NO136714B

NO136714B -

Info

Publication number: NO136714B
Application number: NO3470/72A
Authority: NO
Inventors: C Loerincz; E Karpati; K Szporny; K Szasz; L Kisfaludy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1971-11-03
Filing date: 1972-09-28
Publication date: 1977-07-18
Also published as: NL7214672A; CA991187A; NO136714C; AU4717972A; CS191208B2; FI56687B; PL84613B1; IN138719B; DE2265138C3; GB1405127A; SE402460B; AU469544B2; ZA726619B; IL40457A; KE2912A; JPS4856700A; DE2253750B2; JPS5132640B2; DD101895A5; DE2265169C3

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive alkaloidestere og salter derav av eburnamintypen.

De nye forbindelser som fremstilles ifolge oppfinnelsen, har den generelle formel:

hvor</>X^Y er en gruppe eller

R er en usubstituert alkoxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer i alkylgruppen, en alkoxycarbonylgruppe inneholdende 1-6 carbonatomer i alkylgruppen substituert med en hydroxygruppe eller med et halogenatom, en alkenyloxycarbonylgruppe med 1-6 carbonatomer i alkenylgruppen eller en benzyloxycarbonylgruppe, eller salter eller kvartære derivater derav.

Der er noen kjente derivater av vincamin og noen forbindelser som er beslektet med vincamin, som har farmakologiske aktiviteter analoge med dem for vincamin (f.eks. ungarsk patent 151,255 og 157.687).

Det har nu vist seg at nye alkaloidestere av eburnamintypen med den generelle formel (I) og deres salter har en betraktelig hoycre cerebral vasodilatorisk virkning enn vincamin.

Blant forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen har de folgende betraktelig cerebral vasodilatorisk aktivitet:

vincaminsyre-ethylester,

vincaminsyre-allylester,

vincaminsyre-oxyethylester,

vincaminsyre-klorethylester,

vincaminsyre-benzylester,

(+)-apovincaminsyre-ethylester,

apovincaminsyre-butylester,

eddiksyre-apovincaminolester,

(-)-apovincaminsyre-ethylester,

(+)-apovincaminsyre-ethylester-methojodid.

Blant de ovenfor anforte forbindelser er (+)-apovincaminsyre-ethylester, (-)-apovincaminsyre-ethylester og (+)-apovincaminsyre-ethylester-methojodid de mest foretrukne.

Resultatene av de farmakologiske forsok utfort med ovenstående forbindelser er oppfort i Tabell 1 og 2, sammen med de tilsvarende data for vincamin. Undersokelsene ble utfort på narkotiserte hunder.

Arterieblodtrykket ble målt i venstre arteria femoralis med et elektromanometer. Hjertefrekvensen ble bestemt på grunnlag av den pulserende komponent av blodtrykket. Antallet av respirasjoner ble nålt sed en pneumotachograf. Den aortiske strom (volum pr. minutt) og den cerebrale strom (arteria carotis internal og arteria verte-bral strom på begge sider) ble målt med elektromagnetiske flow-metere anbragt på de respektive deler av kroppen. Oxygentrykket i det arteriske blod ble målt i arteria feraoralis, mens det for det cerebrale venose blod ble målt i sinns transversus. Sirkulasjons-motstanden av hele kroppen og av det cerebrale vasculære system, det cerebrale.oxygenforbruk og oxygenutnyttelse, såvel som utgangstrykket fra hjertet (hjerte-effektivitet) ble beregnet på basis av de ovenstående parametere som ble målt kontinuerlig.

Ved sammenligning av virkningene av forbindelsene som ble undersokt, med de for vincamin viser det seg at de nye forbindelser har mere fordelaktige virkninger enn vincamin. De folgende fordeler kan nevnes: 1) De nye forbindelser har en kraftigere generell vasodilaterende virkning enn vincamin (bestemt på basis av den vasculære motstand i hele kroppen). 2) De har mindre markert blodtrykksenkende virkning enn vincamin (bestemt på basis av det midlere arterielle trykk). 3) Deres cerebrale vasodilaterende aktivitet overstiger den for vincamin (bestemt på basis av den cerebrale vasculære motstand).

h) Den cerebrale vasculære strom oker i storre grad.

5) Utgangstrykket fra hjertet (hjerte-effektivitet) avtar.

6) Hjertefrekvensen avtar ikke, men oker.

7) Mengden av blod som sendes ut av hjertet pr. minutt (volum pr. minutt) avtar ikke, men oker. 8) Det cerebrale oxygenforbruk oker i storre grad, folgelig utover de nye forbindelser en kraftigere innflytelse på stoffskiftet i de cerebrale vev enn vincamin (se de data som angår det cerebrale oxygenforbruk).

På basis av det ovenstående kan man slutte at foruten sin sterke vasodilaterende aktivitet har de nye forbindelser også en fordelaktig innflytelse på hjertefunksjonen, og de stimulerer stoffskiftet i de cerebrale vev ved å oke den cerebrale blodtllforsel.

De nye alkaloidesterderivater med formel (I) med farmakologiske virkninger, fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at: a) et salt av apovincaminsyre eller av vincaminsyre omsettes med et alkylhalogenid med 2-6 carbonatomer, et alkylhalogenid med 1-6 carbonatomer substituert med et halogenatom eller en hydroxygruppe, et alkenylhalogenid med 1-6 carbomatoner, benzylhalogenid eller med de tilsvarende sulfater, eller b) apovincaminsyre eller vincaminsyre forestres med en alkohol med den generelle formel R-^-OH, hvor R-^ er en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer substituert med et halogenatom eller en hydroxygruppe, en alkenyl-gruppe med 1-6 carbonatomer eller en benzylgruppe, i nærvær av én eller flere katalysatorer, fortrinnsvis i nærvær av' mineral- eller organiske syrer eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, eller c) apovincamin eller vincamin omsettes med et alkalimetall-alkoholat, avledet av en alkohol med den generelle formel R2-OH hvor R2 er en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer eller benzyl, eller d) apovincamin omsettes med en alkylester med 2-6 carbonatomer i alkylgruppen av en alifatisk carboxylsyre med 1-6 carbonatomer ,

og( om onskes, overfores de således erholdte nye alkaloidestere av eburnamintypen med den generelle formel (I) til deres syre-addisjonssalter eller kvartære salter ved å omsette dem med en mineralsyre eller organisk syre (f.eks. med saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, vinsyre eller malinsyre) eller med et alkylhalogenid, og til slutt overfores eventuelt de således erholdte salter til de frie baser og/eller de frie baser overfores eventuelt til andre salter derav.

Variant a) av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen utfores fortrinnsvis som folger: Hvis reagenset er et alkyl-, alkenyl-, substituert alkyl- eller benzylhalogenid, anvendes vannfri alkohol eller et overskudd av det passende halogenid som reaksjonsmedium. Hvis forestringen utfores med et alkylsulfat, kan reaksjonen utfores i en vannfri alkohol eller ether, i aceton, eller også i vannfri tetrahydrofuran. I hvert av disse tilfellene' utfores forestringen ved å koke reaksjonsblandingen under tilbakelop i flere timer. Adskillelsen av den krystallinske ester utfores ved fasebytterensning som folger: reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk, konsentratet fortynnes med en vandig opplosning av en syre, den sure vandige blanding gjores alkalisk, produktet ekstraheres i et organisk opplosningsmiddel, den organiske opplosning inndampes og residuet omkrystalliseres. Ved denne fremgangsmåte fåes krystallinske forbindelser med formel (I).

Variant b) av foreliggende fremgangsmåte utfores fortrinnsvis

i nærvær av et opplosningsmiddel. Som opplosningsmidler kan anvendes f.eks. et overskudd av den passende alkohol, og/eller vannfri benzen eller toluen. Den

sure katalysator kan være ethansulfonsyre. Reaksjonen utfores ved å koke blandingen under tilbakelop i flere timer. Den erholdte ester fraskilles og renses ved fasebytte.

Variant c) av foreliggende fremgangsmåte utfores fortrinnsvis

i et apolart opplosningsmiddel eller opplosningsmiddelblanding (helst i benzen). Reaksjonsblandingen inneholdende et alkalimetall-alkoholat, fortrinnsvis natriumalkoholat, kokes under tilbakelop i flere timer, derefter fraskilles det erholdte produkt og renses ved fasebytte.

Variant d) av foreliggende fremgangsmåte utfores fortrinnsvis

i nærvær av et opplosningsmiddel eller opplosningsmiddelblanding, spesielt i nærvær av en alkohol og/eller i nærvær av storre mengder av den passende esterreaktant. Reaksjonen utfores som beskrevet under variant c).

De nye fremgangsmåteforbindelser kan anvendes i terapien

i form av farmasøytiske preparater. Disse farmasøytiske preparater kan inneholde forskjellige organiske eller mineralske bærere egnet for enteral eller parenteral administrasjon, som ikke inngår noen reaksjon med de nye esterderivater.

De farmasøytiske produkter kan inneholde de nye forbindelser alene eller sammen med andre kjente aktive midler, f.eks. i kombina-sjon med reserpin.

De farmasøytiske produkter kan være sterile om onskes. Prepa-ratene kan også inneholde andre hjelpestoffer, f.eks. salter for å innstille det osmotiske trykk til den onskede verdi, puffere, etc.

Oppfinnelsen vil bli illustrert ved hjelp av de folgende eks-empler.

Eksempel 1

Vincaminsyre- ethylester

1 g (0,0029 mol) vincaminsyre og 0,11 g (0,0027 mol) natriumhydroxyd opploses i 50 ml vannfri ethanol. 0,35 g (0,0029 mol) ethylbromid tilsettes til oppløsningen og reaksjonsblandingen kokes under tilbakelop i 2 timer. I lopet av denne tid begynner krystall-insk stoff å utskilles fra oppløsningen. De dannede krystaller opp-løses ved tilsetning av 0,01 g natriumhydroxyd. Derefter tilsettes en ytterligere mengde på 0,10 g ethylbromid til oppløsningen, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakelop i ytterligere 2 timer. Oppløsningen avkjøles og inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Det torre residuum opploses i 300 ml methylenklorid og denne opplosning ekstraheres med 100 ml 5%-ig vandig natriumhydroxydopplbsning for å fjerne den uomsatte vincaminsyre og natriumklorid dannet ved reaksjonen. Den organiske fase fraskilles og tørres over vannfritt kaliumcarbonat. Blandingen filtreres og filtratet inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Det torre residuum opploses i 20 ml methanol og oppløsningen hensettes ved 0-2°C i ca. 10 timer. Det utskilte krystallinske produkt renses ved omkrystallisasjon fra vannfri ethanol.

0,82 g (82%) av vincaminsyre-ethylester fåes. Produktet er ensartet på grunnlag av skiktkromatografi. Sm.p.: 2hh°C (Boetius).

[oc]p° = +63,6° (c = 1, i pyridin).

Elementæranalyse:

Beregnet: C = 71,71$ H = 7,66$ N = 7,60$

Funnet: C = 72,03$ H = '8,28$ N = 7 , k?%

Strukturen av produktet identifiseres ved dets IR-spektrum (et esterbånd vises ved 5,71 U>).

Eksempel 2

Vincaminsyre- allylester

1 g (0,0029 mol) vincaminsyre og 0,11 g (0,0027 mol) natriumhydroxyd opploses i 120 ml vannfri ethanol. 0,5 g (0,00^1 mol) allylbromid tilsettes til opplosningen og reaksjonsblandingen kokes under tilbakelop i 1 time. Dannelsen av vincaminsyre-allylester folges ved skiktkromatografi. Når flekken for vincaminsyre forsvinner, stanses kokingen. Opplosningen avkjoles og inndampes til torrhet.

Det torre residuum opploses i 200 ml 2$-ig vandig svovelsyre og opplosningen ekstraheres med 2 x 200 ml benzen. Den fraskilte vannfases pH innstilles på 8 med 5$-ig vandig ammoniakk, derefter ekstraheres den svakt alkaliske opplosning med 5 x 200 ml benzen. Den erholdte organiske opplosning torres over vannfritt kaliumcarbonat, filtreres og inndampes til torrhet. Det torre residuum opploses i 10 ml vannfri ethanol, og denne opplosning hensettes ved 0-2°C i ca. 10 timer. De utskilte krystaller frafiltreres og omkrystalliseres fra vannfri ethanol.

0,8'+ g av vincaminsyre-allylesteren fåes (utbytte: 8<1>+$). På basis av skiktkromatografi fåes et ensartet produkt. Sm.p.: 236°C (Boetius).

Elementæranalyse:

Beregnet: C = 72,60$ H = 7,<1>+1$ N = 7,39$

Funnet: C = 72,V8$ H - 7,^0$ N = 7

Produktets struktur identifiseres ved dets IR-spektrum (et esterbånd vises ved 5,72^-).

Eksempel 3

Vincaminsyre- oxyethylester

1 g (0,0029 mol) vincaminsyre og 0,11 g (0,0027 mol) natriumhydroxyd suspenderes i 10 ml ethylenklorhydrin, derefter opploses de faste stoffer i reaksjonsmediet ved oppvarmning. Opplosningen kokes under tilbakelop i 3 timer. Dannelsen av esteren folges ved skikt-kromatograf i. Når flekken som er karakteristisk for vincaminsyre forsvinner, stanses kokingen. Opplosningen avkjoles og 500 ml 2%- ig vandig svovelsyre tilsettes. Den sure oppløsnings pH innstilles på 8 ved tilsetning av en 5$-ig vandig natriumhydroxydopplosning. Et bunnfall utskilles. Blandingen ekstraheres med 5 x 200 ml benzen. Den organiske opplosning fraskilles, torres over vannfritt kaliumcarbonat og filtreres. Benzenopplosningen inndampes til torrhet, og residuet krystalliseres fra 10 ml ether. Den etheriske opplosning hensettes i 10 timer, derefter frafiltreres de utskilte krystaller og omkrystalliseres fra vannfri methanol.

0,72 g ( 72%) vincaminsyre-oxyethylester fåes. På basis av skiktkromatografi dannes et ensartet produkt. Smeltepunkt: 171°C (Boetius).

Elementæranalyse:

Beregnet: C = 68,66$ H = 7,36$ N = 7,32$

Funnet: 0 = 69,28$ H - 7,86$ N "-- 7,58$

Produktets struktur identifiseres ved dets IR-spektraa (et esterbåd vises ved 5,79-/U-).

Eksempel h

Vlncaminsyre- klorethylester

1 g (0,0029 mol) vincaminsyre og 0,11 g (0,0027 mol) natriumhydroxyd opploses i 80 ml vannfri'ethanol. Opplosningen inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Det torre residuum opploses i h0 ml vannfri acetonitril, og 20 ml 1,2-diklorethan tilsettes til opplosningen. Den erholdte blanding kokes under tilbakelop i h timer. Dannelsen av esteren folges ved skiktkromatografi. Når flekken som er karakteristisk for vincaminsyre, forsvinner, stanses kokingen. Opplosningen inndampes til torrhet under nedsatt trykk,

og det torre residuum opploses i 200 ml 2$-ig vandig svovelsyre. Den sure opplosnings pH innstilles på 8 med en 5$-ig vandig natriumhydroxydopplosning. Et bunnfall utskilles. Blandingen ekstraheres med 5 x 200 ml benzen, og den organiske fase torres over vannfritt kaliumcarbonat. Benzenopplosningen filtreres, og filtratet inndampes til torrhet under nedsatt .trykk. Det torre residuum krystalliseres fra 10 ml ether, og de erholdte krystaller omkrystalliseres fra

vannfri methanol.

0,68 g (68$) vincaminsyre-klorethylester fåes. På basis av skiktkromatografi dannes et ensartet produkt. Sm.p.: 2l8°C (Boetius).

Elementæranalyse:

Beregnet: C = 65,58$ H = 6,75$ N = 6,95$

Funnet: C = 65,21$ H = 6,52$ N = 6,89$

Strukturen av forbindelsen identifiseres på basis av.dens IR-spektrum (et esterbånd vises ved 5,72 AO.

Eksempel 5

Vincaminsyre- benzylester- tartrat

1 g (0,0028 mol) vincamin opploses i 125 ml vannfri benzen, og

3 ml natriumbenzylatopplosning tilsettes til den ovenstående opplosning.<;>(Opplosningen av natriumbenzylat fremstilles fra 10 ml benzyl-alkohol og 0,2 g metallisk natrium på kjent vis). Opplosningen kokes under tilbakelop i 2 timer. Reaksjonen folges ved skiktkromatografi. Hvis den kromatografiske analyse viser en ufullstendig reaksjon, tilsettes ytterligere 1 ml natriumbenzylatopplosning til blandingen, og blandingen kokes i ytterligere .1 time. Når reaksjonen er fullstendig, tilsettes 300 ml benzen til opplosningen, og blandingen ekstraheres med 200 ml porsjoner 2$-lg vandig svovelsyre inntil den sure fase ikke viser en positiv Mayer-reaksjon.• Vannfasen fraskilles. Vann-fasens pH innstilles på 8 med 5$-ig vandig natriumhydroxydopplosning, og den alkaliske opplosning ekstraheres med 5 x 20 ml diklormethan. De organiske oppløsninger forenes og torres over vannfritt kaliumcarbonat. Opplosningen filtreres og inndampes til torrhet. Det torre residuum opploses i 15 ml ether, og en mettet etherisk opplosning av vinsyre tilsettes i en mengde tilstrekkelig til å innstille blandingens pH på 3» Opplosningen får lov til å krystallisere i ca. 10 timer. Det hvite, krystallinske vincaminsyre-benzylester-tartrat frafiltreres og omkrystalliseres fra aceton. 0,7^ g (7<*>+$) vincaminsyre-benzylester-tartrat fåes. På basis av skiktkromatografi dannes et ensartet produkt. Sm.p.: 115°C (Boetius).

Elementæranalyse:

Beregnet: C = 6^,12$ H = 6,25$ N =<l>+,82$

Funnet: C = 63,98$ H = 6,33$ N = 5,02$

Strukturen av produktet identifiseres på basis av dets IR-spektrum (et esterbånd vises ved 5,75aO.

Eksempel 6

Apovincaminsyre- ethylester

a) 1 g (0,0031 mol) apovincaminsyre og 0,17 g (0,003 mol) kaliumhydroxyd opploses i 80 ml vannfri ethanol, derefter tilsettes

0, k g (0,0036 mol) ethylbromid til opplosningen. Opplosningen kakes under tilbakelop i 3 timer. Reaksjonen folges ved skiktkromatografi. Opplosningen avkjbles og inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Det torre residuum opploses i 500 ml 2%- ig vandig svovelsyre, og opplosningen filtreres. Filtratets pH innstilles på 8 med 5$-ig vandig natriumhydroxydopplosning. En liten mengde bunnfall utskilles. Blandingen ekstraheres med 200 ml porsjoner methylenklorid inntil ingen positiv Mayer-reaksjon kan iakttas i vannfasen. De organiske faser fraskilles, forenes, torres over vannfritt kaliumcarbonat, filtreres og inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Det torre residuum opploses i 10 ml vannfri ethanol, og opplosningen hensettes til krystallisasjon ved 0-2°C i 10 timer. 0,66 g apovincaminsyre-ethylester fåes (utbytte: 66%). På basis av skiktkromatografi fåes et ensartet produkt. Smeltepunkt: 1<1>+<1>+°C (Boetius).

Elementæranalyse:

Beregnet: C = 75,^0$ H = 7, h8% N = 7,99$

Funnet: C = 75,20$ H = 7,52$ N = 8,02$

Produktet identifiseres på basis av dets IR-spektrum (et esterbånd vises ved 5,75 A^).

b) 1 g (0,0029 mol) vincaminsyre og 0,11 g (0,0027 mol) natriumhydroxyd opploses i 200 ml absolutt ethanol. Opplosningen opp-varmes under tilbakelop , og når kokning begynner, tilsettes 10 ml konsentrert ethansulfonsyre til opplosningen. Dannelsen av apovincaminsyre-ethylester folges ved skiktkromatografi. Efter 3 timers kokning konsentreres opplosningen til ca. 20 ml under nedsatt trykk. 500 ml destillert vann tilsettes til konsentratet, og blandingen anbringes i en skilletrakt. Oppløsningens pH innstilles på 8 med 5$-ig .vandig natriumhydroxydopplosning. Et bunnfall utskilles. Blandingen ekstraheres med 5 x 200 ml methylenklorid, og den organiske opplosning torres over vannfritt kaliumcarbonat. Opp-

lbsningen filtreres og inndampes til torrhet under nedsatt trykk.

Det torre residuum opploses i 20 ml ethanol, og opplosningen hensettes til krystallisering ved 0 - 2°C. 0,86 g (86$) apovincaminsyre-ethylester fåes. På basis av skiktkromatografi-dannes et ensartet produkt. Sm.p.: lMt^C (Boetius).

Eksempel 7

Apovincaminsyre- butylester

1 g (0,0031 mol) apovincaminsyre og 0,12 g (0,003 mol) natriumhydroxyd opploses i 80 ml vannfri ethanol, derefter tilsettes 0,5 g (0,003 mol) butylbromid til opplosningen. Opplosningen kokes under tilbakelop i h timer. Reaksjonen folges ved skiktkromatografi. Når reaksjonen er fullstendig, avkjoles opplosningen og inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Det torre residuum opploses i 500 ml 2$-ig vandig svovelsyre, og den vandige opplosning's pH innstilles på 8 ved tilsetning av 5$-ig vandig natriumhydroxydopplosning. Den erholdte alkaliske opplosning ekstraheres med 5 x 200 ml benzen. Benzen-opplosningene forenes, torres over vannfritt kaliumcarbonat, filtreres og inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Det torre residuum krystalliseres fra 10 ml ether. Det erholdte krystallinske stoff omkrystalliseres fra aceton.

0,70 g (70$) apovincaminsyre-butylester fåes. På basis av skiktkromatografi dannes et ensartet produkt. Sm.p.: 175°C (spalt-ning) (Boetius).

Elementæranalyse:

Beregnet: C = 76,15$ H = 7,99$ N = 7A0$

Funnet: C = 76,18$ H = 7,83$ N = 7,39$

Strukturen av produktet identifiseres på basis av dets IR-spektrum (et esterbånd vises ved 5,75/0.

Eksempel 8

1,0 g (0,003 mol) apovincaminsyre tilsettes 20 ml ethanol

og 3 dråper konsentrert svovelsyre. Blandingen kokes under til-bakeløp i 8 timer. Reaksjonens forløp kan følges ved tynnskiktskromatografi . Efter avsluttet reaksjon avkjøles rea ksjonsbland-ingen, og overskudd av ethanol avdestilleres under nedsatt trykk. Det erholdte oljeaktige residuum tilsettes 30 ml 2%-ig vandig svovelsyre, derpå innstilles pH på 8 med en oppløsning av 10%-ig vandig nat riumhydroxydoppløsning. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med 3 x 30 ml diklormethan, det forenede diklormethanekstrakt tørres med vannfritt calciumcarbonat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det erholdte 0,49tørre residuum renses gjennom en kromatografikolonne med tredobbelt mengde aluminiumoxyd (aktivitet III). Der elueres med benzen, og av eluatet oppsamles 5 ml fraksjoner. Den ønskede apovincaminsyre-ethylester fåes i fraksjon 1 og 2 som kombineres og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Som residuum fåes 0,3 g apovincaminsyre-ethylester med smp. l44°c.

E ksempel 9

0,25 g (0,00074 mol) apovincamin oppløses i 15 ml toluen, oppløsningen tilsettes 0,1 g (0,00089 mol) kalium-t-butylat, og blandingen kokes under tilbakeløp i 10 timer. Forløpet av reaksjonen kan følges ved tynnskiktskromatografi (adsorbent: aluminiumoxyd, elueringsmiddel: benzen-acetonitril 10:1). Efter avsluttet reaksjon tilsettes reaksjonsblandingen 20 ml vann og 20 ml benzen, omrøres i 2 minutter og hensettes så. Efter fase-adskillelse omrøres den organiske fase igjen med 20 ml vann, derpå skilles fasen igjen, den organiske fase tørres med kaliumcarbonat og inndampes så under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet oppløses i 1 ml benzen og filtreres gjennom et 1 - 2 cm tykt lag av 5 g aluminiumoxyd (aktivitet III) og eftervaskes med 10 ml benzen. Den ønskede ester fåes i benzenoppløsningen som inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Man får 0,06 g apovincaminsyre-t-butylester (21% av det teoretiske), R 0,31.

Det på ovenstående måte erholdte oljeaktige produkt bringes til pH 4 ved tilsetning av en mettet oppløsning av citronsyre i diethylether. Citratsaltet begynner straks å falle ut. Blandingen hensettes i kjøleskap i 12 timer, derpå f raf Utreres det utskilte salt, vaskes med 8 - 10 ml avkjølt diethylether og tørres. Man får på denne måte 0,052 g apovincaminsyre-t-butylester-eitrat (12,04% av det teoretiske), smp. lOO - 108°C

[a]D= +6o,2° (c = 1, i pyridin).

Analyse for O^H^I^O^

Beregnet: C 63,1%, H 6,6%, N 4,9%;

Funnet: C 63,0%, H 6,5%, N 4,9%.

Eksempel 10

2 ml n-butylalkohol tilsettes en katalytisk mengde natrium-metall. Efter oppløsning av metallet tilsettes 5 ml n-butyl-acetat og 0,2 g apovincamin. Blandingen kokes under tilbakeløp i 7 timer idet methylacetatet som dannes, kontinuerlig avdestilleres.

Reaksjonens forløp følges ved tynnskiktskromatografi. Efter avsluttet reaksjon tilsettes reaks jonsblandingen 10 ml vann, og ekstraheres så med 3 x lo ml diklormethan. Diklormethanekstrakt ene forenes, tørres med vannfritt kaliumcarbonat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet kromatograferes på aluminiumoxyd (aktivitet III). Der elueres med benzen, idet fraksjoner på IO ml oppsamles. Den ønskede apovincaminsyre-butylester fåes i fraksjon 1 som inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Utbytte: 0,049- Produktets egenskaper er de samme som angitt i eksempel 6.

Den erholdte ester kan på den i eksempel 5 beskrevne måte overføres til tartratet som har smeltepunkt 175°C;

[a]^° = 62,1° (c = 1, i pyridin).

Eksempel 11

1 g (0,0029 mol) vincaminsyre og 0,11 g (0,0027 mol) natriumhydroxyd oppløses i 200 ml vannfri ethanol. Oppløsningen gjøres svakt sur med eddiksyre og kokes så under tilbakeløp. Dannelsen av vincaminsyre-ethylester følges kromatografisk.

Efter 10 timers kokning inndampes oppløsningen til ca. 20 ml, tilsettes 500 ml destillert vann og d.erpå innstilles pH-verdien av oppløsningen på 8 i en skilletrakt med 5%-ig natronlut. Blandingen med dét dannede bunnfall ekstraheres med 5 x 200 ml diklormethan, de organiske faser forenes, tørres med vannfritt kaliumcarbonat, filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet oppløses i 20 ml ethanol og krystalliseres ved O - 2°C. Som produkt fåes kromatografisk enhetlig vincaminsyre-ethylester. Utbytte: 40%, smp.: 244° C (Boetius);

[a]D= +63,6° (c = 1; i pyridin).

Eksempel 12

0>5g (0,0014 mol) vincaminsyre og 0,05 g natriumhydroxyd oppløses i 60 ml ethanol. Oppløsningen tilsettes 0,2 g (0,0015 mol) benzylklorid, og blandingen kokes under tilbakeløp i 8 timer. Forløpet av forestringsreaksjonen kan følges ved tynnskikts-

kromatografi. Efter avsluttet reaksjon avkjøles oppløsningen,

og ethanolen avdestilleres under nedsatt trykk. Det erholdte oljeaktige residuum tilsettes 30 ml 2%-ig svovelsyre, og derpå innstilles pH-verdien av den erholdte oppløsning på 8 med vandig 10%-ig natronlut. Den alkaliske oppløsning ekstraheres med 3 x 30 ml diklormethan. Den forenede organiske oppløsning tørres med vannfritt natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det erholdte tørre residuum renses ved kolonnekroma-tografi på aluminiumoxyd (efter Breckmann, aktivitet III). Det med benzen erholdte eluat gir produktet i fraksjon 8 - l6. Disse fraksjoner forenes og inndampes til tørrhet. Man får på denne måte 0,1 g vincaminsyre-benzylester. Produktet kan på den i eksempel 1 beskrevne måte overføres til tartratet. Kvaliteten av produktet er identisk med den for produktet i eksempel 1.

Eksempel 13

Apovincaminsyre- ethylest er- methojodid

1 g (0,0028 mol) apovincaminsyre-ethylester oppløses i 25 ml vannfri aceton, og 0,449(0,003 mol) methyljodid tilsettes til oppløsningen. Blandingen hensettes ved værelsetemperatur i 24 timer. I løpet av denne tid følges reaksjonen ved skiktkromato-graf i. Nålformige krystaller begynner å utskilles fra reaksjonsblandingen endog ved henstand ved-værelsetemperatur. Blandingen inndampes under nedsatt trykk til et sluttvolum på ca. 10 ml, og konsentratet hensettes for krystallisasjon ved 0 - 2°C i ca. 8~10 timer. Krystallene frafiltreres og vaskes noen ganger med kold aceton. 1,299(92%) apovincaminsyre-ethylest er-methojodidfåes. Sm.p.: 204°C.

Elementæranalyse:

Beregnet: c = 56,12% H = 5,93% N = 5,69% I = 25,77%

Funnet: C = 56,02% H = 5,88% N = 5,70% I=25,79%

Claims

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive alkaloidestere av eburnamintypen med den generelle formel:

hvor XruY er en gruppe

eller

R er en usubstituert alkoxycarbonylgruppe med 2-6 carbonatomer i alkylgruppen, en alkoxycarbonylgruppe inneholdende 1-6 car bonatomer i alkylgruppen substituert med en hydroxygruppe eller • med et halogenatom, en alkenyloxycarbonylgruppe med 1-6 car bonatomer i alkenylgruppen eller en benzyloxycarbonylgruppe, eller salter eller kvartære derivater derav, karakterisert vedat a) et salt av apovincaminsyre eller av vincaminsyre omsettes med et alkylhalogenid med 2-6 carbonatomer, et alkylhalogenid med 1-6 carbonatomer substituert med et halogenatom eller en hydroxygruppe, et alkenylhalogenid med 1-6 carbonatomer, benzyl halogenid eller med de tilsvarende sulfater, eller b) apovincaminsyre eller vincaminsyre forestres med en alkohol med den generelle formel R-^-OH, hvor R^er en alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer substituert med et halogenatom eller en hydroxygruppe, en alkenyl- gruppe med 1-6 carbonatomer eller en benzylgruppe, i nærvær av én eller flere katalysatorer, fortrinnsvis i nærvær av mineral- eller organiske syrer eller alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, eller c) apovincamin eller vincamin omsettes med et alkalimetall- alkoholat, avledet av en alkohol med den generelle formelR2~OH hvor R2er en alkvlgruPPe me<3 2-6 carbonatomer eller benzyl, eller d) apovincamin omsettes med en alkylester med 2-6 carbonatomer i alkylgruppen av en alifatisk carboxylsyre med 1-6 carbonatomer , og, om ønskes, overføres den således erholdte forbindelse med den generelle formel I til et syreaddisjonssalt eller et kvartært salt ved omsetning med en mineralsyre eller organisk syre eller med et alkylhalogenid, og til slutt overføres eventuelt det erholdte salt til den frie base, og/eller den frie base over-føres eventuelt til andre- salter derav.