MX2014002420A - Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se presentan en la presente invención nuevos compuestos y métodos terapéuticos de uso de los mismos para el tratamiento de cánceres.

Description

PIRAZOLO[3,4-D] PIRI IDINAS SUSTITUIDAS Y USOS DE LAS MISMAS Antecedentes de la Invención Las proteínas cinasas desempeñan papeles reguladores importantes en numerosas rutas biológicas que controlan, por ejemplo, el ciclo celular, la división celular, el metabolismo, la transcripción y la biosíntesis de proteínas. La amplia implicación de las proteínas cinasas en biología está subrayada por los enlaces entre cinasas desreguladas y enfermedad. Se ha identificado un amplio conjunto de proteína cinasas como impulsores fundamentales en diferentes patologías entre las que se incluyen cáncer, diabetes, e inflamación. La red de señalización de las cinasas celulares es un regulador fundamental de la progresión del cáncer: las rutas de señalización de las cinasas frecuentemente cooperan entre sí durante la patogénesis, y se han identificado mutaciones es un importante número de cinasas como potentes impulsores de la oncogénesis (Ding, L. y col., Nature, 2008. 455(7216): p. 1069-75; Greenman, C. y col., Nature, 2007. 446(7132): p. 153-8; Wood, L.D. y col., Science, 2007. 318(5853): p. 1108-13; Network, C.G.A.R., Nature, 2008. 455(7216): p. 1061-8). El paradigma para el desarrollo del compuestos terapéuticos basados en inhibidores de cinasas procede del éxito de Imatinib, que se dirige a la cinasa oncogénica Bcr-Abl única que dirige la leucemia mielógena REF: 247046 aguda (CML) (Druker, B.J., Blood, 2008. 112(13): p. 4808-17). De forma más general, la arquitectura de las redes de señalización de cinasas proporciona múltiples dianas candidatas para el tratamiento de la mayoría de los tipos de cáncer ( night, Z.A., H. Lin, y K.M. Shokat, Nat Rev Cáncer, 10(2): p. 130-7; Manning, G. y col., Science, 2002. 298(5600): p. 1912-34). Sin embargo, la inhibición de cinasas específicas f ecuentemente solo proporciona una eficacia terapéutica limitada. Aunque se predecía ampliamente su éxito, los inhibidores muy selectivos de las cinasas relacionadas con las rutas del factor de crecimiento tales como MEKl o los reguladores mitóticos tales como Aurora B han tenido un resultado decepcionante (Haura, E.B. y col., Clin Cáncer Res., 16(8): p. 2450-7; Lorusso, P.M. y col., J Clin Oncol, 2005. 23(23): p. 5281-93; Pratilas, C.A. y D.B. Solit, Clin Cáncer Res., 16(13): p. 3329-34; Rinehart, J. y col., J Clin Oncol, 2004. 22(22): p. 4456-62; Boss, D.S., J.H. Beijnen, y J.H. Schellens, Oncologist, 2009. 14(8): p. 780-93; Boss, D.S. y col., Ann Oncol., 22(2): p. 431-7). Entre las fuentes del fracaso se incluyen la resistencia de aparición rápida así como una toxicidad significativa, que puede limitar la dosificación a niveles insuficientes para bloquear el crecimiento del tumor. La complejidad de las redes de señalización y el desafío de atacar un tumor situado entre otros sistemas orgánicos sanos que comparten muchos de los componentes de la misma ruta ha dificultado mucho el desarrollo de inhibidores de cinasas para una sola diana. Por el contrario, la mayoría de fármacos aprobados para uso clínico tienen dianas múltiples (Karaman, M. . y col., Nat Biotechnol, 2008. 26(1): p. 127-32; Mestres, J. y col., Mol Biosyst, 2009. 5(9): p. 1051-7). En muchos casos, o quizás la mayoría, las actividades "no buscadas" contribuyen probablemente a la eficacia global del fármaco, aunque el mecanismo subyacente de su eficacia solo se conozca en un número pequeño de casos.

La investigación de fármacos basada en fenotipo ha tenido históricamente mucho éxito, pero se ha sustituido en gran medida por la investigación basada en dianas. Sorafenib proporciona un ejemplo reciente de este modo de investigación de fármacos (Lyons, J.F. y col., Endocr Relat Cáncer, 2001. 8(3): p. 219-25). Sorafenib fue desarrollado inicialmente como un inhibidor de la cinasa Raf, pero mostraba escasa eficacia en tumores impulsados por Ras o Raf. La eficacia de Sorafenib en el cáncer renal y hepatocelular se atribuyó posteriormente a la inhibición de la cinasa VEGFR2 en células endoteliales renales y, potencialmente, PDGFR en pericitos; otras dianas también pueden desempeñar un papel (Ahmad, T. y T. Eisen, Clin Cáncer Res., 2004. 10(18 Pt 2): p. 6388S-92S; Liu, L. y col., Cáncer Res., 2006. 66(24): p. 11851-8; Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cáncer Res. , 2007. 97: p. 247-74).

La mayoría de pacientes MEN2 tienen una mutación activadora autosómica dominante en el receptor Ret (reordenado durante la transfección) de la tirosina cinasa que es necesaria y probablemente suficiente para dirigir una serie de acontecimientos de transformación incluyendo el carcinoma medular tiroideo (MTC) , adenoma paratiroideo, y feocromocitoma (Lairmore, T.C. y col., Proc Nati Acad Sci U S A, 1993. 90(2): p. 492-6; Almeida, M.Q. y C.A. Stratakis, Cáncer Genet Cytogenet, 2010. 203(1): p. 30-6). La presente invención proporciona soluciones a estos y otros problemas de la técnica.

Sumario de la Invención En un primer aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la fórmula: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. R3 es independiente alquilo sustituido o no sustituido. R5 es independientemente halógeno, -CN, -CXa3, -S(0)2H, -NO, -N02í -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2, -OH, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC=(0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -C02H, o alquilo (Cx-Cg) sustituido o no sustituido. R6 es independientemente halógeno, -CN, -CXb3, -S(0)2H, -NO, -N02, -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2, -OH, -SH, -S02Cl, -S03H, -S04H, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (0) NHNH2 , -NHC= (O) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, o -C02H. L1 es independiente un enlace o alquileno sustituido o no sustituido. El símbolo zl es independientemente un número entero de 0 a 4. El símbolo z2 es independientemente un número entero de 0 a 5. Los símbolos Xa y Xb son independientemente F, -Cl, -Br, o I.

En un segundo aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, de fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades) .

En un tercer aspecto, se proporciona un método para tratar el cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, de fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades) .

En un cuarto aspecto se proporciona un método para reducir la actividad de la cinasa RET, cinasa Raf, cinasa Src, y cinasa S6K, incluyendo el método poner en contacto una cinasa RET, una cinasa Raf, una cinasa Src, y una cinasa S6K con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, de fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades) .

En un quinto aspecto se proporciona un método para reducir la actividad de la cinasa AXL, incluyendo el método poner en contacto una cinasa AXL con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, de fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades) .

Breve Descripción de las Figuras Figuras 1A-1E: Las selecciones de un índice terapéutico óptimo en un modelo de Drosophila MEN2B da como resultado un inhibidor farmacológico de la cinasa.

Fig. 1A. La supresión del bloque de desarrollo inducido por RetMEN2B y la toxicidad animal global se puntuaron basándose en el número de embriones (n) que sobrevivió como pupas (x) y adultos (y) . Los fármacos se mezclaron con el alimento y se proporcionaron a las moscas a partir de las etapas larvarias .

Fig. IB. Porcentaje de viabilidad de las moscas control o las moscas tratadas con fármacos determinado para pupas (x/n) y adultos (y/n) . AD57 resultó ser el agente con mejor resultado de la selección.

Fig. 1C. Los adultos ptc>dRetMBN2B mostraron defectos en el escudo dorsal incluyendo un exceso de cerdas (asteriscos) y defectos de escudete (paréntesis) ;' los controles (+DMSO) murieron como adultos sin eclosionar. AD57 suprimió fuertemente estos defectos mientras que Sorafenib (SF) los suprimió débilmente, dando como resultado adultos completamente eclosionados .

Fig. ID. Las relaciones de estructura-actividad sugieren que la inhibición Ret solo es insuficiente para rescatar las moscas MEN2B. Se determinaron las concentraciones inhibidoras semimáximas (CI50) frente a una forma purificada del dominio de la cinasa Ret.

Fig. 1E . La serie AD de compuestos presentó perfiles de inhibición de la cinasa de amplio espectro. Se muestran para comparación los inhibidores clínicos (*) y de la cinasa conocidos .

Figuras 2A-2D: AD57 rescata los fenotipos MEN2B.

Fig. 2A. Entre algunos inhibidores de la cinasa, AD57 mostró la inhibición más potente de la viabilidad de una línea de células cancerosas MZ-CRC-1 (MEN2B) (SF=Sorafenib, VD=Vandetanib) .

Fig. 2B. AD57 mostró también la inhibición más potente de viabilidad de la línea de células TT (MEN2) .

Fig. 2C. AD57 redujo la progresión tumoral casi 3 veces en comparación con ratones lampiños tratados con vehículo a los que se habían trasplantado células TT. Los valores que se muestran son el promedio de 10 animales.

Fig. 2D. Medidas del peso corporal de ratones lampiños tratados con AD57 y vehículo a los que se trasplantaron células TT. Los valores que se muestran son el promedio de 10 animales .

Figuras 3A-3E: La inhibición multiruta debida a AD57 mitiga los fenotipos impulsados por dRet en la mosca.

Fig. 3A. Lista parcial de las rutas de señalización activadas por RetMEN2B oncogénico.

Fig. 3B. Se muestran el porcentaje de perfiles de inhibición de la cinasa in vi tro {izquierda) y los niveles del rescate de Drosophila {derecha) de algunos inhibidores. Solo AD57 inhibe significativamente las tres rutas. El árbol indica la similitud de los compuestos basándose en el agrupamiento jerárquico del porcentaje de inhibición de la cinasa .

Fig. 3C. Células ptc>dRetMEN2B de las alas (GFP+) ancladas basalmente (flechas) e invadiendo el tejido natural adyacente; fosfo-Src (manchas grises próximas al borde superior con el gris correspondiente a la marca pSrc) aparecieron en el frente de invasión basal (asteriscos) . Estos fenotipos quedaron muy suprimidos por AD57 pero no por AD36, PP121, o AD58.

Fig. 3D. La expresión amplia de Ret condujo a venas ectópicas en las alas (flechas) , que reflejan la ruta de señalización de Ras hiperactiva. Los defectos de las alas fueron suprimidos por AD57 y potenciados por AD58. La eliminación de una copia funcional de erk/enrollado (erk-/+) potenció el rescate por AD57 y AD58.

Fig. 3E. Cuantificación de los datos que se muestran en ls Fig. 3C. Señalar que el fenotipo de la vena se potenció por AD58 y se suprimió por AD57; la reducción de erk suprimió ambos. El número de alas analizadas en cada tratamiento se indica en la parte derecha de la gráfica.

Figuras 4A-4F: Regulación en exceso de la retroalimentación de la ruta Ras mediante Tor dirigido contra la diana.

Fig. 4A. La reducción de la dosificación al gen tor disminuyó el porcentaje de viabilidad de las moscas dRetMEN2B tratadas con AD57 y AD58. Inversamente, la reducción de la dosificación al gen erk (erk-/+) potenció la supervivencia de ambos. El tratamiento con un inhibidor específico de MEK solo, AZD6244, en moscas control o (ptc>dRetMEN2B) o erk-/+ no rescata la viabilidad en comparación con las moscas tratadas con AD57, sugiriendo que su nivel de supresión de la ruta de Ras está cercano al óptimo. La reducción de S6K-/+ mitigó parcialmente la toxicidad del tratamiento de AD58.

Fig. 4B. La disminución de la viabilidad de las moscas naturales por AD58 se mitigó mediante la administración simultánea de Sorafenib o AZD6244.

Fig. 4C. La reducción de tor potenció fuertemente la invasión mediada por AD58 (asteriscos, flecha) y la proliferación en exceso (comparar con la Fig. 2A) . Las imágenes superiores representan el solapamiento de imágenes confocales de la serie Z que se extienden a la totalidad de la profundidad de los epitelios de los discos de las alas; el panel de la parte inferior presenta una reconstrucción lateral.

Fig. 4D. Los defectos de las alas en los adultos ptc>dRetME 2B, tor-/+ se potenciaron adicionalmente por AD58.

Fig. 4E. Cuantificación de fenotipos ptc>dRetMEN2B . Se estableció la invasión puntuando las células marcadas con GFP individuales/en grupo que se recolocaron lejos del límite ptc (Fig. 4C, asteriscos) . La migración basal se puntuó como indentación de la superficie apical (véase la Fig. 2B, flechas) . La proliferación se puntuó como expansión significativa del límite ptc. Se indica entre paréntesis el número de alas analizado en cada condición.

Fig. 4F. La migración de células transformadas con dRetMEN2B se bloqueó mediante el tratamiento simultáneo con AD58 más Sorafenib. El tratamiento con dosis similares de AD58 (Fig. 2B) o Sorafenib solo no suprime la migración.

Figuras 5A-5G: La polifarmacología equilibrada de la cinasa proporciona eficacia y toxicidad óptimas.

Fig. 5A. Estructuras químicas de los derivados AD57, AD80 y AD81 y su porcentaje de inhibición a 1 microM de las dianas relevantes. A diferencia de Ad57 y AD58, ambos inhibidores carecen de actividad inhibidora frente a mTOR.

Fig. 5B. AD80 y AD81 presentaron una mejora del rescate con respecto a AD57.

Fig. 5C. AD80 bloqueó potencialmente la migración basal (flecha) de células dRetMEN2 y fosfo-Src básales (asterisco) .

Fig. 5D. La reducción de la dosificación al gen erk (erk- /+) potenció la supervivencia de AD57 pero no de AD80, sugiriendo que un bucle de retroalimentación de ERK no se alteró por AD80 y que Erk quedó suprimida de manera óptima.

Fig 5E. AD80 rescató potencialmente el fenotipo de la vena extra del ala dependiente de 765>dRetMENB .

Fig. 5F. La cuantificación de los defectos del ala demuestra la mejora de la eficacia proporcionada por AD80. El número de alas analizado en cada tratamiento se indica en la parte derecha de la gráfica.

Fig. 5G. El resumen y los modelos explican los resultados diferenciales de la serie AD de compuestos en moscas transgénicas dRetMEN2B. El perfil polifarmacológico de AD80 solventa mejor las tres rutas clave, proporcionando un índice terapéutico óptimo.

Figura 6 Datos seleccionados de la inhibición por cribado de las Tirosina Cinasas . Porcentaje de inhibición de la actividad de la cinasa. El gris oscuro es una inhibición mayor del 80%, el blanco es una inhibición del 40-80%, y el gris claro es una inhibición de menos del 40%. Los recuadros sombreados indican que no se obtuvieron datos útiles. Se describen las condiciones de ensayo completas en www. invitrogen. com/kinaseprofiling .

Figura 7 Datos seleccionados de la inhibición por cribado de las Serina/Treonina Cinasas. Porcentaje de inhibición de la actividad de la cinasa. El gris oscuro es una inhibición mayor del 80%, el blanco es una inhibición del 40-80%, y el gris claro es una inhibición de menos del 40%. Los recuadros sombreados indican que no se obtuvieron datos útiles. Se describen las condiciones de ensayo completas en www. invitrogen. com/kinaseprofiling .

Figura 8 Datos seleccionados de la inhibición por cribado de las Lípido Cinasas. Porcentaje de inhibición de la actividad de la cinasa. El gris oscuro es una inhibición mayor del 80%, el blanco es una inhibición del 40-80%, y el gris claro es una inhibición de menos del 40%. Los recuadros sombreados indican que no se obtuvieron datos útiles. Se describen las condiciones de ensayo completas en www. invitrogen. com/kinaseprofiling.

Figura 9: AD57 es un inhibidor de la cinasa de tipo II. Estructura cristalina por rayos X de AD57 unido a c-SRC (PDB ID: 3EL8) . ATP se modeló basándose en el solapamiento estructural .

Figuras 10A-10B. Inhibidores de la agrupación basado en los datos de perfil de la cinasa.

Fig. 10A. El conjunto completo de datos incluye 15 inhibidores (?µ?) ensayados frente a 222 cinasas, respectivamente para un total de 3330 puntos de datos. Las formas cortas de los nombres de los inhibidores incluyen Gefit (Gefitinib) , Erlot (Erlotinib) , BIRB (BIRB-790) , Imat (Imatinib) , Dasa (Dasatinib) , Soraf (Sorafenib) , Sunit (Sunitinib) , y Staur (Estaurosporina) . El árbol indica la similitud de los compuestos basándose en el agrupamiento jerárquico del porcentaje de inhibición de la cinasa.

Fig. 10B. Perfiles de selectividad para un subconjunto de cinasas. Los alelos mutantes de los genes guardianes de RET, ABL1 , y EGFR son V804L, T315I y T790M, respectivamente.

Figura 11. Resumen de los efectos de AD57, AD80 y Vandetanib sobre el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto de MEN2 (TT) . Se implantaron células TT de cáncer de tiroides en ratones nu/nu atímicos por vía subcutánea en el flanco derecho en las condiciones relacionadas. Tras el establecimiento de los tumores, se administraron los fármacos mediante sonda gástrica (calendario de 5 días ON/ 2 días OFF) . Se midieron los tumores utilizando calibres digitales. El experimento A relaciona el comienzo y el final de los datos puntuales de la Figura 2B. El experimento A relaciona el comienzo y el final de los datos puntuales de las Figuras 17A-17B. VD=vandetanib .

Figura 12. La inhibición multiruta debida a AD57 mitiga los fenotipos impulsados por dRet en la mosca. Imágenes confocales de serie Z de epitelios de alas de larvas. El tejido del control muestra la expresión de fosfo-Src apical (marcada) en las articulaciones. Las células ptc>dRetMBNB de las alas (GFP+) cambiaron basalmente (flechas) e invadieron el tejido natural adyacente; fosfo-Src apareció en el frente de invasión basal (asteriscos) . Estos fenotipos quedaron muy suprimidos por AD57 pero no por AD36, AD58, o Vandetanib (VD) .

Figura 13. La polifarmacología equilibrada de la cinasa proporciona eficacia y toxicidad óptimas. Los modelos explican los resultados diferenciales de la serie AD de compuestos en moscas transgénicas dRetMEN2B. Se han recuadrado los componentes de la ruta bloqueados por los inhibidores con un flujo resultante indicado por líneas/flechas de color gris claro. Las dianas en color gris contribuyen a la eficacia mientras que la inhibición de dTor dirigida contra la diana (recuadro gris con letras blancas) conduce a la hiperactivación de la ruta Ras produciendo una elevada toxicidad en el modelo ME 2. El perfil polifarmacológico de AD80 solventa mejor las tres rutas clave, proporcionando al fármaco una elevada eficacia y un índice terapéutico óptimo.

Figura 14. La fórmula química general de moléculas pequeñas análogas a AD57. El aglutinante en bisagra imita las interacciones de enlaces de hidrógeno en el dominio bisagra de la cinasa que son análogas a las realizadas por la adenina. El elemento del sitio alostérico se une al interior de una bolsa alostérica formada por el movimiento de la tríada DFG conservada.

Figura 15. Porcentaje de viabilidad de las moscas naturales (WT) tratadas con control y con fármaco. La proporción de pupas y adultos WT que sobrevivió del número total de embriones (indicado entre paréntesis a continuación) se representa en un gráfico de columnas. (Pupas izquierda, Adultos derecha) Figura 16. Análisis de rescate e inmunotransferencia de las moscas tratadas con fármaco. (Encima) Se muestran el porcentaje de viabilidad de moscas WT y ptc>RetMEW2B con los tratamientos de fármacos indicados . Se puntuó el rescate del fármaco como el porcentaje de pupas y adultos viables. (Pupas izquierda, Adultos derecha) (Debajo) En condiciones idénticas, las moscas se recogieron en la etapa de larvas tras tres días de tratamiento con fármaco. Aproximadamente 10 discos imagínales por condición se aislaron y sometieron a lisis celular. Se evaluó la carga análoga de proteína mediante el ensayo de Bradford antes de realizar el ensayo del gel. Se inmunotransfirieron los extractos celulares para detectar las proteínas indicadas.

Figuras 17A-17B. Modulación S del modelo de vena ectópica y de formación de vena en moscas RetMEN2B . La expresión de RetMBNB en todo el ala produjo defectos ectópicos en el ala, que no se suprimieron mediante el tratamiento con cantidades crecientes de Vandetanib Fig. 17A. Mientras, el rescate del ala con AD57 se invirtió reduciendo la dosificación génica de dTor (se muestran dos ejemplos en la Fig. 17B. Los asteriscos indican venas del ala ectópicas así como un aumento del engrosamiento, ambos son marcadores del exceso de actividad de erk. Los fenotipos del ala dependientes de dRetMEN2B se suprimieron con el tratamiento de AD57 (Fig. 3D) ; en contraste, Vandetanib tuvo un pequeño efecto (Figura 17B) . Un reducción en la dosificación génica de dTor suprimió la eficacia de AD57 en el modelo de la vena del ala (Figura 17B) , indicando que la reducción de dTor aumentó la actividad de Erk.

Figuras 18A-18D. AD80 inhibe el crecimiento del tumor en el cultivo y en un modelo de xenoinjerto de ratón. Fig. 18A. Células de cáncer de tiroides MEN2B (MZ) se trataron con las concentraciones indicadas de cada inhibidor (7 días) y se cuantificó la viabilidad celular mediante el ensayo MTT. Fig. 18B. Células de cáncer de tiroides MEN2A (TT) se trataron con las concentraciones indicadas de cada inhibidor (7 días) y se cuantificó la viabilidad celular mediante el ensayo MTT. Fig. 18C. AD80 y Vandetanib (VD) reducen la progresión del tumor 3.1 y 1.9 veces, respectivamente, con respecto a los ratones lampiños tratados con vehículo trasplantados con células TT. Se calculó el cambio en el volumen del tumor por ratón. Los valores que se muestran son el cambio del porcentaje promedio por grupo. Se analizaron 20 y 10 animales para los ratones tratados con vehículo y fármaco, respectivamente. Fig. 18D. Medidas del peso corporal de ratones lampiños tratados con AD80, Vandetanib (VD) y vehículo a los que se trasplantaron células TT. Se muestran los valores del promedio de 20 y 10 animales para los ratones tratados con vehículo y fármaco, respectivamente .

Figura 19. AD57 y AD80 inducen la muerte celular. Se trataron células de cáncer de tiroides MEN2A (TT) y MEN2B (MZ) con los fármacos indicados durante 3 días a una concentración final de 2µ?. Los lasados celulares se inmunotransfirieron para determinar los marcadores de proteínas de la apoptosis. Se incluyó Vandetanib (vand. ) para comparación.

Figuras 20A-20B. AD36, AD57, AD58, y AD80 son potentes inhibidores en las líneas de células cancerosas impulsadas por RET. Se trataron las líneas de cáncer de tiroides MEN2B Fig. 20A. (MZ) y Fig. 20B. MEN2A (TT) con las concentraciones indicadas del fármaco. Después de 1 hora de tratamiento, se recogieron las células y se prepararon los lisados para inmunotransferencia para detectar las proteínas indicadas. VD=vandetanib; SF=sorafenib.

Figuras 21A-21C. Superación de la resistencia adquirida por tratamiento con el inhibidor AXL. Erlotinib más AD57, AD80, o AD81 en células ER4 (sublínea ER4 de células HCC827 que son resistentes al tratamiento con erlotinib). Leyenda: los símbolos de rombos son el control de DMSO, los símbolos de cuadrados son 0.1 micromolar de compuesto, los símbolos de triángulos son 1 micromolar de compuesto, los símbolos x son 10 micromolar de compuesto, todos combinados con erlotinib. AD57 y AD80 confieren sensibilidad dependiente a la dosis a erlotinib en células ER4.

Figura 22. Inducción de la apoptosis mediante EGFR combinada e inhibición de AXL. Las células ER4 (sublínea ER4 de células HCC827 que son resistentes al tratamiento con erlotinib) se sembraron en placas a 0.5 x 10s células/condición. 24 horas de exposición al fármaco. Apoptosis medida por inducción de la escisión de PARP y la inducción de BIM. E es erlotinib, AD57 a 1 micromolar, AD80 a 1 micromolar, AD81 a 10 micromolar, 24 horas de exposición a AD57 o AD80 junto con erlotinib potencia la apoptosis en células ER4.

Figura 23. Ensayo de proliferación basado en CellTxterGlo que mide el contenido de ATP de las células después de 96 h de tratamiento con los compuestos indicados. Se sembraron células TPCl a 1000 células/pocilio en placas de 96 pocilios y se hicieron crecer en medio de crecimiento suplementado con FBS al 10%. Las células TPCl son células de cáncer de tiroides derivadas de paciente que expresan la proteína de fusión de RET CCDC6-RET. Los valores de CI50 de AD80, AD81 y AD57 están en el intervalo de 0.1-0.5 µ?. AD80 rombos, AD81 cuadrados grises, AD57 triángulos, vandetanib cuadrados negros .

Figuras 24A-24B. Se extrajeron los lisados celulares completos de las células TPCl después del tratamiento con AD80 a las concentraciones indicadas y puntos temporales dados. Se hicieron crecer células TPCl en placas de 6 cm a una confluencia del 70-80% en medio de crecimiento suplementado con FBS al 10%. El tratamiento con AD80 conduce a la desfosforilación de la proteína de fusión de RET a concentraciones nanomolares bajas <10nM. La inhibición de RET da como resultado la desfosforilación de la señalización corriente abajo (PI3K, MAPK) .

Figura 25. Se hicieron crecer células TPCl es placas de 6 pocilios a una confluencia del 70-80% en medio de crecimiento suplementado con FBS al 10%. Las células TPCl se trataron bien con AD80, el inhibidor de EK PD325901 o una combinación de ambos inhibidores a las concentraciones indicadas durante 72h. Se midió la inducción de la apoptosis utilizando citometría de flujo basada en el recuento de las células positivas para la AnexinaV/PI. El tratamiento con AD80 solo no lleva a la inducción de la apoptosxs pero una combinación de AD80 y el inhibidor de MEK PD325901 lleva a una sólida inducción de la apoptosis.

Descripción Detallada de la Invención A. DEFINICIONES Las abreviaturas utilizadas en la presente invención tienen sus significados habituales en las técnicas química y biológica. Las estructuras y fórmulas químicas definidas en la presente invención se han constituido de acuerdo con las reglas habituales de la valencia química conocidas en las técnicas de la química.

Cuando se especifican los grupos sustituyentes por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, se abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de la derecha a la izquierda, por ejemplo, -CH20- es equivalente a -0CH2- .

El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otra forma, una cadena de carbono lineal (es decir, no ramificada) o ramificada (o un átomo de carbono) , o una de sus combinaciones, que puede estar completamente saturada, monoinsaturada o poliinsaturada y puede incluir radicales divalentes y multivalentes , que tienen el número de átomos de carbono designados (es decir, C1-C10 significa de uno a diez átomos de carbono) . Los ejemplos de radicales hidrocarburo saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil)metil, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es un grupo que tiene uno o más enlaces dobles o enlaces triples. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo) , 2.4 -pentadienilo, 3- (1.4 -pentadienilo) , etinilo, 1-propinilo y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. Un alcoxi es un alquilo unido al resto de la molécula mediante un enlazador de oxígeno ( -0- ) .

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otra forma, un radical divalente derivado de un alquilo, como se ilustra, pero sin limitación, -CH2CH2CH2CH2- · Usualmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, siendo preferidos en la presente invención aquellos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene por lo general ocho o menos átomos de carbono. El término "alquenileno" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente , significa, salvo que se indique de otra forma, un radical divalente derivado de un alqueno .

El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otros términos, significa, salvo que se indique de otra forma, una cadena estable lineal o ramificada, o una de sus combinaciones, incluyendo al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si, y S, y donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados de manera opcional, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar cuaternizado de manera opcional. El heteroátomo o heteroátomos O, N, P, S, y Si se pueden situar en cualquier posición interna del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3 , SÍ(CH3)3, -CH2-CH=N-0CH3í -CH=CH-N (CH3) -CH3, -0-CH3, -0-CH2-CH3, y -CN. Hasta dos o tres heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-Si (CH3) 3.

De igual forma, el término "heteroalquenileno" , por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, salvo que se indique de otra forma, un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ilustra, pero sin limitación, -CH2-CH2- S-CH2-CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar cualquiera o ambos extremos de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilenodioxi , alquilenamino, alquilendiamino, y similares) . Aún más adicionalmente , para los grupos enlazadores de alquileno y heteroalquileno, la dirección en la cual la fórmula del grupo enlazante está escrita no supone orientación del grupo enlazante. Por ejemplo, la fórmula -C(0)2R'- representa tanto -C(0)2R'- como -R'C(0)2-. Tal como se ha descrito anteriormente, los grupos heteroalquilo, tal como se usa en la presente invención, incluyen aquellos grupos que están unidos al resto de la molécula mediante un heteroátomo, tal como -C(0)R', -C(0)NR', -NR 1 R 1 1 , -OR* , -SR', y/o -S02R' . Cuando se cita "heteroalquilo", seguido por citas de grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R1 1 o similares, se entenderá que los términos heteroalquilo y -NR'R1 1 no son redundantes ni se excluyen entre sí. En su lugar, los grupos heteroalquilo específicos se han citado para añadir claridad. De esta manera, el término "heteroalquilo" no se debe interpretar en la presente invención como que excluye grupos heteroalquilo específicos, tales como -NR'R'1 o similares.

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo" , por sí mismos o combinados con otros términos significan, salvo que se indique de otra forma, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo" , respectivamente. De manera adicional, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3 -ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 1- (1.2, 5.6- tetrahidropiridilo) , 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrot ien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo, y similares. Un "cicloalquileno" y un "heterocicloalquileno" , solos o como parte de otro sustituyente , significan un radical divalente derivado de un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, respectivamente.

Los términos "halo" o "halógeno", solos o como parte de otro sustituyente, significan, salvo que se indique de otra forma, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. De manera adicional, los términos como "haloalquilo" están definidos incluyendo monohaloalquilo y polihaloalquilo . Por ejemplo, el término "halo (alquilo Ci-C4) " incluye, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2.2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.

El término "acilo" significa, salvo que se indique de otra forma, -C(0)R donde R es un alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido.

El término "arilo" significa, salvo que se indique de otra forma, un sustituyente hidrocarburo poliinsaturado aromático, que puede tener un solo anillo o múltiples anillos (preferentemente de 1 a 3 anillos) que están condensados entre sí (es decir, un anillo de arilo condensado) o unido de forma covalente . Un anillo condensado se refiere a múltiples anillos condensados entre sí donde al menos uno de los anillos condensados es un anillo de arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen al menos un heteroátomo tal como N, O, o S, donde los átomos de nitrógeno y azufre están oxidados de manera opcional, y el átomo o átomos de nitrógeno está(n) cuaternizado (s) de manera opcional. De esta manera, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo con anillos condensados (es decir, múltiples anillos condensados entre sí donde al menos uno de los anillos condensados es un anillo heteroaromático) . Un anillo de heteroarileno 5 , 6 -condensado se refiere a dos anillos condensados entre sí, donde un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y donde al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Del mismo modo, un anillo de heteroarileno 6, 6-condensado se refiere a dos anillos condensados entre sí, donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y donde al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Y un anillo de heteroarileno 6 , 5-condensado se refiere a dos anillos condensados entre sí, donde un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y donde al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula mediante un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo o heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, - isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2 -bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2 -quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo, y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cada uno de los sistemas de anillo de arilo y heteroarilo indicados se selecciona entre el grupo de sustituyentes aceptables descritos anteriormente. Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o como parte de otro sustituyente , significan un radical divalente derivado de un arilo y un heteroarilo, respectivamente.

Un anillo condensado de heterocicloalquil-arilo es un arilo condensado con un heterocicloalquilo. Un anillo condensado de heterocicloalquil-heteroarilo es un heteroarilo condensado con un heterocicloalquilo. Un anillo condensado de heterocicloalquil-cicloalquilo es un heterocicloalquilo condensado con un cicloalquilo . Un anillo condensado de heterocicloalquil-heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo condensado con otro heterocicloalquilo. Anillo condensado de heterocicloalquil-arilo, anillo condensado de heterocicloalquil-heteroarilo, anillo condensado de heterocicloalquil-cicloalquilo, o anillo condensado de heterocicloalquil -heterocicloalquilo pueden estar cada uno de ellos, independientemente, sustituido o no sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos en la presente invención.

El término "oxo", tal como se usa en la presente invención, significa un oxígeno que está unido por un doble enlace a un átomo de carbono.

El término "alquilsulfonilo" , tal como se usa en la presente invención, significa un resto que tiene la fórmula -S(02)-R', donde R' es un grupo alquilo sustituido o no sustituido tal como se ha definido anteriormente. R' puede tener un número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, "alquil Ci-C4 sulfonilo") .

Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo" , "arilo" y "heteroarilo" ) incluye formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Se proporcionan a continuación los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical.

Los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo (incluyendo los grupos denominados a menudo como alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) pueden ser uno o más de una variedad de grupos seleccionados entre, pero sin limitación, -0R1 , =0, =NR' , =N-0R' , -NR 1 R 11 , -SR1, -halógeno, -SiR 1 R 1 ' R '¦ * , 0C(0)R', -C(0)R', -C02R', -CONR'R'', -0C (O) NR' R 1 ' , NR''C(0)R', -NR 1 -C (O) R ' 1 R 1 11 , -NR» 1 C (O) 2R ' , -NR- C (NR 1 R 1 ' R 1 1 1 ) =NR 1 ' ' ' , -NR-C (NR1 R' 1 ) =NR' ' 1 , -S(0)R\ -S(0)2R', -S (O) 2NR 1 R ' ' , -NRS02R', -NR ' NR ' ' R1 ' ' , -ONR 1 R 1 1 , NR 1 C= (O) NR 1 ' R ' ' 1 1 1 1 1 , -CN, -N02/ en un número comprendido entre cero y (2m1 +1), donde m' es el número total de átomos de carbono en el radical. R, R1, R'1, R1 1 ' , y R' 1 1 1 cada uno de ellos preferentemente se refieren a hidrógeno, o grupos heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3 halógenos) , heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi, o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como si cada grupo R', R1 ' , R' 1 1 , y R' ' 1 1 fuera el único de los grupos que estuviera presente. Cuando R' y R1' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4-, 5-, 6-, o 7-miembros. Por ejemplo, -NR'R'1 incluye, pero sin limitación, 1-pirrolidinilo y 4 -morfolinilo . De la anterior descripción de sustituyentes, el experto en la materia entenderá que el término "alquilo" se ha definido incluyendo grupos que incluyen átomos de carbono unidos a grupos diferentes a grupo hidrógeno, tal como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CF3, -C (O) CH2OCH3, y similares) .

De manera similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo varían, y se seleccionan entre, por ejemplo: OR', -NR'R11, -SR', -halógeno, -SiR 1 R ' 1 R' ' 1 , -OC(0)R», -C(0)R', -C02R', -CONR'R1', -OC (O) NR 1 R ' 1 , -NR^CiOjR1, -NR 1 -C (O) NR 11 R1 1 1 , -NR' 1 C (0) 2R' , -NR-C (NR 1 R 1 1 R 1 ' 1 ) =NR 1 11 ' , -NR-C (NR'R1 ' ) =NR' 11 , -S(0)R', -S(0)2R', -S (0) 2NR 1 R 11 , -NRS02R\ -NR'NR"^11 1, -ONR 1 R ' ' , -NR' C= (0) NR 1 ' NR ' ' ' R * ' ' ' , -CN, -N02, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro (alcoxi Ci-C4) , y fluoro (alquilo Cx-C4) , en un número comprendido entre cero y el número total de valencias disponibles en el sistema de anillo aromático; y donde R1, R1', R1 1', y R'1'1 preferentemente se han seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente como si cada grupo R' , R' ' , R11 1 , y R1 1 1 ' fuera el único de los grupos que estuviera presente .

Un grupo heteroarilo sustituyente puede ser un -0" unido al heteroátomo nitrógeno de un anillo.

Dos o más sustituyentes pueden unirse opcionalmente para formar un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo. Estos denominados sustituyentes formadores de anillos de forma habitual, aunque no necesariamente, se encuentran unidos a una estructura de base cíclica. En una modalidad, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a miembros adyacentes de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a miembros adyacentes de una estructura base cíclica crean una estructura de anillo condensado. En otra modalidad, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a un único miembro de la estructura base. Por ejemplo, dos sustituyentes formadores de anillos unidos a un único miembro de una estructura base cíclica crean una estructura espirocíclica . En otra modalidad adicional, los sustituyentes formadores de anillos están unidos a miembros no adyacentes de la estructura base.

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden formar opcionalmente un anillo de fórmula -T-C(O) - (CRR1 )q-U-, donde T y U son independientemente -NR- , -O-, -CRR'-, o un enlace simple, y q es un número entero de 0 a 3. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente de fórmula -A- (CH2) r-B- , donde A and B son independientemente -CRR'-, -0-, -NR- , -S-, -S(0) -, -S(0)2-, -S(0)2NR'-, o un enlace simple, y r es un número entero de 1 a 4. Uno de los enlaces simples del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente de fórmula -(CRR')s-X'- (C ' ' R1 ' R1 ' ' ) d- , donde s y d son independientemente números enteros de 0 a 3 , y X 1 es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. Los sustituyentes R, R' , R 1 ' , y R' ' ' preferentemente se han seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido.

Tal como se usa en la presente invención, los términos "heteroátomo" o "heteroátomo del anillo" se han definido para incluir oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) , fósforo (P) , y silicio (Si) .

Un "grupo sustituyente" , tal como se usa en la presente invención, significa un grupo seleccionado entre los siguientes restos: (A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, oxo, -C00H, -C0NH2, -NO, -C(0)H, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2f -NHNH2 , -0NH2, - NHC= (O) NHNH2, -NHC= (0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(O)- OH, -NHOH, -OCF3, -0CHF2/ halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (B) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre: (i)oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, -C00H, - CONH2, -NO, -C(0)H, -S02C1, -SO3H , - SO4H , -S02NH2, -NHNH2, -ONH2 , -NHC= (0) NHNH2 , -NHC= (0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (ii) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, sustituido por al menos un sustituyente seleccionado entre: (a) oxo, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02, -COOH, - CONH2, -NO, -C(0)H, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -S02NH2, - NHNH2, -ONH2, -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (0) NH2 , -NHS02H, - NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NH0H, -0CF3, -0CHF2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, y (b) alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo, sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre: OXO, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -N02 , -COOH, - C0NH2, -NO, -C(0)H, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, - NHNH2, -ONH2, -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (0) NH2 , -NHS02H, - NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NH0H, -0CF3, -0CHF2, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido, y heteroarilo no sustituido .

Un "sustituyente de tamaño limitado" o un "grupo sustituyente de tamaño limitado", tal como se usa en la presente invención, significa un grupo seleccionado entre todos los sustituyentes descritos anteriormente para el "grupo sustituyente", donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo Ci-C2o sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3 a C8, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, y cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo de 6 a 14 miembros (por ejemplo, arilo de 6 miembros) sustituido o no sustituido, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 14 miembros (por ejemplo, heteroarilo de 5 o 6 miembros) sustituido o no sustituido.

Un "sustituyente inferior" o un "grupo sustituyente inferior", tal como se usa en la presente invención, significa un grupo seleccionado entre todos los sustituyentes descritos anteriormente para el "grupo sustituyente", donde cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo Ci-C8 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3 a C7, y cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, y cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo de 6 a 10 miembros (por ejemplo, arilo de 6 miembros) sustituido o no sustituido, y cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros (por ejemplo, heteroarilo de 5 o 6 miembros) sustituido o no sustituido .

En algunas modalidades, cada grupo sustituido descrito en los compuestos día presente invención está sustituido por al menos un grupo sustituyente . Más específicamente, en algunas modalidades, cada alquilo sustituido, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, alquileno sustituido, heteroalquileno sustituido, cicloalquileno sustituido, heterocicloalquileno sustituido, arileno sustituido, y/o heteroarileno sustituido descrito en los compuestos día presente invención está sustituido por al menos un grupo sustituyente. En otras modalidades, al menos uno o todos estos grupos están sustituidos por al menos un grupo sustituyente de tamaño limitado. En otras modalidades, al menos uno u todos estos grupos están sustituidos por al menos un grupo sustituyente inferior.

En otras modalidades de los compuestos de la presente invención, cada alquilo sustituido o no sustituido puede ser un alquilo Ci a C2o sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3 a C8, y/o cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, y/o cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo de 6 a 14 miembros (por ejemplo, arilo de 6 miembros) sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 14 miembros (por ejemplo, heteroarilo de 5 o 6 miembros) sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos día presente invención, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno Ci a C2o, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 20 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C3 a C8, y/o cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 8 miembros sustituido o no sustituido, y/o cada arileno sustituido o no sustituido es un arileno de 6 a 14 miembros (por ejemplo, arileno de 6 miembros) sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarileno sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 14 miembros (por ejemplo, heteroarileno de 5 o 6 miembros) sustituido o no sustituido.

En algunas modalidades, cada alquilo sustituido o no sustituido es un alquilo Ci a C8 sustituido o no sustituido, cada heteroalquilo sustituido o no sustituido es un heteroalquilo de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquilo sustituido o no sustituido es un cicloalquilo C3 a C7, y/o cada heterocicloalquilo sustituido o no sustituido es un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, y/o cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo de 6 a 10 miembros (por ejemplo, arilo de 6 miembros) sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarilo de 5 a 10 miembros (por ejemplo, heteroarilo de 5 o 6 miembros) sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, cada alquileno sustituido o no sustituido es un alquileno Ci a C8, cada heteroalquileno sustituido o no sustituido es un heteroalquileno de 2 a 8 miembros sustituido o no sustituido, cada cicloalquileno sustituido o no sustituido es un cicloalquileno C3 a C7, y/o cada heterocicloalquileno sustituido o no sustituido es un heterocicloalquileno de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, y/o cada arilo sustituido o no sustituido es un arilo de 6 a 10 miembros (por ejemplo, arilo de 6 miembros) sustituido o no sustituido, y/o cada heteroarilo sustituido o no sustituido es un heteroarileno de 5 a 10 miembros (por ejemplo, heteroarileno de 5 o 6 miembros) sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el compuesto es una especie química definida de la sección de Ejemplos siguiente.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" está previsto para incluir sales de los principios activos que se han preparado con ácidos o bases relativamente no tóxicas, dependiendo de los sustituyentes concretos encontrados en los compuestos descritos en la presente invención. Cuando los compuestos de la presente invención comprenden funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, tanto en forma pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o una sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención comprenden funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, tanto en forma pura -o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como el ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico, y similares. También están incluidas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., "Pharmaceutical Salts" , Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19) . Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto ácidas como básicas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición bien de ácido o bien de base.

De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales, tales como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye las sales. Los ejemplos de las sales incluyen clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, metanosulfonatos , nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, ( +) -tartratos, (-) -tartratos , o sus mezclas que incluyen mezclas racémicas) , succinatos, benzoatos, y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales se pueden preparar con los métodos conocidos de los expertos en la materia.

Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferentemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto progenitor de la manera convencional. La forma progenitora de un compuesto difiere de las diferentes formas salinas en determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares.

Además de las formas salinas, la presente invención proporciona compuestos, que se encuentran en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente invención son aquellos compuestos que experimentan rápidamente cambios químicos en condiciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente invención. De manera adicional, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención por métodos químicos o bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuados .

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas, incluyendo formas hidratadas. Por lo general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y quedan abarcadas por el alcance de la presente invención. Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. Por lo general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención, y están previstas para estar incluidas en el alcance de la presente invención.

Tal como se usa en la presente invención, el término "sal" se refiere a las sales de ácido o base de los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención. Los ejemplos ilustrativos de sales aceptables son sales de ácido mineral (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y similares) , sales de ácido orgánico (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares) , sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo, y similares) .

Algunos compuestos de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos o quirales) o dobles enlaces; los enantiómeros , racematos, diastereómeros , tautómeros, isómeros geométricos, formas estereoisoméricas que se puedan definir en función de su , estereoquímica absoluta como (R) - o (S) - o, como (D) - o (L) - para aminoácidos, y los isómeros individuales quedan abarcados en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención no incluyen aquellos conocidos en la técnica por ser demasiado inestables para sintetizarse y/o aislarse. Se entiende que la presente invención incluye los compuestos en formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (R) - y (S)-, o (D) - y (D-, se pueden preparar con sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse mediante técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente invención contienen enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y salvo que se especifique otra cosa, está previsto que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.

Tal como se usa en la presente invención, el término "isómeros" se refiere a compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos, y por tanto, el mismo peso molecular, pero que se diferencian en la disposición o a la configuración estructural de los átomos .

El término "tautómero" , tal como se usa en la presente invención, se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales que existen en equilibrio y que se convierten fácilmente de una forma isomérica a otra.

Será evidente para una persona experta en la materia que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas tautoméricas, estando todas las mencionadas formas tautoméricas de los compuestos comprendidas en el alcance de la invención.

Salvo que se indique de otra forma, también se entiende que las estructuras representadas gráficamente en la presente invención incluyen las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S de cada centro asimétrico. Por lo tanto, tanto los estereoisómeros individuales como las mezclas enantioméricas y diastereoisoméricas de los compuestos de la presente invención están incluidos en el alcance de la invención.

Salvo que se indique de otra forma, también se entiende que las estructuras representadas gráficamente en la presente invención incluyen compuestos que solamente se diferencian por la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras salvo por la sustitución de un hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C- o 14C están incluidos en el alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención pueden incluir también proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen los compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) , o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, tanto radioactivas como no, están incluidas dentro del alcance de la presente invención.

El símbolo w " denota el punto de unión de un resto químico con el resto de una molécula o fórmula química.

Debe señalarse que, en la totalidad de la solicitud, las alternativas se escriben en grupos Markush, por ejemplo, cada posición de aminoácido que contiene más de un aminoácido posible. Se contempla específicamente que cada miembro del grupo Markush deba considerarse por separado, comprendiendo por tanto otra modalidad, y el grupo Markush no se debe leer como una unidad única .

Una biblioteca química combinatoria es una serie de compuestos químicos diversos generados tanto mediante síntesis química como mediante síntesis biológica combinando varios "bloques de construcción" químicos como reactivos. Por ejemplo, una biblioteca química combinatoria lineal tal como una biblioteca de polipéptidos se forma combinando un conjunto de bloques de construcción químicos (aminoácidos) en todas las formas posibles para una longitud de compuesto dada (es decir, el número de aminoácidos en un compuesto polipeptídico) . Se pueden sintetizar millones de compuestos químicos mediante la mezcla combinatoria de bloques de construcción químicos.

Los expertos en la materia conocen bien la preparación y selección de bibliotecas químicas combinatorias. Las bibliotecas químicas combinatorias incluyen, pero no se limitan a, bibliotecas de péptidos (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,010,175, Furka, Int. J. Pept .

Prot. Res. 37:487-493 (1991) y Houghton y col., Nature 354:84-88 (1991)). Se pueden usar también otras químicas para generar bibliotecas de diversidad química. Las químicas incluyen, pero no se limitan a: peptoides, (por ejemplo, la publicación PCT n° WO 91/19735) , péptidos codificados (por ejemplo, la publicación PCT N° WO 93/20242) , biooligómeros aleatorios (por ejemplo, la publicación PCT N° WO 92/00091), benzodiacepinas (por ejemplo, la patente de los Estados Unidos N° 5,288,514), diversómeros tales como hidantoínas, benzodiacepinas y dipéptidos (Hobbs y col., Proc . Wat. Acad. Sci. USA 90:6909-6913 (1993)), polipéptidos análogos de vinilo (Hagihara y col., J. Amer. Chem. Soc. 114:6568 (1992) ), peptidomiméticos no peptídicos con armazón de glucosa (Hirschmann y col., J. Amer. Chem. Soc. 114:9217-9218 (1992) ) , síntesis orgánica análoga de bibliotecas de pequeños compuestos (Chen y col., J. Amer. Chem. Soc. 116:2661 (1994)), oligocarbamatos (Cho y col., Science 261:1303 (1993) ), y/o peptidil fosfonatos (Campbell y col., J. Org. Chem. 59:658 (1994)), bibliotecas de ácidos nucleicos (véase Ausubel, Berger y Sambrook, todos más arriba) , bibliotecas de ácidos nucleicos peptídicos [véase, por ejemplo, patente de los Estados Unidos 5.539.083), bibliotecas de anticuerpos (véase, por ejemplo, Vaughn y col., Nature Biotechnology, 14 (3) :309-314 (1996) y documento PCT/US96/10287) , bibliotecas de hidratos de carbono (véase, por ejemplo, Liang y col., Science, 274:1520-1522 (1996) y patente de los Estados Unidos 5,593,853). Los métodos anteriores se pueden usar para sintetizar especies moleculares únicas.

Los términos "un" o "uno" tal como se usan en la presente invención significan uno o más. Además, la frase "sustituido con un [o], tal como se usa en la presente invención, significa que el grupo especificado se puede sustituir con uno o más de cualquiera o todos los sustituyentes nombrados. Por ejemplo, si un grupo, tal como un grupo alquilo o heteroarilo, está "sustituido por un alquilo Ci-C2o no sustituido, o heteroalquilo de 2 a 20 miembros no sustituido", el grupo puede contener uno o más alquilos Ci-C2o no sustituidos, y/o uno o más heteroalquilos de 2 a 20 miembros no sustituidos. Además, cuando un resto está sustituido con un sustituyente R, el grupo puede denominarse como "R sustituido". Si un resto es R sustituido, el resto está sustituido por al menos un sustituyente R y cada sustituyente R es opcionalmente diferente.

La descripción de los compuestos de la presente invención está limitada por los principios de la unión química conocidos por los expertos en la materia. De acuerdo con ello, cuando un grupo se puede sustituir por uno o más de varios sustituyentes, las sustituciones se seleccionan de tal manera que cumplen con los principios de la unión química y proporcionen compuestos que no sean inherentemente inestables y/o que una persona normalmente experta en la materia pudiera conocer como probablemente inestables en condiciones ambientales, tales como condiciones acuosas, neutras, y algunas condiciones fisiológicas conocidas. Por ejemplo, un heterocicloalquilo o heteroarilo se une al resto de la molécula mediante un heteroátomo de anillo en cumplimiento con los principios de la unión química conocidos por los expertos en la materia evitando por tanto compuestos inherentemente inestables.

Los términos "que trata" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o la mejora de una lesión, enfermedad, patología o dolencia, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como un alivie-remisión; disminución de los síntomas o haciendo que la lesión, patología o dolencia sea más tolerable al paciente; retrasando la velocidad de degeneración o el declive; haciendo que el momento final de la degeneración sea menos debilitante; mejorando el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas puede estar basado en parámetros objetivos o subjetivos; que incluyen los resultados de una exploración física, exámenes neuropsiquiátricos, y/o evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, los determinados métodos presentados en la presente invención tratan satisfactoriamente el cáncer disminuyendo la incidencia del cáncer y/o produciendo la remisión del cáncer.

El término "tratar", y sus conjugaciones, incluye la prevención de una lesión, patología, dolencia, o enfermedad.

Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para conseguir un fin indicado (por ejemplo, lograr el efecto para el cual se administra, tratar una enfermedad, reducir la actividad enzimática, reducir uno o más síntomas de una enfermedad o dolencia, reducir la actividad cinasa en una célula, reducir la actividad de RET, Raf, Src, y la cinasa S6K en una célula, reducir la actividad de RET, Raf, Src, y S6K, pero no de mTOR en una célula, reducir la actividad, los niveles o la función de AXL, reducir la actividad, los niveles o la función de GAS6) . Un ejemplo de una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención, o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, que podría también denominarse como una "cantidad terapéuticamente eficaz". Una "reducción de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta frase) significa disminuir la gravedad o la frecuencia del (de los) síntoma (s), o la eliminación del (de los) síntoma (s). Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico previsto, por ejemplo, evitando o retrasando el inicio (o la reincidencia) de una lesión, enfermedad, patología o dolencia, o reduciendo la probabilidad del inicio (o la reincidencia) de una lesión, enfermedad, patología, o dolencia, o sus síntomas. El efecto profiláctico completo no se produce necesariamente por la administración de una dosis, y puede producirse solo después de la administración de una serie de dosis. De esta manera, se puede administrar una cantidad profilácticamente eficaz en una o más administraciones. Una "cantidad que disminuye la actividad", tal como se usa en la presente invención, se refiere a una cantidad de una composición (por ejemplo, antagonista) requerida para disminuir la actividad de una enzima con respecto a la ausencia de la composición (por ejemplo, antagonista). Una "cantidad perturbadora de la función", tal como se usa en la presente invención, se refiere a la cantidad de antagonista requerida para perturbar la función de una enzima o proteína con respecto a la ausencia del antagonista. Las cantidades exactas dependerán del objetivo del tratamiento, y serán discernibles por un experto en la materia utilizando las técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992) ; Lloyd, The Art, Science and Technology oí Pharmaceutical Compounding (1999) ; Pickar, Dosage Calculations (1999) ; y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins) .

Control" o "experimento control" se usa de acuerdo con su significado normal y habitual y se refiere a un experimento en el que los sujetos o reactivos del experimento se tratan como en un experimento paralelo excepto por la omisión de un procedimiento, reactivo, o variable del experimento. En algunos casos, el control se usa como un patrón de comparación para evaluar efectos experimentales.

"Poner en contacto" se usa de acuerdo con su significado normal y habitual y se refiere al proceso de permitir a al menos dos especies distintas (por ejemplo, compuestos químicos incluyendo biomoléculas , o células) que lleguen a estar lo suficientemente próximas para reaccionar, interactuar o físicamente tocarse. Debería apreciarse, sin embargo, que el producto de reacción resultante se puede producir directamente a partir de una reacción entre los reactivos añadidos o a partir de uno o más de los reactivos añadidos que se pueden producir en la mezcla de reacción.

El término "poner en contacto" puede incluir dejar que dos especies reaccionen, interactúen, o se toquen físicamente, donde las dos especies pueden ser un compuesto tal como se describe en la presente invención y una proteína o enzima (por ejemplo, cinasa) . En algunas modalidades, la proteína puede ser una cinasa RET. En algunas modalidades, la proteína puede ser una cinasa Raf. En algunas modalidades, la proteína puede ser una cinasa Src. En algunas modalidades, la proteína puede ser una cinasa S6K. En algunas modalidades, la proteína puede ser una cinasa AXL. En algunas modalidades, la proteína puede ser GAS6. En algunas modalidades, poner en contacto incluye dejar que un compuesto descrito en la presente invención interactúe con una proteína o enzima que está implicada en una ruta de señalización.

Tal como se ha definido en la presente invención, el término "inhibición", "inhibir", "que inhibe" y similares en referencia a una interacción proteína-inhibidor significa que afecta negativamente (por ejemplo, disminuyendo) , la actividad o función de la proteína (por ejemplo, disminuyendo la fosforilación de otra proteína por una cinasa) , con respecto a la actividad o función de la proteína (por ejemplo, cinasa) en ausencia del inhibidor (por ejemplo, inhibidor de cinasa o compuesto inhibidor de cinasa) . En algunas modalidades, inhibición se refiere a la reducción de una enfermedad o los síntomas de la enfermedad. En algunas modalidades , inhibición se refiere a una reducción en la actividad de una ruta de transducción de la señal o ruta de señalización (por ejemplo, la reducción de una ruta que implica cinasas, rutas que implican Ret, Raf, Src, S6K, AXL, y/o GAS6) . De esta manera, la inhibición incluye, al menos en parte, bloquear parcial o totalmente la estimulación, disminuir, prevenir, o retrasar la activación, o inactivar, desensibilizar, o regular por defecto la transducción de la señal o la actividad enzimática o la cantidad de una proteína (por ejemplo, RET, Raf , Src, S6K, EGFR, MEK, AXL, y/o GAS6) . En algunas modalidades, la inhibición se refiere a la inhibición de una cinasa, tal como Ret (por ejemplo, NM_020630.4 o NP_065681.1) , B-Raf (por ejemplo NM_004333.4 o NP_00432 .2) , Rafl (por ejemplo NM_002880.3 o NP_002871.1) , A-Raf (por ejemplo N _001654.3 o NP_001645.1) , Src (por ejemplo, NM_005417.3 o NP_005408.1) , S6K1, que también puede denominarse cinasa S6K (por ejemplo, NM_003161.2 o NP_003152.1) , S6K2 (por ejemplo NM_003952.2 o NP_003943.2) , mTOR (NM_004958.3 o NP_004949.1) , o AXL (NM_001699.4 , AAH32229.1 o NP_001690.2) . Tal como se usa en la presente invención, el término "Raf" se refiere a un miembro de la familia de la cinasa Raf, incluyendo por ejemplo A-Raf, B-Raf , y/o C-Raf (aka Rafl) . En algunas modalidades, Raf es una cinasa Raf humana. En algunas modalidades, la inhibición se refiere a la inhibición de una interacción proteína-proteína (por ejemplo la unión GAS6 a AXL) . En algunas modalidades, la inhibición se refiere a la inhibición de una función proteína (por ejemplo, las interacciones GAS6 (AAA58494.1) con unión a otra proteína o receptor) .

El término "modulador" se refiere a una composición que aumenta o disminuye el nivel de una molécula diana o la función de una molécula diana (por ejemplo, una diana puede ser una cinasa y la función puede ser fosforilar una molécula) . En algunas modalidades, un modulador de cinasa es un compuesto que reduce la actividad de una cinasa en una célula. Un modulador de cinasa puede reducir la actividad de una cinasa pero producir un aumento en la actividad enzimática de otra cinasa que da como resultado una reducción o aumento, respectivamente, del crecimiento y la proliferación celular. En algunas modalidades, un modulador de una cinasa patológica es un compuesto que reduce la gravedad de uno o más síntomas de una enfermedad asociada con la cinasa (por ejemplo, cáncer) . Un modulador RET es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa RET. Un modulador Raf es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la(s) cinasa (s) Raf. Un modulador B-Raf es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa B-Raf. Un modulador Src es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa Src. Un modulador S6K es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa S6K. Un modulador MEN2 es un compuesto que disminuye los síntomas de la neoplasia endocrina múltiple 2. Un modulador S6K2 es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa S6K2. Un modulador mTOR es un compuesto que aumenta o disminuye la el nivel de actividad de la cinasa mTOR. Un modulador AXL es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa AXL. Un modulador GAS6 es un compuesto que aumenta o disminuye el nivel o la función (por ejemplo, la activación o la desactivación de una ruta de señalización a través de la unión a un receptor o interactuando con otra proteína) de GAS6. Un modulador EGFR es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa EGFR. Un modulador MEK es un compuesto que aumenta o disminuye la actividad o el nivel de la cinasa MEK (por ejemplo, MEK1, MEK2 , MEK1 y MEK2) .

"Paciente" o "sujeto que lo necesita" se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a una enfermedad o dolencia que se puede tratar mediante la administración de una composición farmacéutica que se proporciona en la presente invención. Los ejemplos-no limitantes incluyen seres humanos, diferentes mamíferos, bovinos, ratas, ratones, perros, monos, cabras, ovejas, vacas, ciervos, y otros animales no-mamíferos. En algunas modalidades, un paciente es un ser humano.

"Enfermedad" o "dolencia" se refiere a un estado de ser o a un estado de salud de un paciente o sujeto que se puede tratar con los compuestos o métodos proporcionados en la presente invención. En algunas modalidades, la enfermedad es una enfermedad relacionada con (por ejemplo, producida por) una cinasa activada o activada en exceso o una actividad anómala de una cinasa (por ejemplo, neoplasia endocrina múltiple 2, neoplasia endocrina múltiple 2A, neoplasia endocrina múltiple 2B, cáncer medular de tiroides familiar, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea, o neuromas mucosales) . En algunas modalidades, la enfermedad es una enfermedad relacionada con (por ejemplo, producida por) una cinasa activada o activada en exceso (por ejemplo, AXL) o una actividad anómala de una cinasa (por ejemplo, AXL) (por ejemplo, cáncer, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer resistente a erlotinib, cáncer de pulmón resistente a erlotinib, cáncer de pulmón no microcítico resistente a erlotinib, cáncer resistente a gefitinib, cáncer de pulmón resistente a gefitinib, cáncer de pulmón no microcítico resistente a gefitinib, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón no microcítico metastásico, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas resistente a erlotinib, leucemia mielógena crónica, glioblastoma, melanoma, osteosarcoma, leucemias eritroides y megacariocíticas , cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer de hígado, tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales, leucemia mieloide aguda, o cáncer gástrico) . En algunas modalidades, la enfermedad es una enfermedad relacionada con (por ejemplo, producida por) una cinasa activada o activada en exceso (por ejemplo, AXL) o una actividad anómala de una cinasa (por ejemplo, AXL) (por ejemplo, cáncer, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer resistente a erlotinib, cáncer de pulmón resistente a erlotinib, cáncer de pulmón no microcítico resistente a erlotinib, cáncer resistente a gefitinib, cáncer de pulmón resistente a gefitinib, cáncer de pulmón no microcítico resistente a gefitinib, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón no microcítico metastásico, cáncer de páncreas metastásico, cáncer de páncreas resistente a erlotinib. Los ejemplos de enfermedades, trastornos, o dolencias incluyen, pero no se limitan a, neoplasia endocrina múltiple 2, neoplasia endocrina múltiple 2A, neoplasia endocrina múltiple 2B, cáncer medular de tiroides familiar (conocido también como carcinoma medular de tiroides familiar) , carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea, neuromas mucosales, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal , encefalopatía espongiforme bovina (BSE) , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Gerstmann-Stráussler-Scheinker, kuru, enfermedad priónica, enfermedades neurodegenerativas, demencia frontotemporal , cáncer, enfermedad cardiovascular, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , neurodegeneracion, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, mejora de la cognición, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis , fragilidad, fragilidad muscular, enfermedades inflamatorias, osteoartritis , artritis reumatoide, asma y rinitis, dolencias relacionadas con la función adrenal, infección vírica, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, resistencia multifármacos , adicción, psicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés post-traumático, fractura de hueso posterior a cirugía, catabolismo médico, depresión psicótica mayor, deterioro cognitivo leve, psicosis, demencia, hiperglucemia, trastornos por estrés, ganancia de peso inducida por antipsicóticos , delirio, deterioro cognitivo en pacientes deprimidos, deterioro cognitivo en individuos con síndrome de Down, psicosis asociada con tratamiento con interferón alfa, dolor crónico, dolor asociado con enfermedad con reflujo gastroesofágico, psicosis postparto, depresión postparto, trastornos neurológicos en bebes prematuros, dolores de cabeza por migraña, ictus, aneurisma, aneurisma cerebral, aneurisma cerebral, infarto cerebral, accidentes cerebrovasculares, isquemia, trombosis, embolismo arterial, hemorragia, ataque isquémico transitorio, anemia, embolismo, hipoperfusión sistémica, trombosis venosa, artritis, lesión por reperfusión, enfermedades o dolencias de la piel, acné, acné vulgar, queratosis pilaris, leucemia promielocítica aguda, calvicie, acné rosácea, ictiosis arlequín, xeroderma pigmentoso, queratosis, neuroblastoma, fibrodisplasia osificante progresiva, eczema, rosácea, daños por el sol, arrugas, o dolencias cosméticas. En algunos casos, "enfermedad" o "dolencia" se refiere a cáncer. En algunos casos adicionales, "cáncer" se refiere a cánceres y carcinomas humanos, sarcomas, adenocarcinomas , linfornas, leucemias, etc., incluyendo cánceres sólidos y linfáticos, riñon, mama, pulmón, vejiga, colon, ovario, próstata, páncreas, estómago, cerebro, de cabeza y cuello, piel, útero, testículo, glioma, esófago, y cáncer de hígado, incluyendo hepatocarcinoma, linfoma, linfoma linfoblástico agudo B, linfomas no de Hodgkin (por ejemplo, linfomas microcítico y macrocítico de Burkitt) , linfoma de Hodgkin, leucemia (incluyendo AML, ALL, y CML), o mieloma múltiple.

Tal como se usa en la presente invención, el término "enfermedad neurodegenerativa" se refiere a una enfermedad o dolencia donde la función del sistema nervioso de un sujeto se encuentra afectada negativamente. Los ejemplos de enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar con un compuesto o método descrito en la presente invención incluyen la enfermedad de Alexander, la enfermedad de Alper, la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de Batten (conocida también como la enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten) , encefalopatía espongiforme bovina (BSE) , enfermedad de Canavan, síndrome de Cockayne, degeneración corticobasal , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia frontotemporal , síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, síndrome de Huntington, demencia asociada a VIH, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, kuru, demencia por cuerpos de Lewy, enfermedad de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar de tipo 3) , esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, narcolepsia, neuroborreliosis , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Pick, esclerosis lateral primaria, enfermedades priónicas, enfermedad de Refsum, enfermedad de Sandhoff, enfermedad de Schilder, degeneración combinada subaguda de la médula espinal secundaria a anemia perniciosa, esquizofrenia, ataxia espinocerebelar (tipos múltiples con características variables) , qtrofia muscular espinal, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski , o tabes dorsalis.

Tal como se usa en la presente invención, el término "enfermedad autoinmune" se refiere a una enfermedad o dolencia donde el sistema inmune de un sujeto responde de forma irregular a uno o más componentes (por ejemplo, biomoléculas , proteína, células, tejidos, órganos, etc.) del sujeto. En algunas modalidades, una enfermedad autoinmune es una dolencia en la que el sistema inmune de un sujeto reacciona de forma irregular a uno o más componentes del sujeto como si los componentes no fueran propios. Las enfermedades autoinmunes ilustrativas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , Leucoencefalitis hemorrágica necrotizante aguda, enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, asma, asma alérgica, rinitis alérgica, alopecia areata, amiloidosis, espondilitis anquilosante, nefritis anti-GBM/anti-TBM, síndrome antifosfolípidos (APS), artritis, Anemia aplásica autoinmune, disautonomia autoinmune, hepatitis autoinmune, hiperlipidemia autoinmune, inmunodeficiencia autoinmune, enfermedad del oído interno autoinmune (AIED) , miocarditis autoinmune, pancreatitis autoinmune, retinopatía autoinmune, púrpura trombocitopénica autoinmune (ATP) , enfermedad del tiroides autoinmune, neuropatías axonales y neuronales, enfermedad de Balo, enfermedad de Behcet, pénfigo ampolloso, cardiomiopatía, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica (CIDP) , osteomielitis multifocal recurrente crónica (CRMO) , síndrome de Churg-Strauss, pénfigo cicatricial/pénfigo mucosal benigno, enfermedad de Crohn, síndrome de Cogans, enfermedad por crioaglutininas , bloqueo cardíaco congénito, miocarditis por Coxsackie, enfermedad CREST, crioglobulinemia mixta esencial, neuropatías desmielinantes , dermatitis herpetiforme , dermatomiositis , enfermedad de Devic (neuromielitis óptica) , lupus discoide, síndrome de Dressler, endometriosis , fascitis eosinofílica, eritema nodoso, encefalomielitis alérgica experimental, síndrome de Evans, alveolitis fibrosante, arteritis de células gigantes (arteritis temporal) , glomerulonefritis , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Grave, oftalmopatía de Graves, síndrome de Guillain-Barre , encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, anemia hemolítica, púrpura de henoch-schonlein, herpes gestacional, hipogammaglobulinemia, ictiosis, púrpura trombocitopénica idiopática ( ITP) , nefropatía de IgA, enfermedad esclerosante relacionada con IgG4, lipoproteínas inmunorreguladoras , miositis por cuerpos de inclusión, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes insulinodependiente (tipo 1), cistitis intersticial, artritis juvenil, diabetes juvenil, síndrome de Kawasaki, síndrome de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, conjuntivitis leñosa, enfermedad de IgA lineal (LAD) , lupus (SLE) , enfermedad de Lyme, enfermedad de Meniere crónica, poliangiitis microscópica, enfermedad del tejido conectivo mixto (MCTD) , úlcera de Mooren, enfermedad de Mucha-Habermann, esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (Devic) , neutropenia, pénfigo cicatricial ocular, neuritis óptica, reumatismo palindrónico, PANDAS (enfermedades neuropsiquiátricas autoinmunes pediátricas asociadas con Streptococcus) , degeneración cerebelar para neoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) , síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planitis (uveitis periférica) , pénfigo, neuropatía periférica, encefalomielitis perivenosa, anemia perniciosa, síndrome POE S, poliarteritis nodosa, síndromes poliglandulares autoinmunes de Tipo I, II, y III, polimialgia reumática, polimiositis, síndrome de infarto postmiocárdico, síndrome postpericardiotomía, dermatitis debida a progesterona , cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis psoriática, fibrosis pulmonar idiopática, pioderma gangrenoso, aplasia pura de glóbulos rojos, fenómeno de Raynauds, distrofia simpática refleja, síndrome de Reiter, plicondritis recidivante, síndrome de piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal , fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, escleritis, escleroderma, síndrome de Sjogren, autoinmunidad de esperma y testicular, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda (SBE) , síndrome de Susac, oftalmía simpática, arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, púrpura trombocitopénica (TTP) , síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversal, Colitis ulcerosa, enfermedad del te ido conectivo indiferenciado (UCTD) , uveitis, vasculitis, dermatosis vesiculobulbosa, vitíligo, o granulotnatosis de Wegener .

Tal como se usa en la presente invención, el término "enfermedad inflamatoria" se refiere a cualquier enfermedad caracterizada por inflamación anormal. Las enfermedades inflamatorias ilustrativas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, artritis idiopática juvenil, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso (LSE) , miastenia grave, diabetes de inicio juvenil, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Guillain-Barre, encefalitis de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, espondilitis anquilosante, psoriasis, síndrome de Sjogren, vasculitis, glomerulonefritis , tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, ictiosis, oftalmopatía de Graves, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Addison, vitíligo, asma, o asma alérgica .

Tal como se usa en la presente invención, el término "enfermedad cardiovascular" se refiere a una enfermedad o dolencia que afecta al corazón o los vasos sanguíneos. En modalidades, la enfermedad cardiovascular incluye enfermedades producidas por o exacerbadas por ateroesclerosis . Las enfermedades cardiovasculares ilustrativas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen cardiomiopatía alcohólica, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad congénita de corazón, cardiomiopatía ventricular derecha arritmogénica, cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía no compactada, diabetes mellitus, hipertensión, hiperhomocisteinemia, hipercolesterolemia, aterosclerosis , patología cardiaca isquémica, insuficiencia cardiaca, cor pulmonar, patología cardiaca hipertensiva, hipertrofia ventricular izquierda, patología cardiaca de las coronarias, insuficiencia cardiaca (congestiva) , cardiomiopatía hipertensiva, arritmias cardiacas, patología cardiaca inflamatoria, endocarditis, cardiomegalia inflamatoria, miocarditis, patología cardiaca valvular, ictus, o infarto de miocardio. En algunas modalidades, tratar una enfermedad cardiovascular incluye tratar una dolencia o síntoma producido por una enfermedad cardiovascular. Un ejemplo no limitante de el tratamiento es tratar complicaciones debidas a un infarto de miocardio, después que se ha producido el infarto de miocardio.

Tal como se usa en la presente invención, el término "cáncer" se refiere a todos los tipos de cáncer, neoplasias o tumores malignos que se encuentran en mamíferos, incluyendo leucemias, carcinomas y sarcomas. Los cánceres ilustrativos que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen cáncer de tiroides, sistema endocrino, cerebro, mama, cuello de útero, colon, de cabeza y cuello, hígado, riñon, pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, melanoma, mesotelioma, de ovario, páncreas, sarcoma, estómago, útero o meduloblastoma . Los ejemplos adicionales incluyen, Enfermedad de Hodgkin, Linfoma no de Hodgkin, mieloma múltiple, neuroblastoma, glioma, glioblastoma multiforme, cáncer de ovario, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, insulanoma pancreático maligno, carcinoide maligno, cáncer de vejiga urinaria, lesiones de piel precancerosas , cáncer de testículo, linfornas, cáncer de tiroides, neuroblastoma, cáncer de esófago, cáncer de tracto genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer de endometrio, cáncer cortical adrenal, neoplasias del páncreas endocrino o exocrino, cáncer de tiroides medular, carcinoma medular de tiroides, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, carcinoma hepatocelular, o cáncer de próstata.

El término "leucemia" se refiere a neoplasias malignas ampliamente progresivas de los órganos formadores de la sangre que se caracteriza generalmente por un perturbación en la proliferación y el desarrollo de leucocitos y sus precursores en la sangre y la médula ósea. La leucemia se clasifica clínicamente de forma general sobre la base de (1) la duración y el carácter de la enfermedad aguda o crónica; (2) el tipo de célula implicada; mieloide (mielógena) , linfoide (linfógena) , o monocítica; y (3) el aumento o no aumento en el número de células anormales en la sangre leucémica o aleucémica (subleucémica) . Las leucemias ilustrativas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen, por ejemplo, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia granulocítica aguda, leucemia granulocítica crónica, leucemia promielocítica aguda, leucemia de linfocitos T adultos, leucemia aleucémica, una leucemia leucocitémica, leucemia basófila, leucemia de blastocitos, leucemia bovina, leucemia mielocítica crónica, leucemia cutis, leucemia embriónica, leucemia eosinófila, leucemia de Gross, leucemia de células pilosas, leucemia hemoblástica, leucemia emocitoblástica, leucemia histiocítica, leucemia de citoblastos, leucemia monocítica aguda, leucemia leucopénica, leucemia linfática, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia linfógena, leucemia linfoide, leucemia de células de linfosarcoma, leucemia de mastocitos, leucemia megacariocítica, leucemia micromieloblástica, leucemia monocítica, leucemia mieloblástica, leucemia mielocítica, leucemia granulocítica mieloide, leucemia mielomonocítica, leucemia de Naegeli, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiple, leucemia plasmacítica, leucemia promielocítica, leucemia de células de Rieder, leucemia de Schilling, leucemia de citoblastos, leucemia subleucémica , o leucemia de células indiferenciadas .

El término "sarcoma" se refiere generalmente a un tumor que está compuesto por una sustancia similar al tejido conectivo embriónico y está compuesto de manera general por células estrechamente empaquetadas inmersas en una sustancia fibrilar u homogénea. Los sarcomas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen, fibrosarcoma, linfosarcoma, melanosarcoma, mixosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Abemethy, sarcoma adiposo, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma amieloblástico, sarcoma botrioide, sarcoma cloroma, coriocarcinoma, sarcoma embriónico, sarcoma de tumor de Wilms, sarcoma endometrial, sarcoma estromal, sarcoma de Ewing, sarcoma fascial, sarcoma fibroblástico, sarcoma de células gigantes, sarcoma granulocítico, sarcoma de Hodgkin, sarcoma hemorrágico pigmentado múltiple idiopático, sarcoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma, sarcoma inmunoblástico de linfocitos T, sarcoma de Jensen, sarcoma de Kaposi, sarcoma de células de Kupffer, angiosarcoma, leucosarcoma, sarcoma mesenquimoma maligno, sarcoma parosteal, sarcoma reticulocítico, sarcoma de Rous, sarcoma cerocístico, sarcoma sinovial, o sarcoma telangiectáltico .

Se entiende que término "melanoma" significa un tumor que surge del sistema melanocítico de la piel y otros órganos. Los melanomas que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen, por ejemplo, melanoma acral-lentiginoso, melanoma amelanocítico, melanoma juvenil benigno, melanoma de Cloudman, melanoma S91, melanoma de Harding-Passey, melanoma juvenil, melanoma de lentigo maligno, melanoma maligno, melanoma nodular, melanoma subungueal, o melanoma de diseminación superficial.

El término "carcinoma" se refiere a un crecimiento nuevo maligno desarrollado a partir de células epiteliales que tienden a infiltrase en los tejidos que lo rodean y proporcionar un aumento de la metástasis. Los carcinomas ilustrativos que se pueden tratar con un compuesto o método proporcionado en la presente invención incluyen, por ejemplo, carcinoma medular de tiroides, cáncer medular de tiroides familiar, carcinoma acinar, carcinoma acinoso, carcinoma adenocístico, carcinoma adenoide cístico, carcinoma adenomatoso, carcinoma de corteza adrenal, carcinoma alveolar, carcinoma de células alveolares, carcinoma de células básales, carcinoma basocelular, carcinoma basaloide, carcinoma de células basoescamosas , carcinoma bronquioalveolar, carcinoma bronquiolar, carcinoma broncogénico, carcinoma cerebriforme, carcinoma colangiocelular, carcinoma coriónico, carcinoma coloidal, comedocarcinoma, carcinoma endométrico, carcinoma cerebriforme, carcinoma en coraza, carcinoma cutáneo, carcinoma cilindrico, carcinoma de células cilindricas, carcinoma ductal, carcinoma duro, carcinoma embriónico, carcinoma encefaloide, carcinoma epidermoide, carcinoma epitelial adenoide, carcinoma exofítico, carcinoma ex ulcere, carcinoma fibroso, carcinoma gelatiniforme, carcinoma gelatinoso, carcinoma de células gigantes, carcinoma de células gigantes, carcinoma glandular, carcinoma de células granulosas, carcinoma de matriz pilosa, carcinoma hematoide, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma hialino, carcinoma hipernefroide, carcinoma embriónico infantil, carcinoma in situ, carcinoma intraepidérmico, carcinoma intraepitelial , carcinoma de Krompecher, carcinoma de células de Kulchitzky, carcinoma macrocítico, carcinoma lenticular, carcinoma lenticular, carcinoma lipomatoso, carcinoma linfoepitelial , carcinoma medular, carcinoma medular, carcinoma melanótico, carcinoma molle, carcinoma mucinoso, carcinoma mucoso, carcinoma mucocelular, carcinoma mucoepidermoide , carcinoma mucoso, carcinoma mucoso, carcinoma mixomatodes, carcinoma nasofaríngeo, carcinoma de células en avena, carcinoma osificante, carcinoma osteoide, carcinoma papilar, carcinoma periportal, carcinoma preinvasivo, carcinoma de células espinosas, carcinoma pultáceo, carcinoma de células renales del riñon, carcinoma de células de reserva, carcinoma sarcomatoides , carcinoma de Schnneider, carcinoma escirroso, carcinoma de escroto, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma simple, carcinoma microcítico, carcinoma solanoide, carcinoma de células esferoideas, carcinoma de células en husillo, carcinoma de células fusiformes, carcinoma esponjoso, carcinoma espinocelular, carcinoma ganglionar, carcinoma telangiectáltico, carcinoma telangiectodes, carcinoma de células de transición, carcinoma tuberoso, carcinoma tuberoso, carcinoma verrucoso, o carcinoma velloso.

"Cáncer asociado a MEN2" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con MEN2") se refiere a un cáncer producido por un síndrome de MEN2. MEN2A y MEN2B son subtipos de MEN2 , que son bien conocidos en la materia. Un "cáncer asociado con la actividad anómala de Ret" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con Ret") es un cáncer producido por una actividad anómala de Ret (por ejemplo, un gen Ret mutado, la fusión de Ret, por ejemplo, la fusión de CCDC6-RET o la fusión de KIF5B-RET) . Los cánceres relacionados con Ret pueden incluir carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea, o neuromas mucosales. Un "cáncer asociado con la actividad anómala de Raf" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con Raf") es un cáncer producido por una actividad anómala de Raf (por ejemplo, un gen Raf mutado, o una cantidad anómala de proteína Raf) . Un "cáncer asociado con la actividad anómala de B-Raf" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con B-Raf") es un cáncer producido por una actividad anómala de B-Raf (por ejemplo, un gen B-Raf mutado, o una cantidad anómala de proteína B-Raf) . Los cánceres relacionados con Raf pueden incluir cáncer de pulmón, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer papilar de tiroides, Un "cáncer asociado con la actividad anómala de Src" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con Src") es un cáncer producido por una actividad anómala de Src (por ejemplo, un gen Src mutado) . Los cánceres relacionados con Src pueden incluir cáncer de mama. Un "cáncer asociado con la actividad anómala de la cinasa S6K" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con la cinasa S6K") es un cáncer producido por una actividad anómala de la cinasa S6K (por ejemplo, un gen S6K mutado) . Los cánceres relacionados con la cinasa S6K pueden incluir carcinoma hepatocelular o cáncer de pulmón. Un "cáncer asociado con la actividad anómala de la cinasa AXL" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con la cinasa AXL") es un cáncer producido por una actividad anómala de la cinasa AXL (por ejemplo, un gen AXL mutado, o una cantidad anómala de proteína AXL o una cantidad anómala de un ligando de la proteína AXL tal como GAS6) . Los cánceres relacionados con la cinasa AXL pueden incluir cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, tratamiento dirigido contra EGFR o cáncer resistente al tratamiento (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico) , cáncer de pulmón resistente a erlotinib, cáncer de pulmón resistente a gefitinib, cáncer de páncreas, cáncer metastásico, leucemia mielógena crónica, glioblastoma, melanoma, osteosarcoma , leucemias eritroides y megacariocíticas , cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer de hígado, tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales, leucemia mieloide aguda, cáncer gástrico, o cáncer de mama. Un "cáncer asociado con la actividad anómala de la cinasa Raf y la actividad de la cinasa S6K" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con la cinasa Raf y la cinasa S6K") es un cáncer producido por una actividad anómala de la cinasa Raf y la actividad anómala de la cinasa S6K. Un "cáncer asociado con la actividad anómala de la cinasa B- Raf y la actividad de la cinasa S6K" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con la cinasa B-Raf y la cinasa S6K" ) es un cáncer producido por una actividad anómala de la cinasa B-Raf y la actividad anómala de la cinasa S6K. Los cánceres relacionados con la cinasa Raf y la cinasa S6K pueden incluir cáncer de pulmón. Un "cáncer asociado con la actividad anómala de la cinasa S6K2" (denominado también en la presente invención como "cáncer relacionado con la cinasa S6K2") es un cáncer producido por una actividad anómala de la cinasa S6K2 (por ejemplo, un gen S6K2 mutado) . Son bien conocidos en la materia otros cánceres que están asociados con la actividad anómala de una o más de Ret, Raf, B-Raf, Src, S6K, AXL, o la cinasa mTOR, y la determinación de los cánceres está comprendida en los conocimientos del técnico experto o la persona normalmente experta en la materia.

"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que ayuda en la administración de un principio activo y en la absorción por parte de un sujeto y puede incluirse en las composiciones de la presente invención sin que produzcan un efecto toxicológico significativamente adverso en el paciente. Los ejemplos no-limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, disoluciones salinas normales, solución de Ringer lactada, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubricantes, revestimientos, edulcorantes, aromas, disoluciones salinas (tales como solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, hidratos de carbono tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácido graso, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y colorantes, y similares. Las preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares tales como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, colorantes, y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan perjudicialmente con los compuestos de la invención. Una persona experta en la materia reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.

Se pretende que el término "preparación" incluya la formulación del compuesto activo con material encapsulante tal como un portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros portadores, está rodeado por un portador, que de esta manera está asociado al anterior. De igual forma, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Se pueden usar comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos, y pastillas para chupar como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral.

Tal como se usa en la presente invención, el término "que administra" significa administración oral, administración parenteral, administración como un supositorio, administración tópica por contacto, intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, intralesional , intratecal, intranasal o subcutánea, o el implante de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo, una minibomba osmótica, a un sujeto. La administración se lleva a cabo mediante cualquier ruta, incluyendo la parenteral y transmucosal (por ejemplo, bucal, sublingual, palatal, gingival, nasal, vaginal, rectal, o transdérmica) . La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraarteriolar, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal , intraventricular, e intracraneal. Otros modos de administración incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposómicas, infusión intravenosa, parches transdérmicos , etc. Por "administrar simultáneamente" se entiende que una composición descrita en la presente invención se administra al mismo tiempo, exactamente antes de, o exactamente después de la administración de uno o más tratamientos adicionales, por ejemplo, tratamientos contra el cáncer tales como quimioterapia, tratamiento hormonal, radioterapia, o inmunoterapia . Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o se pueden administrar simultáneamente al paciente. Se entiende que la administración simultánea incluye la administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto) . De esta manera, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desea, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica, agentes anticancerosos) . Las composiciones de la presente invención se pueden administrar transdérmicamente , mediante una ruta tópica, formuladas como barritas aplicadoras, disoluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos, y aerosoles.

El término "administrar (o administración de) un inhibidor de la cinasa" significa administrar un compuesto que inhibe la actividad o el nivel (por ejemplo, cantidad) de una o más cinasas (por ejemplo, un inhibidor de la cinasa Ret, un inhibidor de la cinasa Raf, un inhibidor de la cinasa B-Raf y un inhibidor de la cinasa Src, un inhibidor de la cinasa S6K, un inhibidor de la cinasa mTOR, un inhibidor de la cinasa S6K2, un inhibidor de la cinasa AXL, o un inhibidor multicinasa tal como un inhibidor de la cinasa Ret/Raf/Src/S6K o un inhibidor de la cinasa Ret/Raf/Src/S6K/mT0R o un inhibidor de la cinasa Ret/B-Raf/Src/S6K) a un sujeto y, sin pretender quedar limitado por el mecanismo, dejar tiempo suficiente para que el inhibidor de la cinasa reduzca la actividad de una o más cinasa (s) o para que el inhibidor de la cinasa reduzca uno o más síntomas de una enfermedad (por ejemplo, cáncer, donde el inhibidor de la cinasa puede detener el ciclo celular, retrasar el ciclo celular, reducir la replicación del ADN, reducir la replicación celular, reducir el crecimiento celular, reducir la metástasis, superar la resistencia a un tratamiento o compuesto separado (por ejemplo, un agente anticanceroso, tratamiento dirigido contra EGFR, erlotinib, gefitinib, inducir o aumentar la apoptosis, o producir la muerte celular) .

El término "asociado" o "asociado con", tal como se usa en la presente invención para describir una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad asociada a proteína, un cáncer asociado con una actividad anómala de Ret, cáncer asociado a Raf, cáncer asociado a B-Raf, cáncer asociado a Src, cáncer asociado a la cinasa S6K, cáncer asociado a la cinasa S6K2, cáncer asociado a la cinasa AXL, cáncer o enfermedad asociado a EGFR, cáncer o enfermedad asociado a MEK) significa que la enfermedad (por ejemplo, cáncer) está producida por, o un síntoma de la enfermedad está producido por, que se describe como enfermedad asociada o que se describa como asociado con la enfermedad. Por ejemplo, un cáncer asociado con actividad anómala de Ret puede ser un cáncer que es el resultado (total o parcialmente) de la actividad anómala de la cinasa Ret o un cáncer donde un síntoma concreto de la enfermedad está producido (total o parcialmente) por la actividad anómala de Ret. Tal como se usa en la presente invención, lo que se describe como está asociado con una enfermedad, si es un agente causante, podría ser una diana para el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, un cáncer asociado con una actividad anómala de Ret o un cáncer asociado a Ret, se puede tratar con un modulador de Ret o un inhibidor de Ret, en el caso en que un aumento en la actividad de Ret produzca cáncer. Por ejemplo, un cáncer asociado con MEN2 puede ser un cáncer que un sujeto con MEN2 tiene mayor riesgo de desarrollar en comparación con un sujeto sin MEN2.

El término "anómalo" tal como se usa en la presente invención se refiere a diferente de lo normal. Cuando se usa para describir la actividad enzimática, anómalo se refiere a la actividad que es mayor o menor que un control normal o el promedio de las muestras del control normales sin enfermedad. Actividad anómala puede referirse a una cantidad de actividad que da como resultado una enfermedad, donde el retorno de la actividad anómala a una normal o a una cantidad no asociada a enfermedad (por ejemplo, administrando un compuesto o usando un método tal como se describe en la presente invención) , da como resultado la reducción de la enfermedad o de uno o más síntomas de la enfermedad.

"Agente anticanceroso" se usa de acuerdo con su significado común y habitual y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, un fármaco, antagonista, inhibidor, modulador) que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad de inhibir el crecimiento o la proliferación de células. En algunas modalidades, un agente anticanceroso es un agente quimioterapéutico . En algunas modalidades, un agente anticanceroso es un agente identificado en la presente invención que tiene utilidad en los métodos de tratamiento del cáncer (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, un cáncer asociado a EN2, un cáncer asociado a la cinasa AXL) . En algunas modalidades, un agente anticanceroso es un agente identificado en la presente invención que tiene utilidad en los métodos de tratamiento del cáncer. En algunas modalidades, un agente anticanceroso es un agente homologado por la FDA u organismo regulador similar de un país diferente a Estados Unidos, para el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes anticancerosos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores MEK (por ejemplo, MEK1, MEK2, o MEK1 y MEK2) (por ejemplo, XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/ trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901, U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, BAY 869766) , agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfan, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas, mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, meifalan) , etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa) , alquil sulfonatos (por ejemplo, busulfan) , nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina) , triazenos (decarbazina) ) , anti-metabolitos (por ejemplo, 5- azatioprina, leucovorina, capecitabina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, análogo de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) , o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina) , análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina) , etc.), alcaloides vegetales (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecan, topotecan, amsacrina, etopósido (VP16) , etopósido fosfato, tenipósido, etc.), antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compuestos basados en platino (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino, carboplatino) , antracenediona (por ejemplo, mitoxantrona) , urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea) , derivado de metil hidrazina (por ejemplo, procarbazina) , supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida) , epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido) , antibióticos (por ejemplo, daunorubicina, doxorrubicina, bleomicina) , enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa) , inhibidores de la señalización de la proteína cinasa activada por mitógeno (por ejemplo U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannina, o LY294002, inhibidores Syk, inhibidores mTOR, anticuerpos (por ejemplo, rituxan) , gossyphol, genasense, polifenol E, clorofusina, todos los ácidos trans-retinoicos (ATRA) , briostatina, ligando inductor de la apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAIL) , 5-aza-21 -desoxicitidina, todos los ácidos trans retinoicos, doxorrubicina, vincristina, etopósido, gemcitabina, imatinib (Gleevec . RTM . ) , geldanamicina, 17-N-Alilamino-17-Demetoxigeldanamicina (17-AAG) , flavopiridol , LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, PD184352, 20-epi-l, 25 dihidroxivitamina D3 ; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuquina; Todos los antagonistas de TK; altretamina; ambamustina; amidox amifostina ; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolido; inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína 1 morfogenética antidorsalizante; antiandrógeno, carcinoma prostético; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos de sentido contrario; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de la apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetron; azatoxina; azatirosina; derivados de la bacatina III, balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas ; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafide; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela del canario; capecitabina carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol ; Ca est M3 ; CARN 700; inhibidor del derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de la cinasa de la caseína (ICOS) ; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida ,- cicaprost; cis-porfirina; cladribine; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4 ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas ; cicloplatama; cipemicina; citarabina ocfosfato; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshdrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil ; diazicuona; didemnin B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol ; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina,-elemene; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos; etanidazol; etopósido fosfato; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; fiIgrastima; finasterida; flavopiridol; flezelastina,- fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirin; nitrato de galio; galocitabina ; ganirelix; inhibidores de la gelatinasa; gemcitabina; inhibidores del glutatión; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibrandónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina ; ilomastat; imidazoacridonas ; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento análogo de insulina; agonistas del interferón; interferones ; interleuquinas ; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; asplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreótido; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprólido+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipofílico; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; lutecio texafirina,-lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol ; maspina; inhibidores de la matrilisina; inhibidores de la metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterélin; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario emparejado de manera incorrecta; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina del factor de crecimiento del fibroblasto-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de la pared celular de myobacterium; mopidamol; inhibidor del gen de la resistencia a múltiples fármacos; tratamiento basado en el supresor 1 de múltiples tumores; agente anticanceroso de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular micobacteriana ; miriaporona; N-acetildinalina ; benzamidas N sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavin; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante nitróxido; nitrulina; 06-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos ; onapristona; ondansetrón; ondansetrón; oracina; inductor oral de citoquina; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizosina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactino,-pazelliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de la fosfatasa; picibanilo; pilocarpina clorhidrato; pirarubicina ; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis- acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteosoma; inmunomodulador basado en la proteína A; inhibidor C de la proteína cinasa; inhibidores C de la proteína cinasa, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de la purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada polioxietilenada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetron; inhibidores de la farnesil proteína transferasa de ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; retelliptina desmetilada; renio Re 186 etidronato; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; safingol; saintopina; SarC U; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos de sentido directo; inhibidores de la transducción de la señal; moduladores de la transducción de la señal; proteína de unión a antígeno monocatenaria; sizofuran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de citoblastos; inhibidores de la división de citoblastos ; estipiamida; inhibidores de la estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifén metyoduro; tauromustina; tazaroteno; tecogalan de sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyet na; timalfasina; agonista del receptor de imopoyetina; timotrinan; hormona estimuladora del tiroides; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; titanoceno bicloruro; topsentina; toremifeno; factor citoblástico totipotente; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores de la tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de la urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vectores, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol ; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; zinostatina estimalamer, Adriamicina, Dactinomicina, Bleomicina, Vinblastina, Cisplatino, acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleuquina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; sodio brequinar; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribine; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina,-dexorma latino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina clorhidrato de epirubicina; erbulozol ; clorhidrato de esorubicina; estramustina; estramustina fosfato de sodio; etanidazol ; etopósido; etopósido fosfato; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina fosfato; fluorouracilo ; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; interleuquina II (incluyendo interleuquina II recombinante , o rlL.sub.2), interferón alfa- 2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-lb; iproplatino; clorhidrato de irinotecan; acetato de lanreótido; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina ; mitómaleina; mitomicina; mitosper; mitotano; Clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazoie; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina sulfato; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; Clorhidrato de safingol; setnustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalan de sodio; tegafur; clorhidrato de teloxant ona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina,- tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato ; glucoronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol ; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol ; zeniplatino; zinostatina ; clorhidrato de zorubicina, agentes que detienen las células en las fases G2- y/o modulan la formación o la estabilidad de los microtúbulos, (por ejemplo Taxol.TM (es decir, paclitaxel) , Taxotere.TM, compuestos que comprenden el esqueleto de taxano, Erbulozol (es decir, R-55104) , Dolastatin 10 (es decir, DLS-10 y NSC-376128) , Isetionato de Mivobulina (es decir, como CI-980) , Vincristina, NSC-639829, Discodermólido (es decir, como NVP-XX-A-296) , ABT-751 (Abbott, es decir, E-7010) , Altorirtinas (por ejemplo Altorirtina A y Altorirtina C) , Espongistatinas (por ejemplo Espongistatxna 1, Espongistatina 2, Espongistatina 3, Espongistatina 4, Espongistatina 5, Espongistatina 6, Espongistatina 7, Espongistatina 8, y Espongistatina 9), Clorhidrato de Cemadotina (es decir, LU-103793 y NSC-D-669356 ) , Epotilonas (por ejemplo, Epotilona A, Epotilona B, Epotilona C (es decir desoxiepotilona A o dEpoA) , Epotilona D (es decir, KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B) , Epotilona E, Epotilona F, N-óxido de Epotilona B, N-óxido de Epotilona A, 16 -aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B (es decir, BMS-310705) , 21-hidroxiepotilona D (es decir, Desoxiepotilona F y dEpoF) , 26-fluoroepotilona, Auristatin PE (es decir, NSC-654663) , Soblidotin (es decir TZT-1027) , LS-4559-P (Pharmacia, es decir, LS-4577) , LS-4578 (Pharmacia, es decir, LS-477-P) , LS-4477 (Pharmacia) , LS-4559 (Pharmacia) , RPR-112378 (Aventis) , sulfato de vincristina, DZ-3358 (Daiichi) , FR-182877 (Fujisawa, es decir, WS-9885B) , GS-164 (Takeda) , GS-198 (Takeda) , KAR-2 (Academia Húngara de Ciencias) , BSF-223651 (BASF, es decir, ILX-651 y LU-223651) , SAH-49960 (Lilly/Novartis) , SDZ-268970 (Lilly/Novartis) , AM-97 (Armad/Kyowa Hakko) , AM-132 (Armad) , AM-138 (Armad/Kyowa Hakko) , IDN-5005 (Indena) , Cryptophycin 52 (es decir, LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, es decir AVE-8063A y CS-39.HC1), AC-7700 (Ajinomoto, es decir, AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, y RPR-258062A) , Vitilevuamide , Tubulysin A, Canadensol, Centaureidin (es decir, NSC-106969) , T-138067 (Tularik, es decir, T-67, TL-138067 y TI-138067) , COBRA-1 (Parker Hughes Institute, es decir, DDE-261 y WHI-261) , H10 (Kansas State University) , H16 (Kansas State University) , Oncocidin Al (i.e. BTO-956 y DIME) , DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B, Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute) , SPA-1 (Parker Hughes Institute, es decir, SPIKET-P) , 3-IAABU (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-569) , Narcosine (conocido también como NSC-5366) , Nascapine, D-24851 (Asta Medica) , A-105972 (Abbott) , Hemiasterlin, 3-BAABU (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine, es decir, MF-191) , TMPN (Arizona State University) , Acetilacetonato de Vanadoceno, T-138026 (Tularik), Monsatrol, lnanocine (es decir, NSC-698666) , 3-IAABE (Citoesqueleto/Mt. Sinai School of Medicine) , A-204197 (Abbott) , T-607 (Tuiarik, es decir, T-900607) , RPR-115781 (Aventis) , Eleuterobinas (tales como Desmetileleuterobina, Desaetileleuterobina, lsoeleuterobina A, y Z-Eleuterobina) , Caribaeósido, Caribaeolin, Halicondrina B, D-64131 (Asta Medica) , D-68144 (Asta Medica) , Diazonamide A, A-293620 (Abbott) , NPI-2350 (Nereus) , Taccalonolide A, TUB-245 (Aventis) , A-259754 (Abbott), Diozostatin, ( - ) -Fenilahistina (es decir, NSCL-96F037) , D-68838 (Asta Medica) , D-68836 (Asta Medica) , Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, es decir, D-81862) , A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (es decir, SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth) , D-82317 (Zentaris) , D-82318 (Zentaris) , SC-12983 (NCI) , Resverastatina fosfato de sodio, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes) , y SSR-250411 (Sanofi) ) , esteroides (por ejemplo, dexametasona) , finasterida, inhibidores de la aromatasa, agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) tal como goserelina o leuprólido, adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona) , progestinas (por ejemplo, caproato de hidroprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona) , estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol , etinil estradiol) , antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno) , andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona) , antiandrógeno (por ejemplo, flutamida) , immunoestimulantes {por ejemplo, Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) , levamisol, interleuquina-2 , alfa- interferón, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20, contra HER2, contra CD52, contra HLA-DR, y contra VEGF) , inmunotoxinas (por ejemplo, anticuerpo monoclonal dirigido contra CD33 conjugado con caliqueamicina, anticuerpo monoclonal dirigido contra CD22 conjugado con exotoxina de pseudomonas, etc.), radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 conjugado con lxlIn, 90Y, o 131I, etc.), triptólido, homoharringtonina, dactinomicina, doxorrubicina, epirubicina, topotecan, itraconazol, vindesina, cerivastatina, vincristina, desoxiadenosina, sertralina, pitavastatina, irinotecan, clofazimina, 5-noniloxitriptamina, vemurafenib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, inhibidores de EGFR, tratamiento dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o terapéutico (por ejemplo, gefitinib (Iressa ™) , erlotinib (Tarceva ™) , cetuximab (Erbitux™) , lapatinib (Tykerb™) , panitumumab (Vectibix™) , vandetanib (Caprelsa™) , afatinib/BIBW2992 , CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272, CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804 , OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569 , CUDC-101, WZ8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, BMS-599626) , sorafenib, imatinib, sun tinib, dasatinib, o similar.

"Quimioterapéutico" o "agente quimioterapéutico" se usa de acuerdo con su significado común y habitual y se refiere a una composición o compuesto que tiene propiedades antineoplásicas o la capacidad para inhibir el crecimiento o la proliferación de células.

"Tratamiento dirigido contra EGFR" o "tratamiento terapéutico dirigido contra EGFR" se usa de acuerdo con su significado común y habitual y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, proteína, ácido nucleico, anticuerpo, molécula pequeña) útil en el tratamiento de una enfermedad, donde el compuesto modula la actividad, el nivel, o la función de EGFR. En algunas modalidades, la composición entra en contacto con EGFR. En algunas modalidades, la composición se une preferentemente a EGFR. En algunas modalidades, la composición se une específicamente a EGFR. En algunas modalidades, la composición es un modulador de EGFR. En algunas modalidades, la composición es un inhibidor de EGFR. En algunas modalidades, la enfermedad es una enfermedad asociada a EGFR. En algunas modalidades, la composición se selecciona entre el grupo que consiste en gefitinib (Iressa ™) , erlotinib (Tarceva ™) , cetuximab (Erbitux™) , lapatinib (Tykerb™) , panitumumab (Vectibix™) , vandetanib (Caprelsa™) , afatinib/BIBW2992, CI-1033/canertinib, neratinib/HKI-272 , CP-724714, TAK-285, AST-1306, ARRY334543, ARRY-380, AG-1478, dacomitinib/PF299804 , OSI-420/desmetil erlotinib, AZD8931, AEE788, pelitinib/EKB-569, CUDC-101, Z8040, WZ4002, WZ3146, AG-490, XL647, PD153035, y BMS-599626. En algunas modalidades, la composición se selecciona entre el grupo que consiste en gefitinib (Iressa ™) , erlotinib (Tarceva ™) , cetuximab (Erbitux™) , lapatinib (Tykerb™) , panitumumab (Vectibix™) , vandetanib (Caprelsa™) . En algunas modalidades, la composición es gefitinib (Iressa ™) . En algunas modalidades, la composición es erlotinib (Tarceva ™) . En algunas modalidades, la composición es cetuximab (Erbitux™) . En algunas modalidades, la composición es lapatinib (Tykerb™) , panitumumab (Vectibix™) . En algunas modalidades, la composición es vandetanib (Caprelsa™) .

"Tratamiento dirigido contra MEK" o "tratamiento terapéutico dirigido contra MEK" se usa de acuerdo con su significado común y habitual y se refiere a una composición (por ejemplo, compuesto, proteina, ácido nucleico, anticuerpo, molécula pequeña) útil en el tratamiento de una enfermedad, donde el compuesto modula la actividad, el nivel, o la función de MEK. En algunas modalidades, la composición entra en contacto con MEK. En algunas modalidades, la composición se une preferentemente a MEK. En algunas modalidades, la composición se une específicamente a MEK. En algunas modalidades, la composición es un modulador de MEK. En algunas modalidades, la composición es un inhibidor de MEK. En algunas modalidades, la enfermedad es una enfermedad asociada a MEK. En algunas modalidades, un tratamiento dirigido contra MEK modula la actividad, el nivel, o la función de MEK1. En algunas modalidades, un tratamiento dirigido contra MEK modula la actividad, el nivel, o la función de EK2. En algunas modalidades, un tratamiento dirigido contra MEK modula la actividad, el nivel, o la función de MEK1 y MEK2. En algunas modalidades, un inhibidor de MEK incluye una composición seleccionada entre el grupo que consiste en XL518, CI-1040, PD035901, selumetinib/ AZD6244, GSK1120212/ trametinib, GDC-0973, ARRY-162, ARRY-300, AZD8330, PD0325901/PD325901 , U0126, PD98059, TAK-733, PD318088, AS703026, y BAY 869766. En algunas modalidades, la composición es selumetinib/AZD6244.

B . COMPUESTOS En un primer aspecto, es un compuesto que tiene la fórmula: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido. R3 es independiente alquilo sustituido o no sustituido. R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CXa3 -CN, -OH, -COOH, -C0NH2, -NO, - N02í -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (0)NHNH2, -C(0)CH3, -NHC=(0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3 -OCHF2, o alquilo sustituido o no sustituido. R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CXb3, -CN, -OH, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (0) NHNH2 , -C(0)CH3, -NHC=(0) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, u -0CHF2. L1 es independiente un enlace o alquileno sustituido o no sustituido. El símbolo zl es independientemente un número entero de 0 a 4. El símbolo z2 es independientemente un número entero de 0 a 5. Los símbolos Xa y Xb son independientemente F, -Cl, -Br, o I.

En algunas modalidades de un compuesto que tiene la fórmula (I) o (II) , el compuesto tiene la fórmula: En un compuesto de fórmula (III) o (IV), R1,-*2, R3, R5, R6, L1, zl, Xa, y xb son como se describe en la presente invención, incluyendo las modalidades (por ejemplo, formula (I) o (II) o cualquiera de las modalidades) . R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX3, -CN, -OH, COOH, -CONH2, -NO, -N02í -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (O) NHNH2 , -C(0)CH3/ -NHC= (0) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC (O) -OH, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, o alquilo sustituido o no sustituido. El símbolo y es independientemente un entero entre 0 y 4. El símbolo X es independientemente F, -Cl, -Br, o I.

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), (II), (III), o (IV) , R1 es hidrógeno. En algunas modalidades, R1 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo no sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo (0?-06) no sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo (C1-C4) no sustituido. En algunas modalidades, R1 es metilo. En algunas modalidades, R1 es etilo. En algunas modalidades, R1 es n-propilo. En algunas modalidades, R1 es isopropilo. En algunas modalidades, R1 es n-butilo. En algunas modalidades, R1 es t-butilo. En algunas modalidades, R1 es n-pentilo. En algunas modalidades, R1 es alquilo sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo (Cx-C6) sustituido. En algunas modalidades, R1 es alquilo (C1-C4) sustituido .

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), (II), (III), o (IV), R2 es hidrógeno. En algunas modalidades, R2 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R2 es alquilo no sustituido. En algunas modalidades, R2 es alquilo (Ci-C6) no sustituido. En algunas modalidades, R2 es alquilo (Ci-C4) no sustituido. En algunas modalidades, R2 es metilo. En algunas modalidades, R1 es etilo. En algunas modalidades, R2 es n-propilo. En algunas modalidades, R2 es isopropilo. En algunas modalidades, R2 es n-butilo. En algunas modalidades, R2 es t-butilo. En algunas modalidades, R2 es n-pentilo. En algunas modalidades, R2 es alquilo sustituido. En algunas modalidades, R2 es alquilo (Ci-C6) sustituido. En algunas modalidades, R2 es alquilo (Ci-C4) sustituido .

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , (II), (III) , o (IV), L1 es un enlace. En algunas modalidades, L1 es alquileno sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, L1 es alquileno no sustituido. En algunas modalidades, L1 es alquileno {Ci-Ce) no sustituido. En algunas modalidades, L1 es alquileno (Cx-Cj) no sustituido. En algunas modalidades, L1 es metileno. En algunas modalidades, L1 es etileno. En algunas modalidades, L1 es n-propileno. En algunas modalidades, L1 es isopropileno . En algunas modalidades, L1 es n-butileno. En algunas modalidades, L1 es t-butileno. En algunas modalidades, L1 es n-pentileno. En algunas modalidades, L1 es alquileno sustituido. En algunas modalidades, L1 es alquileno (Ci-C6) sustituido. En algunas modalidades, L1 es alquileno (Ci-C4) sustituido.

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), (II), (III), o (IV), R3 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R3 es alquilo no sustituido. En algunas modalidades, R3 es alquilo (Ci-C6) no sustituido. En algunas modalidades, R3 es alquilo (C1-C4) no sustituido. En algunas modalidades, R3 es metilo. En algunas modalidades, R3 es etilo. En algunas modalidades, R3 es n-propilo. En algunas modalidades, R3 es isopropilo. En algunas modalidades, R3 es n-butilo. En algunas modalidades, R3 es t-butilo. En algunas modalidades, R3 es n-pentilo. En algunas modalidades, R3 es alquilo sustituido. En algunas modalidades, R3 es alquilo (Ci-C6) sustituido. En algunas modalidades, R3 es alquilo (C1-C4) sustituido.

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (III) , o (IV) , R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CX3, -CN, -OH, -C00H, -C0NH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -SO3H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2 , -ONH2, -NHC= (0)NHNH2, -C(0)CH3, -NHC=(0) NH2, -NHSO2H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -OCHF2, o alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R4 es independientemente halógeno, -CN, -CX3, -NO, -NO2, -C(0)H, o -C02H. En algunas modalidades, R4 es halógeno. En algunas modalidades, R4 es -CN. En algunas modalidades, R4 es -NO. En algunas modalidades, R4 es -N02. En algunas modalidades, R4 es -C(0)H. En algunas modalidades, R4 es -CO2H. En algunas modalidades, R4 es halógeno o -CX3. En algunas modalidades, R4 es -CX3. En algunas modalidades, X es F. En algunas modalidades, X es -Cl . En algunas modalidades, X es -Br. En algunas modalidades, X es -I. En algunas modalidades, R4 es F. En algunas modalidades, R4 es -Cl . En algunas modalidades, R4 es -Br. En algunas modalidades, R4 es -I. En algunas modalidades, R4 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R4 es alquilo no sustituido. En algunas modalidades, R4 es alquilo (Ci-C6) no sustituido. En algunas modalidades, R4 es alquilo (C1-C4) no sustituido. En algunas modalidades, R4 es metilo. En algunas modalidades, R4 es etilo. En algunas modalidades, R4 es n-propilo. En algunas modalidades, R4 es isopropilo. En algunas modalidades, R4 es n-butilo. En algunas modalidades, R4 es t-butilo. En algunas modalidades, R4 es n-pentilo. En algunas modalidades, R4 es alquilo sustituido. En algunas modalidades, R4 es alquilo (d-C6) sustituido. En algunas modalidades, R4 es alquilo (C1-C4) sustituido.

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , (II) , (III) , o (IV) , R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CXa3, -CN, -OH, -C00H, -C0NH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -SO3H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -0NH2, -NHC= (0) NHNH2 , -C(0)CH3, -NHC=(0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, o alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R5 es independientemente halógeno, -CN, -CXa3í - O, -NO2, -C(0)H, o -C02H. En algunas modalidades, R5 es halógeno. En algunas modalidades, R5 es -CN. En algunas modalidades, R5 es -NO. En algunas modalidades, R5 es -N02. En algunas modalidades, R5 es -C(0)H. En algunas modalidades, R5 es -C02H. En algunas modalidades, R5 es halógeno o -CXa 3 . En algunas modalidades, R5 es -CXa3. En algunas modalidades, Xa es -F (es decir R5 es -CF3) . En algunas modalidades, Xa es -Cl . En algunas modalidades, Xa es -Br. En algunas modalidades, Xa es -I. En algunas modalidades, R5 es F. En algunas modalidades, R5 es -Cl . En algunas modalidades, R5 es -Br. En algunas modalidades, R5 es -I. En algunas modalidades, R5 es alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R5 es alquilo no sustituido. En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) no sustituido. En algunas modalidades, R5 es alquilo (C1-C4) no sustituido. En algunas modalidades, R5 es metilo. En algunas modalidades, R5 es etilo. En algunas modalidades, R5 es n-propilo. En algunas modalidades, R5 es isopropilo. En algunas modalidades, R5 es n-butilo. En algunas modalidades, R5 es t-butilo. En algunas modalidades, R5 es n-pentilo. En algunas modalidades, R5 es alquilo sustituido. En algunas modalidades, R5 es alquilo (Ci-C6) sustituido. En algunas modalidades, R5 es alquilo (C1-C4) sustituido .

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , (II) , (III) , o (IV) , R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CXb3, -CN, -OH, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, - SO3H , -SO4H, -S02NH2, -NHNH2 , -ONH2, -NHC= (0)NHNH2, -C(0)CH3, -NHC=(0) NH2, -NHS02H, -NHC= (O)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, - OCF3 , u -OCHF2. En algunas modalidades, R6 es halógeno, -CN, -CXb3, -NO, -NO2 , -C(0)H, o -C02H. En algunas modalidades, R6 es halógeno. En algunas modalidades, R6 es -CN. En algunas modalidades, R6 es -NO. En algunas modalidades, R6 es -N02. En algunas modalidades, R6 es -C(0)H. En algunas modalidades, R6 es -C02H. En algunas modalidades, R6 es halógeno o -CXb3. En algunas modalidades, R6 es -CXb3. En algunas modalidades, Xb es -F (es decir, R6 es -CF3) . En algunas modalidades, Xb es -Cl . En algunas modalidades, Xb es -Br. En algunas modalidades, Xb es -I. En algunas modalidades, R6 es F. En algunas modalidades, R6 es -Cl . En algunas modalidades, R6 es -Br. En algunas modalidades, R6 es -I .

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), (II), (III), o (IV), y es de 1 a 4. En algunas modalidades, y es de 1 a 3. En algunas modalidades, y es de 1 a 2. En algunas modalidades, y es de 0 a 4. En algunas modalidades, y es de 0 a 3. En algunas modalidades, y es de 0 a 2. En algunas modalidades, y es de 0 a 1. En algunas modalidades, y es 0. En algunas modalidades, y es 1. En algunas modalidades, y es 2. En algunas modalidades, y es 3. En algunas modalidades, y es 4.

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), (II), (III), o (IV), zl es de 1 a 4. En algunas modalidades, zl es de 1 a 3. En algunas modalidades, zl es de 1 a 2. En algunas modalidades, zl es de 0 a 4. En algunas modalidades, zl es de 0 a 3. En algunas modalidades, zl es de 0 a 2. En algunas modalidades, zl es de 0 a 1. En algunas modalidades, zl es 0. En algunas modalidades, zl es 1. En algunas modalidades, zl es 2. En algunas modalidades, zl es 3. En algunas modalidades, zl es 4.

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), (II), (III), o (IV), z2 es de 1 a 5. En algunas modalidades, z2 es de 1 a 4. En algunas modalidades, z2 es de 1 a 3. En algunas modalidades, z2 es de 1 a 2. En algunas modalidades, z2 es de 0 a 5. En algunas modalidades, z2 es de 0 a 4. En algunas modalidades, z2 es de 0 a 3. En algunas modalidades, z2 es de 0 a 2. En algunas modalidades, z2 es de 0 a 1. En algunas modalidades, z2 es 0. En algunas modalidades, z2 es 1. En algunas modalidades, z2 es 2. En algunas modalidades, z2 es 3. En algunas modalidades, z2 es 4. En algunas modalidades, z2 es 5.

En algunas modalidades, donde un alquilo o alquileno está sustituido, el alquilo o alquileno está sustituido con un grupo sustituyente . En otras modalidades, donde un alquilo o alquileno está sustituido, el alquilo o alquileno está sustituido con un grupo sustituyente de tamaño limitado. En otras modalidades, donde un alquilo o alquileno está sustituido, el alquilo o alquileno está sustituido con un grupo sustituyente inferior. En otras modalidades, el alquilo o alquileno es un alquilo C1-C10 o alquileno C1-C10 (por ejemplo, un alquilo C1-C5 o alquileno C-¡_-C5) .

En algunas modalidades, es un compuesto que tiene la fórmula : (VI) , donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R3 es independiente alquilo sustituido o no sustituido; R4 es independientemente halógeno, -CN, -CX3, -S(0)2H, -NO, -N02, -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0) NH2, o -C02H; R5 es independientemente halógeno, -CN, CXa3í -S(0)2H, -NO, -N02> -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2, o -C02H; L1 es independiente un enlace o alquileno sustituido o no sustituido; el símbolo y es independientemente un entero entre 0 y 4; y los símbolos X y Xa son independientemente F, -Cl, -Br, o í. En algunas modalidades de los compuestos que tienen la fórmula (V) o (VI) , R1, R2 , R3, R4, R5, L1, X, Xa, e y, son como se describe en la presente invención para cualquier otra fórmula o compuesto (incluyendo las modalidades) .

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) o (III) o (V) , el compuesto tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que incluye las fórmulas: ??? ?,?t En los compuestos anteriores, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, X, Xa, Xb, y, zl, y z2 son como se han descrito en la presente invención (por ejemplo, fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , y (VI) , incluyendo las modalidades) . En algunas modalidades, R4 es -CF3. En algunas modalidades, R5 es -CF3 o halógeno (por ejemplo, F) . En algunas modalidades, R6 es hidrógeno o halógeno (por ejemplo, F) . En algunas modalidades, R3 es alquilo no sustituido (por ejemplo, alquilo Ci-C6) . En algunas modalidades, R1 y R2 son hidrógeno. En algunas modalidades, L1 es un enlace o metileno.

En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (V) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (II) , el compuesto tiene la fórmula (VI) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (VII) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (VIII) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (IX) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (II) , el compuesto tiene la fórmula (X) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), el compuesto tiene la fórmula (XI). En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (XII) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (XIII) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I), el compuesto tiene la fórmula (XIV). En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (XV) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (XVI) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (XVII) . En algunas modalidades del compuesto que tiene la fórmula (I) , el compuesto tiene la fórmula (XVIII) .

(AD81) (IX) O (AD57) (X)o (XV) (XVI) (XVII) . (XVIII) .

En algunas modalidades, un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades) es un modulador Ret . En algunas modalidades, el compuesto es un modulador Raf . En algunas modalidades, el compuesto es un modulador B-Raf. En algunas modalidades, el compuesto es un modulador Src. En algunas modalidades, el compuesto es un modulador de la cinasa S6K. En algunas modalidades, el compuesto es un modulador de la cinasa S6K2. En algunas modalidades, el compuesto es un modulador mTOR. En algunas modalidades, el compuesto no es un modulador mTOR. En algunas modalidades, el compuesto es un modulador AXL. En algunas modalidades, el compuesto es un modulador GAS6.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R1 es hidrógeno, o alquilo sustituido con R20 o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R1 es alquilo (Ci-C6) sustituido con R20 o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R1 es alquilo (Ci-C4) sustituido con R20 o no sustituido.

R20 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, - NH2, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -SO2NH2, -NHNH2, -0NH2, -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (0) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, o Realquilo sustituido o no sustituido, R21-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R21-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R21-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R21-arilo sustituido o no sustituido, o R21-heteroarilo sustituido o no sustituido.

R21 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2 , -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -0NH2, -NHC= (0) NHNH2 , -NHC= (0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, o Realquilo sustituido o no sustituido, R2-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R22-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R22-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R2 -arilo sustituido o no sustituido, o R22-heteroarilo sustituido o no sustituido.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R2 es hidrógeno, o alquilo sustituido con R23 o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R2 es alquilo (Ci-C6) sustituido con R23 o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R2 es alquilo (Ci-C4) sustituido con R23 o no sustituido.

R23 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2, -NHNH2, -0NH2, -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (O) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R24-alquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido, R24-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R24-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R24-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R2 -arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido, R2 -heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

R24 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -C0NH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (O) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R25-alquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido, R25-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R25-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R5-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R25-arilo (C3-C10) sustituido o no sustituido, R25-heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R3 es R26-alquilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R3 es alquilo (Ci-C6) sustituido con R26 o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R3 es alquilo (C1-C4) sustituido con R26 o no sustituido.

R26 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2 -COOH, -CONH2, -NO, -NO2, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -0NH2, - HC= (0) NHNH2 , -NHC= (0) NH2í -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, Realquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido, R27-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R27-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R27-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R27-arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido, R27-heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

R27 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO, -NO2, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -0NH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, Realquilo (C!-C6) sustituido o no sustituido, R28-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R 8-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R28-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R28-arilo (C6- Cío) sustituido o no sustituido, R28-heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -SO2NH2 , -NHNH2/ -0NH2, -NHC= (O) NHNH2 , -C(0)CH3, -NHC= (0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -OCF3 , -0CHF2 , o R29-alquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R4 es alquilo ( C1-C4) sustituido con R29 o no sustituido.

R29 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, - CONH2 , -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2 , -0NH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (O) NH2, -NHS02H, -NHC= (O)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, Realquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido, R30-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R30-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R3C-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R30-arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido, R30-heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

R30 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C( 0)H, -SH, -S02Cl, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= ( 0 ) NH2 , -NHS02H, -NHC= ( 0)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, R31- alquilo (Ci-Cs) sustituido o no sustituido, R31-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R31-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R31-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R31-arilo (Ce~ Cío) sustituido o no sustituido, R31-heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -COOH, -CONH2, -NO, -N02 , -C(0)H, -SH, -S02C1, - SO3H , -SO4H, - SO2NH2 , -NHNH2 , -ONH2 , -NHC= (0)NHNH2, -C(0)CH3, -NHC= (O) NH2 , -NHS02H, -NHC= (O)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, o R32-alquilo (Cx-C6) sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R5 es alquilo (C1-C4) sustituido con R32 o no sustituido .

R32 es independientemente halógeno, oxo, -CF3 , -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2 , -NO, -NO2 , -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2 -NHNH2, -ONH2 , -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (O) NH2, -NHS02H, -NHC= (O)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2( R33-alquilo (Ci-Ce) sustituido o no sustituido, R33-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R33-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R33-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R33-arilo (C -Cío) sustituido o no sustituido, R33-heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

R33 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -SO2NH2, -NHNH2, -0NH2, -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (O) NH2, -NHS02H, -NHC= (O)H, -NHC(0) -OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, Realquilo (C!-C6) sustituido o no sustituido, R34-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R3 -cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R34-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R34-arilo (CeCío) sustituido o no sustituido, R3 -heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R6 es independientemente hidrógeno, halógeno, -CF3, -CN, -OH, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -S02NH2> -NHNH2, -ONH2, -NHC= (O) NHNH2 , -C(0)CH3í -NHC=(0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -OCF3, -0CHF2.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es un enlace o alquileno no sustituido o sustituido por R38. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es R38-alquileno (Ci-C6) sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es R38-alquileno (C1-C4) sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es R38-metileno sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es R38-etileno sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es R38-propileno sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es R38-n-propileno sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es R38-2 -propileno sustituido o no sustituido. En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, L1 es un enlace.

R38 es independientemente halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONHz, -NO, -NO2, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (0) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, o Realquilo sustituido o no sustituido, R39-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R39-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R39-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R39-arilo sustituido o no sustituido, o R39-heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R38 es R39-alquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido, R39-heteroalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 6 miembros, R39-cicloalquilo (C3-C6) sustituido o no sustituido, R39-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido de 3 a 6 miembros, R39-arilo (C6-C10) sustituido o no sustituido, R39-heteroarilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.

R39 es independientemente halógeno, oxo, -CF3/ -CN, -OH, -NH2, -C00H, -C0NH2, -NO, -NO2, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2, -0NH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (0) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3f -OCHF2, o Realquilo sustituido o no sustituido, R40-heteroalquilo sustituido o no sustituido, R40-cicloalquilo sustituido o no sustituido, R40-heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, R40-arilo sustituido o no sustituido, o R40-heteroarilo sustituido o no sustituido.

En algunas modalidades de los compuestos proporcionados en la presente invención, R22, R25, R28 , R31, R34, y R40 son independientemente hidrógeno, halógeno, oxo, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO, -N02, -C(0)H, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -S02NH2, -NHNH2 , -0NH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, alquilo (Ci-C6) no sustituido, heteroalquilo no sustituido de 2 a 6 miembros, cicloalquilo (C3-C6) no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido de 3 a 6 miembros, arilo (C6-Ci0) no sustituido, o heteroarilo no sustituido de 5 a 10 miembros .

C. COMPOSICIONES Y MÉTODOS FARMACÉUTICOS En un segundo aspecto se trata de una composición farmacéutica que incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto tal como se describe en la presente invención (denominado también en la presente invención como "compuesto de la presente invención" o "componente activo) (por ejemplo, fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades). En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye además un agente anticanceroso. En algunas modalidades, el agente anticanceroso es un tratamiento dirigido contra EGFR o un agente terapéutico tal como erlotinib o gefitinib. En algunas modalidades, el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra MEK (por ejemplo PD325901, trametinib) .

En un tercer aspecto es un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, incluyendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, de fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades) . En algunas modalidades, el compuesto forma parte de la composición farmacéutica proporcionada en la presente invención.

En algunas modalidades de un método para tratar el cáncer, el cáncer se asocia con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2. En algunas modalidades, el cáncer se asocia con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A. En algunas modalidades, el cáncer se asocia con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B. En algunas modalidades, el cáncer se asocia con actividad anómala de la cinasa AXL (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón resistente a fármacos, cáncer de mama, cáncer de páncreas, o cáncer de pulmón, mama, o páncreas metastásico) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con función anómala de GAS6 (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón resistente a fármacos, cáncer de mama, cáncer de páncreas, o cáncer de pulmón, mama, o páncreas metastásico) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con actividad anómala de la cinasa Ret (por ejemplo, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea, cáncer medular de tiroides familiar, o neuromas mucosales) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con actividad anómala de la cinasa Ret (por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico que expresa una proteína de fusión CCDC6-RET, cáncer de pulmón no microcítico que expresa una proteína de fusión IF5B-RET, cáncer de tiroides que expresa una proteína de fusión CCDC6-RET) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con actividad anómala de la cinasa Raf (por ejemplo, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer colorrectal, o cáncer papilar de tiroides) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con actividad anómala de la cinasa B-Raf (por ejemplo, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer colorrectal, o cáncer papilar de tiroides) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con actividad anómala de la cinasa Src (por ejemplo, cáncer de mama) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con actividad anómala de la cinasa S6K (por ejemplo, carcinoma hepatocelular o cáncer de pulmón) . En algunas modalidades, el cáncer se asocia con una actividad anómala de mTOR. En algunas modalidades, el cáncer se asocia con una actividad anómala de S6K2. En algunas modalidades, el cáncer se asocia con una actividad anómala de Ret, Raf, Src, y S6K. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer medular de tiroides familiar. En algunas modalidades, el cáncer es carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea , o neuromas mucosales . En algunas modalidades, el cáncer es carcinoma medular de tiroides. En algunas modalidades, el cáncer es feocromocitoma . En algunas modalidades, el cáncer es hiperparatiroidismo primario. En algunas modalidades, el cáncer es ganglioneuromatosis intestinal. En algunas modalidades, el cáncer es hiperplasia paratiroidea. En algunas modalidades, el cáncer es neuroma mucosal . En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón. En algunas modalidades, el cáncer es melanoma. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer colorrectal. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer papilar de tiroides. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de mama. En algunas modalidades, el cáncer es carcinoma hepatocelular . En algunas modalidades, el cáncer es melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, o cáncer de pulmón. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer metastásico. En algunas modalidades, el cáncer ha metastatizado hasta una localización diferente a partir del tumor primario. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico. En algunas modalidades, el cáncer es resistente a uno o más agentes anticancerosos tales como un tratamiento o agentes terapéuticos dirigidos contra EGFR (por ejemplo, tal como se describe en la presente invención) . En algunas modalidades, el cáncer es resistente a erlotinib. En algunas modalidades, el cáncer es resistente a gefitinib. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón resistente a erlotinib. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón resistente a gefitinib. En algunas modalidades de tratamiento del cáncer, el método incluye además administrar una cantidad eficaz de un agente anticanceroso. En algunas modalidades, el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra EGFR. En algunas modalidades, el agente anticanceroso es erlotinib. En algunas modalidades, el agente anticanceroso es gefitinib. En algunas modalidades, el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra MEK. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de pulmón no microcítico que expresa la proteína de fusión CCDC6-RET. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de pulmón no microcítico que expresa la proteína de fusión KIF5B-RET. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de tiroides que expresa la proteína de fusión CCDC6-RET. En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de tiroides que expresa la proteína de fusión CCDC6-RET y el método incluye además administrar un inhibidor MEK (por ejemplo, PD325901) . En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de pulmón no microcítico que expresa la proteína de fusión KIF5B-RET y el método incluye además administrar un inhibidor MEK (por ejemplo, PD325901) . En algunas modalidades, el cáncer es un cáncer de pulmón no microcítico que expresa la proteína de fusión CCDC6-RET y el método incluye además administrar un inhibidor MEK (por ejemplo, PD325901) . En algunas modalidades, el cáncer expresa una proteína de fusión RET.

En un cuarto aspecto es un método de reducir la actividad de la cinasa RET, cinasa Raf, cinasa Src , y cinasa S6K, incluyendo el método poner en contacto una cinasa RET, una cinasa Raf, una cinasa Src, y una cinasa S6K con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, de fórmula (I) a (XVIII), incluyendo sus modalidades) . En algunas modalidades, la cinasa Raf es una cinasa B-Raf. En algunas modalidades, el método no incluye reducir la actividad de la cinasa mTOR. En algunas modalidades, el compuesto forma parte de la composición farmacéutica proporcionada en la presente invención. En algunas modalidades, el compuesto es AD57. En algunas modalidades, el compuesto es AD80. En algunas modalidades, el compuesto es AD81. En algunas modalidades, el compuesto se selecciona entre cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención, incluyendo en cualquier tabla, figura, o ejemplo.

En un quinto aspecto se trata de un método para reducir la actividad de la cinasa AXL, incluyendo el método poner en contacto una cinasa AXL con una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en la presente invención (por ejemplo, de fórmula (I) a (XVIII) , incluyendo sus modalidades) . En algunas modalidades del método de reducir la actividad de la cinasa AXL, el compuesto es AD57. En algunas modalidades del método de reducir la actividad de la cinasa AXL, el compuesto es AD80. En algunas modalidades del método de reducir la actividad de la cinasa AXL, el compuesto es AD81. En algunas modalidades del método de reducir la actividad de la cinasa AXL, el compuesto se selecciona entre cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención, incluyendo en cualquier tabla, figura, o ejemplo.

En algunas modalidades de los métodos descritos en la presente invención, el compuesto es Las composiciones farmacéuticas incluyen isómeros ópticos, diastereómeros , o sales farmacéuticamente aceptables de los moduladores descritos en la presente invención. El compuesto incluido en la composición farmacéutica puede unirse covalentemente a un resto portador, tal como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, el compuesto incluido en la composición farmacéutica no se une covalentemente a un resto portador.

Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o se pueden administrar simultáneamente al paciente. Se entiende que la administración simultánea incluye la administración simultánea o secuencial de los compuestos individualmente o en combinación (más de un compuesto) . De esta manera, las preparaciones también se pueden combinar, cuando se desea, con otras sustancias activas (por ejemplo, para reducir la degradación metabólica, agentes anticancerosos) .

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosificación orales, parenterales y tópicas. Las preparaciones orales incluyen comprimidos, pildoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas para chupar, sellos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc., adecuadas para la ingestión por un paciente. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también mediante inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal , o intraperitoneal . Asimismo, los compuestos descritos en la presente invención se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente . De manera adicional, los compuestos de la presente invención se pueden administrar transdérmicamente . Están abarcadas también las múltiples rutas de administración (por ejemplo, intramuscular, oral, transdérmica) que se pueden usar para administrar los compuestos de la invención. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de la invención.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes para comprimidos, o un material encapsulante .

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido en una mezcla con el componente activo finamente dividido (por ejemplo, un compuesto proporcionado en la presente invención) . En comprimidos, el componente activo (por ejemplo, el compuesto proporcionado en la presente invención) se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente entre 5% y 70% del compuesto activo .

Los excipientes sólidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio; estearato de magnesio; talco; pectina; dextrina; almidón; tragacanto; una cera de bajo punto de fusión; manteca de cacao; hidratos de carbono; incluyendo azúcares, pero sin limitación, lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, almidón procedente de maíz, trigo, arroz, patata, u otras plantas; celulosa tal como metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas incluyendo goma arábiga y tragacanto; así como proteínas incluyendo, pero sin limitación, gelatina y colágeno. Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes o solubilizantes , tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico, o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio.

Se proporcionan núcleos de gragea con revestimientos adecuados tales como disoluciones concentradas de azúcares, que pueden contener también goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol , polietilenglicol , y/o dióxido de titanio, disoluciones de lacas, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos comestibles a los revestimientos de comprimidos o grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad del compuesto activo (es decir, la dosificación) . Las preparaciones farmacéuticas de la invención se pueden usar también oralmente utilizando, por ejemplo, cápsulas de gelatina preparadas a presión, así como cápsulas blandas, hechas de gelatina cerradas herméticamente y un revestimiento tal como glicerol o sorbitol .

Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión; tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde en primer lugar y el componente activo se dispersa homogéneamente en el anterior, tal como por agitación. La mezcla homogénea molida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar, y por tanto solidificar.

Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o disoluciones de agua/propilenglicol . Para inyección parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en disolución en una disolución acuosa de polietilenglicol .

Cuando se necesita o desea una aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las premezclas inyectables de los compuestos de la invención, disoluciones estériles, preferentemente disoluciones oleosas o acuosas, así como suspensiones, emulsiones, o implantes, incluyendo supositorios. En particular, los portadores para la administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de dextrosa, disolución salina, agua pura, etanol, glicerol, propilenglicol , aceite de maní, aceite de sésamo, polímeros en bloque de polioxietileno, y similares. Las ampollas son dosificaciones unitarias convenientes. Pueden también incorporarse los compuestos de la invención en liposomas o administrarse mediante bombas o parches transdérmicos . Las premezclas f rmacéuticas adecuadas para el uso en la presente invención son bien conocidas por los expertos en la materia y se describen, por ejemplo, en Pharmaceutical Sciences (17a Ed. , Mack Pub. Co., Easton, PA) y documento WO 96/05309, las enseñanzas de ambas cuales se incorporan por la presente por referencia .

Se pueden preparar disoluciones acuosas para el uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, aromas, estabilizantes, y agentes espesantes según se desee, se pueden preparar suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sódico, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátidos que se producen naturalmente (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, mono- oleato de polioxietilen sorbitol) , o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, mono-oleato de polioxietilen sorbitán) , la suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sacarosa, aspartame o sacarina. Se pueden ajustar las formulaciones para la osmolaridad.

Se incluyen también preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, rápidamente antes del uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Las formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.

Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como una cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes endulzantes para proporcionar una preparación oral gustosa, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Se pueden preservar estas formulaciones mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como ejemplo de vehículo oleoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas que se producen naturalmente, tales como goma acacia y goma tragacanto, fosfátidos que se producen naturalmente, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tales como mono-oleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como mono-oleato de polioxietilen sorbitán, la emulsión puede contener también agentes endulzantes y agentes aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Las formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante, o un agente colorante .

La composición farmacéutica está preferentemente en forma de dosificación unitaria. En la forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. Asimismo, La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o una pastilla para chupar, o puede ser una cantidad adecuada de cualquiera de estos en una forma envasada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 0.1 mg a 10,000 mg, más normalmente 1.0 mg a 1000 mg, más normalmente 10 mg a 500 mg, de acuerdo con la aplicación concreta y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

Algunos compuestos pueden tener solubilidad limitada en agua y pueden requerir, por tanto, un tensioactivo u otro cosolvente adecuado en la composición. Los codisolventes incluyen: Polisorbato 20, 60 y 80; Pluronic F-68, F-84 y P-103; ciclodextrina; aceite de ricino polioxilado 35; u otros agentes conocidos de los expertos en la materia. Los codisolventes se emplean normalmente a un nivel entre aproximadamente 0.01 % y aproximadamente 2% en peso.

Puede ser deseable una viscosidad mayor que la de una mera disolución acuosa para disminuir la variabilidad en la dispensación de las formulaciones, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de formulación y/o para mejorar de otra manera la formulación. Los agentes de aumento de la viscosidad incluyen, por ejemplo, poli (alcohol vinílico) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sulfato de condroitina y sus sales, ácido hialurónico y sus sales, combinaciones de los anteriores, y otros agentes conocidos por los expertos en la materia. Los agentes se emplean normalmente a un nivel entre aproximadamente 0.01% y aproximadamente 2% en peso. Un experto en la materia discierne fácilmente la determinación de las cantidades aceptables de cualquiera de los anteriores adyuvantes.

Las composiciones de la presente invención pueden incluir adicionalmente componentes para proporcionar liberación continua y/o comodidad. Los componentes incluyen polímeros mucomiméticos aniónicos de elevado peso molecular, polisacáridos gelificantes y sustratos portadores de fármaco finamente divididos. Estos componentes se describen con mayor detalle en las patentes de los Estados Unidos números 4,911,920; 5,403,841; 5,212,162; y 4,861,760. El contenido completo de estas patentes se ha incorporado por referencia en la presente invención en su totalidad para todos los fines .

Las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la presente invención incluyen composiciones donde el principio activo está contenido en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para conseguir su objetivo previsto. La cantidad eficaz real para una aplicación concreta dependerá, ínter alia, de la dolencia que se está tratando. Cuando se administra en métodos para tratar una enfermedad, las composiciones contendrán una cantidad de un principio activo eficaz para conseguir el resultado deseado, por ejemplo, modular la actividad de una molécula diana (por ejemplo, una cinasa o cinasa(s); RET; Raf; B-Raf; Src; cinasa S6K; o RET, Raf, Src, y cinasa S6 ; o RET, B-Raf, Src, y cinasa S6K; o cinasa AXL y/o GAS6) , y/o reducir, eliminar, o retrasar la progresión de los síntomas de una enfermedad (por ejemplo, el crecimiento o la metástasis del cáncer) . La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención está comprendida en las capacidades del experto en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada en la presente invención.

La dosificación y la frecuencia (dosis únicas o múltiples) administradas a un mamífero pueden variar dependiendo de una variedad de factores, por ejemplo, si el mamífero padece otra enfermedad, y su ruta de administración; tamaño, edad, sexo, salud, peso corporal, índice de masa corporal, y dieta del receptor; naturaleza y extensión de los síntomas de la enfermedad que se están tratando (por ejemplo, neoplasia endocrina múltiple 2, neoplasia endocrina múltiple 2A, neoplasia endocrina múltiple 2B, cáncer medular de tiroides familiar, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer asociado a AXL, o neuromas mucosales) , tipo de tratamiento concurrente, complicaciones derivadas de la enfermedad que se está tratando u otros problemas relacionados con la salud. Se pueden usar otras pautas o agentes terapéuticos junto con los métodos y compuestos de la invención de los solicitantes. El ajuste y la manipulación de las dosificaciones establecidas (por ejemplo, la frecuencia y la duración) están comprendidos en la capacidad de los expertos en la materia.

Para cualquier compuesto descrito en la presente invención, la cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar inicialmente a partir de los ensayos de cultivo celular. Las concentraciones diana serán las concentraciones del (de los) compuesto(s) activo(s) que son capaces de conseguir los métodos descritos en la presente invención, tal como se ha medido utilizando los métodos descritos en la presente invención o conocidos en la materia.

Como es bien sabido en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces para uso en seres humanos pueden también determinarse a partir de modelos animales. Por ejemplo, se puede formular una dosis para seres humanos para conseguir una concentración que se ha encontrado que es eficaz en animales. Se puede ajustar la dosificación en seres humanos controlando la eficacia de los compuestos y ajustando la dosificación hacia arriba o hacia abajo, tal como se ha descrito anteriormente. Ajustar la dosis para conseguir la máxima eficacia en seres humanos basándose en los métodos descritos anteriormente y otros métodos está bien comprendido en las capacidades de la persona normalmente experta en la técnica.

Las dosificaciones pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente y del compuesto que se está empleando. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente en el tiempo. El tamaño de la dosis se determinará por la existencia, naturaleza, y extensión de cualquier efecto secundario adverso. La determinación de la dosificación adecuada para una situación concreta está comprendida en los conocimientos del experto en la materia. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A continuación, se aumenta la dosificación mediante pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. En una modalidad, el intervalo de dosificación es de 0.001% a 10% p/v. En otra modalidad, el intervalo de dosificación es de 0.1% a 5% p/v.

Las cantidades e intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles del compuesto administrado eficaces para la indicación clínica concreta que se está tratando. Esto proporcionará un régimen terapéutico que está proporcionado con la gravedad del estado de enfermedad del individuo.

Utilizando las enseñanzas proporcionadas en la presente invención, se puede planificar una pauta de tratamiento profiláctico o terapéutico eficaz que no produzca toxicidad sustancial y siga siendo eficaz para tratar los síntomas clínicos demostrados por el paciente concreto. Esta planificación implicaría la elección cuidadosa del compuesto activo considerando factores tales como la potencia del compuesto, la biodisponibilidad relativa, el peso corporal del paciente, la presencia y la gravedad de los efectos secundarios adversos, el modo preferido de administración y el perfil de toxicidad del agente seleccionado.

La relación entre la toxicidad y el efecto terapéutico de un compuesto concreto es su índice terapéutico y se puede expresar como la relación entre la DL50 (la cantidad de compuesto letal en un 50% de la población) y la DE50 (la cantidad de compuesto eficaz en un 50% de la población) . Se prefieren los compuestos que presentan elevados índices terapéuticos. Los datos de índices terapéuticos obtenidos de los ensayos en cultivos celulares y/o de los estudios animales se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosificaciones para uso en seres humanos. La dosificación de los compuestos se basa preferentemente en un intervalo de concentraciones en plasma que incluye la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar en este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la ruta de administración utilizada. Consulte, por ejemplo, Fingí y col., En: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS , Cap .1 , p.l, 1975. Cada médico puede seleccionar la formulación, vía de administración y la dosificación exactas a la vista de la dolencia del paciente y del método particular en el que se usa el compuesto.

D. ADMINISTRACIÓN Las composiciones de la presente invención se pueden administrar transdérmicamenté, mediante una ruta tópica, formuladas como barritas aplicadoras, disoluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos, y aerosoles. En sus aplicaciones terapéuticas, los compuestos o fármacos de la presente invención se pueden administrar solos o administrarse simultáneamente en combinación con quimioterapia convencional, radioterapia, tratamiento hormonal, y/o inmunoterapia .

Las composiciones de la presente invención se pueden también administrar como microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, microesferas que se pueden administrar mediante inyección intradérmica de microesferas que contienen fármacos, que se liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci . Polym. Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones en gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o bien, como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol . 49:669-674, 1997). Las rutas transdérmica e intradérmica dan como resultado la administración constante durante semanas o meses.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden proporcionar como una sal que se puede formar con muchos ácidos, incluyendo pero sin limitarse a ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención pueden ser sales de un compuesto o composición que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes concretos encontrados en los compuestos descritos en la presente invención. Cuando los compuestos de la presente invención comprenden funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, tanto en forma pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, o una sal de magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención comprenden funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, tanto en forma pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosf rico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrógenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso, y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos tales como el ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También están incluidas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos tales como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge y col., Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)). Algunos compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto ácidas como básicas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición bien de ácido o bien de base. Son adecuados para la presente invención otros portadores farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la materia. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que las correspondientes formas de bases libres. En otros casos, la preparación puede ser un polvo liofilizado en histidina 1 mM-50 mM, sacarosa al 0.1%-2%, manitol al 2%-7% a un intervalo de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con un amortiguador antes del uso.

Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto progenitor de la manera convencional. La forma progenitora de un compuesto difiere de las diferentes formas salinas en determinadas propiedades físicas, tal como la solubilidad en disolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus respectivas formas progenitoras para los fines de la presente invención.

Determinadas composiciones descritas en la presente invención o compuestos inhibidores de la cinasa de la presente invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas, incluyendo formas hidratadas. Por lo general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende que queden abarcadas por el alcance de la presente invención. Determinados compuestos inhibidores de la cinasa de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. Por lo general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en la presente invención, y están previstas para estar incluidas en el alcance de la presente invención.

En otra modalidad, las composiciones de la presente invención son útiles para la administración parenteral, tal como administración intravenosa (IV) o administración en una cavidad corporal o luz de un órgano. Las formulaciones para la administración comprenderán habitualmente una disolución de las composiciones de la presente invención disuelta en un portador farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua y la solución de Ringer, un cloruro de sodio isotónico. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites estériles fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos . Además, se pueden usar igualmente ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de los inyectables. Estas disoluciones son estériles y generalmente están exentas de materia indeseable. Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tal como se requiere para aproximar las condiciones fisiológicas tal como el ajuste del pH y los agentes tamponantes, agentes de ajuste de la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares. La concentración de las composiciones de la presente invención en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente basándose en los volúmenes de los fluidos, las viscosidades, peso corporal, y similares, de acuerdo con el modo particular de administración seleccionado y con las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando los agentes de dispersión y humectación y los agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una disolución de 1.3 -butanodiol .

En otra modalidad, las formulaciones de las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se someten a endocitosis, es decir, empleando ligandos del receptor unidos al liposoma, que se unen a los receptores de las proteínas de la membrana superficial de la célula dando como resultado la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma transporta ligandos del receptor específicos de las células diana, o se dirigen de forma preferente de otra manera a un órgano específico, se puede centralizar la administración de las composiciones de la presente invención en las células diana in vivo, (véase, por ejemplo, Al-Muhammad, J". Microencapsul . 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol . 6:698-708, 1995; Ostro, Ara. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

Los compuestos descritos en la presente invención se pueden usar combinados entre sí, con otros principios activos (por ejemplo, agentes anticancerosos) conocidos por ser útiles en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, cáncer, cáncer asociado a MEN2 , cáncer asociado a la cinasa AXL, cáncer resistente, cáncer resistente a tratamiento contra EGFR, cáncer resistente a agentes terapéuticos contra EGFR) , u otros principios activos conocidos por ser útiles en el tratamiento de una enfermedad asociada con células que expresan una cinasa particular (por ejemplo, la cinasa Ret, cinasa Raf, cinasa Src, cinasa S6K, cinasa AXL, cinasa B-Raf) , o con agentes auxiliares que pueden no ser eficaces solos, pero que pueden contribuir a la eficacia del agente activo .

En algunas modalidades, la administración simultánea incluye administrar un agente activo en las 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, o 24 horas de un segundo agente activo. La administración simultánea incluye administrar dos principios activos de forma simultánea, aproximadamente simultánea (por ejemplo, en aproximadamente 1, 5, 10, 15, 20, o 30 minutos entre sí) , o secuencialmente en cualquier orden. En algunas modalidades, la administración simultánea se puede llevar a cabo mediante formulación, es decir, preparando una única composición farmacéutica que incluye ambos principios activos. En otras modalidades, los principios activos se pueden formular por separado. En otra modalidad, los principios activos y/o auxiliares se pueden unir o conjugar entre sí.

Como ejemplo no limitante, los compuestos descritos en la presente invención se pueden administrar simultáneamente con agentes quimioterapéuticos convencionales incluyendo agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo, busulfan, melfalano, mecloretamina, uramustina, tiotepa, nitrosoureas , etc.), anti-metabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, azatioprina, metotrexato, leucovorina, capecitabina, citarabina, floxuridina, fludarabina, gemcitabina, pemetrexed, raltitrexed, etc.), alcaloides vegetales (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, podofilotoxina, paclitaxel, docetaxel, etc.), inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, irinotecan, topotecan, amsacrina, etopósido (VP16) , etopósido fosfato, tenipósido, etc. ) , antibióticos antitumorales (por ejemplo, doxorrubicina, adriamicina, daunorubicina, epirubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, mitoxantrona, plicamicina, etc.), compuestos basados en platino (por ejemplo, cisplatino, oxaloplatino, carboplatino, etc.), otros inhibidores de la cinasa, y similares .

Los compuestos inhibidores de cinasas descritos en la presente invención se pueden también administrar simultáneamente con agentes terapéuticos hormonales convencionales, que incluye, pero sin limitación, esteroides (por ejemplo, dexametasona) , finasterida, inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno, y agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) tales como goserelina.

De manera adicional, los compuestos descritos en la presente invención se pueden administrar simultáneamente con agentes quimioterapéuticos convencionales incluyendo, pero sin limitación, immunoestimulantes (por ejemplo, Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) , levamisol, interleuquina-2 , alfa-interferón, etc.), anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD20, contra HER2 , contra CD52, contra HLA-DR, y contra VEGF) , inmunotoxinas (por ejemplo, anticuerpo monoclonal dirigido contra CD33 conjugado con caliqueamicina, anticuerpo monoclonal dirigido contra CD22 conjugado con exotoxina de pseudomonas, etc.), y radioinmunoterapia (por ejemplo, anticuerpo monoclonal dirigido contra CD20 conjugado con mIn, 90Y, o 131I, etc.) .

En una modalidad adicional, los compuestos descritos en la presente invención se pueden administrar simultáneamente con agentes radioterapéuticos convencionales incluyendo, pero sin limitación, radionucleidos tales como 47Sc, 64Cu, 67Cu, 89Sr, 86Y, 87Y, 90Y, 105Rh, xllAg, ?111?, 117mSn, 149Pm, 153Sm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, y 212Bi, conjugados opcionalmente con anticuerpos dirigidos contra antígenos tumorales.

Como ejemplos no limitantes, las composiciones, fármacos, y compuestos descritos en la presente invención (que incluyen cualquiera de los compuestos de las fórmulas (I) a (XVIII) y que incluyen sus modalidades) se pueden administrar simultáneamente con o usarse junto con agentes anticancerosos que incluyen, pero no se limitan a los agentes anticancerosos descritos en la presente invención. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente invención (incluyendo las modalidades) se pueden administrar simultáneamente o utilizarse junto con un tratamiento dirigido contra EGFR o un agente terapéutico dirigido contra EGFR (por ejemplo, gefitinib (Iressa™) , erlotinib (Tarceva™) , cetuximab (Erbitux™) , lapatinib (Tykerb™) , panitumumab (Vectibix™) , vandetanib (Caprelsa™) ) . En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente invención (que incluyen cualquiera de los compuestos de las fórmulas (I) a (XVIII) y que incluyen sus modalidades) se pueden administrar simultáneamente con o usarse en combinación con un tratamiento dirigido contra MEK o un agente terapéutico dirigido contra MEK.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales bien conocidas o se pueden producir en condiciones estériles. Las disoluciones, acuosas se pueden envasar para el uso o filtrarse en condiciones asépticas y liofilizarse, la preparación liofilizada se combina con una disolución acuosa estéril antes de la administración. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tal como se requiere para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes para ajustar el pH y agentes tamponantes, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes humectantes, y similares, por ejemplo, acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, monolaurato de sorbitán, y oleato de trietanolamina .

Las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden comprender: (a) disoluciones líquidas, tales como una cantidad eficaz de un compuesto inhibidor de cinasa envasado o un fármaco suspendido en diluyentes, por ejemplo, agua, disolución salina, o PEG 400; (b) cápsulas, sobrecillos, o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto o fármaco inhibidor de cinasa, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido adecuado; y (d) emulsiones adecuadas. Las formas de comprimidos pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de patata, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, cargas, aglutinantes, diluyentes, agentes tamponadores , agentes humectantes, conservantes, agentes aromatizantes, colorantes, agentes desintegrantes, y los portadores farmacéuticamente aceptables. Las formas de pastillas para chupar pueden comprender compuestos descritos en la presente invención o un fármaco en un aroma, por ejemplo, sacarosa, así como pastillas que comprenden los compuestos descritos en la presente invención en una base inerte, tales como emulsiones y geles de glicerina o sacarosa y acacia, y similares, que contienen, además de los compuestos descritos en la presente invención, portadores conocidos en la técnica.

Los compuestos descritos en la presente invención, solos o combinados con otros componentes adecuados, se pueden preparar en formulaciones en forma de aerosol (es decir, que se pueden "nebulizar") para administrarse por inhalación. Las formulaciones en aerosol se pueden introducir en propelentes aceptables presurizados , tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y similares.

Las formulaciones adecuadas para administración rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto envasado descrito en la presente invención o fármaco con una base de supositorio. Las bases de supositorio adecuadas incluyen triglicéridos naturales o sintéticos o hidrocarburos parafinados. Además, también es posible utilizar cápsulas de gelatina rectal que contienen una combinación de un compuesto descrito en la presente invención o fármaco de elección con una base, incluyendo, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles , e hidrocarburos parafinados.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral, tales como, por ejemplo, mediante administración intraarticular (en las articulaciones) , intravenosa, intramuscular, intratumoral , intradérmica, intraperitoneal , y subcutánea, incluyen disoluciones isotónicas acuosas y no acuosas estériles para inyección, que pueden incluir antioxidantes, tampones, bacteriostatos, y solutos que convierten la formulación en isotónica con respecto a la sangre del receptor previsto, y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes suspensores, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. Las disoluciones y suspensiones para inyección también se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles. En la práctica de la presente invención, las composiciones se pueden administrar, por ejemplo, mediante infusión intravenosa, por vía oral, por vía tópica, vía intraperitoneal , vía intravesical , o vía intratecal . La administración parenteral, administración oral, y la administración intravenosa son los métodos de administración preferidos. Las formulaciones de compuestos se pueden presentar en envases precintados de dosis unitaria o multidosis, tal como ampollas y viales.

La composición farmacéutica está preferentemente en forma de dosificación unitaria. En la forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, un compuesto inhibidor de cinasa. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. Asimismo, La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o una pastilla para chupar, o puede ser una cantidad adecuada de cualquiera de estos en una forma envasada. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

En el uso terapéutico para el tratamiento del cáncer, los compuestos descritos en la presente invención utilizados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar a una dosis inicial de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg diariamente. Un intervalo de dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg a 500 mg/kg, o de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, se puede utilizar. La dosificación, sin embargo, se puede variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de la dolencia que está siendo tratada, y los compuestos o fármaco que se están utilizando. Por ejemplo, las dosificaciones se pueden determinar de manera empírica teniendo en cuenta el tipo y estadio del cáncer diagnosticado en un paciente concreto. La dosis administrada a un paciente, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica beneficiosa en el paciente con el tiempo. El tamaño de la dosis también se determinará por la existencia, naturaleza, y extensión de cualesquiera efectos secundarios adversos que acompañan la administración de un compuesto descrito en la presente invención en un paciente concreto. La determinación de la dosificación adecuada para una situación concreta está comprendida en los conocimientos del experto en la materia. En general, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto inhibidor de cinasa. A continuación, se aumenta la dosificación mediante pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por comodidad, la dosificación total diaria se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea, Los compuestos descritos en la presente invención se pueden usar combinados entre sí, junto con otros principios activos conocidos por ser útiles para tratar el cáncer o con agentes auxiliares que pueden no ser efectivos solos, pero que pueden contribuir a la eficacia del agente activo. Los compuestos y métodos descritos en la presente invención incluyen cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención o en cualquier tabla, figura, o ejemplo.

E. MODALIDADES ADICIONALES 1. Un compuesto que tiene la fórmula: donde R1 y R2 son independientemente hidrógeno alquilo sustituido o no sustituido; R3 es independiente alquilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente halógeno, -CN, -CXa3, -S(0)2H, -NO, N02, -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2/ -OH, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, NHNH2, ONH2, -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (0) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2, -C02H, o alquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido; R6 es independientemente halógeno, -CN, -CXb3, -S(0)2H, -NO, -N02, -C(0)H, -C(0)NH2f -S(0)2NH2, -OH, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -NHNH2 , -0NH2, -NHC= (O) HNH2 , -NHC= (O) NH2, -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -OCF3, -0CHF2, o -C02H; L1 es independiente un enlace o alquileno sustituido o no sustituido; El símbolo zl es un número entero de 0 a 4; El símbolo z2 es un número entero de 0 a 5; y los símbolos Xa y Xb son independientemente -F, -Cl, -Br, o I. 2. El compuesto de la modalidad 1, donde R1 es hidrógeno. 3. El compuesto de la modalidad 1, donde R1 es alquilo sustituido o no sustituido. 4. El compuesto de la modalidad 1, donde R1 es alquilo no sustituido . 5. El compuesto de la modalidad 1, donde R1 es alquilo cy- Ce no sustituido. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 5, donde R2es hidrógeno. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las modalidades 1 a 5, donde R2 es alquilo sustituido o no sustituido. 8. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 5, donde R2 es alquilo no sustituido. 9. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 5, donde R2 es alquilo Ci-C6 no sustituido. 10. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 9, donde L1 es un enlace . 11. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 9, donde L1 es alquileno sustituido o no sustituido. 12. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 9, donde L1 es alquileno no sustituido. 13. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 9, donde L1 es alquileno (Ci-C6) no sustituido. 14. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 9, donde L1 es metileno no sustituido. 15. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 14 , donde R3 es alquilo sustituido o no sustituido. 16. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 14, donde R3 es alquilo no sustituido. 17. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 14, donde R3 es alquilo Ci-C6 no sustituido. 18. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 14, donde R3 es isopropilo. 19. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 18, donde R5 es halógeno. -CN, -CXa3, -NO, -N02, -C(0)H, o -C02H. 20. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 18, donde R5 es halógeno o -CXa3. 21. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 18, donde R5 es -CXa3. 22. El compuesto de la modalidad 21, donde Xa es -F. 23. El compuesto de la modalidad 21, donde Xa es -Cl . 24. El compuesto de la modalidad 21, donde Xa es -Br. 25. El compuesto de la modalidad 21, donde Xa es -I. 26. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 18, donde R5 es halógeno. 27. El compuesto de la modalidad 26, donde R5 es -F. 28. El compuesto de la modalidad 26, donde R5 es -Cl. 29. El compuesto de la modalidad 26, donde R5 es -Br. 30. El compuesto de la modalidad 26, donde R5 es -I. 31. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 30, donde R6 es halógeno. -CN, -CXb3, -NO, -N02, -C(0)H, o -C02H. 32. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 30, donde R6 es halógeno o -CXb 3. 33. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 30, donde R6 es -CXb 3 · 34. El compuesto de la modalidad 33, donde Xb es -F. 35. El compuesto de la modalidad 33, donde Xb es -Cl . 36. El compuesto de la modalidad 33, donde Xb es -Br. 37. El compuesto de la modalidad 33, donde Xb es -I. 38. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 30, donde R6 es halógeno. 39. El compuesto de la modalidad 38, donde R6 es -F. 40. El compuesto de la modalidad 38, donde R6 es -Cl. 41. El compuesto de la modalidad 38, donde Rs es -Br. 42. El compuesto de la modalidad 38, donde R6 es -I. 43. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 42, donde zl es 0. 44. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 42, donde zl es 1. 45. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 42, donde zl es 2. 46. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 42, donde zl es 3. 47. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 42, donde zl es . 48. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 47, donde z2 es 0. 49. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 47, donde z2 es 1. 50. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 47, donde z2 es 2. 51. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 47, donde z2 es 3. 52. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 47, donde z2 es 4. 53. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 47, donde z2 es 5. 54. El compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 47, que tiene la fórmula (IV) , donde, R4 es independientemente halógeno, -CN, -CX3, -S(0)2H, -NO, -N02, -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2, -OH, -SH, -S02C1, -S03H, -SO4H, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (O) NH2, -NHS02H, -NHC= (O)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, -C02H, o alquilo (C!-C6) sustituido o no sustituido; el símbolo y es independientemente un entero entre 0 y 4 ,- y el símbolo X es independientemente -F, -Cl, -Br, o -I. 55. El compuesto de la modalidad 54, donde R4 es halógeno. -CN, -CX3, -NO, -N02, -C(0)H, o -C02H. 56. El compuesto de la modalidad 54, donde R4 es halógeno o -CX3. 57. El compuesto de la modalidad 54, donde R4 es -CX3. 58. El compuesto de la modalidad 57, donde X es -F. 59. El compuesto de la modalidad 57, donde X es -Cl. 60. El compuesto de la modalidad 57, donde X es -Br. 61. El compuesto de la modalidad 57, donde X es -I. 62. El compuesto de la modalidad 54, donde R4 es halógeno. 63. El compuesto de la modalidad 62, donde R4 es -F. 64. El compuesto de la modalidad 62, donde R4 es -Cl. 65. El compuesto de la modalidad 62, donde R4 es -Br. 66. El compuesto de la modalidad 62, donde R4 es -I. 67. El compuesto de cualquiera de las modalidades 54 a 66, donde y es 0. 68. El compuesto de cualquiera de las modalidades 54 a 66, donde y es 1. 69. El compuesto de cualquiera de las modalidades 54 a 66 , donde y es 2. 70. El compuesto de cualquiera de las modalidades 54 a 66, donde y es 3. 71. El compuesto de cualquiera de las modalidades 54 a 66, donde y es 4. 72. El compuesto de la modalidad 1, que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en: El compuesto de la modalidad 1, que tiene una fórmul cionada del grupo que consiste en: 74. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 73. 75. La composición farmacéutica de la modalidad 74, que comprende además un agente anticanceroso. 76. La composición farmacéutica de la modalidad 75, donde el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra EGFR. 77. La composición farmacéutica de la modalidad 76, donde el tratamiento o terapia dirigidos contra EGFR es erlotinib o gefitinib. 78. La composición farmacéutica de la modalidad 75, donde el agente anticanceroso es un inhibidor de MEK . 79. Un método para tratar el cáncer en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 73. 80. El método de la modalidad 79, donde el cáncer se asocia con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2. 81. El método de la modalidad 79, donde el cáncer se asocia con una actividad anómala de la cinasa Ret. 82. El método de la modalidad 79, donde el cáncer se asocia con una actividad anómala de la cinasa Raf . 83. El método de la modalidad 79, donde el cáncer se asocia con una actividad anómala de la cinasa B-Raf. 84. El método de la modalidad 79, donde el cáncer se asocia con una actividad anómala de la cinasa Src. 85. El método de la modalidad 79, donde el cáncer se asocia con una actividad anómala de la cinasa S6K. 86. El método de la modalidad 79, donde el cáncer se asocia con una actividad anómala de la cinasa AXL. 87. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 86, donde el cáncer es resistente a un agente anticanceroso. 88. El método de la modalidad 87, donde el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra EGFR. 89. El método de la modalidad 87, donde el agente anticanceroso es gefitinib o erlotinib. 90. El método de la modalidad 87, donde el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra MEK. 91. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 90, donde el cáncer es cáncer medular de tiroides familiar. 92. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 90, donde el cáncer es carcinoma medular de tiroides . feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea, o neuromas mucosales . 93. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 90, donde el cáncer es melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer de páncreas, leucemia mielógena crónica, glioblastoma, osteosarcoma, leucemia eritroide y megacariocítica, cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer de hígado, tumores estromales gastrointestinales, carcinoma de células renales, leucemia mieloide aguda, cáncer gástrico, o cáncer de pulmón. 94. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 90, donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico. 95. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 94, que comprende además administrar a el sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anticanceroso. 96. El método de la modalidad 95, donde el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra EGFR. 97. El método de la modalidad 95, donde el agente anticanceroso es un erlotinib o gefitinib. 98. El método de la modalidad 95, donde el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra MEK. 99. Un método para reducir la actividad de la cinasa Ret, cinasa Raf, cinasa Src, y cinasa S6K, comprendiendo el método poner en contacto una cinasa Ret, una cinasa Raf, una cinasa Src, y una cinasa S6K con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 73. 100. El método de la modalidad 99, donde la cinasa Ret, cinasa Raf, cinasa Src, y la cinasa S6K están en una célula biológica. 101. El método de la modalidad 100, donde la célula biológica es parte de un organismo. 102. El método de la modalidad 100, donde la célula biológica está in vitro. 103. Un método para reducir la actividad de la cinasa AXL, comprendiendo el método poner en contacto una cinasa AXL con una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las modalidades 1 a 73. 104. El método de la modalidad 103, donde la cinasa AXL es un componente de una célula biológica. 105. El método de la modalidad 104, donde la célula biológica es parte de un organismo. 106. El método de la modalidad 104, donde la célula biológica está in vitro. 107. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 106, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 108. El método de cualquiera de las modalidades 79 a 106, donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: F . EJEMPLOS Se entiende que los siguientes ejemplos ilustran determinadas modalidades de la invención y no limitan el alcance de la invención descrita en la presente invención .

La complejidad del cáncer ha conducido a un reciente interés en soluciones polifarmacológicas para desarrollar fármacos inhibidores de cinasa. El perfil óptimo de inhibición de cinasas sigue siendo difícil de prever y la optimización química basada en un perfil de dianas más bien que en una única diana se ha basado en la serendipia. Guiándose por la selección en un modelo de Neoplasia Endocrina Múltiple de Tipo 2 (MEN2) en Drosophila impulsado por la cinasa Ret y un perfilado de fármacos candidatos de quinoma amplio, los inventores han identificado inhibidores químicamente relacionados que se dirigen hacia Ret oncogénico pero que tienen distintas dianas cinasa adicionales. Cuando se alimentaron a moscas completas, AD57 dio como resultado un rescate farmacológico de la letalidad inducida por Ret oncogénico, mientras que los análogos químicos AD36 y AD58 transmitieron una eficacia reducida y potenciaron la toxicidad, respectivamente. Mediante la genética inversa de Drosophila y la comparación cruzada de los perfiles de AD57, AD58, y AD36, los inventores definieron tres rutas que tenían en cuenta la base mecanicista de la eficacia (dianas) y la toxicidad limitante de la dosis (anti-dianas) en el contexto del Ret oncogénico: Ras, Src, y PI3K. Se requirieron la inhibición combinatoria de Ret más las tres cinasas Raf, Src, y S6K aguas abajo para la supervivencia animal óptima. La inhibición de dTor condujo a la hiperproliferación paradójica debida a la liberación de la retroalimentación negativa; el resultado fue una elevada toxicidad del fármaco, lo que demuestra que la identificación de sustancias dirigidas contra dianas puede ser particularmente crítica en el desarrollo de tratamientos contra el cáncer. El diseño químico basado en la incorporación de sustituyentes al resto fenil-urea de AD57 incompatible con la unión a dTor condujo al desarrollo de AD80 y AD81, los compuestos retuvieron las dianas deseadas de AD57 pero eliminaron la unión con dTor dirigido contra diana, una característica que los inventores han denominado 'inhibición equilibrada de la ruta1. El resultado mejoró significativamente la eficacia y la baja toxicidad en el modelo MEN2 de Drosophila de los inventores. La combinación de la química centralizada en cinasas, un quinoma de perfil amplio, y la genética de Drosophila proporcionan una solución poderosa para identificar y caracterizar un espectro complejo de dianas de cinasa que se confecciona a medida para un índice terapéutico máximo. 1. Modelo MEN2 de Drosophila y selección Se describe en la presente invención un modelo MEN2B de Drosophila en el que una mutación intracelular en el ortólogo de Ret de Drosophila (dRet) se dirigió hacia el ojo (Read, R.D. y col., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81). Este modelo de dRetMEN2B demostró ser útil para validar la eficacia completa en animales del inhibidor de la cinasa ZD6474/Vandetanib (Vidal, M. y col., Cáncer Res., 2005. 65(9): p. 3538-41, un fármaco recientemente homologado para pacientes MEN2. Para mejorar su utilidad para la selección de fármacos, los inventores desarrollaron un 'ensayo de viabilidad' más cuantitativo que utiliza el sistema GAL4/UAS para dirigir dJ?etMEN2B oncogénico hacia múltiples tejidos epiteliales en desarrollo (Fig. 1A) . La selección se llevó a cabo en embriones de drosophila en desarrollo. En circunstancias normales, los embriones de drosophila experimentan cuatro etapas de desarrollo: embriones?larvas-?pupas?adultos . Sin embargo, la expresión de una forma oncogénica de la tirosina cinasa RET bloquea el 100% de los embriones en la etapa de pupas de tal manera que ninguno alcanza la edad adulta. Los inventores calibraron el ensayo ptc>dRetMEN2B para permitir un 50% supervivencia en la población de pupas y un 0% de supervivencia en fase adulta. Se cree que las formas mutadas de RET son causantes de cánceres de tiroides en seres humanos incluyendo neoplasias endocrinas múltiples de los tipos 2A y 2B (MEN2A y MEN2B) . El cribado identifica moléculas pequeñas que (a) suprimen la toxicidad inducida por RET oncogénico y (b) permiten a las moscas desarrollarse en adultos funcionales. La administración oral de los inhibidores de la cinasa clínicos Sunitinib y Sorafenib Wilhelm, S.M. y col., Cáncer Res., 2004. 64(19): p. 7099-109; Sun, L. y col., J Med Chem, 2003. 46(7) : p. 1116-9) dio como resultado un rescate suave (Sunitinib) o más fuerte (Sorafenib) (Fig. IB) , que validó el ensayo de los inventores. A resaltar, Sorafenib rescató algunos animales hasta la fase adulta pero no aumentó significativamente la proporción que se desarrolló a una población de pupas, indicando alguna eficacia pero también toxicidad en dosis óptimas. 2. Selección e identificación del compuesto AD57 Los inventores desarrollaron una biblioteca de compuestos basados en farmacología que se dirigen a Ret además de a otros tipos de cinasas. Para identificar los compuestos candidatos con eficacia y perfiles de toxicidad óptimos, los inventores sintetizaron un panel de inhibidores con potencia casi igual frente a RET (una solución tradicional basada en una diana) que se dirige adicionalmente a las cinasas situadas aguas abajo en la ruta intrínseca de señalización de Ret. Los inventores realizaron la selección mediante un cribado basado en fenotipo utilizando un modelo de Drosophila de la enfermedad grave del subtipo MEN2B (Read, R.D. y col., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81). Se identificó un compuesto, AD57, que suprimió fuertemente la letalidad de ptc>dRetMBN2B en la larva y rescató aproximadamente un 25% de animales hasta la fase adulta (Fig. IB, 1C) . Los adultos rescatados presentaron también una supresión completa de defectos en el escudo dorsal y el escudete que se observaron en pupas del control sin eclosionar (Fig. 1C) . Muchos animales rescatados fueron completamente activos y fértiles. A resaltar, AD57 demostró un perfil de eficacia/toxicidad mejorado en el ensayo de los inventores en comparación con un panel de compuestos clínicamente relevantes que incluía Sunitinib y Sorafenib y el recientemente notificado (Apsel, B. y col., Nat Chem Biol, 2008. 4(11): p. 691-9) el inhibidor doble de la tirosina cinasa PI3K:PP121 (Fig. IB) .

Se describe en la presente invención el ensayo de AD57 por etapas en moscas genéticamente modificadas, que condujo a un desarrollo lógico de un nuevo tipo de inhibidores de cinasas que presentó una eficacia y toxicidad sustancialmente mejoradas en Drosophila y en un modelo MEN2 basado en xenoinjerto de ratón. Los resultados de los inventores presentan una nueva solución para el desarrollo lógico de un fármaco que combina aspectos del descubrimiento de un fármaco basado en la diana y en el fenotipo: utiliza una selección en el animal completo para explorar los mecanismos por los cuales un fármaco actúa y a la vez identificar un perfil farmacológico mejorado para suprimir los tumores in vivo.

AD57 se desarrolló originalmente como parte de una biblioteca de inhibidores de tipo II basada en farmacología que se dirige a múltiples tipos de cinasas que incluyen tirosina cinasas citoplásmicas y receptores de tirosina cinasas. En una estructura cocristalina con c-Src, AD57 se une en conformación 'DFG-OUT1, una configuración que anteriormente se consideraba como energéticamente desfavorable e inaccesible a los fármacos (Fig. 9A; Ref . (Dar, A.C., M.S. López, y K.M. Shokat, Chem Biol, 2008. 15(10): p. 1015-22)). La estructura completa de los compuestos análogos a AD57 incluye dos fragmentos fusionados a través de un enlazador de urea (Fig. ID) . Las características compartidas incluyen un núcleo de pirazolopirimidina que funciona como un mimético de adenosina o 'enlazador de bisagra1 y un elemento hidrófobo que se une en una bolsa alostérica del dominio de la cinasa. El perfil del rescate de AD57 condujo a los inventores a explorar adicionalmente sus propiedades. 3. Comparación de AD57 con otros compuestos y el inhibidor de la cinasa SAR Los inventores han examinado también dos análogos cercanos de AD57. AD36 contiene un grupo metileno entre el anillo de pirazolopirimidina y la porción fenilo fusionada que altera la geometría relativa de unión de la bisagra y los elementos del sitio alostérico (Fig. ID) . AD58 no contiene el grupo -CF3 que es un farmacóforo clave para la inhibición de tipo II (Liu, Y. y N.S. Gray, Nat Chem Biol, 2006. 2(7): p. 358-64) . Estos cambios estructurales sutiles conducen a cambios significativos en la actividad. AD36 presentó alguna eficacia (aumento de las pupas pero no de los adultos) mientras que AD58 indujo una significativa toxicidad sin eficacia detectable (pocas pupas, adultos; Fig. IB) . Estos resultados demuestran la sensibilidad de los fenotipos de todo el cuerpo en Drosophila a las diferencias estructurales conservativas entre AD57, AD36 y AD58.

Los inventores razonaron que el fenotipo del rescate de AD57 podría no basarse únicamente en su modo de unión de tipo II: por ejemplo, otros inhibidores de cinasa de tipo II tal como Imatinib, Sorafenib y AD36 no rescatan en el mismo grado que AD57. La diferencia entre AD36 y AD57 fue especialmente sorprendente debido a que ambos comparten casi igual potencia para Ret in vitro (Fig. ID); así, el análisis de los inventores de otros inhibidores de cinasas indicó que la eficacia no está correlacionada únicamente con la inhibición de Ret (Figura 3B) . Esto sugirió que es necesario dirigirse a otras cinasas para la eficacia biológica de AD57. Utilizando los ensayos de cinasas in vitro , los inventores ensayaron AD57, AD36, y AD58 a 1 µ? para determinar su actividad frente a aproximadamente la mitad del quinoma humano (Fig. 1E) : se ensayaron 165 cinasas Ser/Thr, 91 cinasas Tyr, y 10 cinasas PI, en total 266 cinasas (244 cinasas distintas más 22 isoformas mutantes; véanse las Figuras 6-8 para los valores de inhibición medidos) . Este amplio abanico de diferencias en la actividad fue instructivo e indicó que pequeñas perturbaciones en la estructura de AD57 conducen a cambios considerables en la selectividad de la cinasa.

Para un corte de inhibición superior al 80%, AD36 y AD57 inhibieron las cinasas minoritarias y mayoritarias , respectivamente (Fig. 1E) . Por ejemplo, y relevante para este trabajo, AD57 es un potente inhibidor de B-Raf, S6K, mTor, y Src humanas. Por comparación, AD58 es un inhibidor mucho más débil de S6K y B-Raf pero es más potente frente a mTor; AD36 es un compuesto relativamente selectivo que ha mantenido la actividad para Ret y Raf pero que es casi inactivo frente a mTor, S6K y Src. Los inventores exploran estas dianas de cinasa con más detalle a continuación. A resaltar, el grupo metileno adicional de AD36 eliminó su actividad para un gran número mayoría de cinasas -muy probablemente debido al conflicto estérico en la posición protectora (Fig. 10) : los alelos mutantes protectores de Abl (T315I) , EGFR (T790M) , y Ret (V804L) quedaron menos inhibidos que sus homólogos naturales. Por el contrario, AD57 retuvo o mejoró la inhibición de las isoformas protectoras (por ejemplo, EGFR (T790M) ) . 4. AD57 muestra eficacia en los modelos normalizados de MEN2 en mamíferos AD57 inhibió fuertemente la viabilidad de la línea de células MZ-CRC-1 derivada de pacientes MEN2B con una CI50 aproximadamente 150 veces más potente que Sorafenib, un fármaco actualmente en ensayos clínicos para MTC (Fig. 2A) . AD36 y AD58 inhibieron la viabilidad de las células MZ-CRC-1 a niveles similares a Sorafenib pero bien por debajo de AD57; PP121 redujo la viabilidad de las células MZ-CRC-1 a niveles que se aproximan a AD57 (Fig. 2A) . En estudios de dosis- respuesta con la línea de células TT humana derivadas de ???2?, AD57 presentó una CI50 más de 150 veces inferior a Vandetanib (Fig. 2B) , un inhibidor de la cinasa recientemente homologado para MEN2 y MTC (Wells, S.A., Jr. y col., J Clin Oncol, 2010. 28(5): p. 767-72; Wells SA, R.B., Gagel RF y col., J Clin Oncol (Resúmenes de la Reunión), 2010. 28 (Supl. ) : p. 5503) . 5. Estudios de compuestos en el modelo de cáncer en ratón Además de los experimentos con AD57 y AD80 en drosophila, los inventores han examinado estas moléculas en modelos de cáncer en murino. Los inventores han encontrado que ambos compuestos tienen perfiles farmacocinéticos en un intervalo que es similar a algunos agentes clínicos. Los inventores han encontrado que AD57 muestra actividad antitumoral en un modelo de cáncer MEN2B en xenoinjerto de ratón.

Los estudios de cultivos celulares proporcionan datos limitados de eficacia y toxicidad y, por tanto, los inventores volvieron a un modelo convencional de xenoinjerto de ratón. Se hicieron crecer tumores basados en TT durante 46 días en ratones macho nu/nu atímicos antes de la administración del fármaco. La posterior administración por vía oral de 20 mg/kg de AD57 condujo a una supresión significativa del crecimiento tumoral (Fig. 2C) a una concentración (20 mg/kg) que no demostró toxicidad detectable tal como se evaluó mediante los pesos de los animales (Fig. 2D) . En su conjunto, los datos de los inventores indican que los ensayos de Drosophila in vivo proporcionan una herramienta útil para identificar compuestos con perfiles de eficacia y toxicidad mejorados que proporcionan a la vez importante información sobre sus efectos in situ. 6. Inhibición de la actividad de las cinasas Ret, B-Raf, Src, Tor, y S6K Se necesitan al menos tres rutas principales para la transformación mediada por dRetEN2B: Ras, Src, y el metabolismo de la glucosa/PI3K (Fig. 3A; Ref . (Read, R.D . y col., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81)). Los inventores han utilizado ensayos de cinasas in vitro para evaluar la actividad del compuesto frente a cinasas relevantes derivadas de cada una de estas rutas, específicamente Ret, B-Raf, Src, Tor, y S6K (Fig. 3B) . tres compuestos de tipo AD presentaron diferentes perfiles de las cinasas. Por ejemplo, AD57 y AD58 inhibieron fuertemente la actividad de la cinasa Src mientras que AD36 inhibió esta solo débilmente. Los inventores habían demostrado anteriormente que la activación de Src era suficiente para dirigir muchos de los aspectos que los inventores habían observado en el dominio ptc (Read, R.D., E.A. Bach, y R.L. Cagan, Mol Cell Biol, 2004. 24(15): p. 6676-89; Vidal, M. , D.E. Larson, y R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44; Vidal, M. y col., Cáncer Res., 2007. 67(21): p. 10278-85) y, por tanto, los inventores exploraron su actividad in situ. 7. Comparación de los efectos de los compuestos sobre múltiples aspectos de la transformación mediada por dRetMEN2 Los inventores habían desarrollado anteriormente un ensayo basado en las alas para la transformación y la migración celular que han utilizado para explorar la tumorogénesis basada en Ras y en Sr- (Vidal, M., D.E. Larson, y R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44). En este ensayo, el impulsor ptc-GAL4 dirigió la expresión del oncogén en una franja junto al eje anterior-posterior; la transformación basada en oncogén condujo a una proliferación en exceso, una transición epitelio-mesénquima (EMT) , y migración celular lejos del dominio ptc. Al adaptar esta solución al dRet oncogénico, los inventores encontraron que las alas ptc>dRetMEN2B presentaron cada uno de estos aspectos (Fig. 3C; parte superior izquierda, flecha) . La administración oral de AD57 demostró una potente supresión in vivo de ptc>dRetMEN2B, que conduce a una reducción en la proliferación, un rescate del fenotipo análogo a EMT y un bloqueo en la invasión celular (Fig. 3C; parte inferior izquierda) . Sunitinib, Vandetanib, y PP121 mostraron una capacidad limitada para rescatar significativamente el fenotipo de transformación mientras que Sorafenib, un inhibidor de tipo Raf/RTK, mostró un rescate medible que no obstante fue inferior a AD57 (Fig. IB) . Los inventores concluyen que la administración oral de AD57 es particularmente eficaz para la supresión de la transformación mediada por dRet a dosis que no son tóxicas en la mosca. 8. Comparación de los efectos de los compuestos sobre la cinasa Src en el modelo dRet EN2 ptc>dRetMEN2B condujo a niveles elevados de fosfo-Src activada, en el frente de invasión basal de las células transformadas (Fig. 3C, panel superior izquierdo; estrella) . Además de suprimir EMT y la invasión, la administración oral de AD57 suprimió fosfo-Src en las regiones básales del epitelio del ala (Fig. 3C parte inferior izquierda) . Las distinciones con AD36 y AD58 fueron instructivas. AD36 fracasó en suprimir la invasión o la migración basal de células ptc>dRetMEN2B y, según la predicción del ensayo in vifcro de los inventores, fosfo-Src permaneció a niveles elevados en el límite avanzado basal (Fig. 3C panel intermedio; estrella) . Como también se predijo, AD58 evitó la acumulación basal de fosfo-Src, aún fracasó en evitar la invasión/migración basal (Fig. 3C, parte inferior derecha) . Estos datos respaldan la opinión de que la inhibición de Src contribuye a reducir la invasión/migración basal, pero sugieren que se necesitan también otras dianas. 9. E ectos de los compuestos sobre la ruta Ras/Erk en el modelo dRetMEN2 El ala de Drosophila adulta consiste en un modelo estereotípico de cuatro venas y dos venas cruzadas; el aumento en la actividad de la ruta Ras/Erk conduce a venas ectópicas (por ejemplo, Refs. (Sawamoto, K. y col., Dev Biol, 1996. 178(1): p. 13-22; Guichard, A. y col., Development , 1999. 126(12): p. 2663-76)). La expresión de dRet oncogénico en la totalidad del ala en desarrollo ( 765>dRetMEN2B) lleva a la perturbación del modelo global del ala adulta que incluye venas del ala ectópicas (Fig. 3D) . La reducción de la dosificación génica del ortólogo de erk enrollado (765>dRetmN2B, erk-/+) suprimió estos fenotipos (Fig. 3D) , confirmando que la formación de la vena del ala es dependiente de la actividad de ras/Erk.

Los fenotipos del ala dependientes de dRetMEN2B se suprimieron con el tratamiento de AD57 (Fig. 3D) . Sorprendentemente, el fenotipo de la vena del ala ectópica fue ligera pero consistentemente potenciado con el tratamiento con AD58 (Fig. 3D) , sugiriendo que el tratamiento con AD58 aumentó la señalización de la ruta de Ras. Consistente con esta opinión, la eliminación de una copia funcional de erk dio como resultado una fuerte supresión de los fenotipos del ala inducidos por dRetMBNB en presencia de un tratamiento con AD58 (Fig. 3D, 3E) . La reducción del número de copias de erk potenció también el tratamiento con AD57 para dar como resultado alas que fueron casi naturales (Fig. 3D, 3E) . Estos datos sugirieron la posibilidad de que la toxicidad de AD58 era debida a un exceso de actividad en la ruta de Ras. Esto indicó también que la supresión adicional de la señalización de Ras mejoraría el perfil de actividad de AD57. 10. La inhibición de dTor contra la diana contribuye a la toxicidad global en el animal Además de una elevada señalización de Ras/Erk, AD58 dirigió una significativa toxicidad global en el animal cuando se alimentó a moscas ptodRetMEN2B y naturales (Fig. IB, 4A, 4B) , proporcionando a los inventores una oportunidad para explorar los aspectos de la toxicidad de tipo AD. Basándose en los datos in vitro de la cinasa, AD58 es un inhibidor más fuerte de mTor y un inhibidor más débil de B-Raf que AD57 (Fig. 3B) . Recientemente, se ha demostrado que la inhibición de mTor proporciona una activación de la retroalimentación hacia la señalización de la ruta de Ras (Gedaly, R. y col., Anticancer Res. 30(12): p. 4951-8; Carracedo, A. y col., J Clin Invest, 2008. 118(9): p. 3065-74). Los inventores han ensayado por tanto si las diferencias en la eficacia y la toxicidad en AD57 frente a AD58 fueron debidas en parte a diferencias en la inhibición del posible dTor anti-diana. Los inventores denominan una 'anti-diana1 a una cinasa cuya inhibición conduce a un resultado peor.

La reducción de dTor (ptc>dRetMEN2B, dTor-/+) suprimió de manera dominante la eficacia de AD57 y potenció la toxicidad de AD58 (Fig. 4A) . Una evaluación fenotípica cuantitativa indicó que la potenciación de AD58 fue debida principalmente a un aumento en la proliferación (Fig. 4C, 4E) . De forma importante, la reducción en la dosificación génica de dTor potenció también el modelo de ala ectópica inducida por AD58 y la formación de venas (Fig. 4D) indicando que la reducción de dTor aumentó la actividad de Erk.

Los inventores evaluaron también la utilidad de equilibrar la señalización de dTor-Ras por direccionamiento de este último durante la reducción. La toxicidad mediada por AD58 en moscas naturales quedó casi completamente suprimida mediante la alimentación simultánea con el inhibidor de Raf Sorafenib o el inhibidor de MEK AZD6244 (Fig. 4B) . La combinación de AD58 con Sorafenib dio también como resultado una supresión significativa de la invasión y la migración en los discos de las alas ptc>dRetMEN2B (Fig. 4F) . La eliminación de una copia genómica de erk/enrollado mejoró también el perfil de eficacia y la toxicidad de AD57 (Fig. 4A) . Juntos, estos datos indican que AD57 y AD58 actúan para inhibir la actividad de dTor pero el fracaso de AD58 para suprimir la cinasa Raf condujo a una elevada actividad de la ruta de Ras. Una Erk elevada condujo a la vez a una mala eficacia tumoral y a una elevada toxicidad corporal global . 11. AD80 y AD81 demuestran un perfil mejorado Los datos genéticos y químicos de los inventores indicaron que un fármaco óptimo para MENB2 mostraría actividad frente a Src, S6K, y Raf pero una actividad limitada frente a Tor. Para mejorar AD57, los inventores desarrollaron una serie de nuevos análogos basados en AD que se ensayaron para estas propiedades mediante los ensayos de cinasas in vitro. A partir de la estructura de AD57 en complejo con c-Src anteriormente determinada por los inventores, estos razonaron que modificar el grupo fenilo terminal de AD57 perturbaría selectivamente la unión a dTor sin alterar las interacciones del inhibidor con Ret, Raf, o Src. Para ensayar esta hipótesis los inventores generaron dos compuestos, AD80 y AD81, en los cuales se incorporaron, respectivamente, grupos orto-flúor y para-cloro (Fig. 5A) .

Basándose en sus perfiles in vitro de la cinasa, AD80 y AD81 inhibieron la actividad de Ret, Raf, Src, y S6K, pero no la actividad de raTor (Fig. 5A) . La administración oral tanto de AD80 como de AD81 dio como resultado un notable 70-90% de animales que se desarrollaron hasta la fase adulta en el modelo ptc>dRetMEN2B de Drosophila de los inventores, los inventores han probado hasta la fecha una mejora significativa sobre la eficacia observada con AD57 y el resto de los compuestos (Fig. 5B) . En el ala, ambos compuestos presentaron una supresión significativamente mejorada de la proliferación inducida por dRetMEN2B, EMT, e invasión/migración, restaurando la arquitectura normal de los tejidos (Fig. 5F) . Centrándose en AD80, se suprimieron los fenotipos de activación ectópica de Src (Fig. 5C) y del modelo de vena del ala (Fig. 5E, F) indicando que las actividades de Src y Ras se restauraron hasta niveles normales. El resultado fue el de adultos ptc>dRetMBN2B fenotípicamente normales que excedían los adultos rescatados con AD57 o Sorafenib, que presentaron algunos defectos en la cutícula .

De forma importante, aunque la reducción en la dosificación del gen erk {ptodRetMEN2B, erk-/+) potencia considerablemente la eficacia de AD57 y AD58 en los ensayos de viabilidad, esto no altera la eficacia del tratamiento con AD80 (Fig. 5D) . Esto indica que AD80 demuestra una ruta de inhibición de Ras-Erk óptima y, de forma más amplia, AD80 y AD81 tienen un equilibrio de actividad óptimo frente a Ret, Raf, Src, Tor, y S6K, que conduce a una eficacia elevada con toxicidad muy baja. 12. Análisis experimental Usando una solución por etapas que combinó la genética y la química médica, los inventores identificaron AD57 y sus derivados AD80 y AD81 como agentes polifarmacológicos que se optimizaron para inhibir un espectro de cinco cinasas. Los estudios de los inventores indican que estos fármacos pueden ser una mejora sobre los compuestos existentes incluyendo Vandetanib, un inhibidor de la cinasa que los inventores y otros investigadores demostraron que actúa en la tumorogénesis basada en Ret (Vidal, M. y col., Cáncer Res., 2005. 65(9): p. 3538-41; Carlomagno, F. y col., Cáncer Res., 2002. 62(24): p. 7284-90) y que recientemente se ha homologado para pacientes de MTC. Aquí, Los inventores se centraron en la biblioteca de compuestos diseñados para direccionamiento multi-cinasa (Ref. (Dar, A.C., M.S. López, y K.M. Shokat, Chem Biol , 2008. 15(10): p. 1015-22)) para mejorar las posibilidades de los inventores de identificar hitos farmacológicos útiles. Una solución relacionada es evaluar combinaciones de fármacos; los inventores están explorando también combinaciones usando una solución similar. Un acuerdo de colaboración entre Merck y AstraZeneca para combinar un inhibidor MEK (AZD6244) con un inhibidor Akt (MK-2206) sugiere que se están ocasionando barreras de diseño comercial o de ensayo clínico para los tratamientos combinados (Knight, Z.A., H. Lin, y K.M. Shokat, Nat Rev Cáncer, 10(2): p. 130-7). Además del aumento de costes para producir una mezcla de compuestos, las interacciones del perfil de diana del complejo y las diferencias farmacocinéticas pueden dar lugar a que la ejecución de ensayos sea difícil.

Un punto importante que emerge de estos estudios es la falta de adecuación de utilizar la potencia frente al oncogén primario, Ret, para predecir una eficacia global del fármaco en el animal. Esto es sorprendente, ya que todos los fenotipos en el modelo de los inventores son debidos a Ret oncogénico, el único iniciador de tumores en la mayoría de pacientes MEN2. Esta observación es consistente con la observación de que determinados fármacos que demostraron ser potentes frente a Ret y contra las líneas de células MEN2 humanas han mostrado sin embargo éxito limitado y sustancial toxicidad en los ensayos clínicos (por ejemplo, Ref. (Verbeek, H.H. y col., J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(6): p. E991-5; Ahmed, M. y col., Eur J Endocrinol, 2011)). Al menos dos motivos explican probablemente esta discrepancia. En primer lugar, una fuerte inhibición de Ret puede demostrarse tóxica tanto para los efectos esperados como para los inevitables efectos no deseados sobre la totalidad de los sistemas corporales (Durante, C. y col., Expert Opin Investig Drugs, 2011. 20(3): p. 407-413); añadir fármacos directamente a una línea de células proporciona probablemente acceso a Ret oncogénico pero conseguir concentraciones similares en todo el cuerpo puede requerir dosis tóxicas. Mientras, la inhibición parcial de múltiples cinasas puede permitir una función suficiente en tejidos no enfermos evitando a la vez los niveles elevados de actividad de la cinasa necesarios para que un tumor se mantenga y progrese . 13. Ruta equilibrada Los inventores definieron tres rutas que tenían en cuenta la base mecanicista de la eficacia (dianas) y la toxicidad limitante de la dosis (anti-dianas) en el contexto del Ret oncogénico: Ras, Src, y PI3K. Se requirieron la inhibición combinatoria de Ret más las tres cinasas Raf, Src, y S6K aguas abajo para la supervivencia animal óptima. La inhibición de dTor condujo a la hiperproliferación paradójica debida a la liberación de la retroalimentación negativa; el resultado fue una elevada toxicidad del fármaco, lo que demuestra que la identificación de sustancias dirigidas contra dianas puede ser crítica en el desarrollo de tratamientos contra el cáncer. El diseño químico basado en la incorporación de sustituyentes al resto fenil-urea de AD57 incompatible con la unión a dTor condujo al desarrollo de AD80 y AD81, los compuestos retuvieron las dianas deseadas de AD57 pero eliminaron la unión con dTor dirigido contra diana, una característica que los inventores han denominado ¦inhibición equilibrada de la ruta1. El resultado fue una mejora significativa en la eficacia y una baja toxicidad en ambos modelos MEN2 de Drosophila y mamíferos.

Basándose en sus perfiles in vitro de la cinasa, AD80 y AD81 inhibieron Ret, Raf, Src, y S6K, con la actividad de mTor muy reducida con respecto a AD57 y AD58 (Fig. 5A) . La administración oral tanto de AD80 como de AD81 dio como resultado remarcable un 70-90% de animales que desarrollaron la fase adulta en el modelo ptc>dRetMENB de Drosophila de los inventores, los inventores han probado hasta la fecha una mejora significativa sobre la eficacia observada con AD57 y el resto de los compuestos (Fig. 5B) . En el ala, ambos compuestos presentaron una supresión significativamente mejorada de la proliferación inducida por dRetMEN2B, constricción basal, e invasión/migración, restaurando la arquitectura normal de los tejidos (Fig. 5F) . Centrándose en AD80, se suprimieron los fenotipos de activación ectópica de Src (Fig. 5C) y del modelo de vena del ala (Fig. 5E, F) de forma importante indicando que las actividades de Src y Ras se restauraron hasta niveles normales. El resultado fueron adultos ptc>dRetMEN2B fenotípicamente normales con un rescate fenotípico que excedió de AD57 o Sorafenib, que da como resultado adultos con algunos defectos de la cutícula.

La mejora del perfil de AD80 se tradujo también en modelos MEN2 de mamíferos. AD80 inhibió la proliferación de células MZ y TT de cáncer de tiroides en cultivo (Figura 18A, B) , de forma más probable a través de la inducción de la apoptosis (Figura 19) . El análisis mediante inmunotransferencia demostró una potente regulación por defecto de fosfo-Ret y algunos biomarcadores aguas abajo en estas células Figura 20) . Finalmente, Los inventores observaron una mayor inhibición del crecimiento tumoral y una reducción en la modulación del peso corporal con respecto a Vandetanib en un modelo de xenoinjerto de ratón (Figura 18C, D) .

La conexión entre Tor y la ruta de Ras en el modelo MEN2B es reminiscencia de un motivo de red general denominado alimentación directa en bucle cerrado incoherente (Durante, C. y col., Expert Opin Investig Drugs, 2011. 20(3) : p. 407-413) : aquí, dRetMEN2B activa Ras pero reprime también la señalización de Ras activando Tor. Este motivo de red se ha identificado en diversos contextos que incluyen redes transcripcionales y neuronales como medio para ajustar respuestas celulares a señales de entrada (Durante, C. y col., Expert Opin Investig Drugs, 2011. 20(3): p. 407-413). 14. Inhibición de las proteínas de fusión de RET Como se muestra en la Figuras 23-25, en células que expresan fusiones de RET (por ejemplo, que tienen actividad o función anómala de Ret) , la inhibición de la señalización de RET conduce a la reducción de la proliferación a concentraciones aproximadamente 100 veces mayores que las requeridas para inducir la desfosforilación del oncogén impulsor en su señalización aguas abajo. Adicionalmente, con el tiempo, la señalización de PI3K y MAPK se puede reactivar de una manera independiente de RET y de esta manera, en consecuencia, la combinación de la inhibición de RET y MEK conduce a una sólida inducción de la apoptosis en estas células. Los tratamientos combinados que utilizan inhibidores de Ret (por ejemplo, los compuestos descritos en la presente invención) y los tratamientos o agentes terapéuticos dirigidos contra MEK pueden ser de relevancia clínica para pacientes con cánceres asociados con la actividad o función o niveles anómalos de Ret (por ejemplo, cánceres de tiroides que expresan las proteínas de fusión de RET (por ejemplo, CCDC6-RET) o cánceres de pulmón que expresan las fusiones de RET oncogénicamente activas (por ejemplo, KIF5B-RET) .

Se entiende que los ejemplos y las modalidades descritos en la presente invención son meramente para fines ilustrativos y que sugerirán a las personas expertas en la materias diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos, y se deben incluir en el espíritu y ámbito de esta solicitud y en el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en la presente invención se incorporan por la presente por referencia en su totalidad para todos los fines.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (56)

1. REIVINDICACIONES Habiénodse descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R3 es independiente alquilo sustituido o no sustituido; R5 es independientemente halógeno, -CN, -CXa3, -S(0)2H, -NO, -N02, -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2, -OH, -SH, -S02C1, -S03H, - SO4H , -NHNH2 , - ONH2 , -NHC= (0)NHNH2, -NHC= (0) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3, -0CHF2( -C02H, o alquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido; R6 es independientemente halógeno, -CN, -CXb3, -S(0)2H, -NO, -N02/ -C(0)H, -C(0)NH2; -S(0)2NH2, -OH, -SH, -S02C1, -S03H, - SO4H , -NHNH2 , -0NH2, -NHC= (O) NHNH2 , -NHC= (0) NH2, - NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2/ o -C02H; L1 es independiente un enlace o alquileno sustituido o no sustituido; zl es independientemente un número entero de 0 a 4 ; z2 es independientemente un número entero de 0 a 5 ; y Xa y Xb son independientemente -F, -Cl, -Br, o I. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo (Ci-C6) no sustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es alquilo (Ci-C6) no sustituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es un enlace. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L1 es alquileno (Ci-C6) no sustituido. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque L1 es metileno. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R3 es alquilo sustituido o no sustituido. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R3 es alquilo (Ci-C6) no sustituido. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 0, caracterizado porque R3 es isopropilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R5 es halógeno, -CN, -CXa3, -NO, -N02, -C(0)H, o -C02H. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R5 es halógeno o -CXa3. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es -CXa3. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Xa es F. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es halógeno. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R5 es F. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R5 es Cl. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es halógeno, -CN, -CXb3, -NO, -N02, -C(0)H, o -C02H. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R6 es halógeno o -CXb3. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R6 es -CXb3. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque Xb es F. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es halógeno. 24. el compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R6 es F. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque zl es 0. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque zl es 1. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque z2 es 2. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula t en la que R4 es independientemente halógeno, -CN, -CX3, -S(0)2H, -NO, -N02, -C(0)H, -C(0)NH2, -S(0)2NH2, -OH, -SH, -S02C1, -S03H, -S04H, -NHNH2, -ONH2, -NHC= (0) HNH2 , -NHC=(0) NH2 , -NHS02H, -NHC= (0)H, -NHC(0)-0H, -NHOH, -0CF3 -0CHF2, -C02H, O alquilo (Ci-C6) sustituido o no sustituido; y es independientemente un entero entre 0 y ; y X es independientemente F, -Cl, -Br, o I. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R4 es halógeno, -CN, -CX3, -NO, -N02, -C(0)H, o -C02H. .30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R4 es halógeno o -CX3. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R4 es -CX3. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque X es F. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque y es 1. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en: compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en: 36. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35. 37. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada porque comprende además un agente anticanceroso. 38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el agente anticanceroso es un tratamiento o agente terapéutico dirigido contra EGFR. 39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque el tratamiento o el agente terapéutico dirigido contra EGFR es erlotinib o gefitinib. 40. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el agente anticanceroso es un tratamiento o agente terapéutico dirigido contra MEK. 41. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, para la manufactura de un medicamento para tratar el cáncer. 42. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el cáncer está asociado con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2. 43. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el cáncer está asociado con una actividad anómala en la cinasa Ret . 44. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el cáncer está asociado con actividad anómala de la cinasa AXL. 45. Uso de conformidad con la reivindicación 44, en donde el cáncer es resistente a un agente anticanceroso. 46. Uso de conformidad con la reivindicación 45, en donde el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra EGFR. 47. Uso de conformidad con la reivindicación 46, en donde el tratamiento o agente terapéutico dirigido contra EGFR es erlotinib o gefitinib. 48. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el cáncer es cáncer medular de tiroides familiar, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma, hiperparatiroidismo primario, ganglioneuromatosis intestinal, hiperplasia paratiroidea, neuromas mucosales, melanoma, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides papilar, cáncer de mama, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, leucemia mielógena crónica, glioblastoma, osteosarcoma, leucemia eritroide y megacariocítica, cáncer de útero, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer de hígado, carcinoma de células renales, leucemia mieloide aguda, cáncer gástrico, cáncer de pulmón no microcítico, o tumores estromales gastrointestinales . 49. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde comprende además administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anticanceroso. 50. Uso de conformidad con la reivindicación 49, en donde el agente anticanceroso es un tratamiento o un agente terapéutico dirigido contra EGFR. 51. Uso de conformidad con la reivindicación 50, en donde el tratamiento o agente terapéutico dirigido contra EGFR es erlotinib o gefitinib. 52. Uso de conformidad con la reivindicación 49, en donde el agente anticanceroso es un tratamiento o agente terapéutico dirigido contra MEK. 53. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, para la manufactura de un medicamento para reducir la actividad de la cinasa Ret, cinasa Raf, cinasa Src, y cinasa S6K, el cual comprende poner en contacto una cinasa Ret, una cinasa Src y una cinasa S6K. 54. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 to 35, para la manufactura de un medicamento para reducir la actividad de la cinasa AXL, caracterizado porque comprende poner en contacto una cinasa AXL con una cantidad eficaz. 55. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste 56. Uso de conformidad con la reivindicación 41, donde compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: