FI86848C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva vinyl-3,4-dihydroisokinolinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva vinyl-3,4-dihydroisokinolinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI86848C
FI86848C FI852959A FI852959A FI86848C FI 86848 C FI86848 C FI 86848C FI 852959 A FI852959 A FI 852959A FI 852959 A FI852959 A FI 852959A FI 86848 C FI86848 C FI 86848C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
hcl
isoquinoline
compound
compounds
Prior art date
Application number
FI852959A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI852959A0 (fi
FI86848B (fi
FI852959L (fi
Inventor
Karl Witold Franzmann
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI852959A0 publication Critical patent/FI852959A0/fi
Publication of FI852959L publication Critical patent/FI852959L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86848B publication Critical patent/FI86848B/fi
Publication of FI86848C publication Critical patent/FI86848C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

8 6 8 4 8
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten vinyyli-3,4-dihyd-roisokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden val-5 mistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa määrättyjä mikrobi- ja sieni-infektioita.
GB-patentissa 1 181 959 käy ilmi, että yhdisteet, joilla on kaava (I)
10 MeO v. xRC
I Ra (I)
MeO ^ j /--y CH = CH - 15 jossa R1 ja Rb ovat vety tai kloori ja Rc on vety tai metyyli, ovat tehokkaita tromboosien ennaltaehkäisyssä.
US-patentissa 3 823 148 on mm. kuvattu yhdisteitä, 20 joilla on kaava (II)
Rd0 v xv xv I 0Rf
Re0 --/ (ID
«««“O”"’ \Rh jossa Rd ja Re ovat vety, alempi alkyyli tai bentsyyli tai 30 muodostavat yhdessä metyleenisillan ja Rf, F9 ja Rh ovat kukin vety tai alempi alkyyli, joilla on verenpainetta alentava vaikutus ja vaikutus keskushermostoon. Erityisesti kuvataan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa Rd-Rh ovat kukin metyyli.
35 Nyt on havaittu, että vinyyli-isokinoliinien muo- 2 86 3 48 dostama ryhmä, johon kuuluvat sekä kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet, että joukko uusia yhdisteitä, omaa alkueläinten, erityisesti suvun Trichomonas mikro-organismien vastaista aktiivisuutta; esimerkki mainitun suvun 5 mikro-organismeista on Trichomonas vaginalis, joka ärsyttää emättimen limakalvoa ja aiheuttaa siten epänormaalia vuotoa emättimestä.
Keksinnön kohteena on menetelmä edellä mainittujen uusien, alkueläimiä tuhoavien vinyyli-isokinoliinien valio mistamiseksi. Näitä uusia vinyyli-isokinoliineja ovat yhdisteet, joilla on kaava (III)
R8 CHR9 C
15 ^ (HI) R3 ^ 20 ja niiden suolat, jossa kaavassa R3 on Cj_10-alkoksi, C3_6-alkenyylioksi, C4_10-sykloalkyylialkoksi tai bentsyylioksi-tai fenoksiryhmä, jonka fenyylirengas on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C1.4-alkyylillä tai trifluorime-tyylillä; R8 on vety, halogeeni tai Cj.j-alkyyli; ja R9 on 25 metyyli, propenyyli, sykloheksyyli, sykloheksenyyli, 2-fenyylivinyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu hyd-roksilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä, nitrolla, syaanilla, fenyylillä, C1.4-alkyylillä, C1.2-alkoksilla tai asetoksilla, pyridyyli, rengassysteemi, joka koostuu kah-30 desta tai kolmesta fuusioituneesta bentseenirenkaasta, tai furyyli- tai tienyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nitrolla tai Cj.j-alkyylillä.
Muita alkueläimiä, joita vastaan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat aktiivisia, ovat Cocci-35 dia, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma, suoliston siima- 3 8 6 Ρ Λ 3 eliöt, kuten Giardia lamblia, ameebat, kuten Entamoeba histolytica ja alkueläinorganismi, joka aiheuttaa nautakarjassa Babesia-taudin.
On myös havaittu, että monilla keksinnön mukaisesti 5 valmistetuilla yhdisteillä on laaja antifungaalinen kirjo. Sieniin, joihin ne tehoavat, kuuluu ihmiselle, eläimille ja kasveille patogeenisiä sieniä, kuten Candida albicans, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans, Saccharomyces cerevisiae, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Mic-10 roporum canis, Microsporum gypseum, Trichophyton equinum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Epider-mophyton floccosum ja Exophiala werneckii, Fusarium-laje-ja, kuten Fusarium solani, Sporothrix schenckii, Penicil-lium-lajeja, kuten P. rubrum, Altermaria-lajeja, Cerato-15 cystis pilifera, Chrysosporium pruinosum, Helminthospo-rium-lajeja, ja Paecilomyces variotti.
Keksinnön mukaisesti voidaan siten myös valmistaa yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia sieni-infektioiden hoitoon. Nämä yhdisteet ovat kaavan (IIIA) 20 CH = CHR9 (IIIA) 25 R3 mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa R3 merkitsee samaa kuin edellä ja R'9 on metyyli, propenyyli, sykloheksyyli, syklo-heksenyyli, 2-fenyylivinyyli, fenyyli, joka voi olla subs-30 tituoitu hydroksilla, halogeenilla, nitrolla, syaanilla, fenyylillä, C1.4-alkyylillä tai C1.2-alkoksilla, pyridyyli, rengassysteemi, joka koostuu kahdesta fuusioituneesta bentseenirenkaasta, tai furyyli- tai tienyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nitrolla tai C1_2-alkyy-35 Iillä.
4 86843
On havaittu, että yllä mainitut yhdisteet ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa infektioita, joiden aiheuttajina ovat hiivaa muistuttava sieni Candida albicans ja lähisukuiset organismit. Nämä infektiot tunnetaan 5 yleensä nimellä kandidiaa tai moniliaa, esim. emätinkandi-diaasi.
Kaavan (IIIA) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sieni-infektioiden hoitamiseen tai ehkäisemiseen myös kasveissa ja kasvituotteissa, esim. puutavarassa.
10 Edullisia kaavan III mukaisia yhdisteitä ovat yh disteet, joilla on kaava (VIII) "nx—(X.» 15 1 (VIII)
2b J
20 ja niiden suolat ja asyylijohdannaiset, jossa kaavassa R24 on C3.10-alkyyli, C4_8-sykloalkyylialkyyli, C3.6-alkenyyli tai bentsyyli- tai fenyyliryhmä, jonka fenyylirengas on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, ja R25 on vety tai fenyyli tai merkitsee enintään kahta substituenttia ryh- 25 mästä halogeeni, nitro, syaani, Cj.2-alkoksi ja C1.4-alkyyli.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden toinen edullinen ryhmä muodostuu yhdisteistä, joilla on kaava (IX) CH=CH-( \ 30 \ \_/ <IX> R2**0 I; * 86848
D
ja niiden suoloista, jossa kaavassa R24 merkitsee samaa kuin edellä.
Edelleen kaavan III mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä muodostuu yhdisteistä, joilla on kaava (X)
5 CH== CH --E
N (X) 10 ja niiden suoloista, jossa kaavassa E on pyridyyli, tie-nyyli tai furyyli.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden edullinen ryhmä muodostuu edelleen yhdisteistä, joilla on kaava (XI)
CH — CH-G
,»ajU
20 ja niiden suoloista, jossa kaavassa G on naftyyli, antryy-li tai fenantryyli.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden suositeltava ryhmä muodostuu lisäksi yhdisteistä, joilla on kaava (XII) 25 R26n. ^ CHCR9 (XII) 30 R 0 ja niiden suoloista, jossa kaavassa R26 on valittu fluori, kloori, bromi tai metyyli.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että 35 a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (XIII) 6 86 M 8 < 9
C=CHR
5 xl^a (XIII) 0/S Z1 Y1 R3 10 jossa R3, R8 ja R9 ovat edellä määritellyt ja joko Z1 on vety ja X^-C-Y on ryhmä C = 0 tai X1 on poistuva ryhmä ja Y1 ja Z1 muodostavat yhdessä toisen sidoksen Ca:n ja N:n välille, tai b) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (XVIII) 15 o R8 \ 9
OCHR
^0=2 (XVIII) 20 H R3 NH2 jossa R3, R8 ja R9 ovat edellä määritellyt, ja haluttaessa muutetaan kaavan III mukainen yhdiste toiseksi kaavan III 25 mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai kaavan III mukaisen yhdisteen suolaksi.
Kaavan XIII mukaisen yhdisteen, jossa Z1 on vety ja X1-C-Y1 on ryhmä C=0, syklisointi, jonka alan ammattimies tuntee Bischler-Napieralski-reaktiona, suoritetaan 30 siten, että annetaan yhdisteen XIII reagoida vettä poistavan aineen kanssa inertin liuottimen läsnä ollessa esim. olosuhteissa, jotka on kuvattu teoksessa Organic Reactions, 1951, voi. VI, s. 74 tai GB-patentissa 1 181 959. Liuottimena on tyypillisesti hiilivety, kuten bentseeni, 35 tolueeni, ksyleeni, symeeni, dekaliini tai tetraliini, 7 8 h ? 4 8 inertti polaarinen, aproottinen liuotin, kuten nitrobent-seeni tai halogenoitu hiilivety, kuten kloroformi, hiili-tetrakloridi, 1,2-dikloorietaani, klooribentseeni, dikloo-ribentseeni, triklooribentseeni tai bromatut alkeenit.
5 Suositeltava liuotin on kloroformi tai tolueeni. Kun vettä poistava aine on neste, esim. fosforioksikloridi, reaktio voidaan haluttaessa suorittaa pelkästään tässä reagenssis-sa. Kondensointi- eli vettä poistava aine valitaan tavallisesti ryhmästä fosforipentoksidi, fosforioksikloridi, 10 polyfosforihappo, etyylipolyfosfaatti, fosforipentaklori- di, alumiinikloridi, tina(IV)kloridi, tionyylikloridi, sinkkikloridi, alumiinioksidi, fosforioksibromidi, tri-fluorietikkahappo, mahdollisesti trifluorietikkahappoan-hydridin läsnä ollessa ja piitetrakloridi.
15 On havaittu mukavaksi käyttää vettä poistavana ai neena fosforipitoista reagenssia. Edullisesti reagenssi on fosforioksikloridi tai fosforipentoksidi tai niiden seos.
Syklisointi tapahtuu tyypillisesti lämpötilassa 0 -206 °C ja sopivasti lämpötilassa 55 - 120 °C.
20 Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä, joissa Z1 on vety ja X1—C-Y1 on ryhmä C=0, valmistetaan saattamalla amiini, jolla on kaava (XIX) 25 T2 <XIX> jossa R3 merkitsee saman kuin edellä, reagoimaan karboksyy- 30 lihapon kanssa, jolla on kaava (XX) R\ 9
C = CHR
0 = / (xx) 35 \
OH
8 B 6 8 4 8 tai sen funktionaalisen johdannaisen, kuten happohalogeni-din, amidin tai anhydridin kanssa, jossa kaavassa R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan XIX mukaiset amiinit voidaan asyloida varsin 5 vaihtelevissa olosuhteissa, jotka ovat alan ammattimiehen hyvin tuntemia, ks. esim. US-patentti 3 823 148.
Kaavan XIX mukaisia amiineja voidaan syntetisoida alan ammattimiehen tuntemin menetelmin.
On havaittu, että kaavan XIX mukaisia amiineja, 10 joissa R3 on R240 ja R24 on edellä määritelty, voidaan erityisen mukavasti valmistaa alla olevissa kaavioissa 1 ja 2 kuvattua tietä.
Kaavio 1 15 R24°s^yCH = °
U ife., UT
(XlXa) (XlXb) 20
NaBH4
V
r24o. ___ .CH Cl 24 yj ,soci; R °γγ^« 25 (XlXd) (XIXc)
KCN
V
24
24 H„/Ni R
so . -» 'ζρ (XIXe) N. (XlXf)
NM
• 35 f ^ ΎΎ\
II
9 8 ή 2 4 8
Kaavio 2 0 24 r 24^. R H —CH-NO- CH3N°2 } (XlXb) (XlXj) 10
LialH^
V
15 R24°\rii^v^\ NH2 (XlXk) 20
Kaavan XVIII mukaisen yhdisteen syklisointi (mene-telmävaihtoehto b) tapahtuu olosuhteissa, jotka vastaavat : US-patentissa 3 067 203 ja GB-patentissa 862 052 kuvattu ja, esim. kuumentamalla happoreagenssin, kuten mineraali- 25 hapon tai fosforioksikloridin läsnä ollessa ja mahdollisesti orgaanisen liuottimen, kuten bentseenin, tolueenin tai etikkahapon läsnä ollessa. Kaavan XVIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kondensoimalla aldehydi, jolla on kaava (XV) 0 30 HC f* (XV) XR9 yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXIII) 10 868 53 CH R8 \2 c= o ^T\/ ΝΗγΖ (XXIII) 5 joissa R3, R8 ja R9 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y2 on karboksyylihapon asyylitähde, esim. asetyyli. Kondensointi tapahtuu emäksen, kuten alkalimetalliamidin, -alkoksidin 10 tai -hydroksidin läsnä ollessa liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, dioksaanissa tai C1-C4-alkoholissa tai näiden ja veden seoksessa. Kaavan XXIII mukaisia yhdisteitä syntetisoidaan menetelmien avulla, jotka vastaavat US-patentissa 3 067 203 kuvattuja.
15 Kaavan III mukainen uusi yhdiste voidaan muuttaa toiseksi kaavan III mukaiseksi uudeksi yhdisteeksi ammattimiehen tuntemin menettelyin. Esim. kun kaavan III mukaisessa yhdisteessä on substituenttina hydroksiryhmä, tämä ryhmä voidaan tunnetuin keinoin asyloida tai alkyloi-20 da. Kun kaavan III mukaisessa yhdisteessä on substituenttina asetoksiryhmä, tämä ryhmä voidaan muuttaa hydroksik-si hydrolysoimalla.
Edullisin keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on (E )-1-(2-sykloheksyylivinyyli)-3,4-dihydro-6-propyyli-25 oksi-isokinoliini ja sen suolat, erityisesti suositeltavia ovat fosforihapon kanssa muodostuvat suolat.
Kaavan III mukaiset yhdisteet esiintyvät erilaisina isomeerisinä muotoina. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettaviin yhdisteisiin kuuluvat sekä isomee-30 risten muotojen seokset että yksittäiset isomeerit.
Siten keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä joko E- tai Z-isomeerimuodossa vinyyli-kaksoissidoksen suhteen. E-isomeerit ovat yleensä suositeltavia; poikkeuksen muodostavat yhdisteet, joissa vi-35 nyylikaksoissidos on trisubstituoitu ja kolmantena subs- n 86G 48 tituenttina on halogeeni. Näissä tapauksissa Z-isomeerit ovat suositeltavia.
Yllä määritellyt substituentit voivat myös sisältää asymmetriakeskuksia, jotka tekevät yhdisteen optises-5 ti aktiiviseksi. Kaikki optiset muodot kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettaviin yhdisteisiin.
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat sopivasti vapaan emäksen tai sen happoadditiosuolan muodossa. Kaavan III mukaisten yhdisteiden sopivia happoadditiosuoloja muo-10 dostuu sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa .
Sopivia suoloja muodostuu siten kloorivety-, bro-mivety-, typpi-, perkloori-, rikki-, sitruuna-, viini-, fosfori-, maito-, bentsoe-, glutamiini-, oksaali-, aspa-15 ragiini-, palorypäle-, etikka-, meripihka-, fumaari-, ma-leiini-, oksaloetikka-, isetioni-, steariini-, ftaali-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, bentseenisulfoni-, laktobioni- ja glukuronihapon kanssa. Erityisen suositeltavasta happoadditiosuolat ovat farmaseuttisesti hyväksyt-20 täviä.
Kun kaavan III mukaisissa yhdisteissä on hydroksi-substituentti, voidaan valmistaa näiden yhdisteiden alka-limetallisuoloja, joiden valmistus myös muodostaa osan keksinnöstä. Erityisen sopivia ovat alkalimetallisuolat, 25 jotka muodostuvat natriumin ja kaliumin kanssa.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää al- kueläininfektioiden, erityisesti Trichomonas-infektion hoitamiseen tai ennaltaehkäisemisean antamalla alku- eläimiin tehoava, myrkytön määrä kaavan III mukaista yh- 30 distettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Kaavan II IA mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös sieni-infektioiden hoitamiseen tai ennaltaehkäisemiseen ihmisessä tai eläimissä antamalla sieniin tehoava, myrkytön määrä edellä määriteltyä kaavan IIIA mukaista 35 yhdistettä.
i2 86 3 48
Joskin on mahdollista antaa kaavan III mukainen yhdiste sellaisenaan eli pelkkänä kemikaalina, on suositeltavaa, että se on farmaseuttisen formulaatin muodossa.
Käytettävä antotapa on yksityiskohdiltaan viime kä-5 dessä hoitavan lääkärin pääteltävissä hoidettavan infektion kulloisestakin luonteesta riippuen. On kuitenkin havaittu, että kaavan III tai IIIA mukaisia yhdisteitä käytetään sopivasti ulkonaisesti.
Ulkonaisesti käytettävä formulaatti koostuu kaavan 10 III mukaisesti yhdisteestä tai sen suolasta seoksena yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai täyteaineen kanssa. Formulaatti voi olla salvan, voiteen, suspension, lotion, jauheen, liuoksen, tahnan, geelin, suihkeen, aerosolin tai öljyn muodossa. Vaihtoeh-15 toisesti formulaatti voi muodostua emätinrenkaasta tai peräpuikosta tai siteistä, kuten kääreistä ja kiinnelaas-tareista, jotka on kyllästetty tehoaineilla ja valinnaisesti yhdellä tai useammalla täyteaineella tai laimenti-mella. Käyttökelpoisia kantajia ovat esim. moniarvoiset 20 alkoholit, kuten polyetyleeniglykolit, propyleeniglykoli tai glyseroli. Sopivia täyteaineita ovat tekniikan tasolla hyviksi tunnetut täyteaineet.
Tehoaineen konsentraatio on yleensä 0,1 - 95 pai-no-% koostumuksesta ja mieluiten konsentraatio on 0,1 - 5 25 %.
Formulaatit, jotka erityisen hyvin sopivat peräaukko- ja emätinkäyttöön, ovat annosyksikön muodossa olevat peräpuikot ja emätinrenkaat. Ne voidaan valmistaa sekoittamalla tehoaine yhteen tai useampaan tavanomaiseen 30 kiinteään kantajaan, esim. kaakaorasvaan ja saattamalla muodostunut seos oikeaan muotoon. Emätinkäytössä formulaatti voi vaihtoehtoisesti olla tamponin muodossa, joka on kyllästetty tehoaineilla ja valinnaisesti yhdellä tai useammalla täyteaineella tai laimentimella. Muita perä-35 aukko tai emätinkäyttöön sopivia formulaatteja ovat voi- 8 6 8 4 8 13 teet, geelit, vaahdot, tahnat ja suihkeet.
Koostumuksen antotiheys, annettavan yhdisteen määrä ja hoidon kesto vaihtelevat tietenkin infektion tai sairauden vaikeudesta riippuen. Lääkäri päättää viime kä-5 dessä hoito-ohjelmasta.
Emättimeen asetetaan tyypillisesti yksi, kaksi tai kolme emätinrengasta yleensä kerran tai kahdesti päivässä. Usein on mukavaa käyttää emätinrenkaita öisin. Emä-tinvoiteita, -geelejä, -vaahtoja tai -salvoja käytetään 10 yleensä 1-4 kertaa päivässä ja niidenkin kohdalla saattaa olla sopivaa käyttää lääkitystä öisin. Voide levitetään usein applikaattorilla.
Usein käytetään voidetta muun lääkityksen, esim. tamponin tai emätinrenkaan kanssa. Nämäkin yhdistelmät 15 kuuluvat käsiteltävänä olevan keksinnön piiriin.
Tamponi asetetaan tavallisesti kerran päivässä, joskin suurempi käyttötiheys on joissakin tapauksissa tarpeen.
Hoidon kesto on yleensä 1-14 vrk, joskin hoitoa 20 joudutaan joissakin tapauksissa pidentämäänkin.
Kuten yllä mainittiin, päivittäin käytettävän tehoaineen määrä riippuu infektion vaikeusasteesta, mutta tyypillisesti se vaihtelee välillä 10 mg ja 1 g. Tehoaineen antomäärä on sopivimmin 20 - 500 mg päivässä.
25 Joskin ulkonaisesti käytettävät formulaatit ovat suositeltavia, keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa muitakin teitä, esim. suun kautta tai parenteraalisti. Tällöin voidaan käyttää farmaseuttista koostumusta, joka muodostuu kaavan III mukaisen uuden yh-30 disteen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan seoksesta. Sanonnoilla "farmaseuttinen koostumus" ja "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja" tarkoitetaan koostumuksia ja kantajia, jotka ovat käyttökelpoisia ihmis- ja/tai eläinlääkinnässä. Koostumusten sisältämät farmaseuttises-35 ti hyväksyttävät kantajat ovat aineita, jotka suositel- 14 36848 laan lääkekäyttöön. Ne voivat olla nestemäisiä, kiinteitä tai kaasumaisia aineita, jotka ovat muulla tavoin tehottomia tai lääkinnällisesti hyväksyttäviä ja sopivat yhteen tehoaineiden kanssa.
5 Nämä farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa pa- renteraalisti, käyttää peräpuikon tai emätinrenkaan muodossa tai levittää ulkonaisesti salvana, voiteena tai j auheena.
Suun kautta annettavat hienojakoiset jauheet tai 10 rakeet sisältävät laimentimia, dispergointiaineita ja/tai tensidejä ja ne voivat olla lääkeannoksena vedessä tai siirapissa, kuivana kapseleissa, jauhepusseissa tai tableteissa tai vedettömän aineen suspensiona vedessä tai siirapissa. Haluttaessa tai tarvittaessa voidaan lisätä 15 maku-, säilöntä-, suspendointi-, sakeutus- tai emulgoin-tiaineita.
Parenteraaliannossa yhdisteet voivat olla steriileinä ruiskevesiliuoksina, jotka voivat sisältää hapettumisen estoaineita, puskureita ja muita farmaseuttisesti 20 hyväksyttäviä lisäaineita.
Muita aineosia, jotka voidaan lisätä kaavan III mukaisia uusia yhdisteitä sisältäviin koostumuksiin, ovat lääkinnällisesti tehottomat aineosat, kuten kiinteät tai nestemäiset laimentimet, esim. laktoosi, glukoosi, tärkke-25 lys tai kalsiumfosfaatti tabletteihin tai kapseleihin, oliiviöljy tai etyylioleaatti kimmoisiin kapseleihin ja vesi tai kasviöljy suspensioihin tai emulsioihin, liukas-tusaineet, kuten talkki tai mangesiumstearaatti, geelitys-aineet, kuten kolloidiset savet, sakeutusaineet, kuten 30 traganttikumi tai natriumalginaatti sekä muut terapeutti sesti hyväksyttävät apuaineet, kuten kostutusaineet, säilöntäaineet, puskurit ja hapettumisen estoaineet, jotka ovat tällaisissa formulaateissa käyttökelpoisia kantajia.
Käytettäessä kasveihin tai kasvituotteisiin, kuten 35 puutavaraan, kaavan IIIA mukaiset yhdisteet formuloidaan 15 8 n S 4 8 tyypillisesti pölytteiksi tai jauheiksi tai liuoksiksi tai suspensioksi, joilla kasvi tai kasvituote voidaan suihkuttaa, kastaa tai maalata. Formulaatit valmistetaan kasvin-ja kasvituotesuojelun tuntemin menetelmin.
5 Formulaatit voivat haluttaessa olla konsentraat- teina, esim. jauhe- ja nestekonsentraatteina laimennettaviksi haluttuun väkevyyteen. Formulaatit voivat valinnaisesti sisältää muita fungisideja ja/tai säilöntäaineita, insektisidejä, väriaineita, liuottimia ja laimentimia. 10 Kaavan IIIA mukaisten yhdisteiden erityisen sopivia käyttötapoja puutavaran käsittelyssä ovat puutavaran kasto, maalaaminen tai tyhjökyllästys.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antifungaalinen vaikutus voidaan todeta määrittämällä 15 fungistaattinen (inhiboiva) minimikonsentraatio (MIC). Tämä testi suoritetaan tavallisesti siten, että valmistetaan sarja maljoja tai putkia, jotka sisältävät sopivaa elatusalustaa ja lisäksi vaihtelevia määriä testiyhdis-tettä, jonka jälkeen elatusalusta inokuloidaan sienila-20 jeilla. Inkubointijakson jälkeen maljoista arvioidaan silmämääräisesti mahdollinen sienikasvu. MIC-arvo on sie-nikasvun estämiseksi tarvittava minimikonsentraatio.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden teho alkueläimiin, esim. Trichomonas-lajeihin, voidaan 25 määrittää tavanomaisin menetelmin esim. määrittämällä mi-nimiestokonsentraatio (MIC) tai 50 %:n estotaso (IC50).
Edellä esitetystä selviää, että monet keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet tehoavat sekä trikomo-nas-lajeihin että sieniin ja etenkin tällaiset kaksois-30 vaikutuksen omaavien yhdisteiden valmistus muodostaa keksinnön edullisen toteuttamismuodon.
Lisäksi monet yhdisteistä tehoavat myös muihin loisorganismeihin, kuten filiaria-matoihin, joista esimerkkeinä Brugia pahanga ja Nippostrongylus brasiliensis. 35 On myös havaittu, että kaavan III mukaiset yhdis- 16 8 6 3 4 8 teet tehoavat anaerobisiin tai olennaisesti anaerobisiin bakteereihin, kuten lajiin Gardnerella vaginalis, jonka nykyään tiedetään olevan syynä moniin sairauksiin, jotka tähän asti on luokiteltu epäspesifiseksi vaginiitiksi, ja 5 lajeihin B. fragilis, Cl. difficile ja Fuso. nicleatum. Lisäksi eräät kaavan III mukaiset yhdisteet tehoavat in-sektisideina esim. moskiiton toukkiin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 10 (E ) -6-butyylioksi-l- ( 2-sykloheksyylivinyyli )-3,4- dihydroisokinoliininitraatti IA. 3-butyylioksibentsaldehydl 61 g 3-hydroksibentsaldehydiä lisättiin 40 minuutin aikana suspensioon, jossa oli 13,0 g natriumhydridiä 15 700 cm3:ssä dimetyyliformarnidia. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin alle 10 °C:n C02-oksitolihauteella. Kun oli sekoitettu 35 minuuttia, lisättiin tiputtaen tunnin aikana 73 g 1-bromibutaania ja sitten seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin tämän jälkeen 20 2,5 tuntia 85 °C:ssa. Muodostunut seos kaadettiin 1 000 cm3:iin vettä, seisotettiin yli yön ja uutettiin sitten 5 x 500 cm3:llä petrolieetterin, kp. 40 - 60 °C, ja eetterin seosta 3:1. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 1 M natriumhydroksidiliuoksella, joka sisälsi natriumklo-25 ridia, kuivattiin natriumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivi-hiilellä, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 79,7 g kultaisenruskeaa, liikkuvaa öljyä.
IB. 3-butyylioksibentsyylialkoholi 79,7 g esimerkin IA tuotetta liuotettiin 550 cm3-30 :iin metanolia ja jäähtyneeseen, sekoitettuun liuokseen lisättiin 17,45 g natriumboorihydridiä. Kun oli sekoitettu 150 minuuttia huoneen lämpötilassa, seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksen annettiin jakaantua 500 cm3: iin vettä ja 200 cm3: iin eetteriä ja vesikerros 35 eristettiin ja uutettiin uudelleen 4 x 200 cm3:llä eette- 17 86 848 riä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 78,7 g kullanväristä öljyä.
IC. 3-butyylioksibentsyylikloridi 5 78,7 g esimerkin IB tuotetta 450 cm3:ssä eetteriä käsiteltiin 85 cm3:llä tionyylikloridia ja kuudella tipalla pyridiiniä 4 cm3:ssä kuivaa eetteriä ja lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Seoksen jäähtymisen jälkeen seos suodatet-10 tiin ja haihdutettiin ja jäännöksen annettiin jakaantua 600 cm3: iin vettä ja 200 cm3: iin eetteriä. Vesifaasi eristettiin ja pestiin vielä 4 x 200 cm3:llä eetteriä, yhdistetyt eetteriuutteet pestiin tislatulla vedellä ja sitten 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 83,7 g na-hanväristä, liikkuvaa öljyä.
ID. 3-butyylioksibentsyylisyanidi 42,0 g esimerkin 1C tuotetta 200 cm3:ssä dimetyy-lisulfoksidia lisättiin suspensioon, jossa oli 22,4 g ka-20 liumsyanidia 300 cm3:ssä dimetyylisulfoksidia, ja seosta sekoitettiin kolme vuorokautta huoneen lämpötilassa ja seisotettiin sitten kolme vuorokautta. Sitten seos laimennettiin vedellä ja uutettiin 5 x 200 cm3:llä eetteriä, yhdistetyt eetteriuutteet pestiin tislatulla vedellä, 25 kuivattiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 38,6 g otsikkoyhdistettä nahanvärisenä, liikkuvana öljynä.
IE. 2-(3-butyylioksifenyyli)etyyliamiini 38,64 g esimerkin ID nitriiliä liuotettiin 700 30 cm3:iin metanolia, joka oli kyllästetty ammoniakilla ja muodostunut seosta hydrattiin 70 °C:ssa ja vedyn paineessa 4560 kPa (45 atm) Raney-nikkelikatalyytillä kaksi tuntia. Jäähtymisen jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 42,2 g vihreää öljyä. Vihreä öljy 35 tislattiin vakuumissa ja tuotefraktio otettiin talteen lämpötilassa 104 - 110 °C/0,05 mmHg (28,2 g).
18 86 3 48 IF. N-(3-sykloheksyylipropenoyyli)-m-butoksifene-tyyliamiini 4,5 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia lisättiin liuokseen, jossa oli 4,12 g 2-(3-butyylioksifenyy-5 li)etyyliamiinia 55 cm3:ssä asetonitriiliä. Lisättiin tiputtaen 15 minuutin aikana liuos, jossa oli 3,66 g 3-syk-loheksyyliakryloyylikloridia 20 cm3:ssä asetonitriiliä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Käsiteltiin 75 cm3:llä vettä ja 3 cm3:llä SVM:ää 10 ja muodostui valkoinen sakka. Tämä eristettiin suodattamalla, imettiin kuivaksi ja saatiin 3,76 g tuotetta, sp. 67 - 71 °C.
IG. 6-butyylioksi-l-(2-sykloheksyylietenyyli)-3,4-dihydrois o ki noliininitraatti, 1/4-hydraatti 15 Liuokseen, jossa oli 4,6 g esimerkin 1G tuotetta 40 cm3:ssä kuivaa etanolitonta kloroformia, lisättiin 5 cm3 fosforyylikloridia. Muodostunutta seosta kuumennettiin pa-lautuslämpötilassa 5,5 tuntia, sitten liuotin haihdutettiin ja saatiin vaalean nahanvärinen, liikkuva öljy. Öljyä 20 käsiteltiin 30 cm3:llä vettä, sekoitettiin voimakkaasti 20 minuuttia ja jäähdytettiin sitten 2 °C:seen ennen vesifaa-sin eristämistä. Sitten öljy liuotettiin 10 cm3:iin asetonia, lisättiin eetteriä ja liuos uutettiin kahdesti 50 cm3:llä kyllästettyä kaliumbikarbonaattiliuosta. Sitten 25 vesikerros uutettiin kerran 50 cm3:llä eetteriä ja yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja lisättiin kylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,25 g 70-%:ista typpihappoa 20 cm3:ssä etyyliasetaattia.
30 Otsikkoyhdiste kiteytyi vaalean kermanvärisinä le vyinä (2,06 g), sp. 160 - 161 °C.
Analyysi, C21H2gNO. HN03.0,25 H20
Laskettu: C 66,58 H 8,06 N 7,39
Saatu: C 66,65 H 8,02 N 7,30.
19 ς- /· 4 λ ίί 6 0 Η 8
Esimerkki 2 6-bentsyylioksi-l-(2-sykloheksyylietenyyli)-3,4-dihydroisokinoliininitraatti 2a. N-(3-sykloheksyylipropenoyyli)-2-(3-bentsyyli-5 oksifenyyli)etyyliamiini
Liuokseen, jossa oli 2,3 g 2-(3-bentsyylioksife-nyyli)etyyliamiinia (valmistettu kuten esimerkissä IE) 25 cm3:ssä asetonitriiliä, lisättiin 2,1 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia ja sitten lisättiin 1,72 g 3-syk-10 loheksyylipropenoyylikloridia 10 cm3:ssä asetonitriiliä, joka lisättiin 10 minuutin aikana. Muodostunutta seosta sekoitettiin tunti ja sitten sitä käsiteltiin 40 cm3:llä vettä ja 3 cm3:llä SVM:ää, jolloin saostui öljy, joka usean minuutin kuluttua jähmettyi vaalean nahanväriseksi kiinto-15 aineeksi. Tämä kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin 5-%:isella SVM:llä vedessä ja imettiin kuivaksi.
Saanto 3,08 g, sp. 98 - 100 °C.
2B. 6-bentsyylioksi-l-(2-sykloheksyylietenyyli)- 3,4-dihydroisokinoliininitraatti 20 Palautuslämpötilassa olevaan liuokseen, jossa oli 1,0 g esimerkissä 2A saatua amidia 10 cm3:ssä natriumilla kuivattua tolueenia, lisättiin 1,2 cm3 fosforyylikloridia ja muodostunutta reaktioseosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 15 minuuttia ennen kuiviin haihduttamista. Jään-25 nöstä käsiteltiin 10 cm3:llä tislattua vettä, sekoitettiin hyvin ja seisotettiin 2 °C:ssa. Vesifaasi poistettiin de-kantoimalla, jäännös liuotettiin minimimäärään SVM:ää ja muodostuneen liuoksen annettiin jakaantua eetteriin ja kyllästettyyn kaliumbikarbonaattiliuokseen. Eetterikerros 30 eristettiin, uutettiin vielä kaksi kertaa kaliumbikarbo-naattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja lisättiin sitten kylmään liuokseen, jossa oli 0,26 g typpihappoa 6 cm3:ssä etyyliasetaattia, jonka jälkeen sekoituksen aikana saostui kumimainen aine. Kun tätä kumi-35 maista ainetta käsiteltiin etyyliasetaatilla, asetonilla 20 86 8 4 3 ja eetterillä, kiteytyi 0,25 g otsikkoyhdistettä hiekanvärisinä prismoina, sp. 151 - 152 °C.
Analyysi, CZ4H27NO.HN03 Laskettu: C 70,59 H 6,86 N 6,86 5 Saatu: C 70,46 H 6,71 N 6,92
Esimerkki 3 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-styryyli-isokinoliini-hydrokloridi 3A. 2-(3-butyylioksifenyyli)-l-nitroeteenl 10 5,0 g esimerkin IA tuotetta liuotettiin 18 cm3:iin jääetikkaa ja lisättiin 2,1 g nitrometaania ja 0,97 g am-moniumasetaattia, Reaktioseosta kuumennettiin palautus-lämpötilassa 10 tuntia ja lisättiin vielä 0,5 g nitrometaania neljän tunnin kuumentamisen jälkeen. Sitten reak-15 tioseosta käsiteltiin 40 cm3:llä metanolin ja veden seosta 1:2 ja uutettiin useita kertoja eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin peräkkäin vedellä ja kaliumbikar-bonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin, 20 jolloin saatiin 5,4 g tummanruskeaa öljyä.
3B. 2-(3-butyylioksifenyyli)etyyliamiini 25,0 g litiumalumiinihydridiä lisättiin varovasti 0 °C:ssa 250 cm3:iin natriumilla kuivattua tetrahydrofu-raania (THF). Sitten lisättiin paineen tasaavan tiputus-25 suppilon kautta 250 cm3 natriumilla kuivattua eetteriä ja sitten lisättiin tiputtaen kahden tunnin aikana liuos, jossa oli 48,7 g esimerkin 3B tuotetta 2 500 cm3:ssä natriumilla kuivattua eetteriä. Reaktioseoksen lämpötila pidettiin koko ajan n. 10 °C:ssa. Reaktioseoksen annettiin 30 lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa n. tunti ja kuumennettiin palautusläm-pötilassa vielä 1,5 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty 0 °C:seen, lisättiin 250 cm3 eetteriä ja sitten lisättiin varovasti 5M natriumhydroksidiliuosta. Seos lai-35 mennettiin 200 cm3:llä vettä ja orgaaninen faasi eristet- 2i 868 48 tiin ja vesifaasi pestiin vielä 4 x 200 cm3:llä eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin, käsiteltiin aktiivihiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, josta korkeavakuumissa tislaamalla saa-5 tiin 22,2 g väritöntä öljyä, kp. 110 - 112 °C/0,02 mmHg.
3C. N-(3-fenyylipropenoyyli)-3-butyylioksifenetyy-liamiini
Liuokseen, jossa oli 1,0 g 2-(3-butyylioksifenyy-li)etyyliamiinia 40 cm3:ssä asetonitriiliä, lisättiin 0,80 10 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia. Sitten lisättiin annoksittain 15 minuutin aikana 1,03 g kinnamoyyliklori-dia, sitten reaktioseosta sekoitettiin 6,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja tämän jälkeen lisättiin 40 cm3 vettä. Seosta seisotettiin yli yön ja sitten se suodatettiin ja uu-15 tettiin useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyy-liasetaattiuutteet pestiin peräkkäin kaliumbikarbonaatti-liuoksella, vedellä ja 0,5 M kloorivetyhapolla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,60 g tuotetta nahanvärisenä öljynä.
20 3D. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-styryyli-isokino- liinihydrokloridi
Liuokseen, jossa oli 5,20 g esimerkin 3A tuotetta 50 cm3:ssä kuivaa, etanolitonta kloroformia, lisättiin 6,5 cm3 fosforyylikloridia. Reaktioseosta kuumennettiin palau-25 tuslämpötilassa kuusi tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin ruskeaksi öljyksi, jota käsiteltiin vedellä, lämmitettiin ja sekoitettiin hyvin. Jäähtymisen jälkeen vesi-faasi poistettiin dekantoimalla ja jäljelle jäänyt kumi-mainen kiintoaine liuotettiin kiehuvaan asetoniin. Lisät-30 tiin asetonia ja eetteriä, minkä jälkeen seos jäähdytettiin, jolloin otsikkoyhdiste kiteytyi liuoksesta vaaleankeltaisina prismoina (1,19 g), sp. 214 - 217 °C.
Analyysi, C21H23N0.HC1
Laskettu: C 73,79 H 7,03 N 4,10 35 Saatu: C 73,71 H 7,17 N 4,28 22 86348 3E. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-styryyli-isokino-liinivetyfumaraatti
Esimerkin 3A tuotetta käsiteltiin fosforyyliklori-dilla esimerkissä 3B kuvatulla tavalla sillä erolla, että 5 epäpuhdasta tuotetta käsiteltiin 2 N natriumhydroksidi-liuoksella ja etyyliasetaatilla. Sitten orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kirkas öljy, joka liuotettiin eetteriin. Sitten liuos lisättiin liuokseen, jossa oli fumaarihappoa metan-10 Olissa ja eetterissä. Tuote saatiin kirkkaan vihreinä/ke-ltaisina kiteinä, sp. 179 - 182 °C.
Analyysi, C21H23NO. C4H404 Laskettu: C 71,26 H 6,41 N 3,33
Saatu: C 71,04 H 6,57 N 3,16 15 3F. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-styryyli-isokino- liiniperkloraatti
Esimerkin 3E tuote liuotettiin laimeaan emäsliuok-seen ja vapaa emäs uutettiin eetteriin. Eetteriliuos kuivattiin, suodatettiin, käsiteltiin sitten perkloorihapol-20 la asetonissa ja saatiin sitruunankeltaisia kiteitä, sp. 228 - 230 "C.
Analyysi, C21H23N0.HC104 Laskettu: C 62,15 H 5,91 N 3,45
Saatu: C 62,44 H 5,98 N 3,41 25 Seuraavat suolat valmistettiin samalla tavoin kä sittelemällä vapaan emäksen eetteriliuosta asianmukaisella hapolla: nitraatti: sp. 181 - 183 °C, analyysi, C21H23NO.HN03 Laskettu: C 68,48 H 6,52 N 7,60 30 Saatu: C 68,20 H 6,58 N 7,56 hydrobromidi: sp. 243 - 246 °C, analyysi, C21H23NO.HBr Laskettu: C 65,28 H 6,22 N 3,63
Saatu: C 65,55 H 6,27 N 3,62 vetysulfaatti: sp. 205 - 206 °C, analyysi, C21H23NO. H2S04 35 Laskettu: C 62,53 H 6,20 N 3,47
Saatu: C 62,72 H 6,21 N 3,47
II
23 863 43 p-tolueenisulfonaatti: sp. 126 - 129 °C, analyysi, C2ih23NO . C7H8S03. o, 25H20 Laskettu: C 69,78 H 6,54 N 2,91
Saatu: C 69,70 H 6,46 N 2,85 5 D-vetytartraatti: sp. 158 - 160 °C, analyysi, C21H23NO. D- ( CHOH. C02H ) 2
Laskettu: C 65,93 H 6,37 N 3,08
Saatu: C 65,77 H 6,42 N 3,11 divetyfosfaattiseskvihydraatti: sp. 128 - 132 °C, analyysi, 10 C21H23N0.H3P04.1,5H20
Laskettu: C 58,60 H 6,74 N 3,26
Saatu: C 58,48 H 6,62 N 3,22
Esimerkki 4 1-( 2-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-propyylioksi-15 isokinoliini 4A. N-(2-kloorikinnamoyyli) -3-propyylioksifenetyy- liamiini
Liuokseen, jossa oli 2,69 g 2-(3-propyylioksifenyy-li)etyyliamiinia, joka valmistettiin esimerkissä IE kuva-20 tulla tavalla, 40 cm3:ssä asetonitriiliä, lisättiin 3 cm3 trietyyliamiinia. Lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 3,6 g 2-kloorikinnamoyylikloridia 20 cm3:ssä asetonitriiliä samalla jäähdyttäen reaktioseosta jäähauteessa. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 40 minuuttia huoneen lämpö-25 tilassa, käsiteltiin 60 cm3:llä vettä ja 2 cm3:llä SVM:ää ja sekoitettiin hyvin. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 5,49 g tuotetta, sp. 96 - 99 °C.
4B. 1-(2-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-propyyliok-30 siisokinoliinihydrokloridi 5,45 g esimerkissä 4A valmistettua amidia liuotettiin 50 cm3:iin kuivaa, etanolitonta kloroformia, lisättiin 6 cm3 fosforyylikloridia ja muodostunutta seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 4,5 tuntia. Sitten seos 35 haihdutettiin kuiviin, jäljelle jäänyttä öljyä hierrettiin 24 8 6 3 4 8 ja saatiin keltainen kiintoaine, joka liuotettiin 20 cm3-:iin kuumaa SVM:ää. Osaa liuoksesta käsiteltiin eetterillä, jolloin otsikkoyhdiste kiteytyi hydrokloridisuolana, joka eristettiin suodattamalla, pestiin ja kuivattiin, 5 jolloin saatiin 1,0 g tuotetta, sp. 199 - 202 °C. Analyysi, C20H20ClNO.HC1.0,25H20 Laskettu: C 65,48 H 5,87 N 3,82
Saatu: C 65,57 H 5,95 N 3,80.
Liuoksen loppuosan (8 cm3) annettiin jakaantua kyl-10 lästettyyn kaliumbikarbonaattiliuokseen ja eetteriin ja eetterikerros eristettiin, pestiin vielä kaksi kertaa emäsliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja lisättiin sitten hitaasti p-tolueenisulfonihapon liuokseen. Muodostunut sakka, joka muodostui kirkkaankeltaisista kiteistä, eris-15 tettiin suodattamalla, pestiin, kuivattiin ja saatiin 1,70 g tuotetta, sp. 145 - 147 “C.
Analyysi, C20H20C1NO.C7H8S03.0,33H20 Laskettu: C 64,34 H 5,69 N 2,78 H20 1,19 %
Saatu: C 64,38 H 5,64 N 2,74; paino väheni 20 100 °C:ssa 1,22 %.
Esimerkit 5-96
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 1-4 kuvattujen menetelmien mukaan. Kaikkien lueteltujen yhdisteiden alkuaineanalyysiarvot olivat tyydyttäviä, ts. 25 alkuainekoostumuksille analysoimalla saadut arvot poikkeavat ± 0,4 % lasketuista arvoista. Kaikkien lueteltujen yhdisteiden ydinmagneettisen resonanssin (NMR) spektrit vastasivat kuvattuja rakenteita.
Käytetään seuraavia lyhenteitä: Me = metyyli, Et = 30 etyyli, Pr = propyyli. But = butyyli.
5. (E)-1-(2-sykloheksyylivinyyli)-3,4-dihydro-6-(2-metyy-lipropoksi)isokinoliini 6. (E )-1-(2-sykloheksyylivinyyli)-3,4-dihydro-6-propyyli- oksi-isokinoliini 35 7. (E)-1-(sykloheksyylivinyyli)-6-heksyylioksi-3,4-dihyd- roisokinoliini 25 86 8 4 8 8. (E)-6-(4-klooribentsyylioksi)-1-(2-sykloheksyylivinyy-li)-3,4-dihydroisokinoliini 9 - (E)-6-bentsyylioksi-l-[2-(sykloheks-3-enyyli)vinyyli]- 3.4- dihydroisokinoliini 5 10. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(2, 5-dimetoksistyryyli)- isokinoliini 11. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(3,4,5-trimetoksistyryy-li )isokinoliini 12. 6-butyylioksi-l-(2-klooristyryyli)-3,4-dihydroisoki- 10 noliini 13. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-syaanistyryyli)isokinoliini 14. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(2,4-dimetoksistyryyli)-isokinoliini 15 15. 6-butyylioksi-l-(4-tert-butyylistyryyli)-3,4-dihydro isokinoliini 16. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-isopropyylistyryyli)-isokinoliini 17. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-metyylistyryyli)isoki- 20 noliini 18. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(3,4-dimetoksistyryyli)-isokinoliini 19. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryyli)isokino-liini 25 20. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(2,4-dimetyylistyryyli)- isokinoliini 21. 6-butyylioksi-l-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-dihydroisokinoliini 22. 6-butyylioksi-l-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydroisoki- 30 noliini 23. (E)-6-butyylioksi-l-(2-pentafluorifenyyli)vinyyli- 3.4- dihydroisokinoliini 24. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-fenyylistyryyli)isoki-noliini 35 25. 3,4-dihydro-l-(4-metyylistyryyli)-6-propyylioksi-iso- kinoliini 868 48
ZD
26. 1-(4-syaanistyryyli)-3,4-dihydro-6-propyylioksi-iso-kinoliini 27. 3,4-dihydro-6-propyylioksi-l-styryyli-isokinoliini 28. 3,4-dihydro-l-(2,5-dimetoksistyryyli)-6-propyyliok-5 siisokinoliini 29. 1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-propyylioksi-iso-kinoliini 30. 1-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-dihydro-6-propyylioksi-isokinoliini 10 31. 3,4-dihydro-l-(4-fenyylistyryyli)-6-propyylioksi-iso- kinoliini 32. 1-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimetyy-libutyylioksi)isokinoliini 33. 1-(2-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimetyylibu- 15 tyylioksi)isokinoliini 34. 1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(3,3-dimetyylibu-tyylioksi)isokinoliini 35. 6-sykloheksyylimetoksi-3,4-dihydro-1-styryyli-isoki-noliini 20 36. 1-(4-syanostyryyli)-6-sykloheksyylimetoksi-3,4-dihyd- roisokinoliini 37. 1-(4-klooristyryyli)-6-sykloheksyylimetoksi-3,4-di-hydroisokinoliini 38. 1-(2-klooristyryyli)-6-sykloheksyylimetoksi-3,4-di- 25 hydroisokinoliini 39. 1-(2,4-diklooristyryyli)-6-sykloheksyylimetoksi-3,4-dihydroisokinoliini 40. (E)-6-sykloheksyylimetoksi-l-[2-(pentafluorifenyyli)-vinyyli]-3,4-dihydroisokinoliini 30 41. 1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(2-metyylipropyy- lioksi)-3-metyyli-isokinoliini 42. 6-(but-3-enyylioksi)-1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydroisokinoliini 43. 6-(but-3-enyylioksi)-1-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-di- 35 hydroisokinoliini 27 86 8 4 8 44. 1-(2-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(2-metyylipropyy-lioksi)isokinoliini 45. 1-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(2-metyylipro-pyylioksi)isokinoliini 5 46. 1-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(3-metyylibu- tyylioksi)isokinoliini 47. 1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(3-metyylibutyyli-oksi )isokinoliini 48. 1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-(2-metyylipropyy- 10 lioksi)isokinoliini 49. 6-bentsyylioksi-l-(4-syaanistyryyli)-3,4-dihydroiso-kinoliini 50. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-styryyli-isokinoliini 51. 6-bentsyylioksi-l+(2-klooristyryyli)-3,4-dihydroiso- 15 kinoliini 52. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(2,5-dimetoksistyryy-li)isokinoliini 53. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(2,4-dimetoksistyryy-li)isokinoliini 20 54. 6-bentsyylioksi-l-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydroiso- kinoliini 55. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-metyylistyryyli)iso-kinoliini 56. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-1-(4-isopropyylistyryy- 25 li)isokinoliini 57. 6-bentsyylioksi-l-(4-tert-butyylistyryyli)-3,4-dihyd-roisokinoliini 58. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(2,4-dimetyylistyryy-li)isokinoliini 30 59. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryyli)isoki- noliini 60. 6-bentsyylioksi-l-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-dihydro-isokinoliini 61. (E)-6-bentsyylioksi-l-[2-(pentafluorifenyyli)vinyy- 35 li]-3,4-dihydroisokinoliini 28 S 6 8 4 8 62. 1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-fenoksi-isokino-liini 63. 1-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-dihydro-6-fenoksi-isoki-noliini 5 64. 6-(4-kloorifenoksi)-l-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydro- isokinoliini 65. 6-(4-kloorifenoksi)-3,4-dihydro-l-(4-nitrostyryyli)-isokinoliini 66. 6-(4-kloorifenoksi)-1-(2,4-diklooristyryyli)-3,4-di- 10 hydroisokinoliini 67. 6-(4-kloorifenoksi)-3,4-dihydro-l-styryyli-isokino-liini 68. 6-(4-tert-butyylifenoksi)-1-(2,4-diklooristyryyli)- 3.4- dihydroisokinoliini 15 69. 6-(4-tert-butyylifenoksi)-l-(4-klooristyryyli)-3,4- dihydroisokinoliini 70. 6-(4-tert-butyylifenoksi)-3,4-dihydro-l-styryyli-iso-kinoliini 71. 6-heksyylioksi-3,4-dihydro-l-styryyli-isokinoliini 20 72. l-(4-syaanistyryyli)-6-heksyylioksi-3,4-dihydroisoki noliini 73. 1-(2-klooristyryyli)-3,4-dihydro-6-heksyylioksi-isokinoliini 74. 1-(4-klooristyryyli)-6-heksyylioksi-3,4-dihydroisoki- 25 noliini 75. 1-(2,4-diklooristyryyli)-6-heksyylioksi-3,4-dihydroisokinoliini 76. 6-(4-tert-butyylibentsyylioksi)-1-(4-syaanistyryyli)- 3.4- dihydroisokinoliini 30 77. 6-(4-tert-butyylibentsyylioksi)-3,4-dihydro-l-styryy- liisokinoliini 78. 6-(4-tert-butyylibentsyylioksi)-1-(2,4-diklooristyryyli )-3,4-dihydroisokinoliini 79. 6-bentsyylioksi-l-(4-fenyylistyryyli)-3,4-dihydroiso- 35 kinoliini 29 86 8 4 8 80. 6-(4-klooribentsyylioksi)-3,4-dihydro-l-styryyli-iso-kinoliini 81. 6-( 4-klooribentsyylioksi)-1-(4-klooristyryyli)-3,4-dihydroisokinoliini 5 82. 6-(4-klooribentsyylioksi)-1-(2,4-diklooristyryyli)- 3.4- dihydroisokinoliini 83. 6-(2-klooribentsyylioksi)-1-(4-syaanistyryyli)-3,4-dihydroisokinoliini 84. 6-(2-klooribentsyylioksi)-1-(2-klooristyryyli)-3,4- 10 dihydroisokinoliini 85. 6-(2-klooribentsyylioksi)-1-(2,4-diklooristyryyli)- 3.4- dihydroisokinoliini 86. 6-(2,4-diklooribentsyylioksi)-1-(4-syaanistyryyli)- 3.4- dihydroisokinoliini 15 87. l-(4-klooristyryyli)-6-(2,4-diklooribentsyylioksi)- 3.4- dihydroisokinoliini 88. 6-(2,4-diklooribentsyylioksi)-3,4-dihydro-1-styryyli-isokinoliini 89. 6-(2,4-diklooribentsyylioksi)-1-(2,4-diklooristyryy- 20 li )-3,4-dihydroisokinoliini 90. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(3,4,5-trimetoksisty-ryyli)isokinoliini 91. 3,4-dihydro-3-metyyli-6-isopropyylioksi-l-styryyli-isokinoliini 25 92. 1-(2-klooristyryyli)-6-(3-trifluorimetyylibentsyyli- oksi)-3,4-dihydroisokinoliini 93. 1-(4-syaanistyryyli)-6-(3-trifluorimetyylibentsyyli-oksi)-3,4-dihydroisokinoliini 94. 3,4-dihydro-l-styryyli-6-(3-trifluorimetyylibentsyy- 30 lioksi)isokinoliini 95. 6-butyylioksi-l-(2-fluoristyryyli)-3,4-dihydroisokinoliini 96. 6-bentsyylioksi-l-(2-fluoristyryyli)-3,4-dihydroisokinoliini.
30 868 48
Yhdiste Suola (moolia Hydrataatio Sp. (°C) nro happoa, (mol, vettä) jollei = 1) 5 HN03 0,25 159-161 5 6 HC104 - 201-203 6 tolysaatti 1 134-135 6 H-tartraatti 2 80-80,5 6 H3P04( 1,6) - 78-79 6 H-oksalaatti - 147-148 10 6 HN03 0,33 153-154 6 HBr 0,5 181-183 7 HBr 0,5 178-180 8 HN03 - 159-162 9 H-oksalaatti(2) 2 139-140 15 10 HC1 0,33 171-173 10 H-fumaraatti 0,25 144-145 10 H-tosylaatti 1 136-138 10 H-ftalaatti 0,25 90-91 10 H-sukkinaatti - 105-106 20 10 HBr 0,5 193-194 10 HC104 - 173-174 10 HN03 - 151-152 10 H2S04 0,5 214-215 11 HC1 1 179-181 25 12 HC1 1,5 183-185 13 HC1 0,66 218-220 14 H-fumaraatti(1,4) - 150-153 15 HC1 4,5 226-228 16 HC1 2,5 205-207 30 17 HC1 2 219-221 18 HC1 2,25 200-202 19 HC1 1 210-212 20 HC1 0,5 209-211 21 HC1 0,5 220-222 35 22 HC1 - 234-236 23 HC1 - 158-159 t: 31 86848
Yhdiste Suola (moolia Hydrataatio Sp. (°C) nro happoa, (mol, vettä) jollei = 1) 23 H-oksalaatti(1,5) - 147-148 5 24 HC1 1 194-196 25 HC1 - 230-233 26 HC1 0,25 242-243 26 H-fumaraatti 0,25 154-155 27 HC1 - 234-235 10 27 H-fumaraatti(1,5) 1 133-135 28 HC1 2 180-181 28 H-ftalaatti - 118-119 28 H-fumaraatti 0,25 149-150 29 HC1 - 239-242 15 29 H-oksalaatti - 156-159 30 HC1 - 229-231 30 HC104 - 231-232 31 HC1 2 206-208 31 H-fumaraatti 0,5 138-139 20 32 HC1 1 218-221 33 HC1 2 174-176 34 HC1 0,5 228-230 35 HC1 0,33 233-235 36 HC1 0,5 228-230 25 37 HC1 0,25 232-234 38 HN03 - 146-148 39 HC1 - 224-226 40 tosylaatti 0,25 180-181 41 HC1 0,5 194-196 .30 42 HC1 0,25 218-220 43 HC1 - 223-225 44 HC1 0,5 197-199 45 HC1 - 231-234 46 HC1 0,25 225-227 35 47 HC1 1,5 214-216 48 HC1 - 243-244 32 8 6 8 4 8
Yhdiste Suola (moolia Hydrataatio Sp. (°C) nro happoa, (mol, vettä) jollei = 1) 49 HC1 2,5 198-199 5 49 H-ftalaatti - 149-150 49 tosylaatti 1 234-235 49 mesylaatti 0,33 211-212 49 H-oksalaatti 0,25 195-197 49 H-tartraatti - 160-161 10 49 H-fumaraatti - 159-160 49 HC104 - 206-207 49 HN03 - 143-145 49 H3P04 2 210-211 50 HC1 1 210-211 15 51 HC1 0,66 198-200 52 HC1 2,5 192-195 53 H-fumaraatti 0,75 173-175 54 HC1 - 207-209 54 H-tartraatti - 165-166 20 55 HC1 2,25 194-196 56 HC1 2,5 201-204 57 H-fumaraatti 0,25 172-174 58 HC1 1 203-204,5 59 HC1 - 196-198 25 60 HC1 - 215-217 61 HBr - 196-198 61 tosylaatti 0,5 172-173 61 HN03 - 133-134 62 HC1 1,5 172-175 30 63 H-oksalaatti - 152-154 64 HCl 0,25 193-197 65 HCl 1 186-189 66 H-oksalaatti - 128-130 67 (D)-H-tartraatti 1,5 117-119 35 68 HCl - 215-217 69 HCl 0,75 225-226 li 86848 33
Yhdiste Suola (moolia Hydrataatio Sp. (°C) nro happoa, (mol, vettä) jollei = 1) 70 HC1 1,25 216-218 5 71 HC1 0,5 186-188 71 H-fumaraatti 0,25 135-136 72 HC1 - 212-214 72 tosylaatti - 170-173 73 HC1 1,25 175-177 10 73 H-oksalaatti 1 124-127 74 HC1 - 209-211 75 HC1 - 212-214 75 HC1 0,25 194-196 77 H2S04 0,25 193-195 15 73 HN03 0,5 147-149 79 HC1(2) 1,0 190-191 80 HC1 - 219-220 81 HC1 0,33 210-212 82 HC1 1,5 206-207 20 83 HC1 1,3 175-178 84 HC1 1 187-189 88 HC1 0,6 212-214 88 HC1 2 192-194 87 HC1 0,5 195-197 25 88 HC1 0,5 187-189 89 HC1 - 215-217 90 HC1 1,25 205-207 91 H-fumaraatti - 162-164 92 HC1 - 205-206 30 93 HC1 - 212-214 94 HC1 1 212-214 95 HC1 - 189-191 96 HC1 0,25 187-189 8 6 <; 4 8 34
Esimerkki 97 (E )-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromi-2-tie-nyyli)vinyyli]isokinoliinihydrokloridi 97A. (E)-4-bromi-3-(2-tienyyli)akryylihappo 5 Lisättiin 16,2 g malonihappoa liuokseen, jossa oli 25,1 g 4-bromitiofen-2-aldehydiä 100 cm3:ssä pyridiiniä ja 3,2 cm3:ssä piperidiiniä ja muodostunutta seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 6,5 tuntia, annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan yli yön ja haihdutettiin sitten kuiviin hie-10 kanväriseksi, puolikiinteäksi aineeksi. Puolikiinteää ai netta käsiteltiin kaliumhydroksidivesiliuoksella ja muodostunut seos laimennettiin 50 cm3:llä vettä, hapotettiin 90 cm3:llä väkevää kloorivetyhappoa ja jäähdytettiin, jolloin saatiin sakka, joka eristettiin suodattamalla, pes-15 tiin eetterin ja petrolieetterin, kp. 40 - 60 °C, seoksella ja imettiin kuivaksi, jolloin saatiin 26,1 g tuotetta, sp. 167 - 169 °C (vesipitoinen metanoli), analyysi: laskettu C 36,05 H 2,15, saatu C 36,30 H 2,03.
97B. N-J3-(3-bromi-2-tienyyli)prop-2-enoyyli]-m-20 butyyljoksifenetyyljämiini
Liuotettiin 1 g esimerkin 97A tuotetta 5 cm3:iin kuivaa bentseeniä, lisättiin 2 cm3 tionyylikloridia, kuumennettiin palautuslämpötilassa 4,5 tuntia, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 1,07 g happokloridia vaalean ruskean-25 keltaisena, kiteisenä aineena, sp. 89 - 91 °C.
Lisättiin 1,7 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia liuokseen, jossa oli 2,1 g 2-(3-butyylioksifenyy-li)etyyliamiinia (valmistettu esimerkin 1 mukaan) 30 cm3-: ssä asetonitriiliä ja lisättiin tiputtaen 10 minuutin 30 aikana 3,24 g yllä valmistettua happokloridia 30 cm3:ssä asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa, käsiteltiin 60 cm3:llä vettä ja uutettiin sitten 3 x 60 cm3:llä eetteriä. Yhdistetyt eet-teriuutteet pestiin peräkkäin 1 M natriumhydroksidiliuok-35 sella, vedellä ja 1 M kloorivetyhapolla, kuivattiin nat- 35 86 8 48 riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,83 g vaalean nahanväristä, liikkuvaa öljyä.
97C. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromi-2-tienyyli)vinyyli]isokinoliinihydrokloridi 5 Liuotettiin 4,4 g esimerkin 97B tuotetta kuivaan, etanolittomaan kloroformiin ja käsiteltiin kuten esimerkissä 3 5 cm3:llä fosforyylikloridia. Kun oli kiteytetty uudelleen eetterin, metanolin ja asetonin seoksesta, saatiin 2,76 g tuotetta keltaisina neulasina, sp. 196 - 198 10 °c.
Analyysi, C19H20BrNOS. HC1 Laskettu: C 53,46 H 4,92 N 3,28 Saatu: C 53,34 H 4,94 N 3,04.
Esimerkki 98 15 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l- [2- ( 5-bromi-2-tienyy- li)vinyyli]isokinoliinihydrokloridi 98A. N-[3-(2-bromi-2-tienyyli)prop-2-enoyyli]-m-butyyljoksi fenetyyliamiini 6,47 g malonihappoa saatettiin reagoimaan 10 g:n 20 kanssa 5-bromitiofen-2-aldehydiä esimerkin 97A menetelmän mukaan, jolloin saatiin 9,16 g 3-[2-(5-bromitienyyli)]-prop-2-eenihappoa, sp. 207 - 209 °C, joka sitten muutettiin happokloridiksi (sp. 169 - 171 °C) esimerkissä 97B kuvatun menetelmän mukaan.
25 Happokloridilla asyloitiin sitten 2-(3-butyyliok- sifenyyli)etyyliamiini esimerkissä 97B kuvatun menetelmän mukaan ja saatiin tuote tumman nahanvärisenä öljynä.
98B. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-bromi-2-tienyyli)vinyyli]isokinoliini 30 Syklisoitiin 4,6 g esimerkissä 98A valmistettua amidia esimerkissä 97C kuvatun menetelmän mukaan ja saatiin 2,89 g otsikkoyhdistettä kirkkaankeltaisina neulasina, jotka kiteytettiin uudelleen asetonin, metanolin ja eetterin seoksesta, sp. 228 - 230 °C.
36 86848
Analyysi, C19H20BrNOS.HCl .0, 66H20 Laskettu: C 51,99 H 4,94 N 3,19 Saatu: C 52,03 H 4,82 N 2,86.
Esimerkit 99 - 141 5 Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 97 ja 98 kuvattujen menetelmien mukaan.
99. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(2-tienyyli)vi-nyyli]isokinoliini 100. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(2-tienyyli)vi-10 nyyli]isokinoliini 101. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(3-tienyyli)binyy- liisokinoliini 102. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(3-tienyyli)vinyyli-isokinoliini 15 103. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(4-bromi-2-tie- nyyli)vinyyli]isokinoliini 104. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-bromi-2-tienyyli )vinyyli]isokinoliini 105. (E)-6-butyylioksi-l-[2-(2-furyyli)vinyyli]-3,4-di- 20 hydroisokinoliini 106. (E)-6-bentsyylioksi-l-[2-(2-furyyli)vinyyli]-3,4-dihydroisokinoliini 107. (E)-6-(4-klooribentsyylioksi)-l-[2-(2-furyyli)vinyyli] -3, 4-dihydroisokinoliini 25 108. (E)-3,4-dihydro-6-propyylioksi-l-[2-(5-nitro-2-fu- ryyli)vinyyli]isokinoliini 109. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-furyy-li Jvinyyli]isokinoliini 110. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(2-nitro-2-fu- 30 ryyli)vinyyli]isokinoliini 111. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(3-metyyli-2-tie-nyyli)vinyyli]isokinoliini 112. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(3-metyyli-2-tienyyli)vinyyli]- 6-propyylioksi-isokinoliini 35 113. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(3-metyyli-2- tienyyli)vinyyli]isokinoliini 37 8 6 8 4 8 114. (E)-3,4-dihydro-1-[2-(5-metyyli-2-furyyli)vinyyli]- 6-propyylioksi-isokinoliini 115. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-metyyli-2-fu-ryyli)vinyyli]isokinoliini 5 116. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-metyyli-2- furyyli)vinyyli]isokinoliini 117. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-tienyyli)vinyyli]- 6-propyylioksi-isokinoliini 118. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-nitro-2-tie- 10 nyyli)vinyyl]isokinoliini 119. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(4-pyridyyli)vi-nyyli]isokinoliini 120. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(4-pyridyyli)-vinyyli]isokinoliini 15 121. ( E,E )-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-fenyylibuta- 1,3-dienyyli)isokinoliini 122. ( E,E)-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyyli)-6-isokinoliini 123. ( E,E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyy- 20 li)isokinoliini 124. ( E,E)-6-heksyylioksi-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyyli ) isokinoliini 125. (E,E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyyli ) isokinoliini 25 126. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(2-naftyyli)vinyyli]-6-propyy lioksi-isokinoliini 127. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(2-naftyyli)vinyyli] isokinoliini 128. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(2-naftyyli)vi- 30 nyyli]isokinoliini 129. (E)-3,4-dihydro-l-[2-(1-naftyyli)vinyyli]-6-propyy-lioksi-isokinoliini 130. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(1-naftyyli)vi-nyyli]isokinoliini 35 131. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(1-naftyyli)vi nyyli] isokinoliini 38 86 8 48 132. 3,4-dihydro-l-prop-l-enyyli-6-propyylioksi-isokino-liini 133. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-prop-l-enyyli-isokino-liini 5 134. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(penta-1,3-dienyy- li)isokinoliini 135. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(4-fenyylibuta-l,3-die-nyyli)isokinoliini 136. 1-[2-(9-antryyli)vinyyli]-6-bentsyylioksi-3,4-dihyd- 10 roisokinoliini 137. l-[2-(9-antryyli)vinyyli]-3,4-dihydro-6-propyyliok- si-isokinoliini 138. 3,4-dihydro-l-[2-(9-fenantryyli)vinyyli]-6-propyyli-oksi-isokinoliini 15 139. 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-metyyli-2-tienyy- li)vinyyli]isokinoliini 140. 3,4-dihydro-l-[2-(5-metyyli-2-tienyyli)vinyyli]-6- propyylioksi-isokinoliini 141. 6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-[2-(5-metyyli-2-tie- 20 nyyli)vinyyli]isokinoliini.
39 8 6 c 4 8
Suola (moolia Hydrataatio Sp. (°C) nro happoa, (mol, vettä) jollei = 1) 99 HC1 0,5 195-196 5 99 HN03 - 170-172 100 HC1 - 211-213 101 HC1 0,75 205-206 102 HC1 - 216-219 103 HC1 - 198-200 10 104 HC1 1 199-201 104 HN03 - 181-183 105 H-fumaraatti 0,25 150-151 105 HBr - 224-225 106 HBr - 212-213 15 107 tosylaatti - 174-175 107 H-fumaraatti 0,5 161-162 107 H-ftalaatti - 143-144 108 HC1 - > 350 109 HC1 0,75 205-207 20 HO HC1 0,5 213-215
Hl HN03 - 161-163 112 HN03 - 195-196 113 HN03 - 179-180 114 HN03 0,25 187-189 25 114 H-fumaraatti - 142-144 115 H2S04 - 180-182 116 H-fumaraatti 1 166-168 116 HN03 - 181-183 117 tosylaatti - 182-184 30 117 H2S04 - 235-237 118 HC1 1,75 180-183 118 H2S04 0 , 6 6 2 00 - 202 119 HC1(2) - 220-222 119 HN03( 2) - 165-167,5 35 120 HN03( 2) - 157-158 121 H-fumaraatti 0,25 152-153 868 48 40
Yhdiste Suola (moolia Hydrataatio Sp. (°C) nro happoa, (mol, vettä) jollei = 1) 121 HC1 1,25 182-183 5 122 HN03 - 152-153 122 HBr - 194-195 123 HN03 - 139-141 124 HN03 - 138-139 125 HN03 - 133-136 10 126 HC1 1 239-241 127 HC1 - 217-219 127 HBr - 242-243 128 HC1 0,33 223-224 128 H-fumaraatti 1,25 183-185 15 129 HC1 0,33 215-217 129 tosylaatti - 176-177 130 HC1 1,5 214-216 130 tosylaatti 0,25 174-175 131 HC1 0,25 211-212 20 131 H-ftalaatti - 158-159 132 HN03 0,25 125-126 133 HN03 0,25 141-142 134 HN03 - 139-141 135 HN03 - 180-181 25 135 H-fumaraatti 1 165-166 136 HC1 1,5 112-114 137 HN03 - 183-184 138 HC1 1,25 209-214 139 HN03 - 199-201 30 140 HN03 - 210-212 141 HC1 1 198-200 141 HN03 - 188-190 4i 86848
Esimerkki 142 (Z ) -1-(1-bromi-2- fenyylivinyyli)-6-butyylioksi- 3,4-dihydroisokinoliini 142A. 2-(3-butyylioksifenyyli)etyyliamiini 5 Lisättiin n. 5 g Raney-nikkelikatalyyttiä liuok seen, jossa oli 38,64 g 3-butyylioksibentsyylisyanidia (valmistettu esimerkin ID mukaan) 700 cm3:ssä ammoniakilla kyllästettyä metanolia. Muodostunutta seosta kuumennettiin 70 °C:ssa vedyn paineessa 4560 kPa (45 atm) kaksi 10 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan yli yön. Jäähtynyt seos suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin, jolloin saatiin 42,2 g vihreää öljyä.
142 B. N-(2-bromi-3-fenyyliakryloyyli)-2-(3-butyylioksifenyyli )etyyliamiini 15 Seosta, jossa oli 6,81 g a-bromikanelihappoa, 50 cm3 kuivaa kloroformia ja 5 cm3 tionyylikloridia, kuumennettiin palautuslämpötilassa 5,5 tuntia, jona aikana HC1-:n kehittyminen päättyi. Sitten vaaleankeltainen liuos haihdutettiin, jolloin saatiin 7,35 g happokloridia vaa-20 leankeltaisena öljynä.
Osa happokloridista (3,6 g) liuotettiin 10 cm3:iin asetonitriiliä ja liuos lisättiin seokseen, jossa oli 2,9 g 2-(3-butyylioksifenyyli)etyyliamiinia ja 3 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia 30 cm3:ssä asetonitriiliä. 25 Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunti ja annettiin sitten jakaantua veteen ja eetteriin (50 cm3). Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja sitten 0,5 M kloorivetyhapolla, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean na-30 hanvärinen öljy, joka jähmettyi kermanvärisiksi, vahamai-siksi neulasiksi (5,00 g), sp. 38 - 39 °C.
142C. (Z )-1-(l-bromi-2-fenyylivinyyli)-6-butyyli-oksi-3,4-dihydroisokinoliinivetyoksalaatti 4,9 g esimerkin 142B tuotetta käsiteltiin 6 cm3:llä 35 fosforyylikloridia kuivassa, etanolittomassa kloroformissa 42 36348 esimerkissä 1G kuvatun menetelmän mukaan ja jatkokäsittelyn ja oksaalihappokäsittelyn jälkeen saatiin 2,00 g ot-sikkoyhdistettä kermanvärisenä, kiteisenä aineena, sp.
159 - 160 °C.
5 Analyysi, C21H22BrNO. C2H204
Laskettu: C 58,22 H 5,06 N 2,95 Saatu: C 58,36 H 5,09 N 2,9 TLC (silikageeli), liuotin metanoli-kloroformi (1:4), yksi täplä Rf = 0,77.
10 Esimerkit 143 - 149
Alla luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkissä 142 kuvatun menetelmän mukaan.
143. (Z)-6-bentsyylioksi-l-(l-bromi-2-fenyylivinyyli)- 3.4- dihydroisokinoliini 15 144. (Z)-6-butyylioksi-l-(l-fluori-2-fenyylivinyyli)-3,4- dihydroisokinoliini 145. (Z)-6-butyylioksi-l-(l-kloori-2-fenyylivinyyli)-3,4-dihydroisokinoliini 146. (Z)-6-bentsyylioksi-l-(l-kloori-2-fenyylivinyyli)- 20 3,4-dihydroisokinoliini 147. (E)-6-bentsyylioksi-3,4-dihydro-l-(2-fenyyli-l-me-tyylivinyyli)isokinoliini 148. (E)-6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-(2-fenyyli-l-metyy-livinyyli)isokinoliini 25 149. (Z)-6-bentsyylioksi-l-(1-fluori-2-fenyylivinyyli)- 3.4- dihydroisokinoliini.
86848 43
Yhdiste Suola (moolia Hydrataatio Sp. ( °C) nro happoa, (mol, vettä) jollei = 1) 143 H-oksalaatti 0,25 159-160 5 144 H-oksalaatti 1 166-168 144 H2S04 - 168-170 145 HN03 1 109-111 146 HN03 - 135-137 146 H-oksalaatti - 160-162 10 147 HBr 0,33 186-188 147 H2S04 - 180-184 148 H-oksalaatti - 175-176 149 HN03 0,25 154-155 15 Esimerkki 150 (Ei keksinnön mukainen valmistetta van yhdisteen osalta; menetelmä analoginen keksinnön mukaiselle menetelmävaihtoehdolle b) 4-butyylioksistyryyli-3,4-dihydroisokinoliini Liuosta, jossa oli 3,06 g (8,38 mmol) l-[2-(2-ase-20 tamidoetyyli)fenyyli]-3-(4-butyylioksifenyyli)propenonia 5 cm3:ssä jääetikkaa ja 30 cm3:ssä väkevää kloorivetyhap-poa, kuumennettiin palautuslämpötilassa kolme tuntia. Jäähtymisen jälkeen muodostui kiinteä sakka. Epäpuhdas hydrokloridi eristettiin suodattamalla ja pestiin eet-25 terillä. Kiintoaine kiteytettiin uudelleen asetonista ja eetteristä ja saatiin kirkkaankeltaisia prismoja, jotka esitettiin suodattamalla, pestiin ja imettiin kuiviksi. Saanto 1,69 g (59,1 %), sp. 83 - 87 °C.
Biologinen vaikutus 30 I Vaikutus Trichomonas vaginalikseen - IC^-arvon määrittäminen
Valmistettiin Diamondin modifioitua elatusalustaa (MDM) julkaisussa J. Kulda et ai., American Journal of Obstetrics and Gynaecology, 1970, 108, 908-918 kuvatun me-35 netelmän mukaan. Pipetoitiin 4 cm3 elatusalustaa sarjan jokaiseen putkeen (tavallisesti 16 putkea). Jokaiseen put- 44 86 8 48 keen lisättiin 0,5 cm3 liuosta (tavallisesti etanoli + MDM-:ssä) tai suspensiota, jotka sisälsivät vaihtelevia määriä testattavaa lääkeainetta. Jokaista lääkeainekonsentraatio-ta kohti preparoitiin rinnakkaisputket. Lopuksi jokaiseen 5 putkeen lisättiin 0,5 cm3 T. vaginalista konsentraationa 1 x 105/cm3 siten, että jokaisessa putkessa tuli lopulliseksi trikomoonas-konsentraatioksi 1 x 104/ cm3. Sitten putket inkuboitiin (aerobisesti) 37 °C:ssa ja muodostuneiden tri-komoonasten lukumäärä laskettiin 24 ja 48 tunnin kuluttua 10 hemosytometrillä. Laskettiin keskimääräinen lukumäärä jo kaiselle lääkeainekonsentraatiolle ja arvoja verrattiin käsittelemättömiin kontrolleihin (joihin oli lisätty 0,5 cm3 vertailuainetta lääkeaineen asemesta) ja saaduista arvoista kullekin lääkeainekonsentraatiolle laskettiin pro-15 sentuaalinen esto.
Näistä arvoista laskettiin 50-%:inen estokonsen-traatio (IC50). Tulokset ilmenevät taulukosta I.
8 6 8 4 8 45
Taulukko I
Tehno in vitro T. vaginalikseen
Yhdiste esi- IC50 (pg/cm3) Yhdiste esi- IC^ (pg/cm3) merkistä nro 24 h 48 h merkistä nro 24 h 48 h 5 1 1,3 1,8 113 0,7 1,2 2 1,0 1,8 115 0,4 1,0 3 3,7 8,8 5 6,1 6,4 135 1,3 1,6 12 1,2 2,0 104 7,4 7,3 10 13 1,5 2,5 105 2,0 6,7 14 5,5 8,0 106 1,4 3,7 15 1,5 2,8 108 2,7 6,1 19 10,0 13,5 130 3,6 5,4 23 1,1 2,3 129 2,9 3,1 15 24 1,2 128 128 1,5 1,6 32 0,7 1,0 126 1,5 1,7 42 2,2 2,8 137 1,0 1,7 43 1,1 1,3 147 0,2 0,3 44 1,1 1,7 150 0,2 0,2 20 71 3,3 0,9 151 0,3 0,3 72 0,3 0,8 153 0,3 0,5 49 2,9 3,2 155 1,2 2,2 50 3,2 5,5 157 1,8 2,1 53 8,0 8,0 158 0,8 1,1 25 57 5,6 10,5 160 0,6 1,0 62 1,2 1,6 161 0,7 1,4 65 5,0 5,3 165 9,0 10,0 68 0,8 1,4 170 1,0 3,2 70 0,4 1,1 171 0,8 1,8 30 77 2,5 2,4 172 0,7 2,0 78 1,1 1,6 174 1,4 2,0 79 0,6 2,0 175 0,4 1,0 82 1,1 1,5 176 1,7 3,1 89 0,5 1,0 35 6 0,4 0,4 180 1,0 1,6 .. 868 48 46 II Vaikutus in vitro Candida albicansiin Määritettiin kaavan III mukaisten yhdisteiden mini-miestokonsentraatio (MIC-arvot) C. albicansin suhteen. Tulokset ilmenevät taulukosta II.
5 Elatusalusta: Hiivatyppiperustainen liemi (YNB)
Difco YNB:tä 6,7 g D-glukoosia 10,0 g L-asparagiinia 1,5 g
Tislattua vettä 100 cm3 10 Liuos steriloitiin suodattamalla 0,45 pm membraani-
suodatusyksikön läpi ja laimennettiin edelleen steriilillä, tislatulla vedellä (SDW), YNB-liuos:SDW = 1:5. Taulukko II
Minimiestokonsentraatioarvot (MIC) C. albicansin 15 suhteen
Yhdiste esi- Suola MIC (pg/cm3) merkistä nro 1 HN03 1,6 2 HBr 1,6 20 3 H-furmaraatti 6,2 5 HC1 6,2 13 HC1 6,2 22 HC1 3,1 23 HC1 6,2 25 30 HC1 6,2 42 HC1 6,2 47 HC1 6,2 49 HC1 6,2 54 HC1 6,2 30 6 HBr 25 38 HN03 1,6 102 HC1 25 123 HN03 25 139 HC1 1,6

Claims (4)

47 868 48
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (III) 5 R8 CHR9 \ // C 1 (III) 10 R3 tai sen suolan valmistamiseksi, jossa kaavassa R3 on Οχ.10-15 alkoksi, C3.6-alkenyylioksi, C4_10-sykloalkyylialkoksi tai bentsyylioksi- tai fenoksiryhmä, jonka fenyylirengas on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, C1.4-alkyylillä tai trifluorimetyylillä; R8 on vety, halogeeni tai C1.2-alkyyli; ja R9 on metyyli, propenyyli, sykloheksyyli, sykloheksenyy-20 li, 2-fenyylivinyyli, fenyyli, joka voi olla substituoitu hydroksilla, halogeenilla, trifluorimetyylillä, nitrolla, syaanilla, fenyylillä, C1.4-alkyylillä, C1.2-alkoksilla tai asetoksilla, pyridyyli, rengassysteemi, joka koostuu kahdesta tai kolmesta fuusioituneesta bentseenirenkaasta, tai 25 furyyli- tai tienyyliryhmä, joka voi olla substituoitu halogeenilla, nitrolla tai C1.2-alkyylillä, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (XIII) R8
30 R\ 9 OCHR X* a A\ 71 y Ny1 nxZ
35 IL J R3 86848 48 jossa R3, R® ja R9 ovat edellä määritellyt ja joko Z1 on vety ja X^C-Y1 on ryhmä C=0 tai X1 on poistuva ryhmä ja Y1 ja Z1 muodostavat yhdessä toisen sidoksen Ca:n ja N:n välille, tai 5 b) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (XVIII) U }<" \ C=CHR „ R3 ™2 jossa R3, R® ja R9 ovat edellä määritellyt, ja haluttaessa 15 muutetaan kaavan III mukainen yhdiste toiseksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai kaavan III mukaisen yhdisteen suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 20 (E)-6-butyylioksi-l-(2-sykloheksyylivinyyli)-3,4-dihydro- isokinoliini, 6-bentsyylioksi-1-(2-sykloheksyylivinyyli)-3,4-dihydro-isokinoliini, 6-butyylioksi-3,4-dihydro-l-styryyli-isokinoliini, ; 25 ( E )-1 -( 2-sykloheksyylivinyyli )-3,4-dihydro-6-( 2-metyyli- propyylioksi)isokinoliini, tai näiden suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (E)-l-(2-syklo- 30 heksyylivinyyli )-3,4-dihydro-6-propyylioksi-isokinoliini tai sen suola.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suola on fosforihapposuola. 49 868 48
FI852959A 1984-08-01 1985-07-31 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva vinyl-3,4-dihydroisokinolinderivat FI86848C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419658A GB8419658D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Nitrogen containing heterocyclic compounds
GB8419658 1984-08-01

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI852959A0 FI852959A0 (fi) 1985-07-31
FI852959L FI852959L (fi) 1986-02-02
FI86848B FI86848B (fi) 1992-07-15
FI86848C true FI86848C (fi) 1992-10-26

Family

ID=10564801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI852959A FI86848C (fi) 1984-08-01 1985-07-31 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva vinyl-3,4-dihydroisokinolinderivat

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4968698A (fi)
EP (1) EP0170524B1 (fi)
JP (2) JPH0688903B2 (fi)
KR (1) KR920004484B1 (fi)
CN (1) CN85106609A (fi)
AT (1) ATE78163T1 (fi)
AU (1) AU597564B2 (fi)
CA (1) CA1291993C (fi)
CS (1) CS266332B2 (fi)
DD (1) DD236525A5 (fi)
DE (1) DE3586340T2 (fi)
DK (1) DK347685A (fi)
ES (3) ES8701730A1 (fi)
FI (1) FI86848C (fi)
GB (1) GB8419658D0 (fi)
GR (1) GR851879B (fi)
HU (1) HU194834B (fi)
IE (1) IE58661B1 (fi)
IL (1) IL75978A (fi)
MC (1) MC1693A1 (fi)
NZ (1) NZ212929A (fi)
PH (1) PH27347A (fi)
PL (1) PL147636B1 (fi)
PT (1) PT80893B (fi)
ZA (1) ZA855800B (fi)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds
KR960704886A (ko) * 1993-09-10 1996-10-09 베르너 발데크 포토크롬 화합물, 그의 제조 방법과 제조 중간체 및 그의 용도 (Photochromic Compounds, Methods and Intermediates for Producing Them and Their Use)
WO2001009101A1 (en) * 1999-07-29 2001-02-08 EGIS Gyógyszergyár Rt. Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
US6846492B2 (en) 2000-02-23 2005-01-25 Ciba Specialty Chemicals Corporation Use of phenylethylamine derivatives for the antimicrobial treatment of surfaces
WO2001062082A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Use of phenylethylamine derivatives for the anitmicrobial treatment of surfaces
AU2002357728A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-19 The Regents Of The University Of California Alpha-helix mimicry by a class of organic molecules
DE10229762A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-22 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrazoloisoquinolinenderivaten zur Inhibierung von NFkappaB-induzierende Kinase
CN100386319C (zh) * 2005-12-05 2008-05-07 中国人民解放军第二军医大学 具有抗生育和抗真菌活性的四氢异喹啉类化合物或其盐类
EP2345642A1 (en) * 2009-12-29 2011-07-20 Polichem S.A. Secondary 8-hydroxyquinoline-7-carboxamide derivatives for use as antifungal agents
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067203A (en) * 1962-12-04 Tetrahybroisqquinoline derivatives
GB862052A (en) * 1958-09-04 1961-03-01 Hoffmann La Roche Novel isoquinoline derivatives and salts thereof and a process for the manufacture of same
US3146266A (en) * 1959-08-25 1964-08-25 Hoffmann La Roche Novel ketone compounds
GB1181959A (en) * 1969-01-30 1970-02-18 Dresden Arzneimittel 6,7-Dimethoxy-3,4-Dihydroisoquinoline Derivatives
GB1386076A (en) * 1971-06-03 1975-03-05 Wyeth John & Brother Ltd Isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH27347A (en) 1993-06-08
EP0170524B1 (en) 1992-07-15
IL75978A (en) 1989-09-10
PL254779A1 (en) 1986-12-30
ES545775A0 (es) 1986-12-01
DE3586340T2 (de) 1993-03-04
EP0170524A3 (en) 1988-05-25
JPS6187665A (ja) 1986-05-06
EP0170524A2 (en) 1986-02-05
GB8419658D0 (en) 1984-09-05
ES8701730A1 (es) 1986-12-01
CA1291993C (en) 1991-11-12
US4968698A (en) 1990-11-06
ES8802222A1 (es) 1988-04-16
AU4566285A (en) 1986-02-06
FI852959A0 (fi) 1985-07-31
ES554635A0 (es) 1988-05-16
NZ212929A (en) 1989-05-29
DE3586340D1 (de) 1992-08-20
CS266332B2 (en) 1989-12-13
MC1693A1 (fr) 1986-07-18
DK347685D0 (da) 1985-07-31
PT80893B (pt) 1987-11-30
JPH07252154A (ja) 1995-10-03
FI86848B (fi) 1992-07-15
HU194834B (en) 1988-03-28
IL75978A0 (en) 1985-12-31
DK347685A (da) 1986-02-02
KR860001791A (ko) 1986-03-22
ES8802382A1 (es) 1988-05-16
HUT40084A (en) 1986-11-28
KR920004484B1 (ko) 1992-06-05
FI852959L (fi) 1986-02-02
IE58661B1 (en) 1993-11-03
IE851903L (en) 1986-02-01
ATE78163T1 (de) 1992-08-15
ES554636A0 (es) 1988-04-16
CN85106609A (zh) 1987-03-25
DD236525A5 (de) 1986-06-11
US4963562A (en) 1990-10-16
JPH0688903B2 (ja) 1994-11-09
PL147636B1 (en) 1989-07-31
ZA855800B (en) 1987-03-25
PT80893A (en) 1985-08-01
AU597564B2 (en) 1990-06-07
CS558285A2 (en) 1989-02-10
GR851879B (fi) 1985-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86848C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva vinyl-3,4-dihydroisokinolinderivat
FI72714B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-acylamino-fenyl-etanolaminer.
EP0204349A2 (de) Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO840893L (no) Imidazoliner og beslektede forbindelser samt fremgangsmaate for deres fremstilling
EP1838315A1 (de) Substituierte 4-phenyltetrahydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, sowie sie enthaltendes medikament
AU682768B2 (en) Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
EP0121753A2 (de) 1-(1,3-Dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4322418A (en) Substituted 1-(α-aminocarbonyl-benzyl)-3,4-dihydro-isoquinolines, compositions and use
DE2254298A1 (de) Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
FI63014C (fi) Foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva aminobensocykloheptenderivat och deras salter avsedda 5-hydroxi- och 5-oxo-6,7,8,9-tetrahydroaminobensocykloheptenderivat och deras salter
Walker Hypotensive methoxyisoquinolines
US4010202A (en) 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
US3939177A (en) 4-Aminomethyl-9-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US5028616A (en) N-benzylpiperidine amides
CH621787A5 (en) Process for the preparation of 4-acyl-2-oxohexahydro-4H-pyrazinoisoquinoline derivatives
FI76786B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner.
US4350698A (en) Antiallergic imidosulfamides
DD247898A5 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU691468B2 (en) Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
EP0278265B1 (en) 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
LT3468B (en) New optical isomers and process for preparing thereof
KR800000906B1 (ko) 호모프탈이미드류의 제조방법
EP0276194A1 (de) 2,1-Benzothiazepin-2,2-dioxid-5-carbonsäurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED