DD236525A5 - Verfahren zur herstellung von isochinolin-derivaten - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten, die zur Behandlung gewisser mikrobieller und Pilz-Infektionen brauchbar sind.

Description

SADihydro-S^-dimethyl-e-heptyloxy-i-styryl-isochinolin, S^-Dihydro^^-dimethyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin, 4-Butyloxystyryl-3,4-dihydroisochinolin,
oder ein Salz oder ein Acylderivat davon herstellt.
12. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß man (E)-1-(2-Cyc|ohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin und seine Salze herstellt.
13. Verfahren nach Punkt 12, gekennzeichnet dadurch, daß das Salz ein Phosphorsäuresalz ist.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von Verbindungen, die zur Behandlung gewisser mikrobieller und Pilz-Infektionen brauchbar sind, Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die britische Patentschrift 1181 959 beschreibt die Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D
worin Ra und Rb Wasserstoff oder Chlor und R° Wasserstoff oder Methyl bedeuten und die für die Prophylaxe von Thrombose wirksam sind.
Die US-Patentschrift 3823148 erwähnt u.a. Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel Il
(Π)
worin Rd und Re Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Benzyl sind oder zusammen eine Methylenbrücke bilden und jeder der Reste Rf, R9 und Rh Wasserstoff oder Niedrigalkyl sind, die blutdrucksenkende und ZNS-Aktivität aufweisen. Spezifisch offenbart ist die Verbindung der allgemeinen Formel II, worin jeder der Reste Rd bis Rh Methyl ist.
Ziel der Erfindung
Es war nun die Aufgabe und das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolin-Verbindungen zu schaffen, die pharmakologische Aktivität gegen gewisse mikrobielle und Pilz-Infektionen aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von Vinylisochinolinen, die u.a. Verbindungen der allgemeinen Formeln I und Il einschließen, Aktivität gegen Protozoen aufweisen, insbesondere gegen solche der Gattung Trichomonas, beispielsweise Trichomonas vagirialis, ein Organismus, der für die Reizung der Vaginalschleimhaut und folglich für einen abnormen Fluor verantwortlich ist.
Demzufolge liefert die folgende Erfindung eine Verbindung für die Verwendung als Mittel gegen Protozoen, wobei die Verbindung eine solche der nachfolgenden allgemeinen Formel III
CR7R9
(III)
6a
oder ein Salz oder Acylderivat derselben ist,
in welcher die punktierte Linie entweder eine einfache oder eine Doppelbindung bedeutet; m den Wert 0 besitzt, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung bedeutet oder m den Wert 1 aufweist, wenn die punktierte Linie eine Einfachbindung ist;
R0 Wasserstoff oder eine Gruppe CH2R10 ist;
R1 Wasserstoff, oder einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio,
bedeutet; ' " ·
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff ist oder eine Substituentengruppe der Formel R10-A-bedeutet, worin R10 Wasserstoff oder Ci_16-Hydrocarbyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Fluorsulfonyl, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, Ci_3-Alkoxy oder Ci_3-Alkylthio, worin die Alkoxy- und Atkylthiogruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, C,_2-Alkoxy oder C^2-Al kylthio substituiert sind und A Sauerstoff, Schwefel oder Methylen bedeutet; oder irgendwelche von zwei benachbarten Substituenten R1 bis R4 zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bilden;
R5a Wasserstoff oder C^^-Hydrocarbyl und R5b Wasserstoff ist oder
R5a und R6b beide C^-Alkyl sind oder R5a und R5b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3-8-Spirocycloalkylring bilden;
R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff oder Ci_i2-Hydrocarbyl ist oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3_a-Spirocycloalkylring bilden; oder R5a und R6a zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Doppelbindungen enthält;
R7 Wasserstoff oder Fluor ist;
R8 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder C1^-AIlCyI, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert, bedeutet;
R9 eine Gruppe-(CH=CH)nR11 ist, worin η den Wert 0 bis 2 aufweist und R11 Wasserstoff, Ci_8-Alkyl, C2_8-Alkenyl, C2_8-Alkinyl oder ein monocyclisches, bicyclisches, tricyclischesodertetracyclisches Ringsystem bedeutet, das zwischen drei und sechzehn Ringglieder enthält, gegebenenfalls durch Hydroxy. Thio, Halogen, Fluorsulfonyl, Nitro, Cyano, Ci-^-Hydrocarbyl, Ci_i2-Hydrocarbyloxy, C^^-Hydrocarbylthio substituiert, worin jede der Hydrocarbyl-, Hydrocarbyloxy- und Hydrocarbylthiogruppen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Thio, C^^-Alkylthio oder CM2-Alkoxygruppen weiter substituiert ist; und die Gruppen R8 und R9 gegebenenfalls durch eine C^-Alkylenbrücke verbunden sind.
Falls m den Wert 1 besitzt, ist R0 geeigneterweise Wasserstoff, Ci-4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl, und vorzugsweise bedeutet R0 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Benzyl.
Geeigneterweise ist R1 Wasserstoff, Fluor oder Methoxy und es wird bevorzugt, daß es Wasserstoff oder Methoxy ist.
R2, R3 und R4 werden vorzugsweise aus Wasserstoff, Ci_10-Alkyl, Ci_io-Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, C^-Cycloalkyloxy, C^i0-Cycloalkylalkyloxy und C3_6-Alkenyloxy ausgewählt, wobei jeder Rest gegebenenfalls wie vorstehend definiert substituiert ist.
R5a ist geeigneterweise Wasserstoff, Ci-4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, und bevorzugterweise Wasserstoff oder Methyl. Rsb ist
bevorzugterweise Wasserstoff oder Methyl.
R6a und R6b sind geeigneterweise Wasserstoff oder C^-Alkyl;
R7 ist bevorzugterweise Wasserstoff und R8 bevorzugterweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Methyl.
Wenn R11 ein monocyclisches, bicyclisches, tricyclisches odertetracyclisches Ringsystem bedeutet, ist es entweder gesättigt, partiell gesättigt oder ungesättigt. Das Ringsystem ist entweder carbocyclisch oder heterocyclisch, und es kann, falls es heterocyclisch ist, bis zu drei Heteroatom-Ringglieder enthalten, die geeigneterweise aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählt sind. Wenn mehr als eig Heteroatom-Ringglied vorhanden ist, wird es bevorzugt, daß lediglich eines davon Stickstoff ist. Bevorzugte Ringsysteme sind Naphthyl, Phenyl, Anthryl, Phenanthryl, C^-Cycloalkyl, Cs-e-Cycloalkenyl, Thienyl, Furanyl, lndolyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl oder reduzierte oder teilweise reduzierte Derivate davon.
Vorzugsweise hat der Index η den Wert 0 oder 1, wenn R11 ein monocyclisches, bicyclisches, tricyclisches odertetracyclisches Ringsystem ist.
Andere Protozoen, gegen welche die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wirksam sind, schließen Coccidia, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma, Darmflagellaten, wie Giardia lamblia, Amöben, wie Entamoeba histolytica und den Protozoen-Organismus Babesia, der für die Viehkrankheit Babesiose verantwortlich ist, ein.
Von vielen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurde auch festgestellt, daß sie ein breites Spektrum antifungaler Aktivität besitzen. Pilze, gegen welche sie aktiv sind, umfassen die Pathogene beim Menschen, bei Tieren und bei Pflanzen, wie beispielsweise: Candida albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Microsporum cariis, Microsporum gypseum, Trichophyton equinum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum und Exophiala werneckii, Fusarium-Arten, wie Fusarium solani, Sporothrix schenckii, Penicillium-Arten, wie P. rubrum, Altermaria-Arten, Ceratocystis pilifera, Chrysosporium pruinosum, Helminthsporium-Arten und Paecilomyces variotti.
Demzufolge liefert das erfindungsgemäße Verfahren auch eine Verbindung zur Verwendung gegen Pilz-Infektionen, wobei die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung eine solche der allgemeinen Formel INA
R1 CH = CR R
(ΠΙΑ)
oder ein Salz oder ein Acylderivat davon ist, wobei in der Formel R1 bis R7 und R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit der Ausnahme, daß R11 eine Gruppe R13 ist, worin R13 Wasserstoff, C^-Alkyl, C2_8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl oder ein monocyclisches oder bicyclisches Ringsystem mit drei bis zehn Ringgliedern bedeutet, gegebenenfalls durch Hydroxy, Thio, Halogen, Fluorsulfonyl, Nitro, Cyano, C-^-Hydrocarbyl, C^irHydrocarbyloxy, Ci_12-Hydrocarbylthio substituiert, wobei jede der Hydrocarbyl-, Hydrocarbyloxy- und Hydrocarbylthiogruppen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Thio, Ci_2-Alkylthio oder Ci_2-Alköxy weiter substituiert ist.
Bevorzugte Substituenten R1 bis R7 und R9 sind solche, die weiter oben bezüglich der Verbindung III definiert wurden. Von den oben erwähnten Verbindungen wurde festgestellt, daß sie besonders für die Behandlung von Infektionen brauchbar sind, die durch den hefeähnlichen Pilz Candida albicans und eng verwandte Organismen verursacht werden. Derartige Infektionen werden ganz allgemein als Candidiasis oder Moniliasis bezeichnet und schließen beispielsweise die Va'ginalcandidiasis ein.
In anderer Hinsicht liefert die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel HIA, oder von Salzen oder Acylderivaten davon, für eine Verwendung gegen Candidal-Infektionen bei Säugetieren. Insbesondere wird durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIAfür eine Verwendung gegen Candidal-Infektionen in der Humantherapie geschaffen.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel III A zur Verfugung für die Behandlung oder für die Verhinderung von Pilz-Infektionen bei Pflanzen und in pflanzlichen Produkten, beispielsweise in Holz. Viele der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind neu und demzufolge werden durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Klasse von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III, wie vorstehend definiert, erhalten, jedoch unter der Bedingung, daß i) falls R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeder Rest Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy ist, oder, falls R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder eine Äthylendioxygruppe bilden, oder, falls R2 Benzyloxy und R3 Methoxy ist, R1 eine Gruppe R12 sein muß, worin R12 Fluor, Chlor, Methyl,Trifluormethyl oder Methylthio ist und/oder R4 ein Substituent sein
muß, wie vorstehend definiert, oder, ii) falls jeder Rest R3 und R4 Methoxy und R9 eine Phenylgruppe mit einem 2-Chlor- und einem 5-Nitro-Substituent ist, die Phenylgruppe zusätzlich durch einen Substituenten, wie vorstehend definiert, substituiert ist und/oder zumindest einer der
Reste R1, R2 und R5a bis R8 ein Substituent, wie vorstehend definiert, ist, oder, iii) fallsjederderResteR1 bis R4 Wasserstoff und R9 Wasserstoff, Methyl oder unsubstituiertes Phenyl ist, R6a und/oder R5b
Substituenten darstellen, wie sie vorstehend definiert sind, oder, iv) falls jeder der Reste R1 bis R4 Wasserstoff ist und R9 eine Phenylgruppe bedeutet, die Brom-, Chlor-, Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-oder Nitrosubstituenten trägt, der Phenylring durch Substituenten, wie vorstehend definiert, trisubstituiert ist,
oder, v) falls R9 eine Phenylgruppe ist, die in den 3-, 4- und 5-Stellungen durch Hydroxy oder C1^-AIkOXy substituiert ist, und jeder der Reste R2 und R3 Hydroxy, C^-Alkoxy oder Benzyloxy sind, zumindest einer der Reste R1, R4, R7 und R8 ein Substituent, wie vorstehend beschrieben, ist.
Die oben und nachstehend verwendeten Ausdrücke „substituiert" und „Substituent" werden in ihrem herkömmlichen Sinn angewandt, d. h. um die Bindung an ein besonderes Atom oder Molekül eines Atoms oder einer Gruppe, die kein Wasserstoff ist, zu kennzeichnen.
Bevorzugte neue Verbindungen, die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt worden sind, schließen solche ein, in denen R3 eine Gruppe R14-A- bedeutet, und die Reste R1, R2, R4 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, wobei R14-A- ein C3-i6-Hydrocarbyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist, wie das weiter oben hinsichtlich des Restes R10 definiert wurde. Bevorzugtere neue, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind solche, in denen R1, R2 und R4 bis R9 bevorzugte Substituenten sind, wie sie vorstehend definiert wurden, und R14-A- C3^-AIkOXy, Benzyloxy, Phenyloxy, C^-Cycloalkyloxy, Cv-e-Cycloalkylalkyloxy und C3_6-Alkenyloxy ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls substituiert sein kann, wie dies vorstehend definiert ist. Besonders bevorzugte, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind solche, worin R14-A- aus den bevorzugten oder beschriebenen Substituenten ausgewählt ist und jeder der Reste R2 und R4 Wasserstoff, C1^-AIkOXy oder C^-Alkyl ist. Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist diejenige, worin R2 und R4 Wasserstoff sind. .. . ..
Eine weitere bevorzugte Gruppe von neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist diejenige der allgemeinen Formel IV
(IV)
oder Salze oder Acylderivate davon,
worin die punktierte Linie entweder eine einfache oder eine Doppelbindung bedeutet und m, R0, R1, R2, R4, R8 und R14-A- die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, ausgenommen, daß, falls die Gruppe C(R8J=CR7R9 3,4,5-Trihydroxystyryl oder ein Mono-, Di-oder Triäther davon ist, R2 einen anderen Rest als Hydroxy, Ci_*-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet und/oder ein oder beide Reste R1 und R4 Substituenten, wie vorstehend definiert, sind.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist diejenige der allgemeinen
Formel V . .· ' Λ
(V)
oder Salze oder Acylderivate davon,
worin m, R0, R1 und R5 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen;
R15 Wasserstoff oder eine Substituentengruppe R18-A- ist, worin A die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R18 Wasserstoff, Cs-e-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C^-Cycloalkylalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere der nachfolgenden Substituenten, nämlich Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Thio, Ci_2-Alkoxy oder d_2-Alkylthio substituiert ist;
R16 eine Gruppe R19-A- bedeutet, worin A die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und R19 Wasserstoff, Ci_2-Alkyl, Äthenyl oder
Äthinyl ist;
R17 Wasserstoff oder eine Gruppe R14-A- bedeutet, wie sie vorstehend definiert ist.
Bevorzugte Substituenten R1 und R5 bis R9 sind solche, wie sie bezüglich der allgemeinen Formel III definiert wurden. Bevorzugte
Gruppen der Formeln R18-A-, R19-A- und R14-A- sind solche, in denen A Sauerstoff oder Methylen ist. Eine besonders bevorzugte Gruppe der Formel R19-A- ist diejenige, in der A Sauerstoff ist.
Eine andere bevorzugte Gruppe von neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel Vl
CR7R9
(VI)
6a
oder Salze oder Acylderivate davon, worin m, R0, R1, R16 und R5 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R20 und R21 gleich oder verschieden sind und jeder der beiden Reste eine Gruppe R10-A- bedeutet, wie sie oben definiert wurde.
Wiederum eine weitere bevorzugte Gruppe von neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel VII
(VII)
oder Salze oder Acylderivate davon, worin R22 Methoxy oder eine Gruppe R12 und R23 eine Gruppe R10-A- ist und m R0, R10-A-, R12 und R6 bis R8 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist diejenige der nachstehenden allgemeinen Formel VIII
(vni)
oder eines Salzes oder Acylderivates davon, worin R24 C3_io-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C3_7-Cycloalkyl, C4_g-Cycloalkylalkyl und C3_iO-Alkenyl ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, Ci_3-Alkoxy oder Ci_3-Alkylthio substituiert ist, worin die Alkoxy- und Alkylthiogruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, Ci_2-Alkoxy oder Ci_2-Alkylthio substituiert sind und R25 Wasserstoff oder bis zu fünf Substituenten bedeutet, ausgewählt aus Hydroxy, Ci_12-Hydroxycarbyloxy, Thio, Ci_12-Hydrocarbylthio, Halogen, Nitro, Cyano oder Ci_12-Hydrocarbyl, wobei die Hydrocarbyl-, Hydrocarbylthio- oder Hydrocarbyloxygruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy-, Thio-, Ci^-Alkylthio-oderC^-Alkoxygruppen substituiert sind. Besonders bevorzugt ist R25 Phenyl oder bis zu zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Ci_2-Alkoxy und Ci^-Alkyl.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist diejenige der nachstehenden allgemeinen Formel IX
(IX)
oder eines Salzes oder Acylderivates davon, worin R24 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt.
Noch eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist diejenige der allgemeinen Formel X
CH== CH E
(X)
i\
oder eines Salzes oder Acylderivates davon,
worin E einen fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit einem Heteroatom-Ringglied bedeutet, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, Ci_2-Alkoxy, Halogen, Ci_2-Alkyl, Nitro oder Cyano, ist. Bevorzugte heterocyclische Ringe sind Pyridyl, Thienyl und Furyl.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist diejenige der nachfolgenden allgemeinen Formel Xl
CH = CH G (XI)
oder eines Salzes oder Acylderivates davon,
worin G eine gegebenenfalls substituierte bicyclische oder tricyclische Gruppe, wie vorstehend definiert, bedeutet.
Bevorzugte bicyclische Gruppen sind Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Indolyl, Chinolyl und Isochinolyl, oder reduzierte oder partiell reduzierte Derivate davon.
Noch eine andere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel, IV ist diejenige der nachfolgenden allgemeinen Formel XlI
,26
CHCR-
(XII)
oder eines Salzes oder Acylderivates davon,
worin R26 aus Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählt ist.
Bevorzugte neue, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen schließen die nachfolgend aufgeführten ein:
1. (E)-6-Butyloxy-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin,
2. 6-Benzyloxy-1-[2-cyclohexylvinyl]-3,4-dihydroisochinolin,
3. e-Butyloxy-SAdihydro-i-styryl-isochinolin,
4. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin,
5. (E)^1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin,
6. (E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin,
7. (E)-1-(Cycloh jxylvinyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin, -
8. (E)-6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin,
9. (E)-6-Benzyloxy-1-[2-(cyclohex-3-enyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin,
10. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin,
11. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4,5-trimethoxystyryl)-isochinolin, .
12. 6-Butyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
13. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-cyanostyryl)-isochinolin,
14. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)-isochinolin,
15. 6-Butyloxy-1-(4-tert.-butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
16. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopropylstyryl)-isochinolin,
17. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-methylstyryl)-isochinolin,
18. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4-dimethoxystyryl)-isochinolin,
19. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin,
20. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyryl)-isochinolin,
21. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
22. 6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
23. (E)-6-Butyloxy-1-(2-pentafluorphenyl)-vinyl-3,4-dihydroisochinolin,
24. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylstyryl)-isochinolin,
25. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin,
26. 3,4-Dihydro-1-(4-methylstyryl)-6-propyloxy-isochinolin,
27. 1-(4-Cyanostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin,
28. S^-Dihydro-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin,
29. 3,4-Dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-6-propyloxy-isochinolin,
30. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin,
31. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin,
32. 3,4-Dihydro-1-(4-phenylstyryl)-6-propyloxy-isochinolin,
33. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)-isochinolin,
34. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)-isochinolin,
35. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)-isochinolin,
36. ö-Cyclohexylmethoxy-S^-dihydro-i-styryl-isochinolin,
37. 1-(4-Cyanostyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
38. 1-(4-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
39. 1-(2-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
40. T-(2,4-Dichlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
41. (E)-6-Cyclohexylmethoxy-1-(2-(pentafluorphenyl)-vinyi)-3,4-dihydroisoehinolin,
42. i^-ChlorstyryD-SAdihydro-e^-methylpropyloxyl-S-methyl-isochinolin,
43. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin,
44. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin,
45. 6-(But-3-enyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
46. 6-(But-3-enyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
47. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin,
48. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin,
49. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)-isochinolin,
50. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)-isochinolin,
51. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin,
52. 6-Benzyloxy-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
53. e-Benzyloxy-SAdihydro-i-styryl-isochinolin,
54. 6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
55. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin,
56. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyrylHsochinolin,
57. 6-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
58. 6-Benzyloxy-3,4-dihydrq-1-(4-methylstyryl)-isochinolin,
59. e-Benzyloxy-SAdihydro-i-^-isopropylstyryO-isochinolin,
60. 6-Benzyloxy-1-(4-tert.-butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
61. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyryl)-isochinolin,
62. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin,
63. 6-Benzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
64. (E)-6-Benzyloxy-1-(2-(pentafluorphenyl-vinyl)-3,4-dihydro-6-phenoxy-isochinolin,
65. 1 -H-ChlorstyryO-S^-dihydro-G-phenoxy-isochinolin,
66. 1-(2r4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-phenoxy)-isochinolin/
67. e^-ChlorphenoxyJ-i^-chlorstyryD-SAdihydroisochinolin,
68. e^-Chlorphenoxyl-SAdihydro-i^-nitrostyryD-isochinolin,
69. 6-(4-Chlorphenoxy)-1-(2/4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
70. 6-(4-Chlorphenoxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin,
71. 6-(4-tert.-Butylphenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
72. 6-(4-tert.-Butylphenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
73. 6-(4-tert.-Butylphenoxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin,
74. e-Hexyloxy-SA-dihydro-i-styryl-isochinolin,
75. 1-(4-Cyanostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin,
76. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hexyloxy-isochinolin,
77. 1-(4-Chlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin,
78. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin,
79. 6-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
80. e^-tert.-Butylbenzyloxy^SAdihydro-i-styryl-isochinolin,
81. 6-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
82. 6-Benzyloxy-1-(4-phenylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
83. 6-(4-Chlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin,
84. 6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
85. 6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
86. 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
87. 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
88. 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
89. 6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
90. 1-(4-Chlorstyryl)-6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin,
91. e-^ADichlorbenzyloxyl-S^-dihydro-i-styryl-isochinolin,
92. 6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
93. e-Benzyloxy-SAdihydro-i-OAB-trimethoxystyryD-isochinolin,
O/l "3 ^.nihw/<rn_rma(k,,Li!Jinwrn>M;lnvw 1
95. S^-Dihydro-e-äthoxy-S-propyl-i-styryl-isochinolin,
96. S^-Dihydro-S-äthyl-ö-propyloxy-i-styryl-isochinolin,
97. 1-(2-Chlorstyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin,
98. i-K-CyanostyryO-e-IS-trifluorrnethylbenzyloxyl-SAdihydroisochinolin,
99. S^-Dihydro-i-styryl-e-ß-trifluormethylbenzyloxyHsochinolin,
100. 6-Butyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
101. 6-Benzyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
102. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin,
103. (El-e-Butyloxy-SAdihydro-i-^-iö-brom^-thienyD-vinyll-isochinolin,
104. (E)-6-BenHyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]-isochinolin,
105. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]-isochinolin,
106. (El-o-Enzyloxy-SAdihydro-i-O-thienyO-vinyl-isochinolin,
107. (El-e-Butyloxy-S^-dihydro-i-fS-thienyO-vinyl-isochinolin,
108. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin,
109. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin,
110. (E)-6-Butyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin,
111. (E)-6-Benzyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin,
112. (E)-6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin,
113. (E)-3,4-Dihydro-6-propyloxy-1-[2-(5-nitro-2-furyl)]-vinyl-isochinolin,
114. (EJ-e-Butyloxy-SAdihydro-i-^-iS-nitro^-furyDl-vinyl-isochinolin,
115. (El-ö-Benzyloxy-SAdihydro-i-^-iB-nitro^-furyDl-vinyl-isochinolin,
116. (El-e-Butyloxy-SAdihydro-i-^-O-methyl^-thienyD-vinyll-isochinolin,
117. (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl]-6-propyloxy-isochinolin,
118. (El-e-Benzyloxy-SAdihydro-i-p-O-methyl^-thienyD-vinyll-isochinolin,
119. (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)-vinyl]-6-propyloxy-isochinolin,
120. (El-e-Butyloxy-S^-dihydro-i-^-IS-methyl^-furyD-vinyll-isochinolin,
121. (El-e-Benzyloxy-S^-dihydro-i-^-iö-methyl^-furyD-vinyll-isochinolin,
122. (El-S^-Dihydro-i-^-lö-nitro^-thienyD-vinyll-e-propyloxy-isochinolin,
123. (El-ö-Butyloxy-S^-dihydro-i-^-fB-nitro^-thienyD-vinyn-isochinolin,
124. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-isochinolin,
125. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-isochinolin,
126. (E,E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)-isochinolin,
127. (E.El-S^-Dihydro-i-fpenta-i^-dienylJ-e-propyloxyisochinolin,
128. (E.El-e-Butyloxy-SAdihydro-i-ipenta-i^-dienylJ-isochinolin,
129. (E^j-e-Hexyloxy-S^-dihydro-i-fpenta-i^-dienyD-isochinolin-
130. (E^l-e-Benzyloxy-S^-dihydro-i-lpenta-i^-dienyD-isochinolin,
131. (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-6-propyloxy-isochinolin,
132. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-isochinolin,
133. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-isochinolin,
134. (El-SADihydro-i-^-d-naphthyD-vinyll-e-propyloxyisochinolin,
135. (El-e-Butyloxy-S^-dihydro-i-^-d-naphthyD-vinyll-isochinolin,
136. (El-e-Benzyloxy-SAdihydro-i-^-d-naphthylJ-vinyn-isochinolin,
137. S^-Dihydro-i-prop-i-enyl-e-propyloxy-isochinolin,
138. e-Benzyloxy-SAdihydro-i-prop-i-enyl-isochinolin,
139. (El-e-Butyloxy-SAdihydro-Kpenta-i^-dienylj-isochinolin,
140. e-Butyloxy-S^-dihydro-i-^-phenylbuta-i^-dienyD-isochinolin,
141. 1-(2-(9-Anthryl)-vinyl)-6-benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin,
142. 1-(2-(9-Anthryl)-vinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin,
143. 3,4-Dihydro-1-(2-(9-phenanthryl)-vinyl)-6-propyloxy-isochinolin,
144. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl)-isochinolin,
145. 3,4-Dihydro-1-(2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl)-6-propyloxy-isochinolin,
146. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl)-isochinolin,
147. (Zl-e-Butyloxy-i-fi-brom^-phenylvinyD-SAdihydroisochinolin,
148. (Z)-6-Benzyloyy-1-(1-brom-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin,
149. (Zl-e-Butyloxy-i-d-fluor^-phenylvinyD-S^-dihydroisochinolin,
150. (Z)-6-Butyloxy-1-d-chlor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydro-isochinolin,
151. (Zl-e-Benzyloxy-i-li-chlor^-phenylvinylJ-S^-dihydro- isochinolin,
152. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl-1-methylvinyl)-isochinolin,
153. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl-1-methylvinyl)-isochinolin,
154. (Z)-6-Benzyloxy-1-(1-fluor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydro-isochinolin,
155. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin,
156. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxy-isochinolin,
157. 6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
158. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxy-isochinolin
159. 6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3-methyl-isochinolin,
160. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin,
161. 7jButyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin,
162. 7-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin,
163. 6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin,
164. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxy-isochinolin,
165. i-W-ChlorstyryO-ej-dihexyloxy-SAdihydroisochinolin,
166. S^-Dihydro-i-W-hydroxystyrylJ-e^-dipropyloxy-isochinolin,
167. S^-Dihydro-i-^-trifluormethylstyryll-e^-dipropyloxy-isochinolin,
168. i-H-ChlorstyrylJ-S^-dihydro-e^-dipropyloxy-isochinolin,
169. ej-Bisfbenzyloxyl-i^-chlorstyryD-S^-dihydroisochinolin,
170. 6,7-Bis(benzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
171. 5,6-Bis(benzyloxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin,
172. 5,6-Bis(benzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
173. 5,6-Bis(benzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-isochinolin,
174. o-Benzyloxy-S^-dihydro-S-methoxy-i-styryl-isochinolin,
175. 5-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-8-methoxyisochinolin,
176. 6-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propyl-isochinolin,
177. 6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propyl-isochinolin,
178. e-Hydroxy-SAdihydro^-methoxy-o-propyl-i-styryl-isochinolin,
179. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propyl-isochinolin,
180. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propyl-isochinolin,
181. i-^-ChlorstyryU-SAdihydro-S-hydroxy-S-methoxy-isochinolin,
182. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methyl-isochinolin,
183. 1-(4-Acetoxystyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin,
184. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-isochinolin,
185. i^-ChlorstyrylJ-i^^^-tetrahydro-ö^-dipropyloxy-isochinolin,
186. SADihydro-S^-dimethyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin,
187. S^-Dihydro-S.S^Atetramethyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin,
188. e-Butyloxy-SAdihydro-S^-dimethyl-i-styryl-isochinolin,
189. S^-Dihydro-S.S-dimethyl-e-heptyloxy-i-styryl-isochinolin,
190. S^-Dihydro^^-dimethyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin,
191. 4-Butyloxystyryl-3,4-dihydroisochinolin,
202. e-Butyloxy-SAdihydro-i-^-PAdihydro-S^-trimetboxynaphthyOHsochinolin,
203. e-Benzyloxy-SAdihydro-i-tSAdihydro-S.e^-trimethoxy^-napthylJ-isochinolin oder Salze oder Acylderivate davon.
Eine besonders bevorzugte, erfindungsgemäß hergestellte Verbindung ist
(E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin und seine Salze, wobei besonders bevorzugte Salze die mit Phosphorsäure gebildeten Salze sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis XII existieren in einer Anzahl von isomeren Formen. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert Mischungen der isomeren Formen, als auch die einzelnen Isomeren.
Demzufolge können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen bezüglich der Vinyl-Doppelbindung entweder in der E- oder in der Z-isomeren Form vorliegen. Die Ε-Isomeren sind ganz allgemein bevorzugt; die Ausnahmen sind diejenigen Verbindungen, in denen die Vinyl-Doppelbindung trisubstituiert ist und der dritte Substituent Nitro, Trifluormethyl oder Halogen ist, in welchen Fällen die Z-Isomeren bevorzugt werden.
Wenn die Verbindung eine solche der allgemeinen Formeln III bis VII ist und in den 3- und/oder 4-Stellungen Substituenten trägt, kann sie bezüglich dieser Stellungen in optisch isomeren Formen vorliegen, und falls die Verbindung Tetrahydroisochinolin ist, kann sie auch bezüglich der 1-Stellung des Isochinolinrings in optisch isomeren Formen existieren.
Die vorstehend definierten Substituenten können auch asymmetrische Zentren enthalten und der Verbindung hierdurch eine optische Aktivität verleihen. Alle optischen Formen werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Geeigneterweise liegen die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis XII in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes davon, vor. Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln III bis Xl schließen diejenigen ein, die mit sowohl organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden, Solvate, insbesondere Hydrate, gehören ebenfalls in den Umfang der Erfindung·.
Demzufolge schließen geeignete Salze solche ein, die von Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Perchlor-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Benzoe-, Glutamin,- Oxal-, Asparagin-, Brenztrauben-, Essig-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Isäthion-, Stearin-, Phthal-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Lactobion- und Glucuronsäure gebildet werden. Besonders bevorzugt werden die Säureadditionssalze pharmazeutisch verträglich sein.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis XII durch Hydroxygruppen substituiert sind, können von diesen Verbindungen Alkalimetallsalze gebildet werden und diese Salze werden ebenso von der Erfindung umfaßt. Besonders geeignete Alkalimetallsalze sind solche, die mit Natrium und Kalium gebildet sind.
Geeignete Acylderivate sind solche, in denen eine Hydroxygruppe durch eine Gruppe-COM substituiert ist, worin M Wasserstoff bedeutet oder eine Gruppe R25 ist, wie sie vorstehend definiert wurde. Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel III 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinesind, bilden sie Acylderivate, in denen die Gruppe -COM andern Stickstoffatom inder2-Stellung des Isochinolinrings befestigt ist.
Andererseits schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Infektion durch Protozoen, insbesondere einer Trichomonaden-Infektion, durch Verabreichung einer wirksamen, nichttoxischen Antiprotozoen-Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, oder einer Zubereitung, wie sie nachfolgend beschrieben wird.
Die vorliegende Erfindung schafft ebenfalls ein Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Pilz-Infektionen beim Menschen oder bei Tieren, wobei sie die Verabreichung einer wirksamen, nichttoxischen Antifungus-Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel III A, wie vorstehend definiert, umfaßt.
Obwohl es bei einer Verbindung der allgemeinen Formel III möglich ist, allein als unverdünntes chemisches Präparat verabreicht zu werden, wird es bevorzugt, die Verbindung der allgemeinen Formel III als pharmazeutische Formulierung zu verabreichen.
Das exakte Verfahren der endgültigen Verabreichung wird in den Händen des Arztes liegen, der den Krankheitszustand behandelt und von der besonderen Natur der zu behandelnden Infektion abhängen. Jedoch wurde es als besonders zweckdienlich gefunden, die Verbindungen der allgemeinen Formeln IM oder INA örtlich zu verwenden.
Daher liefert die Erfindung auch eine örtliche Formulierung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz oder Acylderivat davon in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten. Die Formulierung kann in Form einer Salbe, Creme, Suspension, Lotion, Pulver, Lösung, Paste, Gel, Spray, Aerosol oder Öl vorliegen. Andererseits kann die Formulierung ein Pessar oder ein Suppositorium oder Verbände, wie Bandagen und Heftpflaster, imprägniert mit aktiven Bestandteilen und gegebenenfalls einem oder mehreren Exzipienten oder Verdünnungsmitteln, umfassen. Träger, die verwendet werden können, schließen beispielsweise mehrwertige Alkohole, wie Polyäthylenglykole, Propylenglykole oder Glycerin, ein. Geeignete Exzipienten sind solche, die dem Fachmann als geeignet bekannt sind. Der aktive Bestandteil ist im allgemeinen in einer Konzentration im Bereich von 0,1 und 95% /Gew./Gew. der Zubereitung vorhanden, und vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 5%.
Besonders für rektale und vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen werden geeigneterweise als Einheitsdosis-Suppositorien oder -Pessare dargeboten. Diese können durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, und Formen der erhaltenen Mischung, hergestellt werden. Andererseits kann die Formulierung im Falle der vaginalen Verabreichung als mit den aktiven Bestandteilen und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Exzipienten oder Verdünnungsmitteln imprägnierter Tampon dargeboten werden. Andere für rektale und vaginale Verabreichung geeignete Formulierungen schließen Cremes, Gele, Schäume, Pasten und Sprays ein. Die Häufigkeit der Verabreichung der Zubereitung, die Menge der verabreichten Verbindung und die Dauer der Behandlung wird selbstverständlich gemäß der Schwere der Infektion oder des Zustands variieren. Letzten Endes wird die Behandlungsanwendung nach dem Ermessen des Arztes durchgeführt werden.
Typischerweise werden Pessare in die Vagina einzeln oder zu zwei oder drei Stück eingeführt, im allgemeinen einmal oder zweimal täglich. Es ist oftmals zweckdienlich, Pessare über Nacht zu verabreichen. Vaginalcremes, Gele, Schäume oder Salben werden im allgemeinen ein- bis viermal täglich verabreicht, und es kann auch hier in ähnlicher Weise als zweckdienlich befunden werden, das Medikament über Nacht anzuwenden. Die Applikation einer Creme erfolgt oftmals mittels eines Applikators. Oftmals wird eine Creme in Verbindung mit einer anderen Form des Medikaments, beispielsweise mit einem Tampon oder einem Pessar, verabreicht. Kombinationen wie diese werden von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt. Tampons werden gewöhnlich einmal täglich verabreicht, obwohl es sich in gewissen Fällen als notwendig erweisen kann, die Häufigkeit der Verabreichung zu steigern.
Die Behandlungsdauer wird zwischen einem und vierzehn Tagen liegen, obgleich längere Zeiträume in manchen Fällen erforderlich sein können.
Wie oben erwähnt, wird die Menge der täglich verabreichten aktiven Verbindung von der Schwere der Infektion abhängen, jedoch wird sie typischerweise zwischen 10mg und 1 g variieren. Besonders geeignet wird die Menge an verabreichter aktiver ' Verbindung zwischen 20mg und 500mg täglich variieren.
Obwohl örtliche Formulierungen bevorzugt werden, können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen auch auf anderen Wegen, z. B. oral oder parenteral, verabreicht werden. Daher schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung, welche eine neue, erfindungsgemäß hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel 111 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Unter den Ausdrücken „pharmazeutische Zubereitung" und „pharmazeutisch verträglicher Träger" sind solche Zubereitungen und Träger zu verstehen, die für eine Verwendung in der Human- und/oder Veterinärmedizin geeignet sind. Die in den Zubereitungen der vorliegenden Erfindung vorhandenen pharmazeutisch verträglichen Träger sind Materialien, die für die Zwecke der Verabreichung des Medikaments empfohlen sind. Diese können flüssige, feste oder gasförmige Materialien sein, die ansonsten inert oder medizinisch annehmbar und verträglich mit den aktiven Bestandteilen sind.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral gegeben werden, eingesetzt als Suppositorium oder Pessar oder örtlich als Salbe, Creme oder Pulver angewandt.
Für orale Verabreichung werden feine Pulver oder Granulate verdünnende, dispergierende und/oder grenzflächenaktive Mittel enthalten und sie können in einem Trunk, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln, Cachets oder Tabletten in trockenem Zustand oder in einer nicht-wäßrigen Suspension in Wasser oder Sirup dargeboten werden. Wo dies erwünscht oder notwendig ist, können Geschmacks-, Konservier-, Suspendier-, Verdickungs- oder Emulgiermittel enthalten sein. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wäßrigen Injektionslösungen dargeboten werden, die Antioxidantien, Puffer und andere pharmazeutisch verträgliche Additive enthalten, wo dies notwendig ist. Andere Bestandteile, die in den Zubereitungen, enthaltend die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III, enthalten sein können, schließen medizinisch inerte Bestandteile ein, wie feste und.flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Glucose, Stärke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln; Olivenöl oderAthyloleatfurweicheKapseln; und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen; Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat; Geliermittel, wie kolloidale Tone; Verdickungsmittel, wieTraganth-Gummi oder Natriumalginat; und andere therapeutisch verträgliche begleitende Bestandteile, wie Anfeuchter, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die in derartigen Formulierungen als Träger brauchbar sind. Für das Aufbringen auf Pflanzen oder Pflanzenprodukte, wie beispielsweise auf Holz, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel lila typischerweise als Stäube oder Pulver, oder als Lösungen oder Suspensionen zum Sprühen, Tauchen oder Anstreichen der Pflanze oder des Pflanzenprodukts formuliert, wobei die Formulierungen gemäß den Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet des Pflanzenschutzes und des Pflanzenproduktschutzes bekannt sind. Falls gewünscht, können die Formulierungen als Konzentrate, z. B. als Pulver und flüssige Konzentrate, zum Verdünnen auf die geeignete Konzentration hergestellt werden. Die Formulierungen können gegebenenfalls andere Fungicide und/oder Konservierungsstoffe, Insekticide, Farbstoffe, Lösungsmittel und Verdünnungsmittel enthalten. Für die Behandlung von Holz schließen besonders geeignete Methoden des Aufbringens der Verbindungen der allgemeinen Formel lila das Tauchen, Streichen oder die Vakuumimprägnierung des Holzes ein.
Die Antifungus-Aktivität der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen kann durch Bestimmen der minimalen fungistatischen (Inhibierung) Konzentration (MIC) bestimmt werden. Dieser Test wird gewöhnlich durchgeführt, indem man eine Reihe von Platten oder Rohren, die ein geeignetes Nährmedium enthalten, präpariert, wobei jede Platte der jedes Rohrauch eine verschiedene Konzentration der zu untersuchenden Verbindung enthält, und man anschließend das Medium mit der Pilzart
impft. Nach einem Inkubierungszeitraum werden die Platten visuell auf die Anwesenheit oder Abwesenheit eines Pilzwachstums geprüft. Die MIC ist die Minimalkonzentration, welche zur Verhinderung eines Pilzwachstums erforderlich ist.
DieAntiprotozoen-Aktivität, beispielsweisedieAntitrichomonaden-AktivitätderVerbindungendervorliegenden Erfindung kann mittels herkömmlicher Methoden abgeschätzt werden, beispielsweise durch Bestimmung der minimalen
Inhibierungskonzentration (MIC) oder der 50%-lnhibierungsschwelle (IC50).
Aus dem Vorstehenden geht hervor, daß viele der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen aktiv gegen sowohl
Trichomonaden und Pilze sind und in der Tat zeigen diese Verbindungen eine derartige doppelte Aktivität, was eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt.
Außerdem sind viele der Verbindungen auch gegen andere parasitische Organismen aktiv, beispielsweise gegen Fadenwürmer, wie Brugia pahanga und Nippostrongylus brasiliensis.
Es wurde ferner auch gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III eine Aktivität gegen anaerobe oder im
wesentlichen anaerobe Bakterien, wie Gardnerella vaginalis, aufweisen, eine Spezies, von der nun bekannt ist, daß sie für viele der bisher als nicht spezifische Vaginitis klassifizierte Zustände verantwortlich ist, B.fragilis, Cl. difficile und Fuso. nucleatum.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III haben zusätzlich insekticide Aktivität, beispielsweise eine Aktivität gegen Moskitolarven und Kleidermotten und Larven des Teppichkäfers.
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III, wobei diese Verfahren umfassen:
(a) DieCyclisationeinerVerbindungderallgemeinen Formel XIII
= CR7R9
(XIII)
in welcher R1 bis R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und entweder Z1 Wasserstoff und X^C-Y1 eine Gruppe C=O ist; oder.X1 eine austretende Gruppe bedeutet und Y1 und Z1 zusammen eine zweite Bindung zwischen Ca und N bilden, (b) Falls es gewünscht wird, eine neue Verbindung der allgemeinen Formel III herzustellen, in welcher R7 Wasserstoff und R8 Wasserstoff, Ci_2-Alkyl, Cyano oder Nitro ist, die Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV, worin R1 bis R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R8a und R8b entweder beide Wasserstoff oder zusammen eine Gruppe =P(0Alkyl)2 oder =PPh3 bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, worin R7 und R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.
(XIV)
(XV)
6a
5b
(c) (i) Falls es gewünscht wird, eine neue Verbindung der allgemeinen Formel III herzustellen, in welcher sowohl R6a und R6b C-i-^-Alkylgruppen sind, die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI ,1
(XVI)
(XVII)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII, worin R1 bis R5 und R7 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben •besitzen, R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine C1^-Alkylgruppe bedeutet und X2 eine austretende Gruppe ist. (
Falls es gewünscht wird, eine neue Verbindung der allgemeinen Formel IM herzustellen, in welcher R6b eine Gruppe CH2R6cund R6c Wasserstoff oder C^-Alkyl ist, die Reaktion derVerbindung der allgemeinen Formel XVIa
(XVIa)
miteinerVerbindungderallgemeinen Formel XVIl
(d) Die Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII
,8
CR7R9
(xvni)
Rbb
in welcher die Reste R1 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.
Die Umwandlung einer neuen Verbindung der allgemeinen FormeJ III in eine andere neue Verbindung der al !gemeinen Formel III.
Die Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin Z Wasserstoff bedeutet und X-C-Y eine Gruppe C=O ist, welche dem Fachmann als Bischler-Napieralski-Reaktion bekannt ist, die gewöhnlich durch Umsetzen derVerbindung XIII mit einem dehydratisierenden Mittel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise gemäß den in Organic Reactions 1951, Vol. Vl, 74 oder der britischen Patentschrift 1181 959, durchgeführt wird. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cymol, Decalin oder Tetralin, ein inertes polares aprotisches Lösungsmittel, wie Nitrobenzol oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol oder bromierte Alkene. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Chloroform oderToluol. Wenn das dehydratisierende Mittel eine Flüssigkeit, z. B. Phosphoroxychlorid ist, kann die Reaktion in dem unverdünnten Reagens durchgeführt werden. Das Kondensations- oder Dehydratisierungsmittel wird gewöhnlich aus Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Äthylpolyphosphat, Phosphorpentachlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Thionylchlorid, Zinkchlorid, Aluminiumoxid, Phosphoroxybromid,Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid, und Siliciumtetrachlorid ausgewählt. Es wurde als geeignet gefunden, als Dehydratisierungsmittel ein Reagens auf Phosphorbasis zu verwenden; vorzugsweise ist das Reagens Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid, oder Mischungen daraus.
Die Cyclisation findet typischerweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 2060C statt und wird geeigneterweise zwischen 55°Cund120°Cdurchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, in denen Z Wasserstoff und X-C-Y eine Gruppe C=O ist, werden durch Umsetzen von Aminen der nac ifolgenden allgemeinen Formel XIX
,J
NH.
(XIX)
in welcher R1 bis R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, mit Carbonsäuren der nachfolgenden allgemeinen Formel XX
C = CR7R9
(XX)
κ\\„
in welcher R7 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, oderfunktionellen Derivaten davon, wie Säurehalogeniden, Estern, Amiden oder Anhydriden, hergestellt.
Die Acylierung der Amine der allgemeinen Formel XIX wird unter einem weiten Bereich von dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen stattfinden, vgl. beispielsweise die US-Patentschrift 3823148.
Amine der allgemeinen Formel XIX können gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Es wurde als besonders geeignet gefunden, Amine der allgemeinen Formel XIX, worin R3 den Rest R24O bedeutet und R24 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, gemäß dem in den nachfolgenden Schemata 1 und 2 beschriebenen Weg herzustellen.
(XIXa)
CHCI
5a
KCN
Schema 1
i) Base
ii) R11-Halogen R 2
Π, *
SO2Cl
H2/Ni
(XKb)
NaBH,
CHOH
(XKf)
(XIXg)
CN
[H]
(XIXh)
CH2NH2
Schema 2
XIXb
C R6aCH„NO
5a
2 2
5 R5a _6a
R:5 R R
XIXj
LiAlH1
NH,
1 XIXk
(b) Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, worin R8a und R8b Wasserstoff sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV, findet unter Bedingungen statt, die ähnlich denjenigen sind, die in Izv. Akad. Nauk. Arm. SSR Khim. Nauki 17 (5), 562-6 (1964) (Russ) (C. A. 62,11778d) oder C. R. Hebd. Seances Acad. Sei., Ser., C. 1978,286 (24), 675-7 (CA 89: 163618J) beschrieben wurden.
So können beispielsweise die Reaktionsteilnehmer einfach miteinander in Gegenwart eines aeylierenden Mittels, wie Essigsäureanhydrid, gerührt werden. Andererseits kann die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, zum Beispiel kann die 1-Methylgruppe lithiiert und das Lithio-Derivat anschließend mit einem Aldehyd oder Keton behandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in denen R8a und R8b Wasserstoff sind, können mittels der Bischler-Napieralski-Reaktion einer Verbindung derallgemeinen Formel XXI
(XXI)
R5aR5b
in welcher R1 bis R6 und R8 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in welchen R8a und R8b zusammen eine Gruppe:
=P-(OAlkyl)2 .
oder =PPh3 bilden, können hergestellt und mit Carbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel XV unter analogen Bedingungen zu den dem Fachmann von Wittig und verwandten Reaktionen bekannten Bedingungen umgesetzt werden; siehe beispielsweise E. C.Taylor und S. F. Martin, J. Amer. Chem. Soc, 1972,94,2874, A. Buzas und J. P. Finet, Tetrahedron Letters, 1976,2433 und N. Whittaker, J. Chem. Soc. (C), 1969,94. So werden die Reaktionen geeigneterweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, das inert gegenüber den angewandten Reaktionsbedingungen ist, beispielsweise in Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Glykoläthern und Ci_6-Alkyläthern, in dem Temperaturbereich von -8O0C bis 160°C, durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise zwischen O0C und 50°C, und besonders zweckmäßig bei Raumtemperatur, durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV, in denen R8a und R8b zusammen eine Gruppe
=P-(OAlkyl)2 ' . .
oder =PPh3 bilden, werden .typischerweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII
,3
(XXII)
5b
worin R1 bis R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzt und X3 Chlor, Brom oder Jod ist, mitTriphenylphosphin oder einem Trialkylphosphit, gefolgt von einer Behandlung des erhaltenen Phosphoniumsalzes mit einer starken Base, wie Dimsylnatrium(Dimsyl bezeichnet das Carbanion von Dimethylsulfoxid) oder eine Ci_4-Alkyl- oder Aryllithium-Verbindung, wie Butyllithium, ein Metallhydrid, wie Natriumhydrid oder ein Alkalimetallamid, wie Natriumamid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie vorstehend definiert, hergestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel XXII können durch Bischler-Napieralski Cyclisation eines a-Halogenacetylderivats von einem PhenethylaminderaUgemeinen Formel XVI, wie vorstehend definiert, beispielsweise unter analogen Bedingungen zu denen, die von Buzas und Finet (a. a. 0.) oder von R. Child und F. L. Pyman,J. Chem. Soc, 1931,41, beschrieben wurden, hergestellt werden.
Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVl, falls X2 Halogen ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XVlI, wird ganz allgemein in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Metallhalogenids, wie Zinn(IV)-chlorid oder Aluminiumchlorid, beispielsweise gemäß Bedingungen, ähnlich denjenigen, wie sie in Chem. Ber., 1961,94,199 beschrieben sind, durchgeführt.
Falls X2 Hydroxy ist, wird die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer starken Säure, wie Perchlor-, Phosphor-, Polyphosphor-, Ameisen- oder einer substituierten Sulfonsäure oder von Bortrifluorid, durchgeführt, und vorzugsweise ist die Säure Schwefelsäure. Falls gewünscht, kann ein Co-Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete Co-Lösungsmittel schließen Eisessig, Essigsäureanhydrid, Di-n-butyläther, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, » Nitrobenzol und Hexan ein. Die Reaktion wird gewöhnlich im Temperaturbereich von 0°C bis 1100C, und vorzugsweise im Bereich von 2O0C bis 550C, durchgeführt. Im allgemeinen werden die in dieser Reaktion angewandten Bedingungen ähnlich denjenigen sein, die für analoge Verfahren in Organic Reactions Vol. 17,213, beschrieben sind. Es wurde zusätzlich gefunden, daß, wenn X2 Hydroxy ist, die Reaktion in Gegenwart von Trifluoressigsäure/ Trifluoressigsäureanhydrid (TFA/TFAA) bei angenähert Raumtemperaturdurchgeführtwerden kann.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, in denen X2 Hydroxy ist, können durch Reaktion des entsprechenden Esters mit zwei Äquivalenten eines Alkyl-Grignard-Reagenses, beispielsweise Methylmag nesiumjodid, hergestellt werden. Der Ester kann über bekannte Hydrolyse/Veresterungsverfahren aus Verbindungen der al !gemeinen Formeln XIXe oder XIXg erhalten werden.
(d) Die Cyclisation einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII wird unter analogen Bedingungen zu denjenigen stattfinden, die in der US-Patentschrift 3067203 und der britischen Patentschrift 862052 beschrieben werden, beispielsweise durch Erhitzen in Gegenwart eines sauren Reagenses, wie beispielsweise einer Mineralsäure oder Phosphoroxychlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Essigsäure. Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII kann durch Kondensieren eines Aldehyds der allgemeinen Formel XV, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII
(XXIII)
worin R1 bis Re und R8 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und Y2 den Acylrest einer Carbonsäure, ζ. Β. Acetyl/ bedeutet, bewirkt werden. Die Kondensation findet in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise eines Alkalimetallamids, -alkoxids oder-hydroxids in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem Ci^-Alkohol, oder in wässerigen Mischungen daraus, statt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII werden gemäß Verfahren synthetisiert, die analog sind zu denjenigen, die in der US-Patentschrift 3067203 beschrieben sind.
(e) Die Umwandlung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel III in eine andere neue Verbindung der allgemeinen Formel III wird gemäß Verfahren durchgeführt, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise kann, wenn eine derartige Verbindung durch eine Hydroxy-oder eineThiogruppe substituiert ist, diese gemäß bekannten Verfahren acyliert oder alkyliert werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III durch Acyloxy oder Benzyloxy substituiert ist, kann sie durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Falls ein Triio- oder Hydrocarbylthio-Substituent vorhanden ist, kann dieser, falls gewünscht, mittels Hydrogenolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden. Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel llleinTetrahydroisochinolinist, kann dieses, falls gewünscht, gemäß bekannten Verfahren zu dem 3,4-Dihydroisochinolin oxydiert werden. Es ist für einen Fachmann ohne weiteres erkenntlich, daß derartige Verfahren nicht zu verwenden sind, wenn die Verbindung zusätzliche Gruppen besitzt, von den es gewünscht wird, daß sie in der Verbindung verbleiben, die jedoch gegenüber den vorerwähnten Reaktionsbedingungen empfindlich sind.
Neue chemische Zwischenprodukte der Formeln XIII, XV, XVI, XVI a, XVIII, XIX, XXI, XXII und XXIII sind innerhalb des Bereichesdervorliegenden Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen diese jedoch in keiner Weise beschränken.
Ausführungsbeispiele
Beispiel (E)-6-Butyloxy-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin. Nitrat
1A. 3-Butyloxybenzaldehyd
3-Hydroxybenzaldehyd (61 g) wurden im Verlaufe von 40 Minuten zu einer Suspension von Natriumhydrid (13,0g) in Dimethylformamid (700cm3) zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung mittels eines CCVOxitol-Bads auf unterhalb 10cC gehalten wurde. Nach einer Rührzeit von 35 Minuten wurde 1-Brombutan (73 g) im Verlaufe einer Stunde zugetropft und die Mischung anschließend bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt, und anschließend weitere 2,5 Stunden lang auf 85°C erwärmt. Die erhaltene Mischung wurde in Eiswasser (1 000cm3) gegossen und vordem Extrahieren mit 400C bis 6O0C Benzin/Äther (3:1) (5 χ 200cm3) über Nacht stehengelassen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit molarer Natriumhydroxid-Lösung, die Natriumchlorid enthielt, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit aktivierter Tierkohle behandelt, filtriert und anschließend zu einem goldbraunen, leicht beweglichen Öl (79,7g) eingedampft.
B. 3-Butyloxybenzylalkohol
Das Produkt von Beispiel 1A (79,7g) wurde in Methanol (550cm3) gelöst und zu der gekühlten gerührten Lösung Natriumborhydrid (17,45 g) zugegeben. Nach 150 minutenlangem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (500cm3) und Äther (200 cm3) im Gegenstrom extrahiert, die wässerige Schicht abgetrennt und weiter mit Äther (4 χ 200cm3) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit aktivierter Tierkohle behandelt, filtriert und anschließend zu einem goldfarbenen Öl (78,7 g) eingedampft.
1C. 3-Butyloxybenzylchlorid
Das Produkt von Beispiel 1 B (78,7 g) in Äther (450 cm3) wurde mit Thionylchlorid (85cm3) und Pyridin (6 Tropfen) in trockenem Äther (4cm3) behandelt und die Reaktionsmischung nach beendeter Zugabe am Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (600cm3) und Äther (200cm3) im Gegenstrom verteilt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und weiter mit Äther (4 x 200cm3) und die vereinigten Ätherextrakte mit destilliertem Wasser, gefolgt von einer 5%igen Bicarbonat-Lösung vor dem Trocknen gewaschen, filtriert und bis zu einem leicht beweglichen, gelbbraunen Öl (83,7g) eingedampft.
1 D. 3-Butyloxybenzylcyanid
Das Produkt von Beispiel 1C (42,0g) in Dimethylsulfoxid (200cm3) wurde zu einer Suspension von Kaliumcyanid (22,4g) in Dimethylsulfoxid (300cm3) gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt und weitere 3 Tage lang stehengelassen. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Äther (5 χ 200 cm3) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet, mit aktivierter Tierkohle behandelt, filtriert und zu der Titelverbindung eingedampft, die als gelbbraunes leicht bewegliches Öl (38,6g) erhalten wurde.
1 E. 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin
Das Nitril von Beispiel 1 D (38,64g) wurde in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (700cm3) aufgelöst und die erhaltene Mischung bei 700C und 45 Atomsphären Wasserstoff über einem Raney Nickel-Katalysator 2 Stunden lang hydriert. Nach Abkühlen wurde die Lösung filtriert und ergab nach dem Eindampfen ein grünes Öl (42,2g). Das grüne Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert und die Produktfraktion bei 104°Cbis 110°C/0,O5mm Hg gesammelt (28,2g).
1 F. N-[3-Cyclohexylpropenoyl]-m-butoxyphenethylamin
Gepulvertes Kaliumcarbonat (4,5g) wurde zu einer Lösung von 2-(3-Butyloxyphenyl)-ethylamin (4,12g) in Acetonitril (55cm3) zugegeben. Eine Lösung von 3-Cyclohexylacryloylchlorid (3,66g) in Acetonitril (20cm3) wurde tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten zugegeben und die Reaktionsmischung anschließend bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach der Behandlung mit destilliertem Wasser (75 cm3) und SVM (3 cm3) wurde ein weißer Niederschlag gebildet. Dieser wurde abfiltriert, trockengesaugt und ergab das Produkt (3,76g) mit einem Schmelzpunkt von 67°C bis71°C.
1 G. 6-Butyloxy-1-[2-cyclohexyläthenyl]-3,4-dihydroisochinolin.Nitrat.1A Hydrat
Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 1 F (4,6g) in trockenem äthanolfreien Chloroform (40cm3) wurde Phosphorylchlorid (5cm3) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 5,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und nach dem Verdampfen blieb ein blaßbraunes leicht bewegliches Öl zurück. Das Öl wurde mit Wasser (30cm3) behandelt, 20 Minuten lang heftig gerührt und anschließend auf 2°C abgekühlt, bevor die wässerige Phase ablief. Das Öl wurde dann in Aceton (10 cm3) gelöst, Äther zugegeben und die Lösung zweimal mit gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung (50 cm3) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann einmal mit Äther (50 cm3) extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zu einer kalten gerührten Lösung von 70%iger Salpetersäure (1,25g) in Äthylacetat (20 cm3) zugegeben. DieTftelverbindung kristallisierte in blaß cremefarbenen Platten (2,06g) aus. Schmelzpunkt: 16O0C bis 1610C
Analyse für C21H29NO- HNO3 -0,25 H2O: Berechnet: C 66,58%, H 8,06%, N 7,39%, Gefunden: C 66,65 %, H 8,02 %, N 7,30 %.
Beispiel 2 6-Benzyloxy-1-[2-cyclohexylethenyl]-3,4-dihydroisochinolin. Nitrat
2 A. N-tS-Cyclohexylpropenoyll^-^-benzyloxyphenyll-äthylamin
Zu einer Lösung von 2-[3-benzyloxyphenyl]-äthylamin (2,3g) (hergestellt in analoger Weise zu dem in Beispiel 1 E beschriebenen Verfahren) in Acetonitril (25cm3) wurde pulverisiertes Kaliumcarbonat (2,1 g) zugegeben, gefolgt von 3-Cyclohexylpropenoylchlorid (1,72 g) in Acetonitril (10 cm3), das im Verlaufe von 10 Minuten zugesetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mitWasser(40cm3)undSVM (3 cm3) behandelt, wodurch die Ausfällung eines Öls bewirkt würde, das sich nach mehreren Minuten zu einem blaßbraunen Feststoff verfestigte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 5% SVM in Wasser gewaschen und trockengesaugt. Ausbeute = 3,08g. Schmelzpunkt: 980C bis 100°C.
2B. e-Benzyloxy-i-tZ-cyclohexylethenyll-S^-dihydroisochinolin.Nitrat
Zu einer Lösung des in Beispiel 2A erhaltenen Amids (1,0g) in mit Natrium getrocknetem Toluol (10cm3) am Rückfluß wurde Phosphorylchlorid (1,2 cm3) zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung 15 Minuten lang am Rückfluß erfiitzt, bevor sie zur ._ Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser (10cm3) behandelt, gut gerührt und dann bei 2°C stehengelassen. Die wässerige Phase wurde abdekantiert, der Rückstand in einer minimalen Menge SVM gelöst und die erhaltene Lösung im Gegenstrom zwischen Äther und gesättigter Kaliumbicarbonat-Lösung extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, zwei weitere Male mit Kaliumbicarbonat-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zu einer kalten Lösung von Salpetersäure (0,26 g) in Äthylacetat (6 cm3) gegeben, worauf sich beim Rühren ein Gummi abschied. Die Behandlung des Gummis mit Äthylacetat, Aceton und Äther führte zur Kristallisation der Titelverbindung in Form beigefarbener Prismen (0,25g). Schmelzpunkt: 1510C bis 152°C
Analyse für C24H27NO · HNO3: Berechnet: C70,59 %, H 6,86%, N 6,86%, Gefunden: C70,46%, H 6,71 %, N 6,92%.
Beispiel 3
e-Butyloxy-SAdihydro-i-styryl-isochinolin.Hydrochloric!
3A. 2-[3-Butyloxyphenyl]-1-nitroethen
Das Produkt von Beispiel 1A (5,0g) wurde in Eisessig (18cm3) und Nitromethan (2,1 g) gelöst und Ammoniumacetat (0,97 g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und nach 4 stundenlangem Erhitzen am Rückfluß weiteres Nitromethan (0,5g) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann mit einer Mischung von Methanol/Wasser (1:2)
(40icm3) behandelt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit Wasser und Kaliumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit aktivierter Tierkohle behandelt, filtriert und anschließend zu einem dunkelbrauen Öl (5,4g) eingedampft.
3 B. 2-[3-Butyloxyphenyl]-äthylamin
Zu mit Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran (THF) 250cm3) wurde bei O0C vorsichtig Lithiumaluminiumhydrid (25,0g) zugegeben. Über Natrium getrockneter Äther (250cm3) wurde dann mittels eines Tropftrichters mit Druckausgleich zugegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe einer Lösung des Produktes von Beispiel 3 B (48,7 g) in mit Natrium getrocknetem Äther (2500cm3) im Verlaufe von 2 Stunden, wobei die Reaktionsmischung die ganze Zeit auf angenähert 10°C gehalten wurde. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, worauf bei dieser Temperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend 1,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf O0C wurde Äther (250 cm3) zugegeben, gefolgt von einer vorsichtigen Zugabe von 5molarem Natriumhydroxid. Nach dem Verdünnen der Mischung mit dem Wasser (200cm3) wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Schicht noch mit Äther (4 x 200 cm3) gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet, mit aktivierter Tierkohle behandelt, filtriert und zu einem braunen Öl eingedampft, das nach Destillation im Hochvakuum ein farbloses Öl (22,2g) lieferte. Siedepunkt: 110oCbis112°C/0,02mmHg.
3 C. N-[3-Phenylpropenoyl]-3-butyloxyphenethylamin
Zu einer Lösung von 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin (1,0g) in Acetonitril (40cm3) wurde pulverisiertes Kaliumcarbonat (0,80g) zugegeben. Im Verlaufe eines Zeitraums von 15 Minuten wurde dann portionsweise Cinnamoylchlorid (1,03g) zugegeben und die Reaktionsmischung anschließend bei Raumtemperatur 6,5 Stunden lang gerührt, wonach destilliertes Wasser (40cm3) zugegeben wurde. Man ließ die Mischung über Nacht stehen, worauf filtriert und mehremale mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden nacheinander mit Kaliumbicarbonat-Lösung, Wasser und 0,5molarer Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend zu einem gelbbraun gefärbten Öl (1,60g) eingedampft.
3D. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1;styryl-isochinolin. Hydrochlorid
Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 3 A (5,20 g) in trockenem äthanolfreiem Chloroform (50cm3) wurde Phosphorylchlorid (6,5cm3) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann zu einem braunen Ql eingedampft, das mit Wasser behandelt, erwärmt und gut gerührt wurde. Nach Abkühlen wurde die wässerige Phase abdekantiert und der zurückbleibende feste Gummi in siedendem Aceton gelöst. Die Zu-gabe von Aceton und Äther und anschließendes Kühlen ergab die Titelverbindung kristallin in Form blaßgelber Prismen (1,19 g). Schmelzpunkt: 2140C bis 217°C. Analyse für C21H23NO · HCI: Berechnet: C 73,79 %, H 7,03 %,· N 4,10 %, Gefunden: C 73,71 %, H 7,17%, N 4,28%.
3E. e-Butyloxy-S^-dihydro-i-styryl-isochinolin.Hydrogenfumarat
Das Produkt von Beispiel 3Awurde mit Phosphorylchlorid in analoger Weise wie in Beispiel 3B behandelt, mit der Ausnahme, daß das Rohprodukt mit 2 η-Natriumhydroxid und Äthylacetat behandelt wurde. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und zu einem klaren Öl eingedampft, das in Äther gelöst wurde. Die Lösung wurde dann zu einer Lösung von Fumarsäure in Methanol und Äther zugegeben. Das erhaltene Produkt waren hellgrüne/gelbe Kristalle.
Schmelzpunkt: 179°C bis 182°C.
Analyse für C21H23NO · C4H4O4:
Berechnet: C 71,26 %, H 6,41 %, N 3,33 %,
Gefunden: C71,04%, H 6,57%, N 3,16%.
3 F. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin. Perchlorat
Das Produkt von Beispiel 3 E wurde in verdünntem Alkali gelöst und die freie Base in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und anschließend mit Perchlorsäure in Aceton behandelt, wodurch man zitronengelbe Kristalle erhielt.
Schmelzpunkt: 2280C bis 23O0C.
Analyse für C21H23NO · HCIO4:
Berechnet: C 62,15%, H 5,92%, N 3,45%,
Gefunden: C 62,44%, H 5,98%, N 3,41 %.
In ähnlicher Weise wurden durch Behandeln einer ätherischen Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure die i nachfolgenden Salze hergestellt:
Nitrat: Schmelzpunkt: 1810C bis 183°C.
Analyse für C21H23NO · HNO3:
Berechnet: C 68,48%, H 6,52%, N 7,61 %,
Gefunden: C 68,20 %, H 6,58 %, N 7,56 %.
Hydrobromid: Schmelzpunkt: 243°C bis 2460C.
Analyse für C21H23NO · HBr:
Berechnet: C 65,28 %, H 6,22 %, N 3,63%,
Gefunden: C 65,55 %, H 6,27 %, N 3,62 %.
Hydrogensulfat: Schmelzpunkt: 2050C bis 2060C.
Analyse für C21H23NO · H2SO4:
Berechnet: C 62,53 %, H 6,20 %, N 3,47 %,
Gefunden: C62,72%,H6,21 %,N3,47%.
p-Toluolsulfonat: Schmelzpunkt: 126T bis 1290C.
Analyse für C21H23NO · C7H8SO3 · 0,25 H2O:
Berechnet: C69,78%, H 6,54%, N 2,91 %,
Gefunden: C 69,70 %, H 6,46%, N 2,85%.
D-Hydrogentartrat: Schmelzpunkt: 158°C bis 16O0C.
Analyse für C21H23NO · D-(CHOH CO2H)2:
Berechnet: C65,93%, H 6,37 %, N 3,08%,
Gefunden: C 65,77 %, H 6,42 %, N 3,11 %.
Di-hydrogenphosphat-sesquihydrat: Schmelzpunkt: 128°C bis 132°C
Analyse für C21H23NO · H3PO4 1,5H2O:
Berechnet: C 58,60 %, H 6,74%, N 3,26%,
Gefunden: C 58,48 %, H 6,62 %, N 3,22 %.
Beispiel 4 i-iZ-ChlorstyryO-S^-dihydro-e-propyloxy-isochinolin
4A. N-(2-Chlorcinnamoyl)-3-propyloxyphenethylamin
Zu einer Lösung von 2-(3-propyloxyphenyl)-äthylamin, hergestellt in einer analogen Weise zu dem Verfahren von Beispiel 1 E (2,69g) in Acetonitril (40cm3) wurde Triäthylamin (3cm3) zugegeben. Eine Lösung von 2-Chlorcinnamoylchlorid (3,6g) in Acetonitril (20cm3) wurde langsam zugegeben, wobei die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (60 cm3) und SVM (2cm3) behandelt und gut gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und an der Luft getrocknet (5,49g). Schmelzpunkt:
96°Cbis99°C.
4 B. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin.Hydrochlorid
Das in Beispiel 27 A hergestellte Amid (5,45g) wurde in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (50cm3) gelöst, Phosphorylchlorid (6cm3) zugegeben und die erhaltene Mischung unter Rückfluß 4,5 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann eingedampft und das zurückbleibende Öl trituriert, wodurch man einen gelben Feststoff erhielt, der in heißem SVM (20 cm3) gelöst wurde. Ein Teil der Lösung wurde mit Äther behandelt, um die Titelverbindung als Hydrochlorid-Salz auszukristallisieren, das abfiltriert, gewaschen und getrocknet (1,0g) wurde. Schmelzpunkt: 199°C bis 2020C.
Analyse für C20H20CINo · HCI 0,25 H2O:
Berechnet: C 65,48%, H 5,87%, N 3,82 %,. .· ' ^ ·
Gefunden: C 65,57%, H 5,95%, N 3,80%.
Der restliche Teil (8cm3) wurde zwischen gesättigtem Kaliumbicarbonat und Äther im Gegenstrom extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt und weitere zweimal mit Base vor dem Trocknen gewaschen, filtriert und anschließend langsam zu einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure zugeben. Der erhaltene Niederschlag von hellgelben Kristallen wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (1,70g). Schmelzpunkt: 1450C bis 147°C.
Analyse für C20H20CINO · C7H3SO3 · 0,33 H2O:
Berechnet: C 64,34%, H 5,69%, N 2,78%, H2O 1,19%
Gefunden: C64,38%, H 5,64%, N 2,74%, Verlust bei 100°C 1,22 %.
Beispiele 5 bis 94
Nach analogen Verfahren, wie sie in den Beispielen 1 bis 4 beschrieben sind, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Für alle aufgeführten Verbindungen wurden zufriedenstellende Elementaranalysen erhalten, d.h. die analytisch erhaltenen Elementzusammensetzungen lagen innerhalb von 0,4% der berechneten Werte. Für jede der aufgeführten Verbindungen waren die NMR-Spektra in Übereinstimmung mit den beschriebenen Strukturen
Die nachfolgenden Abkürzungen wurden verwendet:
Me = Methyl
Et = Äthyl
Pr = Propyl
But = Butyl
Verbindung Salz : Hydratation Schmelzpunkt
Nr. (Mol Säure wenn Φ1) (MolWasser) (0C)
5 HNO3 0,25 159-161
6 HCIO4 — 201-203 6 Tosylat 1 134-135 6 H-Tartrat 2 80-80,5 6 H3PO4 (1,6) — 78-79
6 H-Oxalat — 147-148
6 HNO3 0,33 153-154
6 HBr 0,5 181-183
7 HBr 0,5 178-180
Verbindung Nr.
Salz
(Mol Säure wenn Φ 1) Hydratation (Mol Wasser)
Schmelzpunkt (0O
8 9 10 10 10 10 10 10 10 10 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 23 24 25 26 27 27 28 28 29 29 29 30 30 31 31 32 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 52 52 52 52 52 52
HNO3
H-Oxalat(2)
HCI
H-Fumarat
H-Tosylat
H-Phthalat
H-Succinat
HBr
HCIO4
HNO3
H2SO4
HCI
HCI
HCI
H-Fumarat (1,4)
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
H-Oxalat(1,5)
HCI
HCI
HCI
HCI
H-Fumarat
HCI
H-Fumarat (1,5)
HCI
H-Phthalat
H-Fumarat
HCI
H-Oxalat
HCI
HCIO4
HCI
H-Fumarat
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HNO3
HCI
Tosylat
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
HCI
H-Phthalat
Tosylat
Mesylat
H-Oxalat
H-Tartrat
H-Fumarat
159-162 139-140 171-173 144-145 136-138
90-91 105-106 193-194 173-174 151-152 214-215 179-181 183-185 218-220 150-153 226-228 205-207 219-221 200-202 210-212 209-211 220-222 234-236 158-159 147-148 194-196 180-183 230-233 242-243 154-155 234-135 133-135 180-181 118-119 149-150 239-242 156-159 229-231 231-232 206-208 138-139 218-221 174-176 228-230 233-235 228-230 232-234 146-148 224-226 180-181 194-196 142-145 149-152 218-220 223-225 197-199 231-234 225-227 214-216 243-244 198-199 149-150 234-235 211-212 195-197 160-161 159-160
Verbindung Nr.
Salz
(Mol Säure wenn Φ1) Hydratation (Mol Wasser)
Schmelzpunkt (0C)
52 52 52 53 54 55 56 57 57 58 59 60 61 62 63 64 64 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 74 75 75 76 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 95 96 97 98 99 100 101
HCIO4
HNO3
H3PO4
HCI
HCI
HCI
H-Fumarat
HCI
H-Tartrat
HCI
HCI
H-Fumarat
HCI
HCI
HCI
HBr
Tosylat
HNO3
HCI
H-Oxalat
HCl
HCI
H-Oxalat
(D)-H-Tartrat
HCI
HCI
HCI
HCl
H-Fumarat
HCI
Tosylat
HCI
H-Oxalat
HCI
HCI
HCl
H2SO4
HNO3
HCI (2)
HCI
HCl
HCI
HCI
HCI
HCI
HCl
HCl
HCI
HCI
HCI
H-Fumarat
H-Fumarat
HBr
H-Fumarat
HCI
HCI
HCI
HCl
HCI
1MoIMeOH
206-207 143-145 210-211 210-211 198-200 192-195 173-175 207-209 165-166 194-196 201-204 172-174 203-204,5 196-198 215-217 196-198 172-173 133-134 172-175 152-154 193-197 186-189 128-130 117-119 215-217 225-226 216-218 186-188 135-136 212-214 170-173 175-177 124-127 209-211 212-214 194-196 193-195 147-149 190-191 219-220 210-212 206-207 175-178 187-189 212-214 192-194 195-197 187-189 215-217 205-207 162-164 160-161 88-90 174-175 205-206 212-214 212-214 189-191 187-189
Beispiel 102 (E)-6-ButYloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl)-isochinolin.Hydrochloric)
102 A. (E)-4-Brom-3-(2-thienyl)-acrylsäure
Malonsäure (16,2g) wurde zu einer Lösung von 4-Bromthiophen-2-aldehyd (25,1 g) in Pyridin (100cm3) und Piperidin (3,2cm3) zugegeben und die erhaltene Mischung 6,5 Stunden lang bei 100cC erhitzt, über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend zu einem beigefarbenen halbfesten Stoff eingeengt. Der halbfeste Stoff wurde mit wässeriger Kaliumhydroxid-Lösung behandelt und die erhaltene Mischung mit Wasser (50cm3) verdünnt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (90cm3) angesäuert und anschließend abgekühlt. Man erhielt einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Äther/40 bis 60-Benzin gewaschen und anschließend trockengesaugt (26,1 g) wurde. Schmelzpunkt: 167°C bis 1690C (wässeriges Methanol). Analyse:
Berechnet: C 36,05%, H 2,15%, Gefunden: C 36,30%, H 2,03%.
102 B. N-[3-(3-Brom-2-thieny!)-prop-2-enoyl]-m-butyloxyphen-ethylamin
Das Produkt von Beispiel 102A(1 g) wurde in trockenem Benzol (5cm3) gelöst und in Gegenwart von Thionylchlorid (2 cm3) 4,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und die Lösung anschließend eingedampft. Man erhielt das Säurechlorid als hellbraunen kristallinen Feststoff (1,07g). Schmelzpunkt: 890C bis 910C.
Gepulvertes Kaliumcarbonat (1,7g) wurde zu einer Lösung von 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin (2,1g) (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1) in Acetonitril (30cm3) zugegeben und das wie oben hergestellte Säurechlorid (3,24g) in Acetonitril (30cm3) im Verlaufevon 10 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser (60cm3) behandelt und anschließend mit Äther (3 χ 60cm3) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit 1 molarer Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und 1 molarer Chlorwa'sserstoffsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Eindampfen erhielt man dieTitelverbindung als blaßbraunes leicht bewegliches Öl (4,83g).
102C. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1 -[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin.Hydrochloric) Das Produkt von Beispiel 102 B (4,4g) wurde in trockenem, äthanolfreiem Chloroform gelöst und in einer analogen Weise, wie es im Beispiel 3 beschrieben wurde, mit Phosphorylchlorid (5cm3) behandelt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther, Methanol und Aceton, wurde das Produkt in Form gelber Nadeln (2,76g) erhalten. Schmelzpunkt 196°C bis 1980C. Analyse für C19H20BrNOS1HCI: Berechnet: C 53,46 %, H 4,92 %, N 3,28 %, Gefunden: C 53,34%, H 4,94%, N 3,04%.
Beispiel 103 e-Butyloxy-S^-dihydro-i-^-IB-brom^-thienyn-vinyll-isochinolin.Hydrochlorid
96A. N-[3-(2-Brom-2-thienyl)-prop-2-enoyl]-m-butyloxyphenethy!amin
Malonsäure (6,47g) wurde mit 5-Bromthiophen-2-aldehyd (10g) gemäß dem Verfahren von Beispiel 102 A unter Bildung von 3-[2-(5-Bromthienyl)]-prop-2-ensäure (9,16g) umgesetzt ,-Schmelzpunkt: 2070C bis 2090C. Die Verbindung wurde dann nach dem in Beispiel 102B beschriebenen Verfahren in das Säurechlorid überführt. Schmelzpunkt: 169°C bis 1710C. Das Säurechlorid wurde dann zur Acylierung von 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin nach dem in Beispiel 102 B beschriebenen Verfahren eingesetzt, wodurch man das Produkt als dunkelbraunes Öl erhielt.
103 B. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin
Das in Beispiel 103A hergestellte Amid (4,6g) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 102C cyclisiert und lieferte die Titelverbindung (2,89g) in Form hellgelber Nadeln, die aus einer Mischung von Aceton, Methanol und Äther umkristallisiert wurden. Schmelzpunkt: 228°C bis 230°C
Analyse für C19H20BrNOS.HCI.0,66 H2O: Berechnet: C 51,99%, H 4,94%, N 3,19%, Gefunden: C 52,03 %, H 4,82 %, N 2,86 %.
Beispiele 104 bis 146
Dienachfolgenden Verbindungen wurden in analoger Weise nach den Methoden hergestellt, wie sie in den Beispielen 102 und 103 beschrieben sind.
Verbindung Salz Hydratation Schmelzpunkt
Nr. (Mol Säure wenn =£1) (MolWasser) ' (0C)
104 HCI . 0,5 195-196
104 HNO3 — 170-172
105 HCI — 211-213
106 HCI 0,75 205-206
107 HCI — 216-219
108 HCI — 198-200
109 HCI 1 199-201 109 HNO3 — 181-183
Verbindung Nr.
Salz
(Mol Säure wenn Φ1) Hydratation (Mol Wasser)
Schmelzpunkt 0C
110 110 111 112 112 112 113 114 115 116 117 118 119 119 120 121 121 122 122 123 123 124 124 125 126 126 127 127 128 129 130 131 132 132 133 133 134 134 135 135 136 136 137 138 139 140 140 141 142 143 144 145 146 146 202 203
H-Fumarat
HBr
HBr
Tosylat
H-Fumarat
H-Phthalat
HCI
HCI
HCI
HNO3
HNO3
HNO3
HNO3
H-Fumarat
H2SO4
H-Fumarat
HNO3
Tosylat
H2SO4
HCI
H2SO4
HCI (2)
HNO3 (2)
HNO3 (2)
H-Fumarat
HCI
HNO3
HBr
HNO3
HNO3
HNO3
HCI
HCI
HBr
HCI
H-Fumarat
HCI
Tosylat
HCI
Tosylat
HCI
H-Phthalat
HNO3
HNO3
HNO3
HNO3
H-Fumarat
HCI
HNO3
HCl .
HNO3
HNO3
HCl
HNO3
HCl (2)
HCI (2)
150-151 224-225 212-213 174-175 161-162 143-144 >350 205-207 213-215 161-163 195-196 179-180 187-189 142-144 180-182 166-168 181-183 182-184 235-237 180-183 200-202 220-222 165-167,5 157-158 152-153 182-183 152-153 194-195 139-141 138-139 133^136 239-241 217-219 242-243 223-224 183-185 215-217 176-177 214-216 174-175 211-212 158-159 125-126 141-142 139-141 180-181 165-166 112-114 183-184 209-214 199-201 210-212 198-200 188-190 191-193 149-151
Beispiel 147 (Z)-1-(1-Brom-2-phenylvinyl)-6-butyloxy-3,4-dihydroisochinolin
147A. 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin y
Zu einer Lösung von 3-Butyloxybenzylcyanid (38,64g), hergestellt nach Beispiel 1 D) in mit Ammoniak gesättigtem Methanol (700 cm3) wurde Raney-Nickel-Katalysator (annähernd 5g) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 700C in Gegenwart von Wasserstoff (45 Atmosphären) 2 Stunden lang erhitzt und anschließend über Nacht auf Raumtemperatur ausgekühlt. Die gekühlte Mischung wurde zur Entfernung des Katalysators filtriert und anschließend eingedampft. Man erhielt ein grünes Öl
(42,2g).
147 B. N-(2-Brom-3-phenylacryloyl-2-(3-butyloxyphenyl)-äthylamin
Eine Mischung von a-Bromzimtsäure (6,81 g), trockenes Chloroform (50cm3) und Thionylchlorid (5cm3) wurde 5,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit HCI entwickelt wurde. Die blaßgelbe Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft und man erhielt das Säurechlorid als hellgelbes Öl in einer Menge von 7,35g.
Ein Teil des Säurechlorids (3,6g) wurde in Acetonitril (10 cm3) gelöst und zu einer Mischung von 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin (2,9g) und gepulvertem Kaliumcrabonat (3g) in Acetonitril (30cm3) zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend zwischen Wasser und Äther (50cm3) im Gegenstrom extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und anschließend mit 0,5molarer Chlorwasserstoffsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt ein hellbraunes Öl, was sich unter Bildung von cremefarbenen wachsartigen Nadeln (5,00g) verfestigte. Schmelzpunkt: 380C bis 390C.
147C. (Zl-i-fi-Brom^-phenylvinyD-e-butyloxy-S^-dihydroisochinolin.Hydrogenoxalat Das Produkt von Beispiel 147 B (4,9g) wurde mit Phosphorylchlorid (6cm3) in trockenem äthanolfreiem Chloroform nach dem in' Beispiel 1 G beschriebenen Verfahren behandelt, und man erhielt nach dem Aufarbeiten und der Behandlung mit Oxalsäure die Titelverbindung als cremefarbenen kristallinen Feststoff (2,00g). Schmelzpunkt: 159°C bis 160°C.
Analyse für C2IH22BrNCC2H2O4:
Berechnet: C 58,22 %, H 5,06%, N 2,95%,
Gefunden: C58,36%,H 5,09%, N 2,9%.
Dünnschichtschromatographie(Silicagel), Lösungsmittel Methanol: Chloroform (1:4), ein Fleck Rf = 0,77.
Beispiele 148 bis 154
Nach dem in Beispiel 147 beschriebenen Verfahren wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Verbindung Salz Hydratation Schmelzpunkt
Nr. (Mol Säure wenn Φ λ) (Mol Wasser) (0C)
148 H-Oxalat 0,25 159-160
149 H-Oxalat ' 1 166-168
149 H2SO4 — 168-170
150 · . HNO3 1 . 109-111
151 HNO3 — 135-137
151 H-Oxalat — 160-162
152 HBr 0,33 ' 186-188
152 H2SO4 — - 180-184
153 H-Oxalat — 175-176
154 HNO3 0,25 154-155
Beispiel 155 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin
155A. 3,4-Dipropyloxy-benzaldehyd
Eine 50%ige Suspension von Natriumhydrid (15,9%) in Mineralöl wurde mit über Natrium getrocknetem Äther (2 x 50cm3) unter Stickstoff gewaschen und dann Dimethylformamid (300cm3) zugegeben. Die Mischung wurde gekühlt und 3,4-Dihydroxybenzaldehyd (20,7g) langsam zugegeben. Es wurde 15 Minuten lang gerührt und anschließend Propyljodid (56,1g) tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zugegeben und die erhaltene Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und anschließend über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther (200cm3, gefolgt von 3 x 150cm3) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 2n-Natriumhydroxid (2 χ 100cm3) und anschließend mit Wasser (2 x 100cm3) gewaschen und die Waschwässer mit Äther (2 x 100cm3) extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumcarbonat wurde die Ätherphase mit aktivierter Tierkohle behandelt und anschließend filtriert. Nach Eindampfen erhielt man ein dunkelbraunes Öl (16,7g). Siedepunkt/0,05 mm Hg: 110°Cbis 1150C. Vmax 1690,1510,1270,1135.
155 B. 1-(3,4-Di-propyloxyphenyl)-2-nitroethen
Das Produkt von Beispiel 155 A (4,44g) wurde mit Nitromethan unter Bedingungen umgesetzt, die analog zu dem in Beispiel 3 A beschriebenen waren. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (3,3g). Schmelzpunkt: 1090C bis 1120C.
Ή NMR (CDCI3) 0,8-1,2 (6H,t) 1,5-2,1 (4H, Sextett) 3,8-4,1 (4H, Triplett von Dubletten), 6,7-7,2 (3H, m) 7,34 Ί H, d, (J = 13Hz) 7,84 (1 H, d [J = 13Hz]).
155C. 2-(3,4-Di-propyloxYphenyl)-äthylamin
Das Produkt von Beispiel 155B (10,5g) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 3B reduziert und lieferte die Titelverbindung als braungefärbtes Öl (8,8g). Siedepunkt/0,05 mm Hg: 114°C bis 116°C.
IR max (cm"1) 3380,1515,1265. , .
155 D. N-[2,4-Dichlorcinnamoyl]-2-[3,4-dipropyloxyphertyl]-äthylamin
Das Produkt von Beispiel 155 C (2,4g) wurde mit2,4-Dichiorcinnamoylchlorid in acetonischer Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat in einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 1 F beschrieben, acyliert. Die Titelverbindung wurde als hellgelber kristalliner Feststoff (4,5g) erhalten. Schmelzpunkt: 132°C bis 134°C (Methanol).
155 E. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin.Hydrochlorid
Das Produkt von Beispiel 155 D (2,6g) wurde mit Phosphorylchlorid (1,9 g) nach dem Verfahren von Beispiel 1 G behandelt. Nach dem Aufarbeiten und der Umkristallisation aus Aceton/Äther wurde die Titelverbindung in Form feiner gelber Nadeln (2,0g) erhalten. Schmelzpunkt: 1710C bis 173°C
Analyse für C23H2SCI2NO2-HCI^H2O: Berechnet: C 56,26 %, H 6,11 %, N 2,85 %, H2O 7,34 %,
Gefunden: C 55,94%, H 5,72%, N 2,83%, Verlust bei 105 0C 7,43%. '
Dünnschichtchromatographie (Silicagel), n-Butanol:Wasser:Äthylacetat:Essigsäure (1:1:1:1), ein Fleck Rf 0,74. IR: Vmax (cm"1) 1595,1580,1370,1335,1275
Monohydrat: Schmelzpunkt 1790C bis 181 °C.
Die freie Base wurde erhalten, indem man eine wässerige Lösung des Hydrochlorid-Salzes mit Kaliumbicarbonat alkalisch machte und mit Äther extrahierte. Trocknen der Ätherschicht, Eindampfen des Lösungsmittels und Kristallisieren des Restes aus Pentan/Äther lieferte blaß cremefarbene Nadeln. Schmelzpunkt: 93,50C bis 94,O0C. Analyse für C23H25CI2NO2: Berechnet: C 66,08%, H 5,99%, N 3,35%, Gefunden: C 66,46%, H 6,02%, N 3,14%.
Beispiel 156 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-di-propyloxy-isochinolin
156 A. 1-(3,4-Dipropyloxyphenyl-2-nitroprop-1-en
Eine Mischung von 3,4-Di-n-propylbenzaldehyd (22,2 g, erhalten gemäß Beispiel 155Ά), Nitroäthan (9,7 g), n-Butylamin (2,5cm3) und Toluol (50cm3) wurden unter Rückfluß in einem Dean-Stark-Apparat 3 Tage lang erhitzt, während welcher Zeit die theoretische Menge Wasser azeotrop entfernt wurde. Die Mischung wurde dann eingedampft und lieferte ein braunes Öl. Das Öl wurde.dann mit Wasser (15cm3) behandelt, auf O0C bis 3°C abgekühlt und Methanol zugesetzt, bis Kristallisation eintrat. Der dunkle goldenfarbene Feststoff wurde abfiltriert und trockengesaugt (21,0g). Schmelzpunkt: 490C bis 52°C.
156B. 2-Amino-1-(3,4-dipropyloxyphenyl)-propan
Das Produkt von Beispiel 156A wurde mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 155B reduziert. Die Aufarbeitung und Destillation im Hochvakuum lieferte ein farbloses Öl (22,4g). Siedepunkt/0,05 mm Hg: 1240C bis 13O0C.
156C. N-[4-Chlorcinnamoyl]-3-[3,4-dipropylphenyl]-prop-2-yl-amin
Das Produkt von Beispiel 156 B (4,0g) wurde zusammen mitTriäthylamin (3,6g) und Kaliumcarbonat (4,8g) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform (45cm3) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und anschließend 4-Chlorcinnamoylchlorid (3,6g) portionsweise zugegeben, wobei dafür gesorgt wurde, daß die Temperatur innerhalb eines Bereiches von 15°C bis 200C blieb. Die erhaltene Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt und anschließend nacheinander mit Wasser (45cm3), 2molarer HCI (45cm3), 2mo!arem NaOH (45cm3) und schließlich mit Wasser (45cm3) extrahiert.
Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, mit Hyflo/Tierkohle behandelt, filtriert und eingedampft. Man erhielt einen blaßgelben Feststoff (6,55g), der aus Methanol umkristallisiert einen beinahe weißen Feststoff (3,1 g) lieferte. Schmelzpunkt: 1420C bis 1440C.
156 D. i-K-ChlorstyryD-SAdihydro-S-methyl-ej-dipropyloxy-isochinolin
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 156C (3,1 g) in trockenem, äthanolfreiem Chloroform wurde mit Phosphorylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 1 G behandelt. Nach dem Aufarbeiten und der Umkristallisation aus Äthanol:Äther:Benzm (1:5:4) erhielt man das Produkt in Form gelber Nadeln (1,7g). Schmelzpunkt: 117°C bis 119°C.
Dünnschichtchromatographie (Silicagel), n-BUOH:H2O:HAc:EtOAc (1:1:1:1), ein Fleck Rf = 0,72.
Dünnschichtchromatographie (Silicagel), MeOHiCHCI3 (1:4), ein Fleck Rf = 0,69.
Dihydrat: Schmelzpunkt: 1090C bis 1110C.
Analyse für C24H28CINO2-HCI^H2O:
Berechnet: C 61,27 %, H 7,02 %, N 2,98 %, H2O 7,66 %,
Gefunden: C 61,09%, H 6,79%, N 2,78%, Verlust bei 100 0C = 7,68%.
Beispiele 157 bis 183
Diefolgenden Verbindungen wurden nach Verfahren hergestellt, die denjenigen analog sind, die in den Beispielen 141 und 142 beschrieben sind.
Verbindung Salz Hydratation Schmelzpunkt
Nr. (Mol Säure wenn #1) (MolWasser) 0C
157 HCI 1 108-111
158 HCI 1 · 182-184
159 HCI 3 111-113
160 HCI 1 . 130^132
161 HCI 0,75 175-176
162 HCI 0,25 209-210
163 HCI 1,75 84-86
164 HCI 1 98-110
165 HCI - 2,5 108-110
166 H-Oxalat 0,25 192-193
167 HCI 3 162-165
168 HCI 1 167-168
169 HCI 0,5 142-144
170 H2SO4 1 179-181
171 HCI 0,3 193-195
172 HCI 0,75 209-210
173 HCI 1,25 196-198
174 H-Tartrat 1 149-153
175 HCI 2,5 205-206
176 HCI 2 155-156
177 H-Oxalat(1,4) — 142-144
178 HCI 1,5 135-138
179 HCI 0,75 140-143
180 HCI 1 218-220 181' HBr — 226-228
182 . HCI 2,5 180-183
183 H-Oxalat 0,5 137-139
Beispiel 184 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dibutyloxy-'(-(4-chlorstyryl)-isochinolin.Hydrochlorid.Hemihydrat Das Produkt von Beispiel 157 (1,0g) in einer Mischung von Wasser:Methanol (1:1) (80cm3) wurde mit Natriumborhydrid (0,1 g) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 0°C behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 90 Minuten wurde Benzol (50cm3) zugegeben und die erhaltene Mischung mit Äther (2 χ 100cm3) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (2 χ 50 cm3) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und ergaben nach dem Verdampfen zur Trockene einen cremefarbenen Feststoff (0,85g). Der Feststoff wurde in Äther (25 cm3) gelöst und die f itelverbindung aus der Lösung durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff (2 cm3) ausgefällt. Die Ausbeute betrug 0,76 g. Schmelzpunkt: 189°C bis 1900C
Analyse für C25H32CINO2.HCI.0,5H2O: Berechnet: C 65,35 %, H 7,40 %, N 3,05 %, Gefunden: C 65,50%, H 7,51 %, N 3,07%.
Beispiel 185 1-(4-Chlorstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin.Hydrochlorid Nach dem Verfahren von Beispiel 184 wurde das Produkt von Beispiel 168 mit Natriumborhydrid zur Titelverbindung reduziert. Man erhielt die Verbindung in Form farbloser Nadeln. Schmelzpunkt: 229°C bis 2310C. Analyse für C23H28CINO2-HCI: Berechnet: C 65,40 %, H 6,87 %, N 3,32 %, Gefunden: C 65,11 %, H 6,94 %, N 3,22 %.
Beisf el 186
186 A. Äthyl-(3-propy!oxyphenyl)-acetat
Eine Mischung von Äthanol (3,9g), Wasser (0,2g), konzentrierter Schwefelsäure (3,9g) und 3-Propyloxyphenylacetonitril (3,5g, 2OmMoI) wurde 6Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Äther (20cm3) und Wasser (20cm3) zugegeben und die Mischung gerührt. Die Phasen wurden getrennt und der ätherische Extrakt mit 10%igem Kaliumbicarbonat (2 x 20cm3) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhielt ein blaßbraunes Öl in einer Ausbeute von 4,03g (90,8%).
186 B. 2-Methyl-3-(3-propyloxyphenyl)-propan-2-ol
Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid in trockenem Äther (10cm3) wurde aus Magnesium (1,9g, 77,3mMol) und Jodmethan (11,0g, 77,5 mMol) unter Verwendung eines Standardverfahrens hergestellt. Eine Lösung von Äthyl (3-Propyloxyphenyl)-acetat (7,8g,35mMol) in Äther (20cm3) wurde im Verlaufe von 10 Minuten zu dem Methylmagnesiumjodid zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 25°C gerührt, dann 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, auf -5°C abgekühlt, sorgfältig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (50cm3) und anschließend mit konzentrierter HCI (25cm3) behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht mit 10%iger Kochsalzlösung (2 χ 20cm3) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhielt ein blaßbraunes Öl in einer Ausbeute von 7,1 g (97,2%).
186 C. S^-Dihydro-S.S-dimethyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin.Hydrogenoxalat, 1,25 Hydrat
Zu einer Lösung von 2-Methyl-3-(3-propyloxy)-propan-2-ol (1,02g, 5,OmMoI) inTrifluoressigsäure (8cm3) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,94g, 5,5 mMol) bei 200C zugegeben, gefolgt von Cinnamoylnitril (0,72g, 5,OmMoI). Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg rasch auf 40°Can. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 25°Cbis28°C2 Stunden lang gerührt, auf Eis/Wasser (75g) gegossen, mit lOmolarer NaOH alkalisch gemacht (/jH-Wert 9 bis 9,5) und das freigesetzte basische Material in Äther (3 x 20cm3) aufgenommen. Die vereinigten Extrakte wurden rhit20%igerKochsalzläsung (2 x 20cm3) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat in eine gerührte LösuHg von Oxalsäure (0,5g) in warmem Aceton (10cm3) eingeführt. Beim Stehen schieden sich gelbe Prismen in einer Ausbeute von 1,85g (90,3%) aus. Schmelzpunkt:
175°C bis 176°C (Aufschäumen).
Analyse:
Berechnet: C 66,74%, H 6,83%, N 3,24%,
Gefunden: C 66,66 %, H 6,60 %, N 2,98 %. .
Dünnschichtchromatographie (Silicagel), Lösungsmittel BuOH:H2O:EtOAc:HOAc (1:1:1:1), ein Fleck Rf = 0,80 CHCI3:MeOH (4:1), ein Fleck Rf = 0,60.
Beispiel 187
187 A. 2-Methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionitril
Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,5g, 21 mMol) in trockenem Diglym (20cm3) wurde 3-Propyloxyphenylacetonitril (1,75g, 1OmMoI) zugegeben, gefolgt von Jodmethan (3,12g, 22 mMol), das im Verlaufe von 10 Minuten zugetropft wurde. Sobald die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei 200C gerührt und anschließend auf Eis/ Wasser (100g) gegossen. Das ausgefällte Öl wurde in Äther (3 x 20cm3) aufgenommen und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhielt ein braunes Öl, das unter vermindertem Druck destilliert ein farbloses Öl lieferte
Ausbeute: 1,96g (96,5%). Siedepunkt: 1160C bis 118°C/0,08mm Hg.
187 B. Äthyl-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionat
Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionitril unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, das demjenigen im Beispiel 186 A ähnlich ist und man erhielt ein sehr blasses Öl in einer Ausbeute von 84,8%.
187 C. 2,3-Dimethyl-3-(3-propyloxyphenyl)-butan-2-ol
Die Titelverbindung wurde aus Äthyl-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionat unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, das demjenigen von 186 B ähnlich war und man erhielt ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 95,6%.
187 D. S^-Dihydro-S.S^^-tetramethyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin.Hydrogenfumarat, 1A Hydrat
Die Titelverbindung wurde aus2,3-Dimethyl-3-(3-propyloxy-phenyl)-butan-2-ol (7 g) unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, das demjenigen des Beispiels 186C ähnlich war. Das Hydrogenfumarat wurde durch Zugabe einer ätherischen Lösung der Base zu einer Lösung von Fumarsäure in heißem Methanol und anschließendem Abkühlen in Form hellgelber Prismen erhalten. Die Ausbeute betrug 1,40 g (39,8%). Schmelzpunkt: 218°C bis 220°C.
Analyse:
Berechnet: C71,87%,H7,16%,N 2,99%,
Gefunden: C 71,87 %, H 7,09 %, N 3,00 %.
Dünnschichtchromatographie (Silicagel), Lösungsmittel EtOAc:MeOH (4:1), ein Fleck Rf = 0,56.
Beispiele 188 bis 189
Die folgenden Verbindungen wurden in einer analogen Weise zu dem in Beispiel 186 beschriebenen Verfahren hergestellt.
188 e-Butyloxy-SAdihydro-S.S-dimethyl-i-styryl-isochinolin.Hydrogenfumarat. Schmelzpunkt: 189°C bis 191 °C.
189 S^-Dihydro-S.S-dimethyl-e-heptyloxy-i-styryl-isochinolin.Hydrogenfumarat. Schmelzpunkt: 136°C bis 1380C.
Beispiel 190
190A. 1-Amino-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propan(3)
Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,0g) in trockenem Tetrahydrofuran (25cm3) unter trockenem Stickstoff wurde eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionitril (1,02g) in trockenem Tetrahydrofuran (10cm3) im Verlaufe von 10 Minuten zugegeben. Es wurde 20 Minuten lang bei 25°C gerührt und anschließend 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, auf 00C abgekühlt, mit Äther (50cm3) verdünnt und vorsichtig mit Äthylacetat (2 cm3), gefolgt von ömolarem NaOH (5cm3) zersetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Äther (3 x 10cm3) trituriert. Die vereinigten Filtrate wurden mit 20%iger HCI (4 χ 10cm3) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit lOmolarer NaOH alkalisch gemacht. Das freigesetzte Öl wurde in Äther (3 x 15 cm3) aufgenommen und die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhielt ein farbloses Öl in einer Ausbeute von 0,93g (89,4%).
190 B. N-(Cinnamoyl-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propylamin
Eine Lösung von 1-Amino-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propän (2,07g, 1OmMoI) in Acetonitril wurde mit Cinnamoylchlorid (1,87 g, 11 mMol) gemäß dem in Beispiel 3 C beschriebenen Verfahren behandelt. Man erhielt nach dem Aufarbeiten das Produkt in Form langer farbloser seidiger Nadeln (2,72g, 81 %). Schmelzpunkt: 86°C bis 88°C.
Analyse:
Berechnet: C78,34%,H8,01 %,N4,15%,
Gefunden: 78,26 %, H 7,88 %, N 4,06 %.
190C. S^-Dihydro-M-dimethyl-S-propyloxy-i-styryl-isochinolin.i^Hydrogenfumarat Das Produkt von Beispiel 188 B wurde mit Phosphorylchlorid unter Bildung der Titelverbindung unter Bedingungen umgesetzt, die analog zu den in Beispiel 2 B beschriebenen waren. Ausbeute: 43,6%. Schmelzpunkt: 156°C bis 158°C.
Analyse:
Berechnet: C 68,15 %, H 6,28 %, N 2,84%
Gefunden: C 68,08%, H 6,10%, N 2,90%.
Dünnschichtchromatographie (Silica) CHCI3:MeOH (4:1), ein Fleck Rf = 0,58.
Beispiel 191 4-Butyloxystyryl-3,4-dihydroisochinolin
Eine Lösung von 1-(2-(2-Acetamidoäthyl)-phenyl-3-(4-butyloxyphenyl)-propenon (3,06g, 8,38mMol) in Eisessig (5cm3) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (30cm3) wurde unter Rückfluß während eines Zeitraums von 3Stunden erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Das rohe Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde aus Aceton und Äther umkristallisiert und man erhielt hellgelb gefärbte Prismen, die abfiltriert, gewaschen und trockengesaugt wurden. Die Ausbeute betrug 1,69g (59,1%). Schmelzpunkt: 830C bis 870C
Analyse:
Berechnet: C72,83%,H7,08%,N4,05%, Gefunden: C 72,87 %, H 7,29 %, N 4,00 %.
Biologische Aktivität Beispiel 192
Aktivität gegen Trichomonas vaginalis — IC50-Bestimmung
Ein modifiziertes „Diamonds Medium" (MDM) wurde gemäß dem von J.Kulda et al., American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 1970,108,908 bis 18 beschriebenen Verfahren hergestellt und 4cm3 des Mediums in jedes von einer Reihe von Röhrchen (gewöhnlich 16 Röhrchen) einpipettiert. Zu jedem.Röhrchen wurden 0,5cm3 einer Lösung (gewöhnlich in Äthanol + MDM) oder einer Suspension der zu untersuchenden Verbindung mit variierender Konzentration zugegeben. Duplikatröhrchen für jede Konzentration der zu untersuchenden Verbindung wurden hergestellt. Schließlich wurde in jedes Röhrchen T. vaginalis (0,5cm3) in einer Konzentration von 1 x 105cm"3 zugegeben, um eine Trichomonaden-Endkonzentration von 1 χ 104crrT3 in jedem Röhrchen zu erzielen. Die Röhrchen wurden dann bei 37°C inkubiert (aerob) und die erhaltenen Trichomonaden-Zahlen unter Verwendung eines Haemacytomers nach 24 und 48 Stunden gezählt. Die durchschnittliche Anzahl für jede Schwelle der untersuchten Verbindung wurde bestimmt und mit den unbehandelten Kontrollen verglichen (die 0,5cm3 Kontrolle anstelle eines Konzentrats der zu untersuchenden Verbindung erhalten hatten) und aus diesen Ergebnissen wurde für jede Verbindungsschwelle die prozentualen Inhihierungen bestimmt. Diese Information wurde dann zur Bestimmung der 50%igen Inhibierungskonzentration (IC5o) verwendet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.
Tabelle In vitro-Aktivität gegen T. vaginalis Verbindung
von Beisp. Nr.
IC50(jug/cm3
24 h
Verbindung von Beisp. Nr.
IC50 (Mg/cm3) h
48 h
1 i 1,3 1,8 ...
2 1,0 1,8
3 3,7 8,8
5 6,1 6,4
12 1,2 2,0
13 1,5 2,5
14 5,5 8,0
15 1,5 2,8
19 10,0 13,5
23 1,1 2,3
24 1,2 128
33 0,7 1,0
45 2,2 2,8
46 1,1 1,3
47 1,1 1,7
74 3,3 0,9
75 0,3 0,8
52 2,9 3,2
53 3,2 5,5
56 8,0 8,0
60 5,6 10,5
65 1,2 1,6
68 5,0 5,3
71 0,8 1,4
73 0,4 1,1
80 2,5 2,4
81 1,1 1,6
82 0,6 2,0
85 1,1 •1,5
92 0,5 1,0
6 0,4 0,4
Formulierungsbeispiele
Beispiel 193
2%iges Gel
113 115
135 104 105 106 108 130 129 128 126 137 147 150 151 153 155 157 158 160 161 165 170 171 172 174 175 176
180
0,7 1,2
0,4 1,0
1,3 1,6
7,4 7,3
2,0 6,7
1,4 3,7
2,7 6,1
3,6 5,4
2,9 3,1
1,5 1,6
1,5 1,7
1,0 1,7
0,2 0,3
0,2 0,2
0,3 0,3
0,3 0,5
1,2 2,2
1,8 2,1
0,8 1,1
0,6 1,0
0,7 1,4
9,0 10,0
1,0 3,2
0,8 1,8
0,7 2,0
1,4 2,0
0,4 1,0
1,7 3,1
1,0
1,6
Verbindung
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel F4M)
PolyoxWSR-205
Propylenglykol
Methylparaben
Propylparaben . . ;
Gereinigtes Wasser ad
Beispiel 194 2%ige Creme
Verbindung
Fraktioniertes Kokosnußöl (Miglyol 812)
Dynaston 114
Tween 60
Tween 80
Propylenglykol *
Phenylethylalkohol
Gereinigtes Wasser ad
Beispiel 195 Tampon
Verbindung
Inwitor742
Gehärtetes Fett (Wite psol W35) ad
% Gew./Gew.
2,00
2,50
0,25 10,00
0,15
0,05 100,00
% Gew./Gew.
2,0 11,0
8,0
2,3
1,2 10,0
1,0' 100
% Gew./Gew. 0,1g 0,1g 2,0 g
Beispiel 196 1%igesGel
Verbindung
Poloxamer407
Äthanol
Methylparaben
Propylparaben
Gereinigtes Wasser ad
Beispiel 197 Pessar
Verbindung
Glycerin
Gelatine __
Gereinigtes Wasser ·.· ad
Beispiel 198 1%iger Schaum
Verbindung
Polyoxyäthylencetyloleylalkohol
Polyoxyäthylenoleylalkohol
Polyoxyäthylenlanolinalkohol
2-Methyl-pentan-2,4-diol
Dichloridfluormethan
Dichlortetrafluoräthan
Gereinigtes Wasser ad
Beispiel 199 1%ige Salbe
Verbindung
Piastibase 5OW ad
Beispiel 200 1%ige Einlage
Grundsubstanz:
Verbindung
Magnesiumsulfat
Umhüllung:
Äthylvinylacetat mit einer Bahn nach außen und einem befestigten Faden.
% Gew./Gew.
1,00
25,00 20,00
0,15
0,05
100,00
Gramm
0,10 2,10 0,42 3,00
% Gew./Gew.
1,00 2,10 0,28 0,19 2,15 2,00 5,00
100,00
% Gew./Gew.
1,00 100,00
Gramm
0,1. 3,0
Beispiel 201 In vitro-Aktivität gegen Candida albicans
Die minimalen Inhibierungskonzentrationen (MIC) von Verbindungen dieser Erfindung gegen C. albicans wurden bestimmt. Die Ergebnisse werden in der weiter unten aufgeführten Tabelle gezeigt.
Medien: Hefestickstoff base-(YIMB)-Bouillon
DifcoYNB 6,7 g
D-Glucose 10,0 g
L-Asparigin 1,5 g
Destilliertes Wasser 100 cm3
Die Lösung wurde mittels einer O,45yam-Membranfiltereinheit filtersterilisiert und wurde dann weiter mit sterilem destilliertem Wasser (SDW) verdünnt — YNB-Lösung: SDW(1:5).
Tabelle Minimale Inhibierungskonzentrationen (MIC) gegen C.albicans
Verbindung
von Salz MIC (/ig/cm3
Beisp.Nr.
1 HNO3 1,6
2 HBr 1,6
3 H-Fumarat 6,2
5 HCI 6,2
13 HCI 6,2
22 HCI . 3,1
23 HCI 6,2 31 HCI 6,2 45 HCI 6,2 50 HCI 6,2 52 " HCI 6,2 57 HCI 6,2
6 HBr 25 39 HNO3 1,6
HCI 25
HNO3 25
HCI 1,6

Claims (7)

Erfindungsanspruch:
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-5,7-dipropyloxy-isochinolin,
1-(2-Chlorstyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin,
S^-Dihydro-i-styryl-e-O-trifluormethylbenzyloxyl-isochinolin, 6-Benzyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolinf
6-Benzyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]-isochinolin, (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]-isochinolin, (EJ-e-Benzyloxy-SAdihydro-i-IS-thienylJ-vinyl-isochinolin, (El-e-Butyloxy-S^-dihydro-i-O-thienyD-vinyl-isochinolin,
(El-e-Benzyloxy-SAdihydro-i-^^-brom^-thienyD-vinylJ-isochinolin, (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin,
(E)-6-Butyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin, (El-e-Benzyloxy-i-ß-ffuryD-vinyll-S^-dihydroisochinolin,
(E)-6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin,
(El-B-Butyloxy-S^-dihydro-i-^-fB-nitro^-furyDl-vinyl-isochinolin, (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-nitro-2-furyl)]-vinyl-isochinolin,
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin, (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl]-6-propyloxy-isochinolin, (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl]-isochinolin, (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(5-nitro-2-thienyl)-vinyl]-6-propyloxy-isochinolin,
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-isochinolin, (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-isochinolin,
(E,E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)-isochinolin,
(E.El-SADihydro-i-lpenta-I.S-dienyD-e-propyloxyisochinolin, (E^l-e-Butyloxy-S^-dihydro-i-lpenta-i^-dienyO-isochinolin, (E.El-e-Hexyloxy-S^-dihydro-i-lpenta-i^-dienylHsochinolin, (E.El-e-Benzyloxy-S^-dihydro-i-fpenta-I.S-dienyD-isochinolin, (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin, (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-isochinolin, (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-isochinolin, (El-S^-Dihydro-i-ß-O-naphthyO-vinyU-e-propyloxyisochinolin, (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]-isochinolin, (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]-isochinolin, SADihydro-i-prop-i-enyl-e-propyloxy-isochinolin, e-Benzyl.oxy-S^-dihydro-i-prop-i-enyl-isochinolin, (El-e-Butyloxy-S^-dihydro-i-ipenta-I.S-dienylHsochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)-isochinolin, 1-(2-(9-Anthryl)-vinyl)-6-benzyloxy-3,4-dihydrbisochinolin, 1-(2-(9-Anthryl)-vinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin, 3,4-Dihydro-1-(2-(9-phenanthryl)-vinyl)-6-propyloxyisochinolin,
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl)-isochinolin, 3,4-Dihydro-1-(2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl)-6-propyloxy-isochinolin, 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl)-isochinolin,
(Z)-6-Butyloxy-1-(1-brom-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin, (Z)-6-Benzyloxy-1-(1-brom-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin, (Z)-6-Butyloxy-1-(1-fluor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin, (ZJ-e-Butyloxy-i-fi-chlor^-phenylvinyll-SAdihydroisochinolin, (Z)-6-Benzyloxy-1-(1-chlor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin,
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl-1-methylvinyl)-isochinolin,
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl-1-methylvinyl)-isochinolin, (Z)-6-Benzyloxy-1-(1-fluor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin, 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin, 6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-phenoxy)-isochinolin, ' *
6-(4-Chlorphenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(4-Chlorphenoxy)-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin, 6-(4-Chlorphenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(4-Chlorphenoxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin, 6-(4-ter.-Butylphenoxy)-l-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(4-tert.-Butylphenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(4-tert.-Butylphenoxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin, B-Hexyloxy-S^-dihydro-i-styryl-isochinolin, 1-(4-Cyanostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin, 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hexyloxy-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin, 1-(2,4-Dichlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin/ 6-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin,
6-(4-tert.-Butylbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
6-Benzyloxy-1-(4-phenylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(4-Chlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin, 6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(2/4-Dichlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin, ·, 1-(4-Chlorstyryl)-6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin,
6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-1-<2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
e-Benzyloxy-SAdihydro-i-OAB-trimethoxystyryD-isochinolin, S^-Dihydro-S-methyl-e-isopropyloxy-i-styryl-isochinolin, SADihydro-e-äthoxy-S-propyl-i-styryl-isochinolin, S^-Dihydro-S-äthyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin,
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-phenoxy-isochinolin,
1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)-isochinolin, e-Cyclohexylmethoxy-SAdihydro-i-styyl-isochinolin, 1-(4-Cyanostyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin/ 1-(2-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin, 1-(2,4-Dichlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin,
(E)-6-Cyclohexylmethoxy-1-(2-(pentafluorphenyl)-vinyl)-3,4-dihydroisochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-3-methyl-isochinolin, 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin, 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin,
6-(But-3-enyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-(But-3-enyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin, 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin, 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin, B-Benzyloxy-i^-cyanostyryD-SAdihydroisochinolin, e-Benzyloxy-S^-dihydro-i-styryl-isochinolin, 6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin, 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)-isochinolin, 6-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, e-Benzyloxy-SAdihydro-i^-methylstyryD-isochinolin,, 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopropylstyryl)-isochinolin, 6-Benzyloxy-1-(4-tert.-butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyryl)-isochinolin, 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin, 6-Benzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
(E)-6-Benzyloxy-1-(2-(pentafluorphenyl)-vinyl)-3,4-dihydroisochinolin,
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)-isochinolin,
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin, 3,4-Dihydro-1-(4-phenylstyryl)-6-propyloxy-isochinolin,
1. Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel I
AR? R3
(ΠΙ)
oder eines Salzes oder Acylderivats derselben,
wobei in der Formel die punktierte Linie entweder eine einfache oder eine Doppelbindung bedeutet; m den Wert 0 besitzt, wenn die punktierte Linie eine Doppelbindung bedeutet oder m den Wert 1 aufweist, wenn die punktierte Linie eine Einfachfindung ist;
R0 Wasserstoff oder eine Gruppe CH2R10 ist;
R1 Wasserstoff, oder einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio, bedeutet;
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff ist oder eine Substituentengruppe der Formel R10-A-bedeutet, worin R10 Wasserstoff oder Ci_i6-Hydrocarbyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Fluorsulfonyl, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, Ci_3-Alkoxy oder Ci_3-Alkylthio, worin die Alkoxy- und Alkylthiogruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, Ci_2-Alkoxy oder C^-Alkylthio substituiert sind und A Sauerstoff, Schwefel oder Methylen bedeutet; oder irgendwelche von zwei benachbarten Substituenten R1 bis R4 zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bilden;
R5a Wasserstoff oder Ci_12-Hydrocarbyl und R5b Wasserstoff ist oder
R5a und R5b beide C-|_4-Alkyl sind oder R5a und R5b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3_8-Spirocycloalkylring bilden;
R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff oder Ci_i2-Hydrocarbyl ist oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C3_e-Spirocycloalkylring bilden; oder R5a und R6a zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen fünf- oder sechsgliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Doppelbindungen enthält;
R7 Wasserstoff oder Fluor ist;
R8 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder Ci_i2-Alkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert, bedeutet;
R9 eine Gruppe-(CH=CH)nRn ist, worin η den Wert 0 bis 2 aufweist und R11 Wasserstoff, C1^-Alkyl, C^-Alkenyl, C2_8-Alkinyl oder ein monocyclisches, bicyclisches, Tricyclischesodertetracyclisches Ringsystem bedeutet, das zwischen drei und sechszehn Ringglieder enthält, gegebenenfalls durch Hydroxy, Thio, Halogen, Fluorsulfonyl, Nitro, Cyano, C1..^- Hydrocarbyl, C^^-Hydrocarbyloxy, Ci^-Hydrocarbylthio substituiert, worin jede der Hydrocarbyl-, Hydrocarbyloxy- und Hydrocarbylthiogruppen gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Thio, Ci_i2-Alkylthio oder Ci_i2-Alkoxygruppen weiter substituiert ist; und die Gruppen R8 und R9 gegebenenfalls durch eine C^-Alkylenbrücke verbunden sind, unter der Bedingung, daß ·
i) falls R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeder Rest Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy ist, oder, falls R2 und R3 zusammen eine Methylendioxy- oder eine Äthylendioxygruppe bilden, oder, falls R2 Benzyloxy und R3 Methoxy ist, R1 eine Gruppe R12 sein muß, worin R12 Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio ist und/oder R4 ein Substituent
sein muß, wie vorstehend definiert, oder,
ii) falls jeder Rest R3 und R4 Methoxy und R9 eine Phenylgruppe mit einem 2-Chlor- und einem 5-Nitro-Substituent ist, die Phenylgruppe zusätzlich durch einen Substituenten, wie vorstehend definiert, substituiert ist und/oder zumindest
einer der Reste R1, R2 und R5a bis R8 ein Substituent, wie vorstehend defi· iert, ist, oder, iii) falls jeder der Reste R1 bis R4 Wasserstoff und R9 Wasserstoff, Methyl oder unsubstituiertes Phenyl ist, R5a und/oder R5b
Substituenten darstellen, wie sie vorstehend definiert sind, oder,
iv) falls jeder der Reste R1 bis R4Wasserstoff ist und R9 eine Phenylgruppe bedeutet, die Brom-, Chlor-, Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrosubstituenten trägt, der Phenylring durch Substituenten, wie vorstehend definiert, trisubstituiert
ist, oder,
v) falls R9 eine Phenylgruppe ist, die in den 3-, 4- und 5-Stellungen durch Hydroxy oder C1^-AIkOXy substituiert ist, und jeder der Reste R2 und R3 Hydroxy, C1^-AIkOXy oder Benzyloxy sind, zumindest einer der Reste R1, R4, R7 und R8 ein
Substituent, wie vorstehend beschrieben ist, gekennzeichnet dadurch, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
(ΧΠΙ)
in welcher R1 bis R7 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und entweder Z1 Wasserstoff und X1-C-Y1 eine Gruppe C= ist, oder X1 eine austretende Gruppe bedeutet und Y1 und Z1 zusammen eine zweite Bindung zwischen C3 und N -bilden, cyclisiert,
(b) falls gewünscht, eine neue Verbindung der allgemeinen Formel IM herstellt, in welcher R7 Wasserstoff und R8 Wasserstoff, Ci_2-Alkyl, Cyano oder Nitro ist, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, worin R1 bis R6 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und R8a und R8b entweder beide Wasserstoff oder zusammen eine Gruppe =P(OAIkyl)2 oder=PPh3 bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, worin R7 und R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, kondensiert,
(XIV)
\
(XV)
(c) (i) falls gewünscht, eine neue Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt, in welcher sowohl R6aundR6b Ci_4-Alkylgruppen sind, indem man eine Verbindung derallgemeinen Formel XVI
(xvii)
5a
mit einer Verbindung derallgemeinen Formel XVII, worin R1 bis R5 und R7 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeder Rest eine Cw-Alkylgruppe bedeutet und X2 eine C-i-4-Alkylgruppe bedeutet und X2 eine austretende Gruppe ist, umsetzt, falls gewünscht, eine neue Verbindung der allgemeinen Formel III herstellt, in welcher R6b eine Gruppe CH2R6c und R6c Wasserstoff oder C1-^-Alkyl ist, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel XVI a
5b
(XVIa)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII umsetzt,
(d) eine Verbindung derallgemeinen Formel XVIII
RSa
(XVIII)
in welcher die Reste R1 bis R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, cyclisiert und (e) eine neue Verbindung derallgemeinen Formel III in eine andere neueVerbindung derallgemeinen Formel III
umwandelt. .
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
>8
(IV)
oder ein Salz oder ein Acylderivat derselben herstellt, worin A, m, R0, R1, R2 und R4 bis R9 die gleiche Bedeutung wie in Punkt 1 besitzen und R14 eine Cs_i6-Hydrocarbylrest ist, der gegebenenfalls noch Substituenten tragen kann, wie sie in Punkt 1 bezüglich des Restes R10 definiert sind.
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
,15
(V)
5b R
oder ein Salz oder ein Acylderivat derselben herstellt, worin R0, R1, R5a bis R9, A und m die gleiche Bedeutung wie in Punkt 1 besitzen, R15 Wasserstoff oder eine Gruppe R18-A ist, worin R18 Wasserstoff, C^-Alkyl, C^-Cycloalkyl, CA-s-Cycloalkylalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch einen oder mehrere der nachfolgend aufgeführten Reste, nämlich Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Thio, C-^-Alkoxy oder Ci_2-Alkylthio substituiert sein kann, R16 eine Gruppe R19A und R19 Wasserstoff, Ethenyl oder Ethinyl ist und R17 Wasserstoff oder eine Gruppe R14A bedeutet, worin R14 die gleiche Bedeutung wie in Punkt 2 aufweist.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß jnan eine Verbindung derallgemeinen Formel Vl oder ein Salz oder ein Acylderivat derselben herstellt, worin R20 und R21 gleich oder verschieden sind und jeder der Reste eine Gruppe R10 A bedeutet und m, R0, R1, R16, R5 bis R19 und R10 A die gleiche Bedeutung wie in Punkt 1 aufweisen.
(VI)
5. Verfahren nach Punkt ^gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII ,0
(VII)
oder ein Salz oder ein Acylderivat derselben herstellt, worin R22 Methoxy, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio ist, R23 eine Gruppe R10A bedeutet und m, R0, R10A und R5 bis R8 die gleiche Bedeutung wie in Punkt 1 besitzen. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
,25
(VIII)
oder ein Salz oder ein Acylderivat davon herstellt, worin R24 C3_10-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C^-Cycloalkyl, C^-a-Cycloalkylalkyl und C3_io-Alkenyl ist, wobei jeder der Reste gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, Ci_3-Alkoxy oder d_3-Alkylthio substituiert ist, worin die Alkoxy- und Alkylthiogruppe gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, C^2-AIkOXy oder Ci_2-Alkylthio substituiert sind und R25 Wasserstoff oder bis zu fünf Substituenten bedeutet, ausgewählt aus . Hydroxy, Ci-^-Hydrocarbyloxy, Thio, C^^-hydrocarbylthio, Halogen, Nitro, Cyano oder Ci_i2-Hydrocarbyl, wobei die Hydrocarbyl-, Hydrocarbylthio- oder Hydrocarbyloxygruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy-, Thio-, Ci_2-Alkylthio- oder Ci_2-Alkoxygruppen substituiert sind.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
oder ein Salz oder ein Acylderivat derselben herstellt, worin R24 die gleiche Bedeutung wie in Punkt 6 besitzt. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X
(X)
oder ein Salz oder ein Acylderivat davon herstellt, worin E einen Fünf- oder sechsgliedrigen Ring mit einem Heteroatom-Ringglied bedeutet, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus Hydroxy, C^2-AIkOXy, Halogen, C^2-Al kyl, Nitro oder Cyano, substituiert ist. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daßjrian eine Verbindung der allgemeinen Formel Xl oder ein Salz oder
CH=TCH G
(XI)
ein Acylderivat derselben herstellt, worin G eine gegebenenfalls substituierte bicyclische oder tricyclische Gruppe ist, wie sie unter Punkt 1 definiert wird.
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII
(XII)
oder ein Salz oder ein Acylderivat derselben herstellt, worin R26 aus Fluor, Chlor, Brom und Methyl ausgewählt ist. 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(E)-6-Butyloxy-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroiso-chinolin, 6-Benzyloxy-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin, B-Butyloxy-S^-dihydro-i-styryl-isochinolin, 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin, (E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin, (E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin, (EH-ICyclohexylvinylMj-hexyloxy-S^-dihydroisochinolin, (E)-6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin, (E)-6-Benzyloxy-1-[2-(cyclohex-3-enyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4,5-trimethoxystyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-cyanostyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-1-(4-tert.-butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopropylstyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-methylstyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4-dimethoxystyryl)-isochinolin, 6-butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dih.y;droisochinolin, 6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, (E)-6-Butyloxy-1-(2-pentafluorphenyl)-vinyl-3,4-dihydroisochinolin, 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylstyryl)-isochinolin, 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin, 3,4-Dihydro-1-(4-methylstyryl)-6-propyloxy-isochinolin, i^-CyanostyryD-SAdihydro-e-propyloxy-isochinolin, S^-Dihydro-ö-propyloxy-i-styryl-isochinolin, 3,4-Dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-6-propyloxy-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxy-isochinolin,
6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3-methyl-isochinolin, 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin,
7-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin, 7-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin, 6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxy-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-6,7-dihexyloxy-3,4-dihydroisochinolin, 3,4-Dihydro-1-(4-hydroxystyryl)-6,7-dipropyloxy-isochinolin, 3,4-Dihydro-1-(4-trifluormethylstyryl)-6,7-dipropyloxyisochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin, 6,7-Bis(benzyloxy)-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 6,7-Bis(benzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 5,6-Bis(benzyloxy)-3,4-dihydro-1-styryl-isochinolin, 5,6-Bis(benzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin, 5,6-Bis(benzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin,
B-Benzyloxy-SAdihydro-S-methoxy-i-styryl-isochinolin, B-Benzyloxy-i-W-cyanostyryD-S^-dihydro-S-methoxyisochinolin, e-Benzyloxy-i-IA-chlorstyryD-SAdihydro-T-methoxy-B-propyl-isochinolin, 6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propyl-isochinolin, e-Hydroxy-S^-dihydro-T-methoxy-B-propylTi-styryl-isochinolin, 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-'i?-methoxy-5-propyl-isochinolin, 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propyl-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-methoxy-isochinolin, 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin, 1-(4-Acetoxystyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxy-isochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-isochinolin, 1-(4-Chlorstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxyisochinolin, S^-Dihydro-S.S-dimethyl-e-propyloxy-i-styryl-isochinolin, S^-Dihydro-S^^Atetramethyl-e-propyloxy-i-styrylisochinolin,
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