DE3586340T2 - Stickstoff enthaltende heterozyklische verbindungen. - Google Patents

Stickstoff enthaltende heterozyklische verbindungen.

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DE3586340T2 DE8585305449T DE3586340T DE3586340T2 DE 3586340 T2 DE3586340 T2 DE 3586340T2 DE 8585305449 T DE8585305449 T DE 8585305449T DE 3586340 T DE3586340 T DE 3586340T DE 3586340 T2 DE3586340 T2 DE 3586340T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Gruppe von Verbindungen, die bei der Behandlung bestimmter Mikroben- und Pilzinfektionen verwendbar sind, und auf die Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen.
  • Das GB-Patent 1 181 959 offenbart, daß Verbindungen der Formel (I)
  • worin Ra und Rb Wasserstoff oder Chlor bedeuten und Rc Wasserstoff oder Methyl ist, bei der Prophylaxe von Thrombose wirksam sind.
  • Das US-Patent 3 823 148 offenbart u. a. Verbindungen der Formel (II)
  • worin Rd und Re Wasserstoff, nied. Alkyl oder Benzyl bedeuten oder miteinander eine Methylenbrücke bilden und Rf, Rg und Rh jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl darstellen, als blutdrucksenkende und CNS-Wirksamkeit aufweisend. Spezifisch geoffenbart ist die Verbindung der Formel (II), worin Rd bis Rh jeweils Methyl sind.
  • Es wurde nun gefunden, daß eine Gruppe von Vinylisochinolinen Wirksamkeit gegen Protozoen aufweist, insbesondere jene der Gattung Trichomonas, beispielsweise Trichomonas vaginalis, ein Organismus, der für die Ursache von Reizung der Vaginaschleimhaut und dementsprechendem anomalen vaginalen Ausfluß verantwortlich ist.
  • Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (III)
  • oder ein Salz oder Acylderivat hievon vor, worin
  • die strichlierte Linie entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
  • m Null ist, wenn die strichlierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder m 1 ist, wenn die strichlierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
  • R&sup0; Wasserstoff oder eine Gruppe CH&sub2;R¹&sup0; bedeutet;
  • R¹ Wasserstoff oder ein Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio ist;
  • R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Substituentengruppe der Formel R¹&sup0;-A- bedeuten, wobei R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Hydrocarbyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Fluorsulfonyl, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio darstellt, worin die Alkoxy- und Alkylthiogruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio substituiert sind, und A Sauerstoff, Schwefel oder Methylen darstellt; oder beliebige zwei benachbarte Substituenten R¹ bis R&sup4; miteinander eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bilden;
  • R5a Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyl ist und R5b Wasserstoff bedeutet oder R5a und R5b jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind oder R5a und R5b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub8;-Spirocycloalkylring bilden;
  • R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyl darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub8;- Spirocycloalkylring bilden, oder R5a und R6a zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Doppelbindungen enthält;
  • R&sup7; Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
  • R&sup8; Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert, ist;
  • R&sub9; eine Gruppe -(CH=CH)nR¹¹ ist, wobei n Null bis 2 ist und R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl oder ein monocyclisches, bicyclisches, tricyclisches oder tetracyclisches Ringsystem mit 3 bis 16 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Thio, Halogen, Fluorsulfonyl, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyloxy oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Hydrocarbylthio, wobei die Hydrocarbyl-, Hydrocarbyloxy- und Hydrocarbylthiogruppen jeweils gegebenenfalls weiter substituiert sind durch Halogen, Hydroxy-, Thio-, C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppen, darstellt;
  • wobei die Gruppen R&sup8; und R&sup9; gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylenbrücke verbunden sind,
  • mit der Maßgabe, daß,
  • i) wenn R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy darstellen oder wenn R² und R³ miteinander eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bilden oder wenn R² Benzyloxy ist und R³ Methoxy bedeutet, R¹ eine Gruppe R¹² sein muß, wobei R¹² Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio ist, und/oder R&sup4; ein Substituent, wie oben definiert, sein muß oder
  • ii) wenn R³ und R&sup4; jeweils Methoxy sind und R&sup9; eine Phenylgruppe darstellt, die einen 2-Chlor- und einen 5-Nitrosubstituenten trägt, die Phenylgruppe zusätzlich durch einen Substituenten, wie oben definiert, substituiert ist und/oder mindestens eines von R¹, R² und R5a bis R&sup8; ein Substituent, wie oben definiert, ist, oder
  • iii) wenn R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff bedeuten und R&sup9; Wasserstoff, Methyl oder unsubstituiertes Phenyl darstellt, R5a und/oder R5b Substituenten, wie oben definiert, sind, oder
  • iv) wenn R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff bedeuten und R&sup9; eine Phenylgruppe darstellt, die Brom-, Chlor-, Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrosubstituenten trägt, der Phenylring durch Substituenten, wie oben definiert, trisubstituiert ist, oder
  • v) wenn R&sup9; eine in den Stellungen 3, 4 und 5 mit Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierte Phenylgruppe darstellt und R² und R³ jeweils Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Benzyloxy bedeuten, mindestens eines von R¹, R&sup4;, R&sup7; und R&sup8; ein Substituent, wie oben definiert, ist.
  • Die oben und im nachstehenden verwendeten Ausdrücke "substituiert" und "Substituent" werden in ihrem herkömmlichen Sinn verwendet, d. h. sie bezeichnen das Hängen eines von Wasserstoff verschiedenen Atoms oder einer Gruppe an einem besonderen Atom oder Molekül.
  • Andere Protozoen, gegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam sind, sind Coccidia, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma, intestinale Flagellen, wie Giardia lamblia, Amöben, wie Entamoeba histolytica, und der für die Rinderkrankheit Babesia verantwortliche Protozoenorganismus.
  • Es wurde auch gefunden, daß viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein breites Spektrum von Antipilzwirksamkeit aufweisen. Pilze, gegen die sie aktiv sind, sind die in Menschen, Tieren und Pflanzen pathogenen, beispielsweise Candida albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Microsporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton equinum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum und Exophiala werneckii, Fusarium-Arten, wie Fusarium solani, Sporothrix schenckii, Penicillium-Arten, wie P.rubrum, Altermaria-Arten, Ceratocystis pilifera, Chryososporium pruinosum, Helminthsporium-Arten und Paecilomyces variotti.
  • Demgemäß sieht die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (III) zur Verwendung gegen Protozoen- und Pilzinfektionen vor.
  • Es wurde gefunden, daß die obgenannten Verbindungen besonders verwendbar sind bei der Behandlung von Infektionen, die durch den hefeähnlichen Pilz Candida albicans und nahe verwandte Organismen hervorgerufen werden. Solche Infektionen werden allgemein als Candidose oder Moniliasis bezeichnet und schließen beispielsweise Vaginacandidose ein.
  • In einem anderen Aspekt sieht die vorliegende Erfindung daher eine Verbindung der Formel (III) oder Salze oder Acylderivate hievon zur Verwendung gegen Candida-Infektionen in Säugern vor. Insbesondere ist eine Verbindung der Formel (III) zur Verwendung gegen Candida-Infektionen in Menschen vorgesehen.
  • Die Erfindung sieht weiter eine Verbindung der Formel (III) zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Pilzinfektionen in Pflanzen und Pflanzenprodukten, beispielsweise Holz, vor.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, worin R³ eine Gruppe R¹&sup4;-A- ist und R¹, R² und R&sup4; bis R&sup9; wie oben definiert sind, wobei R¹&sup4;-A- C&sub3;-C&sub1;&sub6;-Hydrocarbyl gegebenenfalls substituiert wie oben in bezug auf R¹&sup0; definiert darstellt. Bevorzugtere neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene, worin R¹, R² und R&sup4; bis R&sup9; bevorzugte Substituenten wie oben definiert sind und R¹&sup4;-A- die Bedeutung C&sub3;-C&sub6;- Alkoxy, Benzyloxy, Phenyloxy, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyloxy, C&sub4;-C&sub8;- Cycloalkylalkyloxy und C&sub3;-C&sub6;-Alkenyloxy, jeweils gegebenenfalls substituiert wie oben definiert, hat. Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R¹&sup4;-A- ausgewählt ist aus den oben beschriebenen bevorzugten Substituenten und R² und R&sup4; jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind. Die bevorzugteste Gruppe von Verbindungen ist jene, worin R² und R&sup4; Wasserstoff bedeuten.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jene der Formel (IV):
  • oder Salze oder Acylderivate hievon, worin die strichlierte Linie entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt und m, R&sup0;, R¹, R², R&sup4;, R&sup9; und R¹&sup4;-A- wie oben definiert sind, ausgenommen daß, wenn die Gruppe C(R&sup8;)=CR&sup7;R&sup9; 3,4,5-Trihydroxystyryl oder ein Mono-, Di- oder Triäther hievon ist, R² eine andere Bedeutung hat als Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Benzyloxy und/oder eines oder beide von R¹ und R&sup4; Substituenten, wie oben definiert, sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist jene der Formel (V):
  • oder Salze oder Acylderivate hievon, worin m, R&sup0;, R¹ und R&sup5; bis R&sup9; wie oben definiert sind; R¹&sup5; Wasserstoff oder eine Substituentengruppe R¹&sup8;-A- ist, wobei A wie oben definiert ist und R¹&sup8; Wasserstoff, C&sub3;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylalkyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub2;- Alkoxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio, darstellt; R¹&sup6; eine Gruppe R¹&sup9;-Aist, wobei A wie oben definiert ist und R¹&sup9; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;- Alkyl, Äthenyl oder Äthinyl bedeutet, und R¹&sup7; Wasserstoff oder eine Gruppe R¹&sup4;-A- wie oben definiert ist.
  • Bevorzugte Substituenten R¹ und R&sup5; bis R&sup9; sind die in bezug auf Formel (III) definierten. Bevorzugte Gruppen der Formeln R¹&sup8;-A-, R¹&sup9;-A- und R¹&sup4;-A- sind jene, worin A Sauerstoff oder Methylen ist. Die bevorzugteste Gruppe der Formel R¹&sup9;-A- ist jene, worin A Sauerstoff darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von durch die vorliegende Erfindung vorgesehenen Verbindungen ist jene der Formel (VI):
  • oder Salze oder Acylderivate hievon, worin m, R&sup0;, R¹, R¹&sup6; und R&sup5; bis R&sup9; wie oben definiert sind und R²&sup0; und R²¹ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Gruppe R¹&sup0;-A- wie oben definiert bedeuten.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen ist jene der der Formel (VII)
  • oder Salze oder Acylderivate hievon, worin R²² Methoxy oder eine Gruppe R¹² bedeutet, R²³ eine Gruppe R¹&sup0;A- ist und (R&sup0;), m, R¹&sup0;A, R¹² und R&sup5; bis R&sup9; wie oben definiert sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IV) ist jene der Formel (VIII)
  • oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²&sup4; C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylalkyl oder C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub3;- Alkylthio, bedeutet, wobei die Alkoxy- und Alkylthiogruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio substituiert sind, und R²&sup5; Wasserstoff oder bis zu fünf Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyloxy, Thio, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbylthio, Halogen, Nitro, Cyano oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyl bedeutet, wobei die Hydrocarbyl-, Hydrocarbylthio- oder Hydrocarbyloxygruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy-, Thio-, C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio- oder C&sub1;-C&sub2;- Alkoxygruppen substituiert sind. Am meisten bevorzugt ist R²&sup5; Phenyl oder bis zu zwei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub4;-Alkyl.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IV) ist jene der Formel (IX)
  • oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²&sup4; wie oben definiert ist.
  • Noch eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IV) ist jene der Formel (X)
  • oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin E einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit einem Heteroatom-Ringteil ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bedeutet, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy, Halogen, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, Nitro oder Cyano substituiert ist. Bevorzugte heterocyclische Ringe sind Pyridyl, Thienyl und Furyl.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IV) ist jene der Formel (XI):
  • oder Salze oder Acylderivate hievon, worin G eine gegebenenfalls substituierte bi- oder tricyclische Gruppe, wie oben definiert, ist. Bevorzugte bicyclische Gruppen sind Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Indolyl, Chinolyl und Isochinolyl oder reduzierte oder partiell reduzierte Derivate hievon.
  • Noch eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (IV) ist jene der allgemeinen Formel (XII):
  • (XII) oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²&sup6; ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Methyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
  • 1. (E)-6-Butyloxy-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 2. 6-Benzyloxy-1-[2-cyclohexylvinyl]-3,4-dihydroisochinolin
  • 3. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 4. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
  • 5. (E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
  • 6. (E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
  • 7. (E)-1-(Cyclohexylvinyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 8. (E)-6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 9. (E)-6-Benzyloxy-1-[2-(cyclohex-3-enyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
  • 10. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin
  • 11. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4,5-trimethoxystyryl)-isochinolin
  • 12. 6-Butyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 13. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-cyanostyryl)-isochinolin
  • 14. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)-isochinolin
  • 15. 6-Butyloxy-1-(4-tert.butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 16. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopropylstyryl)-isochinolin
  • 17. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-methylstyryl)-isochinolin
  • 18. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4-dimethoxystyryl)-isochinolin
  • 19. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin
  • 20. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyryl)-isochinolin
  • 21. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 22. 6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 23. (E)-6-Butyloxy-1-(2-pentafluorphenyl)-vinyl-3,4-dihydroisochinolin
  • 24. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylstyryl)-isochinolin
  • 25. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin
  • 26. 3,4-Dihydro-1-(4-methylstyryl)-6-propyloxyisochinolin
  • 27. 1-(4-Cyanostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
  • 28. 3,4-Dihydro-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
  • 29. 3,4-Dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-6-propyloxyisochinolin
  • 30. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
  • 31. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
  • 32. 3,4-Dihydro-1-(4-phenylstyryl)-6-propyloxyisochinolin
  • 33. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin
  • 34. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin
  • 35. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin
  • 36. 6-Cyclohexylmethoxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 37. 1-(4-Cyanostyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 38. 1-(4-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 39. 1-(2-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 40. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 41. (E)-6-Cyclohexylmethoxy-1-[2-(pentafluorphenyl)-vinyl]-3,4dihydroisochinolin
  • 42. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-3methylisochinolin
  • 43. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin
  • 44. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin
  • 45. 6-(But-3-enyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 46. 6-(But-3-enyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 47. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
  • 48. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
  • 49. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)isochinolin
  • 50. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)-isochinolin
  • 51. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin
  • 52. 6-Benzyloxy-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 53. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 54. 6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 55. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin
  • 56. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)-isochinolin
  • 57. 6-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 58. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-methylstyryl)-isochinolin
  • 59. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopropylstyryl)-isochinolin
  • 60. 6-Benzyloxy-1-(4-tert.butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 61. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyryl)-isochinolin
  • 62. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin
  • 63. 6-Benzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 64. (E)-6-Benzyloxy-1-[2-(pentafluorphenyl)vinyl]-3,4dihydroisochinolin
  • 65. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-phenoxyisochinolin
  • 66. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-phenoxyisochinolin
  • 67. 6-(4-Chlorphenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 68. 6-(4-Chlorphenoxy)-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin
  • 69. 6-(4-Chlorphenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 70. 6-(4-Chlorphenoxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 71. 6-(4-tert.Butylphenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 72. 6-(4-tert.Butylphenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 73. 6-(4-tert.Butylphenoxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 74. 6-Hexyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 75. 1-(4-Cyanostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochtnolin
  • 76. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hexyloxyisochinolin
  • 77. 1-(4-Chlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 78. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 79. 6-(4-tert.Butylbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 80. 6-(4-tert.Butylbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 81. 6-(4-tert.Butylbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 82. 6-Benzyloxy-1-(4-phenylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 83. 6-(4-Chlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 84. 6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 85. 6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 86. 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 87. 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 88. 6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 89. 6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 90. 1-(4-Chlorstyryl)-6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
  • 91. 6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 92. 6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 93. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4,5-trimethoxystyryl)isochinolin
  • 94. 3,4-Dihydro-3-methyl-6-isopropyloxy-1-styrylisochinolin
  • 95. 3,4-Dihydro-6-äthoxy-3-propyl-1-styrylisochinolin
  • 96. 3,4-Dihydro-3-äthyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
  • 97. 1-(2-Chlorstyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
  • 98. 1-(4-Cyanostyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
  • 99. 3,4-Dihydro-1-styryl-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)isochinolin
  • 100. 6-Butyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 101. 6-Benzyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 102. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 103. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 104. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 105. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 106. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(3-thienyl)-vinylisochinolin
  • 107. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3-thienyl)-vinylisochinolin
  • 108. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 109. (E)-6 Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 110. (E)-6-Butyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
  • 111. (E)-6-Benzyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
  • 112. (E)-6-(4-Chlorbenzyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4dihydroisochinolin
  • 113. (E)-3,4-Dihydro-6-propyloxy-1-[2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinolin
  • 114. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinolin
  • 115. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-nitro-2-furyl)]vinylisochinolin
  • 116. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl]-isochinolin
  • 117. (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl]-6propyloxyisochinolin
  • 118. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)vinyl]-isochinolin
  • 119. (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
  • 120. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)-vinyl]isochinolin
  • 121. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)-vinyl]isochinolin
  • 122. (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(5-nitro-2-thienyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
  • 123. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-nitro-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 124. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-isochinolin
  • 125. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-pyridyl)-vinyl]isochinolin
  • 126. (E,E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)isochinolin
  • 127. (E,E)-3,4-Dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)-6-propyloxyisochinolin
  • 128. (E,E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)isochinolin
  • 129. (E,E)-6-Hexyloxy-3,4-dihydro-1(penta-1,3-dienyl)isochinolin
  • 130. (E,E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)isochinolin
  • 131. (E)-3,4 Dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
  • 132. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]isochinolin
  • 133. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]isochinolin
  • 134. (E)-3,4-Dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
  • 135. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]isochinolin
  • 136. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]isochinolin
  • 137. 3,4-Dihydro-1-prop-1-enyl-6-propyloxyisochinolin
  • 138. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-prop-1-enylisochinolin
  • 139. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)-isochinolin
  • 140. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)isochinolin
  • 141. 1-[2-(9-Anthryl)-vinyl]-6-benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 142. 1-[2-(9-Anthryl)-vinyl]-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
  • 143. 3,4-Dihydro-1-[2-(9-phenanthryl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
  • 144. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 145. 3,4-Dihydro-1-[2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
  • 146. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
  • 147. (Z)-6-Butyloxy-1-(1-brom-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 148. (Z)-6-Benzyloxy-1-(1-brom-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 149. (Z)-6-Butyloxy-1-(1-fluor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 150. (Z)-6-Butyloxy-1-(1-chlor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 151. (Z)-6-Benzyloxy-1-(1-chlor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 152. (E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl)-1-methylvinylisochinolin
  • 153. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl)-1-methylvinylisochinolin
  • 154. (Z)-6-Benzyloxy-1-(1-fluor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 155. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 156. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 157. 6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 158. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 159. 6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3-methylisochinolin
  • 160. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 161. 7-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 162. 7-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 163. 6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 164. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxyisochinolin
  • 165. 1-(4-Chlorstyryl)-6,7-dihexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
  • 166. 3,4-Dihydro-1-(4-hydroxystyryl)-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 167. 3,4-Dihydro-1-(4-trifluormethylstyryl)-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 168. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 169. 6,7-Bisbenzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 170. 6,7-Bisbenzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 171. 5,6-Bisbenzyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
  • 172. 5,6-Bisbenzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 173. 5,6-Bisbenzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
  • 174. 5-Benzyloxy-3,4-dihydro-8-methoxy-1-styrylisochinolin
  • 175. 5-Benzyloxy-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydro-8-methoxyisochinolin
  • 176. 6-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5propylisochinolin
  • 177. 6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5propylisochinolin
  • 178. 6-Hydroxy-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propyl-1-styrylisochinolin
  • 179. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5propylisochinolin
  • 180. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propylisochinolin
  • 181. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-methoxyisochinolin
  • 182. 6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin
  • 183. 1-(4-Acetoxystyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 184. 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-isochinolin
  • 185. 1-(4-Chlorstyry1)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • 186. 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
  • 187. 3,4-Dihydro-3,3,4,4-tetramethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
  • 188. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1-styrylisochinolin
  • 189. 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-heptyloxy-1-styrylisochinolin
  • 190. 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
  • 191. 4-Butyloxystyryl-3,4-dihydroisochinolin
  • 192. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3,4-dihydro-5,6,7-trimethoxynaphthyl)]-isochinolin
  • 193. 6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3,4-dihydro-5,6,7-trimethoxynaphthyl)]-isochinolin
  • oder Salze oder Acylderivate hiervon.
  • Die bevorzugteste Verbindung der vorliegenden Erfindung ist (E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin und seine Salze, wobei ein besonders bevorzugtes Salz das mit Phosphorsäure gebildete ist.
  • Verbindungen der Formeln (III) bis (XII) existieren in einer Reihe isomerer Formen. Die vorliegende Erfindung sieht Mischungen der isomeren Formen sowie die einzelnen Isomere vor.
  • So können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entweder in der E- oder Z-isomeren Form in bezug auf die Vinyldoppelbindung existieren. Die E-Isomere werden im allgemeinen bevorzugt; die Ausnahmen sind jene Verbindungen, in denen die Vinyldoppelbindung trisubstituiert ist und der dritte Substituent Nitro, Trifluormethyl oder Halogen ist, in welchen Fällen die Z- Isomere bevorzugt werden.
  • Wenn die Verbindung die Formel (III) bis (VII) aufweist und in Stellung 3 und/oder 4 substituiert ist, kann sie in optischen isomeren Formen in bezug auf diese Stellungen existieren, und wenn die Verbindung ein Tetrahydroisochinolin ist, kann sie auch in optischen isomeren Formen in bezug auf die Stellung 1 des Isochinolinringes existieren.
  • Die oben definierten Substituenten können auch Asymmetriezentren enthalten, wodurch der Verbindung optische Wirksamkeit verliehen wird. Alle optischen Formen fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Geeigneterweise sind die Verbindungen der Formel (III) bis (XII) in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes hievon vorhanden. Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln (III) bis (XII) sind die sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildeten. Solvate und insbesondere Hydrate fallen ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • So sind geeignete Salze die von Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Perchlor-, Schwefel-, Citronen-, Wein-, Phosphor-, Milch-, Benzoe-, Glutamin-, Oxal-, Asparagin-, Pyruvin-, Essig-, Bernstein-, Fumar-, Malein-, Oxalessig-, Isäthion-, Stearin-, Phthal-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Benzolsulfon-, Lactobion- und Glucuronsäure gebildeten. Am meisten bevorzugt sind die Säureadditionssalze pharmazeutisch annehmbar.
  • Wenn die Verbindungen der Formeln (III) bis (XII) durch Hydroxygruppen substituiert sind, können Alkalimetallsalze dieser Verbindungen gebildet werden und diese Salze bilden ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung. Besonders geeignete Alkalimetallsalze sind die mit Natrium und Kalium gebildeten.
  • Geeignete Acylderivate sind jene, in denen eine Hydroxygruppe durch eine Gruppe -COM- substituiert ist, wobei M Wasserstoff oder eine Gruppe R²&sup5;, wie oben definiert, ist. Wenn die Verbindungen der Formel (III) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline sind, bilden sie Acylderivate, in denen die Gruppe -COM am Stickstoffatom in Stellung 2 des Isochinolinringes hängt.
  • Obwohl es möglich ist, eine Verbindung der Formel (III) allein als Rohchemikalie zu verabreichen, wird es bevorzugt, die Verbindung der Formel (III) als pharmazeutisch Formulierung anzubieten.
  • Die anzuwendende exakte Verabreichungsmethode liegt letztlich in der Entscheidung des den Zustand behandelnden Arztes und hängt von der speziellen Natur der zu behandelnden Infektion ab. Es wurde jedoch gefunden, daß es am zweckmäßigsten ist, die Verbindungen der Formel (III) oder (IIIA) topisch zu verabreichen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt sieht die vorliegende Erfindung demgemäß eine topische Formulierung vor, die eine Verbindung der Formel (III) oder ein Salz oder Acylderivat in Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten umfaßt. Die Formulierung kann in Form einer Salbe, Creme, Suspension, Lotion, eines Pulvers, einer Lösung, Paste, eines Gels, Sprays, Aerosols oder Öls sein. Andererseits kann eine Formulierung ein Pessar oder ein Suppositorium oder aber ein Verband, wie eine Bandage und ein Haftpflaster, die mit aktiven Bestandteilen und gegebenenfalls einem oder mehreren Exzipienten oder Verdünnungsmitteln imprägniert sind, sein. Träger, die verwendet werden können, sind beispielsweise mehrwertige Alkohole, wie Polyäthylenglykole, Propylenglykol oder Glycerin. Geeignete Exzipienten sind jene, von denen bekannt ist, daß sie geeignet sind.
  • Der aktive Bestandteil ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 95% G/G der Zusammensetzung vorhanden, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 5%.
  • Formulierungen, die für rektale und vaginale Verabreichung geeignet sind, werden als Einheitsdosissuppositorien oder -pessare angeboten. Sie können durch Mischen des aktiven Bestandteiles mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, und Formen der erhaltenen Mischung hergestellt werden. Andererseits kann im Falle vaginaler Verabreichung die Formulierung als Tampon angeboten werden, das mit den aktiven Bestandteilen und gegebenenfalls einem oder mehreren Exzipienten oder Verdünnungsmitteln imprägniert ist. Andere Formulierungen, die für rektale und vaginale Verabreichung geeignet sind, sind Cremen, Gele, Schäume, Pasten und Sprays.
  • Die Häufigkeit der Verabreichung der Zusammensetzung, die verabreichte Verbindungsmenge und die Behandlungsdauer variieren selbstverständlich alle gemäß der Schwere der Infektion oder des Zustandes. Letzlich liegt das Behandlungssystem in der Entscheidung des Arztes.
  • Typischerweise werden Pessare in die Vagina einzeln oder zwei- oder dreifach, im allgemeinen einmal oder zweimal täglich, eingeführt. Es ist oft zweckmäßig, Pessare in der Nacht zu verabreichen. Vaginalcremen, -gele, -schäume oder -salben werden im allgemeinen 1- bis 4-mal täglich verabreicht, und ähnlich kann es sich als zweckmäßig erweisen, das Medikament in der Nacht aufzubringen. Die Aufbringung einer Creme wird oft durch einen Applikator unterstützt.
  • Oft wird eine Creme zusammen mit einer anderen Form des Medikaments, beispielsweise einem Tampon oder Pessar, verabreicht. Kombinationen hievon liegen im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
  • Tampons werden gewöhnlich einmal am Tag verabreicht, obwohl es sich in bestimmten Fällen als notwendig erweisen kann, die Verabreichungshäufigkeit zu erhöhen.
  • Die Behandlungsdauer beträgt im allgemeinen 1 bis 14 Tage, obwohl längere Zeiträume in manchen Fällen erforderlich sein können.
  • Wie oben erwähnt, hängt die verabreichte Menge der aktiven Verbindung von der Schwere der Infektion ab, variiert aber typischerweise zwischen 10 mg und 1 g. Am zweckmäßigsten variiert die verabreichte Menge der aktiven Verbindung zwischen 20 und 500 mg täglich.
  • Obwohl topische Formulierungen bevorzugt werden, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch auf anderen Wegen, z. B. oral oder parenteral, verabreicht werden. So sieht in einem weiteren Aspekt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung der Formel (III) in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Unter den Ausdrücken "pharmazeutische Zusammensetzung" und "pharmazeutisch annehmbare Träger" sind jene Zusammensetzungen und Träger gemeint, die zur Verwendung in der Human- und/oder Veterinärmedizin geeignet sind. Die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhandenen pharmazeutisch annehmbaren Träger sind Materialien, die zum Zweck der Verabreichung des Medikaments empfohlen werden. Sie können flüssige, feste oder gasförmige Materialien sein, die sonst inert oder medizinisch annehmbar und mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können parenteral verabreicht, als Suppositorium oder Pessar verwendet oder topisch als Salbe, Creme oder Pulver aufgebracht werden.
  • Für orale Verabreichung enthalten feine Pulver oder Granulate Verdünnungs-, Dispergier- und/oder oberflächenaktive Mittel und sie können in einem Arzneitrank, in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln, Cachets oder Tabletten im trockenen Zustand oder in einer nicht-wässerigen Suspension in Wasser oder Sirup angeboten werden. Wenn erwünscht oder notwendig, können Geschmacks-, Konservierungs-, Suspendier-, Verdickungs- oder Emulgiermittel eingeschlossen werden.
  • Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen in sterilen wässerigen Injektionslösungen angeboten werden, die Antioxidantien, Puffer und andere pharmazeutisch annehmbare Additive, wenn notwendig, enthalten können.
  • Andere Bestandteile, die in Verbindungen der Formel (III) enthaltende Zusammensetzungen eingeschlossen werden können, sind medizinisch inerte Bestandteile, wie feste oder flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Glukose, Stärke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln; Olivenöl oder Äthyloleat für weiche Kapseln; und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen; Gleitmittel, wie Talk oder Magnesiumstearat; Geliermittel, wie kolloidale Tone; Verdickungsmittel, wie Tragantgummi oder Natriumalginat; und andere therapeutisch annehmbare Hilfsbestandteile, wie Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidantien, die als Träger in solchen Formulierungen verwendbar sind.
  • Für die Aufbringung auf Pflanzen oder Pflanzenprodukte, wie Holz, werden die Verbindungen der Formel (IIIa) typischerweise als Stäube oder Pulver oder als Lösungen oder Suspensionen zum Besprühen, Eintauchen oder Anstreichen der Pflanze oder des Pflanzenproduktes formuliert, wobei die Formulierungen nach Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet des Pflanzen- oder Pflanzenproduktschutzes wohlbekannt sind.
  • Wenn gewünscht, können die Formulierungen als Konzentrate, z. B. Pulver und flüssige Konzentrate, zur Verdünnung auf die geeignete Konzentration angeboten werden. Die Formulierungen können gegebenenfalls andere Fungizide und/oder Konservierungsmittel, Insektizide, Farbstoffe, Lösungsmittel und Verdünnungsmittel enthalten. Für die Holzbehandlung sind besonders geeignete Methoden der Verabreichung der Verbindungen der Formel (IIIa) Tauchen,Anstreichen oder Vakuumimprägnierung des Holzes.
  • Die Antipilzwirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch Bestimmung der minimalen fungistatischen (Inhibierungs)-Konzentration (MIC) bestimmt werden. Dieser Test wird gewöhnlich durchgeführt, indem eine Reihe von Platten oder Röhrchen mit einem geeigneten Nährmedium vorbereitet wird, wobei jede Platte bzw. jedes Röhrchen auch eine unterschiedliche Konzentration der Testverbindung enthält, und dann das Medium mit den Pilzarten angeimpft wird. Nach einer Inkubationsperiode werden die Platten auf die An- oder Abwesenheit von Pilzwachstum visuell geprüft. Die MIC ist die Mindestkonzentration, die zum Verhindern von Pilzwachstum erforderlich ist.
  • Die Antiprotozoenwirksamkeit, z. B. Antitrichomonaswirksamkeit, der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch herkömmliche Methoden festgestellt werden, beispielsweise durch Bestimmen der minimalen Inhibierungskonzentration (MIC) oder der 50%igen Inhibierung (IC&sub5;&sub0;).
  • Aus obigem geht hervor, daß viele der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl gegen Trichomonaden als auch Pilze aktiv sind, und tatsächlich stellen jene Verbindungen, die eine solche doppelte Wirksamkeit zeigen, eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Außerdem sind viele der Verbindungen auch aktiv gegen andere Parasitenorganismen, beispielsweise Fadenwürmer, wie Brugia pahanga und Nippostrongylus brasiliensis.
  • Es wurde auch gefunden, daß Verbindungen der Formel (III) Wirksamkeit gegen anaerobe oder im wesentlichen anaerobe Bakterien, wie Gardnerella vaginalis, die Art, von der nun bekannt ist, daß sie für viele Zustände verantwortlich ist, die bisher als nicht-spezifische Vaginitis klassifiziert wurde, B. fragilis, Cl. difficile und Fuso. nucleatum, aufweisen, wobei bestimmte Verbindungen der Formel (III) außerdem insektizide Wirksamkeit aufweisen, beispielsweise gegen Moskitolarven und Kleidermotten- sowie Teppichkäferlarven.
  • Die vorliegende Erfindung sieht auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (III) vor, welche Verfahren umfassen:
  • a) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (XIII)
  • worin R¹ bis R&sup7; wie oben definiert sind und entweder Z¹ Wasserstoff ist und X¹-C-Y¹ eine Gruppe C=O bedeutet oder X¹ eine Abgangsgruppe ist und Y¹ und Z¹ miteinander eine zweite Bindung zwischen Ca und N bilden;
  • b) wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt werden soll, worin R&sup7; Wasserstoff ist und R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, Cyano oder Nitro bedeutet, das Kondensieren einer Verbindung der Formel (XIV)
  • worin R¹ bis R&sup6; wie oben definiert sind und R8a und R8b entweder beide Wasserstoff bedeuten oder miteinander
  • eine Gruppe =P/O(-)/(O-Alkyl)&sub2; oder =PPh&sub3; bilden, mit einer Verbindung der Formel (XV)
  • worin R&sup7; und R&sup9; wie oben definiert sind,
  • c) (i) wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt werden soll, worin sowohl R6a als auch R6b C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen bedeuten, das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI)
  • mit einer Verbindung der Formel (XVII)
  • worin R¹ bis R&sup5; und R&sup7; bis R&sup9; wie oben definiert sind, R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe bedeuten und X² eine Abgangsgruppe darstellt,
  • (ii) wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt werden soll, worin R6b eine Gruppe CH&sub2;R6c bedeutet und R6c Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIa)
  • mit einer Verbindung der Formel (XVII),
  • d) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (XVIII)
  • worin R¹ bis R&sup9; wie oben definiert sind,
  • e) das Überführen einer Verbindung der Formel (III) in eine andere Verbindung der Formel (III).
  • a) Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XIII), worin Z Wasserstoff ist und X-C-Y eine Gruppe C=O darstellt, die den Fachleuten als eine Bischler-Napieralski-Reaktion bekannt ist, wird gewöhnlich durchgeführt, indem die Verbindung (XIII) mit einem Dehydratisierungsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels umgesetzt wird, beispielsweise gemäß den in Organic Reactions, 1951, Bd. VI, 74, oder im GB-Patent 1 181 959 beschriebenen Bedingungen. Typischerweise ist das Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cymen, Decalin oder Tetralin, ein inertes polares aprotisches Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol oder bromierte Alkene. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Chloroform oder Toluol. Wenn das Dehydratisierungsmittel eine Flüssigkeit, z. B. Phosphoroxychlorid, ist, kann die Reaktion, wenn gewünscht, im unverdünnten Reagens durchgeführt werden. Das Kondensierungs- oder Dehydratisierungsmittel wird gewöhnlich ausgewählt aus Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure, Äthylpolyphosphat, Phosphorpentachlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Thionylchlorid, Zinkchlorid, Aluminiumoxid, Phosphoroxybromid, Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Anwesenheit von Trifluoracetanhydrid, und Siliziumtetrachlorid. Es wurde gefunden, daß es zweckmäßig ist, ein Reagens auf Phosphorbasis als Dehydratisierungsmittel zu verwenden; vorzugsweise ist das Reagens Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid oder eine Mischung hiervon.
  • Die Cyclisierung findet typischerweise bei Temperaturen von 0 bis 206ºC statt und wird zweckmäßigerweise bei 55 bis 120ºC durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XIII), worin Z Wasserstoff ist und X-C-Y eine Gruppe C=O darstellt, werden hergestellt durch Umsetzen von Aminen der Formel (XIX)
  • worin R¹ bis R&sup6; wie oben definiert sind, mit Carbonsäuren der Formel (XX)
  • worin R&sup7; bis R&sup9; wie oben definiert sind, oder funktionellen Derivaten hievon, wie Säurehalogeniden, Estern, Amiden oder Anhydriden.
  • Die Acylierung von Aminen der Formel (XIX) erfolgt unter einem den Fachleuten wohlbekannten weiten Bereich von Bedingungen, siehe beispielsweise US-Patent 3 823 148.
  • Amine der Formel (XIX) können gemäß den Fachleuten wohlbekannten Verfahren synthetisiert werden. Es wurde gefunden, daß es besonders zweckmäßig ist, Amine der Formel (XIX), worin R³ die Bedeutung R²&sup4;O hat und R²&sup4; wie oben definiert ist, gemäß der in den nachstehenden Schemata 1 und 2 beschriebenen Route herzustellen. Schema 1 Schema 2
  • b) Die Reaktion der Verbindungen der Formel (XIV), worin R8a und R8b Wasserstoff bedeuten, mit Verbindungen der Formel (XV) findet unter Bedingungen ähnlich den in Izv. Akad. Nauk. Arm. SSR Khim. Nauki 17(5), 562-6 (1964) (Russ) (C.A. 62, 11778d) oder C.R. Hebd. Seances Acad. Sci., Ser. C. 1978, 286 (24), 675-7 (C.A. 89. 163618j) beschriebenen statt.
  • So können beispielsweise die Reaktanten einfach miteinander in Anwesenheit eines Acylierungsmittels, wie Acetanhydrid, verrührt werden. Andererseits kann die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise kann die 1- Methylgruppe lithiiert und das Lithiumderivat danach mit einem Aldehyd oder Keton behandelt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIV), worin R8a und R8b Wasserstoff sind, können durch die Bischler-Napieralski-Reaktion einer Verbindung der Formel (XXI)
  • worin R¹ bis R&sup6; und R&sup8; wie oben definiert sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIV), R8a und R8b miteinander eine Gruppe = (O-Alkyl)&sub2; oder =PPh&sub3; bilden, können durch Umsetzen mit, Carbonylverbindungen der Formel (XV) unter Bedingungen analog jenen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Wittig- und verwandter Reaktionen wohlbekannt sind, hergestellt werden, siehe beispielsweise E.C. Taylor und S.F. Martin, J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 2874, A. Buzas und J.P. Finet, Tetrahedron Letters, 1976, 2433, und N. Whittaker, J. Chem. Soc. (C), 1969, 94. So werden die Reaktionen zweckmäßigerweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, das unter den angewandten Reaktionsbedingungen inert ist, z. B. Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Glykoläthern und C&sub1;-C&sub6;-Alkyläthern, im Temperaturbereich von -80 bis 160ºC durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei 0 bis 50ºC und am zweckmäßigsten bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XIV), worin R8a und R8b miteinander
  • eine Gruppe = (O-Alkyl) 2 oder =PPh&sub3; bilden, werden zweckmäßigerweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XXII)
  • worin R¹ bis R&sup6; wie oben definiert sind und X³ Chlor, Brom oder Iod ist, mit Triphenylphosphin oder einem Trialkylphosphit, gefolgt von der Behandlung des erhaltenen Phosphoniumsalzes mit einer starken Base, wie Dimsylnatrium ("Dimsyl" bezieht sich auf das Carbanion von Dimethylsulfoxid), oder einer C&sub1;-C&sub4;-Alkyloder Aryllithiumverbindung, wie Butyllithium, einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, oder einem Alkalimetallamid, wie Natriumamid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie oben definiert, hergestellt. Verbindungen der Formel (XXII) können durch die Bischler-Napieralski-Cyclisierung eines a-Halogenacetylderivates eines Phenäthylamins der Formel (XVI), wie oben definiert, beispielsweise unter Bedingungen analog den von Buzas und Finet (idem) oder von R. Child und F.L. Pyman, J. Chem. Soc., 1931, 41, beschriebenen hergestellt werden.
  • c) Die Reaktion von Verbindungen der Formel (XVI), worin X² Halogen ist, mit Verbindungen der Formel (XVII) wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Metallhalogenids, wie Zinn(IV)-chlorid oder Aluminiumchlorid, beispielsweise gemäß Bedingungen ähnlich den in Chem. Ber., 1961, 94, 199, beschriebenen durchgeführt.
  • Wenn X² Hydroxy ist, wird die Reaktion gewöhnlich in Anwesenheit einer starken Säure, wie Perchlor-, Phosphor-, Polyphosphor-, Ameisen- oder substituierter Sulfonsäure, oder Bortrifluorid durchgeführt und vorzugsweise ist die Säure Schwefelsäure. Wenn gewünscht, kann ein Colösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet werden. Geeignete Colösungsmittel sind Eisessig, Acetanhydrid, Di-n-butyläther, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Nitrobenzol und Hexan. Die Reaktion wird im allgemeinen im Temperaturbereich von 0 bis 100ºC, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 55ºC, durchgeführt. Im allgemeinen sind die in dieser Reaktion angewandten Bedingungen ähnlich den für analoge Verfahren in Organic Reactions, Bd. 17, 213, beschriebenen.
  • Es wurde außerdem gefunden, daß, wenn X² Hydroxy ist, die Reaktion in Anwesenheit von Trifluoressigsäure/Trifluoracetanhydrid (TFA/TFAA) bei annähernd Umgebungstemperatur durchgeführt werden kann.
  • Verbindungen der Formel (XVII), worin X² Hydroxy ist, können durch Reaktion des entsprechenden Esters mit zwei Äquivalenten eines Alkyl-Grignard-Reagens, beispielsweise Methylmagnesiumiodid, hergestellt werden. Der Ester kann durch bekannte Hydrolyse/Veresterungsverfahren aus Verbindungen der Formel (XIXe) oder (XIXg) erhalten werden.
  • d) Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XVIII) erfolgt unter Bedingungen analog den im US-Patent 3 067 203 und GB- Patent 862 052 geoffenbarten, beispielsweise durch Erhitzen in Anwesenheit eines sauren Reagens, wie einer Mineralsäure oder Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol oder Essigsäure. Die Herstellung von Verbindungen der Formel (XVIII) kann durch Kondensieren eines Aldehyds der Formel (XV), wie oben definiert, mit einer Verbindung der Formel (XXIII)
  • worin R¹ bis R&sup6; und R&sup8; wie oben definiert sind und Y² der Acylrest einer Carbonsäure, z. B. Acetyl ist, bewirkt werden. Die Kondensation erfolgt in Anwesenheit einer Base, wie eines Alkalimetallamids, -alkoxids oder -hydroxids, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem C&sub1;-C&sub4;-Alkohol oder wässerigen Mischungen hievon. Die Verbindungen der Formel (XXIII) werden gemäß Verfahren analog den im US-Patent 3 067 203 beschriebenen synthetisiert.
  • e) Die Überführung einer Verbindung der Formel (III) in eine andere Verbindung der Formel (III) wird gemäß den Fachleuten wohlbekannten Verfahren durchgeführt. Wenn beispielsweise eine Verbindung durch eine Hydroxy- oder Thiogruppe substituiert ist, kann sie gemäß bekannten Verfahren acyliert oder alkyliert werden. Wenn die Verbindung der Formel (III) durch Acyloxy oder Benzyloxy substituiert ist, kann dieses durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse in Hydroxy übergeführt werden. Wenn ein Thio- oder Hydrocarbylthiosubstituent vorhanden ist, kann er, wenn gewünscht, durch Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden. Wenn eine Verbindung der Formel (III) ein Tetrahydroisochinolin ist, kann sie, wenn gewünscht, durch bekannte Verfahren zum 3,4-Dihydroisochinolin oxidiert werden. Für den Fachmann ist es leicht ersichtlich, daß solche Verfahren nicht verwendet werden, wenn die Verbindung zusätzliche Gruppen besitzt, die in der Verbindung aufrechterhalten werden sollen, die aber auf die obgenannten Bedingungen empfindlich sind.
  • Die Verbindungen der Formeln (XIII), (XV), (XVI), (XVIa), (XVIII), (XIX), (XXI), (XXII) und (XXIII) sind chemische Zwischenprodukte.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1: (E)-6-Butyloxy-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4dihydroisochinolinnitrat 1A. 3-Butyloxybenzaldehyd
  • 61 g 3-Hydroxybenzaldehyd wurden während 40 min einer Suspension von 13,0 g Natriumhydrid in 700 cm³ Dimethylformamid zugesetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung mittels eines CO&sub2;/Oxitolbades unterhalb 10ºC gehalten wurde. Nach Rühren während 35 min wurden 73 g 1-Brombutan tropfenweise während 1 h zugesetzt und die Mischung dann 2 ½ h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Erhitzen während weiterer 2 ½ h auf 85ºC. Die erhaltene Mischung wurde in 1000 cm³ Eiswasser gegossen und über Nacht stehen gelassen, bevor fünfmal mit je 200 cm³ 40-60º Benzin/Äther (3:1) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit natriumchloridhaltiger 1 M Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann eingedampft, wobei 79,7 g eines goldbraunen mobilen Öls erhalten wurden.
    • 1B. 3-Butyloxybenzylalkohol
  • 79,7 g des Produktes von Beispiel 1A wurden in 550 cm³ Methanol gelöst und der gekühlten gerührten Lösung wurden 17,45 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach Rühren während 150 min bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 500 cm³ Wasser und 200 cm³ Äther aufgeteilt und die wässerige Schicht wurde abgetrennt und viermal mit je 200 cm² Äther weiter extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann eingedampft, wobei 78,7 g eines goldfarbenen Öls erhalten wurden.
    • 1C. 3-Butyloxybenzylchlorid
  • 78,7 g des Produktes von Beispiel 1B in 450 cm³ Äther wurden mit 85 cm³ Thionylchlorid und 6 Tropfen Pyridin in 4 cm³ trockenem Äther behandelt und nach dem Zusatz wurde die Reaktionsmischung 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde die Mischung filtriert und eingedampft und der Rückstand zwischen 600 cm³ Wasser und 200 cm³ Äther aufgeteilt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und viermal mit je 200 cm³ Äther weiter gewaschen und die vereinigten Ätherextrakte wurden mit destilliertem Wasser und dann mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bevor getrocknet, filtriert und eingedampft wurde, wobei 83,7 g eines gelbbraunen mobilen Öls erhalten wurden.
    • 1D. 3-Butyloxybenzylcyanid
  • 42,0 g des Produktes von Beispiel 1C in 200 cm³ Dimethylsulfoxid wurden einer Suspension von 22,4 g Kaliumcyanid in 300 cm³ Dimethylsulfoxid zugesetzt und die Mischung 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie weitere 3 Tage stehen gelassen wurde. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und fünfmal mit je 200 cm³ Äther extrahiert; die vereinigten Ätherextrakte wurden mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft, wobei 38,6 g der Titelverbindung als gelbbraunes mobiles Öl erhalten wurden.
    • 1E. 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin
  • 38,64 g des Nitrils von Beispiel 1D wurden in 700 cm³ ammoniakgesättigtem Methanol gelöst und die erhaltene Mischung 2 h bei 70ºC und 45 Atmosphären Wasserstoff über Raney-Nickelkatalysator hydriert. Nach Abkühlen wurde die Lösung filtriert und eingedampft, wobei 42,2 g eines grünen Öls erhalten wurden. Das grüne Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert und die Produktfraktion bei 104-110ºC/0,05 mm Hg gesammelt (28,2 g).
    • 1F. N-(3-Cyclohexylpropenoyl)-m-butoxyphenäthylamin
  • 4,5 g pulverförmiges Kaliumcarbonat wurden einer Lösung von 4,12 g 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin in 55 cm³ Acetonitril zugesetzt. Eine Lösung von 3,66 g 3-Cyclohexylacryloylchlorid in 20 cm³ Acetonitril wurde tropfenweise während 15 min zugesetzt und die Reaktionsmischung dann 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Behandlung mit 75 cm³ destilliertem Wasser und 3 cm³ SVM bildete sich ein weißer Niederschlag. Dieser wurde abfiltriert und trockengenutscht, wobei 3,76 g Produkt erhalten wurden, Fp. 67-71ºC.
    • 1G. 6-Butyloxy-1-[2-cyclohexyläthenyl]-3,4-dihydroisochinolinnitrat. ¼-hydrat
  • Einer Lösung von 4,6 g des Produktes von Beispiel 1F in 40 cm³ trockenem, äthanolfreiem Chloroform wurden 5 cm³ Phosphorylchlorid zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 5 ½ h am Rückfluß erhitzt, bevor das Lösungsmittel abgedampft wurde, wobei ein blaßgelbbraunes mobiles Öl erhalten wurde. Das Öl wurde mit 30 cm³ Wasser behandelt, 20 min heftig gerührt und dann auf 2ºC abgekühlt, bevor die wässerige Phase abgezogen wurde. Das Öl wurde dann in 10 cm³ Aceton gelöst, Äther wurde zugesetzt und die Lösung zweimal mit 50 cm³ gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann einmal mit 50 cm³ Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann einer kalten gerührten Lösung von 1,25 g 70%iger Salpetersäure in 20 cm³ Äthylacetat zugesetzt. Die Titelverbindung kristallisierte als blaßcremefarbene Plättchen aus (2,06 g), Fp. 160- 161ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub9;NO·HNO&sub3;·0,25 H&sub2;O:
  • C 66,58 H 8,06 N 7,39%
  • gefunden: C 66,65 H 8,02 N 7,30%.
    • Beispiel 2: 6-Benzyloxy-1-(2-cyclohexyläthenyl)-3,4dihydroisochinolinnitrat 2A. N-(3-Cyclohexylpropenoyl)-2-(3-benzyloxyphenyl)-äthylamin
  • Einer Lösung von 2,3 g 2-(3-Benzyloxyphenyl)-äthylamin (hergestellt auf analoge Weise wie in Beispiel 1E beschrieben) in 25 cm³ Acetonitril wurden 2,1 g pulverförmiges Kaliumcarbonat, gefolgt von 1,72 g 3-Cyclohexylpropenoylchlorid in 10 cm³ Acetonitril während 10 min zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt und dann mit 40 cm³ destilliertem Wasser und 3 cm³ SVM behandelt, was die Ausfällung eines Öles bewirkte, das sich nach einigen min zu einem blaßgelbbraunen Feststoff verfestigte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 5% SVM in Wasser gewaschen und trockengenutscht. Ausbeute 3,08 g, Fp. 98-100ºC.
    • 2B. 6-Benzyloxy-1-[2-cyclohexyläthenyl]-3,4-dihydroisochinolinnitrat
  • Einer Lösung von 1,0 g des in Beispiel 2A erhaltenen Amids in 10 cm³ natriumgetrocknetem Toluol am Rückfluß wurden 1,2 cm³ Phosphorylchlorid zugesetzt und die erhaltene Reaktionsmischung 15 min am Rückfluß erhitzt, bevor zur Trockene eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 10 cm³ destilliertem Wasser behandelt, gut gerührt und dann bei 2ºC stehen gelassen. Die wässerige Phase wurde abdekantiert, der Rückstand in einer Mindestmenge SVM gelöst und die erhaltene Lösung zwischen Äther und gesättigter Kaliumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, weitere zweimal mit Kaliumbicarbonatlösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann einer kalten Lösung von 0,26 g Salpetersäure in 6 cm³ Äthylacetat zugesetzt, worauf sich unter Rühren ein Gummi abschied. Die Behandlung des Gummis mit Äthylacetat, Aceton und Äther führte zur Kristallisation von 0,25 g Titelverbindung als beigefarbene Prismen, Fp. 151-152ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO·HNO&sub3;: C 70,59 H 6,86 N 6,80%
  • gefunden: C 70,46 H 6,71 N 6,92%.
    • Beispiel 3: 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin-hydrochlorid 3A. 2-(3-Butyloxyphenyl)-1-nitroäthen
  • 5,0 g des Produktes von Beispiel 1A wurden in 18 cm³ Eisessig gelöst und 2,1 g Nitromethan und 0,97 g Ammoniumacetat wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 10 h am Rückfluß erhitzt, wobei nach 4 h am Rückfluß weitere 0,5 g Nitromethan zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 40 cm³ einer Mischung Methanol/Wasser (1:2) behandelt und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nach einander mit Wasser und Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und dann eingedampft, wobei 5,4 g eines dunkelbraunen Öls erhalten wurden.
    • 3B. 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin
  • 25,0 g Lithiumaluminiumhydrid wurden vorsichtig zu 250 cm³ natriumgetrocknetem Tetrahydrofuran (THF) bei 0ºC zugesetzt. 250 cm³ natriumgetrockneter Äther wurden dann durch einen Druckausgleichtropftrichter zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz einer Lösung von 48,7 g des Produktes von Beispiel 3B in 2500 cm³ natriumgetrocknetem Äther während 2 h, wobei die Reaktionsmischung durchwegs bei ungefähr 10ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 1±h bei dieser Temperatur gerührt, bevor weitere 1 ½ h am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0ºC wurden 250 cm³ Äther zugesetzt, gefolgt vom vorsichtigen Zusatz von 5 M Natriumhydroxid. Nach Verdünnen der Mischung mit 200 cm³ Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Schicht viermal mit je 200 cm³ Äther weiter gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, das unter Hochvakuum destilliert wurde; dabei wurden 22,2 g eines farblosen Öls erhalten, Kp. 110-112º/0,02 mm Hg.
    • 3C. N-(3-Phenylpropenoyl)-3-butyloxyphenäthylamin
  • Einer Lösung von 1,0 g 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin in 40 cm³ Acetonitril wurden 0,80 g pulverförmiges Kaliumcarbonat zugesetzt. 1,03 g Cinnamoylchlorid wurden dann portionsweise während 15 min zugesetzt und die Reaktionsmischung dann 6 ½ h bei Raumtemperatur gerührt, wonach 40 cm³ destilliertes Wasser zugesetzt wurden. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann filtriert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden nacheinander mit Kaliumbicarbonatlösung, Wasser und 0,5 M Salzsäure gewaschen, bevor über Natriumsulfat getrocknet wurde, und dann eingedampft, wobei 1,60 g Produkt als gelbbraunes Öl erhalten wurden.
    • 3D. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolinhydrochlorid
  • Einer Lösung von 5,20 g des Produktes von Beispiel 3A in 50 cm³ trockenem, äthanolfreiem Chloroform wurden 6,5 cm³ Phosphorylchlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h am Rückfluß erhitzt und dann zu einem braunen Öl eingedampft, das mit Wasser behandelt, erwärmt und gut gerührt wurde. Nach Abkühlenlassen wurde die wäßrige Phase abdekantiert und der zurückbleibende gummiartige Feststoff in siedendem Aceton gelöst. Der Zusatz von Aceton und Äther, gefolgt von Abkühlen, ergab die Titelverbindung, die aus Lösung in Form blaßgelber Prismen kristallisierte (1,19 g), Fp. 214-217ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·HCl: C 73,79 H 7,03 N 4,10%
  • gefunden: C 73,71 H 7,17 N 4,28%.
    • 3E. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolinhydrogenfumarat
  • Das Produkt von Beispiel 3A wurde mit Phosphorylchlorid auf analoge Weise wie in Beispiel 3B behandelt, ausgenommen, daß das Rohprodukt mit 2 M Natriumhydroxid und Äthylacetat behandelt wurde. Die organische Phase wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein klares Öl erhalten wurde, das in Äther gelöst wurde, welche Lösung dann einer Lösung von Fumarsäure in Methanol und Äther zugesetzt wurde. Das Produkt wurde als hellgrüne/gelbe Kristalle erhalten, Fp. 179-182ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • C 71,26 H 6,41 N 3,33%
  • gefunden: C 71,04 H 6,57 N 3,16%.
    • 3F. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolinperchlorat
  • Das Produkt von Beispiel 3E wurde in verdünntem Alkali gelöst und die freie Base in Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und dann mit Perchlorsäure in Aceton behandelt, wobei lindengelbe Kristalle erhalten wurden, Fp. 228-230ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·HClO&sub4;:
  • C 62,15 H 5,92 N 3,45%
  • gefunden: C 62,44 H 5,98 N 3,41%.
  • Auf ähnliche Weise wurden durch Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure die folgenden Salze gebildet:
  • Nitrat: Fp. 181-183ºC
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·HNO&sub3;:
  • C 68,48 H 6,52 N 7,61%
  • gefunden: C 68,20 H 6,58 N 7,56%.
  • Hydrobromid: Fp. 243-246ºC
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·HBr:
  • C 65,28 H 6,22 N 3,63%
  • gefunden: C 65,55 H 6,27 N 3,62%.
  • Hydrogensulfat: Fp. 205-206ºC
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·H&sub2;SO&sub4;:
  • C 62,53 H 6,20 N 3,47%
  • gefunden: C 62,72 H 6,21 N 3,47%.
  • p-Toluolsulfat: Fp. 126-129ºC
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·C&sub7;H&sub8;SO&sub3;·0,25 H&sub2;O:
  • C 69,78 H 6,54 N 2,91%
  • gefunden: C 69,70 H 6,46 N 2,85%.
  • D-Hydrogentartrat: Fp. 158-160ºC
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·D-(CHOH·CO&sub2;H)&sub2;:
  • C 65,93 H 6,37 N 3,08%
  • gefunden: C 65,77 H 6,42 N 3,11%.
  • Dihydrogenphosphatsesquihydrat: Fp. 128-132ºC
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;NO·H&sub3;PO&sub4;·1,5 H&sub2;O:
  • C 58,60 H 6,74 N 3,26%
  • gefunden: C 58,48 H 6,62 N 3,22%.
    • Beispiel 4: 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin 4A. N-(2-Chlorcinnamoyl)-3-propyloxyphenäthylamin
  • Einer Lösung von 2,69 g 2-(3-Propyloxyphenyl)-äthylamin, hergestellt auf analoge Weise wie in Beispiel 1E beschrieben, in 40 cm³ Acetonitril wurden 3 cm³ Triäthylamin zugesetzt. Eine Lösung von 3,6 g 2-Chlorcinnamoylchlorid in 20 cm³ Aceton wurde langsam zugesetzt, wobei die Reaktionsmischung in einem Eisbad gekühlt wurde. Als der Zusatz beendet war, wurde die Mischung 40 min bei Raumtemperatur gerührt, mit 60 cm³ Wasser und 2 cm³ SVM behandelt und gut gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und luftgetrocknet (5,49 g), Fp. 96-99ºC.
    • 4B. 1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolinhydrochlorid
  • 5,45 g des in Beispiel 4A hergestellten Amids wurden in 50 cm³ trockenem, äthanolfreiem Chloroform gelöst, 6 cm³ Phosphorylchlorid wurden zugesetzt und die erhaltene Mischung während eines Zeitraumes von 4 ½ h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung eingedampft und das verbliebene Öl zerrieben, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde, der in 20 cm³ heißem SVM gelöst wurde. Ein Teil der Lösung wurde mit Äther behandelt, um das Auskristallisieren der Verbindung als Hydrochloridsalz zu bewirken, das abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde (1,0 g), Fp. 199-202ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;ClNO·HCl·0,25 H&sub2;O:
  • C 65,48 H 5,87 N 3,82%
  • gefunden: C 65,57 H 5,95 N 3,80%.
  • Der übrige Teil (8 cm³) wurde zwischen gesättigtem Kaliumbicarbonat und Äther aufgeteilt, die Ätherschicht wurde abgetrennt und vor dem Trocknen weitere zweimal mit Base gewaschen, filtriert und dann langsam zu einer p-Toluolsulfonsäurelösung zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag von hellgelben Kristallen wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (1,70 g), Fp. 145- 147ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;ClNO·C&sub7;H&sub8;SO&sub3;·0,33 H&sub2;O:
  • C 64,34 H 5,69 N 2,78%, H&sub2;O 1,19%
  • gefunden: C 64,38 H 5,64 N 2,74%, Verlust bei 100ºC war 1,22%.
    • Beispiele 5 bis 101:
  • Gemäß Verfahren analog den in den Beispielen 1 bis 4 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Für alle angeführten Verbindungen wurden zufriedenstellende Elementaranalysen erhalten, d. h. die analytisch erhaltenen Elementzusammensetzungen waren innerhalb 0,4% der berechneten Werte. Für jede der angeführten Verbindungen waren NMR-Spektren in Übereinstimmung mit den beschriebenen Strukturen.
  • Die folgenden Abkürzungen wurden verwendet:
  • Me = Methyl
  • Et = Äthyl
  • Pr = Propyl
  • But= Butyl Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC) Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn ≠ 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC) Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC) Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC)
    • Beispiel 102: (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4brom-2-thienyl)-vinyl]-isochinolinhydrochlorid 102A. (E)-4-Brom-3-(2-thienyl)-acrylsäure
  • 16,2 g Malonsäure wurden einer Lösung von 25,1 g 4-Bromthiophen-2-aldehyd in 100 cm³ Pyridin und 3,2 cm³ Piperidin zugesetzt und die erhaltene Mischung 6 ½ h auf 100ºC erhitzt, über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann eingedampft, wobei ein beigefarbener Halbfeststoff erhalten wurde. Der Halbfeststoff wurde mit wässeriger Kaliumhydroxidlösung behandelt und die erhaltene Mischung mit 50 cm³ Wasser verdünnt, mit 90 cm³ konz. Salzsäure angesäuert und dann abgekühlt, wobei ein Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert, mit Äther/ 40-60 Benzin gewaschen und dann trockengenutscht wurde (26,1 g), Fp. 167-169ºC (wässeriges Methanol).
  • Analyse: Berechnet: C 36,05 H 2,15%
  • gefunden: C 36,30 H 2,03%.
    • 102B. N-[3-(3-Brom-2-thienyl)-prop-2-enoyl]-m-butyloxyphenäthylamin
  • 1 g des Produktes von Beispiel 102A wurde in 5 cm³ trockenem Benzol gelöst und in Anwesenheit von 2 cm³ Thionylchlorid 4 ½ h am Rückfluß erhitzt, bevor eingedampft wurde; dabei wurden 1,07 g des Säurechlorids als rehbrauner kristalliner Feststoff erhalten, Fp. 89-91ºC.
  • 1,7 g pulverförmiges Kaliumcabonat wurden einer Lösung von 2,1 g 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin (hergestellt durch das Verfahren von Beispiel 1) in 30 cm³ Acetonitril zugesetzt und 3,24 g des Säurechlorids, hergestellt wie oben beschrieben, in 30 cm³ Acetonitril wurden tropfenweise während 10 min zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 60 cm³ Wasser behandelt und dreimal mit je 60 cm³ Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden nacheinander mit 1 M Natriumhydroxidlösung, Wasser und 1 M Salzsäure gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 4,83 g der Titelverbindung als blaßgelbbraunes mobiles Öl erhalten wurden.
    • 102C. (E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)vinyl]-isochinolinhydrochlorid
  • 4,4 g des Produktes von 102B wurden in trockenem, äthanolfreiem Chloroform gelöst und auf analoge Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, mit 5 cm³ Phosphorylchlorid behandelt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther, Methanol und Aceton wurden 2,76 g Produkt als gelbe Nadeln erhalten, Fp. 196- 198ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;BrNOS·HCl:
  • C 53,46 H 4,92 N 3,28%
  • gefunden: C 53,34 H 4,94 N 3,04%.
    • Beispiel 103: 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2thienyl)-vinyl]-isochinolinhydrochlorid 103A. N-[3-(2-Brom-2-thienyl)-prop-2-enoyl]-m-butyloxyphenäthylamin
  • 6,47 g Malonsäure wurden nach dem Verfahren von Beispiel 102A mit 10 g 5-Bromthiophen-2-aldehyd umgesetzt, wobei 9,16 g 3-[2-(5-Bromthienyl)]-prop-2-ensäure erhalten wurden, die dann nach dem in Beispiel 102B beschriebenen Verfahren in das Säurechlorid (Fp. 169-171ºC) übergeführt wurde.
  • Das Säurechlorid wurde dann zum Acylieren von 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin nach dem in Beispiel 102B beschriebenen Verfahren verwendet, wobei das Produkt als dunkelbraunes Öl erhalten wurde.
    • 103B. 6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thieny-)-vinyl]isochinolin
  • 4,6 g des in Beispiel 103A hergestellten Amids wurden nach dem Verfahren von Beispiel 102C cyclisiert, wobei 2,89 g der Titelverbindung als hellgelbe Nadeln erhalten wurden, die aus einer Mischung von Aceton, Methanol und Äther umkristallisiert wurden, Fp. 228-230ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;BrNOS·HCl·0,66 H&sub2;O:
  • C 51,99 H 4,94 N 3,19%
  • gefunden: C 52,03 H 4,82 N 2,86%.
    • Beispiele 104 bis 146:
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach Verfahren analog den in den Beispielen 102 und 103 beschriebenen hergestellt. Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn = 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC) Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC)
    • Beispiel 147: (Z)-1-(1-Brom-2-phenylvinyl)-6-butyloxy-3,4-dihydroisochinolin 147A. 2-(3-Butyloxyphenyl)-äthylamin
  • Ungefähr 5 g Raney-Nickelkatalysator wurden einer Lösung von 38,64 g 3-Butyloxybenzylcyanid (hergestellt gemäß Beispiel 1D) in 700 cm³ gesättigtem ammoniakalischen Methanol zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde in Anwesenheit von Wasserstoff (45 Atmosphären) 2 h lang auf 70ºC erhitzt und dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die gekühlte Mischung wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und dann eingedampft, wobei 42,2 g eines grünen Öls erhalten wurden.
    • 147B. N-(2-Brom-3-phenylacryloyl)-2-(3-butyloxyphenyl)-äthylamin
  • Eine Mischung von 6,81 g α-Bromzimtsäure, 50 cm³ trockenem Chloroform und 5 cm³ Thionylchlorid wurde 5 ½ h am Rückfluß erhitzt, nach welcher Zeit die Entwicklung von HCl aufgehört hatte. Die blaßgelbe Lösung wurde dann zur Trockene eingedampft, wobei 7,35 g des Säurechlorids als blaßgelbes Öl erhalten wurden.
  • Ein Teil des Säurechlorids (3,6 g) wurde in 10 cm³ Acetonitril gelöst und einer Mischung von 2,9 g 2-(3-Butyloxyphenyl)äthylamin und 3 g pulverförmigem Kaliumcarbonat in 30 cm³ Acetonitril zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie zwischen Wasser und Äther (50 cm³) aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann mit 0,5 M Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein blaßgelbbraunes Öl erhalten wurde, das sich verfestigte; dabei wurden 5,00 g cremefarbene wachsartige Nadeln erhalten, Fp. 38-39ºC.
    • 147C. (Z)-1-(1-Brom-2-phenylvinyl)-6-butyloxy-3,4-dihydroisochinolinhydrogenoxalat
  • 4,9 g des Produktes von Beispiel 147B wurden mit 6 cm³ Phosphorylchlorid in trockenem, äthanolfreiem Chloroform nach dem in Beispiel 1G beschriebenen Verfahren behandelt, wobei nach Aufarbeitung und Behandlung mit Oxalsäure 2,00 g der Titelverbindung als cremefarbener kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 159-160ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;BrNO·C&sub2;H&sub2;O&sub4;:
  • C 58,22 H 5,06 N 2,95%
  • gefunden: C 58,36 H 5,09 N 2,9%.
  • TLC (Silikagel), Lösungsmittel Methanol:Chloroform (1:4), 1 Fleck Rf 0,77.
    • Beispiele 148 bis 154:
  • Nach dem in Beispiel 147 beschriebenen Verfahren wurden die im nachstehenden angeführten Verbindungen hergestellt: Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC)
    • Beispiel 155: 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin 155A. 3,4-Dipropyloxybenzaldehyd
  • Eine 50%ige Suspension von Natriumhydrid (15,9 g) in Mineralöl wurde zweimal mit je 50 cm³ natriumgetrocknetem Äther unter Stickstoff gewaschen, bevor 300 cm³ Dimethylformamid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde gekühlt und 20,7 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd wurden dann langsam zugesetzt. Nach Rühren während 15 min wurden 56,1 g Propyliodid tropfenweise während 10 min zugesetzt und die erhaltene Mischung 4 h bei Raumtemperatur stehen gelassen, bevor sie über Nacht stehen gelassen wurde. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert (200 cm³, gefolgt von dreimal je 150 cm³). Die vereinigten Ätherextrakte wurden zweimal mit je 100 cm³ 2n Natriumhydroxid und danach zweimal mit je 100 cm³ Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeiten wurden zweimal mit je 100 cm³ Äther weiter extrahiert. Nach Trocknen über Natriumcarbonat wurde die Ätherphase mit Aktivkohle behandelt und dann filtriert und eingedampft, wobei 16,7 g eines dunkelbraunen Öls erhalten wurden, Kp. 110-115ºC/0,05 mm Hg. νmax 1690, 1510, 1270, 1135.
    • 155B. 1-(3,4-Dipropyloxyphenyl)-2-nitroäthen
  • 4,44 g des Produktes von Beispiel 155A wurden unter Bedingungen analog den in Beispiel 3A beschriebenen mit Nitromethan umgesetzt, wobei 3,3 g der Titelverbindung als gelber kristalliner Feststoff erhalten wurden, Fp. 109-112ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;):0,8-1,2 (6H, t), 1,5-2,1 (4H, Sextett), 3,8-4,1 (4H, Triplett von Dupletts), 6,7-7,2 (3H, m), 7,34 (1H, d, J=13 Hz), 7,84 (1H, d, J=13 Hz).
    • 155C. 2-(3,4-Dipropyloxyphenyl)-äthylamin
  • 10,5 g des Produktes von Beispiel 155B wurden mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 3B reduziert, wobei 8,8 g der Titelverbindung als gelbbraunes Öl erhalten wurden, Kp. 114-116ºC/0,O5 mm. IRmax (cm&supmin;¹) 3380, 1515, 1265.
    • 155D. N-(2,4-Dichlorcinnamoyl)-2-(3,4-dipropyloxyphenyl)äthylamin
  • 2,4 g des Produktes von Beispiel 155C wurden mit 2,4-Dichlorcinnamoylchlorid in Acetonlösung in Anwesenheit von Kaliumcarbonat auf ähnlich Weise wie in Beispiel 1F acyliert. Es wurden 4,5 g Titelverbindung als hellgelber kristalliner Feststoff erhalten, Fp. 132-134ºC (Methanol).
    • 155E. 1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolinhydrochlorid
  • 2,6 g des Produktes von Beispiel 155D wurden mit 1,9 g Phosphorylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 1G behandelt. Nach Aufarbeiten und Umkristallisation aus Aceton/Äther wurden 2,0 g Titelverbindung als feine gelbe Nadeln erhalten, Fp. 171- 173ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;NO&sub2;·HCl·2 H&sub2;O:
  • C 56,26 H 6,11 N 2,85 H&sub2;O 7,34%
  • gefunden: C 55,94 H 5,72 N 2,83%.
  • Verlust bei 105ºC 7,43%.
  • TLC (Silikagel), n-Butanol:Wasser:Äthylacetat:Essigsäure (1:1:1:1), 1 Fleck Rf 0,74.
  • IR νmax (cm&supmin;¹) 1595, 1580, 1370, 1335, 1275.
  • Monohydrat Fp. 179-181ºC.
  • Die freie Base wurde durch Basischmachen einer wässerigen Lösung des Hydrochloridsalzes mit Kaliumbicarbonat und Extrahieren mit Äther erhalten. Trocknen der Ätherschicht, Abdampfen des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Pentan/ Äther ergab blaßcremefarbene Nadeln, Fp. 93,5-94,0ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;Cl&sub2;NO&sub2;:
  • C 66,08 H 5,99 N 3,35%
  • gefunden: C 66,46 H 6,02 N 3,14%.
    • Beispiel 156: 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin 156A. 1-(3,4-Dipropyloxyphenyl)-2-nitroprop-1-en
  • Eine Mischung von 22,2 g 3,4-Di-n-propylbenzaldehyd (erhalten gemäß Beispiel 155A), 9,7 g Nitroäthan, 2,5 cm³ n-Butylamin und 50 cm³ Toluol wurde 3 Tage in einer Dean-Stark-Apparatur erhitzt, wonach die theoretische Menge Wasser azeotrop entfernt war. Die Mischung wurde dann eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde dann mit 15 cm³ Wasser behandelt, auf 0 bis 3ºC abgekühlt und Methanol wurde bis zum Auftreten von Kristallisation zugesetzt. Der dunkelgoldfarbene Feststoff wurde abfiltriert und trockengenutscht (21,0 g), Fp. 49-52ºC.
    • 156B. 2-Amino-1-(3,4-dipropyloxyphenyl)-propan
  • Das Produkt von Beispiel 156A wurde mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem Verfahren von Beispiel 155B reduziert. Aufarbeiten und Destillieren unter Hochvakuum ergab 22,4 g eines farblosen Öls, Kp. 124-130ºC/0,5 mm Hg.
    • 156C. N-(4-Chlorcinnamoyl)-3-(3,4-dipropylphenyl)-prop-2-ylamin
  • 4,0 g des Produktes von Beispiel 156B, 3,6 g Triäthylamin und 4,8 g Kaliumcarbonat in 45 cm³ trockenem, äthanolfreiem Chloroform wurden 30 min bei Raumtemperatur miteinander verrührt und dann wurden 3,6 g 4-Chlorcinnamoylchlorid portionsweise zugesetzt, wobei darauf geachtet wurde, zu gewährleisten, daß die Temperatur zwischen 15 und 20ºC blieb. Die erhaltene Mischung wurde dann 6 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor nacheinander mit 45 cm³ Wasser, 45 cm³ 2 M HCl, 45 cm³ 2 M NaOH und schließlich 45 cm³ Wasser extrahiert wurde. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet, mit Hyflo/Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft, wobei 6,55 g eines blaßgelben Feststoffes erhalten wurden, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei 3,1 g eines fast weißen Feststoffes erhalten wurden, Fp. 142-144ºC.
    • 156D. 1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
  • Eine Lösung von 3,1 g des Produktes von Beispiel 156C in trockenem, äthanolfreiem Chloroform wurde mit Phosphorylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 1G behandelt. Nach Aufarbeiten und Kristallisieren aus Äthanol:Äther:Benzin (1:5:4) wurden 1,7 g Produkt als gelbe Nadeln erhalten, Fp. 117-119ºC.
  • TLC (Silikagel), n-BuOH:H&sub2; O:HAc:EtOAc (1:1:1:1), 1 Fleck, Rf = 0,72. TLC (Silikagel), MeOH:CHCl&sub3;(1:4), 1 Fleck, Rf = 0,69.
  • Dihydrat: Fp. 109-111ºC
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;·HCl.2 H&sub2;O:
  • C 61,27 H 7,02 N 2,98 H&sub2;O 7,66%
  • gefunden: C 61,09 H 6,79 N 2,78 Verlust bei 100ºC = 7,68%.
    • Beispiele 157 bis 183:
  • Durch Verfahren analog den in den Beispielen 141 und 142 beschriebenen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Verbindung Nr. Salz (Mole Säure, wenn = 1) Hydratation (Mole Wasser) Fp. (ºC)
    • Beispiel 184: 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dibutyloxy-1-(4chlorstyryl)-isochinolinhydrochlorid-hemihydrat
  • 1,0 g des Produktes von Beispiel 157 in 80 cm³ einer Mischung Wasser:Methanol (1:1) bei 0ºC wurde während eines Zeitraumes von 10 min mit 0,1 g Natriumborhydrid behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 90 min wurden 50 cm³ Benzol zugesetzt und die erhaltene Mischung zweimal mit je 100 cm³ Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit je 50 cm³ Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockene eingedampft, wobei 0,85 g eines cremefarbenen Feststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde in 25 cm³ Äther gelöst und die Titelverbindung wurde durch Zusatz von 2 cm³ ätherischem Chlorwasserstoff aus Lösung ausgefällt, Ausbeute 0,76 g, Fp. 189-190ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub2;ClNO&sub2;·HCl.0,5 H&sub2;O:
  • C 65,35 H 7,40 N 3,05%
  • gefunden: C 65,50 H 7,51 N 3,07%.
    • Beispiel 185: 1-(4-Chlorstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxyisochinolinhydrochlorid
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 184 wurde das Produkt von Beispiel 168 mit Natriumborhydrid zur Titelverbindung in Form farbloser Nadeln reduziert, Fp. 229-231ºC.
  • Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;ClNO&sub2;·HCl:
  • C 65,40 H 6,87 N 3,32%
  • gefunden: C 65,11 H 6,94 N 3,22%.
    • Beispiel 186: 186A. Äthyl-(3-propyloxyphenyl)-acetat
  • Eine Mischung von 3,9 g Äthanol, 0,2 g Wasser, 3,9 g konz. Schwefelsäure und 3,5 g (20 mMol) 3-Propyloxyphenylacetonitril wurde 6 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden 20 ml Äther und 20 ml Wasser zugesetzt und die Mischung gerührt. Die Phasen wurden getrennt und der ätherische Extrakt zweimal mit je 20 ml 10%igem Kaliumbicarbonat gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein blaßgelbbraunes Öl erhalten wurde, Ausbeute 4,03 g (90,8%).
    • 186B. 2-Methyl-3-(3-propyloxyphenyl)-propan-2-ol
  • Eine Lösung von Methylmagnesiumiodid in trockenem Äther (100 ml) wurde unter Anwendung eines Standardverfahrens aus 1,9 g (77,3 mMol) Magnesium und 11,0 g (77,5 mMol) Iodmethan hergestellt. Eine Lösung von 7,8 g (35 mMol) Äthyl-(3-propyloxyphenyl)-acetat in 20 ml Äther wurde während 10 min zum Methylmagnesiumiodid zugesetzt. Nach Rühren während 30 min bei 25ºC wurde die Mischung 2 h am Rückfluß erhitzt, auf -5ºC abgekühlt, vorsichtig mit 50 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und danach mit 25 ml konz. HCl behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht zweimal mit je 20 ml 10%iger Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein blaßgelbbraunes Öl erhalten wurde, Ausbeute = 7,1 g (97,2%).
    • 186C. 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolinhydrogenoxalat·1, 25-hydrat
  • Einer Lösung von 1,02 g (5,0 mMol) 2-Methyl-3-(3-propyloxy)propan-2-ol in 8 ml Trifluoressigsäure bei 20ºC wurden 0,94 g (5,5 mMol) Trifluoracetanhydrid und danach 0,72 g (5,0 mMol Cinnamoylnitril zugesetzt. Die Temperatur der Reaktionsmischung stieg rasch auf 40ºC. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 h bei 25 bis 28ºC gerührt, auf 75 g Eis/Wasser gegossen, mit 10 M NaOH basisch, gemacht (pH 9-9,5) und das freigesetzte basische Material in dreimal je 20 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit je 20 ml 20%iger Kochsalzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert und das Filtrat in eine gerührte Lösung von 0,5 g Oxalsäure in 10 ml warmem Aceton eingebracht. Beim Stehenlassen schieden sich gelbe Prismen ab, Ausbeute 1,85 g (90,3%), Fp. 175-176ºC (Aufbrausen).
  • Analyse: Berechnet: C 66,74 H 6,83 N 3,24%
  • gefunden: C 66,66 H 6,60 N 2,98%.
  • TLC (Silikagel), Lösungsmittel BuOH:H&sub2;O:EtOAc:HOAc (1:1:1:1), 1 Fleck, Rf = 0,80; CHCl&sub3;-MeOH (4:1), 1 Fleck, Rf = 0,60.
    • Beispiel 187: 187A. 2-Methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionitril
  • Einer Suspension von 0,5 g (21 mMol) Natriumhydrid in 20 ml trockenem Diglyme wurden 1,75 g (10 mMol) 3-Propyloxyphenylacetonitril zugesetzt, gefolgt von 3,12 g (22 mMol) Iodmethan, das tropfenweise während 10 min zugesetzt wurde. Als der Zusatz beendet war, wurde die Reaktionsmischung 2 h bei 20ºC gerührt und dann auf 100 g Eis/Wasser gegossen. Das ausgefällte Öl wurde dreimal in je 20 ml Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein gelbbraunes Öl erhalten wurde, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, Ausbeute = 1,96 g (96,5%), Kp. 116-118ºC/0,08 mm Hg.
    • 187B. Äthyl-2-methyl-2(3-propyloxyphenyl)-propionat
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionitril unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 186A beschriebenen hergestellt und in einer Ausbeute von 84,8% als sehr blasses Öl erhalten.
    • 187C. 2,3-Dimethyl-3-(3propyloxyphenyl)-butan-2-ol
  • Die Titelverbindung wurde aus Äthyl-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propionat unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 186B beschriebenen hergestellt und in einer Ausbeute von 95,6% als farbloses Öl erhalten.
    • 187D. 3,4-Dihydro-3,3,4,4-tetramethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolinhydrogenfumarat·¼-hydrat
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,3-Dimethyl-3-(3-propyloxyphenyl)-butan-2-ol (7) unter Anwendung eines Verfahrens ähnlich dem in Beispiel 186G beschriebenen hergestellt. Das Hydrogenfumarat wurde als hellgelbe Prismen erhalten, indem eine ätherische Lösung der Base zu einer Lösung von Fumarsäure in heißem Methanol zugesetzt und abgekühlt wurde. Ausbeute = 1,40 g (39,8%), Fp. 218-220ºC.
  • Analyse: Berechnet: C 71,87 H 7,09 N 3,00%
  • gefunden: C 71,87 H 7,16 N 2,99%.
  • TLC (Silikagel), Lösungsmittel EtOAc-MeOH (4:1), 1 Fleck, Rf = 0,56.
    • Beispiele 188 bis 189:
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf eine Weise analog der in Beispiel 186 beschriebenen hergestellt:
  • 188 6-Butyloxy-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1-styrylisochinolinhydrogenfumarat, Fp. 189-191ºC.
  • 189 3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-heptyloxy-1-styrylisochinolinhydrogenfumarat, Fp. 136-138ºC.
    • Beispiel 190: 190A. 1-Amino-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propan (3)
  • Einer Suspension von 1,0 g LiAlH&sub4; in 25 ml trockenem THF unter trockenem N&sub2; wurde eine Lösung von 1,02 g 2-Methyl-2-(3propyloxyphenyl)-propionitril in 10 ml trockenem THF während 10 min zugesetzt. Nach Rühren während 20 min bei 25ºC wurde die Reaktionsmischung 5 h am Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt, mit 50 ml Äther verdünnt und vorsichtig mit 2 ml Äthylacetat, gefolgt von 5 ml 5 M NaOH, zersetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand dreimal mit je 10 ml Äther zerrieben. Die vereinigten Filtrate wurden viermal mit je 10 ml 20%iger HCl extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 10 M NaOH basisch gemacht. Das freigesetzte Öl wurde dreimal in je 15 ml Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, Ausbeute = 0,93 g (89,4%).
    • 190B. N-Cinnamoyl-2-methyl-2-(3-propyloxyphenyl)-propylamin
  • Eine Lösung von 2,07 g (10 mMol) 1-Amino-2-methyl-2-(3propyloxyphenyl)-propan in Acetonitril wurde mit 1,87 g (11 mMol) Cinnamoylchlorid nach dem in Beispiel 3C beschriebenen Verfahren behandelt, wobei nach Aufarbeiten 2,72 g (81%) Produkt als lange farblose seidige Nadeln erhalten wurden, Fp. 86- 88ºC.
  • Analyse: Berechnet: C 78,34 H 8,01 N 4,15%
  • gefunden: C 78,26 H 7,88 N 4,06%.
    • 190C. 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin-1,5-hydrogenfumarat
  • Das Produkt von Beispiel 188B wurde mit Phosphorylchlorid zur Titelverbindung unter Bedingungen analog den in Beispiel 2B beschriebenen umgesetzt, Ausbeute 43,6%, Fp. 156-158ºC.
  • Analyse: Berechnet: C 68,15 H 6,28 N 2,84%
  • gefunden: C 68,08 H 6,10 N 2,90%.
  • TLC (Kieselerde), CHCl&sub3;-MeOH (4:1), 1 Fleck, Rf 0,58.
    • Beispiel 191: 4-Butyloxystyryl-3,4-dihydroisochinolin
  • Eine Lösung von 3,06 g (8,38 mMol) 1-[2-(2-Acetamidoäthyl)phenyl-3-(4-butyloxyphenyl)]-propenon in 5 cm³ Eisessig und 30 cm³ konz. Salzsäure wurde während eines Zeitraumes von 3 h am Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fiel ein Feststoff aus. Das rohe Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Feststoff wurde aus Aceton und Äther umkristallisiert, wobei hellgelbe Prismen erhalten wurden, die abfiltriert, gewaschen und trockengenutscht wurden. Ausbeute = 1,69 g (59,1%), Fp. 83- 87ºC.
  • Analyse: Berechnet: C 72,83 H 7,08 N 4,05%
  • gefunden: C 72,87 H 7,29 N 4,00%.
    • Biologische Wirksamkeit Beispiel 192: Wirksamkeit gegen Trichomonas vaginalis IC&sub5;&sub0;-Bestimmung
  • Modifiziertes Diamonds-Medium (MDM) wurde nach dem von J. Kulda et al., American Journal of Obstetrics and Gynaecology 1970, 108, 908-18, beschriebenen Verfahren und 4 cm³ des Mediums wurden in jedes einer Reihe von Röhrchen (gewöhnlich 16 Röhrchen) pipettiert. Jedem Röhrchen wurden 0,5 cm³ variierende Konzentration einer Lösung (gewöhnlich in Äthanol + MDM) oder Suspension des Testarzneimittels zugesetzt. Duplikatröhrchen für jede Arzneimittelkonzentration wurden hergestellt. Schließlich wurde zu jedem Röhrchen T. vaginalis (0,5 cm³) bei einer Konzentration von 1·10&sup5; cm³ zugesetzt, um eine Trichomonas-Endkonzentration von 1·10&sup4; cm³ in jedem Röhrchen zu erhalten. Die Röhrchen wurden dann bei 37ºC (aerob) inkubiert und die erhaltene Trichomonadenzahl wurde nach 24 und 48 h unter Verwendung eines Hämazytometers gezählt. Die mittlere Zahl für jede Arzneimittelkonzentration wurde bestimmt und mit den unbehandelten Kontrollen (die nur 0,5 cm³ Kontrolle anstelle von Arzneimittelkonzentrat erhalten hatten) verglichen und aus diesen Ergebnissen wurden die % Inhibierung für jede Arzneimittelhöhe bestimmt.
  • Diese Information wurde dann zum Bestimmen der 50% Inhibierungskonzentration (IC&sub5;&sub0;) verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 gezeigt. Tabelle 9 In vitro-Wirksamkeit gegen T. vaginalis Verb. v. Beisp. Nr. IC&sub5;&sub0; 24 h (ug/cm³) 48 h
    • Formulierungsbeispiele Beispiel 193:
  • 2% Gel
  • % G/G
  • Verbindung 2,00
  • Hydroxypropylmethylzellulose (Methocel F4M) 22,50
  • Polyox WSR - 205 0,25
  • Propylenglykol 10,00
  • Methylparaben 0,15
  • Propylparaben 0,05
  • gereinigtes Wasser auf 100,00
    • Beispiel 194:
  • 2% Creme
  • % G/G
  • Verbindung 2,0
  • fraktioniertes Kokosnußöl (Miglyol 812) 11,0
  • Dynaston 114 8,0
  • Tween 60 2,3
  • Tween 80 1,2
  • Propylenglykol 10,0
  • Phenyläthylalkohol 1,0
  • gereinigtes Wasser auf 100,00
    • Beispiel 195:
  • Tampon
  • % G/G
  • Verbindung 0,1 g
  • Inwitor 742 0,1 g
  • Hartfett auf 2,0 g
  • (Witepsol W35)
    • Beispiel 196:
  • 1% Gel
  • % G/G
  • Verbindung 1,00
  • Poloxamer 407 25,00
  • Äthanol 20,00
  • Methylparaben 0,15
  • Propylparaben 0,05
  • gereinigtes Wasser auf 100,00
    • Beispiel 197:
  • Pessar
  • Verbindung 0,10
  • Glycerin 2,10
  • Gelatine 0,42
  • gereinigtes Wasser auf 100,00
    • Beispiel 198:
  • 1% Schaum
  • % G/G
  • Verbindung 1,00
  • Polyoxyäthylencetyloleylalkohol 2,10
  • Polyoxyäthylenoleylalkohol 0,28
  • Polyoxyäthylenlanolinalkohol 0,19
  • 2-Methylpentan-2,4-diol 2,15
  • Dichlordifluormethan 2,00
  • Dichlortetrafluoräthan 5,00
  • gereinigtes Wasser auf 100,00
    • Beispiel 199:
  • 1% Salbe
  • % G/G
  • Verbindung 1,00
  • Plastibase 50W auf 100,00
    • Beispiel 200:
  • 1% Einlage
  • g
  • Matrix: Verbindung 0,1
  • Magnesiumsulfat auf 3,0
  • Hülle: Äthylvinylacetat mit Weg nach außen und einem befestigten Faden
    • Beispiel 201: In vitro-Wirksamkeit gegen Candica albicans
  • Die minimalen Inhibierungskonzentrationen (MIC's) von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen C. albicans wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt.
    • Medium:
  • Hefe-Stickstoffbasen (YNB)-Brühe
  • Difco YNB 6,7 g
  • D-Glukose 10,0 g
  • L-Asparagin 1,5 g
  • destilliertes Wasser 100 cm³
  • Die Lösung wurde mit einer 0,45 Nm-Membranfiltereinheit filtersterilisiert und dann mit sterilem destillierten Wasser (SDW) weiter verdünnt - YNB-Lösung:SDW (1:5) Tabelle 11 Minimale Inhibierungskonzentration (MIC) gegen C. albicans Verb. v. Beisp. Nr. Salz MIC (ug/cm³)

Claims (16)

1. Verbindung der Formel (III)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin
die strichlierte Linie entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt;
m Null ist, wenn die strichlierte Linie eine Doppelbindung darstellt, oder m 1 ist, wenn die strichlierte Linie eine Einfachbindung darstellt;
R&sup0; Wasserstoff oder eine Gruppe CH&sub2;R¹&sup0; bedeutet;
R¹ Wasserstoff oder ein Substituent ausgewählt aus Fluor, Chlor, Methoxy, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio ist;
R², R³ und R&sup4; gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Substituentengruppe der Formel R¹&sup0;-A- bedeuten, wobei R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub6;-Hydrocarbyl gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Fluorsulfonyl, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, C&sub1;-C&sub3; Alkoxy oder C&sub1;-C&sub3;-Alkylthio darstellt, worin die Alkoxy- und Alkylthiogruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio substituiert sind, und A Sauerstoff, Schwefel oder Methylen darstellt; oder beliebige zwei benachbarte Substituenten R¹ bis R&sup4; miteinander eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bilden;
R5a Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub2;-Hydrocarbyl ist und R5b Wasserstoff bedeutet oder R5a und R5b jeweils C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind oder R5a und R5b zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub8;-Spirocycloalkylring bilden;
R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyl darstellen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C&sub3;-C&sub8;- Spirocycloalkylring bilden, oder R5a und R6a zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei Doppelbindungen enthält;
R&sup7; Wasserstoff oder Fluor bedeutet;
R&sup8; Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro oder C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert, ist;
R&sup9; eine Gruppe -(CH=CH)nR¹¹ ist, wobei n Null bis 2 ist und R¹¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub8;-Alkinyl oder ein monocyclisches, bicyclisches, tricyclisches oder tetracyclisches Ringsystem mit 3 bis 16 Ringgliedern, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Thio, Halogen, Fluorsulfonyl, Nitro, Cyano, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyl, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyloxy oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;- Hydrocarbylthio, wobei die Hydrocarbyl-, Hydrocarbyloxy- und Hydrocarbylthiogruppen jeweils gegebenenfalls weiter substituiert sind durch Halogen, Hydroxy-, Thio-, C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxygruppen, darstellt;
wobei die Gruppen R&sup8; und R&sup9; gegebenenfalls durch eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylenbrücke verbunden sind,
mit der Maßgabe, daß,
i) wenn R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils Hydroxy, Methoxy oder Äthoxy darstellen oder wenn R² und R³ miteinander eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe bilden oder wenn R² Benzyloxy ist und R³ Methoxy bedeutet, R¹ eine Gruppe R¹² sein muß, wobei R¹² Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl oder Methylthio ist, und/oder R&sup4; ein Substituent, wie oben definiert, sein muß oder
ii) wenn R³ und R&sup4; jeweils Methoxy sind und R&sup9; eine Phenylgruppe darstellt, die einen 2-Chlor- und einen 5-Nitrosubstituenten trägt, die Phenylgruppe zusätzlich durch einen Substituenten, wie oben definiert, substituiert ist und/oder mindestens eines von R¹, R² und R5a bis R&sup8; ein Substituent, wie oben definiert, ist, oder
iii) wenn R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff bedeuten und R&sup8; Wasserstoff, Methyl oder unsubstituiertes Phenyl darstellt, R5a und/oder R5b Substituenten, wie oben definiert, sind, oder
iv) wenn R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff bedeuten und R&sup9; eine Phenylgruppe darstellt, die Brom-, Chlor-, Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oder Nitrosubstituenten trägt, der Phenylring durch Substituenten, wie oben definiert, trisubstituiert ist, oder
v) wenn R&sup9; eine in den Stellungen 3, 4 und 5 mit Hydroxy oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy substituierte Phenylgruppe darstellt und R² und R³ jeweils Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Benzyloxy bedeuten, mindestens eines von R¹, R&sup4;, R&sup7; und R&sup8; ein Substituent, wie oben definiert, ist.
2. Verbindung der Formel (IV)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin die strichlierte Linie entweder eine Einfach- oder eine Doppelbindung darstellt; A, m, R&sup0;, R¹, R² und R&sup4; bis R&sup9; wie in Anspruch 1 definiert sind und R¹&sup4; C&sub3;-C&sub1;&sub6;-Hydrocarbyl, gegebenenfalls substituiert wie in Anspruch 1 in bezug auf R¹&sup0; definiert, bedeutet; ausgenommen daß, wenn die Gruppe C(R&sup8;)=CR&sup7;R&sup9; 3,4,5-Trihydroxystyryl oder ein Mono-, Di- oder Triäther hievon ist, R² eine andere Bedeutung hat als Hydroxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy oder Benzyloxy und/oder eines oder beide von R¹ und R&sup4; Substituenten, wie in Anspruch 1 definiert, sind.
3. Verbindung der Formel (V)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin die strichlierte Linie, R&sup0;, R¹, R5a bis R&sup9; und m wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert sind; R¹&sup5; Wasserstoff oder eine Gruppe R¹&sup8;-A ist, wobei R¹&sup8; Wasserstoff, C&sub3;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl,
C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylalkyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls einoder mehrfach substituiert durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio, darstellt; R¹&sup6; eine Gruppe R¹&sup9;-A ist und R¹&sup9; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, Äthenyl oder Äthinyl bedeutet und R¹&sup7; Wasserstoff oder eine Gruppe R¹&sup4;-A ist, wobei R¹&sup4; wie in Anspruch 2 definiert ist.
4. Verbindung der Formel (VI)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²&sup0; und R²¹ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Gruppe R¹&sup0;A bedeuten und m, R&sup0;, R¹, R¹&sup6;, R&sup5; bis R&sup9; und R¹&sup0;A wie oben definiert sind.
5. Verbindung der Formel (VII)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²² Methoxy oder eine Gruppe R¹² bedeutet, R²³ eine Gruppe R¹&sup0;A bedeutet und m, R&sup0;, R¹&sup0;A, R¹² und R&sup5; bis R&sup8; wie in den vorhergehenden Ansprüchen definiert sind.
6. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel (VIII)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²&sup4; C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Benzyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkylalkyl oder C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Thio, Nitro, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub3;- Alkylthio, bedeutet, wobei die Alkoxy- und Alkylthiogruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy oder C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio substituiert sind, und R²&sup5; Wasserstoff oder bis zu fünf Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyloxy, Thio, C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbylthio, Halogen, Nitro, Cyano oder C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Hydrocarbyl bedeutet, wobei die Hydrocarbyl-, Hydrocarbylthio- oder Hydrocarbyloxygruppen gegebenenfalls weiter durch Halogen, Hydroxy-, Thio-, C&sub1;-C&sub2;-Alkylthio- oder C&sub1;-C&sub2;- Alkoxygruppen substituiert sind.
7. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel (IX)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²&sup4; wie oben definiert ist.
8. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel (X)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin E einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit einem Heteroatom-Ringteil ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bedeutet, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxy, Halogen, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, Nitro oder Cyano substituiert ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (XI)
oder ein Salz oder Acylderivat hiervon, worin G eine gegebenenfalls substituierte bi- oder tricyclische Gruppe, wie in Anspruch 1 definiert, ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (XII)
oder ein Salz oder Acylderivat hievon, worin R²&sup6; ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Methyl.
11. Verbindung ausgewählt aus
(E)-6-Butyloxy-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Benzyloxy-1-[2-cyclohexylvinyl]-3,4-dihydroisochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
(E)-1-(2-Cyc lohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
(E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
(E)-1-(Cyclohexylvinyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
(E)-6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2-cyclohexylvinyl)-3,4-dihy droisochinolin
(E)-6-Benzyloxy-1-[2-(cyclohex-3-enyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4,5-trimethoxystyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-1-(2-chlorst yryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-cyanostyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-1-(4-tert.butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopro pylstyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-methylstyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4-dimethoxystyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyry l)-isochinolin
6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
(E)-6-Butyloxy-1-(2-pentafluorphenyl)-vinyl-3,4-dihydroisochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylstyryl)-isochinolin
6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methylisochinolin
3,4-Dihydro-1-(4-methylstyryl)-6-propyloxyisochinolin
1-(4-Cyanostyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
3,4Dihydro-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
3,4-Dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-6-propyloxyisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
3,4-Dihydro-1-(4-phenyl styryl)-6-propyloxyisochinolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimethylbutyloxy)isochino lin
6-Cyclohexylmethoxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
1-(4-Cyanostyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisoch inolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-6-cyclohexylmethoxy-3,4-dihydroisochinolin
(E)-6-Cyclohexylmethoxy-1-[2-(pentafluorphenyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-3-methylisochinolin
1-(2,4 -Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
6-(But-3-enyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(But-3-enyloxy)-1-(2,4-dich lorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)isochinolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)isochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(3-methylbutyloxy)-isochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-(2-methylpropyloxy)-isochinolin
6-Benzyloxy-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,5-dimethoxystyryl)-isochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethoxystyryl)-isochinolin
6-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Be nzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-methylstyryl)-isochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-isopropylstyryl)-isochinolin
6-Benzyloxy-1-(4-tert.butylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2,4-dimethylstyryl)-isochinolin
6-Benz yloxy-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin
6-Benzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
(E)-6-Benzyloxy-1-[2-(pentafluorphenyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-phenoxyisochinolin
1-(2 ,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-phenoxyisochinolin
6-(4-Chlorphenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-Chlorphenoxy)-3,4-dihydro-1-(4-nitrostyryl)-isochinolin
6-(4-Chlorphenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-Chlorphenoxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
6-(4-tert.Butylphenoxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-tert.Butylphenoxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-tert. Butylphenoxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
6-Hexyloxy-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
1-(4-Cyanostyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hexyloxyisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-6-hexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-tert.Butylbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-tert.Butylbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
6-(4-tert.Butylbenzyloxy)-1-(2,4-dic hlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Benzyloxy-1-(4-phenylstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-Chlorbenzyloxy)-3,4-dihydro-1-styrylisochinolin
6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(4-Chlorbenzyloxy)-1-(2, 4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2-Chlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydroisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-6-(2,4-dichlorbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-3,4dihydro-1-styrylisochinolin
6-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(3,4,5-trimethoxystyryl)-isochinolin
3,4-Dihydro-3-methyl-6-isopropyloxy-1-styrylisochinolin
3,4-Dihydro-6 -äthoxy-3-propyl-1-styrylisochinolin
3,4-Dihydro-3-äthyl-6propyloxy-1-styrylisochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
1-(4-Cyanostyryl)-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-3,4-dihydroisochinolin
3,4-Dihydro-1-styryl-6-(3-trifluormethylbenzyloxy)-isochinolin
6-Butyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6-Benzyloxy-1-(2-fluorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl]isochi nolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]-isochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-thienyl)-vinyl]-isochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro1-(3-thienyl)-vinylisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(3-thienyl)-vinylisochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-brom-2-thienyl)-vinyl]iscchinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-brom-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
(E)-6-Butyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl)-3,4-dthydroisochinolin
(E)-6-Benzyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydroisochinolin
(E)-6-(4-Chlorbenzyloxy-1-[2-(2-furyl)-vinyl]-3,4-dihydrosochinolin
(E)-3,4-Dihydro-6-propyloxy-1-[2-(5-nitro-2 -furyl)]-vinylisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-nitro-2-furyl)] -vinylisochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-nitro-2-furyl)]-vinylisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
(E)-3,4-Dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinol in
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(3-methyl-2-thienyl)-vinyl] - isochinolin
(E)-3,4-Dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)-vinyl]isochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-furyl)-vinyl]isochinolin
(E )-3,4-Dihydro-1-[2-(5-nitro-2-thienyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-nitro-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(4-pyridyl)-vinyl]-isochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1 -[2-(4-pyridyl)-vinyl]-isochinolin
(E,E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)isochinolin
(E,E)-3,4-Dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)-6-propyloxyisochinolin
(E,E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1, 3-dienyl)-isochinolin
(E,E)-6-Hexyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)-isochinolin
(E,E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)-isochinolin
(E)-3,4-Dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-di hydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-isochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(2-naphthyl)-vinyl]-isochinolin
(E)-3,4-Dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]-6-propyloxyisochtnolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]-isochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(1-naphthyl)-vinyl]-isochinolin
3,4-Dihydro-1-prop-1-enyl-6-propyloxytsochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-prop-1-enylisochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(penta-1,3-dienyl)-isochinolin
6-But yloxy-3,4-dihydro-1-(4-phenylbuta-1,3-dienyl)-isochinolin
1-[2-(9-Anthryl)-vinyl]-6-benzyloxy-3,4-dihydrotsochinolin
1-[2-(9-Anthryl)-vinyl]-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin
3,4-Dihydro-1-[2-(9-phenanthryl)-vinyl]-6-propyloxyisochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl)-isochinolin
3,4-Dihydro-1-[2-(5-methyl-2-thienyl)-vin yl]-6-propyloxyisochinolin
6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-[2-(5-methyl-2-thienyl)-vinyl]isochinolin
(Z)-6-Butyloxy-1-(1-brom-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
(Z)-6-Benzyloxy-1-(1-brom-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
(Z)-6-Butyloxy-1-(1-fluor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
(Z)-6-Butyloxy-1-(1-chlor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
(Z)-6-Benzyloxy-1-(1-chlor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
(E)-6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl)-1-methy lvinyl-isochinolin
(E)-6-Butyloxy-3,4-dihydro-1-(2-phenyl)-1-methylvinyl-isochinolin
(Z)-6-Benzyloxy-1-(1-fluor-2-phenylvinyl)-3,4-dihydroisochinolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
1-(4-Chlorstyryl) -3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
1-(2,4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-3-methyl-6,7-dipropyloxyisochinolin
6,7-Dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3-methylisochinolin
6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin
7-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin
7-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-6-äthoxy-3,4-dihydroisochinolin
6-Butyloxy-1-(4-chlorstyryl)-7-äthoxy-3,4-di hydroisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipentyloxytsochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-6,7-dihexyloxy-3,4-dihydroisochinolin
3,4-Dihydro-1-(4-hydroxystyryl)-6,7-dipropyloxyisochinolin
3,4-Dihydro-1-(4-trifluormethylstyryl)-6,7dipropyloxyisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
6,7-Bisbenzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
6,7-Bisbenzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
5,6-Bisbenzyloxy-3,4-dihydro-1 -styrylisochinolin
5,6-Bisbenzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydrotsochtnolin
5,6-Bisbenzyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl)-3,4-dihydroisochinolin
5-Benzyloxy-3,4-dihydro-8-methoxy-1-styrylisochinolin
5-Benzyloxy-1-(4-cyanostyryl)-3,4-dihydro-8-methoxyisochinolin
6-Benzyloxy-1-(4-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5propylisochinolin
6-Benzyloxy-1-(2-chlorstyryl)-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propylisochinolin
6-Hydroxy-3,4-dihydro-7-methoxy-5-propyl-1-styrylisochinolin 1-(2, 4-Dichlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propylisochinolin
1-(2-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-6-hydroxy-7-methoxy-5-propylisochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-3,4-dihydro-5-hydroxy-8-methoxyisochinolin
6-Butyloxy-1-(2,4-dichlorstyryl )-3,4-dihydro-7-methylisochinolin
1-(4-Acetoxystyryl)-3,4-dihydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dibutyloxy-1-(4-chlorstyryl)-isochinolin
1-(4-Chlorstyryl)-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dipropyloxyisochinolin
3,4-Dihydro -3,3-dimethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
3,4-Dihydro-3,3,4,4-tetramethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
6-Butyloxy-3,4-dihydro-3,3-dimethyl-1-styrylisochinolin
3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-6-heptyloxy-1-styrylisochinolin
3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-propyloxy-1-styrylisochinolin
4-Butyloxystyryl-3,4-dihydroisochinolin
oder ein Salz oder Acylderivat hiervon.
12. (E)-1-(2-Cyclohexylvinyl)-3,4-dihydro-6-propyloxyisochinolin oder ein Salz hievon.
13. Phosphorsäuresalz der Verbindung nach Anspruch 12.
14. Pharmazeutische Formulierung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten.
15. Formulierung nach Anspruch 14 für topische Verabreichung.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches Verfahren
a) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (XIII)
worin R¹ bis R&sup9; wie oben definiert sind und entweder Z¹ Wasserstoff ist und X¹-C-Y¹ eine Gruppe CO bedeutet oder X¹ eine Abgangsgruppe ist und Y¹ und Z¹ miteinander eine zweite Bindung zwischen Ca und N bilden;
b) wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt werden soll, worin R&sup7; Wasserstoff ist und R&sup8; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, Cyano oder Nitro bedeutet, das Kondensieren einer Verbindung der Formel (XIV)
worin R¹ bis R&sup6; wie oben definiert sind und R8a und R8b entweder beide Wasserstoff bedeuten oder miteinander
eine Gruppe = (O-Alkyl)&sub2; oder =PPh&sub3; bilden, mit einer Verbindung der Formel (XV)
worin R&sup7; und R&sup9; wie oben definiert sind,
c) (i) wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt werden soll, worin sowohl R6a als auch R6b C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen bedeuten, das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI)
mit einer Verbindung der Formel (XVII)
in welchen Formeln R¹ bis R&sup5; und R&sup7; bis R&sup9; wie oben definiert sind, R6a und R6b gleich oder verschieden sind und jeweils eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe bedeuten und X² eine Abgangsgruppe darstellt,
(ii) wenn eine Verbindung der Formel (III) hergestellt werden soll, worin R6b eine Gruppe CH&sub2; R6c bedeutet und R6c Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist, das Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVIa)
mit einer Verbindung der Formel (XVII),
d) das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (XVIII)
worin R¹ bis R&sup9; wie oben definiert sind,
e) das Überführen einer Verbindung der Formel (III) in eine andere Verbindung der Formel (III) umfaßt.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
KR960704886A (ko) * 1993-09-10 1996-10-09 베르너 발데크 포토크롬 화합물, 그의 제조 방법과 제조 중간체 및 그의 용도 (Photochromic Compounds, Methods and Intermediates for Producing Them and Their Use)
WO2001009101A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 EGIS Gyógyszergyár Rt. Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
US6846492B2 (en) 2000-02-23 2005-01-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Use of phenylethylamine derivatives for the antimicrobial treatment of surfaces
WO2001062082A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Use of phenylethylamine derivatives for the anitmicrobial treatment of surfaces
AU2002357728A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-19 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules
DE10229762A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase
CN100386319C (zh) * 2005-12-05 2008-05-07 中国人民解放军第二军医大学 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类
EP2345642A1 (de) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. Sekundäre 8-Hydroxychinolin-7-Carboxamid-Derivate zur Verwendung als Fungizid
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067203A (en) * 1962-12-04 Tetrahybroisqquinoline derivatives
GB862052A (en) * 1958-09-04 1961-03-01 Hoffmann La Roche Novel isoquinoline derivatives and salts thereof and a process for the manufacture of same
US3146266A (en) * 1959-08-25 1964-08-25 Hoffmann La Roche Novel ketone compounds
GB1181959A (en) * 1969-01-30 1970-02-18 Dresden Arzneimittel 6,7-Dimethoxy-3,4-Dihydroisoquinoline Derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives

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AU597564B2 (en) 1990-06-07
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