NO339166B1

NO339166B1 - Anvendelse av α-cyklodekstrin for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling

Info

Publication number: NO339166B1
Application number: NO20130555A
Authority: NO
Inventors: Catherine Jen; Joseph D Artiss
Original assignee: Soho Flordis Int Pty Ltd Acn 137 788 491
Priority date: 2002-08-19
Filing date: 2013-04-22
Publication date: 2016-11-14
Also published as: PL396944A1; SI2138190T1; US20140107067A1; PL220776B1; PL220643B1; NO334081B1; AU2003259235B2; HK1072184A1; JP2005536205A; CN1662258A; ATE442165T1; EP2623120A2; US9326539B2; MXPA04012880A; ZA200407806B; NO20130555L; PL220779B1; ES2457017T3; CY1115026T1; EP2641615A3

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Denne oppfinnelsen dreier seg om anvendelse av a-cyklodekstrin for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av et individ.

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Forsøk på å kontrollere kroppsvekt med diett, mosjon og medikamenter har bare gitt begrenset suksess. Fedme fortsetter å være av epidemiske proporsjoner i USA. Det ble i 2000 estimert at mer enn 64,5% av den voksne befolkningen i USA var overvektige eller fete, og over hele USA var 30,5% av den totale befolkning fete (Flegal et al., JAMA 288: 1723-1727 (2002)). Det synes også å foreligge en diabetesepidemi i USA, idet 7,3% av befolkningen i USA har diabetes (Mokdad et al., JAMA 286: 1195-1200 (2001)). Mens leger anbefaler at deres pasienter som har problemer med vektøkninger, overvekt og diabetes må mosjonere, og kontrollere både mengden samt kvaliteten på den maten de spiser, antyder resultatene at en stor del av befolkningen ikke har evne eller ikke ønsker å gjøre de store endringer i levestil som synes å være nødvendige for å senke deres kroppsmasse.

Strategiene som anbefales av helsepersonell for å redusere og/eller vedlikeholde vekt dreier seg ofte om endringer i livsstil, samt i noen tilfeller om ytterligere anvendelse av medikamenter eller kosttillegg. Disse individer som har evne til å vedlikeholde vekttap (definert som >10% under kroppsvekten et år etter start) adopterer vanligvis alle eller i det minste noen kombinasjoner av disse strategier (McGuire et., Behavioral strategies of individuals who have maintained long-term weight losses" Obes Res 7: 334-341 (1999)). Ikke desto mindre er den manglende suksess i å holde en lav kroppsvekt en skuffelse, siden den forekommer tiltross for alle de anstrengelser som gjennomføres både av overvektige individer og av myndighetene.

En meta-analyse har vist at grad av suksess i "selvbehandling" etter en ett-årig oppfølging varierte fra 9% til 43% (Bartlett et al., "Is the prevalence of successful weight loss and maintenance higher in the general community than the research clinic?" Obes Res 7: 407-413 (1999)). "The National Weight Control Registry" har rapportert at 47%-49% av de overvektige pasientene klarte å bevare minst et 10% vekttap etter et år, mens 25% - 27% hadde holdt på dette vekttapet i løpet av 5 år (McGuire et al., "The prevalence of weight loss maintenance among American adults" Int J Obes Metab Disord 23: 1314-1319 (1999)). Etter 5-15 år var imidlertid bare 5% av de overvektige pasientene i stand til å vedlikeholde nedgangen i kroppsvekt (Drenick and Johnson: "Weight reduction by fasting and semistarvation in morbid obesity: long term follow-up". Int J Obes 2: 25-34 (1978), and Sarlio-Lahteenkorva and Rissanen: "A descriptive study of weight loss maintenance: 6 and 15 years follow-up of initially overweight adults." Int J Obes 24: 116-125 (2000)).

Farmasøytiske behandlinger for overvekt har blitt utviklet, men deres anvendelser er begrenset. For tiden er det bare to medikamenter mot fedme som er anbefalt av "Food and Drug Administration" (FDA), nemlig Orlistat og Sibutramin. Orlistat hemmer aktivitet av lipase fra bukspyttkjertelen i tynntarmen. Lipase fra bukspyttkjertelen bryter ned triglyserider til fettsyrer og monoglyserider, som så deretter blir absorbert av kroppen. Inhibisjon av lipasen vil derfor effektivt redusere absorpsjon av fett. Dersom imidlertid pasienten ikke følger en diett med redusert fettinnhold, noe som blir anbefalt mens man går på denne medikasjon, blir fettet nedbrutt av bakterier i tarmen. Dette gir endringer i osmotiske forhold og produksjon av gass i tarmen, noe som resulterer i diarre og øket avgang av tarmgass, som er svært ubehagelige bivirkninger av denne behandlingen. Mens dette medikamentet således kan fremkalle moderat vekttap og gi bedre vedlikehold av kroppsvekt enn bruk av diett alene, vil de ubehagelige bivirkningene, som tarmubehag, diarre og tarmgassavgang, føre til at anvendelsen blir begrenset dersom det ikke gjennomføres endringer i dietten (Heck et al., "Orlistat, a new lipase inhibitor for the management of obesity". Pharmacotherapy 20: 270-279 (2000)).

Sibutramin er en hemmer av gjenopptak av serotonin og noradrenalin, og reduserer kroppsvekt ved å hemme appetitt (Bray, G. "Drug treatment of Obesity", Rev Endocr Metab Disord 2: 403-418 (2001)). FDA har anbefalt dette medikamentet til behandling av overvekt i opptil 2-3 år. Imidlertid hemmer Sibutramin også reopptak av noradrenalin, noe som kan øke blodtrykket. Derfor er anvendelse av dette medikamentet kontraindisert hos en del pasienter (Bray 2001, vide supra, og Sramek et al., "Efficacy and safety of sibutramine for weight loss in obese patients with hypertension well controlled by beta-adrenergic blocking agents: a placebo-controlled, double blind, randomized trial". J Hum Hypertens 16: 13-19 (2002)). Andre bivirkninger av sibutramin inkluderer økt hjertefrekvens, søvnløshet, forstoppelse, hodepine, magesmerter etc. For overvektige pasienter med normalt blodtrykk har sibutramin sammen med diett og adferdsmodifikasjoner vist gode effekter (Astrup and Toubro: "When, for whom and how to use sibutramine?" Int J Obes Relat Metab Disord 25 (suppl 4): S2-S7 (2001)). Imidlertid har det pr dato ikke vært utført noen studier på mennesker som har anvendt Sibutramin alene, dvs. uten noen samtidig modifikasjon av levestil. I tillegg har en studie på forsøksdyr vist at den appetittsenkende effekten av sibutramin gradvis forsvinner etter flere dagers tilførsel (Strack et al., "Regulation of body weight and carcass composition by sibutramin in rats" Obes Res 10:173-181 (2002)).

Kosttillegg har også vært anvendt for å redusere vektøkninger og vedlikeholde vekt og for å behandle noen av de metabolske abnormaliteter som er knyttet til fedme. For eksempel har omega-3 fettsyrer og linolensyre blitt vist å redusere vektøkninger og affisere triglyseridnivåer og/eller insulin resistens. Det er kjent at omega-3 fettsyrer reduserer nivåer av blodlipider i normale, hyperlipidemiske og diabetiske mennesker, og disse fettsyrer har også blitt rapportert å senke kroppsvekt. Pasienter med diabetes uten hyperlipidemi som fikk en diett som inneholdt fiskeolje, som er kjent for å inneholde høye nivåer av omega-3 fettsyrer, fikk ingen nedgang i nivåer av blodlipider, selv om deres blodtrykk ble redusert. Imidlertid fikk diabetespasienter som hadde hyperlipidemi signifikant reduserte nivåer av blod triglyserider og redusert blodtrykk etter at de fikk tilført omega-3 fettsyre fiskeolje (Kasmin et al., J Clin Endocrinol Metab 7:1-5

(1988)). Effekter av dietter som inneholdt fiskeoljer gitt til genetisk overvektige Zucker rotter og tilsvarende slanke kontrolldyr viste at både de fete og de normale rottene hadde en reduksjon i kroppsvekt og nivåer av blodlipider sammenlignet med ubehandlete kontroller (Jen et al., Nutrition Res 9: 1217-1228 (1989)). En diett med høyt fettinnhold, fremtilt fra fiskeolje, ga minst vektøkning og insulinresistens sammenlignet med en diet med høyt fettinnhold fremstilt fra andre oljetyper (Pellizon et al., Obesity Res 10: 947-955 (2002). Omega-3 fettsyrer synes også å ha god virkning på resistens mot insulin. Rotter som hadde fått dietter med høyt fettinnhold fra fiskeolje hadde mindre insulinresistens enn rotter som hadde fått dietter som inneholdt andre oljer, for eksempel flesk, maisolje eller middels langkjedete triglyserider (Hill et al., Int J Obesity, 17: 223-236 (1993).

Linolensyre som blir tilsatt dietter har også blitt vist å redusere mengde kroppsfett og å forbedre (3-oksidasjon av fettsyrer i leveren (Takada et al., J Nutr. 124: 469-474 (1994)). Eldre rotter ble tilført dietter som var fremstilt med ulike fettsyrer, dvs. a-linolensyre (n-3 PUFA) eller v-linolensyre (n-6 PUFA) (10% vekt/vekt), sammen med tilført kolesterol i 15 uker. Det ble da funnet at dietter som inneholdt både a- og v-linolensyre hemmet økningen av total kolesterol i blod, samt i VLDL+IDL+LDL-kolesterolnivåer, hos rottene som var blitt tilført dietter med høye kolesterolnivåer (Fukushima et al., Lipids 36: 261-266 (2001)). Liknende resultater ble funnet i overvektige Zucker rotter, som hadde redusert sin økning i kroppsvekt og kroppsfett når de ble sondeforet daglig med v-linolensyre (Phinney et al., Metabolsim 42: 1127-1140 (1993)). Også hos mennesker ga en blanding av n-3 PUFA og v-linolensyre en positiv endring av blodlipider og fettsyreprofiler hos kvinner etter tilførsel i omtrent 28 dager (Laidlaw and Holub, Am J Clin Nutr 77: 37-42 (2003)).

Livsstilendringer for å fremme vekttap og andre positive helsevirkninger inkluderer for eksempel en økning i fysisk aktivitet, et redusert kaloriinntak og et redusert inntak av dietært fett. I USA har man sett en gradvis nedgang i prosenten av dietært fettinntak, som har gått fra 43,7% i 1965 til 33,1% i 1995 (Kennedy et al., "Dietary fat intake in the US population" J Am Coll Nutr 18: 207-212 (1999)). Imidlertid har antall kalorier som har blitt tatt inn økt mer enn økningen i fettinntaket. Selv om prosentdelen av dietært fett har falt, har derfor totalt fettinntak siden 1995 økt til 100,6 g (menn). På grunn av at dietært fett lett blir omdannet til fettvev gir en diett som har høyt fettnivå som resultat en forsterket vektøkning, sammenlignet med en diett som har lavt fettinnhold, selv om kaloriinntaket er likt. Dette fenomenet har blitt funnet både hos mennesker og rotter (Astrup et al., "Obesity as an adaption to a high-fat diet: evidence from a cross-sectional study" Am Clin J Nutr 59: 350-355 (1994), Jen "Effects of diet composition on food intake and carcass composition in rats" Physiol Behav 42: 551-556 (1988) og Jen et al., "Long term weight cycling reduces body weight and fat free mass, but not fat mass in female Wistar rats" Int J Obesity 19: 699-707 (1995)).

En rekke matsorter med lavt fettnivå og/eller lavt kaloriinnehold har blitt utviklet i et forsøk på å fremme vekttap eller hemme vektøkning. Mange "lavt fett"

matsorter blir fremstilt ved å redusere prosentdelen fett, mens prosentdelen av karbohydrater blir øket for å forbedre smaken på matproduktet, med sikte på

kompensasjon av den smak og fylde som det manglende fettet vanligvis gir. Øking av mengde karbohydrater, for eksempel ulike sukkerarter, i maten gir ofte en "lav-fett" mat, men kaloriinneholdet behøver ikke gå ned, og har i mange tilfeller faktisk gått opp. Mange lav-kalori matsorter blir fremstilt ved ganske enkelt å bytte ut de kaloririke komponenter av maten med et kalorifritt fyllstoff, for eksempel en fiberrik komponent. Imidlertid vil det å bytte betydelige mengder av karbohydratene med fiberfyllstoff ofte endre matens smak og konsistens, noe som gjør maten mindre attraktiv for noen kunder. I tillegg har forbruk av store mengder dietære fibre ofte uønskete bivirkninger, for eksempel øket tarmgass, og en diett som inneholder mer enn omtrent 60 g fibre kan føre til svikt i nivåer av kalsium, jern, sink og øket risiko for tarmstopp. Mens høy-fiber dietter, som inneholder omtrent 25-35 g/dag, er kjent for å ha godartete virkninger, for eksempel å gi redusert nivå av triglyserider og kolesterol i blod, bør mange mennesker ikke ta inn høyt nivå av fiber, for eksempel eldre, barn i vekstfaser og de som lider av spesifikke medisinske tilstander, slik som akutte eller subakutte divertikulitter, eller er i akutte faser av visse betennelsessykdommer i tarmen, for eksempel ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom. Etter noen former for tarmkirurgi, for eksempel fremlegging av tykktarm (kolostomi) eller tynntarm (ileostomi), blir en diett med lavt fiberinnhold og lavt innehold av faste komponenter ofte anvendt som overgang til en normal diett. Det er derfor ønskelig å utvikle et matprodukt som har smaken og konsistensen som er ønsket av konsumentene, men som også reduserer vektøkninger, nivåer av blod triglyserider og kolesterol og ikke nødvendigvis har et høyt fibernivå.

Syklodekstriner er en familie sykliske polymerer av glukose, fremstilt ved enzymatisk fordøyelse av maisstivelse med enzymet syklodekstrin glyseryltransferase. Alfa (a)-, beta ([3)- og gamma (Y)-syklodekstriner inneholder henholdsvis 6, 7 og 8 molekyler glukose, og har en toroid eller avkuttet kjegleform i vandige løsninger. Molekylene har et hydrofobt indre miljø og et hydrofilt ytre skall, og danner en indre pore. De ulike polymerlengder gir ulike porestørrelser.

De unike egenskapene til (3- og v-syklodekstrinene har blitt benyttet i en rekke områder. For eksempel har de blitt anvendt for å stabilisere og løse opp medikamenter, og også for å forsterke smaken til ulike matsorter. Mens [3- og y-syklodekstrinene har gitt populære anvendelser i de farmasøytiske fag og i matindustrien, har a-syklodekstriner funnet relativt liten anvendelse i disse industrier på grunn av den trange poren samt også på grunn av at denne forbindelsen ikke synes å bli nedbrutt av bukspyttkjertelens amylase eller av tarmens bakterieflora (Suzuki and Sato "Nutritional significance of cyclodextrins: indigestibility and hypolipemic effects of a-cyclodextrin" J Nutr Sei Vitaminol (Tokyo) 1985; 31: 209-223). Dette siste aspekt har blitt imøtegått av en av produsentene av materialet (Antlsperger GSG, "Toxicological comparison of cyclodextrins", presented at the 8th International Cyclodextrin Symposium in Budapest 1996: 1-7). Alf a-syklodekstrin danner effektive komplekser med fri fettsyrer (FFA) i løsning (McGowan et al., "A peroksidase-coupled method for the colorimetric determination of serum triglycerides". Clin Chem 29(3): 538-542

(1983)), og har blitt anvendt for å eliminere turbiditet fremkalt av frie fettsyrer i en rekke kliniske diagnostiske reagenssett (Morgan, Artiss and Zak "A study of turbidity in hypertriglyceridemic specimens". Microchem J 64: 147-154 (2000)). Alfa-syklodekstrin har også blitt anvendt for spesifikk og selektiv fjerning av frie fettsyrer fra brukt kokt matolje (U.S. Patent No. 5 560 950).

Tidligere studier beskriver at a-syklodekstrin stort sett er ufordøyelig og bare kan ha effekt på kroppsvektøkning når det overstiger omtrent 20% av det totale dietære inntaket, som påvist i en rottemodell. Japansk patensøknad JP 05-298849 (Publ. No. 07115934) studerer effekten av linolensyre og a-syklodekstrin på vektøkning hos rotter. Denne søknaden rapporterer at rotter som har blitt tilført dietter som består av enten 16% a-syklodekstrin eller 1% linolensyre får en vektøkning som er tilnærmet lik den som rotter med en kontroll diett fremviser. I motsetning til dette viser denne japanske patentsøknad at rotter som tilføres en diett som består av en kombinasjon av 14% a-syklodekstrin og 2% linolensyre får et betydelig vekttap. Japansk patentsøknad S60-149752 analyserer også effektene av linolensyre sammen med a-syklodekstrin på vektøkning hos rotter. Denne søknad rapporterer at en diett som består av 14% a-syklodekstrin har liten effekt på vektøkning hos rotter, mens kombinasjonen av 14% a-syklodekstrin og 0,5% linolensyre fremkaller signifikant vekttap. Japansk patensøknad H5-298850 analyserer effekten av dietter som består av linolensyre (1,5-2% vekt/vekt) og a-syklodekstrin (14% vekt/vekt) og et grønt-bygg element. Denne søknaden rapporterte at diettene som består av 14% a-syklodekstrin sammen med 1,5-2% linolensyre (vekt/vekt) bare gir en liten engang i kroppsvekt, mens tilførsel av et grønt-bygg element til linolensyren og syklodekstrinet resulterer i betydelig reduksjon i vektøkningen. Denne søknaden rapporterer ikke effektene av dietter som bare består av a-syklodekstrin som det tilsatte element. Ingen av disse søknadene rapporterer innholdet av fett i diettene, og de understreker betydningen av ytterligere ingredienser og/eller mangel på effekt av bare å anvende a-syklodekstrin som tilsetning.

Japansk patentsøknad H4-333575 forsterket dietten som rottene fikk med spesielle totalmengder med linolensyre og/eller a-syklodekstrin og/eller et hydrolysat av peptider ved å tvangsfore rotter med blandinger av hvetestivelse som inneholdt enten bare 0,9% (vekt/vekt) linolensyre, bare 9% (vekt/vekt) a-syklodekstrin, eller 100% (vekt/vekt) av en blanding med små-molekylvekt hydrolysater av et større protein, eller med blandinger som besto av kombinasjoner av de tre komponentene. Innholdet av fett i diettene var ikke beskrevet. Kun de diettypene som inneholdt en kombinasjon av linolensyre, a-syklodekstrin og peptid hydrolysatet fremviste en signifikant endring i vektøkningshastigheten over tid.

Japanske patensøknader JP05-113603 (Publ. No. 08187060) og JP05-164024 (Publ. No. 06343419) studerer effekten av en blanding av omtrent 15% a-syklodekstrin og 1,5% linolensyre på vektøkning hos mennesker. Denne søknaden beskriver at individene som inntok blandingene av a-syklodekstrin/linolensyre i en mengde basert på deres kroppsvekt, slik at den daglige dosen a v blandingen var omtrent 0,015 g/kg kroppsvekt tre ganger daglig, som er 1,37 g/91 kg (200 pund) individuelt tre ganger daglig, som tilsvarer 4,11 g total blanding per dag eller 0,62 g a-syklodekstrin pr dag (0,21 g per måltid) og 0,068 g linolensyre per dag (0,023 g/måltid), fremviser en betydelig forsterking av vekttapet sammenlignet med individer som ikke tok til seg denne blandingen. Imidlertid ble det i disse søknadene ikke studert effekter av bare a-syklodekstrin eller bare linolensyre, og de beskrev heller ikke innholdet av fett i de ulike diettene. Linolensyre er kjent for å kunne redusere vekt og fettøkning i studier på både dyr og mennesker (Jen et al., Nutri Res 9: 1217-1228, (1989); Takada et al., J Nutri 124: 469-474 (1994); Couet al al., Int J Obes 21: 637-643 (1997)), og er trolig den komponenten som faktisk fremmer de observerte vekttapene som beskrives i disse søknadene.

U.S. Patent 4 880 573 beskriver en fremgangsmåte for å eliminere kolesterol fra animalske fettsubstanser, for eksempel talg, flesk eller smør. Fremgangsmåten består i å kombinere p-syklodekstrin med den flytende fettsubstansen under en ikke-oksiderende atmosfære, og deretter å fjerne kompleksene som består av kolesterol og syklodekstrin, slik at det etterlates en fettsubstans som er fri for syklodekstrin og har et redusert innehold av kolesterol.

U.S. Patent 5 189 149 beskriver anvendelse av komplekser som består av syklodekstrin og langkjedete fettsyrer, deres salter og deres estere, deriblant glyserider fra fisk og vegetabilske oljer, for å tilføre langkjedete fettsyrer til et individ og unngå de fettaktige karakteristika og den ubehagelige smak og lukt som er tilknyttet glyserider fra fisk og vegetabilske oljer.

U.S. Patent 5 232 725 beskriver en fremgangsmåte for å redusere innholdet av kolesterol og fri fettsyrer i et fettholdig materiale, for eksempel fløte, som består av å blande vann, det fettholdige materialet og syklodekstrin sammen under betingelser som fremmer dannelsen av en olje-i-vann "fin emulsjon". Dette fremmer dannelsen av komplekser mellom syklodekstrin og kolesterol eller frie fettsyrer. U.S. 5 232 725 beskriver ikke et matprodukt som består av komplekser av triglyserider og a-syklodekstrin der biotilgjengeligheten av fettet i matproduktet er redusert, som er beskrevet i denne søknaden.

U.S. Patent No. 5 560 950 beskriver en fremgangsmåte for å redusere innholdet av en brukt olje ved å blande den brukte oljen med syklodekstrin, fortrinnsvis med en adsorbent, for eksempel silisiumdioksyd, under betingelser som danner agglomerater av syklodekstrin/adsorbent og fettsyrer, og deretter fjernelse av agglomeratene av syklodekstrin fra oljen. Fremgangsmåten frembringer en olje som er fri for syklodekstrin og har et redusert nivå av frie fettsyrer.

U.S. Patent 5 571 554 beskriver en fremgangsmåte for å redusere triglyserider i eggeplommer, som består av å kombinere en blanding av eggeplomme med vann eller en saltløsning og så blande denne miksturen med et syklodekstrin, for deretter å fjerne syklodekstrinet og det tilsatte vannet eller saltløsningen. Fremgangsmåten gir et eggeplommeprodukt som er fritt for syklodekstriner og har reduserte nivåer av triglyserider.

U.S. Patent 5 738 898 beskriver en fremgangsmåte for å redusere kolesterol i eggeplomme ved å fremstille en mikstur av eggeplomme, vann og syklodekstrin ved en pH på mellom 7,5 og 12. Kompleksene med syklodekstrin og kolesterol blir fjernet og pH justert til pH 6-7. Fremgangsmåten gir et syklodekstrin-fritt eggeplommeprodukt, med redusert kolesterol.

Mange konsumenter, deriblant overvektige individer, synes å foretrekke mat som har et høyt innehold av fett (Mela and Sacchetti, "Sensory preferences for fats: relationships with diet and body composition" Am J Clin Nutr 1991; 53: 908-915). Det er således for mange individer, spesielt overvektige, meget vanskelig å redusere fettinntaket for å redusere deres kroppsvekt og hindre de uheldige virkninger på helse som er assosiert med forsterket vektøkning. Utvikling av en substans som reduserer absorpsjonen av dietært fett uten de ubehagelige effekter av de for tiden tilgjengelige medikamenter er derfor meget ønskelig. En slik substans ville kunne ha betydelige positive virkninger på helse ved å redusere overvekt og relaterte sykdommer, som type 2 diabetes (NIDDM). Det ville være ønskelig å utvikle et matprodukt som fremmer vekttap, reduserer nivået av lipider og reduserer symptomene på andre sykdommer som er assosiert med vektøkning/overvekt, og som likevel har ønskelige organoleptiske egenskaper. Det beskrives her fettinneholdende matprodukter som har de organoleptiske egenskaper slik som smak, konsistens, og fuktighetsgrad som kundene ønsker, og likevel fremmer vekttap og har andre helsebringende effekter.

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Denne oppfinnelsen dreier seg om anvendelse av a-cyklodekstrin for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av a-cyklodekstrin for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av et individ som har: (a) et redusert nivå av høy tetthet lipoprotein (HDL) kolesterol for å øke nivåene av HDL, (b) et forøket nivå av lav tetthet lipoprotein (LDL) kolesterol for å redusere nivåene av LDL, (c) et høyt totalt kolesterol/HDL forhold for å redusere kolesterol/H DL forholdet, (d) et høyt triglyceridnivå for å redusere nivåene av triglycerider, (e) forøkte leptinnivåer, insulinnivåer, eller insulinresistens, for å redusere leptinnivåene, insulinnivåene, eller insulinresistens, eller

(d) diaré for å redusere symptomene på diaré,

hvor mengden av a-cyklodekstrin i medikamentet og fett inntatt daglig av nevnte individ er i et forhold på 1:20 til 1:3 v/v. Idet medikamentet tilveiebringer (a) 165 mg til 11 g a-cyklodekstrin, (b) 1-7g a-cyklodekstrin; eller (c) 2-4 g a-cyklodekstrin. Videre idet medikamentet tilveiebringer omtrent (a) 500 mg til omtrent 33 mg a-cyklodekstrin, (b) omtrent 5 mg til omtrent 20 g a-cyklodekstrin; eller (c) omtrent 6 g til 11 g a-cyklodekstrin.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse som angitt ovenfor, idet nevnte individ konsumerer omtrent 100 g fett per dag.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse som angitt ovenfor, idet mengden av a-cyklodekstrin i medikamentet og fett inntatt daglig av nevnte individ er i et forhold på (a) 1:13 til 1:5 v/v; eller (b) 1:9 v/v.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse som angitt ovenfor, idet medikamentet er i form av en tablett, kapsel, pille, eliksir, vaffel, pulver eller drikk. Idet tabletten, kapselen, pillen, eliksiren, vaffelen, pulveret eller drikken, inneholder a-cyklodekstrin i kombinasjon med andre cyklodekstriner, og hvor cyklodekstrinet i tabletten, kapselen, pillen, eliksiren, vaffelen, pulveret, drikken eller matproduktet er minst som omtrent 90-98% a-cyklodekstrin.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse som angitt ovenfor, hvor medikamentet er i form av et konsumerbart melholdig matprodukt omfattende a-cyklodekstrin og fett, hvor nevnte matprodukt har et forhold mellom a-cyklodekstrin og fett på 1:20 v/v til omtrent 1:3 v/v hvor nevnte matprodukt omfatter mindre enn omtrent 9% v/v totalt cyklodekstrin. Idet individet konsumerer en daglig diett omfattende minst 30% fett av kaloriinnholdet.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse som angitt ovenfor, hvor medikamentet blir inntatt med et fett-inneholdende måltid, eller kort tid før eller etter inntak av et fettinneholdende måltid.

Det fettinneholdende konsumerbare matprodukt kan bestå av a-syklodekstrin og fett, der ratio av a-syklodekstrin til fett er omtrent 1:20 til 1:3

(vekt/vekt). Fortrinnsvis er ratio av a-syklodekstrin til fett omtrent 1:13 til 1:5 (vekt/vekt), og mest foretrukket er ratio av a-syklodekstrin til fett omtrent 1:9 (vekt/vekt). Det totale innehold av syklodekstriner i maten fra denne oppfinnelsen er mindre enn omtrent 9-10% (vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn omtrent 6%, og mer foretrukket under 3% (vekt/vekt), og spesielt i tilfelle med fettholdige konsumerbare melaktige matprodukter er mengden med totalt syklodekstrin under omtrent 3% (vekt/vekt). Fortrinnsvis inneholder de fettholdige matprodukter, målt som innehold av kalorier, omtrent 7% til omtrent 80% fett, fortrinnsvis omtrent 20% til omtrent 70% fett, mer fordelaktig omtrent 40% til omtrent 70% fett, eller, som vekt, omtrent 5% til omtrent 50% fett, fortrinnsvis omtrent 5-30% fett, og mer fordelaktig omtrent 7-25% fett (vekt/vekt). "Fett" som her definert er triglyserider. Syklodekstriner blir ofte solgt som blandinger av a-, (3- og v-syklodekstriner og som n-dekstrin. Fortrinnsvis er den blandingen med a-syklodekstrin som kan anvendes i denne oppfinnelsens produkter og fremgangsmåter et stort sett rent a-syklodekstrin som inneholder minst 95% a-syklodekstrin, fortrinnsvis minst 98% a-syklodekstrin. Det a-syklodekstrinet som er i de her beskrevne matprodukter kan være en kilde til fiber, i tillegg til de andre godartete virkninger det har. De konsumerbare produkter kan være et melaktig matprodukt eller et ikke-melaktig matprodukt, for eksempel et meieri-matprodukt, et fremstilt vegetabilsk produkt, eller et fremstilt kjøttprodukt, for eksempel matprodukter fremstilt fra fe, lam, gris, fugl, eller et sjømatsprodukt. De konsumerbare matprodukter passer til å bli konsumert av pattedyr, for eksempel mus, rotter, katter, hunder og mennesker, fortrinnsvis for mennesker.

Syklodekstriner har tidligere blitt anvendt i fremgangsmåter for å redusere nivåer av frie fettsyrer, kolesterol eller triglyserider i matprodukter, men i motsetning til matproduktene heri ga disse fremgangsmåtene som resultat produkter som var essensielt uten syklodekstriner og hadde reduserte nivåer av frie fettsyrer, kolesterol og triglyserider sammenlignet med matprodukter som ikke hadde blitt behandlet. Dersom disse produktene blir studert med bombekalorimetri vil disse produktene ha et lavere innhold av kalorier forårsaket av de reduserte nivåene av kolesterol og triglyserider. De konsumerbare matprodukter inneholder a-syklodekstrin, og har ikke reduserte nivåer av fettsyrer, kolesterol eller triglyserider sammenlignet med et lignende matprodukt uten det tilsatte a-syklodekstrinet. Som sådan har de konsumerbare matproduktene ikke betydelig senkete innehold av kalorier, som målt med bombekalorimetri, sammenlignet med et lignende produkt som ikke inneholder a-syklodekstrin, og likevel hemmer matproduktene hastigheten av vektøkning, fremmer vekttap og gir andre helsefordeler. De konsumerbare matproduktene er således diettprodukter som hemmer hastigheten av vektøkning, fremmer vekttap og gir andre helsefordeler.

Shimada et al. (Shimada et al., "Structure of inclusion complexes of cyclodextrins with triglyceride at vegetable oil/water interface" J Food Sei 1992; 57(3): 655-656) rapporterte at to molekyler a-syklodekstrin bandt seg til en fettsyregruppe (FFA), mens Szejtli (Szejtli J, "Utilization of cyclodextrins in industrial products and processes" J Mater Chem 1997; 7: 575-587) antyder at dette fenomenet er avhengig av kjedelengden på fettsyren, og at det er mulig for 3-4 molekyler a-syklodekstrin å binde seg til hver av de tre fettsyrene som er i et molekyl triglyserid, noe som antyder at 9-12 molekyler a-syklodekstrin ville være nødvendig for å gi et totalt kompleks med et molekyl triglyserid. Dersom dette er tilfelle ville det være vanskelig å forestille seg at det er mulig å tilføre tilstrekkelig med a-syklodekstrin til et dyr for å binde opp tilstrekkelig mengder med triglyserider slik at det blir en signifikant forskjell i kroppsvekt.

Suzuki et al. ( vide infra) og Kaewprasert et al. { vide infra) rapporterte begge at en blanding med bare syklodekstrin tilsatt matprodukt ikke gir klart vekttap, selv ved konsentrasjoner på 20% av totalt matinntak (vekt/vekt). Spesielt analyserte Suzuki et al. (Denpun Kakagu 30(2): 240-246 (1983)) effekten av en diett som besto av 20% syklodekstrin på kroppsvektøkning hos rotter, og rapporterte at det ikke var noen forskjeller i vektøkning mellom rotter som fikk en 20% syklodekstrindiett og rotter som fikk en 20% stivelsediett. På samme måte rapporterte Kaewprasert et al. (J Nutr Sei Vitaminol 47: 335-339 (2001)), at økning av kroppsvekt hos rotter som fikk en diett med 5% a-syklodekstrin ikke var signifikant forskjellig fra rotter som fikk en kontrolldiett. Kaewprasert beskriver en diett som består av syklodekstrin og fett i en ratio på omtrent 1:4. Suzuki diskuterer ikke fettinnholdet i de eksperimentelle diettene og beskriver ikke ratio av syklodekstrin til fett i dietten. Denne effekt av relativt høye doser med syklodekstrin ble også notert i Japansk søknad S60-094912. S60-094912 antyder at syklodekstriner kan hemme vektøkningshastigheten og senke nøytralfett (triglyserider) i lever og plasma, men bare dersom syklodekstrin blir tilført i mengder på 20% eller mer. Dersom a-syklodekstrin er mindre enn 20% av det totale dietære inntak rapporterer S60-094912 at det ikke er noen signifikant forskjell i vekttap sammenlignet med en kontrolldiett. På samme måte rapporterer Suzuki og Sato (J Nutri Sei Vitaminol 31: 209-223 (1985)) at rotter som fikk dietter som besto av en blanding av n-dekstriner og a-, (3- og v-syklodektriner (50:30:15:5, vekt/vekt) viste et vekttap som bare var klart endret fra kontrollgruppen dersom minst 58,5% (vekt/vekt) av dietten besto av syklodekstrinblandingen. I motsetning til dette har vi funnet at signifikant vekttap kan fremskaffes i individer med vesentlig lavere nivåer av a-syklodekstrin dersom individene konsumerer fettholdige dietter og ratio av inntatt a-syklodekstrin til inntatt fett er tilstrekkelig til å danne komplekser med fett-syklodekstrin. Kroppen danner vanligvis en fin emulsjon av fett i vann, som er nødvendig for at lipaser skal kunne katalysere hydrolyse av fett. Denne prosessen avbrytes ved at det dannes store komplekser av a-syklodekstrin og fett, slik at lipasen ikke kan virke på fettet. Fettet i de fettholdige matproduktene blir derfor ikke biotilgjengelig, siden det er tilstede i form av a-syklodekstrin/fettkomplekser som er resistente mot lipaseaktivitet.

Nivåer av syklodekstrin i matvarene er langt under de nivåene som S60-94912 og Suzuki og Sato (J Nutri Sei Vitaminol 1985, supra) antyder er nødvendige for å oppnå vekttap. Det totale nivå syklodekstriner i matvarene er mindre enn omtrent 9% (vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn omtrent 6%, og mer foretrukket under 3% (vekt/vekt), spesielt i tilfellet med de konsumerbare melaktige matprodukter fra denne oppfinnelsen. Individer som får tilført mat som inneholder de a-syklodekstrin-holdige matprodukter beskrevet heri, fortrinnsvis de som inneholder de mengder a-syklodekstrin som beskrives her, og der ratio a-syklodekstrin til fett er innen de ratioverdier som beskrives her, fremviser blant annet vekttap, økning av nivåer med HDL, og reduksjon av blod triglyserider.

Uten å ønske å være bundet av teorier antyder resultatene som fremvises her at a-syklodekstrin er spesielt passende for å binde fett i en matblanding, for derved å redusere fettets biotilgjengelighet. Ved å tilføre en passende mengde med a-syklodekstrin sammen med et fettholdig måltid eller kort tid før eller etter et fettholdig måltid kan et individ binde opp det tilførte fettet og hemme absorpsjonen av dette inn i kroppen. Mengden av a-syklodekstrin bør være tilstrekkelig til å danne komplekser med fettet og derved senke fettets biotilgjengelighet. Fortrinnsvis er mengden av a-syklodekstrin tilstrekkelig til å oppnå en ratio mellom a-syklodekstrin og fett på 1:20 til 1:3, fortrinnsvis 1:13 til 1:5 og mer foretrukket omtrent 1:9, slik at komplekser med fett og syklodekstrin kan dannes. Uten å ønske å være bundet av teori er det reduksjonen i biotilgjengeligheten av det inntatte fettet (mengden av tilført fett som blir absorbert og således er tilgjengelig for å anvendes av kroppen) som fører til for eksempel det observerte vekttapet, økning av HDL kolesterol, senkete nivåer av leptin og reduksjon i serum triglyserider.

Det er beskrevet måter for å binde fett som foreligger i et inntatt matprodukt, spesielt et matprodukt med høyt fettinnhold, for derved å redusere biotilgjengeligheten av det inntatte fettet. Fremgangsmåten består av å tilføre en mengde av et a-syklodekstrin med et matprodukt slik at ratio av a-syklodekstrin og fett er på omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt). Syklodekstrinet kan tilføres før, samtidig med eller etter inntaket av matproduktet. Ved slike forhold blir fettet bundet til a-syklodekstrinet, og biotilgjengeligheten av det inntatte fettet blir redusert. Alternativt kan a-syklodekstrinet bli kombinert med matproduktet før det blir spist, i en mengde slik at ratio av a-syklodekstrin og fett er på omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt), og matproduktet som består av a-syklodekstrin og fett blir spist.

Det er beskrevet måter for å fremstille et fettholdig matprodukt som har fett med redusert biotilgjengelighet ved å danne komplekser mellom a-syklodekstrin og fett innen matproduktet, spesielt et matprodukt med høyt fettinnhold. Fremgangsmåten består av å tilføre a-syklodekstrin med et matprodukt under betingelser som favoriserer dannelsen av komplekser av fett og a-syklodekstin, der betingelsene unngår dannelsen av en fin emulsjon av fett i matproduktet. Mengden a-syklodekstrin er slik at matproduktet består av et ratio av a-syklodekstrin og fett på omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt). Ved slike forhold og under slike betingelser blir fettet bundet til a-syklodekstrin og biotilgjengeligheten til fettet blir redusert. Matproduktet kan være et melaktig matprodukt, for eksempel frokostblandinger, snack bars, pannekaker, vafler, kaker, fruktfylte kaker, tortilla, maisbiter, tortillabiter, kjeks, brød, eller paier. Alternativt kan de være ikke-melaktige matprodukter, for eksempel grønnsaker, meieriprodukter, eller kjøttprodukter. Eksempel er stekte poteter, tempura, vegetar hamburgere, stekte bønner, hummus, tahini, margarin og nøttesmør, (for eksempel peanøtt, cashew, mandel, hasselnøtt), marsipan, potetchips, melk, fløte, puddinger, smør, iskrem, og oster og osteprodukter, prosessert biff, lam, grisekjøtt, kylling, eller sjømat, for eksempel 'frankfurters', deli skiver, pølser, fiskestikker, kyllingfingre, og kjøttdeig, for eksempel kjøttboller, hamburgere, yogurt og yogurtprodukter, og eggprodukter.

Det er mulig å fremme vekttap eller å hemme vektøkning i et individ som består i å tilføre til et individ som har behov for dette a-syklodekstrin i en mengde og i et tidsintervall som er tilstrekkelig for at det fremkommer et vekttap eller en hemming av vektøkning. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrin tilført et individ som konsumerer en gjennomsnittlig fettdiett (omtrent 100 g fett/dag, omtrent 33 g fett/måltid), der mengden som tilføres er slik at ratio a-syklodekstrin og fett som taes inn hvert måltid eller hver dag av individet er omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt). Med en gang det ønskete vekttap er oppnådd, kan a-syklodekstrinet bli inkludert i dietten i en mengde som hemmer eller fortrinnsvis hindrer vektøkning. For å oppnå et tap på omtrent 1-1,5 pund pr uke i et individ som har et fettinntak på 100 g/dag (omtrent 33 g fett/måltid) er mengden a-syklodekstrin som tilføres på omtrent 2 g/måltid, noe som senker biotilgjengeligheten av omtrent 54 g fett pr dag.

Serum kolesterol foreligger i kombinasjon med proteiner i blodet. Av spesiell interesse er høytetthets (HDL, det 'gode' kolesterolet) og lavtetthets lipoproteinene (LDL, det 'farlige' kolesterolet). Det er følgelig mulig å øke nivået av HDL i et individ, som består av å tilføre a-syklodekstrin til et individ som har behov for dette i en mengde og over et tidsintervall som er tilstrekkelig for å øke nivåer av HDL. Fortrinnsvis er mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet omtrent fire gram til omtrent elleve gram daglig. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført i en slik mengde at ratio av a-syklodekstrin til fett som taes inn hvert måltid eller hver dag er omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt). Alfa-syklodekstrinet kan tilføres i en rekke former, for eksempel en tablett, kapsel, piller, eliksir, skive, drikke, eller i et matprodukt, for eksempel brødprodukter slik som skiver, kjeks og lignende, eller som frokostblandinger, for eksempel havre, hvete, rosiner, mais, eller andre spiseklare cerealier, kjøttprodukter, og meieriprodukter, og spesielt de konsumerbare produkter fra denne oppfinnelsen. Det foretrekkes at tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet inneholder et syklodekstrin som i hovedsak er a-syklodekstrin, for eksempel at syklodekstrinet består av minst omtrent 90-98% a-syklodekstrin.

Det er mulig at nivåer av totalkolesterol i blodet vil forbli uendret selv om nivået av HDL blir forhøyet. Dette kan skje dersom det skjer en reduksjon i nivået av LDL. Det foretrekkes at det fører til at nivået av totalkolesterol blir betydelig redusert, eller er uendret, a-syklodekstrinet kan tilføres i en rekke former, for eksempel en tablett, kapsel, piller, eliksir, skive, drikke, eller i et matprodukt, for eksempel brødprodukter slik som skiver, kjeks og lignende, eller som frokostblandinger, for eksempel havre, hvete, rosiner, mais, eller andre spiseklare cerealier, kjøttprodukter, og meieriprodukter, og spesielt de konsumerbare produkter fra denne oppfinnelsen. Tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet kan inneholde a-syklodekstrin i kombinasjon med andre syklodekstriner, f.eks. p- og/eller v-syklodekstrin eller med n-dekstriner. Fortrinnsvis er syklodekstrinet i tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet i hovedsak a-syklodekstrin, for eksempel slik at syklodekstrinet består av minst omtrent 90-98% a-syklodekstrin.

Medikamentet som fremstilles kan også redusere nivåer av triglyserider i et individ som består av å tilføre til et individ som har behov for dette a-syklodekstrin i en mengde som er tilstrekkelig for å redusere nivåer av triglyserider. Mengden a-syklodekstrin tilført individet er slik at ratio a-syklodekstrin og fett som taes inn hvert måltid eller hver dag av individet er omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt). Dette a-syklodekstrinet kan tilføres i en rekke former, for eksempel en tablett, kapsel, piller, eliksir, skive, drikke, eller i et matprodukt, for eksempel brødprodukter slik som skiver, kjeks og lignende, eller som frokostblandinger, for eksempel havre, hvete, rosiner, mais, eller andre spiseklare cerealier, kjøttprodukter, og meieriprodukter, og spesielt de konsumerbare produkter fra denne oppfinnelsen. Tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet kan inneholde a-syklodekstrin i kombinasjon med andre syklodekstriner, f.eks. (3- og/eller v-syklodekstrin eller med n-dekstriner. Fortrinnsvis er imidlertid syklodekstrinet i tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet i hovedsak identisk med a- syklodekstrin, for eksempel slik at syklodekstrinet består av minst omtrent 90-98% a-syklodekstrin.

Medikamentet som fremstilles kan også anvendes for å redusere nivåer av leptin i et individ som består av å tilføre som består av å tilføre a-syklodekstrin til et individ som har behov for dette i en mengde og over et tidsintervall som er tilstrekkelig til å redusere leptinnivåene hos individet. Dette a-syklodekstrinet kan tilføres i en rekke former, for eksempel en tablett, kapsel, piller, eliksir, skive, drikke, eller i et matprodukt, for eksempel brødprodukter slik som skiver, kjeks og lignende, eller som frokostblandinger, for eksempel havre, hvete, rosiner, mais, eller andre spiseklare cerealier, kjøttprodukter, og meieriprodukter, og spesielt de konsumerbare produkter fra denne oppfinnelsen. Tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet kan inneholde a-syklodekstrin i kombinasjon med andre syklodekstriner, f.eks. [3- og/eller v-syklodekstrin eller med n-dekstriner. Fortrinnsvis er imidlertid syklodekstrinet i tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet i hovedsak a-syklodekstrin, for eksempel slik at syklodekstrinet består av minst omtrent 90-98% a-syklodekstrin.

Det er mulig å redusere nivåer av insulin og insulinresistens, som består av å tilføre til et individ som har behov for dette a-syklodekstrin i en mengde og en periode som er tilstrekkelig for å senke nivåer av insulin og insulinresistens. Fortrinnsvis er mengden a-syklodekstrin tilført individet slik at ratio a-syklodekstrin og fett som taes inn hvert måltid eller hver dag av individet er omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt). Dette a-syklodekstrinet kan tilføres i en rekke former, for eksempel en tablett, kapsel, piller, eliksir, skive, drikke, eller i et matprodukt, for eksempel brødprodukter slik som skiver, kjeks og lignende, eller som frokostblandinger, for eksempel havre, hvete, rosiner, mais, eller andre spiseklare cerealier, og spesielt de konsumerbare matprodukter fra denne oppfinnelsen. Fortrinnsvis er syklodekstrinet i tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet i hovedsak a-syklodekstrin, for eksempel slik at syklodekstrinet består av minst omtrent 90-98% a-syklodekstrin.

Det er mulig å redusere diarre hos et individ som har behov for dette, som består av å tilføre til et individ som har behov for dette a-syklodekstrin i en mengde og en periode som er tilstrekkelig for å redusere diarre hos individet. Fortrinnsvis er mengden a-syklodekstrin tilført individet slik at ratio a-syklodekstrin og fett som taes inn hvert måltid eller hver dag av individet er omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt). Dette a-syklodekstrinet kan tilføres i en rekke former, for eksempel en tablett, kapsel, piller, eliksir, skive, drikke, eller i et matprodukt, for eksempel brødprodukter slik som skiver, kjeks og lignende, eller som frokostblandinger, for eksempel havre, hvete, rosiner, mais, eller andre spiseklare kornprodukter, og spesielt de konsumerbare matprodukter fra denne oppfinnelsen. Fortrinnsvis er syklodekstrinet i tabletten, pillen, kapselen, eliksiren, skiven, drikken, eller det konsumerbare matproduktet i hovedsak a-syklodekstrin, for eksempel slik at syklodekstrinet består av minst omtrent 90-98% a-syklodekstrin.

Det er mulig å forsterke organoleptiske egenskaper av et matprodukt som inneholder fett, uten å redusere prosentdelen fett i matproduktet eller kaloriinneholdet som er forårsaket av fettet, målt med bombe kalorimetri. Fremgangsmåten består av å tilføre a-syklodekstrin til det fettholdige matproduktet slik at dette er tilstede under produksjonen og i det avsluttende tilførte matproduktet. Mengden a-syklodekstrin tilført matproduktet kan baseres på mengden fett i det ferdige, konsumerbare produktet.

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

Figur 1 viser den kumulative totale masse mat som ble konsumert av fire grupper rotter, og viser at det ikke er signifikante forskjeller i matmassen som ble konsumert av de ulike gruppene. Figur 2 viser det kumulative inntak av kalorier hos de fire grupper rotter, og viser at det ikke er signifikante forskjeller i kaloriene i maten konsumert av de to par med rotter (lav fett og høy fett). Figur 3 viser endring i kroppsvekt i de fire gruppene med voksne rotter i løpet av studieperioden. Figur 4 viser fettinnhold i avføringen i fire grupper med rotter. Grupper som har felles overskrift er ikke signifikant forskjellige. Figur 5 viser blodplasma parametere i fire grupper rotter ved tidspunkt for avlivning. Plasma konsentrasjoner av glukose, kolesterol og triglyserid ble målt i alle dyr. Figur 6 sammenligner leptinnivåer i plasma hos de fire gruppene med rotter. Figur 7 viser serum triglyseridnivåer hos frivillige som var blitt tilført en frokost med høyt fettnivå etter en natts faste. Figur 8 viser endring i kroppsvekt hos en frivillig person i løpet av en ca. 6 måneders periode. Figur 9A -9C viser resultatene av en in vitro studie av vegetabilsk olje (4g), vann (6g) (med tilsatt matfarge for å gi kontrast), og varierende mengder av (A) a-syklodekstrin (100-2000 mg høyre mot venstre), (B) p-syklodekstrin eller (C) y-syklodekstrin. Et bånd med voksaktig materiale liggende mellom oljen og den vandige fase kan sees i rørene. Størrelsen på dette båndet øker med økende mengder a-syklodekstrin til et maksimum i røret merket 10% (400 mg a-syklodekstrin/4 g olje). Noter den økende størrelsen (høyre mot venstre) av et hvitt lag med ureagert a-syklodekstrin i bunnen av rørene. Dette materialet blir fjernet fra løsningen av enten oljen eller av a-syklodekstrin-oljekomplekset. Disse rørene ble sentrifugert for å forbedre avgrensingen av lagene. Det voks-lignende komplekset er av en slik konsistens at alle rørene (med unntak av de to lengst til høyre) kunne snues opp-ned uten at den vandige fase lekket gjennom komplekset.

BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Denne oppfinnelsen dreier seg om anvendelse av a-syklodekstrin for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling.

De konsumerbare matproduktene angitt ovenfor kan være passende for å konsumeres av pattedyr, for eksempel mus, rotte, katt, hund, ku, hest, aper, eller et menneske, og inkluderer derfor for til kjæledyr som for eksempel en katt, hund eller hest, eller et matprodukt som kan konsumeres av mennesker. De konsumerbare matproduktene består av a-syklodekstriner og fett, fortrinnsvis er ratio mellom mengde av a-syklodekstrin og fett omtrent 1:20 - 1:3 (vekt/vekt), mer fordelaktig er ratio mellom a-syklodekstrin og fett omtrent 1:13 — 1:5 (vekt /vekt), og mest å foretrekke er ratio mellom a-syklodekstrin og fett omtrent 1:9 (vekt /vekt). Fortrinnsvis er totalmengde syklodekstrin i det konsumerbare matproduktet mindre enn omtrent 9% (vekt/vekt), mer fordelaktig er totalmengde syklodekstrin i det konsumerbare matproduktet mindre enn omtrent 6% (vekt/vekt), og mest fordelaktig er totalmengde syklodekstrin i det konsumerbare matproduktet mindre enn omtrent 3% (vekt/vekt). Fortrinnsvis er komplekser med syklodekstrin og fett jevnt fordelt gjennom hele matproduktet. Fortrinnsvis består de konsumerbare matprodukter av produkter med høyt fettinnhold, som består av omtrent 7% til omtrent 80% fett, fortrinnsvis omtrent 20% til omtrent 70% fett, og mer fordelaktig omtrent 40% til omtrent 70% fett, basert på kaloriinnehold. Alternativt, basert på vekt består de av omtrent 5% til omtrent 50% fett (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 5-30% fett (vekt/vekt) og mer å foretrekke omtrent 7% til omtrent 25% fett (vekt/vekt). Fremgangsmåter for å bestemme eller regne ut fettmengde i et matprodukt er godt kjent i faget. Se for eksempel dataprogrammet "Food Processor" av ESHA Research, Salem, OR, USA. Fortrinnsvis blir matproduktene fra denne oppfinnelsen fremstilt med mindre enn 2% linolensyre, mer fordelaktig med mindre enn 0,2% linolensyre. Mer å foretrekke er det dersom matproduktene fra denne oppfinnelsen blir fremstilt uten påvisbare nivåer av linolensyre. Linolensyre har blitt vist å fremme vekttap, men ved de nivåene som er nødvendig for å fremme vekttap, omtrent 2%, vil lagringsperioden til produkter som inneholder linolensyre være redusert pga denne syrens tendens til å bli harsk. I tillegg er høygradig renset linolensyre meget dyrt. Derfor blir linolensyre fortrinnsvis ikke tilsatt denne oppfinnelsens matprodukter, hverken før, under eller etter deres fremstilling.

Ulike former av syklodekstriner er kommersielt tilgjengelige. For eksempel fremstiller Wacker-Chemie GmbH en rekke naturlige og modifiserte syklodekstriner. Syklodekstriner blir ofte solgt som blandinger av a-, [3- og y-syklodekstriner, og kan bli fremstilt via en rekke fremgangsmåter. Vanligvis blir syklodekstriner fremstilt ved å behandle en stivelse, for eksempel stivelse fra potet eller mais, med en syklodekstrin transferase, som produseres av en rekke organismer som for eksempel Bacillus macerans. Syklodekstrinene kan isoleres fra den behandlete stivelsen ved å anvende en rekke fremgangsmåter som kombinerer konsentrasjoner, fraksjonering, filtrering, dusjtørking, granulering etc. For en mer komplett diskusjon av fremgangsmåtene for å produsere og isolere syklodekstriner henvises det til for eksempel Schmid: "Preparation and industrial production of cyclodextrins", Comprehensive Supramolecular Chemistry (1996), 3: 41-56. Eds. Szejtli J., Osa, Tetsuo. Elsevier, Oxford, UK.

De fettholdige matproduktene kan være et melaktig matprodukt, for eksempel snack bars, frokostblandinger, pannekaker, vafler, muffins, fruktfylte wienerbrød, tortillaer, maischips, snack kjeks, brød, kaker, småkaker, eller pai, eller et ikke-melaktig matprodukt som for eksempel et fremstilt vegetabilsk produkt (vegetabilske produkter som her beskrevet består av planter, frukter og nøtter), spesielt de som er fremstilt med en ingrediens av fett, for eksempel stekte potetskiver, tempura, vegetabilske burgere, stekte bønner, hummus, tahinin, margarin og nøttesmør (peanøtter, cashew, mandler, hasselnøtter), marsipan, potetskiver, et meieriprodukt, for eksempel melk, fløte, puddinger, smør, iskrem, og oster og prosesserte osteprodukter, yogurt og yogurtprodukter, eggprodukter og kjøttprodukter, for eksempel prosessert biff, lam, svinekjøtt, kylling eller sjømatsprodukter, for eksempel frankfurter, delikatessen-skiver, pølser, fiskestikker, kyllingfingre, og kjøttfarser, for eksempel kjøttboller og hamburgere. Fortrinnsvis består meieriproduktene av et produkt der a-syklodekstrin/fettkompleksene er jevnt fordelt i hele produktet, fortrinnsvis et fast eller halvveis fast meieriprodukt, for eksempel pudding, smør, iskrem, og ost og osteprodukter og yogurt, og der fortrinnsvis de organoleptiske egenskaper ikke er uheldig affisert. Matproduktene kan også bestå av bl.a. et på forhånd pakket melaktig matprodukt, slik som et innpakket pastaprodukt, for eksempel lasagna, manicotti, spaghetti med saus, ravioli, tortellini, eller makaroni med ost, eller et pakket meieriprodukt, et pakket preparert vegetabilsk produkt, eller et innpakket preparert kjøttprodukt, der matproduktet inneholder a-syklodekstrin og fett i ratioer som beskrives her. Fortrinnsvis fremviser en porsjon av det innpakkete produkt omtrent 160 mg til 11 g a-syklodekstrin/porsjon, fortrinnsvis omtrent 1 g til omtrent 7 g/porsjon, og mer å foretrekke omtrent 2-4 g /porsjon, og aller mest å foretrekke 2-3 g/porsjon. Et innpakket matprodukt kan være pakket inn i plastikk, papir, papp, eller metall, for eksempel tinn eller "fleksifolie". Det innpakkete matproduktet kan være pakket i større mengder, i multiple porsjoner eller som enkeltporsjoner.

Det er videre beskrevet sukkertøyprodukter, for eksempel harde slikkerier som kjærligheter på pinne eller halstabletter eller sugetabletter, og kondimenter, foreksempel sauser, salatdressinger, majones, etc, som inneholdera-syklodekstriner. Fortrinnsvis er konfektproduktene fettholdige produkter, slik som for eksempel sjokolader.

De ulike doser a-syklodekstriner kan tilføres et konsumerbart matprodukt som blir kokt, for eksempel grillet, bakt, stekt, eller tilføres et ikke-kokt konsumerbart matprodukt, for eksempel melk, fløte, pisket krem, ikekmeieri fyllinger eller topper, yogurt eller en drikke, foreksempel en milkshake, eggnog, eller yogurt eller en fruktdrikk. Syklodekstrinet kan tilføres matproduktet i ethvert stadium under fremstillingen, dvs a-syklodekstrinet kan blandes med ingrediensene slik at det blir fordelt gjennom hele matproduktet, og produktet kan deretter kokes. Imidlertid kan a-syklodekstrinet i noen tilfeller bli tilført overflaten av matproduktet, for eksempel som en glasur, for å oppnå de ønskete nivåer av a-syklodekstrinet sammenlignet med fett.

Det er mulig å fremme vekttap eller å redusere økning i kroppsvekt i et individ som består av å tilføre til et individ som har behov for dette en mengde med a-syklodekstrin som er tilstrekkelig for å redusere kroppsvekt eller redusere økning i kroppsvekt. En foretrukket fremgangsmåte er å ta til seg tilstrekkelige mengder med a-syklodekstrin for å binde en ønsket mengde fett i et fettholdig måltid, eller ønsket mengde fett pr dag, for å fremme vekttap, redusere vektøkning eller å vedlikeholde kroppsvekten. Fortrinnsvis bør vekttapet hos et menneske være i området 1-1,5 pund pr uke (0,45 -0,67 kg/uke). Det er beskrevet en måte som omfatter å tilføre en tilstrekkelig mengde a-syklodekstrin for å binde fettet som er i overskudd av en ønsket mengde fett pr måltid, eller pr dag som et individ ønsker å absorbere. Fremgangsmåten består av å bestemme mengde fett som individet ønsker å absorbere pr måltid eller dag, bestemme den absolutte mengde av fett som er tilført som er i overskudd av den mengden som individet ønsker å absorbere, og deretter tilføre tilstrekkelige mengder med a-syklodekstrin som er tilstrekkelig til å binde overskuddet av fett slik at bare den ønskete mengden med fett blir absorbert. For eksempel kan det kalkuleres, basert på opplysningene gitt her at omtrent 1 g av a-syklodekstrin kan binde omtrent 9 g fett, slik at mengden som er tilstrekkelig for å fremme et vekttap på 1 -1,5 pund per uke hos et individ som konsumerer en daglig diett på 2500 gram, og der denne dietten består av omtrent 100 g fett, kan oppnåes ved å tilføre omtrent 2 g a-syklodekstrin/måltid, med tre måltider daglig. Fortrinnsvis er den totale mengden a-syklodekstrin som tilføres daglig omtrent 500 mg til omtrent 33 g daglig, mer fordelaktig omtrent 5 g til omtrent 20 g pr dag, mest å foretrekke omtrent 6-11 g pr dag. Det er fordelaktig å tilføre a-syklodekstrin sammen med et måltid, slik at ratio mellom a-syklodekstrin og det inntatte fettet som man ønsker å hindre skal absorberes er omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fordelaktig er ratio omtrent 1:13 til omtrent 1:5 (vekt/vekt), mer fordelaktig er det når ratio er omtrent 1:9 (vekt/vekt). Et individ som har behov for dette er et individ som har behov for eller som ønsker å tape i vekt eller hemme vektøkning, for eksempel en person som har tendens til å legge på seg eller en som allerede er overvektig eller fet. Individet kan også være en som konsumerer en daglig diet som inneholder omtrent 30% eller mer fett (som prosent av kalorier). Det nødvendige a-syklodekstrin kan tilføres til individet i form av et pulver, en tablett, en kapsel, en drikke eller et annet leveringsmedium som passer for konsumpsjon, fortrinnsvis et som ikke inneholder linolensyre. Syklodekstrinet kan tilføres før, samtidig med eller etter inntak av et fettholdig måltid. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført like før eller samtidig med inntak av et fettholdig måltid. Mer å foretrekke er når a-syklodekstrinet blir tilført til et individ samtidig med at et fettholdig måltid blir konsumert. Syklodekstrinet kan tilføres i form av et matprodukt, f.eks. ulike former for brød, skiver, kjeks, ruller, eller en frokostblanding, havre, hvete, rosiner, cornflakes, eller andre spiseklare cerealia, eller fortrinnsmessig i form av et matprodukt heri. Individet kan være et pattedyr, for eksempel mus, rotte, katt, hund, ku, hest, ape, eller menneske, fortrinnsvis menneske, og det er innen fagets kompetanse å justere den totale mengde med a-syklodekstrin som tilføres pattedyret for å binde tilstrekkelig fett for å oppnå det ønskete vekttap. For eksempel vil 2 g a-syklodekstrin pr måltid redusere biotilgjengeligheten av omtrent 18 g fett pr måltid, eller omtrent 54 g fett pr dag. Dette tilsvarer 1-1,5 pund kroppsvekt pr uke. Denne mengde fett tilsvarer omtrent halvparten av det normale daglige fettkonsum for gjennomsnittlige nordamerikanere.

Det er også mulig å redusere biotilgjengeligheten for fett i et fettholdig matprodukt, som består av å blande en mengde med a-syklodekstrin med et matprodukt slik at matproduktet består av en ratio på a-syklodekstrin til fett på omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis 1:13 til omtrent 1:5, mest å foretrekke omtrent 1:9 (vekt/vekt). Fortrinnsvis representer den totale mengde syklodekstrin i matproduktet mindre enn omtrent 9% (vekt/vekt), mer fordelaktig mindre enn omtrent 6% (vekt/vekt), og mest fordelaktig mindre enn omtrent 3%

(vekt/vekt). Denne fremgangsmåten kan anvendes til en rekke fettholdige matprodukter, foreksempel et melaktig matprodukt, et fremstilt vegetabilsk produkt, et meieriprodukt, et fremstilt kjøttprodukt, eller sjømatsprodukt, sauser og salatdressinger. For eksempel kan det melaktige matproduktet være for eksempel en snack bar, frokost cerealblandinger, pannekaker, vafler, muffin, tortillaer, maisbiter, tortilla biter, snack kjeks, brød, kaker, småkaker, smultringer, zeppolier og paier. Et meieriprodukt kan f.eks. være melk, fløte, tørrmelk eller kondensert melk, puddinger, smør, iskrem, milkshake, yogurt og drikker fremstilt med yogurt, for eksempel en frukt og yogurt drikke, og oster eller osteprodukter eller eggprodukter, for eksempel en eggeomelett eller eggnudler. De vegetabilske produktene kan være et som er laget med fett som en av ingrediensene, fløte-basert vegetabilsk suppe, supper med kjøttbasis, eller en vegetabilsk burger, eller det vegetabilske produkt kan være et som er stekt i et fettholdig materiale. Eksempel er stekte poteter, potetskiver eller falafel, der mengden av a-syklodekstrin i produktet er basert på estimatet av mengden av fettholdig materiale som vil bli absorbert i sluttproduktet. Kjøttproduktet kan være en preparert biff, lammekjøtt, svinekjøtt, kylling eller sjømatprodukt, for eksempel frankfurtere, deli skiver, pølser, fiskepinner, kyllingfingre og kjøttdeiger som kan bli laget til for eksempel hamburgere eller kjøttboller. Fremgangsmåten kan også anvendes på omrørt ellertildekkete produkter, foreksempel stekte poteter, fiskepinner, kyllingfingre eller tempura som blir stekt, og røre som blir anvendt for å dekke produkter som blir stekt i et fettholdig materiale. Mengden syklodekstrin i røren i et produkt som er dekket av røre blir basert på et estimat av mengden fettholdig materiale som vil bli absorbert av produktet som vil bli dekket av røren. Fremgangsmåten er også anvendbar for sukkertøy og slikkeri, for eksempel sjokolader, samt sauser, majoneser, og salatdressinger.

Det nødvendige a-syklodekstrinet kan tilføres det konsumerbare matproduktet i enhver produksjonsfase, og kan bli tilført under betingelser som favoriserer dannelse av komplekser mellom a-syklodekstrin og fett slik at kompleksene blir jevnt fordelt i hele matproduktet. Alternativt kan a-syklodekstrin bli blandet med et fettholdig matprodukt mens det blir konsumert ved å bestemme den tilnærmete mengde fett i matproduktet og deretter tilføre a-syklodekstrin i en mengde som er tilstrekkelig for å oppnå en ratio av tilført a-syklodekstrin til fett på fra 1:20 til omtrent 1:3, fortrinnsvis 1:13 til omtrent 1:5, og mer fordelaktig 1:9 (vekt/vekt). Fortrinnsvis består det konsumerbare fettholdige matproduktet av 7-80% fett (per kaloriinnhold), mer fordelaktig 20-70% fett, og mest å foretrekke 40-70% fett, eller 5-50% fett pr vekt, fortrinnsvis 7-25% fett.

Denne oppfinnelsen dreier seg også om å anvende det fremstilte medikamentet til å redusere en patologisk tilstand som ofte er knyttet til overvekt og fedme, foreksempel høyt kolesterol/H DL ratio, høye nivåer triglyserider, høye nivåer leptin, høye nivåer insulin, og insulinresistens, ved å tilføre a-syklodekstrin til et individ som har behov for dette i mengder og i tidsrom som er tilstrekkelige for å redusere den patologiske tilstanden som er knyttet til overvekt og fedme.

Serum kolesterol foreligger i kombinasjon med proteiner i blodet. Av spesiell interesse er høytetthets (HDL) og lavtetthets lipoproteinene (LDL). Det fremstilte medikamentet kan også anvendes for å øke nivået av høytetthets lipoprotein kolesterol (HDL) i et individ, som består av å tilføre a-syklodekstrin til et individ som har behov for dette i en mengde og over et tidsintervall som er tilstrekkelig for å øke nivåer av HDL. Fortrinnsvis er mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet omtrent 500 mg til omtrent 33 gram daglig, fortrinnsvis omtrent 3-21 gram per dag, og mer fordelaktig omtrent 6-11 gram per dag. a-syklodekstrinet kan tilføres før, samtidig eller etter inntak av et fettholdig måltid. Individet kan være en som konsumerer omtrent 100 g fett/dag. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført til individet sammen med et fettholdig måltid. En tilstrekkelig mengde a-syklodekstrin er omtrent 165 mg-11 g/måltid, fortrinnsvis omtrent 1-7 g/måltid, eller mer å foretrekke omtrent 2 -3,3 g per måltid, a-syklodekstrinet kan tilføres i mange former, for eksempel som en tablett, pille, kapsel, flytende form, eller via andre tilførselsveier som passer for tilførsel til mennesker, eller i form av matprodukter, for eksempel brødprodukter, ruller, skiver, kjeks, og frokostblandinger, for eksempel havre, hvete, rosiner, cornflakes, eller andre spiseklare lette kornprodukter, og spesielt matproduktene fra den foreliggende oppfinnelsen. Fortrinnsvis inneholder en porsjon av matproduktet som kan anvendes i denne fremgangsmåten omtrent 165 mg - 11 g/måltid, fortrinnsvis omtrent 1-7 g/målid, eller mer fordelaktig omtrent 2-4 g/måltid av a-syklodekstrin. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrin tilført til individet i en mengde som gir at ratio av a-syklodekstrin til fett blir omtrent 1:20 til 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13 til omtrent 1:5, mest foretrukket omtrent 1:9 (vekt/vekt) per måltid, eller daglig.

Det er mulig at totalnivået av kolesterol i blodet vil forbli konstant selv om nivåene av HDL blir forhøyet, dersom det er en nedgang i nivåene av LDL. Således er et annet aspekt av denne oppfinnelsen å øke nivåer av HDH og redusere nivåer av LDL, redusere kolesterol/H DH ratio, og /eller redusere kolesterolnivåer hos et individ som har behov for dette ved å tilføre a-syklodekstrin i en mengde og over et tidsrom som er tilstrekkelig til å øke nivåene av HDL og/eller redusere nivåene av LDL, senke totalkolesterol/HDL ratio og/eller redusere nivå av kolesterol. Reduksjon av LDL og øking av HDL reduserer totalratio av kolesterol til HDL. Fortrinnsvis er totalnivåer av kolesterol ikke særlig senket eller øket.

Tilsetning av a-syklodekstrin til individet kan gjennomføres i form av et pulver, en tablett, kapsel, en drikk eller et annet leveringsmedium som passer til konsum, fortrinnsvis et som ikke inneholder linolensyre. Den passende mengden a-syklodekstrin er omtrent 165 mg-11 g/måltid, fortrinnsvis omtrent 1-7 g/måltid, eller mer å foretrekke omtrent 2 -3,3 g per måltid. Fortrinnsvis er mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet omtrent 500 mg til omtrent 33 gram daglig, fortrinnsvis omtrent 5-20 gram per dag, og mest fordelaktig omtrent 6-11 gram per dag. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført sammen med et måltid slik at ratio mellom a-syklodekstrin og fett er omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis er ratio omtrent 1:13 til omtrent 1:5 (vekt/vekt), og mer å foretrekke er ratio omtrent 1:9 (vekt/vekt) pr måltid.

Et individ som har behov for å øke nivået av HDL og/eller å redusere nivåene til LDL, redusere kolesterol/H DL ratio eller redusere nivåer av kolesterol er en som har, eller har et anlegg for, en høy ratio av total kolesterol til HDL nivåer. Fremgangsmåter for å bestemme blodnivåerav kolesterol, HDL og LDL er godt kjent i faget og behøver ikke å bli beskrevet i detalj her. Imidlertid, hva angår en diskusjon om nivåer av kolesterol og fremgangsmåter for å bestemme blodnivåer av kolesterol, HDL og LDL, se f.eks. "Expert Program on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults". Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA 285(19): 2486-2497: 2001, og: Handbook of Lipoprotein Testing, Rifai N, Warninck GR and Dominiczk MH, eds., chapters 9, 11 and 12. AACC Press, Washington DC, 2000.

Denne oppfinnelsen dreier seg også om å anvende medikamentet for å redusere triglyserider i et individ som har behov for dette, som består i å tilføre til individet en mengde med a-syklodekstrin som er tilstrekkelig til å senke nivået av triglyserider. Et individ som har behov for dette er en som har høyt nivå av triglyserider, har et anlegg for høye triglyserider eller som har en familiehistorie med høye triglyserider. Høye nivåer av triglyserider er implisert i en rekke patologiske tilstander. Det er også mulig å behandle en patologisk tilstand, for eksempel en kardiovaskulær sykdom, akutt betennelse i bukspyttkjertelen, insulinresistens og ukontrollert diabetes og en rekke dyslipidemier som er assosiert med høye nivåer av triglyserider, ved å tilføre til individet som har behov for dette en mengde med a-syklodekstrin som er tilstrekkelig til å senke nivået av triglyserider i individet. De som er øvet i faget har erfaring i fremgangsmåtene som anvendes for å bestemme nivåer av triglyserider hos et individ. For oversikt over fremgangsmåter for å bestemme nivåer av blodtriglyserider, se for eksempel Handbook of Lipoprotein Testing, Rifai N, Warninck GR and Dominiczk MH, eds., chapter 10. AACC Press, Washington DC, 2000. Tilførsel av a-syklodekstrinet kan være før, samtidig med eller etter tilførsel av det fettholdige måltid. Mer fordelaktig er tilførsel av a-syklodekstrin sammen med et fettholdig måltid. En passende mengde a-syklodekstrin er omtrent 165 mg-11 g/måltid, fortrinnsvis omtrent 1-7 g/måltid, eller mer å foretrekke omtrent 2 - A g per måltid. Fortrinnsvis er den totale mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet daglig omtrent 500 mg til omtrent 33 gram, fortrinnsvis omtrent 5 til omtrent 20 gram per dag, og mest fordelaktig omtrent 6-11 gram per dag. Fortrinnsvis er ratio mellom a-syklodekstrin og fett omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis er ratio omtrent 1:13 til omtrent 1:5 (vekt/vekt), og mer å foretrekke er ratio omtrent 1:9 (vekt/vekt) pr måltid. Mengden a-syklodekstrin kan tilføres til individet i form av et pulver, en tablett, kapsel, i flytende form eller via et annet tilførselsmedium som passer til konsum, fortrinnsvis et som ikke inneholder linolensyre. Syklodekstrinet kan tilføres individet i form av et matprodukt, spesielt et matprodukt fra denne oppfinnelsen.

Det er videre mulig å redusere nivåer av leptin i et individ, som består av å tilføre a-syklodekstrin til et individ som har behov for dette i en mengde som er tilstrekkelig for å redusere nivåer av leptin i individet. Syklodekstrinet kan tilføres før, samtidig med eller etter inntak av et fettrikt måltid. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført like før eller samtidig med inntak av det fettholdige måltidet. Mer fordelaktig er det når a-syklodekstrinet blir tilført til individet sammen med et fettholdig måltid. Mengden a-syklodekstrin tilført hvert måltid er fortrinnsvis omtrent 165 mg-11 g/måltid, mer fordelaktig omtrent 1-7 g/måltid, eller mer å foretrekke omtrent 2 -3,3 g per måltid. Fortrinnsvis er den totale mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet daglig omtrent 500 mg til omtrent 33 gram, fortrinnsvis omtrent 5 til omtrent 20 gram per dag, og mest fordelaktig omtrent 6-11 gram per dag. Fortrinnsvis er mengdene a-syklodekstrin tilført daglig til individet og fett tatt inn daglig satt sammen i en ratio på omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis er ratio omtrent 1:13 til omtrent 1:5 (vekt/vekt), og mer å foretrekke er ratio omtrent 1:9 (vekt/vekt) pr måltid. Et individ som har behov for å senke nivåer av leptin er et individ som har høye nivåer av leptin, har et anlegg for leptin resistens. Leptin nivåer kan bestemmes ved å anvende enhver fremgangsmåte som er kjent i faget for å bestemme nivåer av leptin. Som oversikt over ulike analysemetoder for å bestemme leptinresistens, henvises det til for eksempel Maffei et al., Nature Med. V. 1155-1161 (1995). Alfa-syklodekstrinet kan tilføres til individet i form av et pulver, en tablett, kapsel, i flytende form eller via et annet tilførselsmedium som passer til konsum, fortrinnsvis et som inneholder mindre enn 2% linolensyre, mer fordelaktig et som inneholder mindre enn 0,2% linolensyre, og mest å foretrekke et som ikke inneholder linolenyre. Syklodekstrinet kan tilføres individet i form av et matprodukt, spesielt et matprodukt fra denne oppfinnelsen.

Det er videre mulig å redusere nivåer av insulin i blod og av insulinresistens i et individ, som består av å tilføre a-syklodekstrin til et individ som har behov for dette, i en mengde som er tilstrekkelig for å redusere nivåer av blodinsulin i individet. Insulinresistens er vanligvis årsak til type 2 diabetes. Insulinresistens kan vanligvis bestemmes ved å måle trigyserid/HDL-kolesterol ratio og glukose/insulin ratio. Et individ som har behov for dette er en som fremviser høye insulinnivåer, har type 2 diabetes, eller som har et anlegg for å utvikle type 2 diabetes eller som har en familiehistorie med høye nivåer insulin eller type 2 diabetes. Enhver fremgangsmåte som anvendes rutinemessig for å måle insulinnivåer kan bli anvendt her for å analysere og følge insulinnivåer og insulinresistens. Se for eksempel Berson et al. (eds). Methods in Investigative and Diagnostic Endocrinology, Ch. 3, Part III, Vol. 28 (American Elsevier Publishing Co., New York, 1973).

Syklodekstrinet kan tilføres før, samtidig med eller etter inntak av et fettrikt måltid. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført like før eller samtidig med inntak av det fettholdige måltidet. Mer fordelaktig er det når a-syklodekstrinet blir tilført til individet sammen med et fettholdig måltid. Mengden a-syklodekstrin tilført hvert måltid er fortrinnsvis omtrent 165 mg-11 g/måltid, mer fordelaktig omtrent 1-7 g/måltid, eller mer å foretrekke omtrent 2 -3,3 g per måltid. Fortrinnsvis er den totale mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet daglig omtrent 500 mg til omtrent 33 gram, fortrinnsvis omtrent 5 til omtrent 20 gram per dag, og mest fordelaktig omtrent 6-11 gram per dag. Fortrinnsvis er mengdene a-syklodekstrin tilført daglig til individet og fett tatt inn daglig satt sammen i en ratio på omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis er ratio omtrent 1:13 til omtrent 1:5 (vekt/vekt), og mer å foretrekke er ratio omtrent 1:9 (vekt/vekt) pr måltid. Mengden a-syklodekstrin kan tilføres til individet i form av et pulver, en tablett, kapsel, i flytende form eller via et annet tilførselsmedium som passer til konsum, fortrinnsvis et som ikke inneholder linolensyre. Syklodekstrinet kan tilføres individet i form av et matprodukt, spesielt et matprodukt fra denne oppfinnelsen.

Det er også mulig å redusere diarre hos et individ som har behov for dette, som består av å tilføre a-syklodekstrin i en mengde og i et tidsrom som er tilstrekkelig til et individ som har behov for dette for å redusere diarre hos dette individet. Individet kan være et pattedyr, for eksempel mus, rotte, katt, hund, storfe, hest, ape, eller menneske. Et slikt individ kan være en som har anlegg for å få diarre, eller som for tiden lider av diarre, for eksempel individet kan være en pasient som har fjernet galleblæren, som har tendens til eller har diarre, en pasient som lider av en fett-forsterket diarre, eller en pasient som lider av akutt eller subakutt divertikulitt, de akutte faser av visse betennelsessykdommer i tarmen, for eksempel ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom, eller etter noen typer av tarmkirurgi, for eksempel utlegging av tykktarmen eller tynntarmen. Alfa-syklodekstrinet kan tilføres sammen med et måltid i en mengde på omtrent 165 mg-11 g/måltid, mer fordelaktig omtrent 1-7 g/måltid, eller mer å foretrekke omtrent 2 -3,3 g per måltid. Fortrinnsvis er den totale mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet daglig omtrent 500 mg til omtrent 33 gram, fortrinnsvis omtrent 5 til omtrent 20 gram per dag, og mest fordelaktig omtrent 6-11 gram per dag. Fortrinnsvis er mengdene a-syklodekstrin tilført daglig til individet og fett tatt inn daglig, eller pr måltid, satt sammen i en ratio på omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis er ratio omtrent 1:13 til omtrent 1:5 (vekt/vekt), og mer å foretrekke er ratio omtrent 1:9 (vekt/vekt) pr måltid. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført like før eller samtidig med inntaket av et fettholdig måltid.

Tilførsel av a-syklodekstrin til forprodukt til kjæledyr stabiliserer eller fremmer god kvalitet av avføringen hos et kjæledyr, eller forbedrer kvalitet av avføringen hos et kjæledyr. God kvalitet av avføringen hos et kjæledyr er et meget ønskverdig mål, slik det oppfattes av eieren av kjæledyret, siden det ikke bare er mer estetisk tiltalende men også forteller at dyret er i en god helsetilstand. Som sådan er denne oppfinnelsen også relatert til et forprodukt for kjæledyr, som består av a-syklodekstrin i en mengde som er tilstrekkelig for å stabilisere eller fremme god kvalitet av avføringen hos et kjæledyr, og/eller forbedre kvalitet av avføringen hos et kjæledyr. Avføring fra kjæledyr er av fast konsistens og er godt formet, samt har evnen til å vedlikeholde sin form. Avføring som er så gjennomtrukket av fuktighet at formen ikke blir vedlikeholdt (diarre eller løs avføring), eller har så lav fuktighetsgrad at avføringen er hard og tørr, er ikke god kvalitets avføring.

For til kjæledyr er vanligvis ferdigpakket. Pakkingen kan være av plastikk, papir, papp, kartong eller metall, foreksempel tinn ellerfleksifolie. Kjæledyrsforet kan være fuktig, slik som de former som blir pakket i kanner eller i fleksifolie, eller være tørt, som de former som pakkes i papir eller papp, for eksempel pellets eller kjeks. Fortrinnsvis er kjæledyrsforet et for som er utviklet for en katt, hund, et storfe eller en hest. Det er videre mulig å stabilisere eller fremme god kvalitet av avføringen hos et kjæledyr, og/eller forbedre kvalitet av avføringen hos et kjæledyr, ved å tilføre a-syklodekstrin til et kjæledyr, fortrinnsvis et kjæledyr som har behov for dette, i en mengde og i et tidsrom som er tilstrekkelig for å stabilisere eller fremme god kvalitet av avføringen hos et kjæledyr, og/eller forbedre kvalitet av avføringen hos et kjæledyr. Alfa-syklodekstrinet kan tilføres sammen med et måltid i en mengde på omtrent 165 mg-11 g/måltid, mer fordelaktig omtrent 1-7 g/måltid, eller mer å foretrekke omtrent 2 -3,3 g per måltid. Fortrinnsvis er den totale mengden av a-syklodekstrin som tilføres til individet daglig omtrent 500 mg til omtrent 33 gram, fortrinnsvis omtrent 5 til omtrent 20 gram per dag, og mest fordelaktig omtrent 6-11 gram per dag. Fortrinnsvis er mengdene a-syklodekstrin tilført daglig til individet og fett tatt inn daglig, eller pr måltid, fortrinnsvis pr måltid, satt sammen i en ratio på omtrent 1:20 til omtrent 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis er ratio omtrent 1:13 til omtrent 1:5 (vekt/vekt), og mer å foretrekke er ratio omtrent 1:9 (vekt/vekt) pr måltid. Fortrinnsvis blir a-syklodekstrinet tilført like før eller samtidig med inntaket av et fettholdig måltid, a-syklodekstrinet kan tilføres til kjæledyret i form av en pille, en skive, tablett, kapsel, osv., eller i form av et kjældyrsforprodukt, spesielt et forprodukt fra denne oppfinnelsen, deriblant fuktige kjæledyrsforprodukter slik som de som er pakket i en kanne eller i fleksifolie, eller tørre kjæledyrsforprodukter slik som de som er pakket i papir eller papp, som tønne eller i kjeks. Et kjæledyr som har behov for dette er et dyr som har dårlig formet avføring, eller som har anlegg for å ha dårlig formet avføring, for eksempel et kjæledyr med diarre eller med anlegg for å ha diarre.

I fremgangsmåtene kan a-syklodekstrinet bli tilført i form av en enkel doseringsenhet, som består stort sett av rent a-syklodekstrin. Enkeldoseringsenheten kan være i form av et pulver, tablett, kapsel, gel, pellet, flytende form eller lignende, og a-syklodekstrinet kan være inkorporert i et pulver, tablett, kapsel, gel, pellet, flytende form eller lignende via enhver fremgangsmåte som vanligvis anvendes i faget, a-syklodekstrinet kan være inkorporert i et pulver, tablett, kapsel, gel, pellet, flytende form eller lignende med andre vanlige tilsetningsmidler, for eksempel fargestoff, antioksidanter, fyllere, stivelser, sukker, antibakterielle midler og antisoppmidler, konserveringsmidler, stabiliserende midler eller emulsifiserende midler, a-syklodekstrinet kan være kombinert med enhver farmasøytisk akseptabel bærer som kan anvendes til oral tilførsel, for eksempel kan det være introdusert i en bløt eller hard gelatinkapsel, komprimert i en tablett, eller direkte inkorporert i individets diett. Spesifikt kan a-syklodekstrinet være inkorporert med bindemidler og anvendt i form av fordøyelige tabletter, kapsler, eliksirer, suspensjoner, tynne skiver, og lignende, a-syklodekstrinet kan være blandet med andre matformer, og med farmasøytisk akseptable smaksforsterkere. Passende farmasøytiske bærere og formuleringer er for eksempel beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" (19th ed., Genarro, ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA). Fortrinnsvis er formuleringen som anvendes slik at a-syklodekstrinet blir frigjort i magesekken for der å blandes med maten som er tatt inn, slik at komplekser mellom fett og a-syklodekstrin blir dannet og at a-syklodekstrin:fett kompleksene allerede er klare idet chymus blir presset inn i tynntarmen og der blir mikset med bikarbonat og lipase.

Siden bare en relativt liten mengde av totalt a-syklodekstrin (for eksempel mindre enn omtrent 9% (vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn 6% og mer å foretrekke mindre enn omtrent 3% (vekt/vekt)) blir tilsatt matproduktene for å oppnå den ønskete ratio a-syklodekstrin:fett, kan a-syklodekstrinet bli tilsatt en matblanding heller enn å anvende a-syklodekstrinet for å fylle opp en like stor del som de tørre ingrediensene i matproduktet utgjorde. Således blir kaloriinneholdet i denne oppfinnelsens matprodukter, som bestemt ved bombekalorimetri, ikke særlig endret ved tilsetning av totalt syklodekstrin. Selv om tørrstoffene blir fjernet fra matproduktet for å kompensere for den relativt lille mengde syklodekstrin som blir tilsatt matproduktet (mindre enn omtrent 9% (vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn 6% og mer å foretrekke mindre enn omtrent 3% (vekt/vekt)), vil kaloriinnholdet i matproduktet ikke bli særlig redusert.

Det er også mulig å forsterke de organoleptiske egenskapene i et fettholdig konsumerbart matprodukt, uten å senke kaloriinnholdet (målt ved bombekalorimetri) eller i særlig grad redusere prosentdelen av fett i matproduktet. Fremgangsmåten består i å tilsette a-syklodekstrin til det fettholdige matproduktet under fremstillingen av produktet. Mengden av a-syklodekstrin tilsatt maten er basert på mengden av fett i sluttproduktet. De beskrevne matprodukter har vanligvis en ratio av a-syklodekstrin til fett på omtrent 1:20 - 1:3 (vekt/vekt), fortrinnsvis omtrent 1:13-1:5, og mer fordelaktig omtrent 1:9 (vekt/vekt). Totale mengder syklodkstriner som tilsettes produktet er vanligvis mindre enn 9%

(vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn 6% og mer fordelaktig mindre enn 3%

(vekt/vekt). Produkter fremstilt med så lite som 0,7% (vekt/vekt) a-syklodekstrin har forsterkete organoleptiske egenskaper, for eksempel søtere smak og glattere tekstur. Det konsumerbare fettholdige matproduktet kan bestå av 7-80% fett (pr kalorimengde), fordelaktig 20-70% eller mer fordelaktig 40-70%, eller pr vekt 5-50% (vekt/vekt fett) eller mer fordelaktig 7-25% fett (vekt/vekt). Denne fremgangsmåten kan anvendes på en rekke fettholdige matprodukter, for eksempel et melaktig matprodukt, et fremstilt vegetabilsk produkt, et meieriprodukt, et fremstilt kjøtt, fugl eller sjømatsprodukt, supper og krydder, kjøttkraft, sauser, majones, salatdressinger, etc. For eksempel kan det melaktige

matproduktet være for eksempel en snack-bar, frokostblanding, pannekake, vaffel, muffin, tortilla, maisbiter, tortillabiter, snack-cracker, brød, kake, småkake, smultring, zeppoli og pai, eller andre bakeprodukter fylt av nøtter eller frukt. Et meieriprodukt kan for eksempel være melk, fløte, inntørket eller kondensert melk, puddinger, smør, iskrem, milkshake, og fløtebaserte sauser eller supper, yogurt og drikker fremstilt med yogurt, for eksempel en fruktholdig yogurt, og ost eller prosesserte osteprodukter, eller eggprodukter, for eksempel en omelett eller eggnudler. De vegetabilske produkter kan være slike som er laget med fett som en ingrediens, for eksempel hummus, tahini, margarin og nøttesmør, eller kan være slike som er stekt i et fettholdig materiale, for eksempel 'franske poteter<5>, vegetabilsk tempura, eller falafel, der mengden av a-syklodekstrin i det stekte produktet er basert på mengden av fettholdig materiale som blir estimert å være tilstede i det stekte produktet etter steking. Kjøttproduktet kan være et behandlet produkt fra storfekjøtt, lammekjøtt, svinekjøtt, fugl eller fra et sjømatsprodukt, som frankfurter, deli skiver, pølser, fiskepinner, kyllingfingre, og videre kjøttdeig-produkter som hamburgere, kjøttboller eller forloren hare. Fremgangsmåten er også anvendbar på rører som anvendes for å dekke produktene, for eksempel 'franske poteter' eller tempura, til å steke i et fettholdig materiale, for eksempel flesk eller olje. I tillegg er fremgangsmåten anvendbar til supper og krydder, som sauser, sky, og salatdressinger, der ratio a-syklodekstrin til fett som er beskrevet over kan forsterke produktets konsistens og/eller smak og lukt. Produktene heri smaker ofte likt med de produkter som er fremstilt uten syklodekstriner, og/eller de har en glattere konsistens og en søtere smak. I tillegg fører tilsetning av a-syklodekstrin til tørrmelk eller kondensert melk til et hvitere produkt, sammenlignet med det liknende produktet uten syklodekstrin.

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1

Figur 9A -9C viser resultatene av en in vitro studie av vegetabilsk olje (4g), vann (6g) (med tilsatt matfarge for å gi kontrast), og varierende mengder av (A) a-syklodekstrin (100-2000 mg høyre mot venstre), (B) (3-syklodekstrin eller (C) y-syklodekstrin. Et bånd med "voksaktig" materiale liggende mellom oljen og den vandige fase kan sees i rørene. Størrelsen på dette båndet øker med økende mengder a-syklodekstrin til et maksimum i røret merket 10% (400 mg a- syklodekstrin/4 g olje). Noter den økende størrelsen (høyre mot venstre) av et hvitt lag med ureagert a-syklodekstrin i bunnen av rørene. Dette materialet blir fjernet fra løsningen av enten oljen eller av a-syklodekstrin-oljekomplekset. Disse rørene ble sentrifugert for å forbedre avgrensingen av lagene. Det voks-lignende komplekset er av en slik konsistens at alle rørene (med unntak av de to lengst til høyre) kunne snues opp-ned uten at den vandige fase lekket gjennom komplekset.

Porestørrelsen av a-syklodekstrin er betydelig mindre enn porestørrelsen av p-syklodekstrin og Y-syklodekstrin. Man ville derfor ikke ha ventet at a-syklodekstrin ville kunne danne komplekser med triglyseridmolekyler, siden molekylene ikke ville passe inn i poren til a-syklodekstrin. Imidlertid er mengden fett bundet i kompleks i rørene som inneholder olje/ (3-syklodekstrin (Fig. 9B) og olje/v-syklodekstrin (Fig. 9C) blandingen betydelig mindre enn det som sees i rørene som inneholder olje/a-syklodekstrin blandingen (Fig. 9A). Denne forskjellen er ytterligere mer uttalt i Fig. 9C, der et bånd med vokslignende materiale knapt kan sees. Den hvite substans i bunnen av rørene representerer utfelt syklodekstrin.

EKSEMPEL 2

For å studere effekten av a-syklodekstrin på økning av kroppsvekt og lipidnivåer i blodplasma hos dyr som blir gitt dietter med høyt og lavt fettinhold gjennomførte vi en kort-tids studie på rotter av Wistar typen. 42 Wistar hanrotter, 10 uker gamle, ble innkjøpt fra Harlan Sprague Dawley. Etter en ukes tilvenning der de fikk kontroll lav-fett diett (LF) ble de delt inn i to like grupper, en med lav-fett (LF) diett og en annen med høy-fett (HF) diett. Disse to grupper ble videre inndelt i to undergrupper. To grupper fikk LF eller HF dietter og fungerte som kontroller for de to andre eksperimentelle gruppene, som fikk LF eller HF diettene med tilført a-syklodekstrin, der mengden a-syklodekstrin var slik at ratio a-syklodekstrin til fett var 1:10 (vekt/vekt). LF dietten var formulert etter AIN-93M dietten og inneholdt 4% (vekt/vekt) soyaolje som fettkilde. HF dietten var en modifikasjon av LF dietten, med 40% soyaolje. Således tok LF gruppen som mottok a-syklodekstrin (LF-syklodekstrin) inn 0,4 g a-syklodekstrin/100 g mat, og HF gruppen som mottok a-syklodekstrin (HF-syklodekstrin) spiste 4 g a-syklodekstrin/100 g mat. Den kaloriske tetthet av de fire diettene var: LF: 3,96 kcal/g; LF-syklodekstrin: 3,66 kcal/g; HF: 5,70 kcal/g; HF-syklodekstrin: 5,59 kcal/g.

Rottene ble huset sammen i par i fem uker før de ble plassert i separate metabolske bur i den sjette studieuken. All rotteavføring ble samlet i løpet av de tre siste dagene av studien. Ved slutten av den sjette studieuken ble rottene avlivet ved dekapitering etter en kort karbondioksyd-narkose. Blod fra kroppen samt den dissekerte leveren ble tatt fra alle dyrene. Resten av kadaveret ble renset for innvoller, og alt synlig fett fra indre kroppshuler ble samlet og veiet. Kadaverne ble frosset med henblikk på senere analyse av kroppssammensetning.

Tilførsel av mat og energi:

Mengde mat som ble tatt inn av dyrene ble fulgt i de første fem studieukene, og det kaloriske inntak ble beregnet fra disse resultater. Disse data vises i Tabell 1 og Figurene 1 og 2 som gjennomsnitt for hver gruppe, + standard avvik (SD).

Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom noen av gruppene med henblikk på mengde (g) mat som ble spist. Forårsaket av høyere innhold av kalorier i HF dietten, konsumerte rottene i de to HF-gruppene signifikant mer kalorier enn rottene i de to LF-gruppene. Det bør bli bemerket at inntaket av kalorier i de to HF-og de to LF-gruppene ikke ble affisert av inntak av a-syklodekstrin. Disse data viser at (1) alle rottene ble mette av mengden mat som ble spist, og (2) at dersom a-syklodekstrin bandt opp en del av fettet, og således hindret fettet fra å bli fordøyet av rottene, så spiste rottene likevel ikke mer mat for å kompensere for dette. Det er ingen statistisk signifikant forskjell mellom gruppene som relaterer til forbruk av vann.

Endring av kroppsvekt:

Figur 1 viser endring av kroppsvekt i de fire gruppene med voksende rotter under hele studieperioden. Som vi tidligere har vist (Jen, Physiol Behav 42: 551-556 (1988) og Jen et al., Int J Obesity 19: 699-708 (1995)) økte de dyrene som fikk HF dietten mer i vekt enn de som fikk LF dietten. Interessant nok viser Fig. 3 at de dyrene som fikk diett som inneholdt a-syklodekstrin og fett i en ratio på 1:10 økte sin kroppsvekt langsommere enn deres tilsvarende kontrollgrupper gjorde. Selv om kontrollgruppen på HF diett synes å fortsette en betydelig vektøkning, synes vektøkningen i de andre tre gruppene å ha nådd et platå. I dette eksemplet synes dyrene som fikk a-syklodekstrin og HF diett å ha økt sin kroppsvekt like raskt som dyrene som fikk lavt fett-dietten (4% vekt/vekt fett) uten a-syklodekstrin. Således synes det klart at vektøkningshastigheten blir signifikant nedsatt ved tilsetning av a-syklodekstrin til dietten hos de dyrene der mengden av a-syklodekstrin.blir basert på mengde fett i dietten, i dette eksemplet 4% (vekt/vekt) a-syklodekstrin og 40% (vekt/vekt) fett. Dette er i klar kontrast til tildligere rapporter, der en blanding syklodekstriner som ble tilført rottedietter ikke ga noen effekt på vektøkning før prosentdelen av syklodekstrinblandingen i maten var på minst 58,5% (vekt/vekt).

Kroppssammensetning:

Analyse av sammensetning av kroppen viste at tilførsel av a-syklodekstrin til LF dietten ikke affiserte fettinholdet i kroppen. Imidlertid ga tilførsel av a-syklodekstrin til HF dietten en signifikant nedgang i kroppslig fettmasse (LF: 48,3+2,4 g; LF-syklodekstrin: 51 +6,5 g; HF: 71,3+5,8g; HF-syklodekstrin: 55,6+2,4 g, gjennomsnitt + SD).

Støkiometri:

Shimada (Shimada et al., "Structure of inclusion complexes of cyclodextrins with triglycerides at vegetable oil/water interface". J Food Sei. 1992; 57(3): 655-656) har rapportert at to molekyler med a-syklodekstrin binder til en fri fettsyre (FFA), mens Szejtli (Szejtli J. "Utilization of cyclodextrins in industrial products and processes" J Mater Chem 1997; 7: 575-587) antyder at dette fenomenet er avhengig av lengde an kjeden i fettsyrene og at det er mulig for 3-4 molekyler med a-syklodekstriner å binde seg til hver av de tre fettsyrene i et molekyl med triglyserid. Disse resultater antyder at 9-12 molekyler a-syklodekstriner er nødvendige for total å binde et molekyl triglyserid. Dersom dette var tilfelle ville det være vanskelig å forestille seg at man kunne tilføre tilstrekkelig med a-syklodekstrin til et dyr til at det kunne bli komplett binding til tilstrekkelig mye triglyserid slik at det kunne gi en signifikant forskjell i kroppsvekt, siden triglyserider og a-syklodekstriner har lignende molekylvekter. Imidlertid, fra resultatene som fremvises her, derfor eksempel en diett som består av 4% a-syklodekstrin og 40% fett hemmer vektøkning og reduserer fettmass i kroppen, har vi kalkulert, siden molekylvektene er svært like, at et a-syklodekstrin molekyl kan binde seg til omtrent 9 molekyler triglyserid, som er likeverdig med 27 frie fettsyrer. Vi kan således direkte overføre dette til at ett gram a-syklodekstrin danner komplekser med omtrent 9 gram triglyserider. Uten å ønske å være bundet til noen teori synes det som om forskjellen i ratio a-syklodekstrin molekyler som trenges for å binde et triglyserid som rapporteres av Shimada og Szejtli, og den ratio av a-syklodekstrin til fett som fremvises her å danne komplekser med fett, kan antyde at a-syklodekstrin katalyserer dannelsen av store partikler med triglyserider som er dekket med a-syklodekstrin i form av en meget stabil micelle. Dette senker biotilgjengeligheten til fettet i disse partiklene. Vi har klart å påvise at når renset olivenolje blir blandet på forhånd med a-syklodekstrin blir den lipolytiske aktivitet til pankreatisk lipase fra svin betydelig hemmet. Siden disse partiklene blir dannet midt i tarmens chymus, som er en meget komplisert "suppe", kan partiklene tilsvare lipoproteinpartiklene i blod. Dette kunne forklare hvorfor bakteriefloraen ikke synes å ha evne til å metabolisere a-syklodekstrin-fettkompleksene som kommer fra tynntarmen.

Fettinnhold i avføring:

Bestemmelse av totalt lipidinnehold ble utført på den oppsamlete avføringen med standard fremgangsmåter (Folch et al., J Biol. Chem. 22&. 497-509 (1957). Resultatene (Fig. 4) indikerer en signifikant økning i fett i avføring i gruppen tilført HF-syklodekstrin diett (p<0,05), men ikke i gruppen tilført LF-syklodekstrin diett. I gjennomsnitt var denne økningen på omtrent 25%. Disse data viser at a-syklodekstrinet reduserte biotilgjengeligheten til fettet ved å hindre fettet fra å bli absorbert når inntaket av fett er høyt, og videre at fettet ble hindret i å bli metabolisert av bakteriefloraen i dyrets tykktarm Den siste observasjonen ble bekreftet ved visuell inspeksjon av avføringen. Alt oppsamlet materiale syntes å ha normal form og konsistens, og det var ingen tegn til diarre.

Plasma glukose, kolesterol og lipidnivåer:

Nivåer av glukose, kolesterol og lipider i plasma ble målt på alle de avlivete dyrene med standard klinisk kjemiske fremgangsmåter som kan finnes i "Tietz Textbook of Clinical Chemistry", 2. e., Burtis CA and Ashwood ER, eds., W.B. Saunders Company, A division of Hartcourt Brace & Company, 1994, Philadelphia (Fig. 5). I gjennomsnitt syntes a-syklodekstrinet å ha senket totale kolesterolnivåer med omtrent 10%. Denne nedgang var ikke statistisk signifikant i løpet av denne korte studieperiode, vi forventer at kolesterol vil fortsette å synke med lengre tilførsel av denne dietten. HDL-kolesterol var også senket, men i mindre grad, omtrent 6-8%. LDL-kolesterol nivåer var i alle dyrene for lavt til å kunne måles på en pålitelig måte, siden det i rotter er slik at mesteparten av kolesterol finnes i HDL-kolesterolfraksjonen og meget lite finnes i LDL-kolesterolfraksjonen. Triglyseridnivåene var signifikant redusert (p<0,05) med omtrent 30% i dyrene som fikk a-syklodekstrin. Glukosenivåene var ikke affisert av HF eller tilførsel av a-syklodekstrin, dette i motsetning til resultatene rapportert i Japansk Patentsøknad S60-94912, der høye nivåer av syklodekstriner (19,5%, 39%, 58,5% eller 78% vekt/vekt, CD:total matmengde) reduserte blodglukose signifikant.

Insulinresistens:

Øket insulinresistens, forhøyete blod triglyserider og reduserte HDL kolesterolnivåer er alle risikofaktorer for Syndrom X. Insulin/glukose ratioer samt også triglyserid/HDL ratioer ble kalkulert for å gi indikasjoner om insulinresistens og risiko for Syndrom X (Szejtli, J. Mater. Chem. 1997; 7:575-587). Selv om det, pga den korte studieperiode, ikke ble funnet at tilførsel av HF diett øket insulinresistens, syntes det å være en antydning i denne retningen. På samme måte syntes det som om HF-syklodekstrindyrene viste en antydning mot øket insulinresistens. Vi forventer, basert på de humane resultater som vi presenterer nedenfor, at når studieperioden blir forlenget vil insulinresistensen bli signifikant øket og at a-syklodekstrin vil kunne gi signifikant reduksjon i insulinresistensen som vil sees i HF-rotter. Reduksjonen i triglyserid/HDL-kolesterol ratioer fremkalt av a-syklodekstrin indikerte en signifikant nedgang i risiko for Syndrom X.

Leptin:

Leptin er et proteinhormon som har viktige effekter i å regulere kroppsvekt, metabolisme og reproduktive funksjoner. Leptin blir hovedsakelig frisatt fra fettceller, noe om støtter ideen om at kroppsvekt blir oppfattet som total fettmasse i kroppen. Vi analyserte derfor nivåer av leptin i plasma i dyrene som fikk LF og HF dietter med/uten a-syklodekstrin, under anvendelse av standard fremgangsmåter.

Figure 6 sammenligner plasmaleptin nivåer fra de fire rottegruppene der leptin nivåer ble bestemt med et radioimmunoassay rotteleptin reagenssett (Linco Research, St. Charles, MO), under anvendelse av produsentens instruksjoner, som herved inkorporeres som referanse. Mengden leptin i plasma fra HF rottene (18,1+3,2 ng/mL) var statistisk høyere (p<0,001) enn i LF rottene (7,5+1,9 ng/mL). Plasma leptin konsentrasjonen i HF-syklodekstrin rottene (9,6+1,8 ng/mL) var ikke signifikant forskjellig fra LF rottene. Siden fettvev er kilden til leptin antyder resultatene at det er mer kroppsfett i HF rottene enn i de tre andre gruppene. Siden leptin reduserer matinntak og kroppsvekt antyder de høyere nivåene av leptin at det er en tilstand med leptinresistens i disse HF-rottene. Imidlertid førte tilførsel av a-syklodekstrin til HF-dietten til at rottene som spiste denne dietten fikk signifikant lavere nivåer av leptin. Dette viser at fettmassen i kroppen ble redusert i HF-syklodekstrinrotter, og antyder at leptinresistensen i disse rottene ble senket. Disse resultatene antyder at disse rottene var mer følsomme ovenfor effektene av leptin, og derfor at fremtidig vektøkning kan være mer vanskelig. Når leptin pr gram fettvekt ble kalkulert ble det observert at både fett i dietten og tilførsel av a-syklodekstrin hadde uavhengige effekter på leptin i blod (LF: 0,11+0,02 ng/mL/g fettvev; LF-CD: 0,075+0,01; HF: 0,24+0,03; HF-CD: 0,17+0,03; diet-effekt p<0,001; CD-effekt p<0,001). I rotter som hadde fått HF med tilsatt a-syklodekstrin var reduksjonen i blodnivåer av leptin større enn reduksjonen som kan forklares ut fra reduksjon i fettmassen. Derfor reduserer a-syklodekstrin blodleptinnivåer og reduserer leptinresistens, utover det som induseres av redusert kroppsvekt/fett. Lignende resultater ble oppnådd i studier på mennesker (se Eksempel 4).

EKSEMPEL 3

Effekt av a-syklodekstrin på serum triglyseridnivåer

For å bestemme effekten av a-syklodekstrin på triglyseridnivåer fikk åtte frivillige på to etterfølgende dager tilført en 2 egg-ost (54g) omelett og en milkshake som inneholdt totalt 47 g fett, etter faste over natten. På den første dagen inneholdt måltidet også ca 5 g a-syklodekstrin. Blodprøver (10 ml) fra hver frivillig forsøksperson ble tatt via et venøst kateter umiddelbart før måltidet (null-tid) og etter 1, 2 og 3 timer, og triglyserider ble analysert. Nulltidsprøven ble anvendt som basalnivå for å kalkulere prosentvis endring i triglyseridnivåene i blodprøvene fra forsøkspersonene etter en, to og tre timer. Figur 7 viser resultatene samlet fra de frivillige forsøkspersonene. Det er av betydning at den forventete økning av serum triglyserider var mindre der a-syklodekstrin var blandet med maten enn der dette ikke var tilsatt, selv om forskjellen ikke nådde statistisk signifikans (p<0,08), noe som er forårsaket av store variasjoner mellom individene og det lille antall individer som deltok i studien.

Figur 7 viser også resultater fra tre frivillige som hadde deltatt i en tidligere to-timers studie med et mindre måltid (benevnt "<*>"). Den tidligere to-timers studie viste også at endringer i triglyseridnivåer var mindre når a-syklodekstrin var blitt tilført måltidet.

Vekttap

For å avgjøre om når a-syklodekstrin tilsatt en diett med høyt fettinnhold ga vekttap, ble a-syklodekstrin tilsatt høy fettdietten til en forsøksperson, dvs. en 50 år gammel frivillig mann, 5 fot og 7 tommer (1,70 m) høy og med startvekt på 267 pund (121 kg). A-syklodekstrinet ble tilført individets diett i forholdet et gram a-syklodekstrin til hvert 9 gram fett som ble antatt å bli konsumert av individet. Figur 8 viser endring i kroppsvekten til individet over en periode på 200 dager, omtrent 6 måneder. Etter 6 måneder var individets kroppsvekt redusert med 32 pund (omtrent 14,4 kg). I tillegg til vekttapet falt individets blodtrykk i løpet av de første to uker til et punkt der han ble nødt til å redusere sitt foreskrevne forbruk av betablokker med en tredjedel. Hans blod triglyserider ble også målt i løpet av denne tiden, og nivåene ble senket med 23% i løpet av den første måneden og med 46% ved avslutningen av de seks måneden. Effektene av a-syklodekstrin på ulike parametre blir vist i Tabell 2.

a-syklodekstrin ble også tilført dietten til ytterligere to frivillige forsøkspersoner. Syklodekstrinet ble tilsatt slik at hvert måltid besto av omtrent 2 g a-syklodekstrin. Tabell 3 viser effektene av a-syklodekstrin på å redusere nivåene av kolesterol, LDL, kolesterol/H DL ratio og serum triglyserider. Det er interessant at begge disse

frivillige, slik som også den første frivillige, hadde gjort og fremdeles var i ferd med å ta et statin medikament for å senke sine nivåer av serumkolesterol. Alle tre frivillige anvendte ulike statiner. I tillegg var den frivillige benevnt "FK" i ferd med å ta 3 g/d niacin, som han reduserte med 50% i løpet av de første to ukene av denne studie, på grunn av ubehagelig bivirkninger av denne medikasjonen.

EKSEMPEL 4: NIVÅER AV INSULIN OG LEPTIN

Blodprøver ble tatt fra de to ytterligere frivillige i Eksempel 3 ved ulike tidspunkter, og analysert for nivåer av henholdsvis insulin og leptin, med fremgangsmåtene angitt av Linco Research (St. Charles, MO), under anvendelse av radioimmunoassay for humant insulin og leptin.

Resultatene fra denne analyse, som vises i Tabell 4, viser at reduksjonen i nivåene av insulin og leptin er større enn det som kan henføres på den reduserte kroppsvekten.

EKSEMPEL 5

En 18 måneder gammel kastrert hund av ukjent nedkomst med kronisk diarre ble behandlet to ganger mot ormer, og plassert på hypoallergent for i et forsøk på å stoppe diarreen. Imidlertid var den kroniske diareen resistent mot dette, og hunden stoppet å spise en dag eller to ved 2-3 ulike tilfeller.

Hunden ble så behandlet med a-syklodekstrin som følger: Hunden fikk en diett som inneholdt en teskje (2,5 g) a-syklodekstrin blandet med to kopper tørrmat to ganger daglig i to og en halv uke. Basert på fettinholdet i maten var ratio a-syklodekstrin til fett omtrent 1:9. Den kroniske diarre til hunden ble eliminert i løpet av denne perioden med unntak av en akutt episode med løs avføring etter en dag med svømming i en elv, men avføringen har vært fast siden dette.

Hunden ble deretter foret med en identisk diett som ikke inneholdt a-syklodekstrin i fire dager. Hunden mistet raskt sin appetitt, begrenset sitt matinntak til omtrent halvparten og begynte å spise gress, som hjelper i å kontrolle løs avføring. Dens diarre kom tilbake. 5 gram a-syklodekstrin ble så igjen tilført hundens for, og diarren ble nok en gang eliminert.

EKSEMPEL 6: MATPRODUKTER

Mengden av a-syklodekstrin som inkorporeres i denne oppfinnelsens matprodukter er basert på mengden med fett som finnes i matproduktet. Det følgende beskriver en rekke vanlige fettholdige matprodukter der a-syklodekstrin har blitt tilført i overensstemmelse med denne oppfinnelsen. Tabell 5 viser videre de totale vekter av matproduktene og mengdene av a-syklodekstrin, fett og karbohydrater som beskrives i dette eksempel, sammenlignet med produkter som beskrives i andre referanser.

A. Sjokolade Chip Espresso kjeks.

Melet, kakao, bakepulveret og saltet ble blandet sammen, og margarinen, sukkeret, molasse (eller brunt sukker), syklodekstrinet, vanilje og espresso ble tilsatt blandingen. Lett vispete egg ble blandet inn i miksturen og sjokoladebitene ble tilført. Store teskjestore-klatter av røren ble plassert på et lettsmurt kakepapir og deretter bakt i omtrent 15 minutter i en vanlig ovn, eller i 10-12 minutter i en konveksjonsovn, forvarmet til 375°F. Småkakene ble nedkjølt.

De fleste blind-smakere fant at kakene var umulig å skille fra de som var fremstilt fra samme oppskrift men uten tilførsel av syklodekstrin. De som fant en forskjell foretrakk kakene som inkluderte a-syklodekstrin, som de beskrev som rikere, glattere, mer smakfulle og fuktigere, med en mer attraktiv konsistens i munnen enn de som var uten a-syklodekstrin.

B. Honning Havremel kjeks

I en blander, fortrinnsvis med et omrørerfeste, ble de våte ingredienser, smør, brunt sukker, honning, egg og vann, blandet sammen. De gjenværende tørre ingredienser, med unntak av den rullete havren, ble blandet sammen i en bolle. Den rullete havre ble så tilsatt de tørre ingredienser. De våte og tørre ingredienser ble så blandet sammen, og deler av røren ble plassert på smurt bakepapir og bakt i 12-15 minutter i en vanlig ovn, forvarmet til 350°F, eller i 8-10 minutter i en konveksjonsovn. De kokte kjeksene ble nedkjølt.

De fleste blind-smakere fant at de bakte kjeksene var umulig å skille fra de som var fremstilt fra samme oppskrift men uten tilførsel av syklodekstrin. De som fant en forskjell foretrakk kjeksene som inkluderte a-syklodekstrin, som de beskrev som rikere, glattere, mer smakfulle og fuktigere, med en mer attraktiv konsistens i munnen enn de som var uten a-syklodekstrin

C. Femlags 'Bars'

Maisflak-biter, sukker, smeltet smør og 18g a-syklodekstrin ble blandet sammen i en 13x9x2 tommers bakepanne, og rørt sammen. Blandingen ble presset jevnt og fast i bunnen av pannen for å danne en skorpe.

Sjokoladebitene, 'butterscotch' bitene, kokosnøtten og de knuste nøttene ble spredd utover i et jevnt lag over skorpen, og 400g søt kondensert melk blandet med 18g a-syklodekstrin ble så helt jevnt utover de 5 lagene, som så ble bakt ved 350°F i 23 minutter eller til en lett brunfarge rundt kantene ble synlig. Produktet ble totalt nedkjølt og så kuttet i 24 biter.

De fleste blind-smakere fant at de bakte stykkene var umulig å skille fra de som var fremstilt fra samme oppskrift men uten tilførsel av syklodekstrin. De som fant en forskjell foretrakk stykkene som inkluderte a-syklodekstrin, som de beskrev som rikere, glattere, mer smakfulle og fuktigere, med en mer attraktiv konsistens i munnen enn de som var uten a-syklodekstrin.

Det er av interesse at søt kondensert melk gjennomgår en betydelig endring når det blandes med a-syklodekstrin. Vanlig søt kondensert melk er meget tyktflytende, den er vanskelig å helle og har en uappetitlig hvitaktig farge. Når den blandes med a-syklodekstrin blir den meget glattere, og mer flytende i konsistens, samtidig som den endrer utseende til en meget klar, hvit farge.

D. Makaroni med Ost

29 g hvetemel og 33 g a-syklodekstrin ble tilført til 56 g smør, smeltet og kokt i 3 minutter. Fløten ble langsomt tilsatt til den smeltete smør-og-mel-blandingen og så kokt med hyppig omrøring til den var tyknet, omtrent i 4-5 minutter. Blandingen ble fjernet fra varmen og salt, pepper, varm saus og halvparten av den raspete parmesan ble tilført blandingen og omrørt til osten var smeltet.

Makaronien ble kokt i kokende vann og den kokte makaroni ble så blandet med smør og den knuste hvitløken. Osteblandingen ble tilsatt makaronien. De gjenværende oster ble blandet og tilført makaronimiksturen, brødsmulene ble lagt over makaroni-og-osten, og bakt i 40-45 minutter.

Blind-smakere fant at maten fremstilt med a-syklodekstrin var mer fløtepreget og fuktigere enn den samme maten fremstilt uten a-syklodekstrin.

En klar relasjon eksisterer mellom vektøkning, overvekt og en rekke patologiske sykdomstilstander, for eksempel diabetes, insulinresistens, hjerte- og karsykdommer, forhøyete blodlipidnivåer, søvnapne, leddgikt, visse typer kreft, og øket mortalitetsfrekvens (Solomon and Manson, "Obesity and mortality: a review of the epidemiological data" Am J Clin Nutr 1997; 66:1044S-1050S). De totale helseutgifter og de tapte produktivitetskostnader for overvekt-relaterte sykdommer nådde i 2000 $117 milliarder (Overweight and obesity: At a glance. Office of the Surgeon General, 2001). Endringer i kroppsmasseindeks (BMI) har blitt rapportert å komme før diabetes (Resnick et al., "Relation of weight gain and weight loss on subsequent diabetes risk in overweight adults" J Epidemiol Community Health 2000; 54:596-602), og for hver kilo øket kroppsvekt øker prevalensen av diabetes med 9% (Mokdad et al., "Diabetes trend in the US: 1990-1998" Diabetes Care 2000; 23: 1278-1283). Selv om type 2 diabetes er assosiert med for høy kroppsvekt kan andre metabolske abnormaliteter som sees i overvekt også bidra til begynnelse på type 2 diabetes. Overvektige individer er ofte hyperlipidemiske, hyperinsulinemiske og insulinresistente, og disse har alle blitt vist å øke risiko for å utvikle type 2 diabetes. (Kissebah et al. "Health risks of obesity" Med Clin North Am 1989, 73:111-138; Kreisberg et al., "Insulin secretion in obesity" N Engl Med J 1967; 276:314-319, og Olefsky J. "Insulin resistance and insulin action: an in vitra and in vivo perspective". Diabetes 1981; 30:148-162). Derfor vil en reduksjon i enhver av disse abnormaliteter også redusere risiko for å utvikle type 2 diabetes. Produktene beskrevet ovenfor har organoleptiske egenskaper som er ønsket av konsumenter og som også fører til senket kroppsvekt og andre helsegoder.

Claims

1. Anvendelse av a-cyklodekstrin for fremstilling av et medikament for terapeutisk eller profylaktisk behandling av et individ som har: (a) et redusert nivå av høy tetthet lipoprotein (HDL) kolesterol for å øke nivåene av HDL, (b) et forøket nivå av lav tetthet lipoprotein (LDL) kolesterol for å redusere nivåene av LDL, (c) et høyt totalt kolesterol/HDL forhold for å redusere kolesterol/H DL forholdet, (d) et høyt triglyceridnivå for å redusere nivåene av triglycerider, (e) forøkte leptinnivåer, insulinnivåer, eller insulinresistens, for å redusere leptinnivåene, insulinnivåene, eller insulinresistens, eller (d) diaré for å redusere symptomene på diaré, hvor mengden av a-cyklodekstrin i medikamentet og fett inntatt daglig av nevnte individ er i et forhold på 1:20 til 1:3 v/v.

2. Anvendelse ifølge krav 1, idet medikamentet tilveiebringer (a) 165 mg til 11 g a-cyklodekstrin, (b) 1-7g a-cyklodekstrin; eller (c) 2-4 g a-cyklodekstrin.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor medikamentet tilveiebringer omtrent (a) 500 mg til omtrent 33 mg a-cyklodekstrin, (b) omtrent 5 mg til omtrent 20 g a-cyklodekstrin; eller (c) omtrent 6 g til 11 g a-cyklodekstrin.

4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, idet nevnte individ konsumerer omtrent 100 g fett per dag.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, idet mengden av a-cyklodekstrin i medikamentet og fett inntatt daglig av nevnte individ er i et forhold på (a) 1:13 til 1:5 v/v; eller (b) 1:9 v/v.

6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, idet medikamentet er i form av en tablett, kapsel, pille, eliksir, vaffel, pulver eller drikk.

7. Anvendelse ifølge krav 5, idet tabletten, kapselen, pillen, eliksiren, vaffelen, pulveret eller drikken, inneholder a-cyklodekstrin i kombinasjon med andre cyklodekstriner, og hvor cyklodekstrinet i tabletten, kapselen, pillen, eliksiren, vaffelen, pulveret, drikken eller matproduktet er minst som omtrent 90-98% a-cyklodekstrin.

8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor medikamentet er i form av et konsumerbart melholdig matprodukt omfattende a-cyklodekstrin og fett, hvor nevnte matprodukt har et forhold mellom a-cyklodekstrin og fett på 1:20 v/v til omtrent 1:3 v/v hvor nevnte matprodukt omfatter mindre enn omtrent 9% v/v totalt cyklodekstrin.

9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor individet konsumerer en daglig diett omfattende minst 30% fett av kaloriinnholdet.

10. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor medikamentet blir inntatt med et fett-inneholdende måltid, eller kort tid før eller etter inntak av et fettinneholdende måltid.