PL147636B1 - Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline Download PDF

Info

Publication number
PL147636B1
PL147636B1 PL1985254779A PL25477985A PL147636B1 PL 147636 B1 PL147636 B1 PL 147636B1 PL 1985254779 A PL1985254779 A PL 1985254779A PL 25477985 A PL25477985 A PL 25477985A PL 147636 B1 PL147636 B1 PL 147636B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
group
dihydro
formula
isoquinoline
Prior art date
Application number
PL1985254779A
Other languages
English (en)
Other versions
PL254779A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL254779A1 publication Critical patent/PL254779A1/xx
Publication of PL147636B1 publication Critical patent/PL147636B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny przydatnych w leczeniu pewnych infekcji bakteryjnych, pier- wotniakowych i grzybowych.W brytyjskim opisie patentowym nr 1181959 podano, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ra i Rb oznaczaja atomy wodoru lub chloru a Rc oznacza atom wodoru lub grupa metylowa, sku¬ teczne sa w zapobieganiu zakrzepicy.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 823 148 opisano miedzy innymi zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym kazdy z Rd i Re oznacza atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa lub benzylowa lub tworza razem mostek metylenowy a kazdy z Rf, Re i Rh oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, jako zwiazki obnizajace cisnienie krwi i wykazujace dzialanie na centralny system nerwowy. Opisano zwlaszcza zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym kazdy z Rd—Rh oznacza grupe metylowa.Obecnie stwierdzono, ze grupa winyloizochinolin obejmujaca m.in. zwiazki o wzorze 1 i 2 wykazuje dzialanie przeciw pierwotniakom, zwlaszcza z ro¬ dzaju Trichomonas, na przyklad Trichomonas va- ginalis, organizm odpowiedzialnego za powodowa¬ nie podraznien blony sluzowej pochwy i w kon¬ sekwencji nienormalna wydzieline z pochwy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o dzialaniu przeciw pierwotniakom przed¬ stawione wzorem ogólnym 3 i ich sole, w którym 30 15 20 25 30 linia przerywana oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, m jest równe 0, gdy linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, a m jest równe 1 gdy linia przerywana oznacza wiazanie pojedyncze, R° oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylo- wa o 1—6 atomach wegla lub benzyloksylowa, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alko- ksylowa o 1—9 atomach wegla, alkenoksylowa o 2—6 atomach wegla, fenoksylowa, która moze byc podstawiona jednym atomem chlorowca lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenyloalkoksylo- wa p 1—-4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, która moze byc podstawiona w pierscieniu feny- lowym jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub atomem chlorowca, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, R4 oznacza grupe fenyloalkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, alkilowa o 1—5 atomach wegla lub grupe hydro¬ ksylowa, R5a oznacza atom wodoru lub grupe alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla, R5b oznacza atom wo¬ doru lub oba R5a i R5b oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, R6a i R8b oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla lub atom chlorowca, R9 oznacza grupe o wzorze 147 636147 636 3 4 —(CH=CH)n—R11, w którym n jest równe O lub 1, a R11 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 5—7 atomach we¬ gla, cykloalkenylowa o 5—7 atomach wegla, feny- lowa, która moze byc podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, fenylowa, alkilowa o 1—6 atomach wegla, alko- ksylowa o 1—4 atomach wegla, alkanoilowa o 2—5 atomach wegla, naftylowa, która moze byc pod¬ stawiona trzema grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, antrylowa, furylowa lub tienylo- wa, które moga byc podstawione jednym atomem chlorowca, grupa nitrowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla albo pirydylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na cyklizacji zwiazku o wzorze 13, w którym R1, R2, R3, R4, RBa, R5b, R8a, R8b, R7, R8 i R» maja wyzej podane zna¬ czenie, Z1 oznacza atom wodoru, a K^C-Y1 ozna¬ cza grupe C=0, i ewentualnym przeksztalceniu otrzymanego zwiazku o wzorze 3 w kwasowa sól addycyjna.Innymi pierwotniakami, poza wyzej wymienio¬ nym, przeciwko którym sa skuteczne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa Cocci- dia, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma, wi- ciowce jelitowe takie jak Giardia lemblia, ameby takie jak Entamoeba histolytica oraz organizm pierwotniakowy odpowiedzialny za chorobe bydla Babesia.Wiele zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku wykazuje równiez szerokie dzialanie przeciwgrzybicze. Zwiazki te sa aktywne przeciw¬ ko szczepom chorobotwórczym ludzi, zwierzat i roslin, na przyklad przeciw grzybom Candidia al- bicans, Candida tropdcalis, Cryptococcus neofor- mans, Saccharomyces cerevdisdae, Aspergillus fumi- gatus, Aspergillus niger, Microsporum canis, Mi- crosporum gypseum, Trichophyton eauinum, Tri- chophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum i Exophiala werneckii, z gatunku Fusarium takim jak Fusarium solani, Sporothrix schenckii, z gatunku Penicillium takim jak P. rubrum, z gatunku Altermarda, Geratocystis pilifera, Chrysosporium pruinosum, z gatunku Hel- minthsporium oraz Paecilomyces variotti.Zgodnie z tym sposobem wedlug wynalazku, wytwarza sie równiez zwiazki do stosowania prze¬ ciw infekcjom grzybowym. Zwiazki te przedstawia wzór 3a, w którym R1—R7, R8, R9 i R14 maja wy¬ zej podane znaczenie i moga miec postac solL, Stwierdzono, ze wyzej wymienione zwiazki sa szczególnie przydatne w leczeniu infekcji wywo¬ lanych podobnym do drozdzy grzybem Candida albicans i organizmami blisko z nim spokrewnio¬ nymi. Infekcje takie okreslane sa rodzajowo jako Candidiasis i Honihasis i obejmuja na przyklad Candidiasis pochwowe.Zwiazki o wzorze 3a otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku stosuje sie równiez w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom grzybowym u roslin i produktów roslinnych, np. w drewnie.Wiele sposród zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jest nowych. Tworza one klase zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym R°—Rf maja wyzej podane znaczenie przy spelnionych pewnych dodatkowych warunkach.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 4 lub ich sole, w którym to wzorze 4 m, R°, R1, R2, R\ R5a^ R5b, R8b, R7, R8 i R» maja wyzej podane znaczenie, a R14A oznacza grupe fenoksylowa, która moze byc podstawiona jednym atomem chlorowca lub grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla i fenyloal- koksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w cze¬ sci alkoksylowej, która moze byc podstawiona w pierscieniu fenylowym jedna lub dwiema grupami alkilotrójfluorometylowymi o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej lub atomami chlorowca, zwiaz¬ ki o wzorze 5 lub ich sole, w którym to wzorze 5, R°, Rl, R5a, R5b, R6a, Rtt R7, R8, R. A i m maja wyzej podane znaczenie, R15 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa o 3—6 atomach wegla lub benzyloksylowa, R16 oznacza grupe hydroksy¬ lowa, alkoksylowa o 1 lub 2 atomach wegla lub etenyloksylowa, a R17 oznacza grupe fenyloalko- ksylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksy¬ lowej, zwiazki o wzorze 6 lub ich sole, w którym to wzorze 6 m, R°, Ri, R*a, R*b, R6a, R«b, R7, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie, R20 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub benzyloksylowa, a R21 ma takie samo znaczenie, jak podano wyzej dla R4, zwiazki o wzorze 7 lub ich sole, w którym to wzorze 7 m, R°, R*a, R*b, R8a, R6b r7 rs i r» maja wyzej podane znaczenie, R22 oznacza grupe metoksylowa, a R28 ma takie samo znaczenie, jak podano wyzej dla R4, zwiazki o wzorze 7 lub ich sole, w którym to wzorze 8 R24 oznacza grupe alkoksylowa o 3—9 atomach wegla, alkenyloksy- lowa o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloalkoksyIo¬ wa o 4—8 atomach wegla, fenoksylowa, która moze byc podstawiona atomem chlorowca lub ben¬ zyloksylowa, która moze byc podstawiona atomem chlorowca, a R25 oznacza atom wodoru, grupe hy¬ droksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, atomem chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa lub fenylowa, zwiazki o wzorze 9 lub ich sole, w któ¬ rym to wzorze 9 R24 oznacza grupe alkoksylowa o 3—9 atomach wegla, alkenyloksylowa o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloalkoksylowa o 4—8 ato¬ mach wegla, fenoksylowa, która moze byc podsta¬ wiona atomem chlorowca, lub benzyloksylowa, któ¬ ra moze byc podstawiona atomem chlorowca, zwiazki o wzorze 10 lub ich sole, w którym to wzorze 10 E oznacza grupe furylowa lub tienyIo¬ wa, która moze byc podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupe nitrowa, alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla lub pirydylowa, zwiazki o wzorze 11 lub ich sole, w którym to wzorze 11 G oznacza grupe naftylowa, która moze byc podstawiona nie wie¬ cej niz 3 grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla lub grupa antrylowa oraz zwiazki o wzorze 12 lub ich sole, w którym to wzorze 12 R28 ozna¬ cza atom fluoru, chloru lub bromu albo grupe metylowa, przy czym we wzorach 9, 10, 11 i 12 R24 ma wyzej podane znaczenie.Jeszcze inna korzystna grupa zwiazków o wzorze 4 sa zwiazki o wzorze 12 i ich sole, w którym 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60147 636 5 6 to wzorze 12 RM oznacza atom fluoru, chloru lub bromu albo grupe metylowa. Korzystne nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wymienione sa ponizej. Sole tych zwiazków ziden¬ tyfikowano w przykladach danymi fizykochemicz¬ nymi. 1. (E)-6-Butyloksy-H2-cykloheksylowinylo)-3,4- -dihydroizochinolina 2. 6-Benzyloksy-li(2-cykloheksylowinylo)-3,4-di- hydroizochinolina 3. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-6-styryloizochinolina 4. l-<2-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-propyloksy- izochinolina 5. .(F)-l-(2-Cykloheksylowinylo)-3,4-dihydro-(2- -metylopropyloksyizochinolina 6. (E)-l-.(2-Cykloheksylowinyro)-3,4-dihydro-6- -propyloksyizochinolina 7. (E)-l-(Cykloheksylowinylo)-6-heksyloksy-3,4- -dihydroizochinolina 8. i(E)-6-(4-Chlonbenzyloksy)-lH(2-cykloheksylo- winylo)-3,4-dihydroizochinolina 9. (E)-6-Benzyloksy-l-(2-(cyloheksylo-3-enylowi- nylo]-3,4-dihydroizochinolina 10. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2,5-dimetoksystyry- lo)izochinolina 11. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-<3,4,5-trimetoksysty- rylo)izochinolina 12. 6-Butyloksy-M2-chlorostyrylo)-3,4-dihydroizo- chinolina 13. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(4-cyjanostyrylo)izo- chinolina 14. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimetoksystyry- lo)-izochinolina 15. 6-Butyloksy-l-t4-1t-butylostyrylo)-3,4-dihydro- izochinolina 16. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-i(4-izopropylostyry- lo)izochinolina 17. 6-Butyloksy-3,4^dlihy,dro-l^(4-metylostyryilo)izo- chinolina 18. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(3,4-dimetoksystyry- lo)izochinolina 19. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyrylo)izo- chinolina 20. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimetylostyry- lo)izochinolina 21. 6-Butyloksy-l-(2,4-dichlorostyrylo)-3,4-dihydro- izochinolina 22. 6-Butyloksy-l-t(4-chlorostyrylo)-3,4-dihydroizo- chinolina 23. (E)-6-Butyloksy-l-(2ipentafluorofenylo)winylo- -3,4-dihydroizochinolina 24. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(4-fenylostyrylo)izo- chinolina 25. 6-Butyloksy-l-i(2,4-dichlorostyrylo)-3,4-dihydro- -7-metyloizochinolina 26. 3,4-Dihydro-M4-metylostyrylo)-6-propyloksy- izochinolina 27. l-(4-Cyjanostyrylo)-3,4-dihydro-6-propyloksy- izochinolina 28. 3,4-Dihydro-6-propyloksy-l-styryloizochinolina 29. 3,4-Dihydro-l-(2,5-dimetoksystyrylo)-6-propylo- ksyizochinolina 30. 1-(4-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-propyloksy- izochinolina 31. l-(2,4-Dichlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-propylo- ksyizochinolina 32. 3,4-Dihydro-H4-fenylostyrylo)^6-propyloksy- izochinolina 33. l-(2,4-Bichlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-<3,3-dime- tylobutyloksy)izochinolina 34! lH(2-Chlorostyrylo)-3,4-dlhydro-6-(3,3-dimetylo- butyloksy)-izochinolina 35. M4-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-<3,3-dimetylo- butyloksy)-izochinolina 36. 6-Cykloheksylometoksy-3,4-dihydro-l-6tyrylo- izochinolina 37. l-(4-Cyjanostyrylo)-6-cykloheksylometoksy-3,4- -dihydroizochinolina 38. l^(4-Chlorostyrylo)-6-cykloheksylometoksy-3,4- -dihydroifcochinolina 39. l-(2-Chlorostyrylo)-6-cykloheksylometoksy-3,4- - dihydroizochinolina 40J l-(2,4-Dichlorostyrylo)-6-cykloheksylometoksy- -3,4-dihydroizochinolina 41. i(E)-6-Cykloheksylometofesy-l-(2-pentafluorofe- nylowinylo)-3,4-dihydroizochinolina 42. l-(4-Chlorostyrylo-3,4-dihydro-6-(2-metylopro- poksy)-3-metyloizochinolina 43. H2,4-Dichlorostyrylo)-3,4-dihydro-3-metylo-6- n(2-metylopropoksy)izochinolina 44. l^(2-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-3-metylo-6-(2- -metylopropoksy)izochinolina 45. 6-(But-3-enyloksy-lH(4-chlorostyrylo)-3,4-dihy- droizochinolina 46. 6^(But-3-enyloksy)-M2,4-dichlorostyryIo)-3,4- - dihydroizochinolina 47. M2-Chlorostyrylo)^3,4-dihydro-6-(2-metylopro- pyloksy)-izochinolina 48. l-(2,4-Dichlorostyrylo-3,4-dihydro-6H(2-metylo- propyloksy)-izochinolina 49. l-(2,4-Dichlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-(3-metylo- butyloksyHzochinolina 50. M4-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-(3-inetylobu- tyloksy)-izochinolina 51. l-(4-Chlorostyrylo)^3,4-dihydro-6-<2-metylopro- pyloksy)-izochinolina 52. 6-Benzyloksy-l(4-cyjanostyrylo)-3,4-dihydro- izochinolina 53. 6-Benzyloksy-3,4-dihytoo-l-styryloiTOchi 54. 6-Berizyloksy-M2-chlorostyrylo)-3,4-dihydro- izochinolina 55. 6-Benzyloksy-3,4-dihydro-l-(2,5-dimetoksysty- rylo)-izochinolina 56. 6-BenzyIoksy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimetoksysty- rylo)-izochinolina 57. 6-Benzyloksy-l-(4-chlorostyrylo)-3,4-dihydro- izochinolina 58. 6-Benzyloksy-3,4-dihydro-l^(4-meitylostyrylo)- -izochinolina 59. 6-Benzyloksy-3,4-dihYdro-l-i(4-izopropyloksy- styrylo)-izochinolina 60. 6-Benzyloksy-l-<4-t-butylostyrylo)^3,4-dihydro- izochinolina 61. 6-Benzyloksy-3,4-dihydro-l-<2,4-dimetyloksy- styrylo)izochinolina 62. 6-Benzyloksy-3,4-dihydro-H4-riitros4yryloHzo- chinolina 10 u 20 25 30 35 40 50 55 00147 636 8 63. 6-Benzyloksy-lH(2,4-dichlorostyrylo)-3,4-dihy- droizochinolina 64. lo)-3,4-dihydroizochinolina 65. l-(4-Chlorostyrylo-3,4-dihydro-6-fenoksy-izo- chinolina 66. l-(2,4-Dichlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-fenokisy- izochinolina 67. 6^4-Chlorofenoksy)-W4-chlorcstyrylo)^3,4-di- hydroizochinolina 68. 6^4-Chlorofenoksy)-3,4-dihydro-l-(4-nitrosty- ryloMzochinolina 69. 6-<4-Chlorofenoksy)-ln(2,4-dichlorostyrylo)-3,4- -dihydroizochinolina 70. 6-(4-Chlorofenoksy)-3,4-dihydro-l-styryloizochi- nolina 71. 6-(4-t-Butylofenoksy)-M2,4-dichlorostyrylo)- -3,4-dihydroizochinolina 72. 6-(4-t-Butylofenoksy)-l-<4-chlorostyrylo)-3,4-di- hydroizochinolina 73. 6-(4-{t-BU)tylofcnolkisy)-3,4HdilhydiOHl-is(tyryloizo- chinolina 74. 6-(Heksyloksy-3,4-dihydro-l^styrylo)izochinoli- na 75. l-(4-Cyjanostyrylo-6-heksyloksy-3,4-dihydro- izochinolina 76. l-<2-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-6-heksyk)ksy- izochinolina 77. M4-Chlorostyrylo)-6-heksyloksy-3,4-dihydro- izochinolina 78. l-<2,4-Dichlorostyrylo)-6-heksyloksy-3,4-dihy- droizochinolina 79. 6-(4-t-rButylobenzyloksy)-M4-cyjanostyrylo)- -3,4-dihydroizochinolina 80. 6-(4-t-Butylobenzyloksy)-3,4-dihydro-l-styrylo- izochinolina 81. 6-(4-t-Butylobenzyloksy)-l-(2,4-dichlorostyry- lo)-3,4-dihydroizochinolina 82. 6-*(Benzyloksy)-M4-fenylostyrylo)-3,4-dihydro- izochinolina 83. 6-(4-Chlorobenzyloksy)-3,4-dihydro-l-styrylo- izochinolina 84. 6^(4-Chlorobenzylpksy)rlH(4-chlorostyrylo)-3,4- -dihydroizochinolina 85. 6^(4-Chlorobenzyloksy*lH(2,4-dichlorostyrylo)"- -3,4-dihydroizochinolina 86. 6-(2-Chlorobenzyloksy-l-(4-cyjanostyrylo)-3,4- -dihydroizochinolina 87. 6-(2-Chlorobenzyloksy-l-(2-chloro»tyrylo)-3,4- -dihydroizochinolina 88. 6^2-Chlorobenzyloksy)-1^2,4-dichlorofityrylo)- -3,4-dihydroizochinolina 89. 6-(2,4-Dichlorobenzyloksy)-H(4-cyjanostyrylo)- -3,4-dihydroizochinolina 90. l-i(4-ChlorostyryloV6H(2,4-dichlorobenzyloksy)- -3,4-dihydroizochinolina 91. 6-<2,4-Dichlorobenzyl(ksy)-3,4-dihydro-1-styry- loizochinolina 92. 6-(2,4-Dichlorobenzyloksy)-l-(2,4-dichlorostyry- lo)-3,4-dihydroizochinolina 93. e-Benzyloksy-S^-dihydro-l^SAS-trimetoksy- styryloMzochinolina 94. 3,4-Dihydro-3-metylo-6-izo-propyloksy-l-styry- loizochinolina 10 15 20 40 55 «5 95. 3,4-Dihydro-6-etoksy-3-propylo-l-styryloizochi- nolina 96. 3,4-Dihydro-3-etylo-6-prapyloksy-l-styryloizo- chinolina 97. l-(2-Chlorostyrylo)-6H(3-trifluorometylabenzylo- ksy)-3,4-dihydroizachinolina 98. M4-Cyjanostyrylo)-6n(3-trifluorometylobenzy- loksy)-3,4-dihydroiizochinolina 99. 3,4-Dihydro-l-styrylo-6-<3-trifluorometyloben- zyloksy)-izochinolina 100. 6-Butyloksy-ln(2-fluorostyrylo)-3,4-dihydroizo- chinolina 101. 6-Benzyloksy-ln(2-fluorostyrylo)-3,4-dihydroizo- chinolina 102. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromo-2- -tienylo)]-winyloizochinolina 103. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-lK2-(5-bromo-2- -ttenylo)winylo]teochinolina 104. (E)-6-Benzylolray-3,4-dihy winylo]izochinolina 105. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2H(tienylo)winy- lo]izochinolina 106. (E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-lH(3-tienylowiny- loizochinolina 107. (E)-6-Butyloksy-3,4-dlhydro-l-(3-ittenylowiny- loizochinolina 108. {E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-1^^4-bromo-2- -tienylo)winylo]izochinolina 109. (E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-lH[2-(5-bromo-2- -tienylo)winylo]izochinolina 110. hydroizochinolina 111. hydroizochinolina 112. (E)-6-(4-Chlorobenzyloksy)-l-(2H(2-furylo)winy- lo]-3,4-dihydroizochinolina 113. (E)-3,4-Dihydro-6-(propyloksy-l-(2H(5-nltro-2- -furylo)]winyloizochinolina 114. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2-(5-nitro-2-fu- rylo)]-winyloizochinolina 115. (E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-l-(2-^5-ni1;ro-2- -furylo)]-winyloizochinolina 116. -tienylo)]-winyloizochijiolina 117. lo]-6-propyloizochinolina 118. (E)-6-Benzylokfly-3,4-dihydro-l-{2^(3-metylo-2- -tienylo)]-winyloizochinolina 119. (E)-3,4-Dihydro-l-(2^(5-metylo-2-furylo)winylo]- -6-propyloksy-izochinolina 120. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-H2H(5-metylo-2- -furylo)winylo]izochinolina 121. (E)-6-Bentyloksy-3^-dihydro-M2-(5-metylo-2- -furylo)winylo]izochinolina 122. -6-propyloizochinolina 123. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-{2-<5-nitro-2-tie- nylo)winylo}izochinolina 124. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2-iC4-pirydylo)- -winylo]izochinolina 125. (E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-l-{2-<4-ipirydylo)- -winylo)izochinolina 126. (E,E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-l-(4-fenylobuta- -1,3-dienyloHzochinolina147 636 9 10 127. pyloksyizochinolina 128. {E,E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(penta-l,3-die- nylo)izochlnolina 129. (E,E)-6-Heksyloksy-3,4-dihydro-l-(penta-l,3' -dienylo)izochinolina 130. (E,E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-lH(penta-ll3- -dienylo)iz<5chinolina 131. (E)-3,4-Dihydro-H2-(2-naftylo)winylo]-6-pro- pyloksy-izochinolina 132. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-H2-<2-naftylo)wi- nylo]izochinolina 133. winylo]izochinolina 134. (E)-3,4-Dihydro-H2^1-naftylo)winylo]-6-pro- pyloksyizochinolina 135. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2H(l-naftylo)wi- nylo]izochinolina 136. (E)-6-Benzyloksy-3,4-dihydro-ln[2-(l-naftylo)- winylo]lzochinolina 137. 3f4-Dihydro-l-prop-l-enylo-6-propylok8yizochi- nolina 138. 6-Benzyloksy-3,4-dihydro-l-prop-l-enyloizochi- nolina 139. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-«tpenta-l,3-dieny- loizochlnolina 14a. 6-Butyloksy-34-dihydro-M4-fenylobuta-l,3- -dienylo)izochinolina 141. l-(2-(9-Antrylo)winylo-6-Benzyloksy-3,4-dihy- droizochinolina 142. l-<2-{9-Antrylo)winylo)-3,4-dihydro-6-propylo- ksyizochinolina 143. 3,4-Dihydro-M2-(9-fenantrylo)winylo)-6-pro- pyloksyizochinolina 144. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2-(5-metylo-2-tieny- lo)winylo)izochinolina 145. 3,4-Dihydro-l-(2-(5-metylo-2-tienylo)winylo)-6- -propyloksyizochinolina 146. 6-Benzyloksy-3,4-dlhydro-lH(2H(5-metylo-2-tie- nylo)winylo)izochinolina 147. (ZM-Butyloksy-l- -3,4-dihydroizochinolina 148. {Z)-6-Benzyloksy-Ml-bromo-2-fenylowinyIo)- -3,4-dihydroizochinolina 149. -dihydroizochinolina 150. (Z)-6-Butyloksy-l-(l-chloro-2-fenylowinylo)- -3,4-dihydroizochinolina 151. (Z)-6-Benzyloksy-Ml-chloro-2-fenylowinylo)- -3,4-dihydroizochinolina 152. -metylowinylo)izochinolina 153. (E)-6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2-fenylo-l-me- tylowinylo)izochinolina 154. (Z)-6-Benzyloksy-l-(l-fluoro-2-fenylowinylo)- -3,4-dihydroizochinolina 155. ln(2,4-Dichlorostyrylo)-3,4-dihydro-6f7-dipropy- loizochinolina 156. l-(4-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-3-«ietylo-6l7- -dipropyloksy)izochinolina 157. 6,7-Dlbutyloksy-l-(4-chlorostyrylo)-3,4-dihydro- izochinollna 158. H2,4-Dichlorostyrylo)-3,4-dihydro-3-metylo- -6,7-dipropyloksyizochinolina 10 159. 67-DibutyIoksy-H4-chloroityrylo)-3-metylo. -izochinolina 160. 6-Butyloksy-l-<2,4-dichldrostyrylo)-7-etoksy- -3,4-dihydroizochinolina 161. 7-Butyloksy-l-(2,4-dichloro«tyrylo-6-ctok8y. -3,4-dihydroizochinolina 162. 7-Butyloksy-M4-chlorostyrylo)-6-etofcsy-3,4- -dihydroizochinolina 163. 6-Buiylok«y-H4-chlorostyryloy-7-etofciy-3,4- -dihydroizochinolina 164. l-(4-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-6t7-dipentylo- ksyizochinolina 165. H4-Chlorostyrylo)-6,7-dihek«yloksy-3l4-dihy- droizochinolina 166. 3f4-Dihydro-l-<4-hydrok3ystyryld)-6,7-dipro- pyloksyizochinolina 167. 3,4-Dihydro-l-(4-trifluorometylo«tyrylo)-6,7-di- propyloksyizochinolina 168. l-(4-Chlorostyrylo)-34-dihydro-6,7-dipropylo- ksyizochinolina 169. 6,7-Bisbenzyloksy-l-<2-chloroftyrylo)-3,4-dihy- droizochinolina 170. 6,7-Bisbenzyloksy-l^(2,4-dichloroatyrylo-3,4-di- hydroizochinolina 171. 5,6-Bi»(beMyloksy)-3l4-dlhydro-l-8tyryloizochi- nolina 172. 5,6-Bis(bcnzyloksy)-M4-chloro«iyrylo)-3,4-di- hydroizochinolina 173. 5,6^Bia(toenzylok6y)^ln(2,4-dichloroartyTylo)-3,4- -dihydroizochinolina 174. 5-Benzyloksy-3,4-dihydro-8-metok8y-l-ityrylo- -izochinolina 175. 5-Benzylok8y-l-J(4-cylanostyrylo)-3,4-dihydro- -8-metoksyizochinolina 176. 6-Benzyloksy-l-<4-chlorostyrylo-3,4-dihydro-7- -metok8y-5-propyloizochinolina 177. 6-Benzyloksy-M2-chlorostyrylo-3,4-dihydro-7- -metoksy-5-propyloizochinolina 178. 6-Hydroksy-3,4-dihydro-7-metoksy-5-propylo- -1-styryloizochinólina 179. H2,4-Ddchloro*tyrylo)-3,4-dihydro-6-hydroksy- -7-metokay-5-propyloizochinolina 180. l-<2-Chloroftyrylo-3,4-dihydro-«-hydrokay-- -metoksy-5-propyloizochinoMna 181. l-<4-Chlorcwtyrylo)-3,4-dihydro-5-hydroksy-8- -metokiyizochinolina 162. 6-Butyloksy-l-<2,4-dichloro8tyrylo)-3,4-dihydro- -7-metyloizochinolina 183. l-(4-Acetoksystyrylo)-3,4-dihydro-6,7-dipropy- lok*y)ixochinolina 184. l^,3,4-Tetrahydro-6,7-dibutylokiy-l-(4-chloro- styrylo)izochinolina 185. l-(4-ChloroBtyrylo)-lA3,4-tetrahydro-67Hiipro- pyloksyizochinolina 186. 3,4-Dihydro-3,3-dimetylo-6- loizochinolina 187. 3,4-Dihydro-3,3,4,4-tetrametylo-«-fropylok8y-l- -styryloizochinoiina 188. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-3,3-dimetylo-l-«tyrylo- izochinolina 189. 3,4-Dihydro-3p3-dimetylo-6-he|)tylok8y-l-*typy- loizochinolina 190. S^Dihydro^^dimetylo-e-iiropylokay-l-f^yry- loizochinolina147 636 11 12 191. 4-Butyloksystyrylo-3,4-dihydroizochinolina 202. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-(2-(3-dihydro-5,6,7- -trimetoksynaftylo)izochinolina 203. 6-Benzyloksy-3,4-dihydro-H3,4-dihydro-5,6,7- -trimetoksy-2-naftylo)izochinolina lub ich sole badz pochodne acylowe.Najkorzystniejszym zwiazkiem otrzymanym spo¬ sobem wedlug wynalazku jest (E)-l-i(cykloheksylo- winylo)-3,4-dihydro-6-propyloksyizochinolina i jej sole, przy czym szczególnie korzystne sa jej sole z kwasem fosforowym.Zwiazki o wzorach 3—12 moga wystepowac w wielu postaciach izomerycznych. Wynalazek doty¬ czy zarówno mieszanin tych róznych postaci izo¬ merycznych jak i poszczególnych izomerów.Tak wiec, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac badz w postaci izo¬ merycznej E badz w Z w stosunku do podwójne¬ go wiazania winylowego. Na ogól korzystne sa izomery E, z wyjatkiem zwiazków, w których podwójne wiazanie winylowe jest trójpodstawione a trzecim podstawnikiem jest grupa nitrowa, tri- fluorometylowa lub atom chlorowca, bowiem w tym przypadku korzystniejsze sa izomery Z.Gdy zwiazkiem jest zwiazek o wzorze 3—7 pod¬ stawiony w pozycji 3 ii/lub 4, to moze on istniec w optycznych postaciach izomerycznych wzgledem pozycji 1 pierscienia izochinoliny.Wymienione powyzej podstawniki moga równiez zawierac centra asymetrii nadajac czynnosc optycz¬ na zwiazkowi. Wszystkie postacie izomeryczne wchodza w zakres wynalazku.Zwiazki o wzorach 3—12 wystepuja w postaci wolnych zasad lub ich soli addycyjnych z kwa¬ sem. Odpowiednie sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 3—12 obejmuja sole z kwasa¬ mi organicznymi jak i nieorganicznymi. W zakres wynalazku wchodza równiez solwaty i hydraty.Tak wiec odpowiednie sole tworzone sa z kwa¬ sami solnym, brornowodórowym, azotowym, nad¬ chlorowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, benzoesowym, glutamino- Twm, szczawiowym, asparaginqwym, pirogrono- wvm, octowym, bursztynowym, fumarowym, ma¬ le-nowym, szczawiowooctowym, izotionowym, stea¬ rynowym, ftalowym, metanosulfonpwym, p-tolue- nosulfonowym, benzenosulfonowynr laktobionowym lub glukaronowym. Najkorzystniej sole addycyjne z kwasami sa farmaceutycznie dopuszczalne.Gdy zwiazki o wzorze 3—12 podstawione sa gru¬ pami hydroksylowymi, moga zostac utworzone sole tych zwiazków z metalami alkalicznymi, i sole te równiez wchodza W zakres wynalazku. Szczególnie odpowiednimi sa sole z metalami alkalicznymi ta¬ kimi jak sód i potas.Odpowiednimi pochodnymi acylowymi sa zwiaz¬ ki, w których grupa hydroksylowa jest podstawio¬ na grupa —COM—, w której M oznacza atom wo¬ doru lub grupe R85 zdefiniowana powyzej.Jak wspomniano nowe zwiazki o wzorze 3 wy¬ twarza sie przez cyklizacje zwiazku o wzorze 13, w którym R1—R9 maja wyzej podane znaczenie, Z1 oznacza atom wodoru, a X1—C—Y* oznacza grupe C=0.Cyklizacja zwiazku o wzorze 13 o okreslonych wyzej podstawnikach znana jest jako reakcja Bischler-Napieralskiego i zazwyczaj prowadzi sie ja przez reakcje zwiazku o wzorze 13 ze srodkiem odwadniajacym w obecnosci obojetnego rozpusz¬ czalnika, na przyklad w warunkach opisanych w Organie Reactions 1951, tom VI, 74 lub brytyjskim opisie patentowym nr 1181959. Zwykle jako roz¬ puszczalnik stosuje sie weglowodór, taki jak ben¬ zen, toluen, ksylen, cymen, dekalina lub tetralina, obojetny polarny rozpuszczalnik aprotyczny, taki jak nitrobenzen lub chlorowcowany weglowodór, taki jak chloroform, czterochlorek wegla, 1,2-di- chloroetan, chlorobenzen, dichlorobenzen, trichloro- benzen lub bromowane alkeny.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest chloroform lub toluen. Gdy srodkiem odwadniajacym jest ciecz np. tlenochlorek fosforu, to reakcje mozna ewentualnie prowadzic w samych reagentach. Jako srodek kondensujacy lub odwadniajacy zazwyczaj stosuje sie pieciochlorek fosforu, tlenochlorek fos¬ foru, kwas polifosforowy, polifosforan etylu, pie¬ ciotlenek fosforu, chlorek glinu, chlorek cynowy, chlorek tionylu, chlorek cynku, tlenek glinu, tleno- bromek fosforu, kwas trifluorooctowy ewentual¬ nie w obecnosci bezwodnika trifluorooctowego i czterochlorek kwasu. Stwierdzono, ze jako srodek odwadniajacy dogodnym reagentem jest reagent na bazie fosforu. Korzystnym reagentem jest tle¬ nochlorek fosforu lub pieciotlenek fosforu albo ich mieszaniny.Cyklizacja zazwyczaj zachodzi w temperaturze miedzy 0°C a 206°C, dogodnie prowadzi sie ja w zakresie 55^120°C.Zwiazki o wzorze 13, w którym Z i X1—C—Y1 maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje amin o wzorze 14, w którym R1—R8 maja wyzej podane znaczenie, z kwasami karboksylowy- mi o wzorze 15, lub ich funkcyjnymi pochodnymi, takimi jak halogenki kwasowe, estry, amidy lub bezwodniki, w których R7—R9 maja wyzej podane znaczenie.Acylowanie amin o wzorze 14 przebiega w róz¬ nych warunkach, na przyklad opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 823 148.Aminy o wzorze 14 mozna wytwarzac sposoba¬ mi dobrze znanymi. Stwierdzono, ze szczególnie dogodnie otrzymuje sie aminy o wzorze 14, w któ¬ rym R8 oznacza R24—O a R24 ma wyzej podane znaczenie, tak jak to przedstawiono na zalaczanych schematach 1 i 2.W sposobie wedlug wynalazku jeden zwiazek o wzorze 3 mozna przeprowadzic w inny zwiazek o wzorze 3.Konwersje jednego nowego zwiazku o wzorze 3 do innego nowego zwiazku o wzorze 3 przeprowa¬ dza sie dobrze znanymi sposobami. Na przyklad, gdy zwiazek taki podstawiony jest grupa hydroksy lub tio, moze on byc acylowany lub alkilowany.Gdy zwiazek o wzorze 3 jest podstawiony grupa acyloksylowa lub benzyloksylowa, moze byc prze¬ ksztalcony do hydroksy podstawionego przez hy¬ drolize lub wodorolize odpowiednio. Gdy obecny 10 15 20 25 30 35, 40 45 50 55 60147 636 13 14 jest podstawnik tio, lub hydroksykarbylotio to moze on byc zastapiony atomem wodoru przez wodorolize. Gdy zwiazkiem o wzorze 3 jest tetra- hydroizochinolina, moze ona byc ewentualnie utle¬ niona do 3,4-dihydroizochinoliny znanym sposo¬ bem. Dla fachowca oczywiste bedzie, ze zastoso¬ wanie takiej metody nie bedzie mozliwe, jesli zwiazek posiada dodatkowe grupy, które pragnie sie zachowac w zwiazku, ale które sa wrazliwe na wyzej wymienione warunki.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie do leczenia lub do zapobiegania in¬ fekcjom pierwotniakowym, zwlaszcza przeciw za¬ kazeniom rzesistkiem, przez podawanie przeciw- pierwotniakowo skutecznej, nietoksycznej ilosci zwiazku o wzorze 3, lub jego soli farmaceutycznie dopuszczalnej, na ogól w postaci kompozycji opi¬ sanej ponizej.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie równiez do leczenia i zapobiegania in¬ fekcjom grzybicznym u ludzi lub zwierzat przez podawanie nietoksycznej, skutecznej przeciwgrzy- bowo ilosci zwiazku o wzorze 3a zdefiniowanego powyzej.Mimo, ze mozliwe jest podawanie zwiazku o wzorze 3 samego, jako surowca chemicznego, ko¬ rzystnie ze zwiazków o wzorze 3 sporzadza sie kompozycje farmaceutyczne.Dokladny sposób podawania zalezec bedzie od lekarza prowadzacego leczenie na podstawie stanu choroby i charakteru leczonej infekcji. Stwierdzono jednakze, ze najodpowiedniejsze bedzie zewnetrzne stosowanie zwiazków o wzorach 3 i 3a.Zgodnie z tym sporzadza sie preparaty do sto¬ sowania zewnetrznego, zawierajace zwiazek o wzo¬ rze 3 lub jego sól lub pochodna acylowa w mie¬ szaninie z jednym lub kilkoma farmaceutycznie dopuszczalnymi nosnikami lub zarobkami. Prepa¬ raty moga byc sporzadzane w postaci masci, kre¬ mów, zawiesin, plynów, proszków, roztworów, past, zelów, sprayów, aerozoli lub olejów. Alternatyw¬ nie, kompozycja moze byc zawarta w krazku pod¬ trzymujacym macice, w czopku lub w opatrunku takim jak bandaz lub plastry, które impregnuje sie skladnikami aktywnymi i ewentualnie jednym lub kilkoma zarobkami lub rozcienczalnikami. Jako nosniki mozna stosowac np. alkohole wielowodoro- tlenowe, takie jak glikole polietylenowe, glikol propylenowy lub gliceryna. Odpowiednie sa znane zarobki.Na ogól skladnik aktywny stosuje sie w steze¬ niach miedzy 0,1 a 95% wagowych w przeliczeniu na cala kompozycje a korzystnie w stezeniu 0,1— 5%.Preparaty szczególnie odpowiednie do podawania doodbytniczego lub dopochwowego sporzadza sie korzystnie w postaci czopków lub krazków w po¬ jedynczych dawkach, przez zmieszanie skladnika aktywnego z jednym lub kilkoma stalymi nosni¬ kami, na przyklad maslem kakaowym, po czym otrzymanej mieszaninie nadaje sie odpowiedni ksztalt. W przypadku podawania dopochwowego, preparat sporzadza sie w postaci tamponu zaim¬ pregnowanego skladnikami aktywnymi i ewentu¬ alnie jedna lub kilkoma zarobkami lub rozcien¬ czalnikami. Innymi preparatami odpowiednimi do podawania doodbytniczego lub dopochwowego sa kremy, zele, pianki, pasty i spraye.Czestotliwosc podawania preparatu, ilosc poda¬ wanego zwiazku i czasokres leczenia beda oczy¬ wiscie zalezaly od ostrosci infekcji i od warun¬ ków. Ostateczny sposób leczenia ustali lekarz.Zazwyczaj krazki wprowadza sie pojedynczo, po dwa lub po trzy do pochwy, zazwyczaj raz lub dwa razy dziennie. Czesto dogodnie jest' podawac krazki na noc. Kremy, zele, pianki lub mascie dopochwowe na ogól podaje sie 1—4 razy dzien¬ nie i podobnie moze byc dogodne podawanie na noc. Krem czesto podaje sie za pomoca odpowied¬ niego aplikatora.Czesto krem podaje sie razem z inna postacia leku, na przyklad z tamponem lub krazkiem. Ta¬ kie kombinacje form równiez wchodza w zakres wynalazku. Tampony zazwyczaj stosuje sie raz dziennie, chociaz w niektórych przypadkach moze byc konieczne zwiekszenie czestotliwosci podawa¬ nia.Czasokres leczenia na ogól wynosi 1—14 dn?, chociaz w niektórych przypadkach, moze trwac dluzej.Jak podano powyzej ilosc podawanego dziennie zwiazku aktywnego bedzie zalezec od ostrosci in¬ fekcji, ale zazwyczaj wynosi 10 mg — Ig. Naj¬ dogodniejsza ilosc wynosi 20—500 mg dziennie.Chociaz korzystniejsze sa preparaty do uzytku zewnetrznego, zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku moga byc podawane innymi dro¬ gami np. doustnie lub pozajelitowo. Tak wiec, mo¬ ga one wchodzic w sklad preparatów farmaceu¬ tycznych, które zawieraja nowe zwiazki o wzorze 3 w polaczeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. Przez okreslenie preparat farmaceu¬ tyczny i nosnik farmaceutycznie dopuszczalny na¬ lezy rozumiec kompozycje i nosniki stosowane w medycynie ludzkiej i/lub weterynarii. Farmaceu¬ tycznie dopuszczalne nosniki w niniejszych prepa¬ ratach sa ogólnie zalecanymi materialami przy podawaniu leków. Moga to byc ciecze, ciala stale lub gazowe, które sa obojetne lub akceptowalne z medycznego punktu widzenia i sa zgodne ze skladnikiem aktywnym.Preparaty farmaceutyczne moga byc podawane pozajelitowo, stosowane jako czopki lub krazki, lub stosowane zewnetrznie jako mascie, kremy lub proszki.Do podawania doustnego mialkie proszki beda zawierac srodki rozcienczajace, dyspergujace i/lub powierzchniowo czynne i moga byc podawane w napoju, wodzie lub w syropie, w kapsulkach, sa¬ szetkach lub tabletkach w stanie suchym lub w niewodnej zawiesinie w wodzie lub syropie. Tam, gdzie to potrzebne mozna ewentualnie do prepara¬ tu dodac aromatów, srodków konserwujacych, za¬ wieszajacych, zageszczajacych lufo emulgujacych.Do podawania pozajelitowego, zwiazki moga byc przygotowane w sterylnych wodnych roztworach do injekcji, które moga zawierac przeciwutlenia- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6018 14T 63S 16 cze, bufory lub inne dodatki farmaceutycznie do¬ puszczalne.Innymi dodatkami, które moga byc wlaczone do kompozycji zawierajacych nowe zwiazki o wzorze 3 sa skladniki medycznie obojetne takie jak stale lub ciekle rozcienczalniki np. laktoza; glukoza, skrobia lub fosforan wapnia dla tabletek lub kap¬ sulek, olej z o)iwek lub oleinian etylu dla miek¬ kich kapsulek; woda lub oleje roslinne dla zawie¬ sin lub emulsji; srodki poslizgowe takie jak talk lub stearynian magnezu; srodki zelujace takie jak glinki koloidalne, srodki zageszczajace takie jak zywica tragakentowa lub alginian sodu; oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne uboczne dodatki ta¬ kie jak srodki zwilzajace, konserwujace, buforu¬ jace i przeciwutleniacze, które sa przydatne jako nosniki w preparatach.Do stosowania u roslin lub produktów roslin¬ nych takich jak drewno, zwiazki o wzorze 3a za¬ zwyczaj sporzadza sie w postaci pylów lub prosz¬ ków, lub jako roztwory lub zawiesiny do rozpy¬ lania, zanurzania lub malowania na rosliny i pro¬ dukty roslinne, przy czym preparaty takie sporza¬ dza sie w sposób dobrze znany w ochronie roslin i produktów roslinnych.Tam gdzie jest to pozadane preparaty moga byc sporzadzane w postaci koncentratów, np. proszków lub koncentratów cieklych do rozcienczania do odpowiedniego stezenia. Preparaty moga ewentu¬ alnie zawierac inne srodki grzybobójcze i/lub kon¬ serwujace, owadobójcze, farby, rozpuszczalniki rozcienczalniki. Przy traktowaniu drewna, szcze¬ gólnie odpowiednia metoda podawania zwiazków o wzorze 3a jest zanurzanie, malowanie i impre¬ gnacja prózniowa drewna.Dzialanie przeciwgrzybowe zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku mozna oceniac przez oznaczenie minimalnego stezenia fungista- tycznego (inhibitowanie) (MIC). Próby te zazwy¬ czaj przeprowadza tle przez przygotowanie szeregu plytek lub probówek z odpowiednia pozywka, przy czym katda plytka lub probówka zawiera równiez badany zwiazek w rófacrch stezeniach, po czym szczepi sie pozywki danym gatunkiem grzyba. Po inkubacji plytki ocenia sie wizualnie na obecnosc lub nieobecnosc rozwoju grzyba. MIC jest minimalnym stezeniem zapobiegajacym roz¬ wojowi grzyba. v Dzialanie przeciwpierwotniakowe np. przeciw rzesistkom zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug wynalazku szacuje sie metodami tradycyjny¬ mi, na przyklad przez oznaczenie minimalnego stezenia inhibitujacego (m.i.c.) hib poziomem 509/* inhibicji Z powyzszego wynika, ze wiele zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku jest aktyw¬ nych zarówno przeciw rzesistkom, jak i grzybom, i rzeczywiscie zwiazki te wykazuja dzialanie dwo¬ jakie. Ponadto, wiele z tych zwiazków wykazuje równiez aktywnosc przeciw innym pasozytniczym organizmom, na przyklad nitkowcom takim jak Brugia pahango i Nippostrongylus brasiliensis.Stwierdzono równiez, ze zwiazki o wzorze 3 wy¬ kazuja dzialanie przeciw bakteriom anaerobowym 10 i zasadniczo anaerobowym takim jak Gardnerella vaginalis, gatunek o którym wiadomo, ze jest od¬ powiedzialny za wiele chorób klasyfikowanych do- tychczas jako niespecyficzne vaginitis, B. fragilis, Cl. difficile i Fuso. mucleatum. Pewne zwiazki o wzorze 3 wykazuja dodatkowo dzialanie owado¬ bójcze, na przyklad przeciw larwom komarów, mo¬ lom i larwom mrzyka (Anthrenus scrophulariac).Aktywnosc biologiczna Aktywnosc przeciw Trichomonas vaginalis — okreslenie IC50. Medified Diamonds Medium (MDM) przygotowano wedlug metody opisanej w J. Kul- da i wsp. American Journal of Obstetrics and u Gynaecology 1970, 108, 008—918 i po 4 cm* tej po¬ zywki odmierzono pipeta do kazdej z serii probó¬ wek (zwykle do 16 probówek). Do kazdej probów¬ ki dodano 0,5 on8 roztworu (zwykle w etanolu+ MDM) lub zawiesiny o róznym stezeniu badanego _ leku. Dla kazdego stezenia leku przygotowano równiez duplikaty probówek. Wreszcie do kazdej probówki dodano T. vaginalis (0,5 cm8) w stezeniu 1X10* cm-1, otrzymujac w kazdej probówce wy¬ nikowe stezenie rzesistka 1X10* cm-*. Probówki n inkubowano nastepnie (z napowietrzaniem) w tem¬ peraturze 37°C i otrzymana liczbe rzesistka obli¬ czano hematocytometrem po uplywie 24 i 48 go¬ dzin. Okreslano sredni wynik obliczenia dla kaz¬ dego stezenia leku i porównywano z wynikami M dla prób kontrolnych (do których dodawano 0,5 m* roztworu kontrolnego zamiast leku), a z otrzy¬ manych wyników dla kazdego stezenia leku ozna¬ czano •/• hamowania.Wynik ten uzywany byl z kolei do okreslenia u 50Vf stezenia hamujacego (IC50). Wyniki zestawio¬ no w tablicy 1. 40 45 M W 60 Tabl Zwiazek z przykladu numer I II iii V XII XIII XIV XV XIX XXIII XXIV XXXIII XLV XLVI XLVII LXXIV LXXV lh 1 ica 1 IC 24 godz. 2 1,3 1,0 3,7 6,1 1,2 1,5 5,5 1,5 10,0 1,1 1,2 0,7 2,2 U 1,1 3,3 0,3 2,9 (fig/cm8) 48 godz. 3 - 1.8 W- 8,8 6,4 2,0 2,5 8,0 2,8 13,5 2,3 128 1,0 2,8 1,3 V 0,9 0,8 3,2 3.2 5,5147 636 17 18 LVI LX LXV LVIII LXXI LXXIII LXXX LXXXI LXXXII LXXXV XCII VI CXIII CXV cxxxv CIV cv CVI CVIII cxxx CXXIX CXXVIII CXXVI CXXXVII CXLVII CL CLI CLIII CLV CLVII CLVIII CLX CLXI CLXV CLXX CLXXI CLXXII CLXXIV CLXXV CLXXJVI CLXXX 8,0 5,6 1,2 5,0 0,8 0,4 2,5 1,1 0,6 1,1 0,5 0,4 0,7 0,4 1,3 7,4 2,0 1,4 2,7 3,6 2,9 1,5 1,5 1,0 0,2 0,2 0,3 0,3 1,2 1,8 0,8 0,6 0,7 9,0 1,0 0,8 0,7 1,4 0,4 1,7 1,0 8,0 10,5 1,6 5,3 1,4 1,1 2,4 1,6 2,0 1,5 1,0 0,4 1,2 1,0 1,6 7,3 V 3,7 6,1 5,4 3,1 1,6 1,7 1,7 0,3 0,2 0,3 0,5 2,2 2,1 1,1 1,0 1,4 10,0 3,2 1,8 2,0 2,0 1,0 3,1 1,6 Ponizej podano przykladowe receptury prepara¬ tów farmaceutycznych. 2*/e Galaretka Zwiazek Hydroksypropylometylo- celuloza (Methocel F 4 M) PoIyox WSR-205 Glikol propylenowy Metylóparaban Propyloparaban •/rt wagowo/wagowy 2,00 2,50 0,25 10,00 0,15 0,05 10 15 25 30 40 45 50 55 60 Oczyszczona woda 2?/« Krem Zwiazek Frakcjonowany olej kokosowy (Miglyol 812) Dynaston 114 Tween 60 Tween 80 Glikol propylenowy Alkohol fenyloetylowy Oczyszczona woda Tampon Zwiazek Inwitor 742 Twardy tluszcz i(Wite psol W35) l°/o Galaretka Zwiazek Poloxamer 407 Etanol Metylóparaban Propyloparaban Oczyszczona woda Pessarium Zwiazek Glicerol Zelatyna Oczyszczona woda !•/• Piana Zwiazek Alkohol polioksyetyleno- cetylooleilowy Alkohol polioksyetyleno- oleilowy Alkohol polioksyetyleno- lanolinowy 2^metylopentanodiol-2,4 Dwuchlorodwufluorometyn Dwuchloroczterofluoro- metan Oczyszczona woda lf/t Masc Zwiazek Plastibase 50W Wkladka Substancja podstawowa: Zwiazek Siarczan magnezu Powloka: Octan etylowinylu z ujsciem na zewnatrz i przymocowana nicia.Aktywnosc przeciw Candida albicans in vitro Okreslano najnizsze stezenie hamujace (MIC) C. albicans zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku. Wyniki podano w tablicy 2.Srodowisko: Bulion drozdzowo azotowy (YNB) DifcoYNB 6,7 g D-glikoza 10,0 g L-Asparagina 1,5 g do 100 •/* wagowo/wagowy 2,0 11,0 8,0 2,3 1,2 10,0 1,0 do 100 •/• wagowo/wagowy 0,1 g 0,1 g do 2,0 g •/* wagowo/wagowy 1,00 25,00 20,00 0,15 0,05 do 100,00 g 0,10 2,10 0,42 do 3,00 •/* wagowo/wagowy 1,00 2,10 0,28 0,19 2,15 2,00 5,00 do 100,00 •/•! wagowo/wagowy 1,00 do 100,00 g 0,1 do 3,0 Woda destylowana Roztwór wyjalowiono przez 100 cm» odsaczenie przez147 636 19 20 przepone filtracyjna 0,45 mm, a nastepnie rozcien¬ czono jalowa woda destylowana (SDW) — roztwór YNB: SDW (1:5) Tablica 2 Zwiazek z przykladu numer I II III V XIII XXII XXIII XXXI XLV L LII LVII VI XXXIX CVII CXXVIII CXLIV Sól HNOs HBr H-fumaran HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HBr HNO3 HC1 HNO3 HC1 MIC i(fcig/cm8) 1,6 1,6 6,2 6,2 6,2 3,1 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 25 1,6 25 25 1,6 Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Azostan (E)-6-butyloksy-l-(2-cy- kloheksylowinylo)-3,4-dihydroizochinoliny A. Aldehyd 3-butyloksybenzylowy Aldehyd 3-butyloksybenzylowy (61 g) dodawano w ciagu 40 minut do zawiesiny wodorku sodu (13,0 g) w dimetyloformamidzie (700 cm8), utrzy¬ mujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 10°C przy uzyciu lazni COatoksitol. Po mieszaniu przez 35 minut dodano kroplami w ciagu 1 go¬ dziny 1-bromobutan (73 g) i calosc mieszano na¬ stepnie w temperaturze pokojowej przez 2,5 go¬ dziny, a potem ogrzewano w temperaturze 85°C przez dalsze 2,5 godziny. Otrzymana mieszanine wylano do lodowatej wody (1000 cm8) i pozosta¬ wiono na noc. Nastepnego dnia ekstrahowano mie¬ szanina benzyna 40—60°C/eter (3:1) (5X200 cm8).Polaczone warstwy organiczne przemyto 1 M roz¬ tworem wodorotlenku sodu zawierajacym chlorek sodu, wysuszono siarczanem sodu, zadano aktywo¬ wanym weglem, przesaczono i odparowano otrzy¬ mujac zloto-brazowy, ruchliwy olej (79,7 g).B. Alkohol 3-butyloksybenzylowy Produkt z czesci A (79,7 g) rozpuszczono w me¬ tanolu (550 cm8) i do chlodzonego, mieszanego roz¬ tworu dodano borowodorek sodu (17,45 g). Po mie¬ szaniu w temperaturze pokojowej przez 150 minut mieszanine przesaczono i odparowano do sucha.Pozostalosc podzielono pomiedzy wode (500 cm8) i eter (200 cm8) i po oddzieleniu warstwy wodnej ekstrahowano go dalej eterem (4X200 cm8). Pola¬ czone wyciagi eterowe przemyto woda, wysuszono, zadano aktywowanym weglem, przesaczono i na- 10 15 20 25 30 35 45 50 55 60 65 stepnie odparowano, otrzymujac olej o barwie zlo¬ tej (78,7 g).C. Chlorek 3-butyloksybenzylowy Produkt z czesci B (78,7 g) w eterze (450 cm8) zadano chlorkiem tionylu (85 cm8) i pirydyna (6 kropli) w suchym eterze (4 cm8), a nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny.Mieszaninie pozwolono ostygnac a nastepnie odsa¬ czono ja i odparowano, a pozostalosc podzielono pomiedzy wode (600 cm8) i eter (200 cm8). Faze (4X200 cm8), a polaczone wyciagi eterowe przemy¬ to woda destylowana, a nastepnie 5*fo roztworem wodoroweglanu sodu, wysuszono, przesaczono i od¬ parowano, otrzymujac brazowy, ruchliwy olej (83,7 g).D. Nitryl 3-butyloksybenzylowy Produkt z czesci C (42,0 g) w dwumetylosulfo- tlenku (200 cm8) dodano do zawiesiny cyjanku potasu (22,4 g) w dwumetylosulfotlenku (300 cm8) i calosc mieszano 3 dni w temperaturze pokojowej a nastepnie pozostawiono w spokoju na 3 dni.Mieszanine rozcienczono nastepnie woda i poddano ekstrakcji eterem (5X200 cm8). Polaczone wyciagi eterowe przemyto woda destylowana, wysuszono, zadano weglem aktywowanym, odsaczono i odparo¬ wano, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bra¬ zowego, ruchliwego oleju (38,6 g).E. 2-(3-Butyloksyfenylo)etyloamina Nitryl z czesci D (38,64 g) rozpuszczono w me¬ tanolu (700 cm8) nasyconym amoniakiem i otrzy¬ mana mieszanine uwodorniano w ciagu 2 godzin w temperaturze 70°C, pod cisnieniem 4413 kPa wodoru, nad katalizatorem z niklu Raneya. Po ochlodzeniu roztwór odsaczono i odparowano otrzy¬ mujac zielony olej (42,2 g). Zielony olej destylo¬ wano pod obnizonym cisnieniem i zbierano frakcje produktu wrzaca w temperaturze 104—110°(/6,66 Pa.F. N-3-Cykloheksylopropenoilo/-m-butoksyfenetylo- amina Do roztworu 2-(3-butyloksyfenylo)etyloaminy (4,12 g) w acetonitrylu (55 cm8) dodano sproszko¬ wany weglan potasu (4,5 g). W ciagu 15 minut dodawano kroplami roztwór chlorku 3-cykloheksy- loakryloilu (3,66 g) w acetonitrylu (20 cm8) i mie¬ szanine reakcyjna mieszano nastepnie 2 godziny w temperaturze pokojowej. Zadano nastepnie woda destylowana (75 cm8) i SVM (3 cm8), przy czym utworzyl sie bialy osad. Osad ten odsaczono i ode- ssano do sucha, otrzymujac produkt (3,76 g) o tem¬ peraturze topnienia 67—7J°C.G. 0,25 Wodzian azotanu 6-butyloksy-l-(2-cyklo- heksyloetenylo)-3,4-dihydroizochinoliny Do roztworu produktu z czesci G (4,6 g) w su¬ chym, wolnym od etanolu, chloroformie (40 cm8) dodano chlorek fosforylu (5 cm8). Otrzymana mie¬ szanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 5,5 godziny, po czym odparo¬ wano rozpuszczalnik i otrzymano blado brazowy, ruchliwy olej. Olej ten zadano woda (30 cm8), mieszano energicznie 20 minut a nastepnie ochlo¬ dzono do temperatury 2°C przed odrzuceniem fazy wodnej. Olej rozpuszczono nastepnie w acetonie (10 cm8), dodano eter i roztwór ekstrahowano dwu-147 636 21 22 krotnie nasyconym roztworem wodoroweglanu po¬ tasu (50 cm8). Warstwe wodna natychmiast eks¬ trahowano eterem (50 cm*) i polaczone wyciagi eterowe suszono siarczanem sodu, przesaczono i wylano do zimnego, mieszanego roztworu 70% kwasu azotowego (1,25 g) w octanie etylu (20 cm3).Tytulowy zwiazek wykrystalizowal w postaci blado kremowych plytek (2,06 g) o temperaturze topnienia 160—161°C.Analiza: Obliczono dla CnH^NO-HNOa-O^S HaO: 66,58% C 8,06% H 7,39% N, Znaleziono: 66,65% C 8,02% H 7,30% N.Przyklad II. Azotan 6-benzyloksy-l-(2-cyklo- heksyloetenylo)-3,4-dihydroizochinoliny A. N-(3-Cykloheksylopropenoilo)-2-(3-benzyloksyfe- nylo)etyloamina Do roztworu 2^(3-benzyloksyfenylo}etyloaminy (2,3 g) (otrzymanej w sposób analogiczny do opi¬ sanego w czesci E przykladu I) w acetonitrylu (25 cm8) dodano sproszkowany weglan potasu (2,1 g), a nastepnie, w ciagu 10 minut chlorek 3- -cykloheksylopropenoidu (1,72 g) w acetonitrylu (10 cm8). Calosc mieszano 1 godzine a nastepnie zadano woda (40 cm8) i SVM (3 cm8), wywolujac w ten sposób wytracenie oleju, który zestalil sie, dajac po uplywie kilku minut blado brazowe cia¬ lo stale. Cialo stale odsaczono, przemyto 50% SVM w wodzie i odessano do sucha. Wydajnosc = 3,08g, temperatura topnienia 98—100°C.B. Azotan 6-benzyloksy-l-<2-cykloheksyloetenylo)- -3,4-dihydroizochinoliny Do roztworu amidu (1,0 g) otrzymanego w czesci A w toluenie (10 cm8} suszonym sodem wrzacym pod chlodnica zwrotna dodano chlorek fosforylu (1,2 cm8) i otrzymana mieszanine reakcyjna ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna 15 minut, a nastepnie odparowano do su¬ cha. Pozostalosc zadano woda destylowana (10 cm8), dokladnie wymieszano a nastepnie pozosta¬ wiono w spokoju w temperaturze 2°C. Faze wodna zdekantowano, pozostalosc rozpuszczono w naj¬ mniejszej ilosci SVM i otrzymany roztwór podzie¬ lono pomiedzy eter i nasycony roztwór wodoro¬ weglanu potasu. Oddzielono warstwe eterowa, eks¬ trahowano ja dalsze dwa razy roztworem wodoro¬ weglanu potasu, suszono siarczanem sodu, saczono, a nastepnie dodano do zimnego roztworu kwasu azotowego (0,26 g) w .octanie etylu (6 cm8), po czym podczas mieszania oddzielila sie zywica. Zy¬ wice te zadano octanem etylu, acetonem i eterem, doprowadzajac do krystalizacji tytulowego zwiaz¬ ku w postaci bezowych graniastoslupów (0,25 g) o temperaturze topnienia 151—152°C.Analiza: Obliczono dla CHNO-HNO^ 70,59% C 6,86% H 6,8©% N, Znaleziono: 70,46% C 6,71% H 6,92% N.Przyklad III. Chlorowodorek 6-butyloksy-3,4- -difcydfo-1-styryloizochinoliny A. 3Jt(3^Butylok$yfenylo)-l-nitroetan Produkt z czesci A przykladu I (5,0 g) rozpusz¬ czono w lodowatym kwasie octowym (18 cm8) i do¬ dano nitrometanu (2,1 g)- i octan amonowy (0,97 g).Mieszanine reakcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 10 godzin, a po 4 godzi¬ nach ogrzewania pod chlodnica zwrotna dodano dalsza porcje nitrometanu (0,5 g). Mieszanine re¬ akcyjna zadano nastepnie mieszanina metanol/wo¬ da (1:2) (40 cm8) i kilkakrotnie ekstrahowano eterem. Polaczone wyciagi eterowe przemyto ko¬ lejno woda i roztworem wodoroweglanu potasu, wysuszono siarczanem sodu, zadano aktywowanym weglem, odsaczono a nastepnie odparowano, otrzy¬ mujac ciemnobrazowy olej (5,4 g).B. 2-(3-Butyloksyfenylo)etyloamina Do tetrahydrofuranu (THF) (250 cm8) wysuszo- i*» nego sodem dodano ostroznie, w temperaturze 0°C, wodorek litowo-ghnowy (25,0 g). Nastepnie przez wkraplacz wyrównujacy cisnienie dodano eter {250 cm8) suszony sodem, a nastepnie w ciagu 2 godzin dodano kroplami roztwór produktu z czesci B 30 (48,7 g) w eterze (250 cm8) suszonym sodem, utrzy¬ mujac temperature mieszaniny reakcyjnej podczas dodawania w zakresie okolo 10°C. Mieszaninie re¬ akcyjnej pozwolono ogrzac sie do temperatury po¬ kojowej a nastepnie mieszano w tej temperaturze 25 przez 1± godzine, po czym ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez dal¬ sze 1,5 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej do temperatury 0°C dodano eter (250 cm1), a nastepnie ostroznie dodano 5M roztwór wodoro- 30 tlenku sodu. Po rozcienczeniu mieszaniny woda (200 cm8), oddzielono faze organiczna, a warstwe wodna przemywano dalej eterem <4X200 cm8). Po¬ laczone wyciagi eterowe wysuszono, zadano we¬ glem aktywowanym, przesaczono i odparowano, 35 otrzymujac brazowy olej, który destylowano pod wysoka próznia, otrzymujac bezbarwny olej (22,2 g) o temperaturze wrzenia 110—ll$°/2,66 Pa.C. N-<3-Fenylopropenoilo)^3-butyloksyfenetyloamina Do roztworu 2^(3-butyloksyfenylo)etyloamany (1,0 g) w acetonitrylu (40 cm8) dodano sproszko¬ wany weglan potasu (0,80 g). Nastepnie dodano porcjami, w ciagu 15 minut, chlorek cynamoilu (1,03 g) i calosc mieszano nastepnie 6,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano wode destylowana (40 cm8). Mieszanine pozostawiono na noc, a nastepnie przesaczono i kilkakrotnie ekstra¬ howano octanem etylu. Polaczone wyciagi w octa¬ nie etylu przemyto kolejno roztworem wodoro¬ weglanu potasu, woda i 0,5M roztworem kwasu solnego, a nastepnie wysuszono siarczanem sodu i odparowano otrzymujac produkt w postaci oleju o barwie brazowej (1,60 g).D. Chlorowodorek ,6-butyloksy-3,4-dihydro-l-styry- loizochinoliny 55 Do roztworu produktu z czesci A (5,02 g) w su¬ chym, wolnym od etanolu, chloroformie (50 cm8) dodano chlorek fosforylu (6,5 cm8). Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewano do wrzenia pod chlodnica 60 zwrotna przez 6 godzin a nastepnie odparowano, otrzymujac brazowy olej, który zadano woda, ogrzano i dokladnie wymieszano. Pozwolono mie¬ szaninie ostygnac, zdekantowano faze wodna i po¬ zostale zywicowate cialo stale rozpuszczono we «s wrzacym acetonie. Dodanie acetonu i eteru, a na- 40 45 5023 147 C36 24 stepnie ochlodzenie powoduje krystalizacje z roz¬ tworu tytulowego zwiazku w postaci blado zól¬ tych graniastoslupów (1,19 g) o temperaturze top¬ nienia 214—217°C.Analiza: Obliczono dla CnH»NO-HCl: 73,70% C 7,03f/t H 4,10% N, Znaleziono: 73,71% C 7,17% H 4,28% N.E. Wodorofumaran 6-butyloksy-3,4-dihydro-l-sty- ryloizochinoliny Produkt z czesci A zadano chlorkiem fosforylu w sposób analogiczny do opisanego w czesci B, z tym wyjatkiem, ze surowy produkt traktowano 2N roztworem wodorotlenku sodu i octanem ety¬ lu. Faze organiczna suszono siarczanem sodu i odparowano, otrzymujac przezroczysty olej, który rozpuszczono w eterze, a otrzymany roztwór do¬ dano do roztworu kwasu fumarowego w metanolu i eterze* Otrzymano produkt w postaci jasno zie- lono-zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 179—182°C.Analiza: Obliczono dla CuIfeNO-CtHiO^ 71,26% C 6,<41% H 3,33% N, Znaleziono: 71,04% C 6,57% H 3,16% N.F. Nadchloran 6-butyloksy-3,4-dihydro-l-styryloizo- chinoliny Produkt z czesci E rozpuszczono w srodowisku alkalicznym i wolna zasade ekstrahowano do ete¬ ru. Roztwór eterowy wysuszono, przesaczono a na¬ stepnie zadano kwasem nad-chlorowym w aceto¬ nie, otrzymujac cytrynowo zólte krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 228—230°C.Analiza: Obliczono dla QnH»NO-HClCV. 62,15% C 5,92% H 3,45% N, Znaleziono: 62,44% C 5,98% H 3,41% N.W podobny sposób, zadajac eterowy roztwór wolnej zasady odpowiednim kwasem, otrzymano nastepujace sole: Azotan: temperatura topnienia iai—488°C Analiza: Obliczono dla C*H»NO-HNO»: 68;48% C 6,52% H 7,61% N, Znaleziono: 68,20% C 6,58% H 7,56% N.Bromowodorek: temperatura topnienia 243—246°C Analiza: Obliczono dla C*H»NO-HBr: 65,28% C 6,tf/iH 3,68% N, Znaleziono: 65,55% C 6,27% H 3,62% N, Wodorosiarczan: temperatura topnienia 205—206°C Analiza: Obliczono dla CnHwNO-HaSO^ 62,58% C 6,20% H 3,4 % N, Znaleziono: 62,72% C 6,21% H 3,47% N. p-Toluenosulfonian: temperatura topnienia 126— 129°C Analiza: Obliczono dla C^H»NO-Cj(H«SO,-0,25 HaO: 69,78% C 6,54% H 2,91% N, Znaleziono: 69,70% C 6,4*/# H 2,85% N.D-Wodorowinowy: temperatura topnienia 158— 160°C Analiza: Obliczono dla CaHsaNO-D^CHOHCOjH)*: 65,93% C 6,37% H 3,08% N, 5 Znaleziono: 65,77% C 6,42% H 3,11% N.Póltorawodzian dwuwodofosforanu: temperatura topnienia 128—132°C Analiza: Obliczono dla CaHaNO*HjP04«l,5 HjO: 10 58,60% C 6,74% H 3,26% N, Znaleziono: 58,48% C 6,62% H 3,22% N.Przyklad IV. l-(2-chlorostyrylo)-3,4-dihydro- -6-prapylooksyizochinolina A. N^2-Chlorocynamoilo)-3-propyloksyfenetyloami- 15 na Do roztworu 2-(3-pr6pyloksyfenyloetyloaminy otrzymanej w sposób analogiczny do opisanego w czesci E przykladu I (2,69 g) w acetonitrylu (40 cm') dodano trójetyloamine (3 cm8). Powoli do- M dano roztwór chlorku 2-chlorocynamoilu (3,6 g) w acetonitrylu (20 cm1), a mieszanine reakcyjna ochlodzono w lazni lodowej. Po zakonczeniu do¬ dawania calosc mieszano w temperaturze pokojo¬ wej przez 40 minut, zadano woda (60 cm1) i SVM M (2 cms) i dokladnie zmieszano. Odsaczono otrzy¬ many osad, przemyto go i wysuszono na powie¬ trzu (5,49 g), temperatura topnienia 96—99°C.B. Chlorowodorek l-(2-chlorostyrylo)-3,4-dihydro-6- -propyloksyizochinoliny M Amid (5,45 g) otrzymany w czesci A przykladu XXVII rozpuszczono w suchym, wolnym od eta¬ nolu, chloroformie (50 cm8), dodano chlorek fosfo¬ rylu (6 cm1) i otrzymana mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4,5 go- 35 dziny. Mieszanine odparowano nastepnie i reszt¬ kowy olej roztarto, otrzymujac zólte cialo stale, które rozpuszczono w goracym SVM (20 cm*).Czesc roztworu zadano eterem, powodujac krysta¬ lizacje tytulowego zwiazku w postaci soli chloro* 40 wodorowej, która odsaczono, przemyto i wysuszo¬ no (1,0 g), o temperaturze topnienia 199—202°C.Analiza: Obliczono dla C»HjgCINO-HCl-0,25 H20: 65,48% C 5,87% H 3,82% N, 4, Znaleziono: 65,57% C 5,95% H 3,80% N.Pozostala czesc (8 cm8) podzielono pomiedzy na¬ sycony roztwór wodorotlenku potasu i eter, war¬ stwe eterowa oddzielono i jeszcze dwukrotnie prze¬ mywano zasada przed wysuszeniem, odsaczono a 50 nastepnie dodano powoli do roztworu kwasu p-to- luenosulfomowego. Otrzymany osad jasno zóltych krysztalów odsaczono, przemyto i wysuszono (1,90 g), temperatura topnienia 145—147°C.Analiza: 56 Obliczono dla C^H^INO'CtHiSOi-0,33 HjO: 64,34% C 5,69% H 2,r8% N 1,19% H*0, 64,38% C 5,64% H 2,74% N strato w temperaturze 100°C wynosila 1,22%.Przyklady V-^XCIV. 80 Sposobami analogicznymi do opisanych w przy¬ kladach I—IV otrzymano nastepujace zwiazki. Dla wszystkich zwiazków zestawionych w tablicy 3 uzyskano analizy elementarne, czyli analitycznie otrzymano sklad pierwiastkowy w zakresie 0,4% « wartosci obliczonych. Dla kazdego ze zwiazków147 136 25 zestawionych w tablicy 3 okreslono widmo magne¬ tycznego rezonansu jadrowego (nmr) zgodne z ich budowa.W tablicy 3 stosowano nastepujace skróty: Me = metyl Et - etyl Pr « propyl But = butyl Tablica 3 Numer zwiazku Sól (mole kwasu, jezeli =£ 1) Uwod¬ nienie (mole wody) Tempe¬ ratura topnienia °C 1 V VI VI VI w VI VI VI VII VIII IX X X X X X X X X X XI XII XIII XIV X!V XVI XVII XVIII " XIX XX XXI xxii XXIII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII 2 HNO* HC104 tosylan H-winian HjP04(l,6) H-szczawian HNO, HBr HBr HNO, H-szczawian HC1 H-fumaran H-tosylan H-ftalan H-bursztynian HBr HCIO4 HNO, HaS04 HC1 HC1 HC1 H-fumaran (1,4) HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 H-szczawian <1,5) HC1 lici HC1 HC1 3 0,25 — 1 2 — — 0,33 0,5 0,5 — 2 0,33 0,25 1 0,25 — 0,5 — — 0,5 1 1,5 0,66 — 4,5 2,5 2 2,25 1 0,5 0,5 —, — _ 1 2,5 — 0,25 4 159—161 201—203 134—135 80—80,5 78—79 147—148 153—154 181—183 178—180 159—162 139—140 171—173 144^145 136—138 90—91 105—106 193—194 173—174 151—152 214—215 179—181 183—185 218—220 150—153 226—228 205—207 219—221 200—202 210—212 209—211 220—222 234—236 158—159 147—148 194—196 180—183 230—233 242—243 10 15 30 45 50 XXVII H-fumaran 0,25 154—155 1 XXVIII XXVIII XXIX XXIX XXIX XXX XXX XXXI XXXI XXXII XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LII LII LII LII LII LII LII LII LII LIII LIV LV LVI LVII LVII LVIII LK LX LXI 2 HC1 H-fumaran (1,5) HC1 H-ftalan H-fumaran HC1 H-szczawian HC1 HCIO4 HC1 H-fumaran HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HNO, HC1 tosylan HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 H-ftalan tosylan mesylan H-szczawian H-winian H-fumaran HCIO4 HNO3 H3PO4 HC1 HC1 HC1 H-fumaran HC1 H-winian HC1 HC1 H-fumaran HC1 Tablica 3 (ciag dalszy) 3 — 1 2 — 0,25 — — — . — 2 0,5 1 2 0,5 0,33 0,5 0,25 -~ — 0,25 0,5 2,5 0,33 0,25 — 0,5 — , 0,25 1,5 — 2,5 — ' 1 0,33 0,25 — — — — . 2 1 0,66 2,5 0,75 — ¦ — 2,25 2,5 0,25 1 4 234—235 133—135 180—181 118—119 149—150 139—142 156—159 229—231 231—232 206—208 138—139 218—221 174__176 228—230 233—235 228—230 232—234 146—148 224—226 180—181 194—196 142—145 149—152 218—220 223—225 197—199 231—234 225—227 214—216 243—244 198—199 149—150 234—235 211—212 195—197 160—161 159—160 206—207 143-^145 210—211 210—211 198—200 192—195 '173—175 207—209 165—166 194—196 201—204 172—174 203—204,5 LXII HC1 lmolMeOH 196—19827 147 636 28 Tablica 3 (ciag dalszy) 1 LXIII LXIV LXIV LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII LXXIV LXXIV LXXV LXXV LXXVI LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII LXXXIV LXXXV LXXXVI LXXXVII LXXXVIII LXXXIX XC XCI XCII XCIII xcrv xcv xcv XCVI XCVII XCVIII XCDC c CI 2 HC1 HBr tosylan HNO, HC1 H-szczawian HC1 HC1 H-szczawian (D)-H-winian HC1 HC1 HC1 HC1 H-fumaran HC1 tosylan HC1 H-szczawian HC1 HC1 HC1 HsSO, HNO, HCli(2 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 H-fumaran H-fumaran HBr H-fumaran HC1 HC1 HC1 HC1 HC1 4 — — 0,5 — 1,5 — 0,25 1 — 1,5 — 0,75 1,25 0,5 0,25' — — 1,25 1 — — 0,25 0,25 0,5 1,0 — 0,33 1,5 1,3 1 0,5 2 0,5 0,5 — 1,25 — — 0,75 — " — — 1 — 0,25 3 215—217' 196—198 172—173 133—134 172—175 152-454 193—197 186—189 128—130 117—119 215—217 225—226 216—218 186—188 1135—136 212—214 V0—173 175—177 124^127 209—211 212—214 194—196 193—195 147—149 190—191 219—220 1210—212 206—207 175—178 187—189 212—214 192—194 195—197 187—189 215—21r 205—207 162—164 160—161 88—90 174^175 205—206 212—214 212—214 189—191 187—189 Przyklad CII. Chlorowodorek (e)-6-butyloksy- -3,4-dihydro-ln[2^4-bromo-2^ienylo)winylo}izochi- noliny A. Kwas (e)-4-bromo-3-<2-tienylo)akrylowy Kwas malonowy (16,2 g) dodano do roztworu 4- -bromotiofeno-2-aldehydu (25,1 g) w pirydynie (100 cm* i piperydynie (3,2 cm8) i otrzymana mieszanine ogrzewano 6,5 godziny w temperaturze 100°C, po¬ zostawiono do ostygniecia do temperatury poko¬ jowej przez noc a nastepnie odparowano, otrzy¬ mujac bezowe cialo pólstale, które zadano wod¬ nym roztworem wodorotlenku potasu a otrzymana mieszanine rozcienczono woda (50 cm8), zakwaszo¬ no stezonym kwasem solnym (90 cm8) a nastepnie ochlodzono, otrzymujac osad, który odsaczono, przemyto mieszanina eter/benzyna 40—60°, a po¬ tem odessano do sucha (26,1 g) o temperaturze topnienia 167—169°C (wodny metanol).Analiza: Obliczono: 36,05% C 2,15% H, Znaleziono: 36,30% C 2,03% H.B. N-[3-(Bromo-2-tienylo)propen-2-oilo]-m-butyIo- ksyfenetyloamina Produkt z czesci A (1 g) rozpuszczono w suchym benzenie (5 cm8) i ogrzewano 4,5 godziny w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w obec¬ nosci chlorku tiomylu (2 cm1), a nastepnie odparo¬ wano, otrzymujac chlorek kwasu w postaci plo¬ wego krystalicznego ciala stalego (1,07 g) o tem¬ peratura topnienia 89—91^C.Do roztworu 2-(3-butyloksyfenylo)etyloaminy (2,1 g) (otrzymanej sposobem z przykladu I) w ace- tonitrylu (30 om8) dodano sproszkowany weglan potasu (1,7 g) i chlorek kwasowy (3,24 g), otrzy¬ many w opisany wyzej sposób w acetonitrylu (30 cm8), dodano do tego roztworu kroplami w ciagu 10 minut. Calosc mieszano 4 godziny w tempera¬ turze pokojowej, zadano woda (60 cm8) a nastep¬ nie ekstrahowano eterem (3X60 cm8). Polaczone wyciagi eterowe przemywano kolejno IM roztwo¬ rem wodorotlenku sodu, woda i IM kwasem sol¬ nym, a nastepnie wysuszono siarczanem sodu, od¬ saczono i odparowano, otrzymujac tytulowy zwia¬ zek w postaci blado brazowego ruchliwego oleju (4,83 g).C. Chlorowodorek -(4-bromo-2-tienylowinylolizochinoliny Produkt z czesci B (4,4 g) rozpuszczono w su¬ chym, wolnym od etanolu, chloroformie i zadano chlorkiem fosforylu (5 cm8) w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III. Po rekrystalizacji z mieszaniny eteru, metanolu i acetonu otrzymano produkt w postaci zóltych igiel (2,76 g) o tempe¬ raturze topnienia 196—198°C.Analiza: Obliczono dla Ci9HaBrNOS-HCl: 53,46% C 4,92% H 3,28% N, Znaleziono: 53,34% C 4,94% H 3,04% N.Przyklad CIII. Chlorowodorek 6-butyloksy- -3,4^dihydro-H2-<5-bromó-2-tienylo)winylo]izochi- noliny A. N-[3-(2-Bromo-2-tienylo)propen-2-olio]-m-buty- loksyfenetyloamina Kwas malanowy (6,47 g) poddano reakcji z 5- -bromotifeno-2-aldehydem (10 g) wedlug metody z czesci A przykladu CII, otrzymujac kwas 3n[2-(5- -bromotienylo)-eteno-l-karboksylowy (9,16 g) o tem¬ peraturze topnienia 207—209°C, który przeksztal¬ cono nastepnie w chlorek kwasowy (temperatura topnienia 169—171°C) w sposób opisany w czesci B przykladu CII. 10 15 20 25 50 35 40 45 50147 63* 29 30 Ten chlorek kwasowy stosowano nastepnie do acylowania 2-(3-butyloksyfenylo)etyloaminy w spo¬ sób opisany w czesci B przykladu CII, otrzymujac produkt w postaci ciemno brazowego oleju.B. 6-Butyloksy-3,4-dihydro-l-{2^(3^bromo-2-tienylo)- winylo]izochinolina Amid (4,6 g) otrzymany w czesci A cyklizowano metoda z czesci C przykladu CII, otrzymujac ty¬ tulowy zwiazek (2,89 g) w postaci jasno zóltych igiel, które rekrystalizowano z mieszaniny acetonu, metanolu i eteru, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 228—230°C.Analiza: Obliczono dla CwHaoBrNOS-HCl-0,66 HaO: 51,99Vo C 4,94«/o H 3,19% N, Znaleziono: 52,03% C 4,82% H 2,86% N.Przyklady CW-CVLXI.Nastepujace zwiazki zestawione w tablicy 4 otrzymano metodami analogicznymi do opisanych w przykladach CII i CIII.Tablica 4 *Nuimer zwtfazku tJwod- *o1 hienie Kmole kwasu, ^mole Wody) jezeli =f= 1) Tempera¬ tura topnienia °C H CIV ¦ CIV cv CVI 'CVII Cviii cix tix ex *cx cxi cxn 'CXII CXII CXIII CXIV cxv CXVI CXVII CXVIII CXIX CXIX cxx CXXI CXXI CXXII CXXII CXXIII cxxiii CXXIV i 2- HC1 HN03 HC1 HC1 HC1 Ha HCl HNOa H-fumaran HBr HBr tosylan H-fumaran H-ftalam HOl HCl HC1 'HNOs HNO3 HNO3 HNO3 H-fumaran H1SO4 H-fumaran HNO, toisyiaai H2SO4 HC1 H2SO4 HCK2) 3 0,5 — — 01,75 — — H — 10,25 — — — — — 0,75 '0,;5 — — — 0,25 — — 1 — — — 1,75 0,66 — 4 105—1196 tttfO^lTfil Bil—013 ta0*5—12106 216M219 Il98^-2»0f() iiy&—mv lai^ie® 4.60—asa- *2EI4hh2I2I5 &ib—013 17^—175 1611^—fl ST4B-^14A 3l5fll ^2105^-2)07 2I1,3^211'5 161—163 H^S*—19^6 1179—480 187-489 1412—1144 leo-^m 166^168 iei^i«Q i«2—im ^35^237 l»o—iioa 20(0—2012 2120—202 10 15 20 25 30 40 45 50 1 a CXXIV cxxv CXXVI CXXVI CXXVII CXXVII CXXVIII CXXIX cxxx CXXXI CXXXII CXXXII CXXXIII CXXXIII CXXXIV CXXXIV cxxxv cxxxv CXXXVI CXXXVI CXXXVII CXXXVIII CXXXIX CXL CXL CXLI CXLII CXLIII CXLIV CXLV CXLVI CXLVI OCH CCIII a HNOM hno3(!2i) H-fuimairan HC1 HNO3 HBr HNO3 HNO3 HNO3 HCl Ha HBr HCl H-fumaran HCl tosylan HCl tosylan HCl H-ftalan HNO3 HNOa HNOa HNOa H-fuimaran HCl HNOa HCl HNO3 HNOa HCl HNO3 HCKB) HCW2) Tablica 4 (ciag dalszy) 3 — ' — 0^5 , 1^5 — — : — • — . — ; I ; — — 0,36 1,215 0,33 ¦ — 1 1,5 W Oi^O! — : 0,291 0,25 '. — ; — ,1 . 1,5 — . 1,25 — — : l t ~* 2 1 4 16f5M167,5 •I5fll—1SB 152—1513 162—183 lsa-Hias 19l4^-19i5 113®—141 138—1130 1019—136 230-n24a 2117^-2110 124BM24B 2129—21214 ltó—1B5 215—217 176—177 214—216 174^175 211—212 1518—ISO 1«25—126 !«?—Mfc U"3»—14il naoliw T6Gh46l6 llfc-414 18^184 t209^H2H4 199-^201 210-^212 \m-om 188M10O 19T1.—1W3 1/«^1«1 Przyklad CXLVII. (Z)-Ml-Bromo-2-fenylo- winylo)-6-butyloksy-3,4-dihydro-izochinolina A. 2-(3-Butyloksyfenylo)etyloamina Do roztworu nitrylu 3-butyloksybenzylu (38,64 g), otrzymanego wedlug czesci D przykladu I w na¬ syconym, amoniakalnym metanolu (700 cm1), do¬ dano katalizator z niklu Raneya (okolo 5 g). Otrzy¬ mana mieszanine ogrzewano w temperaturze 70°C w obecnosci wodoru (4413 kPa) w ciagu 2 godzin i pozostawiono na noc do ostygniecia do tempe¬ ratury pokojowej. Ochlodzona mieszanine przesa¬ czono w celu usuniecia katalizatora a nastepnie odparowano, otrzymujac zielony olej (42,2 g).B. N^2-Broino-3-fenyloakryloilo)-2-<3-butyloksyfe- nylo)etyloamina Mieszanine kwasu a-bromocynamonowego (6,81 g), suchego chloroformu (50 cm1) i chlorku tionylu (3 cm1) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 5,5 godziny, w którym to czasie skonczylo sie wydzielanie HCl. Blado zólty roztwór31 147 636 32 odparowano nastepnie do sucha, otrzymujac chlo¬ rek kwasowy w postaci blado zóltego oleju (7,35 g).Czesc chlorku kwasowego (3,6 g) rozpuszczono w aceto nitrylu (10 cm*) i dodano otrzymany roz¬ twór do mieszaniny 2-(3^butyk)ksyfenyloetyloami- ny (2,9 g) i sproszkowanego weglanu potasu (3 g) w acetonitrylu (30 cm*). Calosc mieszano 1 godzi¬ ne w temperaturze pokojowej i podzielono miedzy wode i eter (50 cm8}. Faze organiczna przemyto woda a nastepnie 0,5M kwasem solnym, wysuszo¬ no siarczanem sodu, przesaczono i odparowano, otrzymujac blado brazowy olej, który zestalil sie dajac kremowe, woskowe igly (5,00 g) o tempera¬ turze topnienia 38—39°C.C. Wodoroszczawian (Z)-l-(l-bromo-2-fenylowiny- lo)-6-butyloksy-3,4-dihydroizochinoliny Produkt z' czesci B (4,9 g) zadano chlorkiem fos- forylu (6 cm1) w suchym, wolnym od etanolu, chloroformie wedlug metody opisanej w czesci G przykladu I, otrzymujac, po obróbce i traktowaniu kwasem szczawiowym, tytulowy zwiazek w posta¬ ci kremowego, krystalicznego ciala stalego (2,00 g) o temperaturze topnienia 159—160°C.Analiza: Obliczono dla CuHnBrNO-CjHaCU: 58,22Vt C 5,06% H 2,95»/t N, Znaleziono: 58,36^/t C 5,09Vt H 2,90^/t N.Chromatografia cienkowarstwowa TLC (zel krze¬ mionkowy), roztwór rozwijajacy: metanol: chloro¬ form (1:4), jedna plamka Rf 0,77.Przyklady CXLVIII—CLIV.W sposób opisany w przykladzie CXLVII otrzy¬ mano zwiazki zestawione w ponizszej tablicy 5.Numer i&wia^ku cxlViii CXLtX CXLIX CL CLI CLI CLII CLII CLIII cliy Tablica Sól '(mole kwasu, Jezeli ±1) H-szczawian H-«zczawian ILSO4 HNOs HNOj H-ezczawian HBr H£04 H-6zczaw£an HNO, 5 Uwod¬ nienie (mole wody) 0,215 1 — 11 : ¦-*- - . — - D,9B . —r Q& Tempera¬ tura topnienia °C 160^^160 ite-niee 1«8—iHTO lflfi^l 1,1 1«5—1^37 •1«0—182 1!86—188 lao—ia* ¦IW—IW 194—195 Przyklad CLV. l-(2,4-Dichloro«tyryk))-3,4-di- hya^o-6,7-dipropyloksyizochinolina A. Aldehyd 3,4-dipropyloksybenzylowy 50*/« zawiesine; wodorku sodu (15,8) w oleju mi¬ neralnym przemyto eterem suszonym sodem (2X 50 cm*) w atmosferze azotu, a potem dodano di¬ metyloformamid (300 cm1). Mieszanine ochlodzono a nastepnie dodano powoli aldehyd 3,4-dihydro- ksybenzylowy (20,7 g). Po 15 minutach mieazania dodano kroplami, w ciagu 10 minut, jodku pro¬ pylu (56,1 g) i otrzymana calosc mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 4 godzin a potem pozostawiono na noc. Mieszanine wylano natiep- 10 i§ 90 nie do wody i ekstrahowano eterem (200 cm* a na¬ stepnie 3X150 cm1). Polaczone wyciagi eterowe przemyto 2N roztworem wodorotlenku sodu (2X 100 cm»), nastepnie woda (2X100 cm1) i popluczki ekstrahowano dalej eterem (2X100 cm1). Po wysu¬ szeniu weglanem sodu faze eterowa zadano we¬ glem aktywowanym, przesaczono i odparowano, otrzymujac ciemnobrazowy olej (16,7 g) o tempe¬ raturze ' wrzenia 110—115°Ct16,66 Pa.Va** 1690, 1510, 1270, 1135.B. M3,4-Dipropyloksyfenylo)-2-nitroetan Produkt z czesci A (4,44 g) poddano reakcji z nitrometanem w warunkach analogicznych do opi¬ sanych w czesci A przykladu III, otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek w postaci zóltego, krystalicznego ciala stalego (3,3 g) o temperaturze topnienia 109— 112°C. W NMR (CDCW 0,8—1,2 (6H, t 1,5—2,1 (4H, sekstet) 3,8—4,1 (4H, triplet dubletów) 6,7— n,2 (3H, m) 7,34 (1H, d, J=*13 Hz) 7,84 (1H, d, J=13 Hz).C. 2-(3,4-Dipropyloksyfenylo)etyloainina Produkt z czesci B (10,5 g) poddano reakcji z wodorkiem litowo-glinowym wedlug postepowania z czesci B przykladu III, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci brazowo zabarwionego oleju (8,8 g) o temperaturze wrzenia 114—116°C/6,66 Pa.IR™ (cm-1) 3380, 1515, 1265.D. N-(2,4-Dichlorocyinamoilo)-2-(3,4-dipropyloksyfe- nylo)etyloamina Produkt z czesci C (2,4 g) acylowano chlorkiem 2,4-dichlorocynamoilu w roztworze acetonowym, w obecnosci weglanu potasu, w sposób podobny doo pisanego w czesci F przykladu I. Tytulowy zwiazek otrzymano w postaci jasno zóltego, kry¬ stalicznego ciala stalego (4,5 g) o temperaturze topnienia 132—134°C (metanol).E. Chlorowodorek l-(2,4-dichlorostyrylo)-3,4-dihy- dro-6,7-dipropyloksyizochiinoliny Produkt z czesci D (2,6 g) zadano chlorkiem fosforylu (1,9 g) w sposób podany w czesci G przykladu I. Po przeprowadzeniu obróbki i rekry¬ stalizacji z mieszaniny aceton/eter otrzymano tytu¬ lowy zwiazek w postaci drobnych, zóltych igiel (2,0 g) o temperaturze topnienia 171—173°C.Analiza: Obliczono dla C^HaCliNOi-HCl^Hap: 56^6*/t C 6,llf/t H 2,85f/t N 7,34M HjO Znaleziono: 55,94% C 5,72f/t H 2,83*/t N, strata w temperaturze 105°C 7,43^/t.TLC (zel krzemionkowy), n-butanol: woda : octan etylu: kwas octowy (1:1:1:1), jedna plamka Rf 0,74.IR Vm« (cm-1) 1595, 1580, 1370, 1335, 12 5.Jednowodzian ma temperature topnienia 179— 181°C.Wolna zasade otrzymano przez alkalizacje roz¬ tworu wodnego soli chlorowodorowej wodorowegla¬ nem potasu i ekstrakcje eterem. Suszenie warstwy eterowej, odparowanie rozpuszczalnika i krystali¬ zacja pozostalosci z mieszaniny pentan/eter dala blado kremowe igly o temperaturze topnienia 93,5—94,Ó°C.Analiza:147 83C U u Obliczono dla C»H*C1»N02: 66,08V# C 5,9^/t H ,335f/t N, Znaleziona: 66,4^/p C 6,02fV* H 3,14«/t N.Przyklad CLVI. l-(4-chlorostyrylo)-3,4-dihy- dro-3^metyjo-6,7^dipropyloksyizochinolina A. i-(3,4-Dij»opyloksyfenylo)-2-iiitroprop-l-en Mieszanine aldehydu 3,4^di-n-propylobenzylowe- go (22,2 g) otrzymanego wedlug czesci A przykla¬ du CLV; nitroetanu (9,7), n-butyloaminy (2,5 cm8) i toluenu (50 cm1) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w aparacie Deana Starka w ciagu 3 dni, w którym to czasie usunie¬ to azeotropowo teoretyczna ilosc wody. Mieszani¬ ne odparowano nastepnie otrzymujac brazowy olej.Olej ten zadano nastepnie woda (15 cm1), ochlo¬ dzono do temperatury 0—3°C i dodawano meta¬ nol do czasu wystapienia krystalizacji. Ciemno zlote dalo stale odsaczono i odessano do sucha (21,0 g), temperatura topnienia 49--5i20C.B. 2^Ainino-lT<3,4-dipropyloksyfenylo)propan Produkt z czesci A redukowano wodorkiem lito- wo glinowym wedlug metody z czesci B przykla¬ du CLV. Obróbka i destylacja pod wysoka próznia dala bezbarwny olej (22,4 g) o temperaturze wrze¬ nia 124—iao*CV6t96 Pa.C. N-(4-Chlorocynamoilo)-3-(3,4-dipropylofenylo)- prop-2-yloamina Produkt z czesci B (4, 0g; trietyloamina (3,6 g) i weglan potasu (4,8 g) w suchym, wolnym od etanolu, chloroformie (45 cm1) mieszano razem w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut a na¬ stepnie dodano porcjami chlorek 4-chlorocynamo- ilu (3,6 g), dbajac o to, zeby temperatura pozo¬ stala w zakresie miedzy 15° i 20°C. Otrzymana calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin a nastepnie ekstrahowano kolejno woda. (45 cm«), 2M HC1 (45 cm»), 2M NaOH (45 cm*) i w koncu woda (45 cm*).Faze organiczna l suszono bezwodnym weglanem sodu, traktowano hyidlo/wejglem aktywowanym, od¬ saczono i odparowano, otrzymujac blado zólte cia¬ lo stale (6,55 g), które rekrystalizowano z meta¬ nolu, otrzymujac kremowe cialo stale (3,1 g) o tem¬ peraturze topnienia 142—144°C.D. l-(4-Chlorostyrylo)-3,4-dihydro-3-meitylo-6,7-di- propyloksyizochinolina Roztwór produktu z czesci C (3,1 g) w suchym, wolnym od etanolu chloroformie traktowano chlor¬ kiem fosforylu wedlug metody z czesci G przykla¬ du I. Po obróbce i krystalizacji z mieszaniny eta¬ nol : eter : benzyna (1:5:4) otrzymano produkt w postaci zóltych igiel (1,7 g) o temperaturze topnie¬ nia 117—119°C.TLC (zel krzemionkowy) n-butanol: woda : kwas octowy: octan etylu (1:1:1:1), jedna plamka Rf«*0,72. TLC (zel krzemionkowy, metanol: chlo¬ roform (1 :.4), jedna plamka Rf=0,69. Dwuwodzian: temperatura topnienia 109—111°C Analiza: Obliczono dla Ca#H*ClNOi-HCl-2HlO: 6UWi C 7,02V# H 2,98V# N 7,66»/t H«0 Znaleziono: 61,09Vi C 6,79^/i H 2,78Vt N strata w temperaturze 100°C—7,68t/t. 10 60 65 Przyklady CLVII—CLXXXIII.Sposobami analogicznymi do opisanych w przy¬ kladach CXLI i CXLII otrzymano nastepujace zwiazki zestawione w tablicy 6: Tablica 6 Numer zwiazku Sól (mole kwasu, jezeli ^ 1) Uwod- Tempera- nienie tura (mole topnienia wody) ^C 15 20 25 30 35 40 CLVII CLVIII CLIX CLX CLXI CLXII CLXIII CLXIV CLXVi CLXVI CLXVII CLXVIII CLXIX GLXX CLXXI CLXXII CLXXIII CLXXIV CLXXV CLXXVI CLXXVII CLXXVIII CLXXEX CLXXX CLXXXI CLXXXII CLXXXIII Ha Ha Ha Ha Ha Ha Ha Ha Ha H^szczawfian Ha Ha Ha HjSO, HC1 Ha Ha H-winaan Ha Ha H-ezczawfeMn Ha Ha Ha HBr, HC1 H-szczawian 1 1 3 1 0,75 1,75 1 2,5 0,25 3 1 0,5 1 0,75 1,25 l 2,5 B — 1,5 0,75 1 ¦ —¦ 2,5 0,5 loe^im. i1«2^h184 iii-hui<3 130—132 •176—176 200-^10 a*—86 98-dOll aoe—no JOB—1<93 Ute—165 167—166 142—144 l79—161 103^196 209—210 196^198 149—153 006—206 d»-166 142^144 135^138 140^143 fitt«—220 206—226 adO—183 137—139 Przyklad CLXXXIV.Pólwodzian chlorowodorku l,2,3,4-tetrahydro-6,7^di- nutyloksy-l-<4-chlorofltyrylo)izochinoliny Produkt z przykladu CLVH (1,0 ,g) w mieszaninie 80 cmVwody: metanolu (1:1), w temperaturze 0°C traktowano borowodorkiem sodu (0,1 g) w ciagu 10 minut. Po trwajacym 90 minut mieszaniu w temperaturze pokojowej dodano benzen (50 cm1) i otrzymana mieszanine ekstrahowano eterem (2X 100 cm1). Polaczone warstwy organiczne przemyto solanka (2X50 cm*), wysuszono siarczanem sodu, odsaczono a nastepnie odparowano do sucha, otrzy¬ mujac kremowo zabarwione cialo stale (0,85 g). To cialo stale rozpuszczono w eterze (25 cm1) i tytu¬ lowy zwiazek wytracono z roztworu przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru (2 cm8). Wydaj¬ nosc 0,76 g, temperatura topnienia 189—190°C.Analiza: Obliczono dla C»H»ClNO,-HCl-0,5H,O: 65,85Vt C 7,4 Znaleziono: 65,50% C 7,51% H 3,07% N.Przyklad CLXXXV.Chlorowodorek M4-chlorostyrylo)-l,2,3,4-tetrahy- dro-6,7-dLpropyloksyizochinoliny W sposób z przykladu CLXXXIV redukowano produkt z przykladu CLXVIII borowodorkiem so¬ du, otrzymujac tytulowy zwiazek w postaci bez¬ barwnych igiel o temperaturze topnienia 229— 231°C.Analiza: Obliczono dla CaaHjeClNC^-HCl: 65,40°/o C 6,87% H 3,32% N, Znaleziono: 65,11% C 6,94% H 3,22% N.Przyklad CLXXXVL A. l-Amino-2-metylo-2-(3^propyloksyfenylopropan- (3) Do zawiesiny LflAlH4 (1,0 g) w suchym THF (25 ml) w atmosferze suchego azotu dodano w ciagu 10 minut roztwór 2-metylo-2-(3-propyloksy- fenylo)nitrylu (1,02 g) w suchym THF (10 ml). Po mieszaniu przez 20 minut w temperaturze 25°C mieszanine reakcyjna ogrzewano 5 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, ochlo¬ dzono do temperatury 0°C, rozcienczono eterem (50 ml) i ostroznie rozlozono octanem etylu (2 ml) a nastepnie 5M NaOH (5 ml). Mieszanine przesa¬ czono i pozostalosc roztarto z eterem (3X10 ml).Polaczone przesacze ekstrahowano 20% HC1 (4X 10 ml) i polaczone wyciagi zalkalizowano 10M NaOH. Uwolniony olej ekstrahowano do eteru (3X 15 ml) i polaczone wyciagi suszono Na2S04, prze¬ saczono i odparowano do sucha, otrzymujac bez¬ barwny olej. Wydajnosc 0,93 g (89,4%).B. N-[Cynamoilo-2-metylo-2-(3-propyloksyfenylo)]- propyloamina Roztwór 1-amino-2-metylo-2-(3-propyloksyfeny- lo)propanu (2,07 g, 10 mmoli) w acetonitrylu za¬ dano chlorkiem cynamodlu (1,87 g, 11 mmoli) we¬ dlug metody opisanej w czesci C przykladu III, otrzymujac po obróbce produkt w postaci dlugich, bezbarwnych, jedwabistych igiel (2,92 g, 81%), temperatura topnienia 86—88°C. __ Analiza: Obliczono: 78,34% C 8,01% H 4,15% N, Znaleziono: 78,26% C 7,88% H 4,06% N.C. 1,5-Wodorofumaran 3,4-dihydro-4,4-dimetylo-6- -propyloksy-1-styryloizochinoliny Produkt z czesci B przykladu OLXXXVIlI pod¬ dano reakcji z chlorkiem fosforylu, otrzymujac tytulowy zwiazek w warunkach analogicznych do opisanych w czesci B przykladu II. Wydajnosc 43,6%, temperatura topnienia 156-^158°C.Obliczono: 68,15% C 6,28% H 2,84% N, Znaleziono: 68,08% C 6,10% H 2,90% N.TLC (zel krzemionkowy) chloroform — metanol (4:1), jedna plamka Rf 0,58. 7 636 36 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochi- I noliny o wzorze ogólnym 3 i ich kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 3 linia przery¬ wana oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, m jest równe 0, gdy linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, a m jest równe 1 gdy linia io przerywana oznacza wiazanie pojedyncze, R° ozna¬ cza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub benzyloksylowa, Rs 15 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa o 1—9 atomach wegla, alkenoksylowa o 2—6 atomach wegla, fenoksylowa, która moze byc podstawiona jednym atomem chlorowca lub grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenyloalkoksylowa 20 o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, któ- r amoze byc podstawiona w pierscieniu fenylowym jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomacji wegla, grupa trójfluorometylowa lub ato¬ mem chlorowca, alkoksylowa o 1—4 atomach we- 25 gla podstawiona grupa cykloalkilowa o 5—7 ato¬ mach wegla, R4 oznacza grupe fenyloalkoksylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla lub grupe hydroksy¬ lowa, R5a oznacza atom wodoru lub grupe alkilo- 30 wa o 1—5 atomach wegla, R5b oznacza atom wo¬ doru lub oba R5a i R5b oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, R8a i Reb oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—4 atomach we¬ gla, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom 35 wodoru, grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla lub atom chlorowca, R9 oznacza grupe o wzorze —i(CH=CH)n—R11, w którym n jest równe 0 lub 1, a R11 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 5—7 atomach we- 40 gla, cykloalkenylowa o 5—7 atomach wegla, feny- lowa, która moze byc podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, fenyIowa, alkilowa o 1—6 atomach wegla, alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, alkanoilowa o 2—5 45 atomach wegla, naftylowa, która moze byc pod¬ stawiona trzema grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, antrylowa, furylowa lub tienylo- wa, które moga byc podstawione jednym atomem chlorowca, grupa nitrowa lub alkilowa o 1—4 ato- 50 mach wegla albo pirydylowa, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 13, w którym R1, R2, R», R*, R*a, R", R8«, R«b, Rl, R8 i R» maja wyzej podane znaczenie, Z1 oznacza atom wodoru a X1—C—Y1 oznacza grupe C=0, i ewentualnie 55 otrzymany zwiazek o wzorze 3 przeksztalca sie w kwasowa sól addycyjna.147 636 Wzór 1 Wzór 2 R8 CR7R9 R'Y o 2 ? I JR°)m WzÓf 3 R1 CH=CR7R9 R8 CR7R9 R20 T l JR°)m Wzór 6 R8 CR7R9 W2ór 7 Wzór 8 R* CR7R9 yy^N R6b K I R^R5b Ru Wzór ^ rJ j:r7r9 TT'^R6b R Lr^r56 Wzór 5147 636 GH=CH-^ Wzór 9 CH=CH-E Wzór 10 Wzór 11 R26 CHCR9 C = CR7R9 R8 X,C = CR7R9 0=0 / w Wzór 12 Wzór 15 Cena 400 zl Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 337/89 PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochi- I noliny o wzorze ogólnym 3 i ich kwasowych soli addycyjnych, w którym to wzorze 3 linia przery¬ wana oznacza wiazanie pojedyncze lub podwójne, m jest równe 0, gdy linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, a m jest równe 1 gdy linia io przerywana oznacza wiazanie pojedyncze, R° ozna¬ cza atom wodoru, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, R2 oznacza atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub benzyloksylowa, Rs 15 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, alko¬ ksylowa o 1—9 atomach wegla, alkenoksylowa o 2—6 atomach wegla, fenoksylowa, która moze byc podstawiona jednym atomem chlorowca lub grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, fenyloalkoksylowa 20 o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, któ- r amoze byc podstawiona w pierscieniu fenylowym jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomacji wegla, grupa trójfluorometylowa lub ato¬ mem chlorowca, alkoksylowa o 1—4 atomach we- 25 gla podstawiona grupa cykloalkilowa o 5—7 ato¬ mach wegla, R4 oznacza grupe fenyloalkoksylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej, alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla lub grupe hydroksy¬ lowa, R5a oznacza atom wodoru lub grupe alkilo- 30 wa o 1—5 atomach wegla, R5b oznacza atom wo¬ doru lub oba R5a i R5b oznaczaja grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, R8a i Reb oznaczaja atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—4 atomach we¬ gla, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom 35 wodoru, grupe alkilowa o 1 lub 2 atomach wegla lub atom chlorowca, R9 oznacza grupe o wzorze —i(CH=CH)n—R11, w którym n jest równe 0 lub 1, a R11 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 5—7 atomach we- 40 gla, cykloalkenylowa o 5—7 atomach wegla, feny- lowa, która moze byc podstawiona atomem chlo¬ rowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, fenyIowa, alkilowa o 1—6 atomach wegla, alko¬ ksylowa o 1—4 atomach wegla, alkanoilowa o 2—5 45 atomach wegla, naftylowa, która moze byc pod¬ stawiona trzema grupami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, antrylowa, furylowa lub tienylo- wa, które moga byc podstawione jednym atomem chlorowca, grupa nitrowa lub alkilowa o 1—4 ato- 50 mach wegla albo pirydylowa, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 13, w którym R1, R2, R», R*, R*a, R", R8«, R«b, Rl, R8 i R» maja wyzej podane znaczenie, Z1 oznacza atom wodoru a X1—C—Y1 oznacza grupe C=0, i ewentualnie 55 otrzymany zwiazek o wzorze 3 przeksztalca sie w kwasowa sól addycyjna.147 636 Wzór 1 Wzór 2 R8 CR7R9 R'Y o 2 ? I JR°)m WzÓf 3 R1 CH=CR7R9 R8 CR7R9 R20 T l JR°)m Wzór 6 R8 CR7R9 W2ór 7 Wzór 8 R* CR7R9 yy^N R6b K I R^R5b Ru Wzór ^ rJ j:r7r9 TT'^R6b R Lr^r56 Wzór 5147 636 GH=CH-^ Wzór 9 CH=CH-E Wzór 10 Wzór 11 R26 CHCR9 C = CR7R9 R8 X,C = CR7R9 0=0 / w Wzór 12 Wzór 15 Cena 400 zl Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 337/89 PL PL PL PL
PL1985254779A 1984-08-01 1985-07-31 Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline PL147636B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419658A GB8419658D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Nitrogen containing heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL254779A1 PL254779A1 (en) 1986-12-30
PL147636B1 true PL147636B1 (en) 1989-07-31

Family

ID=10564801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985254779A PL147636B1 (en) 1984-08-01 1985-07-31 Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4968698A (pl)
EP (1) EP0170524B1 (pl)
JP (2) JPH0688903B2 (pl)
KR (1) KR920004484B1 (pl)
CN (1) CN85106609A (pl)
AT (1) ATE78163T1 (pl)
AU (1) AU597564B2 (pl)
CA (1) CA1291993C (pl)
CS (1) CS266332B2 (pl)
DD (1) DD236525A5 (pl)
DE (1) DE3586340T2 (pl)
DK (1) DK347685A (pl)
ES (3) ES8701730A1 (pl)
FI (1) FI86848C (pl)
GB (1) GB8419658D0 (pl)
GR (1) GR851879B (pl)
HU (1) HU194834B (pl)
IE (1) IE58661B1 (pl)
IL (1) IL75978A (pl)
MC (1) MC1693A1 (pl)
NZ (1) NZ212929A (pl)
PH (1) PH27347A (pl)
PL (1) PL147636B1 (pl)
PT (1) PT80893B (pl)
ZA (1) ZA855800B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
WO1995007275A1 (de) * 1993-09-10 1995-03-16 Ciba-Geigy Ag Photochrome verbindungen, verfahren und zwischenprodukte zu deren hestellung und deren verwendung
EP1200410A1 (en) * 1999-07-29 2002-05-02 Egis Gyogyszergyar Rt. Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
ES2260202T3 (es) * 2000-02-23 2006-11-01 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Empleo de derivados de feniletilamina para el tratamiento antimicrobiano de superficies.
US6846492B2 (en) 2000-02-23 2005-01-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Use of phenylethylamine derivatives for the antimicrobial treatment of surfaces
WO2003040402A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-15 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules
DE10229762A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase
CN100386319C (zh) * 2005-12-05 2008-05-07 中国人民解放军第二军医大学 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类
EP2345642A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067203A (en) * 1962-12-04 Tetrahybroisqquinoline derivatives
GB862052A (en) * 1958-09-04 1961-03-01 Hoffmann La Roche Novel isoquinoline derivatives and salts thereof and a process for the manufacture of same
US3146266A (en) * 1959-08-25 1964-08-25 Hoffmann La Roche Novel ketone compounds
GB1181959A (en) * 1969-01-30 1970-02-18 Dresden Arzneimittel 6,7-Dimethoxy-3,4-Dihydroisoquinoline Derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES8802382A1 (es) 1988-05-16
EP0170524A2 (en) 1986-02-05
FI852959L (fi) 1986-02-02
DE3586340T2 (de) 1993-03-04
PH27347A (en) 1993-06-08
JPS6187665A (ja) 1986-05-06
CN85106609A (zh) 1987-03-25
ES554636A0 (es) 1988-04-16
IE58661B1 (en) 1993-11-03
IL75978A (en) 1989-09-10
GB8419658D0 (en) 1984-09-05
EP0170524B1 (en) 1992-07-15
IL75978A0 (en) 1985-12-31
ES8701730A1 (es) 1986-12-01
KR860001791A (ko) 1986-03-22
ES545775A0 (es) 1986-12-01
JPH0688903B2 (ja) 1994-11-09
AU597564B2 (en) 1990-06-07
DD236525A5 (de) 1986-06-11
AU4566285A (en) 1986-02-06
ES8802222A1 (es) 1988-04-16
GR851879B (pl) 1985-12-02
US4968698A (en) 1990-11-06
PT80893A (en) 1985-08-01
MC1693A1 (fr) 1986-07-18
PT80893B (pt) 1987-11-30
ES554635A0 (es) 1988-05-16
ATE78163T1 (de) 1992-08-15
PL254779A1 (en) 1986-12-30
NZ212929A (en) 1989-05-29
HUT40084A (en) 1986-11-28
EP0170524A3 (en) 1988-05-25
ZA855800B (en) 1987-03-25
DE3586340D1 (de) 1992-08-20
KR920004484B1 (ko) 1992-06-05
JPH07252154A (ja) 1995-10-03
DK347685D0 (da) 1985-07-31
CS266332B2 (en) 1989-12-13
CS558285A2 (en) 1989-02-10
US4963562A (en) 1990-10-16
FI86848C (fi) 1992-10-26
CA1291993C (en) 1991-11-12
HU194834B (en) 1988-03-28
FI852959A0 (fi) 1985-07-31
DK347685A (da) 1986-02-02
IE851903L (en) 1986-02-01
FI86848B (fi) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU725891B2 (en) Aryl pyrimidine derivatives
NL194205C (nl) Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten.
EP0856001B1 (en) Pyrimidine derivatives as 5ht2c receptor antagonists
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
CA2014457C (en) Pyrimidine derivatives
NL8101099A (nl) Nieuwe carbostyrylderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
PL160188B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych tetraliny lub chromanu PL PL PL PL PL PL PL
US20040171828A1 (en) Derivatives of pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one
PL144816B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-/1 h/-quinolone
JPH07503977A (ja) ベンゾシクロヘプテン，ベンゾキセピンおよびベンゾチエピン
PL147636B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of isoquinoline
EP0695755B1 (en) Pyrrolocarbazole
NL8005188A (nl) Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding ervan en antihistaminemiddelen, die de carbostyrilderivaten bevatten.
EP0221376B1 (de) N-substituierte Diphenylpiperidine
JPH0278670A (ja) トリアゾール抗真菌剤
JPH09241161A (ja) 医 薬
PL93127B1 (pl)
JPS63132876A (ja) 置換１ｈ−イミダゾール化合物
US4814335A (en) Antiviral compounds
US10906915B2 (en) Substituted pyrazoloazepin-4-ones and their use as phosphodiesterase inhibitors
NL8020199A (nl) Carbostyrilderivaten.
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US20020032325A1 (en) 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazoles
SE463154B (sv) 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem
PL174330B1 (pl) Nowe pochodne 3-oksadiazolilo-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny, nowe pochodne 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyrydyny oraz sposób otrzymywania pochodnych 1,6-naftyrydyny