PT2138190E - Composições que compreendem um complexante de gordura na dieta e métodos para a sua utilização - Google Patents

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Catherine Jen
Joseph D Artiss
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Soho Flordis Internat Pty Ltd
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Description

ΕΡ2138190Β1
DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES QUE COMPREENDEM UM COMPLEXANTE DE GORDURA NA DIETA E MÉTODOS PARA A SUA UTILIZAÇÃO
Este pedido reivindica prioridade aos pedidos de patentes provisórias dos EUA, n° de série 60/486 440, arquivado a 14 de julho de 2003, n° de série 60/461 847, arquivado a 11 de abril de 2003, e n° de série 60/404 366, arquivado a 19 de agosto de 2002.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona a α-ciclodextrina para utilização em vários métodos, tal como estabelecido nas reivindicações. São aqui descritos produtos de consumo, em particular produtos de consumo que contêm gordura, que compreendem a a-ciclodextrina, e os métodos para a sua utilização. São também aqui descritos os métodos para reduzir a biodisponibilidade de gorduras em produtos de consumo que contêm gordura, e os métodos para melhorar as propriedades organoléticas de produtos de consumo que contêm gordura.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os esforços para controlar o peso corporal através da dieta, exercício e medicamentos reuniram-se com um sucesso limitado. A obesidade continua a ser de proporções epidémicas nos EUA. Foi estimado que em 2000, mais de 64,5% da população adulta dos EUA tinham excesso de peso ou eram obesos, e ao 1 ΕΡ2138190Β1 longo dos EUA, 30,5% da população eram obesos (Flegal et al., JAMA 288: 1723-1727 (2002)). Também parece haver uma epidemia nos EUA em diabetes, com 7,3% da população dos EUA sendo diabética (Mokdad et al., JAMA 286 1195-1200 (2001)).
Enquanto os médicos aconselham os seus pacientes que lutam com o aumento de peso, obesidade e diabetes para fazer exercício físico e gerir a quantidade, bem como a qualidade dos alimentos consumidos, as evidências sugerem que a maior parte da população é incapaz, ou não quer, fazer as grandes mudanças no estilo de vida que podem ser necessárias para reduzir a sua massa corporal.
As estratégias recomendadas pelos prestadores de cuidados de saúde para reduzir e/ou manter o peso envolvem muitas vezes mudanças no estilo de vida e, em alguns casos, a utilização adicional de medicamentos ou suplementos alimentares. Aqueles indivíduos que são capazes de manter o peso perdido (definido como > 10% abaixo do peso corporal inicial após um ano) geralmente adotam todas, ou pelo menos, alguma combinação destas estratégias (McGuire et al., "Behavioral strategies of individual who have maintained long-term weight losses" Obes Res 7: 334-341 (1999)). No
entanto, apesar de todos os esforços feitos por indivíduos obesos e governos, a taxa de sucesso para manter o peso é desencorajadora. Uma meta-análise mostrou que a taxa de sucesso de "autocura" variou de 9% a 43%, após um ano de seguimento (Bartlett et al., "Is the prevalence of successful weight loss and maintenance higher in the general community than the research clinic?" Obes Res 7: 407-413 (1999)). O
Registo Nacional de Controlo de Peso relatou que 47% - 49% dos pacientes obesos manteve pelo menos 10% do peso perdido após um ano, e 25% - 27% mantiveram esta quantidade de peso 2 ΕΡ2138190Β1 perdido ao longo de 5 anos (McGuire et al., "The prevalence of weight loss maintenance among American adults" Int J Obes Metab Disord 23: 1314-1319 (1999)). No entanto, depois de 5 -15 anos, apenas 5% dos pacientes obesos foram capazes de manter o peso perdido (Drenick e Johnson, "Weight reduction by fasting and semistarvation in morbid obesity: long term follow-up". Int. J. Obes. 2: 25-34 (1978) e Sarlio-Lahteenkorva e Rissanen "A descriptive study of weight loss maintenance: 6 and 15 years follow-up of initially overweight adults" Int J Obes 24: 116-125 (2000)). Têm sido desenvolvidos tratamentos farmacêuticos para a obesidade, mas a sua utilização tem limitações. Atualmente, existem apenas dois fármacos antiobesidade aprovados pela Administração de Comida e Fármacos (FDA), o orlistat e a sibutramina. O orlistat inibe a atividade da lipase pancreática no intestino delgado. A lipase pancreática decompõe os triglicéridos em ácidos gordos e monoglicéridos, gue são posteriormente absorvidos pelo corpo. Assim, a inibição da atividade da lipase reduz efetivamente a absorção de gordura. No entanto, se o paciente não seguir uma dieta de teor de gordura reduzido, o que é recomendado enquanto com esta medicação, a gordura é metabolizada pelas bactérias intestinais e causa mudanças osmóticas e produção de gás, resultando em diarreia e flatulência, efeitos secundários bastante desagradáveis desta medicação. Assim, enquanto que este fármaco pode induzir uma perda de peso modesta e uma melhor manutenção de peso do que a dieta sozinha, na ausência de grandes alterações na dieta, os efeitos secundários de desconforto gastrointestinal, diarreia e flatulência, têm limitado a sua utilização (Heck et al., "Orlistat, a new 3 ΕΡ2138190Β1 inhibitor for the management of obesity" Pharmacotherapy 20: 270-279 (2000)). A sibutramina é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina, e reduz o peso corporal através da supressão do apetite (Bray G., "Drug treatment of obesity". Rev Endocr Metab Disord 2: 403-418 (2001)). A FDA aprovou-a para o tratamento da obesidade por até 2 anos. No entanto, a sibutramina inibe a recaptação de norepinefrina e, portanto, pode aumentar a pressão sanguínea. Portanto, este fármaco é contraindicado para a utilização em alguns pacientes obesos (Bray 2001 supra e Sramek et al., "Efficacy and safety of sibutramine for weight loss in obese patients with hypertension well controlled by beta-adrenergic blocking agents: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial" J Hum Hypertens 16: 13-19 (2002)). Outros efeitos secundários da sibutramina incluem o aumento da frequência cardíaca, a insónia, a prisão de ventre, a dor de cabeça, a dor abdominal, etc. Para pacientes obesos normotensos, a sibutramina em combinação com a dieta e modificações comportamentais tem mostrado efeitos benéficos (Astrup e Toubro "When, for whom and how to use sibutramine? " Int J Obes Relat Metab Disord 25 (suppl 4): S2-S7 (2001)), mas até ao momento não houve nenhum estudo em humanos que tivesse usado a sibutramina sozinha, isto é, sem qualquer modificações de estilo de vida. Para além disso, num estudo animal, os efeitos de supressão de apetite da sibutramina foram atenuados gradualmente ao longo de vários dias de administração (Strack et al., "Regulation of body weight and carcass composition by sibutramine in rats" Obes Res 10: 173-181 (2002)). 4 ΕΡ2138190Β1
Também têm sido utilizados suplementos dietéticos para reduzir o ganho de peso, para manter o peso e para tratar alguns dos distúrbios metabólicos associados com a obesidade. Por exemplo, os ácidos gordos ómega 3 e o ácido linolénico têm mostrado reduzir o ganho de peso e, afetar os níveis de triglicéridos e/ou a resistência à insulina. Os ácidos gordos ómega 3 são conhecidos por reduzir os níveis de lípidos no sangue em seres humanos normais, hiperlipidémicos e diabéticos, e têm sido relatados diminuir o peso corporal. Os pacientes diabéticos sem hiperlipidemia, alimentados com uma dieta contendo óleo de peixe, que é conhecido por ser rico em ácidos gordos ómega 3, não apresentaram redução dos níveis de lípidos no sangue, embora tenham sido reduzidas as suas pressões arteriais. No entanto, os pacientes diabéticos com hiperlipidemia reduziram significativamente os níveis de triglicéridos no sangue e reduziram a pressão arterial, após a alimentação com o óleo de peixe com ácidos gordos ómega 3 (Kasmin et al., J. Clin Endocrinol Metab, 67: 1-5 (1988)) . 0 efeito de dietas que compreendem óleo de peixe consumido por ratos Zucker geneticamente obesos e pelos seus homólogos magros, demonstraram que tanto os ratos obesos como os normais tiveram uma redução no peso corporal e nos níveis de lípidos no sangue, em comparação com os controlos (Jen et al., Nutrition Research 9: 1217-1228 (1989)). Uma dieta rica em gordura feita com óleo de peixe induziu a menor quantidade de ganho de peso e de resistência à insulina, em comparação com uma dieta rica em gordura feita com outros tipos de óleo (Pellizzon et al., Obesity Res. 10: 947-955 (2002)). Os ácidos gordos ómega 3 também parecem afetar beneficamente a resistência à insulina. Os ratos alimentados com dietas ricas em gordura que compreendem óleo de peixe, tiveram menos resistência à insulina do que os ratos alimentados com dietas 5 ΕΡ2138190Β1 que compreendem outros óleos, por exemplo, banha de porco, óleo de milho ou triglicéridos de cadeia média (Hill et al., Int. J. Obesity, 17: 223-236 (1993)). O ácido linolénico adicionado às dietas também mostrou reduzir o teor de gordura corporal, e facilitar a oxidação-β de ácidos gordos no fígado (Takada et al., J. Nutr. 124: 469-474 (1994)). Os ratos envelhecidos foram alimentados com dietas feitas com vários ácidos gordos, ou seja, ácido a-linolénico (n-3 PLTFA) ou ácido gama linolénico (n-6 PUFA) (10% p/p), com colesterol adicionado, durante 15 semanas, e foi encontrado que ambas as dietas com a e gama linolénico inibiram o aumento do colesterol total do sangue, níveis de colesterol VLDL + IDL + LDL, em ratos quando alimentados com dietas com colesterol elevado (Fukushima et al., Lipids 36: 261-266 (2001)). Foram encontrados resultados semelhantes em ratos Zucker obesos, que tinham reduzido o ganho de peso e de gordura corporal, quando tratados diariamente com uma sonda oral com ácido gama linolénico (Phinney et al., Metabolism 42: 1127-1140 (1993)). Nos seres humanos, uma mistura de n-3 PUFA e ácido gama linolénico também alterou favoravelmente os lípidos no sangue e os perfis de ácidos gordos em mulheres, após a administração durante cerca de 28 dias (Laidlaw e Holub, Am J. Clin. Nutr. 77: 37-42 (2003)).
As mudanças de estilo de vida para promover a perda de peso e outros efeitos benéficos para a saúde incluem, por exemplo, um aumento na atividade física, uma ingestão calórica reduzida e uma redução da ingestão de gordura na dieta. Os Estados Unidos têm visto uma redução gradual na percentagem de ingestão de gordura na dieta de 43,7% em 1965 para 33,1% em 1995 (Kennedy et al., "Dietary-fat intake in 6 ΕΡ2138190Β1 the US population" J Am Coll Nutr 18: 207-212 (1999)), no entanto, o número médio de calorias ingeridas tem aumentado mais do que o aumento no consumo de gorduras. Portanto, embora a percentagem de ingestão de gordura na dieta tenha diminuido, o consumo total de gordura aumentou desde 1995 para 100,6 g (homens). Devido à relativa facilidade com que a gordura na dieta é convertida em tecido adiposo, uma dieta rica em gordura conduz a um ganho de peso elevado, em comparação com uma dieta de teor mais baixo de gordura, apesar de a ingestão de calorias ser comparável. Este fenómeno tem sido relatado ocorrer tanto em seres humanos como em ratos (Astrup et al., "Obesity as an adaptation to a high-fat diet: evidence from a cross-sectional study" Am J Clin Nutr, 59: 350-355 (1994 )), (Jen "Effects of diet composition on food intake and carcass composition in rats" Physiol Behav 42: 551-556 (1988) e, Jen et al., "Long-term weight cycling reduces body weight and fat free mass, but not fat mass in female Wistar rats" Int J Obesity 19: 699-708 (1995)). Têm sido desenvolvidos vários alimentos de baixo teor de gordura e/ou de baixas calorias, num esforço para promover a perda de peso ou inibir o ganho de peso. Muitos alimentos de "baixo teor de gordura" são preparados através da redução da percentagem de gordura, mas é aumentada a percentagem de hidratos de carbono nos alimentos para tornar os alimentos mais saborosos, para compensar a perda de sabor e textura proporcionada pela gordura. Aumentar a quantidade de hidratos de carbono, por exemplo, açúcares, nos alimentos, torna muitas vezes os alimentos em "baixo teor de gordura", mas o conteúdo calórico pode não ser reduzido e, em muitos casos é, na verdade aumentado. Muitos alimentos baixos em calorias são 7 ΕΡ2138190Β1 preparados mediante a simples substituição dos componentes calóricos do alimento com um material de enchimento não calórico, por exemplo, uma fibra dietética. No entanto, a substituição de uma parte significativa de hidratos de carbono com um material de enchimento de fibras, geralmente altera o sabor e a textura dos alimentos, tornando o alimento menos saboroso para alguns consumidores. Para além disso, o consumo de grandes quantidades de fibra na dieta tem muitas vezes efeitos secundários indesejáveis, tais como, por exemplo, flatulência, e uma dieta que compreende mais do que cerca de 60 g de fibras pode resultar em deficiências de cálcio, ferro, zinco e aumento do risco de obstrução intestinal. Enquanto as dietas ricas em fibras, que compreendem cerca de 25 - 35 g/d, são reconhecidas como tendo efeitos benéficos, como por exemplo, a redução dos níveis de triglicéridos e de colesterol no sangue, muitas pessoas não devem tomar niveis elevados de fibra, por exemplo, os idosos, as crianças em crescimento e aqueles que sofrem de condições médicas especiais, por exemplo, a diverticulite aguda ou subaguda, e as fases agudas de certas condições inflamatórias do intestino, por exemplo, a colite ulcerativa ou a doença de Crohn. Depois de alguns tipos de cirurgia intestinal, por exemplo, uma colostomia ou uma ileostomia, é preferida a utilização de uma dieta baixa em fibras, com baixo teor de resíduos, como uma transição para uma dieta regular. Assim, é desejável desenvolver um produto alimentar que tem o sabor e a textura desejada pelos consumidores, mas também reduz o ganho de peso, os níveis de triglicéridos e de colesterol no sangue, e não é necessariamente elevado em fibra.
As ciclodextrinas são uma familia de polímeros cíclicos de glicose, produzidos por digestão enzimática do amido de 8 ΕΡ2138190Β1 milho com uma gliceriltransferase de ciclodextrina. As 0C-, β-e γ-ciclodextrinas contêm 6, 7 e 8 moléculas de glicose, e assumem uma conformação em cone toróide ou truncado em solução aguosa. As moléculas têm um interior hidrofóbicoe um exterior hidrofilico, formando um poro interno. Os diferentes comprimentos de polímero produzem diferentes tamanhos de poro.
As propriedades únicas das β- e γ-ciclodextrinas têm sido exploradas numa variedade de campos. Por exemplo, elas têm sido usadas para estabilizar e solubilizar fármacos, e também para melhorar o sabor dos alimentos. Enguanto as β- e γ-ciclodextrinas têm encontrado um utilização considerável nas indústrias farmacêutica e alimentar, a α-ciclodextrina tem encontrado um utilização relativamente pegueno nestas indústrias, devido ao seu tamanho de poro pegueno, bem como o facto de que não parece ser metabolizada pela amilase pancreática ou flora intestinal (Suzuki e Sato, "Nutritional significance of cyclodextrins: indigestibility and hypolipemic effect of a-cyclodextrin" J Nutr Sei Vitaminol (Tokyo) 1985, 31: 209-223), embora este último aspeto tem sido contestado por um dos fabricantes do material (Antlsperger G SG. "Toxicological comparison of cyclodextrins", apresentado no 8o Simpósio Internacional de Ciclodextrinas em Budapeste 1996: 1-7). A a-ciclodextrina complexa eficientemente ácidos gordos livres (FFA) em solução (McGowan et al., "A peroxidase-coupled method for the colorimetric determination of serum triglycerides" Clin. Chem. 29 (3) : 538-542 (1983) ) , e tem sido utilizada para eliminar a turbidez causada pelos FFA em vários reagentes de diagnóstico clínico (Morgan, Artiss e Zak "A study of turbidity in hypertriglyceridemic specimens" Microchem. J. 9 ΕΡ2138190Β1 64: 147-154 (2000)). A α-ciclodextrina também tem sido usada para a remoção específica e seletiva de ácidos gordos livres a partir de óleos alimentares usados (patente US n° 5 560 950) .
Os estudos anteriores divulgam que a α-ciclodextrina é essencialmente não digerível e pode exercer um efeito sobre o ganho de peso só se for superior a cerca de 20% do consumo total da dieta, tal como determinado num modelo de rato. O pedido de patente japonesa JP 05-298849 (publ. n° 07115934) testa os efeitos do ácido linolénico e da a-ciclodextrina sobre o ganho de peso em ratos. Este pedido relata que os ratos alimentados com dietas que compreendem quer 16% de (X-ciclodextrina ou 1% de ácido linolénico ganham aproximadamente o mesmo peso que os ratos alimentados com uma dieta controlo. Em contraste, este pedido japonês divulga que os ratos alimentados com dietas que compreendem uma combinação de 14% de α-ciclodextrina e 2% de ácido linolénico sofrem uma perda de peso significativa. O pedido de patente japonesa S60-149752 também analisa o efeito do ácido linolénico em combinação com a α-ciclodextrina no ganho de peso em ratos. Este pedido refere que uma dieta que compreende 14% p/p de α-ciclodextrina tem pouco efeito sobre o ganho de peso em ratos, enquanto que a combinação de 14% p/p de α-ciclodextrina e 0,5% p/p de ácido linolénico produz uma perda de peso significativa. O pedido de patente japonesa H5-298850 analisa os efeitos de dietas que compreendem o ácido linolénico (1,5 - 2% p/p) e a-ciclodextrina (14% p/p) e um elemento de cevada verde. Este pedido refere que as dietas que compreendem 14% p/p de α-ciclodextrina em associação com 1,5 - 2% p/p de ácido linolénico produzem apenas uma pequena redução no peso corporal, enquanto que a adição de um 10 ΕΡ2138190Β1 elemento de cevada verde ao ácido linolénico e ciclodextrina resulta numa redução significativa no ganho de peso. Este pedido não reporta os efeitos de dietas que compreendem apenas CX-ciclodextrina como o componente adicional. Nenhum destes pedidos divulga o teor de gordura das dietas, e ensinam a importância de ingredientes adicionais e/ou a ineficácia da α-ciclodextrina sozinha. 0 pedido de patente japonesa H4-333575 suplementou a alimentação dos ratos com determinadas quantidades totais de ácido linolénico e/ou de OC-ciclodextrina e/ou um hidrolisado de péptido, usando uma sonda oral com ratos com composições de amido de trigo, que compreendem quer 0,9% p/p de ácido linolénico sozinho, 9% p/p de CX-ciclodextrina sozinha, ou 100% p/p de composições de hidrólitos de baixo peso molecular de uma proteína de maior peso molecular, ou com composições que compreendem as combinações dos três componentes. O teor de gordura das dietas não foi descrito. Apenas as dietas que contêm uma combinação de ácido linolénico, α-ciclodextrina e o hidrolisado de péptido apresentaram uma alteração significativa na taxa de ganho de peso ao longo do tempo.
Os pedidos japoneses JP05-113603 (publ. n° 08187060) e JP05-164024 (publ. n° 06343419) testam o efeito de uma mistura de cerca de 15% de α-ciclodextrina e 1,5% de ácido linolénico no ganho de peso em seres humanos. Os pedidos divulgam que os indivíduos que ingerem composições de (X-ciclodextrina / ácido linolénico numa quantidade baseada no seu peso corporal, de tal modo que a dose diária da composição era de cerca de 0,015 g/kg de peso corporal três vezes por dia, o que é 1,37 g / 91 kg (2001b) individuais, três vezes por dia, o que corresponde a 4,11 g de composição 11 ΕΡ2138190Β1 total por dia ou 0,62 g de α-ciclodextrina por dia (0,21 g / refeição) e 0,068 g de ácido linolénico por dia (0,023 g / refeição), exibem um aumento significativo na perda de peso, em comparação com os indivíduos gue não ingeriram a combinação. No entanto, estes pedidos não testaram o efeito da oc-ciclodextrina por si só, ou do ácido linolénico sozinho, nem divulgam o teor de gordura das dietas. O ácido linolénico é bem conhecido por reduzir o peso e o ganho de gordura tanto em estudos com animais como com seres humanos (Jen et al., Nutri. Res 9: 1217-1228 (1989) e Takada et al., J. Nutri. 124: 469-474 (1994) e Couet et al., Int. J. Obes. 21: 637-643 (1997)) e, é provável que seja o componente que realmente promovia a perda de peso observada relatada nestes pedidos. A patente US 4 880 573 divulga um processo para a eliminação de colesterol a partir de substâncias gordas de origem animal, por exemplo, banha de porco, sebo ou manteiga. O processo combina a β-ciclodextrina com a substância gorda liquefeita sob uma atmosfera não oxidante, e em seguida remove os complexos de colesterol e ciclodextrina deixando uma substância gorda livre de ciclodextrina, e com um teor de colesterol reduzido. A patente US 5 189 149 divulga o utilização de complexos de ciclodextrinas e ácidos gordos de cadeia longa, os seus sais e ésteres, incluindo glicéridos de óleo de peixe e vegetal, para entregar ácidos gordos de cadeia longa a um sujeito, e evitar as características gordurosas associadas com os glicéridos de óleo de peixe e vegetal, e o seu sabor e odor desagradáveis. 12 ΕΡ2138190Β1 A patente US 5 232 725 refere-se a um processo para a redução do colesterol e ácidos gordos livres num material contendo gordura, por exemplo, creme fresco, através da combinação de água, do material que contém a gordura e ciclodextrina, sob condições adequadas para a formação de uma emulsão "fina" do tipo óleo em água, que facilita a formação de complexos de ciclodextrina e colesterol ou ácidos gordos livres. Os complexos são então separados mecanicamente para produzir um material contendo gordura, com níveis reduzidos de colesterol e de ácidos gordos livres. A patente US 5 232 725 não descreve um produto alimentar que compreende complexos de triglicéridos e α-ciclodextrina, em que a biodisponibilidade da gordura no produto alimentar é reduzida, tal como aqui descrito. A patente US 5 560 950 refere-se a um processo para reduzir o teor de ácidos gordos livres de um óleo usado, misturando o óleo usado com ciclodextrina, de preferência, com um material absorvente, por exemplo, a sílica, sob condições que formam aglomerados de ciclodextrina / material absorvente e ácidos gordos e, em seguida, removendo os aglomerados de ciclodextrina do óleo. O processo produz um óleo que está livre de ciclodextrina e tem um nível reduzido de ácidos gordos livres. A patente US 5 571 554 refere-se a um processo para reduzir os triglicéridos numa gema de ovo com a preparação de uma mistura de gema de ovo com água, ou uma solução salina, e combinando a mistura com uma ciclodextrina e, em seguida, removendo a ciclodextrina e a água ou a solução salina adicionada. O processo produz um produto de gema de ovo livre de ciclodextrina com níveis reduzidos de triglicéridos. 13 ΕΡ2138190Β1 A patente US 5 738 898 refere-se a um processo para a redução de colesterol em gema de ovo com a preparação de uma mistura de gema de ovo, água e ciclodextrina, a um pH entre 7,5 e 12. Os complexos de colesterol e ciclodextrina são removidos, e o pH é ajustado para pH 6-7. 0 processo produz um produto de gema de ovo livre de ciclodextrina com colesterol reduzido.
Muitos consumidores, incluindo os indivíduos obesos, parecem ter uma preferência por alimentos que têm um alto teor de gordura (Mela e Sacchetti, "Sensory preferences for fats: relationships with diet and body composition" Am J Clin Nutr 1991, 53: 908-915). Assim, é muito difícil para muitos indivíduos, particularmente os indivíduos obesos, reduzir o seu consumo de gorduras, a fim de reduzir o seu peso corporal e os efeitos adversos para a saúde associados com o aumento do ganho de peso. Assim, é extremamente desejável uma substância que reduz a absorção da gordura na dieta, sem os efeitos secundários desagradáveis dos medicamentos atuais. Dita substância teria benefícios de saúde significativos na redução da obesidade e as suas doenças relacionadas, tais como a diabetes do tipo II (NIDDM) . Seria desejável desenvolver um produto alimentar que promove a perda de peso, reduz os níveis de lípidos e reduz os sintomas de outras desordens associadas com o aumento de peso / obesidade, e ainda assim tenha propriedades organoléticas desejáveis. São aqui descritos produtos de consumo contendo gordura tendo as propriedades organoléticas, tais como o sabor, a textura e a humidade, que os consumidores desejam, e ainda assim promove a perda de peso e outros benefícios de saúde. 14 ΕΡ2138190Β1
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona a oc-ciclodextrina para utilização em métodos para aumentar o nivel de lipoproteina de alta densidade num sujeito, métodos para diminuir o nivel de lipoproteina de baixa densidade 8 num sujeito, e métodos para a redução da razão de colesterol total / lipoproteina de alta densidade num sujeito, tal como estabelecido nas reivindicações.
Descreve-se aqui um produto alimentar consumivel que contém gordura, que compreende α-ciclodextrina e gordura, em que a razão de α-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:20 p/p - 1:3 p/p. De preferência, a razão de (X-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:13 p/p - 1:5 p/p, e mais preferencialmente a razão de α-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:9 p/p. A ciclodextrina total nos alimentos é menos do que cerca de 9 10% p/p, de preferência, menos do que cerca de 6%, e mais preferivelmente abaixo de 3% p/p, e particularmente no caso de produtos alimentares consumiveis à base de farinha contendo gordura, a quantidade de ciclodextrina total é inferior a cerca de 3% p/p. De preferência, os produtos alimentares contendo gordura aqui descritos compreendem, por conteúdo calórico, cerca de 7% a cerca de 80% de gordura, de preferência cerca de 20% a cerca de 70% de gordura, mais de preferência cerca de 40% a cerca de 70% de gordura, ou por peso, 5% a cerca de 50% p/p de gordura, de preferência cerca de 5 - 30% p/p de gordura, e mais preferivelmente cerca de 7 - 25% p/p de gordura. As "gorduras" tal como aqui definidas são triglicéridos. As ciclodextrinas são geralmente vendidas como misturas de (X, β-, γ-ciclodextrina e n-dextrina. De preferência, a (X- 15 ΕΡ2138190Β1 ciclodextrina que pode ser utilizada nesta invenção é uma 0C-ciclodextrina substancialmente pura, que compreende pelo menos cerca de 95% de α-ciclodextrina, de preferência pelo menos 98% de α-ciclodextrina. A α-ciclodextrina nos alimentos aqui, pode proporcionar uma fonte de fibra para além dos seus outros efeitos benéficos. Os produtos de consumo podem ser um produto alimentar farináceo ou um produto alimentar não farináceo, por exemplo, um produto alimentar de leite, um produto vegetal preparado, ou um produto de carne preparado, por exemplo, um bife de carne de vaca preparado, cordeiro, porco, frango ou um produto alimentar de frutos do mar. Os produtos alimentares de consumo aqui descritos são adequados para consumo por mamíferos, por exemplo, ratinhos, ratos, cães, gatos, e seres humanos, mas de preferência seres humanos.
As ciclodextrinas foram usadas previamente em métodos para reduzir os níveis de ácidos gordos livres, colesterol ou triglicéridos em produtos alimentares, mas, em contraste com os produtos alimentares aqui descritos, esses métodos produziram produtos que são essencialmente livres de ciclodextrina e reduziram os níveis de ácidos gordos livres, colesterol e triglicéridos em comparação com um produto alimentar semelhante que não foi tratado. Se analisados por calorimetria de bomba, os produtos produzidos por esses métodos vão ter um teor em calorias inferior devido aos níveis reduzidos de colesterol e triglicéridos. Os produtos alimentares de consumo descritos aqui compreendem a-ciclodextrina e, não têm níveis reduzidos de ácidos gordos, colesterol ou triglicéridos, em comparação com um produto alimentar semelhante sem a adição de α-ciclodextrina. Como tal, os produtos de consumo descritos aqui não têm um 16 ΕΡ2138190Β1 conteúdo calórico substancialmente reduzido, tal como testado por meio de calorimetria de bomba, em comparação com um produto semelhante que não contém α-ciclodextrina, e ainda assim, os produtos alimentares descritos aqui inibem a taxa de ganho de peso, promovem a perda de peso e proporcionam outros benefícios de saúde. Assim, o produto alimentar consumivel descrito aqui é um alimento de dieta que inibe a taxa de ganho de peso, promove a perda de peso e proporciona outros benefícios de saúde.
Shimada e colegas (Shimada et al., "Structure of inclusion complexes of cyclodextrins with triglyceride at vegetable oil/water interface" J. Food Sei. 1992, 57 (3) : 655-656) relataram que duas moléculas de a-ciclodextrina complexam com um grupo de ácido gordo (FFA), enquanto que Szejtli (Szejtli J. "Utilization of cyclodextrins in industrial produets and processes" J. Mater. Chem. 1997, 7: 575-587) sugere que este fenómeno é dependente do comprimento da cadeia dos ácidos gordos, e que é possível que 3-4 moléculas de α-ciclodextrina formem um complexo com cada um dos três ácidos gordos de uma molécula de triglicérido, o que sugere que seriam necessárias 9-12 moléculas de a-ciclodextrina para complexar completamente uma molécula de triglicérido. Se este fosse o caso, seria difícil de imaginar ser capaz de alimentar suficiente α-ciclodextrina a um animal para complexar quantidades suficientes de triglicéridos para fazer uma diferença significativa no peso corporal.
Suzuki e colegas infra e Kaewprasert e colegas infra relatam ambos que uma composição de ciclodextrina sozinha misturada num alimento não promove uma perda de peso significativa, mesmo em concentrações de 20% p/p de ingestão 17 ΕΡ2138190Β1 dietética total. Em particular, Suzuki et al., Denpun Kagaku 30 (2) : 240-246 (1983) analisaram o efeito de uma dieta contendo 20% de ciclodextrina sobre o ganho de peso de ratos, e relataram que não haviam diferenças no ganho de peso de ratos alimentados com uma dieta de 20% de ciclodextrina e aqueles alimentados com uma dieta de 20% de amido. Da mesma forma, Kaewprasert et al., J. Nutri. Sei. Vitaminol. 47: 335-339 (2001) relataram que o ganho de peso corporal em ratos alimentados com uma dieta de 5% de α-ciclodextrina não foi significativamente diferente dos ratos alimentados com dietas de controlo. Kaewprasert divulga uma dieta que compreende ciclodextrina e gordura numa razão de cerca de 1:1,4. Suzuki não discutiu o teor de gordura das dietas experimentais ou divulga a razão de ciclodextrina para gordura na dieta. Este efeito de quantidades relativamente grandes de ciclodextrina também foi observado no pedido japonês S60-094912. S60-094912 sugere que as ciclodextrinas podem inibir a taxa de ganho de peso e diminuir a gordura neutra (triacilglicéridos) no figado e no plasma, mas apenas se a ciclodextrina é administrada em níveis de 20% p/p e superiores. Se a (X-ciclodextrina é inferior a 20% do consumo total da dieta, S60-094912 relata que não há diferença significativa na perda de peso quando comparada com uma dieta de controlo. Da mesma forma Suzuki e Sato, J. Nutri. Sei. Vitaminol. 31: 209-223 (1985) relatam que os ratos alimentados com dietas que compreendem uma mistura de n-dextrina e (X-, β- e γ-ciclodextrinas (50:30:15:5% p/p) apresentaram uma perda de peso substancialmente diferente do grupo de controlo, apenas quando, pelo menos, 58,5% p/p da dieta consistia na mistura de ciclodextrina. Em contraste, nós verificámos que pode ser obtida uma perda de peso significativa em indivíduos com níveis muito mais baixos de α-ciclodextrina, se os sujeitos 18 ΕΡ2138190Β1 estão a consumir dietas que contêm gordura e, a razão de ingestão de α-ciclodextrina para gordura ingerida na dieta é suficiente para formar complexos de gordura e de ciclodextrina. 0 corpo forma naturalmente uma emulsão fina de gordura em água, o que é necessário para a lipase catalisar a hidrólise de gorduras. Sem pretender estar limitado pela teoria, a invenção descrita aqui perturba este processo, pela formação de complexos grandes de α-ciclodextrina e de gordura, de modo que a lipase não pode atuar sobre a gordura. Assim, a gordura nos produtos alimentares contendo gorduras descritos aqui, não está biodisponível porque se encontra na forma de complexos de α-ciclodextrina / gordura, que são resistentes à atividade da lipase.
Os níveis de ciclodextrina nos alimentos descritos aqui estão bem abaixo dos níveis que S60-94912 e Suzuki e Sato (J Nutri Sei Vitaminol 1985 supra) indicam serem necessários para a perda de peso. A ciclodextrina total nos alimentos descritos aqui é menos do que cerca de 9% p/p, de preferência, menos do que cerca de 6% p/p, e mais preferivelmente abaixo de 3% p/p, em particular no caso dos produtos alimentares de consumo à base de farinha descritos aqui. Os indivíduos alimentados com uma dieta que compreende os alimentos contendo α-ciclodextrina descritos aqui, de preferência aqueles que compreendem as quantidades de (X-ciclodextrina divulgadas aqui e, em que a razão de (X-ciclodextrina para gordura está dentro das razões divulgadas aqui, exibem perda de peso, inter alia, aumento nos níveis de HDL e redução de triglicéridos no sangue.
Sem se pretender ficar limitado pela teoria, os resultados apresentados aqui sugerem que a α-ciclodextrina é 19 ΕΡ2138190Β1 particularmente adequada para complexar a gordura numa composição de alimentos, reduzindo assim a biodisponibilidade da gordura. Ao ingerir α-ciclodextrina numa quantidade apropriada com uma refeição contendo gordura, ou pouco antes, ou após, a ingestão de uma refeição que contém gordura, um sujeito pode complexar a gordura ingerida e inibir a sua absorção pelo organismo. A quantidade de α-ciclodextrina deve ser suficiente para formar complexos com a gordura, reduzindo assim a biodisponibilidade da gordura, de preferência, a quantidade de oc-ciclodextrina é suficiente para se obter uma razão de α-ciclodextrina para gordura de 1:20 a 1:03, de preferência de 1:13 a 1:5 e, com maior preferência cerca de 1:9, de modo a que são formados os complexos de gordura e ciclodextrina. Sem pretender estar limitado pela teoria, é a redução da biodisponibilidade da gordura ingerida (a quantidade de gordura ingerida que é absorvida e, consequentemente, disponível para o corpo utilizar), que resulta em, por exemplo, a perda de peso observada, o aumento do colesterol HDL, a diminuição dos níveis de leptina e a redução dos triglicéridos no soro. São descritos aqui métodos para a complexação de gordura contida num produto alimentar ingerido, particularmente um produto alimentar de elevado teor de gordura, reduzindo assim a biodisponibilidade da gordura ingerida. O método compreende a ingestão de uma quantidade de uma α-ciclodextrina com um produto alimentar, de tal modo que a razão de a-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p. A α-ciclodextrina pode ser ingerida antes, ao mesmo tempo ou subsequentemente à ingestão do produto alimentar. A ditas razões, a gordura é 20 ΕΡ2138190Β1 complexada com a α-ciclodextrina, e a biodisponibilidade da gordura ingerida é reduzida. Em alternativa, a oc-ciclodextrina pode ser combinada com o produto alimentar antes de ser consumido, numa quantidade tal que a razão de oc-ciclodextrina para gordura no produto alimentar ingerido é de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p, e o produto alimentar que compreende a α-ciclodextrina e a gordura é ingerido.
Também são descritos aqui métodos para a produção de um produto alimentar contendo gordura, tendo a gordura com biodisponibilidade reduzida, por formação de complexos de a-ciclodextrina e de gordura no interior do produto alimentar, particularmente um produto alimentar de elevado teor de gordura. O método compreende a combinação de a-ciclodextrina com um produto alimentar sob condições que favorecem a formação de complexos de gordura e de α-ciclodextrina, em que as condições evitam a formação de uma emulsão fina de gordura no produto alimentar. A quantidade de uma α-ciclodextrina é tal, que o produto alimentar compreende uma razão de a-ciclodextrina para gordura de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p. Em ditas razões e sob tais condições, a gordura é complexada com a a-ciclodextrina, e a biodisponibilidade da gordura ingerida é reduzida. O produto alimentar pode ser um produto alimentar farináceo, por exemplo, barras de cereais, cereais de pequeno-almoço, panquecas, gofres, queques, bolos recheados de fruta, tortilhas, batatas de milho, batatas de tortilha, biscoitos, pães, bolos, bolachas, ou tartes, ou um produto alimentar não farináceo, por exemplo, um produto alimentar vegetal, de 21 ΕΡ2138190Β1 leite, ou de carne, por exemplo batatas fritas em palitos, tempura, hambúrgueres vegetarianos, feijão frito, humus, tajine, margarinas e manteigas de nozes, (por exemplo, amendoim, castanha de caju, amêndoa, avelã), marzapão, batatas fritas, produtos de leite, natas, pudim, manteiga, gelado, e queijo e queijo processado, carne de vaca preparada, cordeiro, porco, aves ou produtos de frutos do mar, por exemplo, salsichas alemãs, fatias de carne fria, salsichas, filetes de peixe, panados de frango e carnes picadas, por exemplo, rolo de carne, almôndegas e hambúrgueres, iogurte e produtos de iogurte e produtos de ovos.
Também se descreve aqui um método para a promoção de perda de peso ou inibição do ganho de peso num indivíduo, que compreende a administração a um sujeito com essa necessidade, α-ciclodextrina numa quantidade e durante um tempo suficiente para produzir uma perda de peso ou inibir o ganho de peso. De preferência, a α-ciclodextrina, é administrada a um sujeito que consome uma dieta de teor de gordura médio (cerca de 100 g de gordura / dia, cerca de 33 g de gordura / refeição) , em que a quantidade administrada ao sujeito é tal, que a razão de α-ciclodextrina para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, pelo sujeito, é de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência, a razão é de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p e mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p. Quando o peso desejado for perdido, a α-ciclodextrina pode ser incluída na dieta numa quantidade para inibir, ou de preferência prevenir, o ganho de peso. Para uma perda de cerca de 1 - 1,5 libras por semana, para um sujeito cuja ingestão alimentar é de 100 g de gordura / dia (cerca de 33 g de gordura / refeição), a quantidade de a-ciclodextrina 22 ΕΡ2138190Β1 administrada é de preferência cerca de 2 g / refeição, reduzindo assim a biodisponibilidade de cerca de 54 g de gordura por dia. 0 colesterol no soro é encontrado em associação com proteínas no sangue. De particular interesse são as lipoproteínas de alta densidade (HDL, o colesterol bom) e de baixa densidade (LDL, o colesterol mau). Esta invenção proporciona a (X-ciclodextrina para utilização num método para aumentar o nível de lipoproteínas de alta densidade (HDL) num sujeito, que compreende a administração de α-ciclodextrina a um sujeito em necessidade da mesma, numa quantidade e durante um tempo suficiente para aumentar os níveis de HDL. De preferência, a quantidade de α-ciclodextrina administrada ao indivíduo é de cerca de quatro a cerca de onze gramas por dia. De preferência, a α-ciclodextrina é administrada numa quantidade tal, que a razão de α-ciclodextrina para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, é de cerca de 1:20 a 1:3 p/p, mais preferivelmente 1,13 - 1,5 p/p, ou mais de preferência cerca de 1:9 p/p. A α-ciclodextrina pode ser administrada numa variedade de formas, como por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma pílula, um elixir, uma bolacha, uma bebida, ou num produto alimentar, por exemplo, produtos de pão, por exemplo, bolos de pão, rolos de pão, biscoitos e cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outros cereais prontos para comer, produtos de carne e produtos lácteos, e em particular os produtos alimentares de consumo descritos aqui. De preferência, o comprimido, a pílula, a cápsula, o elixir, a bolacha, a bebida, ou os produtos alimentares de consumo, compreendem uma ciclodextrina, que é predominantemente a α-ciclodextrina, por exemplo, a 23 ΕΡ2138190Β1 ciclodextrina é pelo menos cerca de 90 - 98% de Ciciei odextrina. É possível que os níveis totais de colesterol no sangue permaneçam constantes, embora os níveis de HDL sejam elevados, se houver uma redução nos níveis de LDL. De preferência, os níveis totais de colesterol são substancialmente reduzidos ou mantêm-se inalterados. Assim, esta invenção também fornece a α-ciclodextrina para elixir, bolacha, bebida, ou nos produtos alimentares predominantemente a a-ciclodextrina, por exemplo, ciclodextrina é pelo menos cerca de 90 98% de ciclodextrina. utilização num método para reduzir a razão de colesterol / HDL num indivíduo, que compreende a administração a um sujeito com essa necessidade, α-ciclodextrina numa quantidade e durante um tempo suficiente para reduzir a razão de colesterol / HDL. A α-ciclodextrina pode ser administrada numa variedade de formas, por exemplo, um comprimido, uma pílula, uma cápsula, um elixir, uma bolacha, uma bebida, ou em produtos alimentares, por exemplo, produtos de padaria, por exemplo, bolos de pão, rolos de pão, biscoitos, e cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outros cereais prontos a comer, e em especial, os produtos alimentares de consumo descritos aqui. O comprimido, a pílula, a cápsula, o elixir, a bolacha, a bebida, ou os produtos alimentares podem conter α-ciclodextrina em combinação com outras ciclodextrinas, por exemplo, β e/ou γ ciclodextrinas, ou com n-dextrina. De preferência, a ciclodextrina no comprimido, pílula, cápsula, 24 ΕΡ2138190Β1
Descreve-se aqui um método de redução dos níveis de triglicéridos num sujeito, que compreende administrar a um sujeito com essa necessidade, uma quantidade de OC-ciclodextrina suficiente para reduzir os níveis de triglicéridos. A quantidade de α-ciclodextrina administrada ao indivíduo é tal, que a razão de Ct-ciclodextrina para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, pelo sujeito, é de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, e mais preferivelmente a razão é de cerca de 1:9 p/p. A α-ciclodextrina pode ser administrada numa variedade de formas, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma pílula, um elixir, uma bolacha, uma bebida, ou em produtos alimentares, por exemplo, produtos de padaria, por exemplo, bolos de pão, rolos de pão, biscoitos, e cereais de pequeno almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outros cereais prontos a comer, e em especial, os produtos alimentares de consumo descritos aqui. O comprimido, a pílula, a cápsula, o elixir, a bolacha, a bebida, ou os produtos alimentares podem conter α-ciclodextrina em combinação com outras ciclodextrinas, por exemplo, β e/ou γ ciclodextrinas, ou com n-dextrina, mas de preferência, a ciclodextrina no comprimido, pílula, cápsula, elixir, bolacha, bebida, ou nos produtos alimentares é predominantemente a α-ciclodextrina, por exemplo, a ciclodextrina é pelo menos cerca de 90 - 98% de a-ciclodextrina.
Também se descreve aqui um método para reduzir os níveis de leptina num sujeito, que compreende a administração de a-ciclodextrina a um sujeito em necessidade da mesma, numa quantidade e durante um tempo suficiente para reduzir os 25 ΕΡ2138190Β1 níveis de leptina no sujeito. A α-ciclodextrina pode ser administrada numa variedade de formas, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma pílula, um elixir, uma bolacha, uma bebida, ou em produtos alimentares, por exemplo, produtos de padaria, por exemplo, bolos de pão, rolos de pão, biscoitos, e cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outros cereais prontos a comer, e em especial, os produtos alimentares de consumo descritos aqui. 0 comprimido, a pílula, a cápsula, o elixir, a bolacha, a bebida, ou os produtos alimentares podem conter α-ciclodextrina em combinação com outras ciclodextrinas, por exemplo, β e/ou γ ciclodextrinas, ou com n-dextrina, mas de preferência, a ciclodextrina no comprimido, pílula, cápsula, elixir, bolacha, bebida, ou nos produtos alimentares é predominantemente a α-ciclodextrina, por exemplo, a ciclodextrina é pelo menos cerca de 90 - 98% de Ciciei odextrina .
Também se descreve aqui um método para suprimir o apetite, por administração de α-ciclodextrina a um sujeito em necessidade da mesma, numa quantidade e durante um tempo suficiente para suprimir o apetite do sujeito. A quantidade de α-ciclodextrina administrada ao sujeito é tal, que a razão de α-ciclodextrina para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, pelo sujeito, é de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, e mais preferivelmente a razão é de cerca de 1:9 p/p. A α-ciclodextrina pode ser administrada numa variedade de formas, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma pílula, um elixir, uma bolacha, uma bebida, ou em produtos alimentares, por exemplo, produtos de padaria, por exemplo, 26 ΕΡ2138190Β1 bolos de pão, rolos de pão, biscoitos, e cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outros cereais prontos a comer, e em especial, os produtos alimentares de consumo descritos aqui. 0 comprimido, a pílula, a cápsula, o elixir, a bolacha, a bebida, ou os produtos alimentares podem conter a-ciclodextrina em combinação com outras ciclodextrinas, por exemplo, β e/ou γ ciclodextrinas, ou com n-dextrina, de preferência, a ciclodextrina no comprimido, pílula, cápsula, elixir, bolacha, bebida, ou nos produtos alimentares é predominantemente a a-ciclodextrina, por exemplo, a ciclodextrina é pelo menos cerca de 90 - 98% de a-ciclodextrina.
Também se descreve aqui um método para reduzir os níveis de insulina e a resistência à insulina num sujeito, que compreende a administração de α-ciclodextrina a um sujeito em necessidade da mesma, numa quantidade e durante um tempo suficiente para reduzir os níveis de insulina e a resistência à insulina no sujeito. De preferência a quantidade de a-ciclodextrina administrada ao sujeito é tal, que a razão de α-ciclodextrina para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, pelo sujeito, é numa razão de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, e mais preferivelmente a razão é de cerca de 1:9 p/p. A α-ciclodextrina pode ser administrada numa variedade de formas, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma pílula, um elixir, uma bolacha, uma bebida, ou em produtos alimentares, por exemplo, produtos de padaria, por exemplo, bolos de pão, rolos de pão, biscoitos, e cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outros cereais prontos a comer, e 27 ΕΡ2138190Β1 em especial, os produtos alimentares de consumo descritos aqui. De preferência, a ciclodextrina no comprimido, pilula, cápsula, elixir, bolacha, bebida, ou nos produtos alimentares é predominantemente a α-ciclodextrina, por exemplo, a ciclodextrina é pelo menos cerca de 90 - 98% de oc-ciclodextrina.
Também se descreve aqui um método para reduzir a diarreia num sujeito em necessidade do mesmo, que compreende a administração de (X-ciclodextrina a um sujeito em necessidade da mesma, numa quantidade e durante um tempo suficiente para reduzir a diarreia no sujeito. De preferência a quantidade de α-ciclodextrina administrada ao sujeito é tal, que a razão de α-ciclodextrina para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, pelo sujeito, é numa razão de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, e mais preferivelmente a razão é de cerca de 1:9 p/p. A α-ciclodextrina pode ser administrada numa variedade de formas, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma pílula, um elixir, uma bolacha, uma bebida, ou em produtos alimentares, por exemplo, produtos de padaria, por exemplo, bolos de pão, rolos de pão, biscoitos, e cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outros cereais prontos a comer, e em especial, os produtos alimentares de consumo descritos aqui. De preferência, a ciclodextrina no comprimido, pílula, cápsula, elixir, bolacha, bebida, ou nos produtos alimentares é predominantemente a (X-ciclodextrina, por exemplo, a ciclodextrina é pelo menos cerca de 90 - 98% de α-ciclodextrina. 28 ΕΡ2138190Β1 São também aqui descritos métodos para melhorar as propriedades organoléticas de um produto alimentar contendo gordura, sem reduzir a percentagem de gordura no produto alimentar ou o teor calórico, devido ao teor de gordura, tal como testado por meio de calorimetria de bomba. 0 método compreende a adição de oc-ciclodextrina ao produto alimentar que contém a gordura de tal modo, que está presente durante o processamento e no produto alimentar final ingerido. A quantidade de α-ciclodextrina, que é adicionada ao produto alimentar pode ser com base na quantidade de gordura no produto de consumo final.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A figura 1 mostra a massa total cumulativa de alimento consumido pelos quatro grupos de ratos, e demonstra que não houve nenhuma diferença significativa na massa de alimento consumido pelos diferentes grupos. A figura 2 mostra a ingestão calórica cumulativa dos quatro grupos de ratos, e indica que não houve diferença significativa nas calorias dos alimentos que os dois pares de ratos (baixo teor de gordura e alto teor de gordura) consumiram. A figura 3 ilustra a variação no peso corporal dos quatro grupos de ratos adultos, durante todo o período do estudo. A figura 4 mostra o teor de gordura fecal de quatro grupos de ratos. Os grupos que partilham um expoente comum não são significativamente diferentes. 29 ΕΡ2138190Β1 A figura 5 mostra os parâmetros de plasma de sangue de guatro grupos de ratos na altura do sacrifício. As concentrações de glicose no plasma, colesterol e triglicéridos foram medidas em todos os animais. A figura 6 compara os valores de leptina no plasma obtidos a partir dos guatro grupos de ratos. A figura 7 mostra os níveis de triglicéridos no soro de voluntários alimentados com um pegueno-almoço de alto teor de gordura após uma noite de jejum. A figura 8 representa a variação no peso corporal de um voluntário humano ao longo de um período de cerca de 6 meses.
As figuras 9A - 9C mostram os resultados de um estudo in vitro de óleo vegetal (4 g) , de água (6 g) (com corante alimentar adicionado para o contraste) e de quantidades variáveis de (A) a-ciclodextrina (100 - 2000 mg, da direita para a esquerda) , (B) β-ciclodextrina ou (C) γ-ciclodextrina. É evidente nos tubos uma banda de material "semelhante a cera" em camadas entre as fases de óleo e aquosa. O tamanho desta banda aumenta com o aumento da quantidade de α-ciclodextrina, com um máximo no tubo marcado 10% (400 mg de α-ciclodextrina / 4 g de óleo) . Note-se o aumento de tamanho (da direita para a esquerda) de uma camada branca de α-ciclodextrina que não reagiu no fundo dos tubos. Este material é deslocado da solução quer pelo óleo ou pelo complexo de óleo - a-ciclodextrina. Estes tubos foram centrifugados a fim de melhorar a definição das camadas. O complexo "semelhante 30 ΕΡ2138190Β1 a cera" é de uma tal consistência que todos os tubos, exceto para os dois mais à direita, podem ser invertidos sem fugas da fase aquosa à volta do complexo.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Descreve-se aqui um produto alimentar consumivel contendo gordura que contém α-ciclodextrina, e os métodos para a sua utilização. Os produtos alimentares de consumo são adequados para o consumo por mamíferos, por exemplo, um ratinho, um rato, um gato, um cão, uma vaca, um cavalo, um macaco, um macaco superior ou um humano, e, assim, incluem por exemplo, um produto alimentar para animais de estimação, por exemplo para um gato, um cão ou um cavalo ou um produto alimentar para consumo por seres humanos. Os produtos alimentares de consumo aqui descritos compreendem a-ciclodextrina e gordura, de preferência a razão entre a quantidade de α-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:20 - 1:3 p/p, mais de preferência a razão entre a-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:13 - 1:5 p/p, e mais preferencialmente a razão de α-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:9 p/p. De preferência, a ciclodextrina total nos produtos alimentares de consumo é inferior a cerca de 9% p/p, mais de preferência, a ciclodextrina total nos produtos alimentares de consumo é menos do que cerca de 6% p/p, e mais preferivelmente, a ciclodextrina total dos produtos alimentares é menos do que cerca de 3%. De preferência, os complexos de ciclodextrina e gordura são distribuídos uniformemente por todo o produto alimentar. De preferência, os produtos alimentares de consumo aqui descritos são produtos alimentares contendo alto teor de gordura, que compreendem por conteúdo calórico cerca de 7% a cerca de 80% 31 ΕΡ2138190Β1 de gordura, de preferência cerca de 20% a cerca de 70% de gordura, mais de preferência cerca de 40% a cerca de 70% de gordura, ou por peso de cerca de 5% p/p de gordura a cerca de 50% p/p de gordura, de preferência cerca de 5 - 30% p/p de gordura, e mais preferivelmente de cerca de 7% p/p de gordura a cerca de 25% de gordura. Os métodos para determinar ou calcular a quantidade de gordura em produtos alimentares são bem conhecidos na tecnologia. Veja-se por exemplo o programa de computador "Food Processor" por ESHA Research, Salem, OR. De preferência, os produtos alimentares aqui descritos são feitos com menos de 2% de ácido linolénico, mais preferivelmente menos de 0,2% de ácido linolénico. Mais de preferência, os produtos alimentares aqui descritos são feitos sem niveis detetáveis de ácido linolénico. O ácido linolénico foi mostrado promover a perda de peso, mas aos niveis necessários para promover a perda de peso, cerca de 2%, a vida de prateleira dos produtos que contêm o ácido linolénico é reduzida, devido à sua tendência para se tornarem rançosos. Para além disso, o ácido linolénico de elevada pureza é muito caro. Assim, de preferência, o ácido linolénico não é adicionado aos produtos alimentares aqui descritos antes, durante ou após a sua preparação.
Estão disponíveis comercialmente diversas formas de ciclodextrinas. Por exemplo, a Wacker-Chemie GmbH produz uma variedade de ciclodextrinas naturais e modificadas. As ciclodextrinas são geralmente vendidas como misturas de a-, β“ e γ-c iclodextrinas, e podem ser produzidas por uma variedade de métodos. Geralmente as ciclodextrinas são produzidas por tratamento de um amido, por exemplo, de batata ou de milho, com uma transferase de ciclodextrina, que é produzida por uma variedade de organismos, por exemplo, 32 ΕΡ2138190Β1
Bacillus macerans. As ciclodextrinas podem ser isoladas a partir de amido tratado usando uma variedade de métodos, que combinam a concentração, o fracionamento, a filtração, a secagem por pulverização, a granulação, etc. Para uma discussão mais completa dos métodos para a produção e isolamento de ciclodextrinas veja-se, por exemplo, Schmid "Preparation and industrial production of cyclodextrins", Comprehensive Supramolecular Chemistry (1996), 3: 41-56, eds Szejtli, Jozsef, Osa, Tetsuo, Elsevier, Oxford, Reino Unido.
Os produtos alimentares contendo gordura podem ser um produto alimentar farináceo, por exemplo, barras de cereais, cereais de pequeno-almoço, panquecas, gofres, queques, bolos recheados de fruta, tortilhas, batatas de milho, batatas de tortilha, biscoitos, pães, bolos, bolachas, ou tartes, ou um produto alimentar não farináceo, por exemplo, um produto vegetal preparado (vegetais, tais como aqui descritos incluem vegetais, frutas e nozes), em especial aqueles feitos com um ingrediente gordo, por exemplo, batatas fritas em palitos, tempura, hambúrgueres vegetarianos, feijão frito, humus, tajine, margarinas e manteigas de nozes, (por exemplo, amendoim, castanha de caju, amêndoa, avelã), marzapão, batatas fritas, um produto alimentar lácteo, por exemplo, leite, natas, pudim, manteiga, gelado, e queijo e produtos de queijo processado, iogurte e produtos de iogurte, produtos de ovos e produtos de carne, por exemplo, carne de vaca preparada, cordeiro, porco, aves ou produtos de frutos do mar, por exemplo, salsichas alemãs, fatias de carne fria, salsichas, filetes de peixe, panados de frango e carnes picadas, por exemplo, rolo de carne, almôndegas e hambúrgueres. De preferência, o produto lácteo é um em que os complexos de α-ciclodextrina / gordura são distribuídos por 33 ΕΡ2138190Β1 todo o produto, de preferência, um produto lácteo sólido ou semissólido, por exemplo, pudim, manteiga, gelado, e queijo e produtos de queijo processado e iogurte e, que preferencialmente, as propriedades organoléticas do produto não sejam prejudicadas. Os produtos alimentares também podem incluir, entre outros, por exemplo, um produto alimentar farináceo pré-embalado, por exemplo, um prato preparado de massa pré-embalado, tal como, por exemplo, lasanha, manicotti, esparguete com molho, ravioli, tortellini, ou macarrão e queijo, ou um produto lácteo embalado, um produto vegetal preparado embalado, ou um produto de carne preparada pré-embalado, em que o produto alimentar compreende (X-ciclodextrina e gordura, em razões tal como aqui estabelecidas. Preferencialmente, uma dose do produto pré-embalado fornece cerca de 160 mg a 11 g de α-ciclodextrina / dose, de preferência de cerca de 1 g a cerca de 7 g / dose, e mais preferivelmente cerca de 2 - 4 g por dose, e mais preferencialmente cerca de 2 - 3 g / dose. Um produto alimentar pré-embalado pode ser envolvido em plástico, papel, cartão ou metal, por exemplo, estanho ou flexifoil. O produto alimentar pré-embalado pode ser embalado a granel, em embalagens de multidoses, ou embalado como porções individuais.
Esta divulgação também se relaciona com produtos de confeitaria, por exemplo, doces duros, tais como pirulitos e rebuçados de menta ou menta para após o jantar, e condimentos, por exemplo, molhos mais espessos, molhos mais liquidos, molhos para salada, maionese, etc, compreendendo a-ciclodextrina. De preferência, o produto de confeitaria é um produto contendo gordura, tal como, por exemplo, chocolates. 34 ΕΡ2138190Β1 A α-ciclodextrina pode ser adicionada a um produto alimentar consumível, que é cozinhado, por exemplo, cozido, assado ou frito, ou a um produto alimentar consumível não cozinhado, por exemplo, leite, natas, creme de chantilly, coberturas batidas ou recheios não lácteos, iogurte ou uma bebida, por exemplo, um batido de leite, uma gemada, ou um smoothie (bebida de fruta e iogurte). A α-ciclodextrina pode ser adicionada ao produto alimentar, em qualquer fase da sua preparação, por exemplo, a α-ciclodextrina pode ser misturada com os ingredientes de modo a que é distribuída por todo o produto alimentar, e o produto pode então ser cozinhado. No entanto, em alguns casos, a α-ciclodextrina pode ser aplicada à superfície do produto alimentar, por exemplo, como um esmalte ou revestimento, para atingir os níveis desejados de α-ciclodextrina para gordura.
Também se descreve aqui um método para a promoção de perda de peso ou redução do ganho de peso corporal num sujeito, que compreende a administração a um sujeito em necessidade da mesma, de uma quantidade de a-ciclodextrina suficiente para reduzir o ganho de peso corporal, ou promover a perda de peso. Um método preferido compreende a ingestão de quantidades suficientes de α-ciclodextrina para complexar uma quantidade desejada de gordura numa refeição contendo gordura, ou a quantidade desejada de gordura por dia, para promover a perda de peso, reduzir o ganho de peso ou para manter o peso. De preferência, a perda de peso de um ser humano, que é de cerca de 1 - 1,5 libras / semana. Um aspeto desta divulgação é um método que compreende a ingestão de uma quantidade suficiente de α-ciclodextrina para complexar a gordura em excesso de uma quantidade desejada de gordura por refeição ou dia, que um sujeito pretende absorver. 0 método 35 ΕΡ2138190Β1 compreende a determinação da quantidade de gordura que um sujeito deseja absorver por refeição ou por dia, a determinação da quantidade de gordura ingerida em excesso da quantidade que o sujeito deseja absorver, e depois ingerir quantidades suficientes de α-ciclodextrina para complexar o excesso de gordura, de modo a que apenas a quantidade desejada de gordura é absorvida. Por exemplo, com base na divulgação aqui feita que cerca de 1 g de a-ciclodextrina pode complexar cerca de 9 g de gordura, a quantidade suficiente para promover a perda de peso de 1 - 1,5 libras / semana num sujeito que consome uma dieta diária de 2500 g / dia, dita dieta compreendendo cerca de 100 g de gordura / dia, a quantidade preferida de α-ciclodextrina ingerida é de cerca de 2 g / refeição, três refeições por dia. Preferencialmente, o total de α-ciclodextrina ingerida diariamente é de cerca de 500 mg a cerca de 33 g por dia, mais preferivelmente de cerca de 5 g a cerca de 20 g por dia, mais preferivelmente cerca de 6 - 11 g / dia. De preferência, a α-ciclodextrina é administrada com uma refeição, de modo a que a razão de α-ciclodextrina para a gordura ingerida que se pretende evitar que seja absorvida pelo corpo é de cerca de 1:20 p/p a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 p/p a cerca de 1:5 p/p, mais de preferência a razão é de cerca de 1:9 p/p. Um sujeito em necessidade da mesma, é alguém que está em necessidade de, ou que deseja perder peso, ou inibir o ganho de peso, por exemplo, aquele que é propenso ao ganho de peso, ou aquele que já está acima do peso ou obeso. O sujeito também pode ser aquele que consome uma dieta diária constituída por cerca de 30% ou mais de gordura por caloria. A α-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito na forma de um pó, um comprimido, uma cápsula, uma bebida ou de outro meio de entrega adequado para 36 ΕΡ2138190Β1 o consumo, de preferência, um que não compreende o ácido linolénico. A α-ciclodextrina pode ser administrada antes, ao mesmo tempo, ou subsequentemente, à ingestão de uma refeição contendo gordura. De preferência, a α-ciclodextrina é administrada um pouco antes, ou simultaneamente, com a ingestão de uma refeição contendo gordura. Mais preferencialmente, a α-ciclodextrina é administrada a um sujeito humano, enquanto consome uma refeição contendo gordura. A α-ciclodextrina pode ser administrada sob a forma de um produto alimentar, por exemplo, produtos de panificação, por exemplo, bolos de pão, rolos de pão, ou biscoitos, ou cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outro cereal pronto para comer, ou de preferência na forma dos produtos alimentares aqui descritos. 0 sujeito pode ser um mamífero, por exemplo, um ratinho, um rato, um gato, um cão, uma vaca, um cavalo, um macaco, um macaco superior ou um ser humano, mas de preferência um ser humano, e está dentro da perícia da tecnologia ajustar as quantidades totais de a-ciclodextrina administradas ao mamífero para complexar suficiente gordura, para atingir a quantidade desejada de perda de peso. Por exemplo, 2 g de α-ciclodextrina por refeição reduz a biodisponibilidade de cerca de 18 g de gordura por refeição, ou cerca de 54 g de gordura por dia. Isto corresponde a 1 - 1,5 libras de peso corporal por semana. Esta quantidade de gordura representa cerca de metade do consumo de gordura diária normal para a média de norte americanos. São aqui também descritos métodos para a redução da biodisponibilidade de gordura num produto alimentar contendo gordura, que compreende a combinação de uma quantidade de uma 37 ΕΡ2138190Β1 α-ciclodextrina com um produto alimentar, de tal modo que o produto alimentar compreende uma razão de a-ciclodextrina para gordura de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p. De preferência, a ciclodextrina total dos produtos alimentares é menos do que cerca de 9% p/p, mais de preferência, menos do que cerca de 6% p/p, e mais preferivelmente menos do que cerca de 3% p/p. Este método pode ser aplicado a uma variedade de produtos alimentícios contendo gordura, por exemplo, um produto alimentar farináceo, um produto vegetal preparado, um produto lácteo, um produto de carne ou de frutos do mar preparado, molhos mais espessos, molhos mais líquidos e molhos de salada. Por exemplo, o produto alimentar farináceo pode ser por exemplo uma barra de cereais, cereais de pequeno-almoço, panquecas, gofres, queques, tortilhas, batatas de milho, batatas de tortilhas, biscoitos, pães, bolos, bolachas, donuts, zeppolies e tartes. Um produto lácteo pode ser, por exemplo, leite, natas, leite evaporado ou condensado, pudim, manteiga, gelado, batidos de leite, iogurte e bebidas preparadas com iogurte, por exemplo, um "smoothie" de fruta e iogurte, e queijo ou produtos de queijo processado ou produtos de ovo, por exemplo, uma omelete ou noodles de ovo. O produto vegetal pode ser um que é feito com gordura como um dos ingredientes, uma sopa de legumes com base de natas, sopas com caldos com base de carne, ou um hambúrguer vegetal, ou o produto vegetal pode ser um que é frito num material contendo gordura, por exemplo, batatas fritas em palitos, batatas fritas ou falafel, em que a quantidade de a-ciclodextrina no produto é baseada na estimativa da quantidade de material que contém gordura que irá ser absorvida no produto final. O produto de carne pode ser um 38 ΕΡ2138190Β1 produto preparado de carne bovina, cordeiro, carne de porco, aves ou produtos de frutos do mar, por exemplo, salsichas alemãs, fatias de carne fria, salsichas, filetes de peixe, frango panado e carne picada para ser feita em, por exemplo, hambúrgueres ou rolo de carne. 0 método é também aplicável aos produtos barrados ou revestidos, por exemplo, batatas fritas em palitos, filetes de peixe, frango panado ou tempura, que são fritos, e às massas que são usadas para revestir produtos que são fritos num material contendo gordura. A quantidade de ciclodextrina na massa de um produto revestido com massa é baseada na estimativa da quantidade de material que contém gordura que irá ser absorvida pelo produto revestido de massa. 0 método também se aplica aos doces e condimentos, por exemplo, chocolates, molhos, maionese e molhos para salada. A α-ciclodextrina pode ser adicionada ao produto alimentar consumivel em qualquer fase da sua produção, e pode ser adicionada sob condições que favorecem a formação de complexos de α-ciclodextrina e gordura, de forma que os complexos são distribuídos por todo o produto alimentar consumivel. Alternativamente, a α-ciclodextrina pode ser combinada com um produto alimentar contendo gordura, uma vez que é consumido, através da determinação da quantidade aproximada de gordura no produto alimentar e, em seguida, a ingestão de α-ciclodextrina numa quantidade suficiente para se obter uma razão de α-ciclodextrina ingerida para gordura ingerida de 1:20 a cerca de 1:3, de preferência de 1:13 a cerca de 1:5, e mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p. De preferência, o produto alimentar consumivel contendo gordura compreende por conteúdo calórico 7 - 80% de gordura, mais de preferência 20 - 70% de gordura, e mais de preferência 40 - 39 ΕΡ2138190Β1 70% de gordura, ou por peso 5 - 50% de gordura, de preferência 7 - 25% de gordura.
Esta invenção refere-se também a métodos para a redução de uma condição patológica muitas vezes associada com a obesidade e o excesso de peso, por exemplo, razão elevada de colesterol / HDL, niveis elevados de triglicéridos, niveis elevados de leptina, niveis elevados de insulina, e resistência à insulina, através da administração de a-ciclodextrina a um sujeito com essa necessidade, em quantidades suficientes e durante tempo suficiente para reduzir a condição patológica associada com a obesidade e o excesso de peso. O colesterol do soro é encontrado em combinação com proteínas no sangue. De interesse particular são as lipoproteínas de alta densidade (HDL) e de baixa densidade (LDL) . Esta invenção fornece oí-ciclodextrina para utilização num método para aumentar o nível de colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL) num sujeito, que compreende administrar α-ciclodextrina a um sujeito com essa necessidade, numa quantidade suficiente, e durante um tempo suficiente, para aumentar os níveis de HDL. De preferência, a quantidade de α-ciclodextrina administrada ao sujeito é de cerca de 500 mg a cerca de 33 gramas por dia, de preferência de cerca de 3 - 21 g por dia, e mais preferivelmente de cerca de 6 - llg por dia. A α-ciclodextrina pode ser administrada antes, simultaneamente ou subsequente à ingestão de uma refeição contendo gordura. O sujeito pode ser um que consome cerca de 100 g de gordura / dia. De preferência a a-ciclodextrina é administrada ao sujeito com uma refeição contendo gordura. Uma quantidade suficiente de a- 40 ΕΡ2138190Β1 ciclodextrina é de cerca de 165 mg - 11 g / refeição, de preferência de cerca de 1 - 7 g / refeição, ou mais de preferência de cerca de 2 - 3,3 g / refeição. A a- ciclodextrina pode ser administrada em qualquer forma adequada, por exemplo, um comprimido, uma pílula, cápsulas, líquido ou outro meio de entrega adequado para o consumo humano, ou na forma de produtos alimentares, por exemplo, produtos de panificação, bolos de pão, rolos de pão, biscoitos e cereais de pequeno-almoço, por exemplo, aveia, creme de trigo, farelo de passas, flocos de milho, ou outro cereal pronto a comer, e em particular os produtos alimentares aqui descritos. De preferência, uma dose do produto alimentar para utilização neste método contém cerca de 165 mg - 11 g / refeição, de preferência cerca de 1 - 7 g / refeição, ou mais de preferência cerca de 2 - 4 g de a-ciclodextrina. De preferência, a α-ciclodextrina é administrada ao sujeito numa quantidade, de tal modo que, a razão de α-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, mais de preferência de cerca de 1:9 p/p por refeição, ou diariamente. É possível que os níveis totais de colesterol no sangue permaneçam constantes, embora os níveis de HDL sejam elevados, se houver uma redução nos níveis de LDL. Assim, um outro aspeto desta invenção proporciona α-ciclodextrina para utilização num método para aumentar os níveis de HDL e reduzir os níveis de LDL, reduzindo a razão de colesterol / HDL, e reduzindo os níveis de colesterol num sujeito que necessite do mesmo, por administração de α-ciclodextrina numa quantidade e durante um tempo suficiente para aumentar os níveis de HDL e/ou reduzir os níveis de LDL, diminuir a razão 41 ΕΡ2138190Β1 de colesterol total / HDL e/ou reduzir o colesterol. A redução de LDL e aumento de HDL reduz a razão total de colesterol para HDL. De preferência, os níveis totais de colesterol não são substancialmente reduzidos ou aumentados. A α-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito na forma de um pó, um comprimido, uma cápsula, uma bebida ou de outro meio de entrega adequado para o consumo, de preferência, um que não compreenda o ácido linolénico. Uma quantidade suficiente de α-ciclodextrina é de cerca de 165 mg - 11 g / refeição, de preferência de cerca de 1 - 7 g / refeição, ou mais de preferência de cerca de 2 - 3,3 g / refeição. De preferência, a α-ciclodextrina total ingerida diariamente é de cerca de 500 mg a cerca de 33 g por dia, mais preferivelmente de cerca de 5 g a cerca de 20 g por dia, mais preferivelmente de cerca de 6 - 11 g / dia. De preferência, a α-ciclodextrina é administrada com uma refeição, de modo a que a razão de α-ciclodextrina para gordura é de cerca de 1:20 p/p a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 p/p a cerca de 1:5 p/p, mais de preferência a razão é de cerca de 1:9 p/p por refeição.
Um sujeito com necessidade de aumentar o nível de HDL e/ou reduzir os níveis de LDL, reduzindo a razão de colesterol / HDL ou reduzindo os níveis de colesterol, é aquele que tem, ou tem uma predisposição para, uma elevada razão de níveis de colesterol total para HDL. Os métodos para determinar os níveis de colesterol no sangue, de HDL e de LDL são bem conhecidos na tecnologia, e não precisam de ser aqui elaborados. No entanto, para uma discussão sobre os níveis de colesterol e métodos para a determinação dos níveis de 42 ΕΡ2138190Β1 colesterol, HDL e LDL (veja-se, por exemplo, Expert Program on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panei III), JAMA 285(19): 2486-97, 2001, e Handbook of Lippoprotein testing, Rifai N, Warnick GR e Dominiczak MH, eds. capítulos 9, 11 e 12, AACC Press, Washington DC, 2000).
Também é aqui descrito um método de redução de triglicéridos num sujeito, que compreende administrar a um sujeito em necessidade da mesma, uma quantidade de a-ciclodextrina suficiente para reduzir os níveis de triglicéridos. Um sujeito com essa necessidade é aquele que tem níveis elevados de triglicéridos, tem uma predisposição para níveis elevados de triglicéridos, ou tem uma história familiar de níveis elevados de triglicéridos. Os níveis altos de triglicéridos estão implicados numa variedade de condições patológicas. Assim, esta divulgação refere-se também ao tratamento de um estado patológico, por exemplo, a doença cardiovascular, a pancreatite aguda, a resistência à insulina e a diabetes não controlada, e várias dislipidemias associadas com níveis elevados de triglicéridos, através da administração de α-ciclodextrina a um sujeito com essa necessidade, numa quantidade suficiente para reduzir os níveis de triglicéridos no sujeito. Os peritos na tecnologia são bem versados em métodos de determinação dos níveis de triglicéridos num sujeito. Para uma revisão de métodos para determinar os níveis de triglicéridos no sangue veja-se, por exemplo, Handbook of lipoprotein testing, Rifai N, Warnick GR e Dominiczak MH, eds, capítulo 10, AACC Press, Washington, DC 43 ΕΡ2138190Β1 2000. A α-ciclodextrina pode ser administrada antes, simultaneamente ou subsequente à ingestão da refeição contendo gordura. Mais de preferência, a α-ciclodextrina é administrada ao sujeito com uma refeição contendo gordura. Uma quantidade suficiente de α-ciclodextrina é de cerca de 165 mg - 11 g / refeição, de preferência de cerca de 1 - 7 g / refeição, ou mais de preferência de cerca de 2 - 4 g / refeição. De preferência, a α-ciclodextrina total ingerida diariamente é de cerca de 500 mg a cerca de 33 g por dia, mais preferencialmente de cerca de 5 g a cerca de 2 0 g por dia, mais preferencialmente de cerca de 6 - 11 g / dia. De preferência, a razão de α-ciclodextrina: gordura ingerida por refeição ou diária, é de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, e mais preferivelmente a razão é de cerca 1:9 p/p. A a-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito na forma de um pó, um comprimido, uma cápsula, uma bebida ou de outro meio de entrega adequado para o consumo, de preferência um que não compreende o ácido linolénico. A α-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito na forma de um produto alimentar, particularmente de um produto alimentar aqui descrito.
Também se descreve aqui um método para reduzir os níveis de leptina num sujeito, que compreende a administração de a-ciclodextrina a um sujeito com essa necessidade, numa quantidade suficiente para reduzir os níveis de leptina no sujeito. A α-ciclodextrina pode ser administrada antes, simultaneamente ou subsequente à ingestão da refeição contendo gordura. De preferência, a α-ciclodextrina é administrada pouco antes, ou simultaneamente, com a ingestão da refeição contendo gordura. Mais de preferência, a a-ciclodextrina é administrada ao sujeito com uma refeição 44 ΕΡ2138190Β1 contendo gordura. A quantidade de α-ciclodextrina ingerida por refeição é de preferência de cerca de 165 mg - 11 g / refeição, mais preferencialmente de 1 - 7 g / refeição, e mais preferencialmente de 2 - 3,3 g / refeição. De preferência, a α-ciclodextrina total ingerida diariamente é de cerca de 500 mg a cerca de 33 g por dia, mais preferivelmente de cerca de 5 g a cerca de 20 g por dia, mais preferencialmente de cerca de 6 - 11 g / dia. De preferência, a quantidade de α-ciclodextrina administrada diariamente ao sujeito, e gordura ingerida diariamente pelo sujeito, está numa razão de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 a cerca de 1:5 p/p, e mais preferivelmente a razão é de cerca de 1:9 p/p. Um indivíduo com necessidade de reduzir a leptina é aquele que tem níveis elevados de leptina, tem uma predisposição para a resistência à leptina. Os níveis de leptina podem ser determinados utilizando qualquer método conhecido na tecnologia para a determinação dos níveis de leptina. Para uma revisão de vários testes para determinar a resistência à leptina veja-se, por exemplo, Maffei et al., Nature Med. 1: 1155-1161 (1995). A α-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito sob a forma de um pó, um comprimido, uma cápsula, uma bebida, uma confeção ou outro meio de entrega adequado para consumo humano, de preferência um que compreende menos do que 2% de ácido linolénico, mais de preferência um que compreende menos de 0,2% de ácido linolénico, e mais preferencialmente um que não compreende o ácido linolénico. A a-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito na forma de um produto alimentar, de preferência, um produto alimentar aqui descrito. 45 ΕΡ2138190Β1
Também se descreve aqui um método para reduzir os níveis de insulina no sangue e resistência à insulina num sujeito, que compreende administrar a α-ciclodextrina a um sujeito com essa necessidade, numa quantidade suficiente para reduzir os níveis de insulina no sangue do sujeito. A resistência à insulina é tipicamente a causa da diabetes do tipo II. A resistência à insulina pode ser estimada por razões de triglicéridos / HDL - cholesterol e razões de glicose / insulina. Um sujeito com essa necessidade é aquele que apresenta níveis elevados de insulina, tem diabetes do tipo II, ou aquele que tem uma predisposição para o desenvolvimento de diabetes do tipo II, ou que tem uma história familiar de elevados níveis de insulina e diabetes do tipo II. Qualquer método utilizado rotineiramente para a determinação dos níveis de insulina pode ser utilizado na presente invenção para testar e monitorizar os níveis de insulina e resistência. Veja-se, por exemplo Berson et al., (eds) Methods in investigative and diagnostic endocrinology, capítulo 3, parte III, vol. 28, American Elsevier Publishing Co., Nova Iorque, 1973, para uma descrição dos testes para a determinação dos níveis de insulina. A α-ciclodextrina pode ser administrada antes, simultaneamente ou subsequente à ingestão da refeição contendo gordura. De preferência, a a-ciclodextrina é administrada pouco antes ou simultaneamente com a ingestão da refeição contendo gordura. Mais de preferência, a α-ciclodextrina é administrada ao sujeito com uma refeição contendo gordura. A quantidade de a-ciclodextrina ingerida por refeição é de preferência de cerca de 165 mg - 11 g / refeição, mais preferencialmente de 1 - 7 g / refeição, e mais preferencialmente de 2 - 3,3 g / refeição. De preferência, a α-ciclodextrina total ingerida diariamente é de cerca de 500 mg a cerca de 33 g por dia, 46 ΕΡ2138190Β1 mais preferivelmente de cerca de 5 g a cerca de 20 g por dia, mais preferencialmente de cerca de 6 - 11 g / dia. De preferência, a quantidade de α-ciclodextrina administrada diariamente ao sujeito é baseada na gordura ingerida diariamente pelo sujeito, e está numa razão de cerca de 1:20 - 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 - 1:5 p/p, e mais preferivelmente a razão é de cerca de 1:9 p/p. A α-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito sob a forma de um pó, um comprimido, um gel, uma cápsula, um liquido ou outro meio de entrega adequado para consumo humano, de preferência um que não compreende o ácido linolénico. A a-ciclodextrina pode ser administrada ao sujeito na forma de um produto alimentar, de preferência, um produto alimentar aqui descrito.
Também se descreve aqui um método para a redução da diarreia num sujeito com necessidade deste, que compreende a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, a-ciclodextrina numa quantidade e durante um tempo suficiente para reduzir a diarreia no sujeito. O sujeito pode ser um mamífero, por exemplo, um ratinho, um rato, um gato, um cão, uma vaca, um cavalo, um macaco, um macaco superior ou um ser humano. Dito sujeito pode ser alguém que é propenso a diarreia, ou que sofre frequentemente de diarreia, por exemplo, o sujeito pode ser um paciente de colecistectomia propenso ou com diarreia, um paciente que sofre de diarreia agravada por gordura, ou um paciente tendo diverticulite aguda ou subaguda, as fases agudas de certas condições inflamatórias do intestino, por exemplo, a colite ulcerativa ou a doença de Crohn, e depois de alguns tipos de cirurgia intestinal, por exemplo, uma colostomia ou uma ileostomia. A α-ciclodextrina pode ser administrada sob a forma de um 47 ΕΡ2138190Β1 produto alimentar, de preferência, um produto alimentar aqui descrito, por exemplo, um produto alimentar farináceo ou não farináceo aqui descrito. A α-ciclodextrina pode também ser administrada ao sujeito sob a forma de um pó, um comprimido, uma cápsula, um gel, um liquido ou um outro meio de entrega adequado para o consumo. A α-ciclodextrina pode ser administrada com uma refeição, por exemplo, a cerca de 165 mg - 11 g / refeição, de preferência de cerca de 1 - 7 g / refeição, e mais preferivelmente de cerca de 2 - 3,3 g / refeição. De preferência, a α-ciclodextrina total ingerida diariamente é de cerca de 500 mg a cerca de 33 g por dia, mais preferivelmente de cerca de 5 g a cerca de 20 g por dia, mais preferivelmente de 6 - 11 g / dia. A razão de a-ciclodextrina ingerida para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, de preferência por refeição, é de cerca de 1:20 - 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 - 1:5 p/p, mais de preferência a razão é de cerca de 1:9 p/p. A a-ciclodextrina pode ser administrada antes, simultaneamente ou subsequente à ingestão da refeição contendo gordura. De preferência, a α-ciclodextrina é administrada pouco antes ou simultaneamente com a ingestão da refeição contendo gordura. A adição de α-ciclodextrina a um produto alimentar para um animal de estimação mantém ou promove fezes de boa qualidade de um animal de estimação, e/ou melhora a qualidade das fezes de um animal de estimação. As fezes de boa qualidade do animal de estimação é uma caracteristica muito desejável, tal como percebido pelo proprietário do animal de estimação, na medida em que não só é geralmente mais agradável esteticamente, mas também é um indicador de boa saúde do animal de estimação. Como tal, esta divulgação também está relacionada com um produto alimentar para animais 48 ΕΡ2138190Β1 de estimação, que compreende a α-ciclodextrina numa quantidade suficiente para manter ou promover fezes de boa qualidade de um animal de estimação, e/ou melhorar a qualidade das fezes de um animal de estimação. As fezes com boa qualidade são firmes e bem formadas, mantendo a sua forma. As fezes com um conteúdo de humidade de tal modo que a forma não é mantida (fezes moles ou diarreia) , ou um teor de humidade de tal forma que as fezes são duras e secas, não são fezes de boa qualidade. A comida do animal de estimação é preferencialmente comida de animal de estimação embalada. A embalagem pode ser de plástico, papel, cartão ou metal, por exemplo, estanho ou flexifoil. A comida para os animais de estimação pode ser um alimento para animais de estimação húmido, tais como aqueles embalados em latas ou flexifoil, ou um alimento para animais de estimação seco, tais como os embalados em papel ou em cartão, por exemplo, ração ou biscoitos. De preferência, o alimento para animais de estimação é um alimento desenvolvido para um gato, um cão, uma vaca ou um cavalo. Esta divulgação refere-se também a um método para a manutenção ou promoção de fezes de boa qualidade de um animal de estimação, e/ou melhorar a qualidade das fezes de um animal de estimação, por administração de α-ciclodextrina a um animal de estimação, preferivelmente um animal de estimação que dela necessite, numa quantidade e durante um tempo suficiente para manter ou promover a boa qualidade das fezes do animal de estimação, e/ou para melhorar a qualidade das fezes de um animal de estimação. A α-ciclodextrina pode ser administrada com uma refeição, por exemplo, a cerca de 165 mg - 11 g / refeição, de preferência de cerca de 1 - 7 g / refeição, e mais preferivelmente de cerca de 2 - 3,3 g / refeição. De preferência, a α-ciclodextrina total ingerida diariamente é 49 ΕΡ2138190Β1 de cerca de 500 mg a cerca de 33 g por dia, mais preferivelmente de cerca de 5 g a cerca de 20 g por dia, mais preferivelmente de 6 - 11 g / dia. A razão de a-ciclodextrina ingerida para gordura ingerida por refeição, ou diariamente, de preferência por refeição, é de cerca de 1:20 - 1:3 p/p, de preferência a razão é de cerca de 1:13 - 1:5 p/p, mais de preferência a razão é de cerca de 1:9 p/p. A a-ciclodextrina pode ser administrada antes, simultaneamente ou subsequente à ingestão da refeição contendo gordura. De preferência, a a-ciclodextrina é administrada pouco antes ou simultaneamente com a ingestão da refeição contendo gordura. A a-ciclodextrina pode ser administrada ao animal de estimação sob a forma de uma pílula, uma bolacha, comprimidos, cápsulas, etc, ou sob a forma de um produto alimentar para animais de estimação, especialmente um produto alimentar para animais de estimação descrito aqui, incluindo os alimentos para animais de estimação húmidos, tais como os embalados numa lata ou flexifoil, ou um alimento para animais de estimação seco, tal como aqueles embalados num recipiente de papel ou cartão, por exemplo, ração ou biscoito. Um animal de estimação com necessidade do mesmo, é aquele que tem fezes mal formadas ou que tenha uma predisposição a ter fezes mal formadas, por exemplo, um animal de estimação com diarreia ou tendo uma predisposição para diarreia.
Nos métodos aqui descritos, a α-ciclodextrina pode ser administrada sob a forma de uma unidade de dosagem única, consistindo essencialmente de α-ciclodextrina. A unidade de dosagem única pode estar na forma de um pó, um comprimido, uma cápsula, um gel, uma pastilha, um líquido, etc, a a-ciclodextrina pode ser incorporada num pó, comprimido, cápsula, gel, pastilha, líquido, etc, por qualquer meio que é 50 ΕΡ2138190Β1 habitualmente utilizado na tecnologia. A α-ciclodextrina pode ser incorporada no pó, comprimido, gel, cápsula, pastilha, liquido, etc, com outros aditivos vulgarmente utilizados, por exemplo, corantes, antioxidantes, agentes de enchimento, amidos, açúcares, agentes antibacterianos e antifúngicos, conservantes, estabilizadores ou emulsionantes. A a-ciclodextrina pode ser combinada com qualquer transportador farmacêutico aceitável para a administração oral, por exemplo, pode ser envolvida numa cápsula de gelatina dura ou mole, comprimida em comprimidos, ou incorporada diretamente na dieta do indivíduo. Especificamente, a a-ciclodextrina pode ser incorporada com excipientes, e utilizada na forma de comprimidos digeríveis, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, e semelhantes. A α-ciclodextrina pode ser misturada com outras formas de alimentos e intensificadores de aroma farmaceuticamente aceitáveis. Os transportadores farmacêuticos adequados e formulações estão descritos, por exemplo, em Remington's pharmaceutical Sciences (19a ed.) (Genarro, ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa.). De preferência, a formulação é tal que a α-ciclodextrina é libertada no estômago para se misturar com a comida ingerida, de modo a que são formados os complexos de α-ciclodextrina e gordura, de tal modo que os complexos de a-ciclodextrina: gordura já estão formados quando o quimo é empurrado para o jejuno, e é misturado com bicarbonato e lipase.
Uma vez que apenas uma quantidade relativamente pequena de ciclodextrina total (por exemplo, menos do que cerca de 9% p/p, de preferência menos do que cerca de 6% p/p, mais preferível menos de cerca de 3% p/p) é adicionada aos produtos alimentares, para alcançar a razão desejada de a-ciclodextrina para gordura, a α-ciclodextrina pode ser 51 ΕΡ2138190Β1 adicionada a uma composição alimentar, em vez de usar a a-ciclodextrina como um material de enchimento para substituir uma mesma quantidade de ingredientes secos no produto alimentar. Assim, o teor calórico dos produtos alimentares aqui descritos, tal como determinado por calorimetria de bomba, não é substancialmente alterado através da adição da ciclodextrina total. Mesmo que os ingredientes secos sejam removidos do produto alimentar para compensar a relativamente pequena quantidade de ciclodextrina adicionada ao produto alimentar (menos do que cerca de 9%, de preferência menos do que cerca de 6% p/p, mais de preferência menos do que cerca de 3% p/p), o conteúdo calórico dos alimentos não seria substancialmente reduzido.
Também são aqui descritos métodos para melhorar as propriedades organoléticas de um produto alimentar de consumo contendo gordura, sem redução do conteúdo calórico (tal como testado por meio de calorimetria de bomba), ou reduzindo substancialmente a percentagem de gordura no produto alimentar. 0 método compreende a adição de α-ciclodextrina ao produto alimentar que contém gordura, durante a preparação do produto. A quantidade de α-ciclodextrina adicionada aos alimentos é baseada na quantidade de gordura no produto acabado. Os produtos alimentares aqui descritos têm tipicamente uma razão de α-ciclodextrina para gordura de cerca de 1:20 - 1:3 p/p, de preferência de cerca de 1:13 -1:5 p/p, e mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p. A quantidade total de ciclodextrinas adicionadas ao produto é tipicamente menos de 9% p/p, de preferência menos de 6% p/p, e mais preferivelmente menos de 3% p/p. Os produtos feitos com tão pouco como 0,7% p/p de α-ciclodextrina têm propriedades organoléticas melhoradas, por exemplo, um sabor 52 ΕΡ2138190Β1 mais doce e uma textura mais suave. 0 produto alimentar consumível que contém gordura pode compreender por conteúdo calórico de 7 - 80% de gordura, de preferência de 20 - 70% ou mais, de preferência de 40 - 70% de gordura, ou em peso de 5 - 50% p/p de gordura ou de preferência de 7 - 25% p/p de gordura. Este método pode ser aplicado a uma variedade de produtos alimentares contendo gordura, por exemplo, um produto alimentar farináceo, um produto vegetal preparado, um produto lácteo, um preparado de carne de aves ou produtos de delícias do mar, sopas e condimentos, por exemplo, molhos mais espessos, molhos mais líquidos, maionese, molhos para saladas, etc. Por exemplo, o produto farináceo pode ser, por exemplo, uma barra de cereais, cereais de pequeno almoço, panqueca, gofre, queque, tortilha, batatas de milho, batatas de tortilha, biscoito, pão, bolo, bolacha, donut, zeppoli e tarte, ou outro produto de padaria recheado com fruta ou nozes. Um produto lácteo pode ser, por exemplo, leite, natas, leite evaporado ou condensado, pudim, manteiga, batidos de gelado e cremes ou sopas à base de natas, iogurte e bebidas preparadas com iogurte, por exemplo, um "smoothie" de fruta e iogurte, e queijo ou produtos de queijo processado, ou produtos de ovos, por exemplo, uma omelete ou noddles de ovo. O produto vegetal pode ser um que é feito com a gordura como um dos ingredientes, por exemplo, humus, tajine, margarina e manteigas de noz, ou pode ser um que é frito num material que contém gordura, por exemplo, batatas fritas em palito, tempura vegetal, ou falafel, em que a quantidade de uma a-ciclodextrina no produto frito é baseada na quantidade de material que contém gordura, que é estimada estar contida no produto alimentar frito após a fritura. O produto de carne pode ser um produto preparado de carne bovina, cordeiro, porco, frango ou frutos do mar, por exemplo, salsichas 53 ΕΡ2138190Β1 alemãs, fatias de carne frias, salsichas, filetes de peixe, frango panado e carne picada para ser feita em, por exemplo, hambúrgueres, almôndegas ou rolo de carne. 0 método também é aplicável a massas que são utilizadas para revestir produtos, por exemplo, batatas fritas em palitos ou tempura, para fritar num material contendo gordura, por exemplo, banha de porco ou óleo. Para além disso, o método é aplicável a sopas e condimentos, por exemplo, molhos mais espessos, molhos mais líquidos e molho de salada, em que a a razão de (X-ciclodextrina para gordura descrita supra, pode melhorar a textura e/ou o sabor do produto. Os produtos têm frequentemente um sabor comparável ao de um produto similar feito sem a α-ciclodextrina, e/ou têm uma textura mais suave e um sabor mais doce. Para além disso, a inclusão de (X-ciclodextrina no leite evaporado ou condensado produz um produto mais branco, em comparação com um produto semelhante sem a α-ciclodextrina.
Também se descreve aqui um método para reduzir a quantidade de tempo necessário para preparar creme chantilly, que compreende a adição de α-ciclodextrina às natas, antes ou durante o batimento. A α-ciclodextrina é adicionada numa quantidade suficiente para reduzir a quantidade de tempo necessário para formar o creme chantilly. De preferência, a quantidade de α-ciclodextrina é suficiente para se atingir uma razão de α-ciclodextrina para gordura nas natas de cerca de 1:20 - 1:3 p/p, de preferência de cerca de 1:13 - 1:5 p/p, e mais preferivelmente de cerca de 1:9 p/p. A redução da quantidade de tempo necessário para fazer o creme chantilly reduz a quantidade de energia necessária para o funcionamento de uma batedeira, que quando calculado numa escala comercial, resulta numa grande economia monetária tanto em eletricidade 54 ΕΡ2138190Β1 como mão-de-obra. 0 creme de chantilly permanece suave e fácil de retirar com uma colher, e o soro de leite não se separa do resto dos componentes. É aqui previsto que o creme chantilly contendo a-ciclodextrina pode ser utilizado como uma cobertura sobre outro tipo de material que contém gordura, que pode ou não conter α-ciclodextrina, e a quantidade de α-ciclodextrina no creme chantilly seria suficiente para complexar a gordura no outro material contendo gordura quando consumido, reduzindo assim também a sua biodisponibilidade.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
As figuras 9A - 9C ilustram os resultados de um estudo in vitro de óleo vegetal (4 g) , água (6 g) (com adição de corante alimentar para obter contraste), e quantidades variáveis de (A) a-ciclodextrina (100 - 2.000 mg, da direita para a esquerda), (B) β-ciclodextrina ou (C) γ-ciclodextrina. É evidente nos tubos uma banda de material "semelhante a cera" em camadas entre as fases do óleo e aquosa. O tamanho desta banda aumenta com o aumento da quantidade de a-ciclodextrina, com um máximo no tubo rotulado 10% (400 mg a- ciclodextrina / 4 g óleo). Note-se o aumento de tamanho (da direita para a esquerda) de uma camada branca no fundo dos tubos, de α-ciclodextrina que não reagiu. Este material é deslocado da solução, quer pelo óleo ou pelo complexo de a-ciclodextrina - óleo. Estes tubos foram centrifugados a fim de melhorar a definição das camadas. O complexo "semelhante a cera" é de uma tal consistência, que todos os tubos em 9A, 55 ΕΡ2138190Β1 exceto para os dois mais à direita, podem ser invertidos sem fugas da fase aquosa à volta do complexo. 0 tamanho de poro da α-ciclodextrina é significativamente menor do que o tamanho de poro da β-ciclodextrina e da γ-ciclodextrina. Assim, não teria sido esperado que a α-ciclodextrina complexasse as moléculas de triglicéridos, porque as moléculas não caberiam dentro do poro da α-ciclodextrina. No entanto, a quantidade de gordura complexada nos tubos que contêm a mistura de óleo / β-ciclodextrina (figura 9B) e de óleo / γ-ciclodextrina (figura 9C) é significativamente menor do que a observada nos tubos que contêm a mistura de óleo / α-ciclodextrina (figura 9A) . Esta diferença é ainda mais dramática na figura 9C, em que uma banda de material semelhante a ceraé quase impercetível. A substância branca no fundo dos tubos é ciclodextrina precipitada.
EXEMPLO 2 ESTUDOS EM ANIMAIS
Para examinar o efeito da α-ciclodextrina sobre o ganho de peso corporal e os níveis de lípidos no plasma em animais alimentados com dietas de alto teor de gordura e de baixo teor de gordura, realizámos um estudo de alimentação de curto prazo usando ratos Wistar. Foram obtidos quarenta e dois ratos Wistar machos, com 10 semanas de idade, a partir de Harlan-Sprague Dawley. Depois de uma adaptação de uma semana sendo alimentados com a dieta controlo com baixo teor de gordura (LF), foram divididos igualmente em dois grupos, um com a dieta com baixo teor de gordura (LF) e o outro a dieta com alto teor de gordura (HF) . Estes dois grupos foram ainda divididos em dois subgrupos. Dois grupos foram alimentados 56 ΕΡ2138190Β1
com a dieta HF ou LF e, serviram como controlos para os outros dois grupos de teste, que foram alimentados com a dieta LF ou HF contendo a α-ciclodextrina, em que a quantidade de α-ciclodextrina era de tal modo que a razão de α-ciclodextrina para gordura na alimentação foi de 1:10 p/p. A dieta LF foi formulada de acordo com a dieta AIN-93M, e contém 4% (p/p) de óleo de soja como a fonte de gordura. A dieta HF foi uma modificação da dieta LF com 40% de óleo de soja. Portanto, o grupo LF que recebe a α-ciclodextrina (LF -ciclodextrina) ingeriu 0,4 g de α-ciclodextrina / 100 g de alimentos, e o grupo HF que recebe a α-ciclodextrina (HF -ciclodextrina) comeu 4 g de α-ciclodextrina / 100 g de alimentos. A densidade calórica das 4 dietas foi: LF: 3,96 kcal/g, LF - ciclodextrina: 3,66 kcal/g, HF: 5,70 kcal/g, HF - ciclodextrina: 5,59 kcal/g.
Os ratos foram alojados em pares durante cinco semanas, antes de serem colocados em caixas metabólicas individuais para a sexta semana do estudo. Foram recolhidas todas as fezes dos ratos durante os últimos três dias do estudo. No final da sexta semana do período de estudo, os ratos foram sacrificados por decapitação, após uma breve exposição a dióxido de carbono gasoso. Foi recolhido o sangue do tronco e os fígados de cada animal. O resto do corpo foi eviscerado, e foi recolhida e pesada toda a gordura visível da cavidade interna. A carcaça foi congelada para a análise de composição corporal numa data posterior.
Ingestão de alimentos e energia: A quantidade de alimentos ingerida pelos animais foi monitorizada durante as primeiras cinco semanas do estudo, e 57 ΕΡ2138190Β1 a partir destes dados foi calculada a ingestão calórica. Estes dados são apresentados na tabela 1 e nas figuras 1 e 2, como uma média para cada grupo ± SD.
Tabela 1: Ingestão total de alimentos e calorias de 4 grupos de ratos durante as primeiras 5 semanas do estudo (média ± SD) .
Grupo Ingestão total de Ingestão calórica _alimentos (g)_(Kcal)_ LF 779 ± 40 2, 970 ± 154 LF - ciclodextrina 786 ± 87 2, 978 ± 332 HF 753 ± 70 4,072 ± 921 HF - ciclodextrina 769 ± 107 3, 986 ± 560 Não houve diferença estatística entre qualquer um dos grupos com relação à quantidade (g) de alimento ingerido. Devido ao conteúdo calórico mais elevado da dieta HF, os ratos nos 2 grupos HF consumiram significativamente mais calorias em comparação com as dos 2 grupos alimentados com LF. Deve notar-se que a ingestão de calorias entre os dois grupos HF ou os dois grupos LF não foi afetada pela ingestão de α-ciclodextrina. Estes dados demonstram que, (1) todos os ratos ficaram saciados com a quantidade de alimentos ingeridos e, (2) que se a α-ciclodextrina estava a complexar uma porção da gordura e, portanto, impedindo essa gordura de ser digerida pelos ratos, os ratos não estavam a consumir mais comida para compensar isto. Não há diferença estatística entre os grupos no que se refere ao consumo de água. 58 ΕΡ2138190Β1
Variação de peso corporal: A figura 1 ilustra a mudança no peso corporal dos quatro grupos de ratos em crescimento durante todo o período do estudo. Tal como já demonstrámos anteriormente (Jen Physiol Behav 42: 551-556 (1988) e Jen et al., Int J Obesity 19: 699-708 (1995) ) , os animais que receberam a dieta HF ganharam mais peso do que aqueles que receberam a dieta LF. Curiosamente, a figura 3 demonstra que aqueles animais que receberam a dieta que compreende α-ciclodextrina e gordura numa razão de 1:10 p/p, ganharam peso a uma taxa mais lenta em relação aos seus respetivos grupos controlo. Embora o grupo controlo na dieta HF parece ainda estar a ganhar peso a uma taxa significativa, a taxa de ganho de peso dos outros três grupos parece ter atingido um patamar. Neste exemplo, os animais alimentados com a dieta de α-ciclodextrina / alto teor de gordura, parecem ter ganho peso a cerca de uma taxa idêntica como a dos animais que receberam a dieta de baixo teor de gordura (4% p/p de gordura) sem α-ciclodextrina. Assim, através da adição de α-ciclodextrina à dieta, os animais em que a quantidade de α-ciclodextrina é baseada na quantidade de gordura na dieta, neste exemplo 4% p/p de a-ciclodextrina e 40% p/p de gordura, a taxa de ganho de peso é inibida significativamente. Isto está em nítido contraste com os estudos anteriores, em que foi adicionada uma composição de ciclodextrina às dietas dos ratos, que não exerceu um efeito sobre a taxa de ganho de peso até a percentagem da composição de ciclodextrina na comida ser de pelo menos 58,5% p/p. 59 ΕΡ2138190Β1
Composição corporal: A análise da composição corporal revela que a adição de oí-ciclodextrina à dieta LF não afetou o conteúdo de gordura corporal. No entanto, quando a α-ciclodextrina foi adicionada à dieta HF, reduziu significativamente a massa de gordura corporal (LF: 48,3 ± 2,4 g, LF - ciclodextrina: 51 ± 6,5 g, HF: 71,3 ± 5, 8 g, HF - ciclodextrina: 55,6 ± 2,4 g, média ± SD) . Isto implica que a α-ciclodextrina é mais eficaz na redução de gordura corporal quando a gordura alimentar é alta.
Estequiometria:
Shimada et al., (Shimada et al., "Structure of inclusion complexes of cyclodextrins with triglyceride at vegetable oil / water interface" J. Food Sei. 1992, 57 (3): 655-656) relataram que duas moléculas de α-ciclodextrina complexam com um ácido gordo livre (FFA), enquanto que Szejtli (Szejtli J. "Utilization of cyclodextrins in industrial produets and processes" J. Mater Chem. 1997, 7: 575-587) sugere que este fenómeno é dependente do comprimento da cadeia dos ácidos gordos, e que é possível para 3-4 moléculas de a-ciclodextrina complexarem com cada um dos três ácidos gordos de uma molécula de triglicérido. Estes resultados sugerem que seriam necessárias 9-12 moléculas de α-ciclodextrina para complexar completamente uma molécula de triglicérido. Se este fosse o caso, seria difícil imaginar ser capaz de alimentar suficiente α-ciclodextrina a um animal, a fim de complexar triglicéridos suficientes para fazer uma diferença significativa no peso corporal, uma vez que os triglicéridos e a α-ciclodextrina têm pesos moleculares semelhantes. No 60 ΕΡ2138190Β1 entanto, a partir dos dados aqui divulgados, em que, por exemplo, uma dieta que compreende 4% de α-ciclodextrina e 40% de gordura inibe o ganho de peso e reduz a massa de gordura corporal, e uma vez que os pesos moleculares são muito semelhantes, nós calculámos que uma molécula de a-ciclodextrina pode complexar cerca de nove moléculas de triglicéridos, o equivalente a 27 ácidos gordos livres. Por conseguinte, nós podemos converter isto diretamente para 1 grama de α-ciclodextrina complexa cerca de 9 gramas de triglicéridos. Sem pretender ser limitado pela teoria, a diferença na razão de moléculas de a-ciclodextrina necessárias para complexar um triglicérido, com base na divulgação de Shimada ou Szejtli, e a razão de a-ciclodextrina para gordura aqui divulgada como formando complexos com gordura, sugerem que a α-ciclodextrina catalisa a formação de grandes partículas de triglicéridos revestidas com α-ciclodextrina sob a forma de uma micela muito estável, reduzindo assim a biodisponibilidade das gorduras nessas partículas. Fomos capazes de demonstrar que a atividade lipolítica da lipase pancreática porcina é significativamente reduzida, quando é pré-misturado azeite purificado com a a-ciclodextrina. Como estas partículas são formadas no meio de quimo, uma "sopa" muito complexa, as partículas podem ser análogas às partículas de lipoproteínas da corrente sanguínea. Isto também explicaria por que é que a flora bacteriana não parece ser capaz de metabolizar os complexos de α-ciclodextrina e gordura provenientes do intestino delgado. 61 ΕΡ2138190Β1
Conteúdo de gordura nas fezes:
Foram realizadas as determinações de lípidos totais nas fezes recolhidas, utilizando técnicas convencionais de Folch et al., J Biol. Chem 226: 497-509 (1957). Os resultados (figura 4) indicam um aumento significativo de gordura nas fezes nos ratos alimentados com HF - ciclodextrina (p < 0,05), mas não com LF - ciclodextrina. Em média, este aumento foi de aproximadamente 25%. Estes dados indicam que a a-ciclodextrina reduziu a biodisponibilidade da gordura, evitando que a gordura seja absorvida quando a ingestão de gordura é alta, e, por outro lado, impedindo-a de ser metabolizada pela flora intestinal do intestino grosso dos animais. A última observação foi confirmada por inspeção visual das fezes. Todo o material recolhido parecia ser de forma normal e consistência, não havia nenhuma indicação de diarreia. Níveis de glicose, colesterol e triglicéridos no plasma:
As concentrações de glicose, colesterol e triglicéridos no plasma foram medidas em todos os animais sacrificados, utilizando técnicas laboratoriais clinicas padrão, tal como pode ser encontrado em Tietz textbook of clinicai chemistry, segunda edição, Burtis CA e Ashwood ER eds., W. B. Saunders Company a Division of Harcourt Brace & Company, 1994, Filadélfia, (figura 5) . Em média, a α-ciclodextrina parecia ter diminuído os níveis de colesterol total no plasma em cerca de 10%. Esta diminuição não foi estatisticamente significativa ao longo deste período curto de estudo, nós esperamos que, com um período de alimentação mais longo, os níveis de colesterol irão continuar a diminuir. O colesterol 62 ΕΡ2138190Β1 HDL também foi diminuído, mas num menor grau, de aproximadamente 6 - 8%. Os níveis de colesterol LDL em todos os animais eram demasiado baixos para serem medidos de forma fiável, uma vez que em ratos a maioria do colesterol é transportado na fração de HDL - colesterol, e muito pouco é transportado na fração de LDL - colesterol. Os níveis de triglicéridos foram reduzidos significativamente (p < 0,05) por cerca de 30%, nos animais que receberam a a-ciclodextrina. Os níveis de glicose não foram significativamente afetados pela alimentação de HF ou de a-ciclodextrina, em contraste com os resultados divulgados no pedido de patente japonesa S60-94912, em que os níveis elevados de ciclodextrinas (19,5%, 39%, 58,5% ou 78% p/p CD: alimentação total) reduziram significativamente a glicose no sangue.
Resistência à insulina: 0 aumento da resistência à insulina, os níveis elevados de triglicéridos no sangue e os niveis reduzidos de colesterol HDL são todos os fatores de risco do síndrome X. Foram calculadas as razões de insulina / glicose, bem como as razões de triglicéridos / HDL, para fornecer indicações sobre a resistência à insulina e o risco de síndrome X. (Szejtli J. Mater. Chem. 1997, 7: 575-587) . Embora, devido ao curto período do estudo, a alimentação HF não induziu significativamente a resistência à insulina, parecia haver uma tendência nessa direção. Da mesma forma, os animais HF -ciclodextrina mostraram uma tendência em direção à redução da resistência à insulina. Esperamos, com base nos dados apresentados em seguida para humanos, que quando é aumentado o período de alimentação a resistência à insulina irá tornar- 63 ΕΡ2138190Β1 se significativa, e que a α-ciclodextrina pode reduzir significativamente a resistência à insulina observada em ratos alimentados com HF. A redução das razões de triglicéridos / colesterol HDL por a-ciclodextrina indicou uma redução significativa no risco para o sindrome X.
Leptina: A leptina é uma hormona proteina com efeitos importantes na regulação do peso corporal, no metabolismo e na função reprodutiva. A leptina é secretada, principalmente por adipócitos, apoiando a ideia de que o peso corporal é detetado como a massa total de gordura no corpo. Assim, nós analisámos, usando técnicas padrão, os niveis de leptina no plasma nos animais alimentados com as dietas LF e HF ± a-ciclodextrina. A figura 6 compara os valores de leptina no plasma obtidos a partir dos quatro grupos de ratos, em que os niveis de leptina foram determinados usando um kit RIA de leptina de rato (Linco Research, St. Charles, MO), seguindo as instruções do fabricante. A quantidade de leptina presente no plasma dos ratos HF (18,1 ± 3,2 ng/ml) é estatisticamente superior (p < 0,001) do que a dos ratos LF (7,5 ±1,9 ng/ml). A concentração de leptina no plasma dos ratos HF ciclodextrina (9,6 ± 1,8 ng/ml) não é estatisticamente diferente da dos ratos LF. Como a adipose é o tecido de origem para a leptina, os dados sugerem que há mais gordura corporal nos ratos HF em relação aos outros três grupos. Uma vez que a leptina reduz a ingestão de alimentos e o peso corporal, os niveis mais altos de leptina indicam um estado de resistência à leptina nesses ratos alimentados com a dieta 64 ΕΡ2138190Β1 HF. No entanto, quando foi adicionada α-ciclodextrina à dieta HF, os ratos que consumiram esta dieta tinham níveis significativamente mais baixos de leptina. Isto demonstra que a massa de gordura corporal foi reduzida em ratos HF -ciclodextrina, e sugere que a resistência à leptina nestes ratos é reduzida. Estes resultados sugerem que estes ratos são mais sensíveis aos efeitos da leptina e, portanto, pode ser mais difícil ganhar peso no futuro. Quando foi calculada a leptina por grama de tecido adiposo, foi revelado que tanto a gordura da dieta como a α-ciclodextrina tiveram efeitos independentes nos níveis de leptina no sangue (LF: 0,1 ± 0,02 ng/ml/g de tecido adiposo, LF - CD: 0,075 ± 0,01, HF: 0,24 ± 0,03, HF - CD: 0,17 ± 0,03, efeito da dieta p < 0,001, efeito da CD p < 0,001) . Em ratos alimentados com a dieta HF com adição de α-ciclodextrina, a redução no nível de leptina no sangue foi mais do que a que pode ser explicada pela redução da massa de gordura corporal. Portanto, a a-ciclodextrina reduz os níveis de leptina no sangue e reduz a resistência à leptina, para além da induzida pela redução de peso corporal / gordura. Foram obtidos resultados semelhantes em estudos com seres humanos (veja-se o exemplo 4).
EXEMPLO 3: DADOS CLÍNICOS INICIAIS
Efeito da α-ciclodextrina nos níveis de triglicéridos no soro
Para determinar o efeito da α-ciclodextrina nos níveis de triglicéridos, oito voluntários em dois dias consecutivos foram alimentados com uma omelete de dois ovos e queijo (54 g), e um batido de leite contendo um total de 47 g de gordura após uma noite de jejum. No primeiro dia a refeição também continha cerca de 5 g de α-ciclodextrina. Foram recolhidas 65 ΕΡ2138190Β1 amostras de sangue (10 ml) de cada voluntário, por meio de um cateter venoso permanente, imediatamente antes da refeição (tempo zero) e 1, 2 e 3 horas após a refeição ter sido consumida, e foram testadas para os níveis de triglicéridos no soro. As amostras do tempo zero foram utilizadas como a linha de base para calcular a variação percentual dos níveis de triglicéridos no soro do sangue dos voluntários humanos às uma, duas e três horas. A figura 7 ilustra os dados recolhidos dos voluntários. É digno de nota que o aumento esperado nos níveis de triglicéridos no soro é menor quando a oí-ciclodextrina foi misturada com a comida, do que quando não estava presente, embora a diferença não tenha atingido a significância (p < 0,08), devido à grande variação entre os indivíduos e do pequeno número de indivíduos incluídos neste estudo. A figura 7 também contém dados de três dos voluntários que tinham participado num estudo anterior de duas horas, com uma refeição menor (denominado "*") . O estudo anterior de duas horas também demonstra que a alteração nos níveis de triglicéridos é menor quando a α-ciclodextrina é incluída na refeição.
Efeitos de perda de peso
Para determinar se a α-ciclodextrina adicionada a uma dieta de alto teor de gordura resultava em perda de peso, foi adicionada α-ciclodextrina à dieta de alto teor de gordura de um sujeito de teste, isto é, um voluntário humano do sexo masculino de 50 anos de idade, cinco pés e sete polegadas de altura, com um peso inicial de 267 libras. A a-ciclodextrina foi adicionada à dieta do sujeito numa proporção de uma grama 66 ΕΡ2138190Β1 de α-ciclodextrina por cada nove gramas de gordura, que foram estimadas serem consumidas pelo sujeito. A figura 8 demonstra a mudança no peso corporal do sujeito ao longo de um período de 200 dias, aproximadamente 6 meses. Aos 6 meses, o peso corporal do sujeito foi reduzido em 32 libras. Para além da perda de peso, nas duas primeiras semanas do estudo, a pressão arterial elevada do sujeito caiu para o ponto em que ele foi forçado a reduzir em um terço os seus bloqueadores-beta prescritos. Durante este tempo também foram analisados os seus triglicéridos no sangue, e os seus níveis de triglicéridos no soro do sangue foram reduzidos em 23% no primeiro mês, e 46% ao final de seis meses. São apresentados na tabela 2 os efeitos da α-ciclodextrina em vários parâmetros. 67 ΕΡ2138190Β1
Tabela 2
Parâmetro Linha de base 1 mês 6 meses Colesterol (mmol/1) 4,76 4,76 4,0 Colesterol HDL (mmol/1) 0,97 1,00 1,11 Colesterol / LDL 4, 91 4,76 4,41 Triglicéridos (mmol/1) 2,76 2,13 1,50 Resistência à insulina 2,85 2,13 1,35 índice de massa corporal 39, 17 37,27 Gordura corporal (%) 33, 5 30, 0 Cintura (cm) 124 117 Anca (cm) 127 117 Energia dietética Kcal/d 1, 656 1,795 Gordura total (g/d) 112 103 Proporção de gordura (%) 60, 9 51,7 Hidratos de carbono totais (g/d) 56 84 Proporção de hidratos de carbono (%) 13, 5 18,7 Proteína total (g/d) 106 133 Proporção de proteína (%) 25, 6 29, 6 A α-ciclodextrina também foi adicionada à dieta de dois voluntários adicionais. A α-ciclodextrina foi adicionada numa proporção, de tal forma, que cada refeição continha cerca de 2 g de α-ciclodextrina. A tabela 3 apresenta os efeitos da a-ciclodextrina sobre a redução dos níveis de colesterol, LDL, razão de colesterol / HDL e triglicéridos no soro. É digno de nota que ambos os voluntários, bem como o voluntário inicial, tinham estado, e ainda estavam, a tomar um dos fármacos de estatina para baixar o seu colesterol no soro do sangue. Todos os três voluntários estavam a tomar estatinas diferentes. Para além disso, o voluntário "FK" estava a tomar 3 g/d de niacina, que ele reduziu em 50% nas duas primeiras 68 ΕΡ2138190Β1 semanas do estudo por causa dos efeitos secundários desagradáveis desta medicação.
Tabela 3
Voluntário Período de meses Colesterol Colesterol / HDL LDL TG FK 2,5 -18,5% -16,1% -25,6% -22,2% JA 6 -10,2 -8,8 -15, 0 -37,5%
EXEMPLO 4: NÍVEIS DE INSULINA E DE LEPTINA
Foram recolhidas, em vários pontos no tempo, amostras de sangue dos dois indivíduos adicionais do exemplo 3, e testadas para os níveis de insulina e para os níveis de leptina pelo método de Linco Research (St. Charles, MO), utilizando radioimunoensaios de insulina e leptina humanas.
Os resultados desta análise, apresentados na tabela 4, demonstram que a redução nos níveis de insulina e de leptina é mais do que o que pode ser explicado pela redução do peso corporal. 69 ΕΡ2138190Β1
Tabela 4. Dias em dieta Peso corporal (lb/kg) Insulina (uU/ml) Leptina (ng/ml) Sujeito 1 0 196 / 89,09 14 3, 6 55 188 / 85,45 13 2,9 112 180 / 81,82 8 1,6 % de redução 5, 0% 42,9% 55, 6% Sujeito 2 0 232 / 105,45 26 6,1 28 230 / 104,55 28 6, 0 62 220,5 / 100,23 16 3,9 % de redução 5, 0% 38,5% 36% EXEMPLO 5
Um cão macho castrado de dezoito meses de idade, de parentesco desconhecido, tendo diarreia crónica foi desparasitado duas vezes, e colocado com comida hipoalergénica num esforço de controlar a diarreia. No entanto, a diarreia crónica não foi aliviada, e o cão parou de comer por um dia ou dois, em duas ou três ocasiões distintas. 0 cão foi em seguida tratado com α-ciclodextrina tal como se segue: o cão foi submetido a uma dieta que compreende uma colher de chá (2,5 g) de oí-ciclodextrina misturada com duas chávenas de comida seca, duas vezes por dia, durante duas semanas e meia. Com base no teor de gordura na comida, a razão de α-ciclodextrina para gordura era de cerca de 1:9. A diarreia crónica do cão foi eliminada durante este período, com exceção de um episódio agudo de fezes soltas após um dia a nadar num rio, mas as fezes foram firmes desde então. 70 ΕΡ2138190Β1 0 cão foi então alimentado durante 4 dias com uma dieta idêntica, que não compreendia α-ciclodextrina. 0 cão perdeu muito rapidamente o apetite, auto restringiu a sua ingestão de comida para cerca de metade e começou a comer relva, a relva ajuda a ligar as suas fezes. A diarreia voltou.
Foi então reintroduzida na comida do cão a a-ciclodextrina (5 g) e a diarreia foi novamente eliminada.
EXEMPLO 6: PRODUTOS ALIMENTÍCIOS A quantidade de α-ciclodextrina incorporada nos alimentos desta invenção baseia-se na quantidade de gordura contida nos produtos alimentares. 0 que se segue descreve uma variedade de produtos alimentares convencionais que contêm gordura, em que foi adicionada α-ciclodextrina de acordo com esta invenção. A tabela 5 apresenta o peso total dos produtos alimentares e as quantidades de α-ciclodextrina, gordura e hidratos de carbono nos produtos descritos neste exemplo, em comparação com os produtos descritos em outras referências. 71 ΕΡ2138190Β1 Λ. Bolachas de chocolate, raspas de chocolate e café expresso 260 g farinha de pastelaria 75 g pó de cacau 3, 8 g fermento em pó 2,8 g sal 226 g margarina 150 g açúcar 180 ml (165 g) melaço ou açúcar mascavado 28 g a-ciclodextrina 5 g extrato de baunilha 22 g café espresso (temperatura ambiente) 2 ovos 115 g raspas de chocolate A farinha, o cacau, o fermento em pó e o sal foram misturados em conjunto e, em seguida, foram adicionados à mistura a margarina, o açúcar, o melaço (ou açúcar mascavado), a α-ciclodextrina, a baunilha e o café expresso. Foram misturados na massa ovos levemente batidos e foram incorporadas as raspas de chocolate. Bocados grandes da massa, do tamanho de uma colher de chá, foram colocados numa folha de bolachas levemente untada, e depois cozidos durante cerca de 15 minutos num forno convencional, ou 10 - 12 minutos num forno de convecção pré-aquecido a 375 °F. As bolachas cozinhadas foram arrefecidas sobre uma grelha. A maioria dos provadores vendados encontraram que as bolachas cozinhadas eram indistinguíveis daquelas preparadas a partir da mesma receita, sem a adição da α-ciclodextrina. Aqueles que detetaram uma diferença, preferiram aquelas que incluíam a α-ciclodextrina, uma vez que elas foram descritas 72 ΕΡ2138190Β1 ser: mais ricas, mais suaves, mais saborosas e mais húmidas, com uma textura mais agradável na boca do que as bolachas sem a α-ciclodextrina. B. Bolachas de aveia e mel 42 g manteiga 110 g açúcar mascavado 85 g mel 1 ovo 15 g água 58 g farinha 2,5 g sal 0,75 g bicarbonato de sódio 81 g aveia em flocos 4 g a-ciclodextrina
Numa batedeira, de preferência com um acessório em forma de pá, foram misturados os ingredientes molhados, a manteiga, o açúcar mascavado, o mel, o ovo e a água. Os restantes ingredientes secos, exceto os flocos de aveia, foram peneirados juntos para uma tigela. Os flocos de aveia foram em seguida adicionados aos ingredientes secos. Foram então misturados os ingredientes molhados e os secos, e foram depositadas alíquotas da massa numa folha de bolachas untada, e foram cozinhadas durante 12 - 15 minutos num forno convencional previamente aquecido a 350 °F, ou 8 - 10 minutos num forno de convecção. As bolachas cozinhadas foram arrefecidas sobre uma grelha. A maioria dos provadores vendados encontraram que as bolachas cozinhadas eram indistinguíveis daquelas preparadas 73 ΕΡ2138190Β1 a partir da mesma receita, sem a adição da α-ciclodextrina. Aqueles que detetaram uma diferença, preferiram aquelas que incluíam a α-ciclodextrina, uma vez que elas foram descritas ser: mais ricas, mais suaves, mais saborosas e mais húmidas, com uma textura mais agradável na boca do que as bolachas sem a α-ciclodextrina. C. Barras de cinco camadas 69 g 10 0 g 113 g 115 g 115 g 124 g 63 g 1 lata 36 g migalhas de flocos de milho açúcar manteiga ou margarina raspas de chocolate raspas de doce de manteiga coco em flocos nozes picadas (140 z, 400 g) leite condensado adoçado a-ciclodextrina
Foram misturadas migalhas de flocos de milho, açúcar, manteiga derretida e 18 g de α-ciclodextrina numa panela de forno de 13 x 9 x 2 polegadas, agitados em conjunto. A mistura foi pressionada uniformemente e firmemente no fundo da panela de modo a formar uma crosta.
Foram distribuídos uniformemente em camadas sobre a crosta as raspas de chocolate, as raspas de doce de manteiga, o coco e as nozes picadas, e foram despejadas de forma uniforme sobre as 5 camadas 14 onças (400 g) de leite condensado misturadas com 18 g de α-ciclodextrina e, em seguida, cozinhadas a 350 °F durante 23 minutos ou até que 74 ΕΡ2138190Β1 fique ligeiramente dourado em torno das extremidades. 0 produto foi arrefecido completamente e cortado em 24 pedaços. A maioria dos provadores vendados encontraram que as barras cozinhadas eram indistinguíveis daquelas preparadas a partir da mesma receita, sem a adição da α-ciclodextrina. Aqueles que detetaram uma diferença, preferiram aquelas que incluíam a α-ciclodextrina, uma vez que elas foram descritas ser: mais ricas, mais suaves, mais saborosas e mais húmidas, com uma textura mais agradável na boca do que as barras sem a α-ciclodextrina. É digno de nota que o leite condensado passa por uma mudança significativa após a mistura com a a-ciclodextrina. Normalmente o leite condensado é muito espesso, tornando-o difícil de verter, e tem uma cor esbranquiçada desagradável. Após a mistura com a a-ciclodextrina torna-se muito mais suave e mais fluido em natureza, bem como a mudança na aparência para uma cor branca muito brilhante. 75 ΕΡ2138190Β1 D. Macarrão com queijo 98 g manteiga 29 g farinha 484 g natas meio gordas 4 g sal 0,53 g pimenta branca moida 6 g molho de chili 10 6 g queijo parmesão ralado 57 g queijo cheddar ralado 50 g queijo fontina ralado 50 g queijo gruyère ralado 450 g macarrão 3 g alho picado 25 g migalhas de pão fresco 3 g tempero 33 g a-ciclodextrina 1/2 colher de chá tempero 33 g a-ciclodextrina
Foram adicionadas 2 9 g de farinha e 33 g de a-ciclodextrina a 56 g de manteiga, derretidas e cozinhadas durante 3 minutos. A metade e a outra metade foi adicionada lentamente à mistura de manteiga e farinha derretida, e depois cozinhada com agitação frequente até engrossar, cerca de 4 a 5 minutos. A mistura foi removida do calor e foram adicionados à mistura o sal, a pimenta, o molho picante e metade do parmesão ralado, e agitou-se até que o queijo derreteu.
0 macarrão foi cozinhado em água a ferver, e o macarrão cozido foi combinado com a manteiga e o alho picado. A 76 ΕΡ2138190Β1 mistura de queijo foi adicionada ao macarrão. Os restantes queijos foram misturados e adicionados à mistura de macarrão, as migalhas de pão foram dispostas em camadas sobre o macarrão com queijo, e foi cozinhado durante 40 a 45 minutos.
Os provadores vendados encontraram que a comida preparada com a α-ciclodextrina era mais cremosa e mais húmida do que a mesma comida preparada sem a α-ciclodextrina. 77 ΕΡ2138190Β1
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Yorkton, Saskatchewan pág. 172, Perksen Printers Ltd. Steinbach, Manitoba ROA 2A0 CA σ> h- ΕΡ2138190Β1
Existe uma relação clara entre o ganho de peso, a obesidade e uma variedade de distúrbios patológicos, por exemplo, a diabetes, a resistência à insulina, as doenças cardiovasculares, os níveis elevados de lípidos no sangue, a apneia do sono, a artrite, certos tipos de cancro e as taxas de mortalidade elevadas (Solomon e Manson, "Obesity and mortality: a review of the epidemiological data", Am J Clin Nutr 1997, 66: 1044S-1050S). Os custos totais de cuidados de saúde e perda de produtividade para distúrbios relacionados com a obesidade chegaram aos 117 mil milhões de dólares americanos em 2000 (Overweight and obesity: at a glance. Gabinete do Cirurgião Geral, 2001). As mudanças no índice de massa corporal (IMC) são relatadas preceder o aparecimento da diabetes (Resnick et al., "Relation of weight gain and weight loss on subsequent diabetes risk in overweight adults" J Epidemiol Community Health 2000, 54: 596-602), e para cada aumento de um kg de peso corporal a prevalência de diabetes aumenta em 9% (Mokdad et al., "Diabetes trends in the U.S.: 1990-1998", Diabetes Care 2000, 23: 1278-1283). Embora a diabetes do tipo II é associada com o excesso de peso corporal, outras anormalidades metabólicas observadas na obesidade podem contribuir para o aparecimento de diabetes do tipo II. Os indivíduos obesos tendem a ser hiperlipidémicos, hiperinsulinémicos e resistentes à insulina, os quais foram mostrados aumentar o risco de desenvolvimento de diabetes do tipo II (Kissebah et al., Health risks of obesity. Med Clin North Am 1989, 73: 111-138, Kreisberg et al., Insulin secretion in obesity. N Engl J Med 1967, 276: 314-319, e Olefsky J. Insulin resistance and insulin action: an in vitro and in vivo perspective. Diabetes 1981, 30: 148-162) . Por conseguinte, uma redução na gravidade de qualquer uma destas anormalidades também irá reduzir o risco de desenvolvimento 80 ΕΡ2138190Β1 de diabetes do tipo II. Os produtos descritos aqui têm propriedades organoléticas desejadas pelos consumidores e também promovem a perda de peso e outros benefícios de saúde. 81 ΕΡ2138190Β1
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • JP 5164024 A [0016] us 48644003 P [0001] • JP 06343419 B [0016] us 60461847 B [0001] • us 4880573 A [0017] us 60404366 B [0001] • us 5189149 A [0018] us 5560950 A [0013] [0020] • us 5232725 A [0019] JP 5298849 A [0014] • us 5571554 A [0021] JP 07115934 B [0014] • us 5738898 A [0022] JP S60149752 B [0014] • JP S60094912 B [0028] JP H5298850 B [0014] • JP S6094912 B [0076] JP H4333575 B [0015] • us 19901998 B [0105] JP 5113603 A [0016] JP 08187060 B [0016]
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Lisboa, 7 de Abril de 2014 86

Claims (11)

  1. ΕΡ2138190Β1 REIVINDICAÇÕES 1. A α-ciclodextrina para utilização num método para aumentar o nivel de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) num sujeito em necessidade do mesmo, o método compreende a administração de α-ciclodextrina ao sujeito numa quantidade suficiente para aumentar os niveis de HDL.
  2. 2. A α-ciclodextrina para utilização num método para diminuir o nivel de colesterol de lipoproteina de baixa densidade (LDL) num sujeito em necessidade do mesmo, o método compreende a administração de α-ciclodextrina ao sujeito numa quantidade suficiente para reduzir os niveis de LDL.
  3. 3. A α-ciclodextrina para utilização num método para diminuir a razão de colesterol total / lipoproteina de alta densidade (HDL) num sujeito em necessidade do mesmo, o método compreende a administração de α-ciclodextrina ao sujeito numa quantidade suficiente para reduzir a razão de colesterol total / HDL.
  4. 4. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que no método são reduzidos os niveis de colesterol total no sujeito referido.
  5. 5. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que no método são administrados de 165 mg a 11 g de α-ciclodextrina ao sujeito referido, com uma refeição que contém gordura. 1 ΕΡ2138190Β1
  6. 6. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que no método o sujeito referido consome cerca de 100 g de gordura por dia.
  7. 7. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que no método a quantidade de α-ciclodextrina administrada ao sujeito referido e, a gordura ingerida diariamente pelo sujeito referido, estão numa razão de cerca de 1:20 a cerca de 1:3 p/p.
  8. 8. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que está numa forma selecionada a partir do grupo que consiste e, um comprimido, pó, cápsula, liquido e uma preparação.
  9. 9. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que a a-ciclodextrina está na forma de um produto alimentar de consumo farináceo, que compreende a α-ciclodextrina e gordura, em que o produto alimentar referido tem uma razão de α-ciclodextrina para gordura de 1:20 p/p a cerca de 1:3 p/p, e em que o produto alimentar referido compreende menos do que cerca de 9% p/p de ciclodextrina total.
  10. 10. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que no método são administrados diariamente cerca de 500 mg a 33 g de a-ciclodextrina ao sujeito em necessidade da mesma, para aumentar o nivel de lipoproteinas de alta densidade (HDL). 2 ΕΡ2138190Β1
  11. 11. A α-ciclodextrina para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que a a-ciclodextrina está na forma de um produto alimentar consumivel não farináceo, que compreende complexos de α-ciclodextrina e gordura, em que o produto alimentar não farináceo referido tem uma razão de α-ciclodextrina para gordura de 1:20 p/p a cerca de 1:3 p/p. Lisboa, 7 de Abril de 2014 3
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