NO169907B - Klemme for festing av en jernbaneskinne paa et skinneunderlag - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av heterocykliske karboksylsyrer med coccidiostatisk virkning. v

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av coccidiostatisk

virksomme forbindelser med formel

hvori R betyr en cykloalkylrest med 3-6 karbonatomer, A en direkte binding mellom 0 og R eller en laverealkylenrest,

R-^ betyr en karboksy-, en alkoksykarbonylgruppe med 1-10 C-atomer i alkoksygruppen, en karbamyl-, en hydrazinokarbonylgruppe, R2 betyr hydrogen eller en laverealkylgruppe, R^ betyr hydrogen, en laverealkylrest eller en fenyllaverealkylrest og R abetyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, halogen, fenyllaverealkoksy, bonzoyloksy, hydroksyl, dilaverealkylamino, tautomere av forbindelser hvori Rj betyr hydrogen eller O-estere av slike tautomere, samt salter av forbindelser av ovennevnte type.

Med uttrykket "lavere" betegnes her en organisk

rest eller en organisk forbindelse med inntil 6, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.

En cykloalkylrest R inneholder 3-6 ringkarbonatomer og er f.eks. en cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklo-pentyl-, cykloheksy 1-,. cykloheptyl- eller cyklooktylrest.

En laverealkylrest A betyr i første rekke en metylen-, men også en 1,1- eller 1,2-etylen-, 1,1-, 1,2-, 2,2- eller 1,3-propylen-, 2-metyl-l,3-butylen- eller 1,4-butylenrest.

En laverealkylrest R Si er f.eks. en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl- eller n-, iso-, sek-- eller tert,-butylrest. Di-laverealkylaminogrupper er f.eks. dimetylamino- eller dietylamino-grupper, mens aryl-laverealkyl- f.eks. benzyl- eller 1- eller 2-fenyletylgrupper.

En laverealkylrest R^ som likeledes betyr hydrogen, har f.eks. ovennevnte betydning.

En- laverealkylrest R^ har ovennevnte betydning.

Som nevnt ovenfor omfatter foreliggende oppfinnelse likeledes de tautomere av forbindelsen med formel I, hvori R^ betyr et hydrogenatom, samt O-estere av slike tautomere hvori den forestrende rest fortrinnsvis betyr acylresten av en laverealkankarboksylsyre,

som eddik-, propion- eller pivalinsyre.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har verdifulle egenskaper. Således har forbindelsene vekstbefordrende egenskaper, hvilket man kan fastslå hos høns i hele eller en del av deres liv når man gir dem for som inneholder 0,0001% til ca. 0, 1% av ovenstående forbindelser. Disse vekstbefordrende egenskaper kan spesielt fastslås hos syke dyr, f.eks. hos fjærfe som er infisert med bakterier og protozoer, særlig parasitter, som forårsaker coccidiose, som Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria adenoides, Eimeria

■necatrix. Denne coccidiostatiske virkning kan f.eks. påvises når man gir ovenstående formiddel til høner 1-2 dager"før eller også etter inokulering med sporylerte Oocyster av Eimeria-organismer.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan således brukes som vekstbefordringsmidler, særlig på fjærkre og andre dyr som er smittet med bakterier eller protozoer og særlig parasittin-feksjoner som bevirker coccidiose.

Spesielt verdifulle egenskaper av ovennevnte type viser forbindelser med formel II

hvor hver av gruppene R' og R" i formel II betegner like cykloalkyl-grupper med 3~6 ringkarbonatomer, og hver av bokstavene m og n betegner like og hele tall fra 1-4, eller hvor i forbindelsene med formel II hver av gruppene R' og R" har ovenstående betydning og hver av bokstavene m og n betegner 0, eller hvori forbindelsene med formel II en av gruppene R' og R" betegner hydrogen og den andre en av de ovenstående cykloalkylrester, og hver av bokstavene m og n betegner et helt tall fra 1-4, eller hvor R' og R" i forbindelsene med formel II betegner en fenylgruppe, og den andre gruppe betegner en cykloalkylgruppe med 3.-6 ringkarbonatomer, og hver av bokstavene m og n betegner et helt tall fra 1-4, eller hvori forbindelsene med formel II en av gruppene R' og R" betegner halogen, særlig klor og fluor eller brom, og den andre av gruppene betegner en .cykloalkylgruppe med 3-6 ringkarbonatomer, og en av bokstavene m eller n i en med halogenatom substituert gruppe -(C H„ )- henholdsvis -(C H„ )-

& & t-f n 2n' m 2m betegner et helt tall fra 2-4, hvorved halogenatomet er adskilt fra

■ oksygenatomet med minst 2 karbonatomer, og-den andre bokstav betegner et helt tall fra 1-4, og særlig lavalkylestrene av forbindelsene med formel II, samt salter som ammonium-, alkalimetall-, j orxlalkalimetall-eller syreaddisjonssalter, i første rekke de ugiftige salter av. ovenstående type av disse forbindelser.

Spesielt' skal forbindelsen 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-il-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-ety lester fremheves , som ved å gis gjennom et helfor i doser på mellom ca. 0,001? og 0,01% til friske høns eller høns infisert med f.eks.' e-n av ovenstående Eimeria-organismer, medfører en tydelig vektsøkning og en økning av forufc-nyttelsesgraden.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på i og for seg kjent måte, ved at man f.eks.

a) ved intramolekylær -kondensasjon ringslutter en forbindelse med

formel III

hvori Rq betyr en reaksjonsdyktig, 'funksjonelt modifisert karboksygruppe, spesielt en med en eventuelt substituert alifatisk hydrokar-bonrest, som en laverealkyl- eller aryl-laverealkylrest, forestret karboksygruppe, og R0.^ betyr en forestret karboksygruppe, en karba-metylgruppe eller en hydrazinokarbonylgruppe, eller betyr en tauto-

mer av en -slik forbindelse, hvori R^, betyr hydrogen, eller

b) i en forbindelse med formel IV

hvori Y betyr en funksjonelt modifisert oksogruppe, eller i en tautomer av en slik forbindelse hvori R^ betyr et hydrogenatom og Y betyr en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, overfører gruppen Y ved hydrolyse i okso- resp. hydroksygruppen, eller

c) i en forbindelse med formel

eller i en tautomer herav, hvori R, betyr hydrogen eller et salt herav, foretrer gruppen OH ved en rest med formel R-A-, eller d) ved intramolekylær kondensasjon ringslutter en forbindelse med formel VI

hvori en av gruppene og Z2 betyr en gruppe med formel -CO-R2 og den andre betyr hydrogen, eller

e) i en forbindelse med formel VII

eller i en tautomer av en slik forbindelse, hvori R^ betyr et hydrogenatom, hvori ZQ betyr en i gruppen R^ overførbar rest, overfører resten ZQ i gruppen R^, eller

f) dehydrerer en forbindelse med formel VIII

eller et oksoderivat herav, eller en tautomer av en slik forbindelse,

hvori R-j betyr hydrogen,

og hvis ønsket, i en dannet forbindelse med en fri hydroksygruppe foretrer denne, og/eller i en dannet forbindelse med en fri karboksylgruppe forestrer eller amiderer denne, og/eller i en

dannet forbindelse med en forestret karboksylgruppe hydrolyserer denne eller omestrer eller omdanner ved behandling med aminer eller hydraziner til en karbamoyl- resp. hydrazinokarbonylgruppe, og/eller i en dannet forbindelse med usubstituert 1-stilling i kinolinresten substituerer denne med en lavere alkylgruppe eller feny1-laverealkylgruppe, og/eller hvis ønsket, overfører en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt.

Et utgangsmateriale- med en reaksjonsdyktig, funksjonelt modifisert karboksygruppe i fremgangsmåtemodifikasjon a) er fortrinnsvis en ester som en laverealkyl- eller en aryllaverealky1-, f.eks. en metyl-, etyl- eller benzylester, samt et eventuelt substituert amid eller hydrazid, eller nitrilet.- -Ringslutningen gjen-nomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Y i et under b) anvendt utgangsmateriale er f.eks. en med en halogenhydrogen-, f.eks. salt- eller bromhydrogensyre, forestret hydroksygruppe, et funksjonelt oksoderivat er f. eks. et eventuelt substituert oksirti, hydrazon eller semikarbazon, samt et imin eller et ketal, fortrinnsvis med en lavalkylendiol. For-estringen ifølge c) kan f.eks. skje slik at man omsetter utgangsmaterialet med en forbindelse med formel R-A-OH, hvor en av reaktantene foreligger i form av en reaktiv ester, og man f.eks. kan tilsette en foretringskatalysator. En reaktiv ester av en av reaktantene er f.eks. en ester med et hydrogenhalogenid eller med en organisk sul-fonsyre som f.eks. lavalkansulfonsyre eller benzensulfonsyre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre eller paratoluensulfonsyre. Man kan også foretre benz-hydroksygruppene eksempelvis ved behandling med en diazocykloalkan-forbindelse. En rest ZQ som ifølge fremgangsmåte e) kan overføres til en fri eller forestret karboksy-, karbamyl- eller hydrazinokar-bony lgruppe , er fortrinnsvis en acylkarbony1-, en halogenkarbony1-eller en eventuelt forestret karboksykarbonylgruppe, en triklor-"eller tribrommetylgruppe, en a-okso-lavalkyl-, særlig en hydroksy-'rnetyl- eller oksometylgruppe, eller et metall- eller halogenatom.

Ovenstående reaksjoner utføres ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. etter Gould—Jacobs-metoden eller Camps-rnetoden, i nærvær eller uten oppløsnings- eller fortynningsmidler, særlig slike som er inerte overfor reaktantene eller med katalysa-torer og/eller kondensasjonsmidler og om nødvendig under avkjøling eller oppvarmning, ved overtrykk og/eller i en atmosfære av inert gass. Ved metode a) benytter man vanligvis intet kondensasjonsmiddel under reaksjonen, mens man ved metode c) og d) med fordel benytter kondensasjonsmiddel for å fjerne dannet syre eller vann. Syrebindende midler er basiske reagenser som alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonatene, eller organiske nitrogenbaser som pyridin eller collidin, fortrinnsvis alifatiske tertiære aminer som trilavalkylaminer, f.eks. trietylamin, og de vanlige sure eller basiske dehydreringsmidler, som f.eks. sinkhalogenider, fosforoksy-halogenider eller alkalimetallamider eller -oksyder, kan benyttes som vannbindende midler. Hydrolyseringsmidler som egner seg for frigjøring av funksjonelt omdannede hydroksy- eller oksogrupper ifølge metode b), er f.eks. sure reagenser som vandige mineralsyrer eller karboksylsyrer, f.eks. saltsyre eller eddiksyre, eller basiske reagenser som alkalimetallhydroksyder, og disse reagenser kan om ønsket anvendes i nærvær av oppløsningsmidler som eksempelvis laval-kanoler. Dannelsen av en fri eller tilsvarende omdannet karboksygruppe ifølge metode e) avhenger av valget av utgangsstoffer. Acyl-karbonyl- og halogenkarbony1-grupper omdannes ved hjelp av hydrolyse, alkoholyse, ammonolyse, aminolyse eller hydrazinolyse til den frie eller omdannede karboksygruppe, og en triklor- eller tribrommetylgruppe omdannes til en slik karboksygruppe ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse, mens utgangsstoffer som inneholder en eventuelt forestret karboksy-karbonylgruppe kan underkastes en dekarbonylering. I utgangsstoffer med hydroksylavalky1- eller oksy-lavalkylgrupper kan disse grupper oksyderes til karboksygrupper, hvorved oksyda-sjonen kan foretas som haloform- eller Schmidt-reaksjon. Utgangs-stof fer som har et metallatom som overførbar gruppe, kan f.eks. behandles med karbondioksyd, kullsyreestere eller isocyanater. De-hydrering ifølge metode f) foretas fortrinnsvis med en hydrerings-katalysator som platina-, palladium- eller nikkelkatalysatorer, svovel eller selen.

Fremstilte forbindelser kan overføres på i og for seg kjent måte til hverandre. Således kan de frie hydroksygrupper i den karbocykliske ring f.eks. foretres ifølge metoden angitt i c), og ved behandling med halogen-lavalkener kan en halogen-lavalkoksygruppe innføres. Dannede estere som lavalkyl- eller aryl-lavalkylestere, kan hydrolyseres f.eks. ved behandling med alkalimetall-

hydroksyder eller -lavalkoksyder, eller omestres i nærvær av sure

eller basiske katalysatorer eller omdannes til amider eller hydra-zider ved behandling med ammoniakk eller med aminer eller hydraziner, fortrinnsvis med lavalkylaminer.'samt lavalkylhydraziner. Frie syrer

kan forestres eller amideres f.eks. over de tilsvarende syrehalogen-ider eller -anhydrider, som man f.eks. kan fremstille ved behandling med tionylhalogenider eller ketener. Fremstilte forbindelser som

er usubstituert i 1-stilling kan f.eks. ved behandling med reaktive estere av de tilsvarende alkoholer substitueres, i denne stilling med hydrogenhalogenid, svovelsyre eller organiske sulfonsyrer, fortrinnsvis i alkalisk medium.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan alt etter de be-tingelser hvorved de er fremstilt foreligge i fri form eller i form av salter, og saltene er likeledes omfattet av foreliggende oppfinnelse. Fremstilte salter kan overføres til frie syrer eller baser på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med syrer, alkalier eller ionevekslere. Fremstilte frie baser kan overføres til syreaddisjonssalter f.eks. ved omsetning med anorganiske eller organiske syrer, særlig slike som egner seg for fremstilling av ugiTtige salter. Slike syrer er f.eks. mineralsyrer som saltsyre, bromhydrogensyre,

svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre eller perklorsyre, eller alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer som maur-syre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eple-syre, vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodrue-syre, fenyleddiksyre, benzosyre, aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, embonsyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, nafta-lensulfonsyre, N-cykloheksylsulfaminsyre eller sulfånilsyre, samt ascorbinsyre. Frie syrer kan overføres til ammonium- eller metall-salter, f.eks. salter med ammoniakk eller alifatiske aminer som lav-alkylaminer, eller med alkali- eller jordalkalimetaller som natrium, kalium, kalsium eller- magnesium.

Disse og andre salter, som f.eks. pikratene, kan

også brukes for identifisering samt rensing av de frie forbindelser, således kan sistnevnte f.eks. omdannes til saltet i reaksjonsblandingen, hvoretter de fremstilte salter adskilles og de isolerte salter overføres til de frie forbindelser.

På grunn av den.nære sammenheng mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter, omfatter den ene form også den annen i dette skrift.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes fortrinnsvis utgangs stoffer som fører til den type forbindelser som foranstående er betegnet som særlig verdifulle.

Utgangsstoffene er kjent, eller kan når de er nye, fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan de'utgangs-stof fer som anvendes ved metode a) fremstilles ved kondensasjon av et cykloalifatyloksy- eller cykloaliTatylmérkapto-anilin med en lavalkoksy-lavalkyliden-malonsyreester eller et ekvivalent syrederi-vat, eller ved omsetning av en N-(cykloalifatyloksy- eller cykloali-fatylmerkapto-feny1)-N'-aryl-lavalkankarboksylsyre-amidin med et malonsyreester eller -amid. Utgangsstoffene ifølge metode b) kan f.eks. fremstilles analogt med metode a), hvorved man imidlertid kondenserer utgangsstoffet, dvs. malonsyrederivatet, i nærvær av et halogenerings- eller ketaliseringsmiddel, som f.eks. et fosfor-oksyhalogenid, eksempelvis fosforoksyklorid, eller et lavalkylen-glykol som etylenglykol i nærvær av en syre som paratoluensulfonsyre. Utgangsstoffet nevnt under c) kan fremstilles analogt med metode a), hvorved man bruker de tilsvarende hydroksyforbindelser eller acylderivater, eller om ønsket kan.de således fremstilte acylderivater hydrolyseres til de tilsvarende hydroksy- eller merkaptoforbindelser. Hvis gruppen -0H i utgangsstoffet med formel V foreligger i form av en reaktiv forestret hydroksygruppe, dreier det seg fortrinnsvis om et fluoratom.

Utgangsstoffene ifølge metode d) kan fremstilles enten ved acylering av de tilsvarende primære eller sekundære aniliner eller ved omsetning av den tilsvarende antranilsyreester eller -antranilhalogenid med alkalimetallsalter av alkanoyleddiksyrederi-vater, f.eks. natriumsaltet av aceteddiksyreetylester. Utgangs-stof fene under e) fremstilles f.eks. analogt med Camps reaksjon d), eller ved innføring av Z ' eller Zq" på forøvrig kjent måte, mens utgangsstoffene ifølge metode f) f.eks. fremstilles ved kondensasjon av de tilsvarende ct-usubstituerte g-(o-karbo-lavalkoksy-fenylamino )-lavalkankarboksylsyrederivater.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f.eks. brukes i form av veterinærpreparater, dyrefor eller tilset-ningsmidler.til dyrefor eller drikkevann.

I de følgende eksempler angis temperaturene i °C. Eksempel 1.

En blanding av 19 g (3,4-bis-cyklopropyl-metoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester og 95 ml difenyleter kokes under tilbakeløp i 3 timer, hvoretter avkjøles, fortynnes med n-heksan og filtreres. Pilterresten vaskes med n-heksan og omkrystalliseres av dimetylformamid, det således fremstilte 6,7-bis-cyklopropyl-metoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med formel

smelter ved 288-288,5° (med dekomponering).

En blanding av 6,7-bis-cyklopropyl-metoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester og etyljodid i dimetylformamid oppvarmes i nærvær av vannfritt kaliumkarbonat; man får på denne måte 6,7-bis-cyklopropyImetoksy-1-ety1-4-okso-1,4-dihydro-3_ kinolinkarboksylsyre-etylester, smeltepunkt 108-111°C.

Det ovenfor anvendte utgangsstoff kan fremstilles som følger: En blanding av 20,5 g 4-nitro-benzkatekol og 40 ml 95%-ig etanol blir under røring og avkjøling tilsatt en oppløsning av 12 g natriumhydroksyd i 20 ml vann. Reaksjonsblandingen holdes under nitrogenatmosfære og helles etter 15 min. ut i ca. 10 ganger så mye aceton. Bunnfallet frafiltreres hurtig, vaskes med vann og tørkes ganske kort ved nedsatt trykk, resten oppløses i 900 ml dimetylsulfoksyd og oppløsningen behandles ved 50-55° med 46,5 g cyklopropylmetylbromid (renhet: 84,5%) under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen holdes 6 timer ved 60°C, avkjøles og helles på isvann. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra isopropanol, det fremstilte 3,4-bis-cyklopropyl-metoksynitrofeenzen smelter ved 79-8l°.

En blanding av 16,5 g 3,4-bis-cyklopropylmetoksy-nitrobenzen i 210 ml vannfri etanol hydreres i nærvær av 2 g av en 10%-ig palladium/kull-katalysator. Etter fullendt hydrogenopptak filtreres blandingen, og filtratet behandles med 16 g etoksymetylen-malonsyre-dietylester, hvoretter blandingen kokes under til-bakeløp i 6 timer under nitrogenatmosfære og filtreres, og filtratet inndampes ved forminsket trykk. Residuet omkrystalliseres fra petroleter og man får på denne måte (3., 4-bis-cyklopropylmetoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester, smp. 62-64°.

Eksempel 2.

En blanding av 10 g (3,4-bis-cyklobutylmetoksyfenyl-amino)-metylenmalonsyre-dietylester og 100 ml difenyleter kokes 18 min. under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med petroleter, det dannede bunnfall frafiltreres, inndampes under forminsket trykk og omkrystalliseres fra dimetylformamid,

Det således fremstilte 6,7-bis-cyklobutylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolin-karboksylsyreetylester med formel

smelter ved 299-300°.

Det ovenfor anvendte utgangsstoff kan fremstilles som følger: En blanding av 11,5 g natriummetoksyd i 200 ml dimetylformamid tilsettes under omrøring en oppløsning av 15,5 g 4-nitro-pyrokatekol i l80 ml dimetylformamid i løpet av 30 min. Man rører 1 time videre under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen blir deretter dråpevis og i løpet av 1 time tilsatt 31}4 g cyklo-butylmetylbromid, oppvarmet i 4 timer under omrøring ved 75-80°, avkjølt og helt på is. Det faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol. Man får 3,4-bis-cyklobutylmetoksy-nitrobenzen som smelter ved 60-6'l°.

En blanding av 9 g 3,4-bis-cyklobutylmetoksy-nitrobenzen i 60 ml vannfri etanol hydreres i nærvær av 0,37 g platinaoksyd. Etter opptak av teoretisk mengde hydrogen filtreres reaksjonsblandingen, filtratet tilsettes 6,7 g etoksymetylen-malonsyre-dietylester og kokes under tilbakeløp og nitrogenatmosfære i 3 timer. Etter filtrering inndampes filtratet under forminsket trykk og man får (3,4-bis-cyklobutylmetoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester, som uten videre rensing kan anvendes.

Eksempel 3.

En blanding av 22 g (4-cyklopropylmetoksy-2-trifluormetyl-fenylamino)-metylen-malonsyredietylester og 220 ml difenyleter oppvarmes under, røring i 20 min. ved-250-260°. Etter av-kjøling til værelsestemperatur fortynnes med petroleter, det fremstilte bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra. isopropanol. Man får 6-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-8-trifluormetyl-3^kinolin-karboksylsyreetylester med formel

som smelter ved 195-196°.

Utgangsmaterialet kan fremstilles' s;om følger:

En blanding av 20,7 g 4-hydroksy-2-trifluormetyl-nitrobenzen i 100 ml dimetylformamid tilsettes en oppløsning av 4,3 g 56%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 100 ml dimetylformamid under avkjøling, fulgt av 15,3 g cyklopropylmetylbromid. Reaksjonsblandingen røres i 15 min. under nitrogenatmosfære og helles ut i et overskudd av aceton. Det fremstilte bunnfall frafiltreres og tørkes under forminsket trykk. Det fremstilte 4-cyklopropylmetoksy-2-trifluormety1-nitrobenzen smelter ved 46-48°.

En blanding av 1557 g 4-cyklopropylmetoksy-2-trifluormetyl-nitrobenzen i 100 ml etanol hydreres i nærvær av 0,8 g platinaoksyd og ved et begynnertrykk på ca. 3 1/4 atmosfære. Etter opptak av teoretisk mengde hydrogen tilsettes til blandingen 13 g etoksymetylen-malonsyredietylester og man koker under tilbakeløp i 3 timer. Etter filtrering inndampes filtratet under.forminsket trykk og man får (4-cyklopropylmetoksy-2-trifluormetyl-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester med smp. 55_58°.

Eksempel 4.

En blanding av 37j6 g (4-cyklopropylmetoksy-2-metylfenylamino)-metylenmalonsyre-dietylester og 300 ml difenyleter kokes i 20 min. under tilbakeløp. Etter avkjøling fortynnes med eter, det dannede bunnfall frafiltreres, tørkes og omkrystalliseres. Det dannede 6-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-8-metyl-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med formel

smelter ved 293,5°.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 38,3 g 4-hydroksy-2-metyl-nitrobenzen i 200 ml dimetylformamid tilsettes en blanding av 150 ml dimetylformamid og 10,8 g 56%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje. Blandingen røres i 4 timer under nitrogenatmosfære og tilsettes 36 g cyklopropylmetylbromid. Etter 4 timers oppvarmning ved 75-80° avkjøles, fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med en 2%- ig vandig natrium-hydroksyd-oppløsning og med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Det fremstilte 4-cyklopropylmetoksy-2-metylnitrogenzen smelter ved 39-40°C.

En blanding av 23,7 g 4-cyklopropylmetoksy-2-metyl-nitrobenzen i 100 ml vannfri etanol hydreres i nærvær av 1,2 g platinaoksyd, og ved et begynnertrykk på ca. 2 3/4 atmosfære.

Etter at hydrogenopptaket er' ferdig, tilsettes til blandingen 20,4 g etoksymetylen-malonsyredietylester, og kokes ved tilbakeløp i 3 timer. Etter .filtrering inndampes filtratet til tørrhet og man får (4-cyklopropyImetoksy-2-metylfenylamino)-metylen-malonsyre-dietyl-es ter, smp. 94°.

Eksempel 5-

En blanding av 12 g (2-cyklopropylmetoksy-fenylamino)-metylenmalonsyre-dietylester og 100 ml difenyleter kokes under til-bakeløp i 45 min., derpå hensettes ved værelsestemperatur i 2 dager og helles ut på 2000 ml n-heksan. Det dannede bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol, og man får på denne måte 8-cyklo^ propyImetoksy-4-hydroksy-3_kinolin-karboksylsyreetylester med formel

som smelter ved 175-177 .

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

En oppløsning av 13>9 g 2-nitrofenol i 50 ml etanol tilsettes under avkjøling i isbad 4,9 g natriumhydroksyd i 20 ml vann. Blandingen fortynnes med 500 ml dimetylsulfoksyd, behandles med 18,9 g cyklopropylmetylbromid og oppvarmes under omrøring i 12 timer ved 74°C. Etter avkjøling hel l-e s ut på 3000 ml isvann, og ekstraheres med eter. Det organiske ekstrakt.tørkes, filtreres og inndampes. Residuet destilleres og det dannede 2-cyklopropylmetoksynitrobenzen utvinnes som en fraksjon som koker ved 120-125° ved 0,2 mm Hg.

En blanding av 2-cyklopropylmetoksy-nitrobenzen i 150'ml vannfri■etanol hydreres i nærvær av 1,5 g palladium/kullkatalysator ved et trykk på ca. 3 1/4 atmosfære- i 2 timer. Blandingen filtreres og filtratet' tilsettes 12 g'etoksy-metylenmalonsyre-dietylester, kokes under tilbakeløp i 6 timer og hensettes ved rom-temperatur i 16 timer, hvoretter filtreres. Filtratet inndampes og man får (2-cyklopropyImetoksy-fenylamino)-metylenmalonsyredietylester som man kan anvende uten ytterligere rensing.

Eksempel 6.

En blanding av 3 g 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 3>5 ml hydrazinhydrat ( 99%) og 50 ml etanol oppvarmes i lukket trykkrør i 12 timer ved 150°. Etter avkjøling filtreres innholdet, filterresten vaskes med kald etanol og omkrystalliseres fra en blanding av etanol og isopropanol. Det fremstilte 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-hydrazid med formel

smelter ved over 290°.

Eksempel 7.

En blanding av 4 g (3,4-bis-cyklopropylmetoksy-fenyl-amino)-metylenmalonsyre-dietylester og 2 g fosforoksyklorid oppvarmes i 4 timer på dampbad. Etter avkjøling tilsettes is og kloroform, og man innstiller svakt alkalisk med 2-n vandig natriumhydrok-sydoppløsning. Det dannede faste stoff frafiltreres, vaskes med benzen og vandig etanol og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Det fremstilte 6,7-bis-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolin-karboksy1-syre-etylester smelter ved 287-288°. (dekomp.) og er identisk med produktet som er fremstilt ifølge eksempel 1.

Forbindelsen 6,7-bis-cyklopropyImetoksy-4-klor-3~ kinolinkarboksylsyre-etylester, dannet som mellomprodukt ved ovenstående fremgangsmåte, kan også overføres til det ønskede produkt ved hydrolyse med fortynnet eddiksyre etter fordampning av fosforoksyklorid ved nedsatt trykk.

Eksempel 8.

En blanding av 2,3 g- 4,8-dihydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 30 ml dimetylformamid og 0,6 g natriummetoksyd tilsettes under omrøring en oppløsning av 1,4 g cyklopropy lmetylbromid i 10 ml dimetylformamid. Etter 24 timers røring ved værelsestemperatur helles reaksjonsblandingen ut på vann, og det dannede bunnfall frafiltreres samt omkrystalliseres fra etanol. Det fremstilte 8-cyklopropy1-métoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester smelter ved 175-177° og er identisk med produktet fremstilt ved eksempel 6.

Utgangsstoffet kan fremstilles slik:

En blanding av 2,2 g 2-aminofenol, 4,4 g etoksy-metylenmalonsyre-dietylester og 50 ml difenyleter oppvarmes langsomt inntil tilbakeløp, kokes ved tilbakeløp i 1 time og hensettes i de kommene 16 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med n-heksan frafiltreres det dannede bunnfall og vaskes med heksan, hvoretter 4,8-dihydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester kan anvendes uten ytterligere rensing.

Eksempel 9.

En blanding av 352 g (2-acetylamino-5-cyklopropylmetoksy-benzoyl)-eddiksyreetylester, 50 ml vannfri etanol og 0,6 g natriummetoksyd røres i 2 timer ved værelsestemperatur, kokes deretter i 2 timer under tilbakeløp og inndampes under forminsket trykk. Residuet opptas i vann, nøytraliseres straks med 2-n saltsyre, hvoretter det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra dimetylformamid. 6-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-2-metyl-3_kinolinkarboksylsyreetylesteren med formel

smelter ved 275-278°.

Utgangsstoffet kan fremstilles slik:

En blanding av 2,1 g (2-amino-5-hydroksybenzoyl)-eddiksyreetylester, 0,8 g acetylklorid, 10 ml benzen og 1 ml pyridin, oppvarmes i 2 timer på dampbad og inndampes deretter ved forminsket trykk. Residuet opptas i vann og ekstraheres med eter, det organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes og residuet oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd og behandles med 0,25 g natriumhydrid (i form av en 55%-ig suspensjon i mineralolje), fulgt av 1,4 g cyklopropylmetylbromid. Blandingen holdes'i 16 timer under omrøring på vannbad, og etter avkjøling helles ut på isvann. Blandingen ekstraheres med eter, det- organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes, og man får (2-acetylamino-5-cyklopropyImetoksy-b'enzoy1)-eddiksyreetylester som uten videre rensing kan anvendes. Eksempel 10'.'

En oppløsning av 2 g 8-cyklopropylmet'oksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksaidehyd i en 'minimal mengde 2-n vandig natrium-hydroksydoppløsning tilsettes vandig kaliumpermahgariat inntil fargen holder seg. Blandingen filtreres, filtratet innstilles svakt surt ved tilsetning av saltsyre, og dét dannede bunnfall frafiltreres, tørkes og oppløses i vannfri eter. Oppløsningen behandles med'en' eterisk diazoetanoppløsning inntil'gulfargen holder seg. Etter tilsetning av én dråpe eddiksyre inndampes blandingen under for-' minsket trykk, og residuet omkrystalliseres fra etanol.' Det dannede 8-cyklopropy 1-met oksy-4-hy droksy-3-kinol'inkarb'oksylsyr'eety les ter med smp. 175-177° er identisk med produktet ifølge eksempel 6.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

En blanding av 1,6 g 4,8-dihydroksy-kinolin i 20 ml dimetylformamid tilsettes 0,25 g natriumhydrid (i form av 55#-ig suspensjon i mirieraloije), fulgt av 1,4 g cyklopropylmetylbromid, under røring. Blandingen holdes i 2 timer på vannbad og deretter 16 timer ved værelsestemperatur, hvoretter fortynnes med vann og ekstraheres med metylenkloridDet organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes. Residuet tilsettes 2 g pulverformig natriumhydroksyd, fortynnes med 3 ml kloroform og 20 ml etanol og kokes i 6 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling helles ut på is, nøytra-liseres med saltsyre og frafiltreres. Pilterresten vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra etanol, hvoretter det dannede 8-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksaldehyd kan brukes uten videre rensing.

Eksempel 11.

En suspensjon av 2 g 8-cyklopropylmetoksy-4-okso-1,2,354-tetrahydro-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 20 ml etanol,

20 ml' n-butanol og 0,5 g 10%-ig palladium/kull-katalysator kokes i

6 timer under tilbakeløp og filtreres varmt.' Filtratet konsentreres ved forminsket trykk og residuet frafiltreres etter avkjøling. Det dannede 8-cyklopropyl-metoksy-4-hydrbksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 175-177°j er identisk med produktet ifølge eksempel 6.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

En blanding av 3>3 g 3-cyklopropylmetoksy-antranil-syreetylester, 1 g akrylsyreetylester, 2 dråper eddiksyre og 30 ml benzen kokes under tilbakeløp i 16 timer og inndampes deretter. Residuet opptas i 50 ml vannfri etanol, tilsettes 1,2 g natriummetoksyd og blandingen kokes'under omrøring i 4 timer under tilbake-løp. Etter utfelling på en blanding av is og 20 ml l-n saltsyre' ekstraheres med eter, det organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes, og det fremstilte 8-cyklopropylmetoksy-4-okso-l,2,3>4-tetrahydro-3-kinolinkarboksylsyreetylester kan brukes uten videre rensing.

Eksempel 12. En blanding av 13 g (4-cyklopropylmetoksy-3-iso-butyloksy-fenylamino)-metylenmalonsyre-dietylester og 200 ml difenyleter oppvarmes i 45 min. ved 250°, avkjøles og' fortynnes med n-heksan. Etter filtrering omkrystalliseres bunnfallet fra 350 ml dimetylformamid, det fremstilte 6-cyklopro'pylmetoksy-4-hydroksy-7-isobutyloksy-3-kin'olin-karboksylsyreetylester med formel

smelter ved 285° (dekomposisjon).

Utgangsstoffet kan fremstilles slik:

500 g av råblandingen bestående av 65% pyrokatekol-monocyklopropylmetyleter og 35% pyrokatekol-bis-cyklopropylmetyl-eter, oppløses i 2000 ml toluen og behandles med 196 g 50%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning. Det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med en blanding av etanol og toluen. Man får på denne måte natriumsaltet av pyro-katekol-monocyklopropyl-metyletere, smp. 165 C.

En suspensjon av 431 g natriumsalt av pyrokatekol-monocyklopropylmetyleter i 1000 ml toluen tilsettes porsjonsvis 352 g benzoylklorid under omrøring og ved 20°. Etter 5 timers rør-ing filtreres blandingen, filtratet inndampes ved forminsket trykk og residuet destilleres. Den fraksjon som koker ved l43°/0,25 mm Hg består av benzosyre-(2-cyklopropylmetoksy-fenyl)-ester.

En oppløsning av 100 g benzosyre-(2-cyklopropyl-metoksyfenyl)ester i 450 ml iseddik tilsettes 100 ml rykende salpetersyre. Blandingen oppvarmes i 15 min. på dampbad, og inndampes deretter under forminsket trykk. Residuet omkrystalliseres fra 500 ml isopropanol, og man får på denne måte benzosyre-(2-cyklopropylmetoksy-5~nitrofenyl)-esteren, smp. 99-101°C.

En blanding av 69,8 g benzosyre-(2-cyklopropylmetoksy-5-nitrofenyl)-ester, 500 ml 95%-ig etanol og 93 g 50%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning kokes 2 timer under tilbakeløp og inndampes under forminsket trykk. Residuet oppløses i 300 ml vann, .blandingen innstilles surt med 42 ml konsentrert saltsyre

og ekstraheres med 300 ml metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med vann og med en vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet omkrystalliseres fra 200 ml isopropanol, og gir 4-cyklopropylmetoksy-3-hydroksynitrobenzen,

smp. 105-108°.

En suspensjon av 35 g 4-cyklopropylmetoksy-3-hydroksy-nitrobenzen i 500 ml benzen tilsettes 6,4 g natriumhydroksyd-perler. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2\ time, samtidig som det dannede vann skilles fra. Etter filtrering blir filterresten satt til 200 ml dimetylformamid fulgt av 1 g natriumjodid og 30 g isobutylbromid, og blandingen holdt på 60° i 48 timer. Etter fortynning med 500 ml vann filtreres det dannede bunnfall fra og omkrystalliseres fra 250 ml isopropanol. Det fremstilte 4-cyklopropylmetoksy-3-isobutyloksy-nitrobenzen smelter ved 55_59°.

En blanding av 21,3 g 4-cuklopropylmetoksy-3-iso-butyloksy-nitrobenzen i 120 ml etanol hydreres i nærvær av 0,44 g fuktig 5%- ig palladium/kull-katalysator. Etter at hydrogenopptaket er ferdig, filtreres blandingen og filtratet tilsettes 19,5 g etoksymetylen-malonsyredietylester, kokes i 3 timer under tilbake-løp og inndampes under forminsket trykk. Det fremstilte (4-cyklopropylmetoksy-3-isobutyloksyfenyl-amino)-metylenmalonsyre-dietylester anvendes uten ytterligere rensing.

Eksempel 13.

En blanding av 29 g (3_cyklopropylmetoksy-4-isobu-tyloksy-fenylamino)-metylenmalonsyre-dietylester og 200 ml difenyleter oppvarmes i 10 min. ved 252°, avkjøles og filtreres. Filter-, æsten omkrystalliseres fra 400 ml dimetylformamid, og gir 7-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-6-isobutyloksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med formel

som smelter ved 283°.

Utgangsstoffet kan fremstilles slik:

En oppløsning av 55 g pyrokatekol i 250 ml vannfri etanol tilsettes en konsentrert oppløsning av 20 g natriumhydroksyd i etanol. Blandingen røres i 1 time, tilsettes 1 g natriumjodid fulgt av 75 g isobutylbromid, og kokes i 8 timer på dampbad ved tilbakeløp. Etter fortynning med 500 ml vann ekstraheres blandingen med 200 ml metylenklorid, det organiske ekstrakt tørkes, filtreres og inndampes og residuet destilleres. Den fraksjon som koker ved 85° ved 1,5 mm Hg gir-pyrokatekol-moniisobutyleter.

En oppløsning.av 80 g pyrokatekol-monoisobutyleter

i 300 ml benzen tilsettes 20 g natriumhydroksyd.. Blandingen kokes under tilbakeløp i 30 min. Det dannede bunnfall frafiltreres, tørkes og suspenderes på nytt i 300 ml benzen. Suspensjonen tilsettes dråpevis 70 g benzoylklorid ved 25°, en tilsetning som varer i 4 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med 200 ml 2%- ig vandig natrium-hydroksydoppløsning og 200-. ml vann, den organiske oppløsning tørkes og inndampes og residuet destilleres. Fraksjonen som koker ved l65°/0,5 mm Hg utgjøres av benzosyre-(2-isobutyloksyfenyl)-ester.

En oppløsning av 65 g benzosyre-(2-isobutyloksyfenyl)-ester i 650 ml iseddik behandles med 65 ml rykende salpetersyre. Blandingen oppvarmes på dampbad i 20 min.3 fortynnes med 650 ml vann. Det dannede bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra 400 ml isopropanol og gir benzosyre-(2-isobutyloksy-5~nitrofenyl)-ester, smp. 76-78°.

En blanding av 55 g benzosyre-(2-isobutyloksy-5-nitrofenyl)-ester, 200 ml 95%-ig vandig etanol og 15 g 50%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning kokes i 2 timer under tilbakeløp og inndampes under forminsket trykk..Residuet oppløses i 300 ml vann, oppløsningen innstilles surt med 40 ml konsentrert saltsyre og ekstraheres med 300 ml me£ylenklorid. Det organiske ekstrakt røres i 16 timer med 500 ml 10%-ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, den organiske del fraskilles, vaskes med 100 ml vann, tørkes, filtreres og inndampes. Produktet 3~hydroksy-4-isobutyl-oksynitrobenzen-smelter ved 60°.

En suspensjon av 29 g 3~hydroksy-4-isobutyloksy-nitrobenzen i 200 ml toluen tilsettes 5*5 g natriumhydroksyd og blandingen kokes i 1 time under tilbakeløp og inndampes deretter under nedsatt trykk. Residuet opptas i 100 ml dimetylformamid, og tilsettes 0,5 g natriumjodid fulgt av 20 g cyklopropylmetylklorid. Blandingen røres i 24 timer på dampbad, og fortynnes med 200 ml vann. Det dannede bunnfall frafiltreres, omkrystalliseres fra 200 ml isopropanol og gir 3_cyklopropylmetoksy-4-isobutyloksy-nitrobenzen, ;smp. 71-73°. ;En blanding av 22 g 3-cyklopropylmetoksy-4-isobutyl-okso-nitrobenzen i 120 ml etanol hydreres i nærvær av 0,46 g fuktig 5%- ig palladium/kull-katalysator. Etter at hydrogenopptaket er ferdig, filtreres blandingen og filtratet tilsettes 18,1 g etoksymetylen-malonsyre-dietylester. Blandingen kokes i 3 timer ved til-bakeløp og inndampes deretter under forminsket trykk, og det fremstilte (3-cyklopropyImetoksy-4-isobutyloksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester kan anvendes uten ytterligere rensing. ;Eksempel 14. ;En blanding av 8 g (3,4-bis-cyklopentyloksy-fenylam-ino)-metylenmalonsyre-dietylester og 75 ml difenyleter kokes 5 min. under tilbakeløp, avkjøles og fortynnes med petroleter. Det dannede bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Det fremstilte 6,7-bis-cyklopentyloksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med formel ;smelter ved 247° (dekomposisjon).. ;Utgangsstoffet kan fremstilles slik: ;En oppløsning av 11,2 g kaliumhydroksyd i 50 ml vannfri etanol tilsettes under omrøring og under nitrogenatmosfære 11 g pyrokatekol i løpet av 1 time. Derpå tilsettes i løpet av 10 min..44,6 g cyklopentylklorid, og blandingen kokes i 3 timer under tilbakeløp,,avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes under nedsatt trykk og residuet opptas i vann. Blandingen ekstraheres med eter, det organiske ekstrakt vaskes med 5%-ig vandig kaliumhydroksydopp-løsning,. og deretter med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet destilleres og den fraksjon som koker ved 199-202° ved 16 mm Hg utgjøres av pyrokatekol-bis-cyklopentyleter. ;En blanding av 30 ml konsentrert salpetersyre og ;30 ml vann får ved 4° porsjonsvis tilsetning av 12,5 g pyrokatekol-bis-cyklopentyleter. Blandingen røres 4 timer ved 0°, helles deretter opp i 120 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes, filtreres og inndampes. Residuet behandles (tritureres) med eter og omkrystalliseres fra vandig etanol, det fremstilte 3,4-bis-cyklopentyloksy-nitrobenzen smelter ved 45-46°. ;En blanding av 7 g 3,4-bis-cyklopentyloksynitroben-zen i 50 ml etanol hydreres med 0,2 g platinaoksyd inntil teoretisk opptak av hydrogen-. Blandingen filtreres, filtratet tilsettes 5 g etoksymetylen-malonsyredietylester og kokes under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes ved forminsket trykk og residuet som inneholder (3,4-bis-cyklopentyloksy-fenylamino^metylen-malonsyre-dietylester anvendes uten videre rensing. ;Eksempel 15. ;En blanding av 5 g 6,7_bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester og 29 ml 10%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning kokes 1 .time ved tilbakeløp. Etter av-kjøling surgjøres med 6-n saltsyre, det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med vann, og det fremstilte 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre med formel ;smelter ved 260-263°. ;En blanding av 1 g 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre,' 0,507 ml 6-n vandig natronlut og 20 ml vann oppvarmes i 30 min. ved 100°. Etter avkjøling koaguleres med toluen og natriumsaltet av 6,7-bis-cyklopropyl-metoksy-4-ofydroksy-3-kinolinkarboksylsyre frafiltreres, vaskes med toluen og tørkes ved forminsket trykk. Dekomposisjon inntrer ved ca. 280°. ;Eksempel 16. ;En blanding av 50 g (4-cyklopropylmetoksy-fenyl-amino)-metylenmaionsyre-dietylester og 400 g difenyleter oppvarmes i 40 min. ved 255-260°. Etter avkjøling fortynnes med 150 ml heptan, bunnfallet frafiltreres og vaskes med varm heptan; det fremstilte 6-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med formel ;;smelter ved 265-268°. ;Eksempel 17. ;Et standardformiddel inneholdende 6,7-bis-cyklopropyl-metoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyreetylester i mengder på mellom 0,004 og 0,008%, gis til unghøns (rase: krysning mellom mannlig Peterson og hunlig Arbor Acres) i 9 dager, samtidig som for-søksdyrene utsettes for Eimeria acervulina-organismer. Dyrenes vektøkning sammenlignes med økningen hos ubehandlede, uinfiserte og ubehandlede høns infisert med Eimeria acervulina, idet man i hver gruppe har 40 dyr. Resultatene er oppstilt i nedenstående tabell: ;Eksempel 18. ;Følgende forbindelser kan fremstilles idet det gåes ;. ut fra egnede utgangsstoffer etter den generelt omtalt og i over-nevnte eksempler viste- fremgangsmåte: 7-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 300-310°C under spaltning etter omkrystallisering fra dimetylformamid. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3"cyklopropyImetoksy-fenylamino)-metylenmalonsyre-dietylester som man kan fremstille av 3-nitrofenol over 3-cyklopropylmetoksy-nitro-.benzol, kokepunkt 124°C/0,3 mm Hg og 3-cyklopropylmetoksyanilin. .Sistnevnte omsetter man med etoksymetylen-malonsyredietylester. 7-klor-6-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 285-300°C under spaltning etter omkrystallisering fra dimetylformamid, Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3-klor-4-cyklopropyImetoksy-fenylamino)-metylen-malonsyredietylester som man kan fremstille av 2-klor-4-nitrofenol over 3-klor-4-cyklopropylmetoksy-nitrobenzol, smp. 43-47° og 3_klor-4-eyklopropylmetoksy-anilin, sistnevnte omsetter man med etoksymetylen-malonsyre-dietylester. 7-benzyloksy-6-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3- kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 294-295°C under spaltning et.ter omkrystallisering fra dimetylformamid. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3~benzyloksy-4-cyklopropylmetoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester, viskos olje som man kan fremstille av pyrokatekin over pyrokatekin-monocyklopropylmetyleter, kokepunkt 90-.94°/0j4 mm Hg, benzosyre 2-cyklopropylmetyloksyfenylester, kokepunkt 173-175°/033 mm Hg, benzosyre-2-cyklopropylmetoksy-5-nitro-fenylester, smp. 96-99°C etter omkrystallisering fra isopropanol, 4- cyklopropylmetoksy-3_hydroksy-nitrobenzol, smp. 104-105° etter triturering med benzol, 3_benzyloksy-4-cyklopropylmetoksy-nitrobenzol, ;smp. 91-92°C etter omkrystallisering av en blanding av isopropanol og heksan, og 3-benzyloksy-4-cyklopropylmetoksyanilin, sistnevnte omsetter man med etoksyrnetylen-malonsyre-dietylester. ;7-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-6-n-propy1-3-kinolin-karboksylsyre-etylester, smp. 292-293°C under spaltning etter omkrystallisering fra dimetylformamid. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3-cyklopropylmetoksy-4-n-propyl-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester som man feks. kan fremstille av 3-acetylamino-fenol over 3-acetylamino-fenyl-allyleter, smp. 85-88°C etter omkrystallisering av en blanding av benzol og petroleter, 3-acetylamino-6-allylfenol, smp. l65-l66°C etter omkrystallisering fra vann som man får sammen med 3_acetylamino-2-allylfenol, smp. 147-152°C etter omkrystallisering fra vann, 3-acetylamino-6-n-propyl-fenol, smp. 178-179°C etter omkrystallisering fra isopropanol, 3~ cyklopropylmetoksy-4-n-propyl-acetylanilid, smp. 70-74°C og 3-cyklopropylmetoksy-4-n-propyl-anili'n, kokepunkt 100-120°/0,075 mm Hg, sistnevnte omsetter man med étoksymetylenmalonsyre-dietylester. . 7"*cyklopropylmetoksyT4-hydroksy-8-n-propyl-kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 192-193°C etter omkrystallisering av dimetylformamid. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning (3-cyklopropylmetoksy-2-n-propyl-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester som man f.eks. kan få av 3-acetylamino-2-allylfenol over 3-acetylamino-2n-propyl-fenol, smp. l48-155°C, 3_cyklopropylmetoksy-2-n-propyl-acetylanilid, smp. ll8-120°C og 3-cyklopropylmetoksy-2-n-propyl-anilin, kokepunkt 90-98°/0,05 mm Hg, sistnevnte omsetter man med etoksymetylen-malonsyre-dietylester.

6-cyklopropyImetoksy-7-dietylamino-4-hydroksy-3~ kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 194-195°C etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og eddiksyreetylester. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (4-cyklopropylmetoksy-3-dietyl-amino-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester som man f.eks. kan fremstille av 2-amino-4-nitro-fenol over 2-dietylamino-4-nitrofenol, smp. 91-94° etter omkrystallisering fra vandig etanol, 2-cyklopropylmetoksy-N,N-dietyl-5-nitro-anilin, kokepunkt ll6-124°/0,05 mm Hg og 4-cyklopropylmetoksy-3-dietylamino-anilin, sistnevnte omsetter man med etoksymetylen-malonsyre-dietylester.

6-n-butyl-7-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-metylester, smp, 285-287° etter omkrystallisering fra dimetylformamid. Forbindelsen kan fåes med ringslutning av (3-

cyklopropyImetoksy-4-n-butyl-fenylamino)-metylen-malonsyre-dimetylester som f.eks. kan fremstilles av 3-acetylaminofenol over 3~ butyryloksy-acetanilid, smp. 88-89° etter omkrystallisering av en blanding av benzol og heksan, 5-acetylamino-2-butyryl-fenol, smp. 153-145°, 4-n-butyl-3-cyklopropylmetoksy-acetylanilid, smp. 77-

79° etter omkrystallisering fra petroleter og 4-n-butyl-3~cyklopropy1-metoksy-anilin som man omsetter med"etoksymetylen-malonsyre-dimetylester.

6- n-buty1-7-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester , smp. 291-292<0> under spaltning. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3-cyklopropylmetoksy-4-n-butyl-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester som man f.eks. kan fremstille av 4-n-butyl-3-cyklopropylmetoksy-anilin ved omsetning med etoksymetylen-malonsyre-dietylester.

6,7-bis-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolin-karboksylsyremetylester, smp. 269-272° etter omkrystallisering fra dimetylformamid. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av 3,4-bis-cyklopropyImetoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dimetylester, smp. 68-69° etter omkrystallisering fra petroleter som man kan fremstille ved omsetning av 3,4-bis-cyklopropylmetoksy-anilin med etoksymetylen-malonsyre-dimetylester.

7- n-butyl-6-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-kinolinkarboksylsyre-etylester , smp. 259-261<0> under spaltning etter vasking med petroleter. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3~n-butyl-4-cyklopropyImetoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester som man f.eks. kan fremstille av 4-acetylamino-fenol over 4-butyryloksy-acetylanilid, smp. 145-146° etter vasking med vann, 3~butyryl-4-hydroksy-acetanilid, smp. 100-102° etter omkrystallisering fra benzol, 3~n-butyl-4-hydroksy-acetanilid, smp. 83~85°C etter triturering med n-heksan, 3-n-buty1-4-cyklopropylmetoksy-acetylanilid, smp. 65-67° etter triturering med petroleter, og 3-n~butyl-4-cyklopropylmetoksy-anilin som omsettes med etoksy-metylen-malonsyre-diety1-ester.

7-n-buty1-6-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-kinolinkarboksylsyre-metylester, smp. 257-259° under spaltning. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3_n-butyl-4-cyklopropyl-metoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dimetylester som man fremstiller av 3-n-butyl-4-cyklopropylmetoksy-anilin ved omsetning med etoksy-1 metylen-malonsyre-dimetylester.

7-benzoyloksy-6-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 282° etter triturering med varm aceton. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (3-benzoyloksy-4-cyklopropyImetoksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester som man f.eks. kan fremstille av 4-cyklopropylmetoksy-3-hydroksy-nitro-benzol over 3-benzoyloksy-4-cyklopropylmetoksy-nitrobenzol og 3~ benzoyloksy-4-cyklopropylmetoksy-anilin som man omsetter med etoksymetylen-malonsyre-dietylester, og

6-cyklopropylmetoksy-4,7-dihydroksy-kinolinkarboksylsyre-etylester, smp. 276° etter omkrystallisering fra dimetylformamid. Forbindelsen kan fåes ved ringslutning av (4-cyklopropylmetoksy-3-hydroksy-fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester som man f.eks., fremstiller av 4-cyklopropylmetoksy-3-hydroksy-nitrobenzol over 4-cyklopropylmetoksy-3-hydroksy-anilin som man omsetter med etoksymetylen-malonsyre-dietylester.

Eksempel 19.

En blanding av 22 g 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 552 g av en 56%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 250 ml dimetylformamid oppvarmes i en time under omrøring i en nitrogenatmosfære ved 85°, av-kjøles deretter til 75°. I løpet av 45 min. tilsettes under omrør-ing 15,6 g etyljodidj man omrører i 2\ time ved 75°, videre tilsettes 7,8 g etyljodid, omrører i ytterligere 2 timer ved 75° og hensetter deretter i 16 timer ved værelsestemperatur. Man filtrerer og filtratet inndampes under nedsatt trykk. Residuet tritureres med vann og omkrystalliseres fra en blanding av eddiksyreetylester og heksan. Man får således l-etyl-6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-okso-l,4-di-hydro-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med formel

som smelter ved 108-111°C.

På analog måte får man amorfe l-benzyl-6,7~bis-cyklopropyImetoksy-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-etylester.

En blanding av 5S8 g l-etyl-6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-okso-l,4-dihydro-3_kinokinkarboksylsyre-etyiester i 100 ml av en 5%-ig vandig natriumhydroksydoppløsning kokes i 2\ time under tilbakeløp, avkjøles deretter og filtreres. Filtratet surgjøres med saltsyre, den vandige utfelling frafiltreres og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Således oppnåelig l-etyl-6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre smelter ved 195° • Eksempel 20.

En blanding av 15 g 6-cyklopropylmetoksy-7-isobuty1-oksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester- og 150 ml n-dekanol kokes i 30 minutter under tilbakeløp, den dannede etanol oppfanges. Blandingen avkjøles, omrøres i 16 timer ved værelsestemperatur og den dannede utfelling frafiltreres og oppløses i 300 ml kokende isopropanol. Oppløsningen filtreres, filtratet avkjøles til -10° og den dannede utfelling frafiltreres. Det således oppnåelige 6-cyklopropy Imet oksy- 7~ is obuty loksy- 4-hydroksy- 3-kinolinkarboksylsyre-n-decylester med formel

smelter ved 152°.

På analog måte kan det fåes 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3_kinolinkarboksylsyre-n-decylester som etter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 150-151°C.

Eksempel 21.

En blanding av 1 g 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 10 g terfenyl og 20 g isopropanol oppvarmes i en autoklav i 2 timer ved 150°C, avkjøles der- . etter og bringes ved fortynning med en 1:1 blanding av toluol og heptan til det dobbelte volum. Den dannede utfelling frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol, det således oppnåelige 6,7~ bis-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-isopro-pylester med formel

smelter ved 269°.

På analog måte kan man fremstille følgende forbindelser :

6,7-bis-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-n-butylester,smp. 204° og 6 ,7-bis-cyklopropyImetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-isopentylester, smp. 155°.

Eksempel 22..

En blanding av 8 g 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre og 20 ml tionylklorid kokes i 2 timer under tilbakeløp og inndampes under nedsatt trykk. Residuet opptas i 100 ml vannfri etanol og blandingen hensettes i 24 timer ved værelsestemperatur, inndampes deretter under nedsatt trykk. Konsentratet filtrerer og filterresiduet vaskes med etanol. Den således oppnåelige 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester smelter ved 288° under spaltning.

Eksempel 23.

En blanding av 33,5 g l-benzyl-6,7~dihydroksy-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-etylester og 200 ml dimetylformamid blandes under omrøring med en blanding av 8,6 g av en 56%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 75 ml dimetylformamid. Man omrører i 4 timer ved værelsestemperatur og behandler deretter med 32 g cyklopropylmety1-bromid (91%). Blandingen om-røres i 36 timer under en nitrogenatmosfære ved 80°C, avkjøles deretter og helles ut i vann. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under nedsatt trykk ved 50°C. Man får således den amorfe l-benzyl-6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med formel Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 33,3 g 6,7-diacetyloksy-4-hydroksy-3- kinolinkarboksylsyre-etylester i 100 ml dimetylformamid settes til en blanding av 4,3 g av en 56%-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og 25 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 24 timer ved værelsestemperatur, 17,1 g benzylbromid tilsettes dråpevis under omrøring og videre omrøres i 8 timer ved 80°C. Blandingen avkjøles og blandes med 250 ml vann. Den dannede utfelling frafiltreres og gir l-benzyl-6,7~diacetyloksy-4-okso-l,4-dihydro-3-kinolinkarboksy1-syre-etylester.

En blanding av 35 g l-benzyl-6,7-diaeetyloksy-4-okso-1,4-dihydro-3-kinolinkarboksylsyre-etylester og 250 ml av en etanolisk klorhydrogenoppløsning hensettes i 24 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter under nedsatt trykk. Konsentratet filtreres og filterresiduet vaskes med etanol. Den således dannede l-benzyl-6,7_dihydroksy-4-okso-l,4-dihydro-3~kinolinkarboksylsyre-etylester vidéreforarbeides uten rensning.

Eksempel 24.

Klorgass føres til metning gjennom en blanding av 10 g 3-acetyl-6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-hydroksy-kinolin, 10 g natriumhydroksyd og 100 ml vann under avkjøling i et isbad. Blandingen bringes til værelsestemperatur og oppvarmes i 10 min. på dampbad, deretter avkjøles og surgjøres med 6-n saltsyre. Den dannede utfelling frafiltreres, vaskes med vann og omkrystalliseres fra vandig metanol. Den således oppnåelige 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4- hydroksy-3~kinolinkarboksylsyre smelter ved 260-263°.

Utgangsmaterialet kan fåes på følgende måte:

. En blanding av 11,6 g 3,4-bis-cyklopropylmetoksy-anilin, 9 g a-etoksymetylen-aceteddiksyreetylester og 100 ml vannfri etanol kokes i 5 timer under tilbakeløp og inndampes. Residuet setter man til 75 ml difenyleter som holdes under tilbakeløp. Blandingen kokes i 10 min. under tilbakeløp, avkjøles deretter og fortynnes med heksan. Den dannede utfelling frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol til 3~acetyl-6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-

hydroksy-kinolin.

Eksempel 25«

En blanding av 10 g 6,7-b'is-cyklopropylmetoksy-4-okso-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 150 ml 4-iso-

propyltoluol og 5 g av en 10%-ig palladium-på-kullkatalysator kokes i 16 timer under tilbakeløp og filtreres varmt. Filtratet inn-

dampes, den dannede utfelling frafiltreres og omkrystalliseres fra dimetylformamid. Man får således 6,7-bis-cyklopropyl-metoksy-4-hydroksy-3-kinolinkarboksylsyre-etylester med smp. 288° under spaltning.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

En blanding av 20,2 g (3,4-bis-cyklopropylmetoksy- fenylamino)-metylen-malonsyre-dietylester, 150 ml vannfri etanol og 2 g av en 10%-ig palladium-på-kullkatalysator hydreres ved 3

atmosfæreres trykk ved værelsestemperatur inntil opptak av den teo-

retiske hydrogenmengde filtreres deretter varmt. Filtratet inndampes og får (3,4-bis-cyklo-propylmetoksy-fenylamino)-mety1-malonsyre-

dietylester.

En blanding av 20 g ('3,4-bis-cyklopropylmetoksy-fenylamino/-metyl-malonsyre-dietylester og l80 ml av den kokende eutektiske blanding av difenyleter og bifenyl kokes i 30 minutter under tilbakeløp, avkjøles deretter og fortynnes med pentan. Den dannede utfelling frafiltreres og residuet vaskes med heksan, idet man får 6,7-bis-cyklopropylmetoksy-4-okso-l,2,3, H- tetrahydro-3~ kinolinkarboksylsyre-etylester.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med coccidiostatisk virkning med formel I

   hvori R betyr en cykloalkylrest med 3~6 karbonatomer, A en direkte binding mellom 0 og R, eller en lavere alkylenrest, F^ betyr en karboksyl-, en alkoksykarbonylgruppe med 1-10 C-atomer i alkoksy- gruppen, en karbamyl-, en hydrazinokarbonylgruppe, R2 betyr hydrogen eller en laverealkylgruppe, betyr hydrogen, en laverealkylrest eller en fenyllaverealkylrest, og R abetyr hydrogen, laverealky1,' laverealkoksy, trifluormetyl, halogen, fenyllaverealkoksy, benzoyl-oksy, hydroksyl, dilaverealkylamino, tautomere av forbindelser hvori Rj betyr hydrogen eller O-estere av slike tautomere, samt salter av forbindelser av ovennevnte type, karakterisert ved at man enten a) ved intramolekylær kondensasjon ringslutter en forbindelse med formel III hvori RQ betyr en reaksjonsdyktig, funksjonelt modifisert karboksygruppe og R^ betyr en forestret karboksygruppe, en karbamylgrupper en hydrazinokarbonylgruppe, eller en tautomer av en slik forbindelse hvori R^ betyr hydrogen, eller b) i en forbindelse med formel IV hvori Y betyr en funksjonelt modifisert oksogruppe eller i. en tautomer av en slik forbindelse hvori R betyr et hydrogenatom og Y en reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe, overfører gruppen Y ved hydrolyse i okso- resp. hydroksygruppen, eller c) i en forbindelse med formel V eller i en tautomer herav hvori R^ betyr hydrogen eller et salt herav, foretrer gruppen OH med en rest med formel R-A-, eller d) ved intramolekylær kondensasjon ringslutter en forbindelse med formel VI hvori en av gruppene og Z^ betyr en gruppe med formel -CO-R2-og den andre betyr hydrogen, eller e) i en forbindelse med formel eller i en tautomer av en slik forbindelse, hvori FU betyr et hydrogenatom, hvori Zq betyr en i gruppen R.^ overførbar, rest, overfører resten Zq i gruppen R, eller f) dehydrerer en forbindelse med formel eller et oksoderivat herav, eller en tautomer av en slik forbindelse hvori R-j betyr hydrogen, og hvis ønsket, i en dannet forbindelse med en fri hydroksygruppe foretrer denne, og/eller i en dannet forbindelse med en fri karboksylgruppe forestrer eller amiderer denne, og/eller i en dannet forbindelse med en forestret karboksylgruppe hydrolyserer denne eller omestrer denne eller ved behandling med aminer eller hydraziner omdanner til en karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgruppe, og/eller i en dannet forbindelse med usubstituert 1-stilling i kinolinresten substituerer denne med en lavere alkyl- eller fenyl-laverealkylgruppe, og/eller hvis ønsket, overfører en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt.