CS266332B2 - Process for preparing nitrogen containing heterocyclic compounds - Google Patents

Process for preparing nitrogen containing heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
CS266332B2
CS266332B2 CS855582A CS558285A CS266332B2 CS 266332 B2 CS266332 B2 CS 266332B2 CS 855582 A CS855582 A CS 855582A CS 558285 A CS558285 A CS 558285A CS 266332 B2 CS266332 B2 CS 266332B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dihydro
dihydroisoquinoline
isoquinoline
phenyl
benzyloxy
Prior art date
Application number
CS855582A
Other languages
English (en)
Other versions
CS558285A2 (en
Inventor
Karl W Franzmann
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CS558285A2 publication Critical patent/CS558285A2/cs
Publication of CS266332B2 publication Critical patent/CS266332B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká sloučenin, které jsou použitelné přo léčbě některých mikrobiálních a fungálních infekcí, přípravků obsahujících tyto sloučeniny a meziproduktů pro jejich přípravu.
Britský patentový spis č. 118 959 popisuje, že sloučeniny obecného vzorce I kde
Me je methyl,
Ra
Rb
Rc
značí atom vodíku nebo chloru je atom vodíku nebo methylová skupina, jsou účinné při profylaxi thrombosy.
Patentový spis USA č. 3 832
148 popisuje mimo jiné sloučeniny obecného vzorce IIX kde
Rd a
R®
Rf a
R9
značí atom vodíku, nižší lenový můstek a
i u'j (XX), alkylovou nebo benzylovou skupinu nebo spolu tvoří methyjsou jednotlivě atom vodíku nebo nižší alkylové skupina, hypotenzivní a CNS aktivitu.
kdežto sloučeniny mají
Zejména je uváděna sloučenina obecného vzorce II, kde každý methylovou skupinu.
ze symbolů Rd - značí
Nyní bylo zjištěno, Že skupina vinylisochinolinů zahrnující mimo jiné také sloučeniny obecného vzorce I а II, jsou sloučeniny účinné proti protozoím, zejména rodu Trichomonas, například Trichomonas vaginalis, což je organismus odpovědný za vyvolávání iritace vaginální mukózy s následným abnormálním vaginálním výtokem. ,
Vynález poskytuje sloučeniny pro použití jako antiprotozoální činidla, přičemž uvedené sloučeniny jsou sloučeninami obecného vzorce III о
( iii ),
CS 266332 В2 tí“ CR* iT я1 я2 I I
Ί»бь R ]R5a^^K5b d4 nebo jejich solemi nebo acylderiváty a v tomto vzorci přerušovaná čára značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu, m je nula, jestliže přerušovaná Čára značí dvojnou vazbu, nebo m je 1, značí-li přerušovaná čára jednoduchou vazbu, c 10
R značí atom vodíku nebo skupinu Ch^R , kde r!° má dále uvedený význam, r! značí atom vodíku nebo substituent zvolený z fluoru, chloru, methoxyskupiny, methylové, trifluormethylové skupiny nebo methylthioskupiny,
3 4
R , R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý značí atom vodíku nebo substituovanou skupinu obecného vzorce R^-A-, kde
R10 je atom vodíku nebo alkylová, fenylová nebo fenyl alkylová skupina, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituované atomem halogenu, fluorsulfonylovou skupinou, kyanoskupinu, hydroxy-, thio-, nitro-, C^alkoxyskupinou nebo ^alkylthioskupinou, kde alkoxyskupina a alkylthioskupina jsou případně dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-, _2а1кохУ~ nebo C^gal^ylthioskupinou a
A je atom kyslíku, síry nebo methylenová skupina,
4 nebo dva sousedící substituenty R až R tvoří spolu methylendioxylovou nebo ethylendioxylovou skupinu,
R^a značí atom vodíku nebo C^^alkylovou, fenylovou nebo fenyl C^^alkylovou skupinu a
R^b značí atom vodíku nebo a Sh
R a R značí každý С^д alky lovou skupinu nebo
R^a a R5b tvoří spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, C^gSpirocykloalkylový kruh;
R6a g R6b jSQU stejné nebo rozdílné a každý značí atom vodíku nebo C^_^alkylovou, fenylovou nebo feny1-C^_дalkylovou skupinu nebo spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří Cj-gspirocykloalkylový kruh, nebo
R5a a R6a tvoří spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný karboxyklický kruh obsahující případně až dvě dvojné vazby,
R? je atom vodíku nebo fluoru, r8 značí atom vodíku, halogenu, kyano-, nitroskupinu nebo С1в2 а^кУ^оуои skupinu, případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu,
R9 je skupina obecného vzorce -(CH=CH)nR11, kde n je nula až 2 a
R^ značí atom vodíku C^_0alkylovou, ^2-83fenylovou, C£ 0alkinylovou skupinu nebo monocyklický, bicyklický, tricyklický nebo tetracyklický kruhový systém obsahující 3 až 6 členů kruhu, případně substituovaný hydroxyskupinou, thioskupinou, atomem halogenu, fluorsulfonylovou skupinou, nitro-, kyanoskupinou, C-^alky lovou, fenylovou nebo fenyl-C^alkylovou skupinou, (C^ ^alkyl, fenyl nebo fenyl-C^_^alkyl)oxylovou, (C^^-alkyl, fenyl nebo fenyl-C^alkyl)thi oskupinou, kde alkylové, fenylové, fenylalkylové skupiny, (alkyl, fenyl nebo fenylalkylloxylové a (alkyl, fenyl nebo fenylalky1)thioskupiny jsou popřípadě dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-, 2alkylthjo” nebo Ci^alkoxyskupinou, nebo
9 skupiny R a R jsou spojeny C^^alkylenovým můstkem.
Jestliže m = 1, znamená R° vhodně atom vodíku, methylovou nebo případně substituovanou benzylovou skupinu. R° je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina.
r! je vhodně atom vodíku, fluoru nebo methylskupina a s výhodou je to atom vodíku nebo methoxyskupina.
3 4
R , R , R jsou s výhodou atom vodíku, C^^alkylová skupina, případně substituovaná jak výše uvedeno.
Sa
R je vhodně atom vodíku, Cy_^alkylová, fenylové nebo benzylová skupina a s výhodou značí atom vodíku nebo methylovou skupinu.
R^b je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina.
R6a θ R6b 2nagí výhodně atom vodíku nebo C^^alkylovou skupinu.
8
R je s výhodou atom vodíku a R je s výhodou atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo methylová skupina.
Jestliže rH značí monocyklický, bicyklický, tricyklický nebo tetracyklický kruhový systém, pak je tento systém buú nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený. Tento kruhový systém je buá karbocyklický nebo heterocyklický, a je-li heterocyklický, může obsahovat až tři heteroatomické kruhové členy, vhodně zvolené z kyslíku, síry nebo dusíku. 5 výhodou, je-li přítomen více než jeden heteroatomický kruhový člen, je jenom jeden z nich dusík. Výhodnými kruhovými systémy jsou naftylový, fenylový, anthrylový, fenanthrylový, Cj_0cykloalkylový, C^-0cykloalkenylový, thionylový, furanylový, indolylový, pyridylový, chinolylový, isochinolylový derivát nebo jejich redukované nebo částečně redukované deriváty.
ZnaČÍ-li monocyklický, bicyklický, tricyklický nebo tetracyklický kruhový systém, je n s výhodou nula nebo 1.
Další protozony, proti kterým jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu účinné, jsou rody Coccidia, Leishmania, Plasmodium, Tryůanosoma, střevní bičíkovci, například Giardia lamblia, amoeby, jako Entomoeba histolytica, a protozoální organismus odpovědný za dobytčí nemoc Babesia.
U četných sloučenin podle tohoto vynálezu bylo rovněž zjištěno, že mají široké spektrum antifungální účinnosti. Houby’proti kterým jsou účinné, zahrnují houby patogenní pro lidi, zvířata a rostliny, například: Candida albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton equinum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum a Exophiala werneckii, druhy Fusarium, například Fusarium solani, Sporothrix schenckii, druhy Penicillium, například Penicillium rubrum, druhy Alternaria, Ceratocystis pilifera, Chrysosporium pruinosum, druhy Helminthosporium, a Paecilomyces variotti.
Vynález poskytuje také sloučeninu к použití proti fungálním infekcím obecného vzorce
IIIA
(ΙΠΛ)
7 9 nebo její sůl nebo acylderivát; v tomto obecném vzorce R až R a R mají výše uvedený význam, s výjimkou, že značí skupinu R15, kde R15 je atom vodíku, C^_&alkylová, C2_galkenylová, C2_galkinylová skupina nebo monocyklický nebo bicyklický kruhový systém, obsahující 3 až 5 členů kruhu, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, thioskupinou, atomem halogenu, fluorsulfonylovou skupinou, nitro-, kyano-, C^^alkylovou skupinou, fenylovou nebo fenyl-C14alkylovou skupinou, (C^alkyl, fenyl nebo fenyl-C^ ^alkyl)oxylovou, (C^ alky, fenyl nebo feny1-C^_^alky1)thioskupinou, kde alkylové, fenylové, fenylalkylové skupiny, (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)oxylové a (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)thioskupiny jsou popřípadě dále substituované atomem halogenu, hydroxy-, thio-, C^^^kyl thi o- nebo Ci_2alkoxyl°vou skupinou.
9
Výhodnými substituenty R -R a R jsou substituenty výše uvedené sloučeniny obecného vzorce III.
Bylo zjištěno, že výše uvedené sloučeniny jsou zejména použitelné pro léčbu infekcí vyvolaných kvasinkoví tou houbou Candida albicans a blízce příbuznými organismy. Takové infekce se druhově označují jako candidiazy a moniliazya zahrnují například vaginální candi di asi s.
V jiném ohledu vynález tudíž poskytuje sloučeninu obecného vzorce IIIA nebo její soli nebo acylderiváty pro použití proti kandidálním infekcím a savcům. Zejména poskytuje sloučeninu obecného vzorce IIIA pro použití proti kandidálním infekcím u lidí.
Vynález se týká dále sloučeniny obecného vzorce IIIA pro použití pro léčbu nebo prevenci fungálních infekcí u rostlin a rostlinných produktů, například u dřeva.
Četné ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou nové v dalším ohledu tedy vynález poskytuje skupinu nových sloučenin, přičemž uvedené nové sloučeniny mají výše uvedený obecný vzorec III, avšak s výhradou, že (i) jsou-li R a R stejné nebo rozdílné a každý značí hydroxyskupinu, methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu, nebo tvoří-li R a R spolu methylendioxylovou nebo 23 ethylendioxylovou skupinu, nebo je-li R benzylová a R methoxylová skupina, pak 1 12 12 musí R být skupinou R , kde R je atom fluoru nebo chloru, nebo methylová, trifluormethylová nebo methylthio-skupina a/nebo R^ musí být substituentem výše uvedeného významu, nebo
X Λ Q (i i) značí-li R? a R4 každý methylenovou skupinu a je-li R7 fenylová skupina nesoucí
2-chlor a 5-nitroskupinu jako substituent, je fenylová skupina dále substituovaná • 1 2 5a substituentem výše uvedeného významu a/nebo alespoň jeden ze symbolů R , R a R -R° značí substituent výše uvedeného významu, nebo (iii) jestliže rI-R^ každý značí atom vodíku a R^ značí atom vodíku, methylovou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, pak R^a a/nebo R^ jsou substituenty výše uvedeného významu, nebo (iv) jestliže R^-R^ každý značí atom vodíku a R? značí fenylovou skupinu, nesoucí brom, chlor, hydroxylovou, methylovou, methoxylenovou skupinu nebo nitroskupinu, je fenylový kruh trisubstituovaný výše uvedenými substituenty, nebo (v) značí-li R fenylovou skupinu substituovanou v polohách 3, 4 a 5 hydroxylovou
3 * nebo C, z-alkoxylovou skupinou a značí-li R a R každý hydroxylovou, С, ла1коi“b 147 g“* xylovou nebo benzyloxylovou skupinu, pak nejméně jeden z R , R , R a R značí substituent výše uvedeného významu.
Výrazy substituovaný a substituent užívané výše i v dalším výkladu, jsou použity v obvyklém významu, tj. označuji vazbu к příslušnému atomu nebo molekule nebo skupině jiné než vodík.
Výhodnými novými sloučeninami podle vynálezu jsou takové sloučeniny, kde R5 značí skupinu R^-A-, a R1, R^, R^-R9 mají výše uvedený význam, přičemž R^-A- značí C^^alkylovou, fenylovou nebo feny1-C2_^alkylovou skupinu popřípadě substituovanou, jak je uvedeno výše и významu R10. Obzvláště výhodnými sloučeninami jsou ty, kde R14-A- je zvoleno z 2 4 výhodných substituentů popsaných výše a každá z R a R znamená atom vodíku nebo С. zal2 4 1-4 kýlovou skupinu. Nejvýhodnější skupinou sloučenin je ta skupina, kde R a R je atom vodíku .
Výhodnou skupinou podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IV
R8 cr7r9
nebo jejich solí nebo acylderiváty. V tomto vzorci přerušovaná čára značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu a m, R°, R2, R* až R9 a R^^-A- mají výše uvedený význam s výjimkou,
7 9 že v případě, kdy skupina C(R )=CR R značí 3,4,5-trihydroxystyrylovou skupinu nebo mono-, 2 di- nebo triéther, má R význam jiný než hydroxyl, C, Aalkyl nebo benzyloxyl a/nebo jedno 1 4 1-4 nebo obě R a R jsou substituenty výše uvedeného významu.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je ta sloučenina obecného vzorce V б
CS 266332 В2
R8 CR7R9
( V) π 1 5 q nebo jejích solí nebo acylderiváty; v tomto vzorci m, R , R1 a R7 - R7 mají výše uvedený význam, R^ je atom vodíku nebo skupina R^-Α-, kde A má výše uvedený význam a R^8 je atom vodíku, C-j ^alkylová, Cj_7cykloalkylová, C^gCykloalkylalkylová nebo fenylová skupina, každá případně substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, kyano-, nitro-, hydroxy-, thío-, C1-2a^koxyskuPinan11 nebo C^alkylthioskupinou, i / ία iq
R je skupina R -A, kde A má výše uvedený význam a R je atom vodíku, c^,2a^kylov^* ethenylová nebo ethinylová skupina, rI? je atom vodíku nebo skupina R^^-A- výše uvedeného významu.
9 ·
Výhodnými substituenty R a R - R jsou substituenty významu uvedeného obecného vzorce III. Výhodnými skupinami obecného vzorce R^8-A-, R^-A- a R^^-A- jsou ty, ve kte19 rých A je kyslík nebo methylenová skupina. Nejvýhodnější skupinou obecného vzorce R -Aje ta , kde A je kyslík.
Jinou výhodnou skupinou nových sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) nebo jejich soli nebo acylderiváty. V tomto vzorci m, R°, Rl, R16 a R5 — R9 mají výše
21 10 uvedený význam a R a R jsou stejné nebo rozdílné a každá z nich značí skupinu R -Avýše uvedeného významu.
Ještě další výhodnou skupinou nových sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce VII
nebo jejích soli nebo acylderiváty. V tomto vzorci R je methoxylová skupina nebo skupina R12, a R2^ je skupina R10A a m, Rv, R^A, R1,2 a R9 — R9 mají výše uvedený význam.
Jednou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce IV jsou sloučeniny obecného vzorce VIII
nebo její soli nebo jejího acylderivátu, ve kterémžto vzorci R je C^^galkylová, benzylová, fenylová, ^cykloalkylové, C^gCykloalkylalkylová a C3-10a lkenylová skupina, každá případně substituovaná halogenem, kyano-, hydroxy-, thio-, nitro-, C^^alkoxyskupinou nebo ^alkylthioskupinou, kde alkoxyskupiny a alkylthioskupiny jsou případně dále substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, thio-, C^_2alkoxyskupinou nebo C^^alkylthioskupinou a R24 25 * * * 29 je atom vodíku nebo alespoň jeden substituent ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, thioskupinou, atomem halogenu, fluorsulfonylovou skupinou, nitro-, kyanoskupinou, C^alkylovou, fenylovou nebo fenyl-Cj^alkylovou skupinou, (C^alkyl, fenyl nebo fenyl-C^alkyl)oxylovou, (C^^alkyl, fenyl nebo fenyl-C^^alkyl)thioskupinou, kde alkylové, fenylové, fenylalkylové skupiny, (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)oxylové a (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)thioskupiny jsou popřípadě dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-, Cn oalkyl25 thio- nebo Cj_2alkoxyskupinou. Nejvýhodněji značí R fenylovou skupinu nebo až dva substituenty zvolené z halogenu, nitro-, kyano-, hydroxy-, С^-2а^кохУ“ a C^alkylskupiny.
Jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce IV jsou sloučeniny obecného vzorce
IX
ол nebo jejich soli nebo асуlderiváty; v tomto vzorci R má výše uvedený význam.
Ještě jinou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce IV jsou sloučeniny obecného vzorce X
nebo jejích soli nebo acylderiváty; v tomto vzorci E značí pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jeden heteroatomický článek kruhu zvolený z kyslíku, síry a dusíku, přičemž kruh je případně substituován jednou nebo dvěma skupinami zvolenými, z hydroxylové, alkoxylové skupiny, halogenu, C^^alkylové, nitro- nebo kyanoskupiny. Výhodnými heterocyklickými kruhy jsou pyridylový, thienylový a furylový.
Další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce IV jsou sloučeniny obecného vzorce XI снхсн-α (XI)
nebo jejich soli nebo acylderiváty; v tomto vzorci G jsou případně substituované bicyklické nebo tricyklické skupiny výše uvedeného významu. Výhodnými bicyklickými skupinami jsou skupiny naftylová, anthrylová, fenanthpylová, indolylová, chinolylová a isachinolylová nebo jejich redukované či Částečně redukované deriváty.
Ještě další výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce XII
(xii) nebo jejich soli nebo acylderiváty; v tomto vzorci R značí fluor, chlor, brom a methylovou skupinu.
Výhodnými novými sloučeninami podle vynálezu jsou:
1. (E)-6-butyloxy-l-(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
2. 6-benzyloxy-l- [2-cyklohexylvi nyl]-3,4-di hydroisochinolin
С5 266332 В2
3. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-styrylisochinoli л
4. 1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin . (E)-l-(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinoli n
6. (E)-l-(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propylisochinolin
7. (E)-l-(cyklohexylvi nyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
8. (E)-6-(4-chlorbenzyloxy)-1-(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydroi sochi noli n
9. (E)-6-benzyloxy-l [2-(cyklohex-3-enyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinoli n
10. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-dimethoxystyryl)isoohinolin
11. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4,5-trimethoxystyryl)isoohinolin
12. 6-butyloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-di hydroisochi nolin
13. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-kyanostyryl)isochinolin
14. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimethoxystyryl)isoohinolin
15. 6-butyloxy-l-(4-t-butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
16. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-isopropylstyryl)isochinolin
17. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-methylstyryl)isochinolin
18. 6-buty1oxy-3,4-dihydro-l-(3,4-dimethoxystyryl)isochinolin
19. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryl)isochinolin
20. 6-butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
21. 6-butyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-díhydroisochinolin
22. 6-butyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisoohinolin
23. (E)-6-butyloxy-1-(2-pentafluorfenyl)vinyl-3,4-dihydroisochinolin
24. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-fenylstyryl)isochinolin
25. 6-butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin
26. 3,4-dihydro-l-(4-methylstyryl)-6-propyloxyisochinolin
27. 1-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
28. 3,4-dihydro-6-propyloxy-l-styrylisoohinolin
29. 3,4-dihydro-l-(2,5-dimethoxystyryl)-6-propyloxyisoohinolin
30. l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisoohinolin
31. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
32. 3,4-dihydro-l-(4-fenylstyryl)-6-propyloxyisoohinolin
33. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3,-dimethylbutyloxy)isochinolin
34. l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin
35. l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)i sochi nolin
36. 6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
37. 1-(4-kyanstyryl)-6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
38. l-(4-chlorstyryl)-6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinoli π
39. 1-(2-chlorstуryl)-6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
40. 1-(2,4-di chlorstyryl)-6-cyklohexylmethoxy-3,4-di hydroi sochi noli n
41. (E)-6-cyklohexylmethoxy-l-(2-/pentafluorfenyl/vinyl)-3,4-dihydroisochinolin
CS 266332 82
42. l-(4-chlors tyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-3-methylisochinolín
43. l-(2,4-di chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)i sochi noli n
44. l-(2-chlorstyryl)-3,4-di hydro-3-rnethyl-6-(2-methylpropy loxy) i sochinolín
45. 6-but-3-enyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-di hydroi soch inoli n
46. 6-but-3-enyloxy)-1-(2,4-di chlorstyry1)-3,4-dihydro!sochinolín
47. 1-(2-chlorstyry1)-3,4-di hydro-6-(2-methylpropyloxy)i sochi nolin
40. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-di hydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolín
49. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)isochinolin
50. l-(4-chlorstyry1)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)isochinolin
51. l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochjnolin
52. 6-benz уloxy-l-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydroisochinolín
53. 6-benzyloxy-3,4-di hydro-1-styrylisochinolín . 6-benzyloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-di hydroi sochi noli n
55. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-dimethoxystyryl)isochinolin
56. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)jsochinolin
57. 6-benzyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolín
58. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-methylstyryl)isochinolin
59. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-isopropylstyryl)isochinolin . 6-benzyloxy-l-(4-t-butylstyryl)-3,4-dihydroisochi nolin
61. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-djmethylstyryl)isochinolin
62. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryl)isochÍnolin
63. 6-benzyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
64. (E)-6-benzyloxy-l-(2-/pentafluorfenyl/vinyl)-3,4-dihydroisochinolin
65. 1-(4-chlorstyryl)-3,4-di hydro-6-fenoxyisochinolin
66. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-fenoxyi sochinolín
67. 6-(4-chlorfenoxy1)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
68. 6-(4-chlorfenoxy)-3,4-dihydro-l-(4-nitroštуryl)isochinolin
69. 6-(4-chlorfenoxy)-1-(2,4-dichlorstyry1)-3,4-dihydroisochinolin
70. 6-(4-ch1ořfenoxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolín
71. 6-(4-t-butylfenoxy)-1-(2,4-dichlorstyry1)-3,4-dihydroisochinolin
72. 6-(4-t-butylfenoxy)-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolín
73. 6-(4-t-butylfenoxy)-3,4-dihydro-1-styryli sochinolin
74. 6-hexуloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinoli n
75. l-(4-kyanstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
76. 1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hexyloxyisochinolín
77. 1-(4-chlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
78. l-(2,4-di chlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
79. 6-(4-t-butylbenzуloxy)-1-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
80. 6-(4-t-butylbenzуloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
81. 6-(4-t-butylbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinoli η
82. 6-benzyloxy-l-(4-fenylstyryl)-3,4-dihydroisochinoli n
83. 6-(4-chlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-l-styryli sochinoli n
84. 6-(4-chlorbenzyloxy)-l-(4-chlorstyryl)-3 ,4-di hydroi sochi no li π
85. 6-(4-chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
86. 6-(2-chlorbenzyloxy)-l-(4-kyanstyryl)-3, 4-dihydroisochinolin
87. 6-(2-chlorbenzyloxy)-1-(2-chlorstyryl)-3,4-di hydroi sochinolin
88. 6-(2-chlorbenzyloxy)-1-(2,4-di chlorstyry1)-3,4-dihydroisochi nolin
89. 6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-1-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
90. 1-(4-chlorstyry1)-6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinoli n
91. 6-(2,4-di chlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-l-styryl i sochinoli n
92. 6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinoli n
93. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4-5-trimethoxystyryl)isochinolin
94. 3,4-dihydro-3-methy1-6-i sopropyloxy-l-styrylisochinolin
95. 3,4-dihydro-6-ethoxy-3-propyl-l-styrylisochinoli n
96. 3,4-di hydro-3-ethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin
97. l-(2-chlorstyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin . l-(4-kyanstyry'l)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-},4-dihydroisochinolin
99. 3,4-dihydro-l-styryl-6-(3-trifluromethylbenzyloxy)isochinolin
100. 6-butyloxy-l-(2-f diuors ty ryl )-3,4-di hydroi sochinoli n
101. 6-benzyloxy-l-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
102. (E)-6-butyloxy-3,4-djhydro-1- [2-(4-brom-2-thienyl)vinyl] isochinolin
103. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-brom-2-thienyl)vinyl] isochinolin
104. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1- [2-(2-thi enyl) vinyl] isochinolin
105. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(2-thienyl)vinyl] isochinolin
106. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(3-thienyl)vinylisochinolin
107. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(3-thienyl)vinylisochinolin
108. (E)-6-benzyloxy-3,4-díhydro-l-(j2-(4-brom-2-(4-brom-2-thienyl)vinyl] isochi nolin
109. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-brom-2-thienyl)vinyl] isochinolin
110. (E)-6-butyloxy-l-[2-(2-furyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
111. (E)-6-benzyloxy-l-[2-(2-furyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinoli n
112. (E)-6-(4-chlorbenzyloxy)-l-[2-(2-f игу 1) viny l]-3,4-di hydroisochinolin
113. (E)-3,4-dihydro-6-propyloxy-l- [2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinoli n
114. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-I-[2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinoliπ
115. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(5-nitro-2-furyl)J vinyl isochi nolin
116. (E)-6-butyloxy-3,4-di hydřo-1-f2-(3-methy1-2-thienyl)vinyl] isochinolin
117. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl]-6-propyloxyisochinolin
118. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(3-methyl-2-thienyl)] i sochinolin
119. (E)-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)vinyl]-6-propyloxyi sochinolin
CS 266332 02
120. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-1- [2-(5-me thyl-2-furyl)vi nyl] isochinolin
121. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)vinyl] isochinolin
122. (E)-3,4-dihydro-1- [2-(5-nitro-2-thienyl)vi nyl]-6-propyloxyisochinolin
123. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-1- [2-(5-njtro-2-thienyl)vinyl] isochinolin
124. (E)-6-butуloxy-3,4-di hydro-1- [2-(4-pyridyl)vinyl]i sochinolín
125. (E)-6-benzyloxy-3,4-di hydro-1- [2-(4-pyridyl)vinyl]i sochi noli n
126. (Ε,E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-fenylbuta-1,3-di enyl)isochi noli n
127. (E,E)-3,4-di hydro-1-(penta-1,3-di enyl)-6-propyloxyisochi nolin 120. (jí, jí)-6-bu ty loxy-3,4-dihydro-l-(penta-l,3-dienyl)isochinolin
129. (jí ,£)-6-hexyloxy-3,4-dihydro-l-(penta-l, 3-di enyl) i sochinoli n
130. (E ,jO- 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)isochinolin
131. (E.)-3,4-di hydro-1- [2-(2-naf tyl)vinyl] -6-propyloxyisoch j nolin
132. (£)-6-butyloxy-3,4-dihydro-1- [2-(2-naftyl)vinyl] isochinolin
133. (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naftyl)vinyl]isochinolin 134 . (JE)-3,4-di hydro-1- [2-(l-naf tyl)vi nyl] -6-propyloxyisochinolin
135. (jO-6-butyloxy-3,4-dihydro-1- [2-(1-naftyl)vinyl] isochinolin
136. (O-6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naftyl)vinyl]isochinolin
137. 3,4-dihydro-1-prop-1-enyl-6-propyloxyisochinolin
138. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-prop-l-enylisochinolin
139. (£)-6-butyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)isochinolin
140. 6-butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-fenylbuta-1,3-dienyl)isochinolin
141. 1-[2-(9-anthryl)vinyl] -6-benzуloxy-3,4-dihydroisochinolin
142. 1- [2-(9-anthryl)vi nyl] -3,4-dihydro-6-propyloxyisochi nolin
143. 3,4-dihydro-1-[2-(9-fenanthryl)vinyl]-6-propyloxyisochinolin
144. 6-butyloxy-3,4-dihydro-1- [2-(5-methy1-2-thienyl)vinyl] isochinolin
145. 3,4-dihydro-1- [2-(5-methy1-2-thienyl)vinyl] -6-propyloxyisochinolin
146. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methy1-2-thienyl)vinyl]isochinolin
147. (l)-6-butyloxy-l-(l-brom-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
148. (1)-6-benzyloxy-l-d-brom-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisoch inolin 149 . (.Z )-6-butyloxy-l-(l-f luor-2- feny lvi nyl )-3,4-dihydroisochinolin
150. (Z)-6-butyloxy-l-(1-fluor-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
151. (£)-6-butyloxy-l-(l-chlor-2-fenylvinyl)-3,4-dlhydroisochinolin
152. (Z>)-6-benzyloxy-l-(l-chlor-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochi nolin
153. (Jí )-6-benzyloxy-3,4-di hydro-1-(2-fenyl-l-methylvi nyl)isochinolin
154. (£)-6-butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-fenyl-l-methy1vinyl)isochinolin
155. (Z)-6-benzyloxy-l-(l-fluor-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
156. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
157. l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
158. 6,7-dibutyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisoch i nolin
CS 266332 82
159. 1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methy1-6,7-dipropyloxyisochinoliη
160. 6,7-di butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3-methyli sochinolin
161. 6-butyloxy-l-(2,4-di chlorstyryl)-7-ethoxy-3,4-di hydroi sochinoliπ
162. 7-butyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-6-ethoxy-3,4-dihydroisochinolin
163. 7-butyloxy-l-(4-chlorstyryl)-6-ethoxy-3,4-díhydroisochinolin
164. 6-butyloxy-l-(4-chlorstyryl)-7-ethoxy-3,4-dihydroisochinolin
165. l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxyisochinoli n
166 . 14 4-chlors ty ryl)-6,7-dihexyloxy-3,4-di hydroisochinolin
167. 3,4-di hydro-l-(4-hydroxystyryl)-6,7-dipropyloxyisochinolin
168. 3,4-di hydro-l-(4-trifluořmethylstyryl)-6, 7-dipropyloxyisochinolin
169. l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
170. 6,7-bisbenzyloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
171. 6,7-bis-benzyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
172. 5,6-bis(benzyloxy)-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
173. 5,6-bis(benzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
174. 5,6-bis(benzyloxy)-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
175. 5-benzyloxy-3,4-dihydro-8-methoxy-l-styrylisochinolin
176. 5-benzyloxy-l-(4-kyanBtyryl)-3,4-dihydro-8-methoxyisochinolin
177. 6-benzyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propyli sochi nolin
178. 6-benzyloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propylisochinolin
179. 6-hydroxy-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propy1-1-styrylisochinolin
180. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propylisochinolin
181. l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propylisochinolin
182. 1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-methoxyisochinolin
183. 6-butyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin
184. 1-(4-асеtoxystyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
185. 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dibutyloxy-l-(4-chlorstyryl)isochinolin
186. l-(4-chlorstyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
187. 3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin
188. 3,4-dihydro-3,3,4,4-tetramethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin
189. 6-butyloxy-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1-styrylisochinolin
190. 3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-heptyloxy-l-styrylisochinolin
191. 3,4-dihydro-4,4-dimethy1-6-propyloxy-l-styrylisochinolin
192. 4-butyloxystyry1-3,4-dihydroisochinolin
202. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(3,4-dihydro-5,6,7-trimethoxynaftyl)]isochimoli n
203. 6-benzyloxy-3,4-dihydro-1- [3,4-dihydro-5,6,7-trimethoxy-2-naftyl)isochinolin nebo soli nebo jejich acylderiváty.
Nejvýhodnější sloučeninou podle vynálezu je (E)-l-(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin a jeho soli, obzvláště výhodné soli jsou ty, které vznikají s kyselinou fosforečnou.
Sloučeniny obecného vzorce III až XII existují v mnoha izomerních formách. Vynález se týká jak směsí izomerních forem, tak i jednotlivých izomerů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat bu3 v £ nebo £ izomerních formách vzhledem к vinylové dvojné vazbě. Ε,-izomerům se obecně dává přednosty výjimkou jsou ty sloučeniny, kde vinylová dvojná vazba je tri substituována a třetím substituentem je nitro-, trifluormethylová skupina nebo halogen, v kterýchžto případech je výhodný Ζ,-isomer.
Má-li sloučenina obecný vzorec III až VII a je substituovaná v poloze 3 a/nebo v poloze 4, může existovat v optických izomerních formách vzhledem к těmto polohám, a je-li sloučeninou tetrahydroisochinolin, může existovat rovněž v opticky aktivních formách vzhledem к poloze 1 isochinolinového kruhu.
Substituenty výše definované mohou rovněž obsahovat asymetrická centra, udělující sloučenině optickou aktivitu. Všechny optické formy patří do rozsahu vynálezu.
Účelně jsou sloučeniny obecného vzorce III až XII přítomny ve formě volné báze nebo svých adičních solí s kyselinami. Vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce III až XII s kyselinami zahrnují ty, které vznikají s organickými i anorganickými kyselinami. Do rozsahu vynálezu spadají též solváty a zejména hydráty.
Mezi vhodné soli patří ty, které jsou odvozeny od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, dusičné, chloristé, sírové, citrónové, vinné, fosforečné, mléčné, benzoové, glutamové, šíavelové, asparagové, pyrohroznové, octové, jantarové, fumarové, maleinové, oxaloctovó, isethionové, stearové, ftalové, methansulfonové, p-toluensulfonové, benzensulfonové, laktobionové a glukuronové· Nejvýhodněji by adiční soli s kyselinami měly být farmaceuticky přijatelné.
Jsou-li sloučeniny obecného vzorce III až XII substituovány hydroxylovými skupinami, lze připravit soli těchto sloučenin s alkalickými kovy; výroba těchto solí tvoří rovněž součást vynálezu. Obzvláště výhodné soli s alkalickými kovy vznikají se sodíkem a draslíkem .
Vhodné acylderiváty jsou ty, kde hydroxylová skupina je substituována skupinou-COM-, kde M je atom vodíku nebo skupina R definovaná výše. Když sloučeniny obecného vzorce III jsou 1,2,3,4-tetrahydroisochinoliny, tvoří acylderiváty, kde je skupina -COM připojena na atom dusíku v poloze 2 isochinolinového kruhu.
Z jiného zřetele poskytuje vynález způsob léčení nebo profylaxe protozoální infekce, zejména trichomonální infekce, podáváním účinného netoxického antiprotozoálního množství sloučeniny obecného vzorce III nebo, její farmaceuticky přijatelné soli, nebo přípravku popsaného později.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo profylaxe fungálních infekcí u lidí nebo zvířat, vyznačující se podáváním účinného netoxického antifungálního množství sloučeniny obecného vzorce IIIA definovaného výše.
I když je možné, aby sloučenina obecného vzorce III byla podávána samotná jako chemická substance, je výhodné podávat sloučeninu obecného vzorce III ve formě farmaceutického přípravku. Přesný způsob podávání, které má být nakonec použito, záleží na úvaze lékaře léčícího chorobu a bude záviset na povaze příslušné léčehé infekce. Bylo však nalezeno, že nejvýhodnější je podávat sloučeniny obecného vzorce III nebo IIIA lokálně.
Podle jiného význaku poskytuje lokální přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce III nebo její sůl nebo acylderivát ve směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipienty. Přípravek může být ve formě masti, krému, suspenze, lotio,
CS 266332 B2 .
prášku, roztoku, pa9ty, gelu, spreje, aerosolu nebo oleje. Přípravek může případné mít tvar pesarů nebo Čípku nebo např. obvazů, například lepivých náplastí impregnovaných aktivními úložkami a případně s jedním nebo více excipienty nebo ředidly. Nosiče, kterých má být použito, zahrnují například polyhydrlcké alkoholy jako polyethylenglykoly, propylenglykol nebo glycerol. Vhodná excipiens Jsou ta, kterou jsou známa z oboru Jako přijatelná.
, 4,
Účinná složka je obecné přítomna v koncentraci mezi 0,1 až 95 % hmot, přípravku a s výhodou Je přítomna v koncentraci 0,1 až 5 4.
Přípravky zvláště vhodné pro rektální a vaginální podání mají účelně tvar Čípků nebu pesarů, s jednotkovou dávkou. Ty lze připravit smícháním aktivní složky s jedním nebo více obvyklými pevnými nosiči, například kakaovým máslem a tvarováním vzniklé směsi. Alternativně, v případě vaginálního podání, může mít přípravek tvar tamponu impregnovaného aktivními složkami a případně s jedním nebo více excipienty nebo ředidly. Jiné přípravky vhodné pro rektální a vaginální podání zahrnují krémy, gely, pěny, pasty a spreje.
Četnost podávání přípravku, množství podané sloučeniny a trvání léčby bude pochopi tulně zrtvluut nu vážnosti infekce nebo jejím stavu, V konečné fózl bude léčebný režim záviset na úvaze lékaře.
Pesary se vkládají do vagíny jednou, dvakrát nebo třikrát, zpravidla jednou nebo dvakrát denně. Často je obvyklé podání pesaru na noc. Vaginální krémy, gely, pěny a masti se obvykle podávají jednou až čtyřikrát denně a podobně může být výhodné podávat léčivo v noci. Aplikace krému se často provádí s pomocí aplikátoru.
Krém se často podává ve spojení s jinou formou léku, například tamponem nebo pesarem. Tyto kombinace rovněž patří do rozsahu vynálezu.
Tampony se podávají obvykle jednou denně, ačkoliv v některých případech se může ukázat nezbytným zvýšit frekvenci podávání.
Doba trvání léčení se obecně pohybuje od jednoho do čtrnácti dnů, ačkoliv v některých případech může být potřebná delší doba.
Jak Je uvedeno vpředu, množství aktivní složky podávané denně, bude záviset na vážnosti infekce', avšak bude se typicky pohybovat od 10 mg do 1 g. Nejčastěji množství podané aktivní složky se bude pohybovat mezi 20 mg a 500 mg denně.
Ačkoliv lokální přípravky jsou výhodné, lze sloučeniny podle vynálezu podávat rovněž jinými cestami, například perorálně nebo parenterálně. V dalším významu se tedy vynález týká farmaceutického přípravku obsahujícího novou sloučeninu obecného vzorce III v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem. Význam farmaceutický přípravek a farmaceuticky přijatelný nosič” jsou míněny takové přípravky a nosiče vhodné pro použití v humánní a/nebo veterinární medicíně. Farmaceuticky vhodné nosiče přítomné v přípravcích podle vynálezu, představují materiály doporučované pro podávání léčiv. Mohou to‘být tekuté, pevné nebo plynné materiály, které jsou jinak netečné nebo medicinálně přijatelné a jsou snášenlivé s aktivními složkami. v
Tyto farmaceutické přípravky lze podávat parenterálně, používat ve formě čípků nebo pesarů nebo aplikovat lokálně ve formě mastí, krémů nebo zásypů.
Pro perorální aplikaci budou jemné prášky nebo granule obsahovat ředidla, disperzní a/nebo povrchově aktivní činidla a mohou být ve formě kapalného přípravku, ve vodě nebo v sirupu, v kapslích, oplatkách.nebo tabletách v suchém stavu nebo v nevodné suspenzi, ve vodě nebo sirupu. Je-li to žádoucí faebo nezbytné, může být zahrnuto přidávání chulových korigencií, konzervačních látek, suspenzních činidel, zahuštovadel nebo emulgačních činidel .
Pro porontorální podání mohou být sloučeniny к dispozici vo sterilních vodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat antioxidační činidla, pufry a je-li to nezbytné, jiná farmaceuticky přijatelná aditiva.
Jiné služky, kluré mohou být přítomny v přípravcích obsahujících nové sloučeniny obočného vzorce III, zahrnují medicinálně netečné složky, jeko pevná nebo tekutá zřeáovíiiII a, například laktózu, glukózu, škrob nebo fosforečnan vápenatý pro tablety nebo tobolky; olivový olej nebo ethyloluát pro měkké tobolky; a vodu nebo rostlinný olej pru fius|)(!nzf· nebo emulze; kluzné látky, například talek nebo steorát hořečnotý; činidla ovlivňující tvorbu gólů, například koloidní hlinky; zahušlovadla, například tragant nobo alginál uodný a další terapeuticky přijatelné přísady, například zvlhčovadla, konzervační látky, ntifry a nn t i ох I tlační činidlo, ktorá jsou použitelná jaku nosiče v takových přípravcích.
Pro aplikaci nn rostliny nebo na rostlinné produkty, například stavební dřevo, sloučeni ny obecného vzorce lila, se zpravidla upravují do formy prachů nobo prášků nebo roztoků ιιιΊκ) mi !i pnu/í к рои I. ř I kům, máčení, nátěrům no rootllny nobo routlinnd produkty, pMčnniž se přípravky připravují způsoby známými z oboru ochrany rostlin a rostlinných produktů.
Je-li to žádoucí, mohou být přípravky к dispozici ve formě koncentrátů, například prášků a tekutých koncentrátů, к ředění na patřičnou koncentraci. Přípravky mohou obsahovat případně jiná fungicide a/nebo konzervační látky, insekticide, barviva, rozpouštědla a ředidla. К ošetření dřeva se používá příslušných vhodných způsobů aplikace sloučenin obecnoho vzorce lila, zahrnujících máčení, nátěr nebo vakuovou impregnaci dřeva.
Antifungální účinnost sloučenin podle vynálezu lze hodnotit stanovením minimální fungistatjcké (inhibiční) koncentrace (m.i.c). Zkouška se provádí obvykle přípravou serie desek nohu zkumavek, obsahujících vhodné živné prostředí, přičemž každá deska nebo zkumavka obsahuje rovněž různou koncentraci zkoušené sloučeniny a potom naočkováním media druhem houby. Po určité době inkubace se desky hodnotí vizuálně na přítomnost nebo nepřítomnost růstu houby. M.i.c. je minimální koncentrace nutná к zabránění růstu houby.
Antiprotozoální, například antitrichomonální účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu může být hodnocena obvyklými metodami, například stanovením minimální inhibiční koncentrace (m.i.c.) nebo 50¾ inhibiční hladiny (IC^q).
Z výše uvedeného vyplývá, Že mnohé ze sloučenin podle vynálezu jsou účinné jak proti trichomonádám, tak proti houbám, a tím, že tyto sloučeniny vykazují takovou dvojí účinnost, představují výhodný znak podle vynálezu.
Kromě toho jsou četné sloučeniny též aktivní proti jiným parazitickým organismům, například nitkovitým červům, jako jsou Brugia pahanga a Nippostrongylus braši liensis.
Bylo též nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce III jsou aktivní proti anaerobním nebo převážně anaerobním bakteriím, jako je například Gardnerella vaginalls, druhům, o nichž je nyní známo, že vyvolávají četné choroby klasifikované dosud jako nespecifická vaginitida, B. Fragilis, Cl, difficile a Fuso, nucleatum, některé sloučeniny obecného vzorce III mají kromě toho insekticidní aktivitu, například proti larvám moskytů, šatních molů a larvám kobercového brouka.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce III, které spočívá v cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XIII
( XIII ),
CS 266332 82 kde ‘
R1 až R7 má výše uvedený význam a
Z1 je buá atom vodíku· а Χ^’-ϋ-Υ1 je skupina C=O, nebo X1 je nahraditelná skupina a Y1 a tvoří spolu druhou vazbu mezi Cg a N.
Cyklízaco sloučeniny obecného vzorce XIII, kde Z značí atom vodíku a X^-C-Y^ značí skupinu C = 0, která je známa odborníkům z oboru jako tzv. Bischler-Napieralského reakce, se obvykle provádí reakcí sloučeniny XIII s dehydratačním činidlem v přítomnosti netečného rozpouštědla, například za podmínek uvedených v Organic Reactions, 1951, sv. VI, 74 nebo v britském pat. spise δ. 1 101 959. Rozpouštědlem je typicky uhlovodík, například benzen, toluen, xylen, cymen, dekalin nebo tetralin, netečným polárním aprotickým rozpouštědlem je například nitrobenzen nebo halogenovaný uhlovodík, například chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen, dichlorbenzen, trichlorbenzen, nebo brómované alkeny. Rozpouštědlem je s výhodou chloroform nebo toluen. Když je dehydratačním činidlem kapalina, například fosfuroxychlorid, lze provádět reakci, je-li to žádoucí, v neředěném reakčním činidle. Kondenzačním nebo dehydratačním činidlem je obvykle fosforpentoxid, fosforoxychlorid, kyselina polyfosforečná, ethylpolyfosfát, fosforpentachlorid, chlorid hlinitý, chlorid ciničitý, thionylchlorid, chlorid zinečnatý, kysličník hlinitý, íosforoxybromid, kyselina trifluoroctová, případně v přítomnosti anhydridu kyseliny triíluoroctové, a chlorid křemičitý. Dylo nalezeno, že je výhodné použít jako dehydratační činidlo činidlo na bázi fosforuj výhodným činidlem je fosforoxychlorid nebo fosforpentoxid nebo jejich směsi.
Cyklizace probíhá typicky při teplotách mezi 0 °C až 206 °C a obvykle se provádí při teplotách mezi 55 °C až 120 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, kde Z je atom vodíku a X^-C-Y^ je skupina C=0, se připravují reakcí aminů obecného vzorce XIX.
kde
R1 až R6 mají výše uvedený význam, s karboxylovou kyselinou obecného vzorce XX
(XX) nebo jejími funkčními deriváty, například halogenidy kyselin, estery, amidy nebo anhydri7 9 dy, kde R až R mají výše uvedený význam.
Acylacc aminů obecného vzorce XIX probíhá v širokém rozmezí podmínek dobře známých z oboru, viz například USA pat. spie č. 3 823 148.
Aminy obočného vzorce XIX lze připravovat způsoby běžně známými.
Dylo nalezeno, že je obzvláště výhodné připravovat aminy obecného vzorce XIX, kde R5 je H2Z|0 a má výše uvedený význam, způsoby popsanými ve schématech 1 a 2 níže.
halogen (ПХа)
bíse / R5*X R R5ft И5Ъ
(XXXh) (XlXg)
(ХПЪ)
R3 H5a R6*
R6aOHgMOg (XXXj) | x ,R ъшн4 v .
(XlXk)
Přeměna nové sloučeniny obecného vzorce III na jinou sloučeninu obecného vzorce III se provádí způsoby běžně známými. Například, je-li taková sloučenina substituována hydroxyskupinou nebo thioskupinou, ta může být acylována nebo alkylována známými způsoby. Je-li sloučenina obecného vzorce III substituována acyloxy- nebo benzyloxyskupinou, lze je převádět v hydroxyskupinu hydrolýzou nebo hydrogenolýzou. Když sloučenina obsahuje thio-, Cj, ^.alkylovou, fenylovou nebo fenyl-Cj,alkylovou skupinu nebo fenyl nebo fenyl-C^^alkyl)thioskupinu, tato skupina, je-li to žádoucí, pomocí hydrogenolýzy se nahradí atomem vodíku. Když sloučeminou obecného vzorce III je tetrahydroisochinolín, lze jej, je-li to žádoucí, oxidovat ve 3,4-dihydroisochinolinový derivát známými způsoby. Odborníkovi je jasné, že takové způsoby se nepoužijí, má-li sloučenina další skupiny, které by měly být ve sloučeniny zachovány, které jsou však citlivé к výše uvedeným podmínkám.
Následující příklady vynález jenom ilustrují, ale nikterak jej neomezují.
V dále uvedených příkladech, zvláště pak v příkladech přípravy lékových forem se některé chemické sloučeniny a/nebo látky dostupné na trhu označují pomocí chráněných známek a/nebo zkrácených označení, které mají tento význam:
SVM průmyslově metanovaný líh,
Muthocel Г4М hydrox ypropy line thy lcolulóza
miglyol 012 frakconovaný kokosový olej
diglym diethylenglykoldimethylether
Trocen 60 polysorbát
Trocen 00 polysorbát
CS 266332 02
InvfíiiLur 742 glycerylmono- a -diestory kyseliny palmitové a stearové,
Wi tepsol 742 tvrdý tuk,
Po 1 yoxamer 407 kopulymer polyoxycthylénu a polyoxypropylénu neiontového charakteru,
P1 asti kase 50W směs 95 4 kapalného parafinu a 5 4 polyethylenu,
lil Геи к v iiiiii I éný deníku lý ziíklntl.
Příklad 1 (i: )-6 -Bu l у l dx y-l- (2-cy klohcxy lvi ny 1 )-3,4-di hydro i soch i no li n-ni trát
Λ. 3-ButyloxybonzoIdohyd
0 5-hydruxybonzuIduhydu bylo přidáno bóhoin 40 minut к ausponzi 13,0 o hydridu íjodnil·· ho v 700 ml dimethylformamidu, přičemž teplota reakční směsi byla udržována pod 10 °C pomocí hi/nč (kysličník uhli čitý-oxl tol). Po míchání po dobu 35 minut bylo přikopáno 73 и l-brombutonubohem 1 hodiny a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Pote následovalo zahřívání na teplotu B5 °C po dobu dalších 2,5 hodin. Získaná směs byla vlita do 1 000 ml ledové vody a ponecháno stát přes noc před extrakcí směsí benzinu s teplotou varu 40 až 60 °C s esterem (3:1) (5 x po 200 ml). Spojené organické vrstvy byly prumyty 1M roztokem hydroxidu sodného obsahujícího chlorid sodný, vysušený síranem sodným, odbarvený aktivním uhlím, zfiltrovuný o odpařeny zo vzniku žlutohnědého pohyblivého oleje.
Výtěžek: 79,7 g.
IB. 3-butyloxybenzyl-alkohol
79.7 g produktu z příkladu 1A bylo rozpuštěno v 550 ml methanolu а к chlazenému míchanému roztoku bylo přidáno 17,45 g borohydridu sodného. Po míchání při. teplotě místnosti po dobu 150 minut byla reakční směs zfiltrována a odpařena к suchu. Odparek byl rozdělen mezi 500 ml vody a 200 ml éteru a vodná vrstva byla oddělena a dále extrahována éterem 4 x po 200 ml. Spojené éterové extrakty byly promyty vodou, vysušeny, odbarveny aktivním uhlím, zfiltrovány a odpařeny za vzniku žlutého oleje.
Výtěžek: 78,7 g.
IC. 3-butyloxybenzylchlorid
78.7 g produktu z příkladu 1B ve 1 450 ml éteru bylo uvedeno do reakce s 85 ml thionylchluridu a 6 kapkami pyridinu ve 4 ml bezvodého éteru a po přidání byla reakční směs zahřívána к varu po dobu tří hodin. Po očhlazení byla reakční směs zfitlrována a odpařena a odparek byl rozdělen mezi 600 ml vody a 200 ml éteru. Vodná fáze byla oddělena a dále promyta 4 x po 200 ml éteru a spojené éterové extrakty byly promyty děstilovanou vodou, potom 5¾ roztokem hydrogenuhliČ1 tanu sodného, vysušeny, zfiltrovány a odpařeny za vzniku pohyblivého žlutohnědého oleje.
Výtěžek: 83,7 g.
ID. 3-butyloxybenzylkyanid
42,0 g produktu z příkladu IC ve 200 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno к suspenzi
22,4 g kyanidu draselného ve 300 ml dimethylsulfoxidu a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 dnů, potom byla reakční směs ponechána stát po dobu dalších tří dnů. Potom byla reakční směs zředěna vodou a extrahována 5 x po 200 ml éteru; spojené éterové extrakty byly promyty destilovanou vodou, vysušeny, odbarveny aktivním uhlím, zfiltrovány a odpařeny za vzniku úvodní sloučeniny ve formě žlutohnědého pohyblivého oleje.
Výtčžek: 38,6 g.
CS 266332 B2 .
ΙΕ . 2-(3-butyloxyfony1)ethylomin
3ϋ,64 g nitrilu z příkladu ID bylo rozpuštěno v 700 ml methanolu nasyceného amoniakem o získoná směs byla hydrogenovdno při teplotě 70 °C a 45 MPa tlaku vodíku nad Ronoyniklovým katalyzátorem po dobu 2 hodin. Po ochlazení byl roztok zfiltrován za vzniku 42,2 g zeleného oleje. Zelený olej byl destilován za sníženého tlaku a byla jímána frakce vroucí při teplotě 104 až 110 °C/6,67 Pa.
Výtěžek: 28,2 g.
IF. N-(3-cyklohexylpropenoyl)-m-butoxyfenylethylamin
4,5 g práškového uhličitanu draselného bylo přidáno к roztoku 4,12 g 2-(3-butyloxyf enyDethylaminu v 55 ml acetonitrilu. Roztok 3,66 g 3-cyklohexylakryloylchloridu ve 20 ml acetonitrilu byl přikapán během 15 minut a reakční směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Po promyt! 75 ml destilované vody a 3 ml SVM vznikla bezbarvá sraženina. Ta byla odfiltrována a odsáta do sucha za vzniku 3,76 g produktu o t.t. 67 až 71 °C.
IG. 6-butyloxy-l-C2-cyklohexylethenyl]-3,4-di.hydroisochinoli.n-nitrát, hydrát s 0,25 mol vody
К roztoku 4,6 g produktu z příkladu 1F ve 40 ml chloroformu, prostého ethanolu, bylo přidáno 5 ml fosforylchloridu. Získaná směs byla zahřívána к varu po dobu 5,5 hodin, po odpaření rozpouštědla byl získán světležlutohnědý pohyblivý olej. К oleji bylo přidáno 30 ml vody, 20 minut intenzivně mícháno a potom ochlazeno na teplotu 2 °C, vyloučený olej byl oddělen. Olej byl potom rozpuštěn v 10 ml acetonu, byl přidán éter a roztok byl extrahován dvakrát po 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu draselného. Vodná fáze byla potom extrahována jednou 50 ml éteru a spojené éterové extrakty byly vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a potom přidány ke studenému míchanému roztoku 1,25 g 70¾ kyseliny dusičné ve 20 ml ethylacetátu. Úvodní sloučenina vykrystalovala jako světle krémově zbarvené destičky, ve výtěžku 2,06 g, t.t. 160 až 161 °C.
Analýza pro C^H^NO.HNO-j.0,25 H20 vypočteno 66,58 %C, 8,06 % H, 7,39 % N; nalezeno 66,65 \ C, 0,02 * H, 7,30 4 N.
Příklad 2
6-benzyloxy-l-(2-cyklohexylethenyl)-3,4-dihydroisochinolinnitrát
2A, N-(3-cyklohexylpropanoyl)-2-(3-benzyloxyfenyl)ethylamin
К roztoku 2,3 g 2-(3-benzyloxyfenyl)ethylaminu (připraveného analogicky jak je to popsáno v příkladu 1E) ve 25 ml acetonitrilu bylo přidáno 2,1 g práškového uhličitanu draselného, následované přidáním 1,72 g 3-cyklohexylpropenoylchloridu v 10 ml acetonitrilu během deseti minut. Získaná reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny a potom bylo přidáno 40 ml vody a 3 ml SVM, čímž se vysrážel olej, který po několika minutách ztuhne za vzniku žlutohnědé pevné hmoty. Pevná hmota byla odfiltrována, promyta 5% SVM ve vodě a odsáta do sucha.
Výtěžek: 3,08 g, t.t. 98 až 100 °C.
. · · . '! i · i .
2В. 6-benzyloxу-1-(2-cyklohexylotheny1)-3,4-dihydroisoohinolinni tnát
К roztoku 1,0 g amidu získaného podle příkladu 2A, v 10 ml toluenu sušeného sodíkem, hýlu /o voru přidáno 1,2 ml fosforylchlur 1 du u získaná reakční směs bylo zuhříváno к voru pu dubu 15 mJnut, načež následovalo odpaření do sucha, К odparku bylo přidáno 10 ml dostllovuné vody, směs dobře promícháno o ponecháno stát při teplotě 2 °C. Vodná fáze bylo de~ kontována, zbytek byl rozpuštěn v minimálním množství SVM a získaný roztok byl rozdělen mezí éter o nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného, Éterová vrstva byla oddělena, extrahována ještě dvokrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušenu ij(rnnem nudným, /filtrováno o potom přidáno ke studenému roztoku 0,26 o kyseliny dusičné v 6 ml ethylacetátu, načež se za míchání vyloučila gumovitá hmota. Zpracování této hmoty ethylácetátem, acetonem a éterem vedlo ke krystalizaci úvodní sloučeniny.
Výtěžek: 0,25 g béžových hranolků.
Teplota tání 151 až 152 °C.
Analýza: pro C^I^NO. HNO3 vypočtenu 70,59 C, 6,86 Ч II, 6, B6 % N;
nalezeno 70,46 % C, 6,71 \ H, 6,92 % N.
Příklad 3
6-buty Loxy-3 , 4-dlhydru-l-π tyry11uochlnul1n-hydrochlori d
ЗА. 2-(3-butyloxyfenyl)-l-nltroethen
5,0 g produktu z příkladu 1A bylo rozpuštěno v 18 ml koncentrované kyseliny octové a bylo přidáno 2,1 g nitromethanu a 0,97 g octanu amonného. Reakční směs byla zahřívána к varu po dobu 10 hodin, načež po 4 hodinách varu bylo přidáno dalších 0,5 g nitromethanu. К reakční směsi byla potom přidána směs methanol/voda v poměru 1:2 v množství 40 ml a směs byla extrahována několikrát éterem. Spojené éterové extrakty byly promyty postupně nejprve vodou u potům vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušeny síranem sodným odbarveny aktivním uhlím, zfiltrovány a potom odpařeny za vzniku tmavě hnědého oleje.
Výtěžek: 5,4 g.
3B. 2-(3-butoxyfenyl)ethylamin
25,0 g hydridu li.thnohlinitého bylo přidáno opatrně při teplotě 0 °C ke 250 ml tetrahydrofuranu, který byl před tím sušen kovovým sodíkem. Potom bylo přikapáno 250 ml éteru sušeného sodíkem a následovalo přidáni roztoku 48,7 g produktu z příkladu 3B ve 200 ml éteru sušeného sodíkem, během dvou hodin, přičemž teplota reakční směsi po celou dobu nepřekročila asi 10 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla míchána při této teplotě po dobu zhruba 1 hodiny a potom zahřívána к varu po dobu další 1,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo к reakční směsi přidáno 250 ml éteru, následované opatrným přidáním 5M hydroxidu sodného. Po přidání 200 ml vody к reakční směsi byla organická fáze oddělena a vodná vrstva extrahována dále 4 x po 200 ml éteru. Spojené éterové extrakty byly vysušeny, zpracovány з aktivním uhlím, zfiltrovány a odpařeny za vzniku hnědého oleje, který poskytl destilací ve vysokém vakuu bezbarvý olej.
Výtěžek: 22,2 g.
Teplota varu: 110 až 112 °C/6,67 Pa,
CS 266332 82
3C. N-(3-fenylpropenoyl)-3-butyloxyfenethylamin
К roztoku 1 g 2-(3-butyloxyfenyl)ethylamínu ve 40 ml acetonitrilu bylo přidáno
0,80 g práškového uhličitanu draselného. Potom bylo po částech během 15 minut přidáno 1,03 g chloridu kyseliny skořicové a reakční směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 6,5 hodin, načež bylo přidáno 40 ml destilované vody. Reakční směs byla nechána stát přes noc, potom byla zfiltrována a extrahována několikrát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové extrakty byly postupně promyty roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vodou a 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou, potom vysušeny síranem sodným a potom odpařeny a získán produkt ve formě světlehnědé zbarveného oleje.
Výtěžek: 1,60 g.
30. 6-buty luxy”3,4’dihydro-1-atyry l isochlnolin-hydrochlorid
К roztoku 5,20 g produktu z příkladu ЗА v 50 ml bezvodého, chloroformu prostého ethanolu bylo přidáno 6,5 ml fosforylchloridu, Reakční směs byla zahřívána к varu po dobu šesti hodin a potom byla odpařena za vzniku hnědého oleje,-ke kterému byla přidána voda, směs byla zahřáta a důkladně promíchána.. Po ochlazení byla vodná fáze dekantována a zbylá gumovitá pevná hmota bylo rozpuštěno vo vroucím acetonu. Přidání acetonu a éteru o ochlazení vedlo ke krystalizaci úvodní sloučeniny z roztoku ve formě světležlutých hranolků.
Výtěžek: 1,19 g.
Teplota tání: 214 až 217 °C.
Analýza: pro C^H^NO.HCl vypočteno 73,79 * C, 7,03 4 H, 4,10 \ N;
nalezeno 73,71 4 C, 7,17 4 H, 4,28 4 N.
3E. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l~styrylisochinolin-hydrogenfumarát
Produkt z příkladu ЗА byl uveden do reakce s fosforylchloridem způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 3B s tím rozdílem, Že surový produkt byl zpracován 2N hydroxidem sodným a ethylacetátem. Organická fáze byla potom vysušena síranem sodným a po odpaření byl získán čirý olej, který byl rozpuštěn v éteru, roztok byl potom přidán к roztoku kyseliny fumarové ve směsi methanolu a éteru. Produkt byl získán ve formě světle zelenožlutých krystalů o teplotě tání 179 až 102 °C.
Analýza: pro C21H23H0-C4H4°4 vypočteno 71,26 4 C, 6,41 4 H, 3,33 4 N;
nalezeno 71,04 % C, 6,57 % H, 3,16 % N.
3F. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin-perchlorát
Produkt z příkladu 3E byl rozpuštěn ve zředěné alkálii a volná váze byla extrahována do éteru, éterový roztok byl vysušen, zfiltrován a potom byla přidána kyselina chloristá v acetonu za vzniku béžové žlutých krystalů·
Teplota tání 220 až 230 °C.
Analýza: pro C^H^NO .HCLO^ 1( vypočteno 62,15 4 C, 5,92 % H, 3,45 4 Nj nalezeno 62,44 % C, 5,89 % H, 3,41 % N.
I
Podobně byly reakcí éterového roztoku obsahujícího volnou bázi s příslušnou kyselinou získány následující·, sůli:
Ni Irál:
ΙιψΙοΙο tání 11)1-11)3 C.
Analýza pro U^H^NO . IINO^ vypočteno 68,41) ’g C, 6,52 ’g II, 7,61 4 N;
naloženo 68,20 \ C, 6,58 II, 7,56 4 N.
Ilydrubromi d:
T.t.: 243 až 246 °C
Analýza pro ] I^NO . IlUr
vypoč teno 65,20 % c, 6,22 4 H, 3,63 % N;
na 1uzeno 65,55 ’ó c, 6,27 4 1), 3,62 N.
llydrupensulf á t:
T.t.: 205 až 206 °C
Analýza pro C?j-jNO . I^SO
vypočteno 62,53 % c, 6,20 4 H, 3,47 N
nalezeno 62,72 % C, 6,21 4 II, 3,47 % N
p-tolueneulfunát:
T.t.: 126 až 129 °C
Analýza pro C^T^NO-Cy HgSOj.0,25 H20 vypočteno 69,78 % C, 6,54 % H, 2,91 % N; nalezeno 69,70 * C, 6,46 % H, 2,85 't N.
D-hydrogentartrát:
T.t.: 158 až 160 °C
Analýze pro C2iH23Ntb0'(CH0H,C02H)2 vypočteno 65,93 % C, 6,37 % H, 3,08 % N;· nalezeno 65,77 % C, 6,42 % H, 3,11 % N.
0ihydrogenfosfát seskvi hydrát:
T.t.: 128 až 132 °C
Analýza pro ^-^-jNO. H-jPO^ . 1,5 t^O vypočteno 58,60 % C, 6,74 % H, 3,62 4 N; nalezeno 50,48 % C, 6,62 % H, 3,22 % N.
Příklad 4 l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
4A. N-(2-chlorci nnamoyl)-3-propyloxyfenethylamí n
К roztoku 2,69 g 2-(3-propyloxyfenyl)ethylaminu, připravenému analogicky jak je popsáno v příkladu 1E, ve 40 ml acetonítrilu byly přidány 3 ml triethylaminu. Potom byl pomalu přidán roztok 3,6 g 2-chlorcinnamoylchloridu ve 20 ml acetonítrilu, načež byla reakční směs ochlazena v ledové lázní. Po skončeném přidání byla směs míchána při teplotě místnosti po dobu 40 minut, přidáno 60 ml vody a 2 ml SVM za účinného míchání. Vzniklé sraženinu bylo odfiltrováno, promyta o vysušena na vzduchu.
VýW.Gki 5,49 Q,
T.t. 96 až 99 °C.
4В. l-(2-chlorstyryl)*3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin-hydrochlorid
5,45 g amidu z příkladu 27A bylo rozpuštěno v 50 ml bezvodého chloroformu prostého ethanolu, přidáno 6 ml fosforylchlorldu a získaná směs byl.a zahřívána к varu po dobu 4,5 hodiny. Potom byla reakční směs odpařena a zbylý olej byl triturací převeden ve žlutou pevnou látku, která byla rozpuštěna ve 20 ml horkého SVM. К části tohoto roztoku byl přidán éter, který vyvolal krystalizaci úvodní látky ve formě hydrochloridu, který byl odsát, promyt a vysušen.
Výtěžek: 1,0 g.
T.t. 199 až 202 °C.
Analýza pro C2OH2OC1NO.HC1.O,25 H20 vypočteno 65,40 4 C, 5,87 4 H, 3,82 \ N;
nalezeno 65,57 4 C, 5,95 H, 3,80 4 N.
ml zbylého podílu bylo rozděleno mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného a éter, éterová vrstva byla oddělena a promyta ještě dvakrát bází, vysušena, zfiltrována a potom byla přidána pomalu к roztoku kyseliny p-toluensulfonové. Získaná sraženina světle žlutých krystalů byla odfiltrována, promyta a vysušena.
Výtěžek: 1,70 g.
T.t. 145 až 147 °C.
Analýza pro C20H20C1NQ.C^HgSO-j.0,33 H20 vypočteno 64,34 4 C, 5,69 ’ί H, 2,78 % N;
nalezeno 64,38 % C, 5,64 4 H, 2,74 *í Ν. Ztráta při 100 °C činila 1,22 4 hmot.
Příklady 5 až 94
Analogicky způsobem popsaným v příkladech 1 až 4 byly připraveny následující sloučeniny. Všechny uvedené sloučeniny poskytly vyhovující elementární analýzy, přičemž nalezené hodnoty se pohybují v rozmezí 0,4 NMR spektra uváděných sloučenin byla všechna v souhlase s uváděnou strukturou. Bylo použito následujících zkratek:
Me s methyl,
Et = ethyl, .
Pr = propyl,
But = butyl.
Sloučeni na číslo Soli (moly kyseliny 1) Hydratace (molů vody) Teplota tání (°C)
5 HNO-j 0,25 159-161
6 hclo4 - 201-203
6 tosylát 1 134-135
6 li-tartrát 2 80-00,5
6 HjPO4(1,6) - 70- 79
6 H-oxalát - 147-140
6 IIN03 0,33 153-154
6 110 r 0,5 101-103
7 HBr 0,5 170-180
0 HN03 - 159-162
9 H-oxalát(2) 2 139-140
10 HC1 0,33 171-173
10 H-fumarát 0,25 144-145
10 H-tosylát 1 136-138
10 H-ftalát 0,25 90- 91
10 H-sukci nát - 105-106
10 HBr 0,5 193-194
10 нсю4 - 173-174
10 HNOj - 151-152
10 h2so4 0,5 214-215
11 HC1 1 179-181
12 HC1 1,5 183-185
13 HC1 0,66 218-220
14 H-fumarát (1,4) - 150-153
15 HC1 4,5 226-228
16 HC1 2,5 205-207
17 HC1 2 219-221
10 HC1 2,25 200-202
19 HC1 1 210-212
20 HC1 0,5 209-211
21 HC1 0,5 220-222
22 HC1 - 234-236
23 HC1 - 158-159
23 H-oxalát (1,5) - 147-148
24 HC1 1 194-196
25 HC1 2,5 180-183
1nučoni na číjjIu Soli (inul.y kyšu Líny 1) Hydratace (molů vody) Teplota t; (°C)
26 HC1 - 230-233
27 HC1 0,25 242-243
27 H-f uniarát 0,25 154-155
2Θ HC1 - 234-235
20 H-fumorót (1,5) 1 133-135
29 HC1 2 100-101
29 H-ftalát - 110-119
29 H-fumarát 0,25 149-150
30 HC1 - 239-242
30 H-oxalát - 156-159
31 HC1 - 229-231
31 hcio4 - 231-232
32 HC1 2 206-208
32 H-fumarát 0,5 138-139
33 HC1 1 218-221
34 HC1 2 174-176
35 HC1 0,5 220-230
36 HC1 0,33 233-235
37 HC1 0,5 228-230
3Θ HC1 0,25 232-234
39 HN03 - 146-148
40 HC1 - 224-226
41 tosylát 0,25 180-101
4 2 HC1 0,5 194-196
43 HC1 2,5 142-145
44 HC1 0,33 149-152
45 HC1 0,25 218-220
46 HC1 - 223-225
47 HC1 0,5 197-199
40 HC1 - 231-234
49 HC1 0,25 225-227
50 HC1 1,5 214-216
51 HC1 - 243-244
52 HC1 2,5 190-199
52 H-ftalát - 149-150
52 tosylát 1 234-235
OS 2Ó6332 82
i Loučtín i па číslu Soli (moly kyseliny 1) Hydratace (molů vody) Teplota tání (°C)
52 , mesylá t 0,33 211-212
52 II - o x a 1 á t 0,25 195-197
52 H-tartrát - 160-161
52 H-fumarát - 159-160
52 hcio4 - 206-207
52 HNOj - 143-145
52 H3P04 2 210-211
53 HC1 1 210-211
54 HC1 0,66 190-200
55 HC1 2,5 192-195
56 H-fumarát 0,75 173-175
57 HCl - 207-209
57 H-tartrát - 165-166
58 HCl 2,25 194-196
59 HCl 2,5 201-204
60 H-fumarát 0,25 172-174
61 HCl 1 203-204,5
62 HCl 1 mol MeOH 196-198
63 HCl - 215-217
64 HQr - 196-198
64 tosylát 0,5 172-173
64 HNOj - 133-134
65 HCl 1,5 172-175
66 H-oxalát - 152-154
67 HCl · 0,25 193-197
68 HCl 1 1Θ6-1Θ9
69 ll-uxij lά t - 128-130
70 (O)-H-tartrát 1,5 117-119
71 HCl - 215-217
72 HCl 0,75 225-226
73 HCl 1,25 216-218
74 HCl 0,5 186-188
74 H-fumarát 0,25 135-136
75 HCl - 212-214
75 tosylát - 170-173
76 HCl 1,25 175-177
Sloučeni na číslo
Soli (moly kyseliny 1)
Hydra táce (molů vody)
Teplota tání (°C)
76 H-oxalót 1 124-127
77 HC1 - 209-211
78 HC1 - 212-214
79 HC1 0,25 194-196
80 h2so4 0,25 193-195
81 HN03 0,5 147-149
82 HC1 (2) 1,0 190-191
83 HC1 - 219-220
84 HC1 0,33 210-212
85 HC1 1,5 206-207
86 IIC1 1,5 175-178
87 HC1 1 187-189
88 HC1 0,5 212-214
89 HC1 2 192-194
90 HC1 0,5 195-197
91 HC1 0,5 187-189
92 HC1 - 215-217
93 HC1 1,25 205-207
94 H-fumarát - 162-164
95 H-fumarát - 160-161
96 H-fumarát - 174-175
97 HC1 - 205-206
98 HC1 - 212-214
99 HC1 1 212-214
100 HC1 - 189-191
101 HC1 0,25 187-189
Příklad 102 (E)-6-butyloxy-3, 4-dihydro-l- [2-(4-brom-2-thienyl )vi nyl] isochinolinhydrochlorid
102A. (E)-4-brom-3-(2-thienyl)akrylová kyselina
16,2 g kyseliny malonové bylo přidáno к roztoku 25,1 g 4-bromthiofen-2-aldehydu ve
100 ml pyridinu a 3,2 ml piperidinu a získaná směs byla zahřívána po dobu 6,5 hodiny na teplotu 100 °C, ponechána zchladnout na teplotu místnosti přes noc a potom byla odpařena za vzniku béžové polopevné hmoty. К polopevné hmotě byl přidán vodný roztok hydroxidu draselného a získaná směs byla zředěna 50 ml vody, okyselenou 90 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom ochlazena za vzniku sraženiny, která byla odfiltrována, promyta směsí éter (40-60 °C) petroléter a potom odsáta do sucha.
Výtěžek: 26,1 g.
T.t.: 167 až 169 °C (vodný methanol)
Analýza:
vypočteno 36,05 4 C, 2,15 % H;
nalezeno 36,30 % C, 2,03 4 H.
102B. N- [3-(3-brom-2-thí enyl)prop-2-enoyl]-m-butyloxyfenethylamin g produktu z příkladu 102A byl rozpuštěn v 5 ml suchého benzenu a zahřát к varu v přítomnosti 2 ml thionylchloridu po dobu 4,5 hodin, následovalo odpaření za vzniku chloridu kyseliny ve formě světle hnědé krystalické hmoty.
Výtěžek: 1,07 g.
T.t.: 89 až 91 °C
1,7 g práškového uhličitanu draselného bylo přidáno к roztoku 2,1 g 2-(3-butyloxyfenyl)ethylaminu (připraveného způsobem podle příkladu 1) ve 30 ml acetonitrilu a 3,24 g chloridu kyseliny, připraveného jak je popsáno vpředu, ve 30 ml acetonitrilu bylo přikapáno během 10 minut. Reakčnísměs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, potom bylo přidáno 60 ml vody a směs byla extrahována 3 x po 60 ml éteru. Spojené éterové extrakty byly promyty postupně 1M roztokem hydroxidu sodného, vodoua 1M kyselinou chlorovodíkovou a potom byly vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny za vzniku titulní sloučeniny jako světle žlutohnědého pohyblivého oleje.
Výtěžek: 4,83 g.
102C. (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(4-brom-2-thienyl)vinyl] ischinolin-hydrochlorid
4,4 g produktu z příkladu 1028 byly rozpuštěny v bezvodém chloroformu prostém ethanolu a byly uvedeny do reakce s 5 ml fosforylchloridu analogicky, jak je to popsáno v příkladu 3. Po překrystalování ze směsi éter-methanol a aceton byl získán produkt ve formě žlutých jehliček.
Výtěžek: 2,76 g.
T.t.: 196 až 198 °C.
Analýza pro C^^H^gBr N0S.HC1.
vypočteno 53,46 4 C. 4,92 * H, 3,28 % N;
nalezeno 53,34 4 C, 4,94 % H, 3,04 4 N.
Příklad 103
6-butyloxy-3,4-di hydro-1-(2-(5-brom-2-thienyl)vinyl]isochinolin-hydrochlori d
103A. N- [3-(2-brofn-2-thienyl)prop-2-enoyl] -m-butyloxyfenethylamin
6,47 g kyseliny malonové bylo uvedeno do reakce s 10 g 5-bromthiofen-2-aldehydu způsobem podle příkladu 102A za vzniku 9,16 g 3-[2-(5-bromthienyl)jprop-2-enoové-kyselíny o t.t. 207 až 209°C, která byla potom převedena v chlorid kyseliny (t.t. 169 až 171 °C) způsobem popsaným v příkladu 1028.
Chlorid kyseliny byl potom použit к acylací 2-(3-butyloxyfenyl)ethylaminu způsobem popsaným v příkladu 102B za vzniku produktu ve formě tmavě hnědého oleje.
103B. 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-brom-2-thienyl)vinyl] isochinolin
4,6 g amidu připraveného v příkladu 103A bylo cyklizováno způsobem podle příkladu 102C za vzniku produktu s výtěžkem 2,89 g ve formě světle žlutých jehlic, které byly prekrystalovány ze směsi aceton, methanol a éter.
T.t.í 228 až 230 °C.
Analýza pro C^HzgBrNOS.HCl .0,66 vypočteno 51,99 Ч С, 4,94 % H, 3,19 % N;
nalezeno 52,03 4 C, 4,82 % H, 2,86 % N.
Příklady 104 - 146
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem analogickým způsobům popsaným v příkladech 102 a 103.
Sloučenina číslo Soli (molů kyseliny 1) Hydratace (molů vody) Teplota tání (°C)
104 HC1 0,5 195-196
104 HN03 - 170-172
105 HC1 - 211-213
106 HC1 0,75 205-206
107 HC1 - 216-219
108 HC1 - 198-200
109 HC1 1 199-201
109 HNOj - 181-183
110 H-fumarát 0,25 150-151
110 H0r - 224-225
111 HBr - 212-213
112 tosylát - 174-175
112 H-fumarát 0,5 161-162
112 H-ftalát - 143-144
113 HC1 - > 350
114 HC1 0,75 205-207
115 HC1 0,5 213-215
116 HNOj - 161-163
117 hno5 - 195-196
118 HNOj - 179-180
119 HN03 0,25 187-189
119 H-fumarát - 142-144
120 h2so4 - 180-182
121 H-fumarát 1 166-168
CS 266332 82
.□učení na Soli Hydratace Teplota tání
číslo (molů kyseliny 1) (molů vody) (°C)
121 HNOj - 181-183
122 tosylát - 182-183
123 H2so4 - 235-237
123 H2so4 0,66 200-202
124 HC1 (2) - 220-222
124 DNO, (2) - 165-167,5
1 2 5 IINOj (2) - 157-158
il 26 H-fumarát 0,25 152-153
126 HC1 1,25 182-183
127 HNOj - 152-153
127 HBr - 194-195
128 HNOj - 139-141
129 HNOj - 138-139
130 HNOj - 133-136
131 HC1 1 239-241
132 HBr - 242-243
133 H-fumarát 1,25 183-185
134 HC1 0,33 215-217
134 tosylát - 176-177
135 HC1 1,5 214-216
135 tosylát 0,25 174-175
136 HC1 0,25 211-212
136 H-ftalát - 158-159
137 HNOj 0,25 125-126
138 HNOj 0,25 141-142
139 HNOj - 139-141
140 HNOj - 180-181
140 H-fumará t 1 165-166 ’
141 HC1 1,5 112-114
14 2 HNOj - 183-184
143 HC1 1,25 209-214
144 HNOj - 199-201
145 HNOj - 210-212
146 HC.I 1 198-200
146 HNOj - 188-190
202 HC1 (2) 2 191-193
203 HC1 (2) 1 149-151
CS 266332 02
Příklad 147 (Z)-l-(l-brom-2-fenylvinyl)-6-butyloxy-3,4-dihydroisochinolin
147A. 2-(3-butyloxyfenyl)ethylamín
Asi 5 g Raneyova niklového katalyzátoru bylo přidáno к roztoku 30,64 g 3-butyloxybenzylkyanidu (připraveného podle příkladu 1 0) v 700 ml nasyceného amoniakálního methanolu. Získaná směs byla zahřívána na teplotu 70 °C v přítomnosti, vodíku (4,5 MPa) po dobu dvou hodin a potom byla ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. Směs byla zfiltrována к odstranění katalyzátoru a potom byla odpařena za vzniku zeleného oleje.
Výtěžek: 42,2 g.
1470. N-(2-brom-3-fenylakryloy1)-2-(2-butyloxyfenyl)ethylamiπ
Směs 6,01 g kyseliny p(-bromskořicové, 50 ml bezvodého chloroformu a 5 ml thionylchloridu byla zahřívána к varu po dobu 5,5 hodin, po kteréžto době ustal vývoj plynného chlorovédku. SvětleŽlutý roztok byl potom odpařen do sucha za vzniku chloridu kyseliny ve formě světle žlutého oleje.
Výtěžek: 7,35 g.
Část (3,6 g) tohoto chloridu kyseliny byla rozpuštěna v 10 ml acetonitrilu a přidána ke směsi 2,9 g 2-(3-butyloxyfenyl)ethylaminu a 3 g práškového uhličitanu draselného ve 30 ml acetonitrilu. Získaná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, potom následovalo rozdělení mezi vodu a 50 ml éteru. Organická fáze byla promyta vodou a potom 0,5M kyselinou chlorovodíkovou, vysušena síranem sodným zfiltrována a odpařena za vzniku světla Žlutohnědého oleje, který po ztuhnutí poskytl krémově zbarvené voskoví té jehličky.
Výtěžek: 5,00 g.
T.t.: 38 až 39 °C.
147C. (Z)-1-(l-brom-2-fenylvinyl)-6-butyloxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrogenoxalát
4,9 g produktu z příkladu 1470 bylo uvedeno do reakce se 6 ml fosforylchloridu v bezvodém chloroformu prostém ethanolu způsobem popsaným v příkladu 1 G po zpracování a působení kyseliny štavelové za vzniku produktu ve formě krémově zbarvené krystalické pevné látky.
Výtěžek: 2,00 g.
T.t.: 159 až 160 °C.
Analýza pro ^jb^BrNO^P^O^ vypočteno 58,22 % C, 5,06 % H, 2,95 4 N; nalezeno 58,36 4 C, 5,09 % H, 2,9 \ NÍ
Tenkovrstevná chromatografže na silikagelu ve směsi methanol:chloroform (1:4) poskytla jedinou skvrnu s 0,77.
Příklady 148 až 154
Způsobem popsaným v příkladu 147 byly připraveny níže uvedené sloučeniny:
loučeni na Sůl Hydratace Teplota t
číslu (molů kyseliny l) (molů vody) (UC)
148 H-oxalát 0,25 159-160
149 li-oxalát 1 166-168
149 H2so4 - 168-170
150 IINOj ' 1 109-111
151 IINUj - 135-137
151 ll-oxalát - 160-162
152 H2so4 - 180-184
153 H-oxalát - 175-176
154 HNO, 0,25 154-155
Příklad 155
1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-di propyloxyisochinolin
155A. 3,4-dipropylохуbenzaldehyd
15,9 g 50¾ supsenze hydridu sodného v minerálním oleji bylo promyto 2 x po 50 ml éteru sušeného sodíkem v atmosféře dusíku, následovalo přidání 300 ml dimethylformamidu. Směs byla ochlazena a potom bylo pomalu přidáno 20,7 g 3,4-dihydroxybenzaldehydu. Po patnácti mi nutovém míchání bylo přikapáno 56,1 g propylhodidu během 10 minut a získaná směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, potom stála přes noc. Potom byla směs vlita do vody a extrahována 200 ml éteru a potom 3 x po 150 ml éteru. Spojené éterové extrakty byly promyty 2 x po 100 ml 2N hydroxidu sodného, potom 2 x po 100 ml vody a promývací vody byly extrahovány dále 2 x po 100 ml éteru. Po vysušení uhličitanem sodným byla éterová fáze zpracována s aktivním uhlím a potom byla filtrována a odpařena za vzniku tmavé hnědého oleje.
Výtěžek: 16,7 g.
T.v.: 110 až 115 °C/6,67 Pa.
V 1690, 1510, 1270, 1135.
max ’ ’ ’
1550. l-(3,4-dipropyloxyfenyl)-2-ni troethen
4,44 g produktu z příkladu 155Л bylo uvedeno do reakce s nitromethanem za podmínek analogických podmínkám popsaným v příkladě ЗА za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté krystalické látky.
Výtěžek: 3,3 g.
T.t.! 109 až 112 °C.
lH NMR (COCLj)O,Θ-1,2 <6H, t) 1,5-2,1 (4H, sextet) 3,8-4,1 (4H, triplet nebo dublety), 6,7-7,2 (311, m), 7,34 (1H, d(J=13HZ)), 7,84 (1H, d(J»13Hz)).
155C. 2-(3,4-dipropyloxyfenyl)ethylamin
10,5 g produktu z příkladu 155B bylo redukováno hybridem lithnohlinitým způsobem podle příkladu 3Q za vzniku sloučeniny ve formě oleje žlutohnědé barvy.
Výtéžeki 8,8 g.
T.v.: 114 až 116 °C/6,67 Pa. IČ max (cm-1) 3380, 1515, 1265.
155D. N-(2,4-dichlorcinnamoyl)-2-(3,4-dipropyloxyfenyl)ethylamin
2,4 g produktu z příkladu 155C bylo acylováno 2,4-dichlorcinnamoylchloridem v acetonovém roztoku v přítomnosti uhličitanu draselného stejně jak je to popsáno v příkladu 1F. Sloučenina byla získána ve formě pevné světle Žluté látky.
Výtěžek; 4,5 g.
T.t.: 132 až 134 °C (methanol)
155E. l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin-hydrochlorid
2,6 g produktu z příkladu 155D bylo uvedeno do reakce s 1,90 g fosforylchloridu způsobem podle příkladu 1G. Po zpracování a překrystalování ze směsi aceton/éter, byla sloučenina získána ve formě jemných žlutých jehliček.
Výtěžek: 2,0 g.
T.t.s 171 až 173 °C.
Analýza pro CjjHjjCIjNOj.HCI.Ž^O vypočteno 56,26 4 C, 6,11 * H, 2,85 4 N, 7,34 % HjO; nalezeno 55,94 % C, 5,72 4 H, 2,33 4 N. Ztráta při teplotě 105 °C 7,43 4 hmot. .
Tenkovrstevná chromatografie (silikagel) n-butanol:voda:ethylacetát:kyselina octová (1:1:1:1), jedna skvrna s 0,74.
lCvmax 1595· 15801 13701 13351 1275é
T.t.: 179 až 181 °C (monohydrát).
Volná báze byla získána alkalizováním vodného roztoku hydrochloridu hydrogenuhličitaném draselným a extrakcí éterem. Po vysušení éterové vrstvy,. odpaření rozpouštědla a překrystalování odparku ze směsi pentan/éter byly získány světle krémově zbarvené jehličky. T.t.: 93,5 až 94,0 °C. '
Analýza pro C23H25C12N02 vypočteno 66,08 X C, 5,99 X H, 3,35 % N; nalezeno 66,46 X C, 6,02 X H, 3,14 % N.
Příklad 156 l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
156A. l-(3,4-dipropyloxyfenyl)-2-nitropropylen
Směs 22,2 g 3,4-di-n-propylbenzaldehydu(získaného podle příkladu 155A), 9,7 g nitroethanu, 2,5 ml n-butylaminu a 50 ml toluenu byla zahřívána к varu v Dean-Starkově separátoru po dobu tří dnů, po kteréžto době bylo odstraněno azeotropicky teoretické množství vody. Potom byla reakční směs odpařena za vzniku hnědého oleje. К oleji bylo potom přidáno 15 ml vody, ochlazeno na teplotu 0 až 3 °C a přidán methanol až nastala krystalizace. Tmavě zlatě zbarvená pevná hmota byla odsáta do sucha.
CS 266332 82
Výtěžek: 21,0 g.
T.t.: 49 až 52 °C.
156B. 2-Amino-l-(3,4-di propyloxyfenyl)propan
Produkt z příkladu 156A byl redukován hydridem lithnohlinitým způsobem z příkladu 155B. Po zpracování a destilaci za vysokého vakua byl získán bezbarvý olej.
Výtěžek: 22,4 g.
T.v.! 124 až 130 °C/6,67 Pa.
156C. N-/4-chlore innamoyl/-3-(3,4-dlpropylfenyl)prop-2-ylamin
4,0 g produktu z příkladu 156B, 3,6 g triethylaminu a 4,8 g uhličitanu draselného ve 45 tni bezvodého chloroformu prostého ethanolu bylo mícháno při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom bylo přikapáno 3,6 g 4-chlorcinnamoylchloridu, přičemž teplota reakční 3měsi byla udržována v rozmezí 15 °C až 20 °C. Získaná směs byla potom míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, následovala postupně extrakce 45 ml vody, 45 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 45 ml 2M hydroxidu sodného a konečně 45 ml vody.
Organická fáze byla vysušena nad bezvodým uhličitanem sodným, přidáno hyflo/aktivní uhlí, zfiltrováno a po odpaření získána světle Žlutá pevná látka ve výtěžku 6,55 g, která byla překrystalována z methanolu za vzniku téměř bezbarvého pevného produktu.
Výtěžek: 3,1 g.
T.t. .· 142 až 144 °C.
1560. l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
Roztok 3,1 g produktu z příkladu 156C v bezvodém chloroformu prostém ethanolu byl uveden do reakce s fosforylchloridem způsobem podle příkladu 16. Po zpracování a krystalizaci ze směsi ethanol:éter:petroléter (1:5:4) byl získán produkt ve formě žlutých jehliček.
Výtěžek: 1,7 g.
T.t.: 117 až 119 °C.
Tenkovrs tevná chromatografie (silikagel), n-butanol: voda .· kyselí na octová: ethylacetát (1:1:1:1) dává jednu skvrnu o = 0,72. Tenkovrstevná chromatografie (silikagel), methanol:chloroform (1:4), dává jednu skvrnu o Rf = 0,69.
Oi hydrát:
T.t.: 109 až 111 °C.
Analýza pro C24H2gClN02> HC1.2H20 vypočteno 61,27 % C, 7,02 % H, 2,98 % N, 7,66 % HjOj nalezeno 61,09 % C, 6,79 % H, 2,78 К N; ztráta při 100 °C = 7,68 4 hmot.
Příklady 157 - 183
Způsoby analogickými, způsobům příkladů 141 a 142 byly připraveny následující slouče ni ny:
Sloučenina číslo Sůl (molů kyseliny 1) Hydratace (molů vody) Teplota tání (°C)
157 HCl · 1 108-111
150 HCl 1 102-104
159 HCl 3 111-113
160 HCl 1 130-132
161 HCl 0,75 175-176
162 HCl 0,25 209-21(1
163 HCl 1,75 84- 06
164 HCl 1 98-101
165 HCl 2,5 108-110
166 H-oxalát 0,25 192-193
167 HCl 3 162-165
168 HCl 0,5 142-144
169 HCl 0,5 142-144
170 H2so4 1 179-181
171 HCl 0,3 193-195
172 HCl 0,75 209-210
173 HCl 1,25 196-198
174 H-tartrát 1 149-153
175 HCl 2,5 205-206
176 HCl 2 155-156
177 H-oxalát (1,4) - 142-144
178 HCl 1,5 135-138
179 HCl 0,75 140-143
180 HCl l 218-220
181 HBr - 226-220
182 HCl 2,5 100-103
183 H-oxalát 0,5 137-139
Příklad 184
1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dibutyloxy-l-(4-chlorstyryl)isochinolin-hydrochlorid-demihydrát
1,0 g produktu z příkladu 157 v 80 ml směsi vodaimethanol (1:1) při teplotě 0 °C bylo redukováno množstvím 0,1 g borhydridu sodného po dobu 10 minut. Po míchání při teplotě místnosti po dobu 90 minut bylo přidáno 50 ml benzenu a získaná směs byla extrahována 2 x po 100 ml éteru. Spojené organické vrstvy byly promyty 2 x po 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a potom byly odpařeny do sucha za vzniku krémově zbarvené pevné látky ve výtěžku 0,85 g. Pevná hmota byla rozpuštěna ve 25 ml éteru a titulní sloučenina byla vysrážena z roztoku přidáním 2 ml éterového roztoku chlorovodíku.
CS 266352 B2
Výlfižek: 0,76 Ц.
Ϊ. t. : KJ9 až 190 °C.
Analýza pro C25HJ2C1NO2,HC1.0,5 HjO vypočteno 65,35 4 C, 7,40 % H, 3,05 4 N;
nalezeno 65,50 4 C, 7,51 % H, 3,07 4 N..
Přiklad 1115 l-(4-chlor3tyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxyieochinolin-hydrochlorid
Způsobem podle příkladu 104 byl redukován produkt z příkladu 160 pomocí borhydrldu sodného za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvých jehliček.
1.1,: 229 až 231 °C.
Analýza pro Ο2^Η2βΟ1ΝΟ2.HC1 vypočteno 65,40 % C, 6,87 % H, 3,32 % N; nalezeno 65,11 % C, 6,94 % H, 3,22 % N.
Příklad 106
ΙΒ6Λ. lithy 1(3~propyloxyfenyl)acetát
Směs 3,9 g ethanolu, 0,2 g vody, 3,9 g koncentrované kyseliny sírové a 3,5 g 3-propyloxyfenylacetonjtrilu byla zahřívána к varu po dobu 6 hodin. Po ochlazení reakční směsi bylo přidáno 20 ml éteru a 20 ml vody a směs byla míchána. Fáze byly odděleny a éterový extrakt byl promyt 2 x po 20 ml 10¾ roztokem hydrogenuhličitanu draselného, vysušen nad síranem sodným, zfiltrován a odpařen za vzniku světlého žlutohnědého oleje.
Výtěžek: 4,03 g (90,8 %).
1860. 2-methy1-3-(3-propyloxyfenyl)propan-2-ol
Ve 100 ml bezvodého éteru byl připraven roztok methylmagnesiumjodidu z 1,9 g hořčíku (77,3 mmol) a 11,0 g jodmethanu (77,6 mmol) za použití obvyklého způsobu. К methylmagnesiumjodidu byl přidán roztok 7,8 g (35 mmol) ethyl-(3-propyloxyfenyl)acetátu ve 20 ml éteru během 10 minut. Po míchání po dobu 30 minut při teplotě 25 °C byla reakční směs vařena po dobu dvou hodin, ochlazena na teplotu -5 °C, opatrně přidáno 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, potom 25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta 2 x po 20 ml 10¾ roztoku chloridu sodného, vysušena síranem sodným, zfiltrována a odpařena к suchu za vzniku světlehnědého oleje.
Výtěžek: 7,1 g (97,2 g).
I H6C. 3,4-dlhydro-3,3-dimethy1-6-propylóxy-l-styryl i sochinolin-hydrogenoxalát, 1,25 hydrát
К roztoku 1,02 g (5,0 mmol) 2-methyl-3-(3-propyloxy)propan-2-olu v 8 ml kyseliny trifluoroctové bylo přidáno 0,94 g (5,5 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové a potom 0,72 g (5,0 mmol) cinnamoylnitrilu. Teplota reakční směsi rychle vystoupila na 40 °C. Reakční směs byla potom míchána při teplotě A5 až 28 °C po dobu 2 hodin, vlita do 75 g ledu s vodou, alkalizována na pH 9 až 9,5 10M hydroxidem sodným a uvolněný bázický materiál byl extrahován 3 x po 20 ml éteru. Spojené extrakty byly promyty 2 x po 20 ml 20¾ roztoku chloridu sodného, vysušený síranem sodným, zfiltrovány a filtrát byl vnesen do míchaného roztoku 0,5 g kyseliny štavelové v 10 ml teplého acetonu. Stáním se vyloučily žluté hranolky .
CS 266332 В2
Výtěžek: 1,05 g (90,3 %).
T.t.: 175 až 176 °C (rozklad).
Analýza:
vypočteno 66,74 % C, 6,83 4 H, 3,24 4 N;
nalezeno 66,66 \ C, 6,60 4 H, 2,98 4 N.
Tenkovrstevná chromatografie (silikagel), rozpouštědlo butanol:ethylacetát:octová kyselina (1:1:1:1), jedna skvrna Rf « 0,80; chloroform:voda (4:1), jedna skvrna Rf = 0,60.
Příklad 187
187A. 2-methyl-2-(3-propyloxyfenyl)propionitril
К suspenzi 0,5 g (21 mmol) hydridu sodného ve 20 ml bezvodého diglymu bylo přidáno
1,75 g (10 mmol) 3-propyloxyfenylacetonitrilu, potom bylo během 10 minut přikapáno 3,12 g (22 mmol) jodmethanu. Po skončení přidávání byla reakční směs míchána při teplotě 20 °C po dobu dvou hodin a potom byla nalita na 100 g směsi ledu a vody. Vysrážený olej byl extrahován 3 x po 20 ml éteru a spojené extrakty byly vysušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny do зисЬа za vzniku světlehnědé zbarveného oleje, který byl destilován zo sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje.
Výtěžek: 1,96 g (96,5 %).
T.v.: 116 až 118 °C/1O6,66 Pa
187B. Ethy1-2-methy1-2-(3-propyloxyfenyl)propionát
Tato sloučenina byla připravena z 2-methyl-2-(3-propyloxyfenyl)propionítrilu s použitím způsobu podobného způsobu popsanému v příkladě 186 A, a byla získána ve formě slabě zbarveného oleje v 84,8 4 výtěžku.
187C. 2,3-dimethy1-3-(3-propyloxyfenyl)butan-2-ol
Tato sloučenina byla připravena z ethyl-2-methyl-2-(3-propyloxyfenyl)propionátu za použití způsobu podobnému tomu, který je popsán v příkladu 1Θ6Β výše, ve formě bezbarvého oleje s 95,6 % výtěžkem.
1870. 3,4-dihydro-3,3,4,4-tetramethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin-hydrogenfumarát.
0,25 H20
Tato sloučenina byla připravena ze 2,3-dimethyl-3-(3-propyloxyfenyl)butan-2-olu (7) za podobných podmínko, jaké jsou popsány pro příklad 186C. Hydrogenfumarát byl získán ve formě světležlutých hranolků přidáním éterového roztoku báze к roztoku kyseliny fumarové v horkém methanolu a ochlazením.
Výtěžek: 1,40 g (39,8 %).
T.t.: 218 až 220 °C
Analýza:
vypočteno 71,87 % C, 7,16 % H, 2,99 4 N;
nalezeno 71,87 % C, 7,09 % H, 3,00 % N.
Tenkovrstevná chromatografie (silikagel), rozpouštědlo ethylacetát-methanol (4:1), jedna skvrna Rf = 0,56.
Příklady 100 až 189
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky postupu popsanému v příkladě 186.
188. 6-butyloxy-3,4-dihydro-3,3-dimethy1-1-styrylisochinolinhydrogenfumarát, t.t. 189 až 191 °C;
189. 3,4-dihydro-3,3-dimethyl-6-heptyloxy-l-styrylisochinolin-hydrogenfumarát, t.t. 136 až 130 °C.
Příklad 190
190A. 1-amjπο-2-methy1-2-(3-propyloxyfenyl)propan (3)
К suspenzi 1,0 g hydridu lithnohli nitého ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl při dán v atmosféře suchého dusíku roztok 1,02 g 2-methyl-2-(3-propyloxyfenyl)propionitrilu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu během lOminut. Po míchání pří teplotě 25 °C po dobu 20 minut, byla reakční směs zahřívána к varu po dobu 5 hodin, ochlazena na teplotu 0 °C, zředěna éterem (50 ml) a opatrně rozložena přidáním 2 ml ethylacetátu, potom 5 ml 5M hydroxidu sodného. Směs byla zfiltrována a zbytek triturován 3 x po 10 ml éteru. Spojené filtráty byly extrahovány 4 x po 10 ml 204 kyseliny chlorovodíkové a spojené extrakty byly alkalizovány přidáním 10M hydroxidu sodného. Uvolněný olej byl extrahován 3 x po 15 ml éteru a spojené extrakty byly vysušeny síranem sodným, zfiltrovány a odpařeny do sucha za vzniku bezbarvého oleje.
Výtěžek: 0,93 g (89,4 4).
190B. N-(ci nnamoyl-2-methy1-2-(3-propyloxyfenyl)propyl)amin
Roztok 2,07 g (10 mmol) 1-amino-2-methyl-2-(3-propyloxyfenyl)propanu v acetonitrilu byl uveden do reakce s 1,87 g (11 mmol) cinnamoylchloridu způsobem popsaným v příkladě 3C; po zpracování byl získán produkt ve formě bezbarvých hedvábných jehliček.
Výtěžek: 2,72 g (81 4)
T.t.: 86 až 88 °C.
Analýza:
vypočteno 78,34 4 C, 8,01 4 H, 4,15 4 N;
nalezeno 78,26 4 C, 7,88 4 H, 4,06 4 N.
190C. 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin-1,5-hydrogenfumarát
Produkt z příkladu 1888 byl uveden do reakce s fosforylchloridem za podmínek analogických těm, které jsou popsány v příkladu 28.
Výtěžek: 43,6 4
T.t.: 156 až 158 °C
Analýza:
vypočteno 68,15 % C, 6,28 % H, 2,84 4 N; nalezeno 68,08 4 C, 6,10 4 H, 2,90 4 N.
Tenkovrstevná chromatografie (silikagel), chloroform-methanol (4:1), jedna skvrna Rf = 0,58.
Příklad 191
4-butyloxystyryl-3 f4-dihydroisochinolin
Roztok 3,06 g (8,38 mmol) 1-£2-(2-acetamidoethyl)fenylj-3-(4-butyloxyfenyl)propenonu v 5 ml koncentrované kyseliny octové a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové byl zahříván к varu po dobu tří hodin. Po ochlazení se vyloučila pevná sraženina. Surový hydrochlorid byl odfiltrován a promyt éterem. Byl překrystalován z aceton-éteru za vzniku světle žlutě zbarvených hranolků, které byly odsáty, promyty a odsáty do sucha.
Výtěžek: 1,69 g (59,1 Ό
T.t.: 83 až 87 °C
Analýza:
vypočteno 72,83 4 C, 7,08 4 H, 4,05 % N;
nalezeno 72,87 4 C, 7,29 % H, 4,00 4 N.
Biologická aktivita
Příklad 192
Účinnost proti Trichomonas vaginalis - stanovení IC^q
Modifikované Oiamondovo medium (М0М) bylo připraveno způsobem popsaným 3. Kuldou se spol., v Američan Journal fo Obstetrics and Gynaecology 1970, 108, 908-918. 4 ml tohoto media byly napipetovány do každé ze série zkumavek (obvykle 16 zkumavek). Oo každé zkumavky bylo přidáno 0,5 ml odlišné koncentrace roztoku (obvykle v ethanolu а М0М) nebo suspenze zkoušené látky. Všechna stanovení byla prováděna dvojmo. Nakonec bylo do každé zkumavky přidáno 0,5 ml T. vaginalis v koncentraci 1 x lO^cm**^, za vzniku finální trichomonádové koncentrace 1 x 10^ cm“^ v každé zkumavce. Zkumavky potom byly inkubovány (aerobně) při teplotě 37 °C a výsledný počet trichomonád byl hodnocen po 24 a 48 hodinách za použití hemacytometru. Byl určen průměrný počet pro každou látku a srovnán s neléčenými kontrolami (které dostaly 0,5 ml kontrolního roztoku namísto koncentrátu látky). Z těchto výsledků bylo určeno 4 inhibice pro jednotlivé látky.
Tato zjištění byla potom využita ke stanovení 50¾ inhibiční koncentrace (ΙΟ^θ). Výsledky jsou uvedeny v tabulce A.
Tabulka A
Sloučenina z příkladu Č. Účinnost proti T. vaginalis in vitro Sloučenina z příkladu č. IC50 24 h (jug/cm5) 48 h
IC50 24 h (xig/cm5) 48 h
1 1,3 1,8 113 0,7 1,2
2 1,0 1,8 115 0,4 1,0
3 3,7 8,8
5 6,1 6,4 135 1,3 1,6
12 1,2 2,0 104 7,4 7,3
13 1,5 2,5 105 2,0 6,7
CS 266332 82 pokračování tabulky A
Sloučeni na IC50 (pg/cm ) Sloučenina IC50 (jjg/спг )
z příkladu č. 24 h 40 h z příkladu č. 24 h 48 h
14 5,5 0,0 106 1,4 3,7
15 1,5 2,8 108 2,7 6,1
19 10,0 13,5 130 3,6 5,4
23 1,1 2,3 129 2,9 3,1
24 1,2 128 12B 1,5 1,6
33 0,7 1.0 126 1,5 1,7
45 2,2 2,8 137 1,0 1,7
46 1,1 1,3 147 0,2 0,3
47 1,1 1,7 150 0,2 0,2
74 3,3 0,9 151 0,3 0,3
75 0,3 0,8 153 0,3 0,5
52 2,9 3,2 155 1,2 2,2
53 3,2 5,5 157 1,0 2,1
56 8,0 8,0 15B 0,8 1,1
60 5,6 10,5 160 0,6 1,0
65 1,2 1,6 161 0,7 1,4
68 5,0 5,3 165 9,0 10,0
71 0,8 1,4 170 1,0 3,2
73 0,4 1,1 171 0,8 1,8
80 2,5 2,4 172 0,7 2,0
81 1,1 1,6 174 1,4 2,0
82 0,6 2,0 175 0,4 1,0
85 1,1 1,5 176 1,7 3,1
92 0,5 1,0
6 0,4 0,4 180 1,0 1,6
Příklady přípravků
Příklad 193
2%. gel
Sloučenina % hmot./hmot 2,0
hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel F4M) 2,50
Polyox WSR-205 0,25
propylenglykol methylparaben propylparaben destilovaná voda
Příklad 194
2¾ krém sloučenina frakcionovaný kokosový olej (miglyol 812)
Oynaston 114
Tween 60
Tween 80 propylenglykol fenylethylaikohol destilovaná voda
Příklad 195
Tampon sloučeni na
Inwitor 742 tvrdý tuk (Witepsol W 35)
Příklad 196
1¾ gel sloučeni na
Foloxamer 407 ethanol methylparaben propylparaben destilovaná voda
Příklad 197
Pesar sloučeni na glycerol želatina deštilovaná voda
CS 266332 B2 % hmot./hmot.
10,00
0,15
0,05 do 100,00
2,0
11,0
8,0
2,3
1,2
10,0
1,0 do 100,0
0,1 9
0,1 do 2,0 g
1,0
25,0
20,0
0,15
0,05
100,00
0,1
2,10
0,42 do 3,00 •14
Příklad 190
1¾ pěna % hmot./hmot.
sloučeni na 1,0
polyoxyethylence ty 1alkohol 2,10
polyuxyethylénoleylalkohol 0,28
polyoxyethylenanolinalkohol 0,19
2-methylpentan-2,4-djol 2,15
dichlordifluormethan 2,00
dichlortetrafluorethan 5,0
destilovaná voda do 100,00
Příklad 199
1¾ mast
sloučenina 1,00
Plastibare 50W do 100,00
Příklad 200
1¾ vložka
та trice 0,1
síran hořečnatý ad 3,0
pláží:
ethylvinylacetát .
se sponkou na zevní Části a s připojenou nití.
Příklad 201
Účinnost proti Candida albicans in vitro
Byly stanoveny minimální inhibiční koncentrace (m.i.c.) sloučenin podle vynálezu Výsledky jsou udány v tabulce B.
Médi um:
Difco (kvasničný dusíkatý základ /YNB/) 6,7 g
D-glukoza 10,0 g
L-asparagi n 1,5 g
destilovaná voda 100 ml
Roztok byl sterilizován filtrací byl dále zředěn sterilní destilovanou přes filtrační jednotku s 0,45 pm membránou a potom vodou (SDW) v poměru YNB roztokíSOW (1:5).
CS 266332 62
Tabulka В
Minimální inhibiční koncentrace (m.i.c.) vs. C. albicans
Sloučeniny z příkladů 6. Sůl m.i.c. (^д/стЪ
1 HN03 1,6
2 HBr 1,6
3 H-fumarát 6,2
5 HC1 6,2
13 HC1 6,2
22 HC1 3,1
23 HC1 6,2
31 HC1 6,2
45 HC1 6.2
50 HC1 6,2
52 HC1 6,2
57 HC1 6,2
6 HBr 25
39 HN03 1.6
107 HC1 25
128 HN03 25
144 HC1 1,6
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (13)

1. Způsob výroby dusíkatých heterocyklických sloučenin obecného vzorce III ( III )
CS 266332 02 nebo jejich solí nebo jejích acylderivátu, ve kterémžto vzorci přerušovaná čára značí buď jednoduchou nebo dvojnou vazbu, m je nula, jestliže přerušovaná Čára značí dvojnou vazbu, nebo m je l, značí-li přerušovaná čára jednoduchou vazbu,
R° značí atom vodíku nebo skupinu CH^R^, kde
R10 má dále uvedený význam,
R1 značí atom vodíku nebo substituent zvolený z fluoru, chloru, methoxyskupinu, methylové, trifluormethylové skupiny nebo methylthioskupiny,
О Ч Д
R , R , R jsou stejné nebo rozdílné a každý značí atom vodíku nebo substituentovou skupinu obecného vzorce R^-A-, kde rIG je atom vodíku nebo C^_^alkylová, fenylová nebo fenyl C-^alkylová skupina, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituované atomem halogenu, fluorsulfonylovou skupinou, kyano-, hydroxy-, thio-, nitro-, C^jalkoxyskupinou nebo C^^alkylthioskupinou, kde alkoxyskupina a alkylthioskupína jsou případné dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-, C^2a^k°xy- nebo C^^alkylthioskupinou a
A je atom kyslíku, síry nebo methylenová skupina, nebo dva sousedící substituenty R* až R4 tvoří spolu methylendioxylovou nebo ethylendioxylovou skupinu,
5 n
R značí atom vodíku nebo C^^alkylovou, fenylovou nebo fenyl C^^alkylovou skupinu a
R^b značí atom vodíku nebo
R5a a R5b značí každý C^alkylovou skupinu nebo
R5a a R$b tvoří spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, Cj-8spirocykloalkylový kruh, R6a g R6b jsou stejné nebo rozdílné a každý značí atom vodíku nebo C^^alkylovou, fenylovou nebo fenyl-С^^дalkylovou skupinu nebo spolu‘.s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří Cj_0spirocykloalkylový kruh, nebo R5a g R6a tvoří spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, pěti- nebo šestičlenný karbocyklický kruh obsahující případně až dvě dvojné vazby,
R? je atom vodíku nebo fluoru,
R° značí atom vodíku, halogenu, kyano-, nitroskupinu nebo C^_2alkylovou skupinu, případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu,
R9 je skupina obecného vzorce -(CH=CH)nR^^, kde n je nula až 2 a
R11 značí atom vodíku, C^_Ralkylovou, C2_galkenylovou, C2_galkinylovou skupinu nebo monocyklický, bicyklický, tricyklický nebo tetracyklický kruhový systém obsahující 3 až 6 členů kruhu, případně substituovaný hydroxyskupinou, thioskupinou, atomem halogenu, f luorsulf onylovou skupinou, nitro-, kyanoskupi nou, C^alkylovou , fenylovou nebo fenyl-С^д alkylovou skupinou ( C^^alkyl » fenyl nebo fenyl-С^д alkyl ) oxylovou skupinou , ( C^^alkyl , fenyl nebo fenyl-C„ 4 alkyl ) thioskupinou , kdo alkylové , fenylové , fenylalkylové skupiny, (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)oxylové a (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl thioskupiny jsou popřípadě dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-,
C1-2alkylthio- nebo C^^alkoxyskupinou, nebo fi 9 skupiny R a R jsou spojeny Cj^alkylenovým můstkem, s výhradou, že (i) jsou-li R a R stejné nebo rozdílné a každý značí hydroxyskupinu, methoxylovou nebo ethoxylovou skupinu, nebo tvoří-li R a R spolu methylendioxylovou nebo ethy23 lendioxylovou skupinu, nebo je-li R benzyloxylová a R methoxylová skupina, pak
1 12 12 musí R být skupinou R , kde R je atom fluoru nebo chloru, nebo methylová, trifluormethylová skupina nebo methylthioskupina a/nebo R^ musí být substituentem výše uvedeného významu, nebo
3 4 9 (ii) značí-li R a R každý methylenovou skupinu a je-li R fenylová skupina nesoucí
2-chlor a 5-nitroskupinu jako substituent, je fenylová skupina dále substituovaná * 12 substituentem výše uvedeného významu a/nebo alespoň jeden ze symbolů R , R a 5a В
R až R značí substituent výše uvedeného významu, nebo (iii) jestliže R^ až R^ každý značí atom vodíku a R9 značí atom vodíku, methylovou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, pak R9a a/nebo R913 jsou substituenty výše uvedeného významu, nebo
14 9 (iv) jestliže R až R každý značí atom vodíku a R značí fenylovou skupinu, nesoucí brom, chlor, hydroxylovou, methylovou, methoxylenovou skupinu nebo nitroskupi nu, je fenylový kruh trisubstituovaný výše uvedenými substituenty, nebo g
(v) značí-li R fenylovou skupinu substituovanou v polohách 3, 4 a 5 hydroxylovou nebo
2 3
C, ,alkoxylovou skupinou a značí-li R a R každý hydroxylovou, C? .alkoxylovou i“6 1 4 7 8 1-4 nebo benzyloxylovou, pak nejméně jeden z R , R , R a R značí substituent výše uvedeného významu, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce XIII = cr7r9 kde R1 až R? mají výše uvedený význam a Z1 je bud atom vodíku a X^-C-Y1 je skupina C=0, ne1 11 2 bo je X odstranitelná skupina a Y a Z spolu tvoří druhou dvojnou vazbu mezi С a N.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se timf že se příslušná výchozí sloučenina obecného vzorce XII cyklizuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.
( III ), nebo jejich soli nebo acylderiváty, kde · v tomto vzorci přerušovaná čára značí jednoduchou nebo dvojnou vazbu, m je 0 v případě, kdy přerušovaná čára značí dvojnou vazbu nebo m znamená 1, pokud přerušovaná čára představuje jednoduchou vazbu, rQ značí atom vodíku nebo skupinu Ch^R^, r! značí atom vodíku nebo substituent vybraný z atomu fluoru, chloru, methoxylové, methylové, trifluormethylové skupiny nebo methylthioskupiny,
R2, R** a R^ jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku nebo substituent, kterým je skupina obecného vzorce R^-A-, kde
R10 je atom vodíku nebo C^^alky lová, fenylová nebo fenylskupina, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, kyano-, hydroxy-, thio-, nitro-, C^^alkoxyskupinou nebo C^^alkylthioskupinou, kde alkoxyskupina a alkylthioskupina jsou případně dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-, 2a^Koxy- nebo alkyltzioskupinou a
A je atom kyslíku, síry nebo methylenová skupina nebo kterékoliv dva sousední substi1 4 tuenty R až R tvoří spolu methylendioxylovou skupinu,
5a
R značí atom vodíku nebo C^^alkylovou, fenylovou nebo fenyl-C^^alkylovou skupinu a
R^b je atom vodíku·nebo každý ze symbolů R5a a R5b značí C^alkylovou skupinu nebo R5a a R5b spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3_Qspirocykloalkylový kruh, R6a g R6b jSCJU stejné nebo rozdílné a každý z nich značí atom vodíku nebo C^alkylový zbytek nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spirocykloalkylový kruh,
R2 značí atom vodíku nebo fluor, o
R značí atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu nebo 2a^Kylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo více atomy halogenu,
R9 značí skupinu -(CH=CH)nR11, kde n je nula až 2 a je atom vodíku, C^^^alkylová, 02^Qalkoxylová, C2_galkinylová skupina nebo monocyklický, bicyklický, trlcyklický kruhový systém obsahující 3 až 6 členů kruhu, substituovaný případně hydroxyskupinou, thioskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, C^alkylovou, fenylovou nebo fenyl-C^ ^alkylovou skupinou, (C^^alkyl, fenyl nebo fenyl-C^alkyDoxylovou, (C^alkyl, fenyl nebo fenyl-C-^alkyl) thioskupinou, kde alkylové, fenylové, fenylalkylové skupiny, (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)oxylové a (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)thioskupiny jsou popřípadě dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-, C1 2alkylthio- nebo 2alkoxylovou skupinou.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obočného vzorce XIII připravuji sloučeniny obecného vzorce IV, ( iv ),
O '1 2 4 9 nebo jejich soli nebo acylderiváty, v kterémžto vzorci A, m, R , R, R a R až R mají význam jako v bodě 1 a R^ ZnaČÍ C^^alkylovou, fenylovou nebo fenyl-C, ^alkylovou skupinu, případně substituovanou jak je uvedeno v bodě 1 u substituentu R1 .
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce V nebo jejich soli nebo acylderiváty, v kterémžto vzorci R°, R1, R5a, v bodě 1, R^ značí atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce R^^-A,
A a m mají význam jako kde R je atom vodíku, Cj ^alkylová, Cj_7cykloalkylová, C^cykloalkylalkylová nebo fenylová skupina, případně substituovaná alespoň jedním atomem halogenu, kyano-, nitro-, hydroxylovou každá , thio50
C. 2alkoxy- nebo C^alkyl thi cskupjnou, R16 značí skupinu obecného vzorce R19A, v němž
R* je atom vodíku, C. 9alkylová, ethenylová nebo ethinylová skupina, a R17 je atom vodíL~L 14A 14 ku nebo skupina obecného vzorce R , v němž R má význam jako v bodě 2 a A jak uvedeno výše.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce VI
R6
H1 CZ
20 21 nebo jejich soli nebo acylderiváty, kde R a R jsou stejné nebo rozdílné a každý značí skupinu obecného vzorce R10A, přičemž m, R8, R1, R^6 7, R5 až R19 a R19A mají význam jako v bodě 1.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce VII ( VII },
R23
22 nebo jejich soli nebo acylderiváty, v kterémžto vzorci R značí methyoxylovou skupinu, 23 fluor, chlor, methylovou, trifluormethylovou skupinu nebo methylthioskupinu, R značí skupinu obecného vzorce R^A, a m, R8, R^A a — R8 mají význam uvedený v bodě 1.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce VIII '51
H CH ( VIII ),
24 nebo jejich soli nebo acylderiváty, ve kterémžto vzorci R je C^alkylová, benzylová, fenylová, Cjycykloalkylová, C4_Qcykloalkylalkylová a Cj^alkenylová skupina, každá případně substituovaná halogenem, kyano-, hydroxy-, thio-, nitro-, C^ ^alkoxyskupinou nebo C^ ^alkylthiuskupinou, kde alkoxyskupiny a alkylthioskupiny jsou případně dále substituované atomem halogenu, hydroxy-, thio-, C. 9alkoxyskupinou nebo C-, «alkylthiosku25 pinou a R je< atom vodíku nebo alespoň jeden substituent ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, thioskupinou, atomem halogenu, fluorsulfonylovou skupinou, nitro-, kyanoskupinou, ^alkylovou, fenylovou nebo fenyl-C^_4alkylovou skupinou (C^^alkyl, fenyl nebo fenylC^ ^alkyDoxylovou , (C|_4alkyl, fenyl nebo f enyl-C-^_ ^alky 1) thioskupinou, kde alkylové, fenylové, fenylalkylové skupiny, (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)oxylové a (alkyl, fenyl nebo fenylalkyl)thioskupiny jsou popřípadě dále substituovány atomem halogenu, hydroxy-, thio-, C|-2alky^hio nebo C^_2alkoxyskuPinOLJ·
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce IX nebo jejich soli nebo acylderiváty, v kterémžto vzorci,
R má význam uvedený v bodě 6.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce X
I ( x ),
CS 266332 02 nebo jejich soli nebo acylderiváty, v kterémžto vzorci E značí pěti- nebo šestičlenný kruh obsahující jeden heteroaromatický člen kruhu zvolený z kyslíku, síry a dusíku, přičemž kruh je případně substituován jednou nebo dvěma skupinami zvolenými z hydroxylové nebo C^_2а11<0ХУlové skupiny, halogenu, ^а^кУ^0У^» nitro- nebo kyanové skupiny.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce XI
CH » CH - O ( XI ), nebo jejich soli nebo acylderiváty, v kterémžto vzorci G je případně substituovaná bicyklická nebo tricyklická skupina vymezená v bodě l.
II. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny obecného vzorce XII nebo jejich soli nebo acylderiváty, v kterémžto vzorci R znamená fluor, chlor, brom nebo methylovou skupinu.
12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravují sloučeniny vybrané z následující skupiny sloučenin:
(ji)-6-butyloxy-l~(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin,
6-benzyloxy-l-[2-cyklohexylvinyl]-3,4-dihydroisochinolin, .
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin, l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin (E)-l-(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin, (E)-l-(2-cyklohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin, (E)-l-(сукlohexylvinyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin, (E)-6-(4-chlorbenzyloxy)-l-(2-cyklohexylviny1 )-3,4-dihydroisochinolin, (E)-6-benzyloxy-l- [2-(cyklohex-3-enyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinolin,
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-dimethoxystyryDisochinolin
6--butyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4,5-trimethoxys ty ryl )ísochinolin
6-butyloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-kyanstyryl)isochinolin
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimethoxystyryl)isochinolin
6-butyloxy-l-(4-t-butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-butyloxy-J,4-dihydro-l-(4-isopropylstyryl·) isochinolin 6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-methylstyryl )isochinolin ó-butyloxy-3,4-di hydro-1.-(3,4-dimethoxystyryl)isochinolin
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitroštуryl)isochinolin
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimethylstyryDisochinolin
6-butyloxy~l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-butyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin (£)-6-butyloxy-l-(2-pentafluorfenyl)viny1-3,4-dihydroisochinolin
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-fenylstyryl)isochinolin
6-butyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin
3.4- dihydro-l-(4-methylstyryl)-6-propyloxyisochinolin l-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydro-6-propy1oxyisochinolin
3.4- dihydro-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
3.4- dihydro-l-(2,5-dimethoxystyryl)-6-propyloxyisochinolin l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxуisochinolin l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin, 3,4-díhydro-l-(4-fenylstyryl)-6-propyloxyisochinolin l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyl)oxyisochinolin 6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydro-l-styry1isochinolin
1-(4-kyanstyryl)-6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin l-(4-chlorstyryl)-6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin l-(2-chlorstyryl)-6-cyklohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin l-(2,4-dichlorstyryl)-6-cyklohexуlmethoxy-3,4-dihydroisochinolin (£)-6-cyklohexylmethoxy-1- [2-(pentafluorfenyl)vinyl]-3,4-dihydroIsochinolin l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-niethylpropyloxy)-3-methylisochinolin l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methy1-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
6-(but-3-enyloxy)-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(but-3-enyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
CS 266332 02
5 λ
1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
1-(2,4-dichlorstyгу1)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)isochinolin
1- (4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-n»ethylbutyloxy)isochinolin
1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
6-benzyloxy-l-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
6-benzуloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,5-dimethoxystyryl)isochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimethoxystyryl)isochinolin
6-benzyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-benzуloxy-3,4-dihydro-l-(4-methylstyryl)isochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-isopropylstyryl)isochinolin
6-benzyloxy-l-(4-terc.butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2,4-dimethylstyryl)isochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-nitroštyryl)isochinolin
6-benzуloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin (£)-6-benzyloxy-1- [2-(pentafluorfenyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
1-(4-chlorstyгу1)-3,4-dihydro-6-fenoxyisochinolin l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-fenoxyisochinolin
6-(4-chlorfenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-chlorfenoxy)-3,4-dihydro-l-(4-nitroštyryl)isochinolin
6-(4-chlorfenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-chlorfenoxy)-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
6-(4-terč.butylfenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-terč.butylfenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-terč.butylfenoxy)-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
6-hexyloxy-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
1-(4-kyanstугу1)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hexyloxyisochinolin l-(4-chlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
1-(2,4-dichlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-terč.butylbenzyloxy)-1-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-terč.butylbenzyloxy)-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
6-(4-terč.butylbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-benzyloxy)-1-(4-fenylstyry1)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-chlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
6-(4-chlorbenzylocy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2-chlorbenzyloxy)-1-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
CS 266332 02
6-(2-chlorbenzyloxy)-l-(2-chlorstyry1)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2-chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-1-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydroisochinolin l-(4-chlorstycyl)-6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(3,4,5-trimethoxystyry1)isochinolin
3.4- dihydro-3-methyl-6-isopropyloxy-l-styrylisochinolin
3.4- dihydro-6-ethoxy-3-propyl-l-styrylisochinolin
3.4- dihydro-3-ethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin
1-(2-chlorstyry1)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin l-(4-kyanstyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
3.4- dihydro-l-styry1-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)isochinolin
6-butyloxy-l-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-benzyloxy-l-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin (E)-6-butyloxy-3,4-díhydro-l - [2-(4-brom-2-thienyl)vinyl]isochinolin (ξ)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(5-brom-2-thienyl)vinyl] isochinolin (£)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(2-thienyl)vinyl]isochinolin (JE)-6-bu ty loxy-3,4-dihydro-l- [2-(2-thienyl)vinyl] isochinolin (J)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(3-thienyl)vinylisochinolin (Ej)-6-bu ty loxy-3,4-dihydro-l-(3-thienyl)vinylisochinolin (J)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(4-brom-2-thienyl)vinylisochinolin (J)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(5-brom-2-thienyl)vinyl] isochinolin (ED-6-butyloxy-1-[2-(2-furyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinolin (ti)-6-benzy loxy-1-[2-(2-furyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinolin (J)-6-(4-chlorbenzyloxy)-l- [2-(2-furyl)vinyl]-3,4-dihydroisochinolin (£)-3,4-dihydro-6-propyloxy-l- [2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinolin (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinolin (£)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l - (2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinolin (EJ-6-butyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl] isochinolin (E)-3,4-dihydro-l- [2-(3-methy1-2-thienyl)viny1J-6-propyloxyisochinolin (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(3-methy1-2-thienyl)vinyl] isochinolin (E.)-5,4-dihydro-l- [2-(5-methy1-2-fůry1)vinyl] -6-propyloxyisochinolin (_E)-6-buty 1 oxy-3,4-dihydro-l - [2-(5-methyl-2-furyl)vinyl] isochinolin (E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- [2-(5-methy1-2-furyl)vinyl]isochinolin (J)-3,4-dihydro-l - [2-(5-nitro-2-thienyl)vinyl]-ó-propyloxyisochinolin (E)-6-butyl оху-3,4-dihydro-l - [2-(5-nitro-2-thienyl)vinyl]isochinolin (J)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-pyridyl)vinyl]isochinolin (J)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-[2-(4-pyridyl)vinyl]isochinolin (E,E)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(4-fenylbuta-l,3-dienyl)isochinolin (Ε ,E)-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyl)-6-propyloxyisochinolin (_E,£)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyl)isochinolin (£,£)-6-hexyloxy-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyl)isochinolin )-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyl)isochinol·in (EJ-3,4-dihydro-l-[2-(2-naftyl)viny1]-6-propyloxyisochinolin (£)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l - [2-(2-naftyl)vinyl] isochinolin (.£)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l - [2-(2-naf tyl) vinyl] isochinolin (E)-3,4-dihydro-l-[2-(1-naftyl)vinyl]-6-propyloxyisochinolin (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l - ^2-( 1-naf tyl) vinyl] isochinolin (£)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l - [2-(l-naftyl)vinyl]isochinolin
3.4- dihydro-1-prop-l-eny1-6-propyloxyisochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-1-pгор-1-enylisochinolin (ξ)-6-butуloxy-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyl)isochinolin
6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(4-fenylbuta-1,3-dienyl)isochinolin
1- ^2-(9-anthryl)vinyl]-6-benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin
1-[2-(9-anthryl)vinyl] -3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
3.4- dihydro-l - [2-(9-fenanthryl)vinyl]-6-propyloxyisochinolin
6-buty1oxy-3,4-dihydro-l-[2-(5-methy1-2-thienyl)vinyl] isochinolin
3.4- dihydro-l-[2-(5-methy1-2-thienyl)vinyl]-6-propyloxyisochinolin
6-benzyloxy-3,4-dihydro-l- (2-(5-niethy 1-2-thienyl)vinyl] isochinolin (χ)-6-butyloxy-l-(l-brom-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin (£)-6-bcnzyloxy-l-(l-brom-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin (Z)-6-butyloxy-l-(l-fluor-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin (£)-6-butyloxy-l-(l-chlor-2-fenylviny1)-3,4-dihydroisochinolin (£)-6-benzyloxy-l-(l-chlor-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin (£)-6-benzyloxy-3,4-dihydro-l-(2-fenyl)-1-methylvinyl)isochinolin (E)-6-butyloxy-3,4-dihydro-l-(2-feny1-1-methylvinyl)isochinolin (£)-6-benzyloxy-l-(l-fluor-2-fenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydra-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
6.7- dibutyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methy1-6,7-dipropyloxyisochinolin
6.7- dibuty1oxy-l-(4-chlorstуryl)-3-methy1isochinolin
6- butyloxy-l-(2,4-dichlorstуry1)-7-ethoxy-3,4-dihydroisochinolin
7- butyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)--6-ethoxy-3,4-dihydroisochinolin
7-butyloxy-1-(4-chlorstyry1)-6-ethoxy-3,4-dihydroisochinolin
6-butyloxy-l-(4-chlorstyryl)-7-ethoxy-3,4-dihydroisochinolin l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxyisochinolin
1 - (4-chlorstyryl)-6,7-dihexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
3.4- dihydro-l-(4-hydroxystyryl)-6,7-dipropyloxyisochinolin
3.4- dihydro-1-(4-trifluormethylstyryl)-6,7-dipropyloxyisochinolin l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
6.7- bisbenzyloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6.7- bisbenzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
5.6- bis(benzyloxy)-3,4-dihydro-l-styrylisochinolin
5.6- bis(benzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
5.6- bis(benzyloxy)-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
5-benzyloxy-3,4-dihydro-B-methoxy-l-styrylisochinolin
5- bcnzyloxy-l-(4-kyanstyryl)-3,4-dihydro-8-methoxyisochinolin
6- benzyloxy-l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propylisochinolin
6-benzyloxy-l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propylisochinolin
6-hydroxy-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propyl-l-styrylisochinolin l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propylisochinolin l-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propylisochinolin l-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-methoxyisochinolin
6-butyloxy-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin l-(4-acetoxystyryl)-3,4-dihydro-6,7-dlpropyloxyisochinolin
1.2.3.4- tetrahydro-6,7-dibutyloxy-l-(4-chlorstyryl)isochinolin l-(4-chlorstyryl)-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
3.4- dÍhydro-3,3-dimethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin
3.4- dihydro-3,3,4,4-tetramethyl-6-propyloxy-l-styrylisochinolin
6-butyloxy-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-l-styrylisochinolin
3.4- dihydro-3,3-dimethyl-6-heptyloxy-l-styryl-isochinolin
3.4- dihydro-4,4-dimethy1-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
4-butyloxystyryl-3,4-dihydroisochinolin nebo jejich soli nebo acylderiváty.
13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se za použití příslušných výchozích sloučenin obecného vzorce XIII připravuje (E)-l-(2-cykíohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin nebo jeho soli.
14. Způsob podle bodu 12, vyznačující se tím, že solí je sůl kyseliny fosforečné.
CS855582A 1984-08-01 1985-07-31 Process for preparing nitrogen containing heterocyclic compounds CS266332B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419658A GB8419658D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Nitrogen containing heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS558285A2 CS558285A2 (en) 1989-02-10
CS266332B2 true CS266332B2 (en) 1989-12-13

Family

ID=10564801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS855582A CS266332B2 (en) 1984-08-01 1985-07-31 Process for preparing nitrogen containing heterocyclic compounds

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4968698A (cs)
EP (1) EP0170524B1 (cs)
JP (2) JPH0688903B2 (cs)
KR (1) KR920004484B1 (cs)
CN (1) CN85106609A (cs)
AT (1) ATE78163T1 (cs)
AU (1) AU597564B2 (cs)
CA (1) CA1291993C (cs)
CS (1) CS266332B2 (cs)
DD (1) DD236525A5 (cs)
DE (1) DE3586340T2 (cs)
DK (1) DK347685A (cs)
ES (3) ES8701730A1 (cs)
FI (1) FI86848C (cs)
GB (1) GB8419658D0 (cs)
GR (1) GR851879B (cs)
HU (1) HU194834B (cs)
IE (1) IE58661B1 (cs)
IL (1) IL75978A (cs)
MC (1) MC1693A1 (cs)
NZ (1) NZ212929A (cs)
PH (1) PH27347A (cs)
PL (1) PL147636B1 (cs)
PT (1) PT80893B (cs)
ZA (1) ZA855800B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
KR960704886A (ko) * 1993-09-10 1996-10-09 베르너 발데크 포토크롬 화합물, 그의 제조 방법과 제조 중간체 및 그의 용도 (Photochromic Compounds, Methods and Intermediates for Producing Them and Their Use)
WO2001009101A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 EGIS Gyógyszergyár Rt. Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
US6846492B2 (en) 2000-02-23 2005-01-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Use of phenylethylamine derivatives for the antimicrobial treatment of surfaces
WO2001062082A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Use of phenylethylamine derivatives for the anitmicrobial treatment of surfaces
AU2002357728A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-19 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules
DE10229762A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase
CN100386319C (zh) * 2005-12-05 2008-05-07 中国人民解放军第二军医大学 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类
EP2345642A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067203A (en) * 1962-12-04 Tetrahybroisqquinoline derivatives
GB862052A (en) * 1958-09-04 1961-03-01 Hoffmann La Roche Novel isoquinoline derivatives and salts thereof and a process for the manufacture of same
US3146266A (en) * 1959-08-25 1964-08-25 Hoffmann La Roche Novel ketone compounds
GB1181959A (en) * 1969-01-30 1970-02-18 Dresden Arzneimittel 6,7-Dimethoxy-3,4-Dihydroisoquinoline Derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI86848C (fi) 1992-10-26
PH27347A (en) 1993-06-08
EP0170524B1 (en) 1992-07-15
IL75978A (en) 1989-09-10
PL254779A1 (en) 1986-12-30
ES545775A0 (es) 1986-12-01
DE3586340T2 (de) 1993-03-04
EP0170524A3 (en) 1988-05-25
JPS6187665A (ja) 1986-05-06
EP0170524A2 (en) 1986-02-05
GB8419658D0 (en) 1984-09-05
ES8701730A1 (es) 1986-12-01
CA1291993C (en) 1991-11-12
US4968698A (en) 1990-11-06
ES8802222A1 (es) 1988-04-16
AU4566285A (en) 1986-02-06
FI852959A0 (fi) 1985-07-31
ES554635A0 (es) 1988-05-16
NZ212929A (en) 1989-05-29
DE3586340D1 (de) 1992-08-20
MC1693A1 (fr) 1986-07-18
DK347685D0 (da) 1985-07-31
PT80893B (pt) 1987-11-30
JPH07252154A (ja) 1995-10-03
FI86848B (fi) 1992-07-15
HU194834B (en) 1988-03-28
IL75978A0 (en) 1985-12-31
DK347685A (da) 1986-02-02
KR860001791A (ko) 1986-03-22
ES8802382A1 (es) 1988-05-16
HUT40084A (en) 1986-11-28
KR920004484B1 (ko) 1992-06-05
FI852959L (fi) 1986-02-02
IE58661B1 (en) 1993-11-03
IE851903L (en) 1986-02-01
ATE78163T1 (de) 1992-08-15
ES554636A0 (es) 1988-04-16
CN85106609A (zh) 1987-03-25
DD236525A5 (de) 1986-06-11
US4963562A (en) 1990-10-16
JPH0688903B2 (ja) 1994-11-09
PL147636B1 (en) 1989-07-31
ZA855800B (en) 1987-03-25
PT80893A (en) 1985-08-01
AU597564B2 (en) 1990-06-07
CS558285A2 (en) 1989-02-10
GR851879B (cs) 1985-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US4957925A (en) Aminoalkoxyphenyl derivatives, process of preparation and compositions containing the same
KR850000272B1 (ko) 1이미도 디설파미드의 제조방법
AU634602B2 (en) 5-(1-(imidazol)methyl)-3,3-disubstituted-2(3h)furanone derivatives
CS266332B2 (en) Process for preparing nitrogen containing heterocyclic compounds
CS249115B2 (en) Method of new imidazolylphenylamides production
DE3851925T2 (de) Alkylaminalkoxyphenyl-Derivate, Verfahren zur Verwendung und sie enthaltende Zusammensetzungen.
US4108998A (en) Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them
NO164351B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-alkyl-l-fenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-forbindelser.
Hall et al. Quinoline derivatives as antiallergy agents. 2. Fused-ring quinaldic acids
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
US4745115A (en) Isoquinolines or benzisoquinoliner having antiinflammatory activity
EP0096214B1 (en) Antibacterial pyrimidine compounds
US4220771A (en) 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines
WO2004099191A2 (en) Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines as serotonin reuptake inhib itors
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4578393A (en) Dihydroisoquinoline derivatives
Norton et al. The Synthesis of Some Substituted 8-Aminoquinolines1
NZ214573A (en) Octahydroindolizine derivatives and pharmaceutical compositions
KR940006635B1 (ko) 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
US4180580A (en) Furo(3,4-b)quinolines
US3419568A (en) Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles
FI64142C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat
CA2138788A1 (en) Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions