KR960000852B1 - 퀴놀린형 메발로노락톤 - Google Patents

퀴놀린형 메발로노락톤 Download PDF

Info

Publication number
KR960000852B1
KR960000852B1 KR1019880010578A KR880010578A KR960000852B1 KR 960000852 B1 KR960000852 B1 KR 960000852B1 KR 1019880010578 A KR1019880010578 A KR 1019880010578A KR 880010578 A KR880010578 A KR 880010578A KR 960000852 B1 KR960000852 B1 KR 960000852B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
carboxylic acid
alkyl
hydrogen
chloro
Prior art date
Application number
KR1019880010578A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890003745A (ko
Inventor
요시히로 후지까와
마끼오 스즈끼
히로시 이와사끼
미쓰아끼 사까시따
마사끼 기따하라
Original Assignee
닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤
나까이 다께오
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26351761&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR960000852(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤, 나까이 다께오 filed Critical 닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤
Publication of KR890003745A publication Critical patent/KR890003745A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960000852B1 publication Critical patent/KR960000852B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용없음.

Description

퀴놀린형 메발로노락톤
본 발명은 퀴놀린 고리를 함유하는 신규 메발로노락톤, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약학 조성물 및 특히 항-고지혈증제, 항-고리포단백혈증제, 및 항-동맥경화제로서의 그의 약학적 용도, 및 그의 제조에 유용한 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
콤팩틴, CS-514, 메비놀린 또는 그이 반-합성 유도체 또는 전 합성 유도체 같은 몇몇 발효 대사 생성물은 콜레스테롤 생합성용 율속효소인 HMG-CoA 환원효소에 대한 저해제임이 알려져 있다(A.Endo J.Med.Chem., 28(4) 401 (1985)).
CS-514 및 메비놀린은 매우 유용한 항-고리포단백혈증제임이 임상적으로 증명되었고, 관상 동맥 경화성 질병 또는 동맥 경화증 치료 및 예방용으로 유효하다고 여겨진다(Ixth Int.Symp, Drugs Affect, Lipid Metab., 1986, p30, p31, p66).
그러나, 전 합성 유도체에 관해, 특히 HMG-CoA 환원효소에 대한 저해제의 헤테로 방향족 유도체에 대해 제한된 정보가 하기 문헌에 게제되어 있다.
WPI ACC No. 84-158675, 86-028274, 86-098816, 86-332070, 87-124519, 87-220987, 88-07781, 88-008460, 88-091798 및 88-112505.
본 발명자들은 퀴놀린 고리를 함유하는 메발로노락톤 유도체, 상응하는 디히드록시 카르복실산 및 그의 염 및 에스테르는 HMG-CoA 환원효소가 율속효소로서 작용하는 콜레스테롤 생합성에 대해 높은 저해활성을 갖는다는 것을 발견했다. 본 발명은 상기 발견에 근거하여 완성되었다.
본 발명의 신규 메발로노낙톤 유도체는 하기식(Ⅰ)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소 C1∼6알킬, C1∼6시클로알킬, C1∼3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R7R8N-(식중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH2)lOR19(식중, R19는 수소 또는 C1∼3알킬이고, ℓ은 1,2 또는 3이다)이거나 ; 서로 오르토 위치에 위치할 경우, R1및 R2또는 R3및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하거나 ; 서로 오르토 위치에 위치할 때, R1및 R2는 함께 -OC(R15)(R16)O-(식중, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다)를 형성하고 ; Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2-이고; ; Z는 -Q-CH2WCH2-CO2l-R12, 또는
Figure kpo00002
(상기 식중, Q는 -C(O)-, -C(OR13)2- 또는 -CH(OH)-이고 ; W는 -C(O), -C(OR13)2또는 -C(R11)(OH)-이고 ; R11은 수소 또는 CⅠ∼3알킬이고 ; R12는 수소 또는 R14(식중, R14는 생리적으로 가수분해 가능한 알킬 또는 M(식중, M은 NH4, 나트륨, 칼륨, 1/2 칼슘 또는 저급 알킬아민의 수화물, 디-저급 알킬아민 또는 트리-저급 알킬아민이다)이다)이고 ; 2개의 R13은 독립적으로 1차 또는 2차 C1∼6알킬이거나 ; 2개의 R13은 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성하고 ; R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이고 ; R5는 수소, C1∼6알킬, C2∼3알킬, C3∼6시클로알킬,
Figure kpo00003
(식중, R9는 수소, C1∼4알킬, C1∼3알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이다), 페닐-(CH2)m-(식중, m은 1,2 또는 3이다), -(CH2)n-CH(CH3)- 페닐 또는 페닐 -(CH2)nCH(CH3)-(식중, n은 0,1 또는 2이다)이다.
식(Ⅰ)에서 다양한 치환체는 특정예를 참고하여 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 특정예로 한정되는 것은 켤코 아니다.
R1, R2, R3, R4, R6및 R9에 있어 C1∼6알킬에는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 포함된다. R1, R2, R3, R4, 및 R6에 있어서 C1∼3알콕시에는 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시가 포함된다.
R11에 있어C1∼3알킬에는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필이 있다.
R13에 있어 C1∼3알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 i-프로필, n-부틸, 및 i-부틸이 있다.
R14에 있어 알킬에는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 i-부틸이 있다.
M은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있는 금속이며, 예를 들면 나트륨 및 칼륨이 있다.
CO2M에는 예를 들면 -CO2NH4및 -CO2H(트리메틸아민 같은 1차 내지 3차 저급 알킬아민)이 있다.
R5에 있어 C1∼6알킬에는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 및 i-부틸 sec-부틸, t-부틸, n-펜틸 및 n 헥실이 있다.
R5에 있어 C3∼6시클로 알킬에는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
R5에 있어 C2∼3알켄일에는 예를 들면 비닐 및 i-프로펜일이 있다.
R5에 있어페닐 -(CH2)m-에는 예를 들면 벤질, β-페닐에틸 및 γ-페닐프로필이 있다.
R5에 있어 페닐 -(CH2)7CH(CH3)-에는 예를 들면 α-페닐에틸 및 α-벤질에틸이 있다.
R7및 R8에 있어 C1∼3알킬에는 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필이 있다.
또한, 상기 화합물은 적어도 하나 또는 두개의 부제탄소를 가질 수 있고 적어도 2∼4개의 광학 이성질체를 가질 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상기 모든 광학 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 치환체 Z의 카르복실산 부분의 -CO2R12의 정의에 벗어나는 카르복실산 부분을 함유하는 화합물중, 섭취후, 생리적으로 가수분해되어 상응하는 카르복실산(-CO2R12부분이 -CO2H인 화합물)을 산출하는 것은 본 발명의 화합물과 균등한 화합물이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 치환체를 기술한다.
하기의 바람직한, 좀더 바람직한, 더 한층 바람직한 및 가장 바람직한 예에서, 치환체의 치환 위치 숫자는 퀴놀린 고리상의 위치를 나타낸다. 예를 들면, 예1′ 또는 2′으로 나타낸 N′은 퀴놀린 고리의 4-위치에 치환된 페닐상의 치환체의 위치(퀴놀린 고리에 연결된 탄소는 1′이라 표시된다)를 나타낸다. 각 치환체의 의미는 상기 정의한 바와 동일하다.
R1, R2, 및 R4에 있어 바람직한 치환체에는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1∼3알킬, C1∼3알콕시, C3∼6시클로알킬, 디메틸아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시 및 벤질옥시가 있다.
또한, R6이 수소일때, R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시를 형성하는 것이 바람직하다.
R3및 R6에 있어 바람직한 예로서, R4가 수소일때, R3은 수소, 3′-플루오로, 3′-클로로, 3′-메틸, 4′-메틸, 4′-클로로 및 4′-플루오로가 있다.
R3및 R4의 다른 바람직한 조합에는 3′-메틸-4′-클로로, 3′,5′-디클로로, 3′,5′-디플루오로, 3′,5′-디메틸 및 3′-메틸-4′-플루오로가 있다.
R5에 있어 바람직한 예에는 1차 및 2차 C1∼6알킬 및 C3∼6시클로알킬이 있다.
Y에 있어 바람직한 예에는 -CH2-CH2- 및 -CH=CH-가 있다.
Z에 있어 바람직한 예에는
Figure kpo00004
-CH(OH)CH2CH(OH)CH2CO2R12, -CH(OH) CH2C(O) CH2CO2R12및 -CH(OH)CH2C(OR13)2CH2CO2R12가 있다.
본 발명의 화합물의 좀더 바람직한 치환체를 기재하겠다.
Rl, R2및 R6로서 좀더 바람직한 예에는 R2및 R6가 모두 수소일때, R1은 수소, 5-플루오로, 6-플루오로, 7-플루오로, 8-플루오로, 5-클로로, 6-클로로, 7-클로로, 8-클로로, 5-브로모, 6-브로모, 7-브로모, 8-브로모, 5-메틸, 6-메틸, 7-메틸, 8-메틸, 5-메톡시, 6-메톡시, 7-메톡시, 8-메톡시, 5-트리플루오로메틸, 6-트리폴루오로메틸, 7-트리플루오로메틸, 8-트리플록오로메틸, 6-트리플루오로메톡시, 6-디플루오로매톡시, 8-히드록시에틸, 5-히드록시, 6-히드록시, 7-히드록시, 8-히드록시, 6-에틸, 6-n-부틸 및 7-디메틸아미노가 있다.
R6이 수소일때, R1 및 R2는 함께 6-클로로-8-메틸, 6-브로모-7-메톡시, 6-메틸-7-클로로, 6-클로로-8-히드록시, 5-메틸-2-히드록시, 6-메톡시-7-클로로, 6-클로로-7-메톡시, 6-히드록시, 7-클로로, 6-클로로-7-히드록시, 6-클로로-8-브로모, 5-클로로-6-히드록시, 6-브로모-8-클로로, 6-브로모-8-히드록시, 5-메틸-8-클로로, 7-허드륵시-8-클로로, 6-브로모-8-히드록시, 6-메톡시-7-메틸, 6-클로로-8-브로모, 6-메틸-t-브로모, 6,7-디플루오로, 6,8-디블루오로, 6,7-메틸렌디옥시, 6,8-디클로로, 5,8-디메틸, 6,8-디메틸, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 6,7-디브로모 또는 6,8-디브로모를 나타낸다.
R1,R2및 R6가 수소가 아닐때, 이들은 함께 5,7-디메톡시-8-히드록시, 5,8-디클로로-6-히드록시, 6,7,8-트리메톡시, 6,7,8-트리메틸, 6,7,8-트리클로로, 5-플루오로-6,8-브로모 또는 5-클로로-6, 8-디브로모를 나타낸다.
R3및 R4에 있어 좀더 바람직한 예로서, R3가 수소일 때, R4는 수소, 4′메틸, 4′-클로로 또는 4′-플루오로이다. R3및 R4둘다 수소가 안닐 때, 이들은 함께 3′5′-디메틸 또는 3′-메틸-4′-플루오로를 나타낸다.
R5에 있어 좀더 바람직한 예로서, R5의 상기 바람직한 예를 들 수 있다.
Y의 좀더 바람직한 예로서, -CH2-CH2- 및 (E)- -CH=CH-를 들 수 있다. Z에 있어 좀더 바람직한 예로서 Z의 상기 바람직한 예를 들 수 있다.
본 발명의 더한층 바람직한 치환체를 설명하겠다. R1, R2및 R6둘다 수소일 때, R1은 수소, 6-메틸, 6-에틸, 6-트리플루오로메틸, 6-히드록시, 6-메톡시, 6-클로로, 6-브로모, 6-n-부틸 및 7-디메틸아미노가 있다.
R6만이 수소일 때, R1및 R2는 6,8-디클로로, 5,8디메틸, 6,7디메톡시, 6,7-디에톡시, 6,7-디브로모, 6,8-디브로모, 6,7-디플루오로, 및 6,8-디플루오로를 나타낸다.
R3및 R4에 있어 더한층 바람직한 예로서 R3가 수소일 때, R4는 수소, 4′-플루오로이거나, R3및 R4가 함께 3′-메틸-4′-플루오로를 나타낸다.
R5에 있어 더한층 바람직한 예로는 에틸, n-프로필, i-프로필 및 시클로프로필이 있다.
Y에 있어 더한층 바람직한 예로는 (E)- -CH=CH-가 있다.
Z에 있어 더한층 바람직한 예로는 Z의 상기 바람직한 예를 들 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어 가장 바람직한 치환체를 설명하겠다.
R1, R2및 R6에 있어 가장 바람직한 예로서 R2및 R6가 둘다 수소일 때, R1은 수소, 6-메틸 또는 6-클로로이다.
R6만이 수소일 때, R1및 R2는 함께 예를 들면 6,7-디메톡시를 나타낸다.
R3및 R4에 있어 가장 바람직한 예로서 R3는 수소이고, R4는 수소, 4′-클로로 및 4′-플루오로이다.
R5에 있어 가장 바람직한 예에는 i-프로필 및 시클로프로필이 있다.
Y에 있어 가장 바람직한 예로는 Z의 상기 바람직하 예가 될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 특정 화합물을 제시하겠다. 하기 화합물 (a) 내지 (Z)는 카르복실산 형으로 표시된다. 그러나, 본 발명은 카르복실산 형의 화합물 뿐 아니라 카르복실산으로 생리적으로 카스분해될 수 있는, 5위치에서 카르복실산과 히드록시의 축합으로 형성된 상응하는 락톤, 및 차르목실산의 나트륨염 및 저급 알킬 에스테르(메틸, 에틸, i-프로필 및 n-프로필 에스테르 같은)를 포함한다.
(a) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(b) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-6′-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산.
(c) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-6′-메틸-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(d) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-6′,7′-디메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(e) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-시클로프로필-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(f) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-시클로프로필-6′-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(g) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-시클로프로필-6′-메틸-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(h) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-시클로프로필-6′,7′-디메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(i) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(j) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-6′-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(k) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-6′-메틸-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(l) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-6′,7′-디메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(m) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-시클로프로필-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(n) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-시클로프로필-6′-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(o) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-시클로프로필-6′-메틸-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(p) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-클로로페닐)-2′-시클로프로필-6′-7′-디메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(q) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(r) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)-6′-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(s) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)-6′-메틸-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(t) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)-6′,7′-디메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(u) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-시클로프로필-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(v) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-시클로프로필-6′-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(w) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-시클로프로필-6′-메틸-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(x) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-시클로프로필-6′,7′-디메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(y) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-6′-메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
(z) (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-시클로프로필-6′-메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔 산.
일반식(Ⅰ)의 메발로노락톤은 하기 반응 도표에 따라 제조될 수 있다. 엔알 Ⅲ는 제조방법 K, L 및 M에 의해 제조될 수도 있다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 반응 도표에서, R1, R2, R3, R4, R5R6및 R12는 상기 일반식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고, R21및 R22는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필 또는 n-부틸과 같은 C1∼4저급 알킬기를 나타낸다.
A 단계는 에스테르를 차 알코올로 환원시키는 반응을 나타낸다. 이와같은 환원 반응은 다양한 금속 수소화물, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 히드라이드를 사용하여 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 용매내, -20∼20℃ 바람직하게는 -10∼10℃의 온도에서 수행될 수 있다.
B 단계는 1차 알코올을 알데히드로 산화시키는 반응을 나타내며, 이 반응은 다양한 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 0∼25℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 내 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하거나, 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 디메틸술폭시드 및 트리에틸아민과 같은 3차 아민을 사용하거나(스워언 산화반응)(Wwern oxidation), 삼산화황 피리딘 착물을 사용하여 수행될 수 있다.
C 단계는 3-에톡시-1-히드록시-2-프로펜 유도체의 합성을 나타내며, 이 유도체는 시스-1-에톡시-2-(트리-n-부틸주석) 에틸렌을 테트라히드로푸란에서 부틸리튬으로 처리하여 미리 형성된 리튬 화합물에 화합물 V를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응 온도로서는, -60∼-78℃ 수준의 저온을 사용하는 것이 바람직하다.
D단계는 산 가수분해에 의한 엔알의 합성을 나타낸다. 산촉매로소는, p-톨루엔술폰산, 염산 또는 황산을 사용하는 것이 바람직하며, 반응은 물 및 테트라히드로푸란 또는 에탄올의 혼합 용매내 10∼25℃의 온도에서 수행될 수 있다. C 단계에서 수득된 3-에톡시-1-히드록시-2-프로펜 유도체는 정제하지 않고, 즉 단순히 함께 형성된 테트라-n-부틸 주석을 제거하여 D 단계에 사용될 수 있다.
E 단계는 엔알 Ⅲ 및 아세토아세테이트 간의 복 음이온 축합반응을 나타낸다. 이러한 축합 반응은 염기로서 수소화 나트륨 및 n-부틸 리튬을 사용하여 테트라히드로푸란 내-80∼0℃ 바람직하게는 -30∼-10℃의 온도에서 바람직하게 수행한다.
F 단계는 카르보닐기의 환원반을 나타내며, 이 반응은 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화 붕소 나트륨을 사용하여 에탄올 내, -10∼25℃, 바람직하게는 -10∼5℃의 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 환원 반응은 무수 에틸 에테르 또는 무수 테트라히드로푸란 내 -100∼ 25℃, 바람직하게는 -80∼-50℃의 온도에서 수소화 붕소 아연을 사용하여 수행될 수도 있다.
G 단계는 에스테르를 가수분해하는 단계이다. 가수분해는 물 및 메탄올 또는 에탄올의 혼합 용매내, 10∼25℃의 온도에서 동량 몰수의 염기, 바람직하게는 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨을 사용하여 수행될 수 있다. 여기에서 수득된 유리산은 적당한 염기와 함께 염으로 전환될 수 있다.
H 단계는 유리 히드록시산 Ⅰ-2의 탈수반응에 의해 메발로노락톤을 형성하는 단계이다. 탈수반응은 생성되는 물을 제거하면서 벤젠 또는 톨루엔 내에서 환류하거나, 분자체와 같은 적당한 탈수제를 가함으로써 수행될 수 있다.
또한, 탈수 반응은 카르보디이미드와 같은 락톤-형성제, 바람직하게는 N-시클로헥실-N′-[2-(메틸모르폴리늄)에틸] 카르보디이미드 p-톨루엔 술포네이트와 같은 수용성 카르보디이미드를 사용하여, 무수메틸렌 클로라이드내 10∼35℃, 바람직하게는 20∼25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
J 단계는 메발로노락톤 부분 및 퀴놀린 고리를 연결하는 이중 결합을 수소화 하는 반응을 나타낸다. 이 수소화 반응은 촉매량의 팔라듐-탄소 또는 로듐-탄소를 사용하여, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 용매내 0∼50℃, 바람직하게는 10∼25℃의 온도에서 수행될 수 있다.
K 단계는 α,β-불포화 카르복실산 에스테르의 합성을 위한 반응을 나타내며, 그에 의하여 알콕시카르보닐메틸포스포네이트를 사용하는 소위 호르너-비티히 반응(Horner-Witting reaction)에 의해 트랜스-형 α,β불포화 카르복실산 에스테르를 알릴 알코올로 환원시키는 반응을 나타낸다. 이 환원 반응은 금속 수소화물, 바람직하게는 디이소부틸 알루미늄 히드라이드를 사용하여 무수 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 용매내 -10∼10℃, 바람직하게는 -10∼0℃, 바람직하게는 -10∼0℃의 온도에서 수행될 수 있다.
M 단계는 알릴 알코올을 엔알로 산화시키는 반응을 나타낸다. 이 산화 반응은 다양한 산화제, 특히 활성 이산화 망간을 사용하여 테트라히드로푸란, 아세톤, 에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매내, 0∼100℃, 바람직하게는 15∼50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
N 단계는 히드록시 카르복실산 에스테르의 선택적 산화에 의해 α,β-불포와 케톤을 합성하기 위한 반응을 나타낸다. 이 반응은 활성 이산화 망간을 사용하여 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 용매내, 20∼80℃, 바람직하게는 40∼80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
이후의 실시예에 기술한 화합물 외에도, 표 1에 주어진 일반식 Ⅰ-2 및 Ⅰ-5의 화합물들이 본 발명의 방법에의해 제조될 수 있다. 표 1에서 i-는 이소, sec-는 시클로를 의미한다. 또한 Me는 메틸, Et는 에틸, Pr은 프로필, Bu는 부틸, Pent는 펜틸, Hex는 헥실 및 Ph는 페닐을 의미한다.
[표 1]
Figure kpo00009
또한, 상기 화합물의 칼륨염과 같은 약제학적으로 허용되는 염, 또는 에틸에스테르 또는 메틸에스테르 같은 에스테르는 상기와 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 화기의 시험결과로 나타내어 지듯이, HMG-CoA 환원 효소가 율속 효소로 작용하는 콜레스테롤 생합성에 대한 높은 저해 활성을 보이며, 따라서 혈액중의 지방 단백질인 콜레스테롤의 양을 억제하거나 감소할 수 있다. 따라서, 본 발면의 화합물은 고지혈증, 고리포단백혈증 및 동맥경화증에 대한 치료제로서 유용하다.
그들은 투여방법에 따라 각종의 적합한 제제로 제형될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유리산의 형태로 또는 생리적으로 가수분해 가능하며 허용되는 에스테르 또는 락톤, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제적 조성물을 바람직하게는 본 발명의 화합물 자체의 형태로 또는 히드록시프로필 셀룰로오스, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 고무, 폴리비닐 피롤리돈 또는 CMC-Ca와 같은 결합제, 락토오스, 설탕, 옥수수 녹말, 인산칼슘 소르비톨 , 글리신 또는 결정성 셀룰로오스 분말과 같은 부형제, 스테아르산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 또는 실리카와 같은 활택제, 및 감자녹말과 같은 붕해제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 본 발명 화합물을 혼합하여 제형된 분말, 과립, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여한다.
그러나, 본 발명의 약제학적 조성물은 이러한 경구 투여로 한정되지 않으며 비경구 투여에 적용할 수 있다. 예를 들어, 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린 또는 지방산 트리글리세라이드와 같은 유상 기재를 사용하여 제형된 좌제, 액체 파라핀, 백색 와셀린, 고급 알코올, 마크로골(Macrogol) 연고제, 친수성 연고제 또는 히드로-겔 기재를 사용하여 제형된 경피흡수형 제제, 폴리에틸렌글리콜, 히드로-겔 기재, 증류수, 주사용 증류수 및 락토스 또는 옥수수 녹말과 같은 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 사용하여 제형된 주사제제, 또는 안구점막, 비점막 및 구강점막과 같은 점막을 통한 투여용 제제의 형태로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 담즙산을 결합할 수 있으나 위장관에는 흡수되지 않는 염기성 이온-교환 수지와 결합될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 담즙산을 결합할 수 있으나 위장관에는 흡수되지 않는 염기성 이온-교환 수지와 결합될 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 일용량은 성인의 경우 0.05 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 50mg이다. 1일 1회 내지 3회 투여한다. 용량은 물론, 환자의 나이, 체중 또는 병의 상태에 따라 다양할 수 있다.
일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅶ)화합물은 신규한 것이며, 이들은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조에 중요한 중간체이다. 따라서, 본 발명은 또한 일반식(Ⅱ) 내지 (Ⅶ)의 화합물 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
이제, 본 발명을 본 발명 화합물의 약리학적 활성에 대한 시험예, 그들이 제조예 및 제제예를 참고로 좀 더 상세히 기술할 것이다. 그러나, 본 발명이 이런 특정예로써 제한되는 것은 아니다.
약리 시험예
시험 A : 시험기내에서 아세테이트로부터 콜레스테롤 생합성 저해시험
효소용액을 담낭이 캐뉼레되고 24시간 동안 담즙을 유출시킨 위스타(Wistar) 수컷 쥐의 간으로부터 제조한다. 간을 미드-닥(mid-dark)에서 절단해 내고 40∼80%의 황산 암모늄 포화용액(상청액)으로 침전되는 미크로솜(microsome) 및 상청액을 문헌[Knauss 등. ; kuroda, M., 등., Bicohem. Biophys. Acta, 489, 119(1977)]의 조정된 방법에 따라서 간 파쇄액으로부터 제조한다. 콜레스테롤 생합성에 대한 분석에 있어서, 미크로솜(0.1mg 단백질) 및 상청액(1.0mg 단백질)을, 1mM ATP, 6mM 글루타티온, 10mM 글루코오스-1-인산염, 0.25mM NAD, 0.25mM NADP, 0.04mM CoA 및 0.2mM[2-14C] 아세트산 나트륨(0.2μCi)을 함유한 200μl의 반응 혼합물중에서 물 또는 디메틸술폭시드에 용해된 시험 화합물 용액 4μl와 함께 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 반응의 정지와 비누화를 위하여, 1ml의 15% EtOH-KOH를 반응물에 첨가하고 1시간 동안 75℃에서 가열한다. 미비누화 지방을 석유 에테르로 추출하고 혼입된14C 방사능을 계수한다. 화합물의 저해 활성은 IC50으로 표시한다.
시험 B : 배양세포에서 콜레스테롤 생합성 저해시험
5대 이상 계대 배양한 Hep G2 세포를 12웰 플레이트(well plate)에 파종하여, 세포가 유착될때까지 약 7일 동안 37℃, 5% CO2에서 10%의 우태아혈청(FBS)을 함유한 듈베코스 모디파이드 이글(Dulbecco′smodified Eagle)(DME) 배지로 배양한다. 세포를 24시간 동안 초원심 분리법으로 제조된 5%의 지방 단백질 결핍 혈청(LpDS)을 함유한 DME 배지에 노출시킨다. 배지를 분석전에 DME를 함유한 신선한 5% LpDS 0.5ml로 바꾸고 물 또는 DMSO에 용해된 시험 화합물 용액 10μl을 첨가한다. 화합물 첨가후, 0.2μCi의 [2-14C] 아세트산나트륨(20μl)을 0시간(B-1) 또는 4시간(B-2)에 첨가한다. 4시간 더 [2-14C] 아세트산나트륨으로 배양한 후, 배지를 제거하고 세포를 4℃로 냉각된 인산 완충살린(PBS)으로 세척한다.
세포를 고무 폴리스맨으로 스크랩하고 PBS를 사용하여 원심관에 회수하여 37℃에서 0.5N KOH 0.23m1로 소화시킨다. 소화액의 분취량을 사용하여 단백질 분석을 하고 잔액을 75℃, 1시간 동안 15% EtOH-KOH의 1m로 비누화 한다. 미비누화 지방을 석유 에테르로 추출하고14C 방사능을 계수한다. 계수를 세포 단백질로 교정하고 DPM/mg 단백질로 표시한다. 화합물의 저해활성은 IC50으로 표시한다.
시험 C : 생체내 콜레스테롤 생합성 저해시험
체중이 약 150g인 스프래구-덜레이(Sprague-Dawley) 수컷 쥐를 표준 푸리나 쵸우(Purins Chow) 규정식 및 물을 임의로 먹이고. 콜레스테롤 생합성의 생체내 저해 시험을 위해 사용전에 12시간 빛/12시간 어둠 조명 패턴(2 : 00PM∼2 : 00AM 어둠) 기간으로 노출시킨다. 동물을 5마리 쥐로 이루어진 군으로 나누어서 각군의 평균 체중을 맞춘다. 쥐의 콜레스테롤 생합성이 최대에 이르는 동안, 복용량 0.02∼0.2mg/kg (0.4ml/100g체중)에서 시험 화합물을 물에 용해시키거나 0.5% 메틸 셀룰로오스 중에 현탁시키고 미드-닥 전 2∼3시간(8 : 00PM)에 경구투여한다. 대조로서, 쥐에 물만을 또는 부형재를 경구투여한다. 샘플 투여후 90분에, 주의 복강내에 1마리당 0.2ml의 용적으로 10μCi의 (2∼14C) 아세트산 나트륨을 주입시킨다. 2시간후, 혈액샘플을 수득하고 즉시 혈청을 분리한다. 전체 지질을 폴크등의 방법으로 추출하여 Etoh-KOH로 비누화 하다. 미비누화 지방을 석유 에테르로 추출하고 미비누화 지방중에 혼입되어 있는 방사활성을 계수한다.
저해활성은 대조군의 것으로부터 시험군에서 계수(DPM/2ml 혈청/2시간)의 감소율로 표시한다.
본 발명 화합물에 대한 HMG-CoA 환원 효소가 율속 효소로 작용하는 콜레스테롤 생합성의 저해활성은 상기 시험 A 및 B로 측정한다. 그 결과는 표 2, 2-2,3 및 3-2에 나타낸다 또한, 시험 C에 의해 측정된 결과를 기재한다.
[표 2a]
Figure kpo00010
표2-2에서, 상대활성은 1로 평가되는 CS-514의 활성을 기준으로 나타낸다.
[표 2b]
Figure kpo00011
참고 화합물의 구조식:
(1) 메비놀린
Figure kpo00012
(2) CS-514
Figure kpo00013
[표 3a]
Figure kpo00014
표 3-2에서, 비교 활성은 1로 평가되는 CS-514의 활성을 기준으로 나타낸다.
[표 3b]
Figure kpo00015
시험 C에 의한 저해활성의 측정결과
화합물 I-520의 0.05mg/kg의 경구투여후 계수의 감소율은 대조군의 측정값에 대해 55%이다. CS-514의 100mg/kg의 경구투여후 계수의 감소율은 동일 조건하에서 55%이다. 본 발명의 화합물은 시험 A의 CS-514 또는 메비놀린과 같은 참고 화합물 보다 우수한 활성을 나타내며, 시험 B 및 C의 CS-514보다 우수한 활성을 나타낸다
시험 D : 급성독성
시험 화합물의 0.5% CMC 현탁액을 ICR 수컷 새앙쥐(3마리 새앙쥐의 군)에 경구투여 한다. 7일후 사망율을 기준으로 급성독성을 측정한다 본 발명의 I-57, I-58, I-59, I-511, I-512, I-513, I-514, I-515, I-517 및 I-523 화합물을 1000mg/ kg의 양으로 경구투여 할지라도 사망율은 0%이다.
실시예 1
에틸 (E) -3,5-디히드록시-7[4′- (4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-에노에이트(화합물 I-11)(실시예 I-a로부터 실시예 I-g의 단계들로써 제조됨)
실시예 1-a
에틸 1-(4′-플루오로페닐)-2-(1′-메틸에틸)-퀴놀린-3-일-카르복실레이트(화합물 Ⅶ-1)
J. Org. Chem., 2899(1966)에 기재된 방법에 따라 합성을 행한다.
2-아미노-4′-플루오로벤조페논 6.45g(0.03몰), 에틸 이소부티릴아세테이트 5.53g(0.035몰), 및 진한 황산 0.1ml를 빙초산 30m1에 용해시키고, 흔합물을 100℃에서 약 10시간 동안 가열한다 박막 크로마토그래피에 의해 2-아미노-4′-=플루오로벤조페논의 실질적 소멸을 확인한 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 진한 암모니아수 45m1 및 빙냉수 120ml의 혼합물을 반응 용액에 서서히 가한다. 냉장고에서 밤새 방치하면 분리된 유상의 물질은 고체화 된다. 이 고체를 소량의 에탄올로 재결정하여 백색 분말 6.47g(55%)을 수득한다.
융점 : 68∼70.5℃.
실시예 1-b
4-(4′-플루오로페닐)-3-히드록시메틸-2-(1′-메틸에틸-퀴놀린(화합물 Ⅵ-1)
화합물 Ⅶ-1 5.4g(0.016몰)을 질소 분위기하에서 무수 톨루엔에 용해시키고 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 이 용액에 16중량%의 디이소부틸 알루미늄 히드리드-톨루엔 용액 40ml을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 박막 크로마토그래피에 의하여 화합물 Ⅶ-1이 완전히 소멸되었음을 확인한 후, 0℃에서 포화 염화 암모늄 용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 에틸 에테르를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리한다. 수산화 나트륨 수용액을 가하여 겔화된 생성물을 용해시키고. 에틸 에테르로 다시 추출한다.
에틸 에테르 추출물들을 함께 합하고 우수 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과한다. 용매를 유거한다. 방치할 경우 잔류 오일은 재결정된다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트-n-헥산으로부터 재결정하여 백색 결정 3.3g을 수득한다.
수율 : 70%.
융점 : 136∼137℃
실시예 1-c
4-(4′-플루오로페닐)-2-(1′-메틸에틸)-퀴놀린-3-일-카르복시알데히드(화합물 Ⅴ∼1)
피리디늄 클로로크로메이트 2.Og(9.3밀리몰) 및 무수아세트산 나트륨 0.4g을 무수 디클로로메탄 10ml에 현탁시킨다. 무수 디클로로메탄 10ml에 화합물 Ⅵ-I 1g(3.4밀리몰)을 용해시켜 수득한 용액을 실온에서 이 현탁액에 즉시 가한다 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 에틸 에테르 100ml을 가하고, 혼합물을 철저하게 혼합한다. 반응 혼합물을 실리카겔층을 통한 흡인하에 여과한다. 여액을 감압하에 건조시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르에 용해시키고 불용성 물질을 여거한다. 여액을 다시 감압하에 건조시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 연황색 프리즘 결정 0.7g(수율 : 70%)을 수득한다
융점 : 124∼126℃
실시예 1-d
3-(3′-에톡시-1′-히드록시-2′-프로페닐)-4-(4′-플루오로페닐)-2-(1′메틸에틸)-퀴놀린(화합물 IV-1)
시스-1-에톡시-2-(트리-n-부틸주석) 에틸렌 1.13g(3.13밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 8ml에 용해시키고, 용액을 질소 흐름하에서 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 15중량%의 n-부틸리튬-n-헥산 용액 2ml(3.2밀리몰)을 적가한다. 혼합물을 45분간 교반한 다음 무수 테트라히드로푸란 10ml에 화합물 V-1 (0.76g(2.6밀리몰)을 용해시켜 제조한 용액을 적가한다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 포화 염화 암모늄 용액 2ml을 가하여 반응을 종결시킨다 디에틸에테르로 유기층을 추출하고, 디에틸에테르 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거한다. 잔류물을 H-헥산 및 아세토니트릴로 분리한다. 용매를 감압하에 아세토니트릴층으로부터 유거하고, 이렇게 수득된 유상의 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 2.5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 목적하는 화합물 0.91g을 정제된 오일 형태로 수득한다.
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.1(t,3H,7Hz), 1.37(d,6H,J=7Hz), 3.7(m. 1H), 3.7(q,2H.J=7Hz), 475(t, 1H,7Hz), 5.7(m, 1H), 5.95(m. 1H), 7.05∼8.2(m,8H)
실시예 1-e
(E)-3-[4′-(4″플루오로페닐)-(2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′-일]프로펜알데히드(화합물 Ⅲ-1)
화합물 Ⅳ-1 0.91g을 테트라히드로푸란 20ml에 용해시키고, 물 5ml 및 p-톨루엔술폰산 100mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 수회 디에틸, 에테르로 추출한다. 추출물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 클로로포름)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 프리즘 결정으로 수득한다. 0.4g(50%).
융점 : 127∼l28℃
실시예 1-f
에틸(E)-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸 )-퀴놀린-3′-일]-5-히드록시-3-옥소헵토-6-에노에이트(화합물 Ⅱ-1)
60%의 수소화 나트륨 50mg을 무수 석유 에테르로 세척하고 질소 흐름하에서 건조시킨 다음, 무수 테트라히드로푸란 5ml에 현탁한다. 현탁액을 질소 분위기에서 -l5℃로 냉각시킨 다음 에틸 아세토아세테이트 120mg(0.92밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 이어서 15중량%의 n-부티릴튬-n-헥산용액 0.6ml(0.92밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 계속하여 무수 테트라히드로푸란에 화합물 Ⅲ-1 160mg(0.5밀리몰)을 용해시켜 제조한 용액을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액 1ml을 -15℃에서 가한 다음 혼합물을 디에틸에테르로 3회 추출한다. 디에틸에테르 용액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용액을 강압하에서 증발, 건조한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 재결정하여 백색 결정 130mg(수율 59%)을 구득한다.
융점 : 99∼101℃
실시예 1-g
에틸(E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′일]헵트-6-에노에이트(화합물 I-11)
에틸 I-11)
화합물 Ⅱ-1 110mg(0.245밀리몰)을 질소 분위기에서 에탄올 5ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각한 다음 수소화 붕소 나트륨 10mg(0.263밀리몰)을 가하여, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이어서 10% 염산 수용액 1ml을 가하고, 혼한물을 에틸 에테르로 3회 추출한다. 에틸 에테르 용액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용액을 감압하에서 증발, 건조시킨다 잔류 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 목적하는 생성물을 순수한 무색의 유상 물질로 수득한다
70mg(수율 . 64%)
H-NMR(CDCl3,δppm : 1.30(t, 3H, J=8Hz), 1.39(d, 6H, J=8Hz), 1.4∼1.8(m, 2H), 2.42(d, 2H, J=7Hz), 3.0∼3.8(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.9∼4.6(m. 2H), 4.20(q, 2H, J=8Hz), 5.35(m, 1H), 6.59(m, 1H), 7 10∼8.18(m. 8H)
실시예 2
(E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′일]-헵트-6-엔산의 나트륨염(화합물 I-51)
화합물 I-11 60mg(0.133밀리몰)을 에탄올 3ml에 용해시키고난 다음 0.5N의 수산화 나트륨 수용액 0.26ml을 적가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하고 에탄올을 감압하에 유거한 다음 물 5ml을 가하고 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다 수층을 동결 건조시켜 흡수성의 백색 분말 40mg(67%)을 수득한다
융점 : 207∼209℃ (분해).
실시예 3
(E)-3,5-디히드록시-7-[4′-(4″-플루오로페닐)-2-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′일]-헵트-6-엔산의 나트륨염(화합물 I-21)
(화합물 I-21)
화합물 I-11 110mg(0.244밀리몰)을 에탄올 10ml에 가하고난 다음, 0.5N의 수산화 나트륨 수용액 0.79ml을 적가한다. 혼합물을 실온에서 추가하고 1시간 동안 교반하고, 에탄올을 감압하에 유거하고난 다음 물 10ml을 가하고 혼합물을 에틸 에테르로 추출한다. 수층을 묽은 염산 수용액으로 약 산성화(pH 4)하고, 에틸 에테르로 3회 추출한다 에틸 에테르 층들을 함께 합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 유거하여 연황색 유상 물질 90mg을 수득한다.
H-NMR(CDCL3δppm : 1.36(d, 6H, J=7Hz) 2.4(m, 2H), 3.5(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.8∼4.6(m, 2H),5.40(dd, 1H, J1=19Hz, J2= 8Hz), 6.55(d, 1H.J=19Hz), 7.0∼8.3(m, 8H).
실시예 4
(E)-6-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″메틸에틸)-퀴놀린-3′-일에텐일]-4-히드록시-3,4,5,6=테트라히드로-2H-피란-2-온(화합물 I-31)
화합물 I-21 90mg을 건조 톨루엔 10ml에 용해시키고, 용액을 딘 스타크(Dean Stark) 기구를 사용하여 3시간 동안 가열하에 환류시킨다.
톨루엔을 감압하에 유거하고 잔류 고체를 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 프리즘 결정 40mg을 수득한다.
융점 : 182∼184℃
실리카겔 박막 크로마토그래피에 의하여, 생성물은 부분 입체 이성체로 인한 서로 유사한 두개의 흡수점을 나타낸다. (전개 용매 : 3% 메탄올-클로로포름)
이들 부분 입체 이성질체를 실리카겔 박막 크로마토그래피로 분석한다[전개 용매 : t-BuOMe/헥산/아세톤=7/2/1(v/v), Rf-0.6 및 0.7(수득된 중량비 : 1/2)]
RF=0.7 : 트랜스 락톤
H-NMR(CDCl3δppm : 1.40(d, 6H, J=7Hz),1.6(m, 2H), 2.65(m, 2H). 3.48(m, 1H), 4.20(m. 1H), 5.15(m, 1H), 5.37(dd, 1H, J1=18Hz, J2=7Hz), 6.68(0, 1H, J=19Hz), 7.1∼8.2(m, 8H)
Rf=0.6 : 시스 락톤
H-NMH(CDCL3δppm : 1.40(d, 6H, J=7Hz), 1.6(m, 2H), 2.65(m, 2H), 3.48(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.65(m, 1H), 5.40(dd, 1H, J1=18Hz, J2=7Hz), 6.66(m, 1H), 7.0∼8.2(m, 8H).
실시예 5
6-[4′-(4″-플루오로페닐)-2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′-일에틴일]-4-히드록시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-2-온(화합물 I-41)
화합물 I-31의 부분 입체 이성질체의 혼합물 20mg을 에탄올 5ml에 용해시키고, 5%의 팔라듐/탄소 10mg을 가한다. 혼합물을 수소 분위기 하에서 교반한다. 출발 물질의 소멸 및 박막 크로마토그래피에 의한 신규의 점의 생성을 확인한 후, 팔라듐/탄소를 여거하고, 에탄올을 유거하여 무색의 오일을 수득한다.
이 오일을 예비 박막 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 16mg을 순수한 무색의 오일로 수득한다.
MS(m/e : 408(M++H), 407(M+), 366, 292, 278
실시예 1-a에서와 동일한 방법으로, 화합물 Ⅶ-2 내지 Ⅶ-27을 제조한다. 이들 화합물의 물리적 특성을 표 4에 나타낸다(표에서, R1, R2, R3, R4, R5및 R21은 화합물 Ⅶ의 치환체에 상응한다.)
[표 4]
Figure kpo00016
Ⅶ-8
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.92(t, 3H, J=7Hz), 1.41(d, 6H, J=6Hz), 2.47(s, 3H), 3.27(7중선, 1H, J=6Hz), 3.96(q, 2H, J=7Hz), 7.0-7.8(m, 8H)
Ⅶ-14
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.01(t, 3H, J=7Hz), 1.41(d, 6H, J=6Hz), 2.38(s, 3H.J=3Hz), 3.25(7중선, 1H, J=6Hz), 4.04(q, 2H, J=7Hz), 6.9-8.1(m, 7Hz)
Ⅶ-15
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.97(t, 3H, J=7Hz), 1.43(d, 6H, J=6Hz), 2.29(s, 6H), 3.25(7중선, 1H, 6Hz), 4.00(q, 2H, J=7Hz), 6.8-8.0(m, 7H)
Ⅶ-18
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.98(t, 3H, J=7Hz), 1.02(t, 3H, J=7Hz), 1.6-2.3(m, 2H), 2.8-3.1(m, 2H), 4.03(q, 2H, J=7Hz), 6.9-8.1(m, 8H)
Ⅶ-21
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.03(t, 3H, J=7Hz), 1.41(d, 6H, J=6Hz), 3.25(7중선, 1H, J=6Hz), 4.05(q, 2H, J·7Hz), 6.8-8.1(m, 13H)
Ⅶ-25
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.97(d, 6H, J=6Hz), 2.0~2.6(m,1H), 2.85(d, 2H. J=7Hz), 3.51(s,3H), 6.8-8.1(m, 8H)
실시예 1-b와 동일한 방법으로, 화합물 Ⅵ-2 내지 Ⅵ-27을 제조한다(표 5에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화합물 Ⅵ에서 치환기에 대응한다).
[표 5]
Figure kpo00017
실시예 1-c와 동일한 방법으로, 화합물 Ⅴ-2내지 Ⅴ-27을 제조한다(표 6에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화합물 Ⅴ의 치환기에 대응한다).
[표 6]
Figure kpo00018
실시예 1-d와 동일한 방법으로, 화합물 Ⅳ-2 내지 Ⅳ-6를 제조한다(표 7에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화합물 Ⅳ의 치환기에 대응한다).
[표 7]
Figure kpo00019
실시예 1-a와 동일한 방법으로, 화합물 Ⅲ-2 내지 Ⅲ-27를 제조한다(표 8에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화합물 Ⅲ의 치환기에 대응한다).
[표 8]
Figure kpo00020
Ⅲ-22
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.40(d, 6H, J=7Hz), 3.44(7중선, 1H, J=7Hz), 5.93(dd, 1H, J=8Hz, J=16Hz), 6.8-8.1(m.14H), 9.34(d, 1H, J=8Hz)
실시예 1-f와 동일한 방법으로, 화합물 Ⅱ-2 내지 Ⅱ-27를 제조한다(표 9에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 화합물 Ⅱ의 치환기에 대응한다).
[표 9]
Figure kpo00021
Ⅱ-7
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.21(t, 3H, J=7Hz), 1.32(d, 6H, J=6Hz), 2.2-2.4(m, 2H), 2.5-2.7(m, 1H), 3.28(s, 1H), 3.34(7중선, 1H, J=6Hz), 4.08(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.6(m. 1H), 5.28(dd, 1H, J=6Hz, J=15Hz), 6.53(dd, 1H, J=1.5Hz)J=15Hz, 6.9-8.0(m, 8H)
Ⅱ-12
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.25(t, 3H, J=7Hz), 1.33(d, 6H, J=6Hz), 2.2-2.4(m, 2H), 2.5-2.8(m, 1H), 3.32(s, 2H), 3.38(7중선, 1H, J=6Hz), 4.13(q, 2H, J=7Hz), 4.2-4.6(m. 1H), 5.34(dd, 1H, J=6Hz, J=15Hz), 6.53(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.0-8.0(m, 7H)
Ⅱ-15
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.23(t, 3H, J=7Hz), 1.35(d, 6H, J=6Hz), 2.2-2.4(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.6-2.8(m, 1H), 3.32(s, 2H), 3.35(7중선, 1H, J=6Hz), 4.12(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.7(m, 1H), 5.30(dd, 1H, J=6Hz, J=16Hz), 6.51(dd, 1H, J=1Hz, J=16Hz), 6.7-8.0(m, 7H)
Ⅱ-18
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.00(t, 3H, J=7Hz), 1.26(t, 3H, J=7Hz), 1.6-2.3(m,2H), 2.42(d,2H,J=6Hz), 2.6-3.2(m,3H), 3.35(s,2H), 4.11(q.2H, J=7Hz), 4.3-4.7(m, 1H), 5.27(dd, 1H, J=6Hz, J=16Hz), 6.46(dd, 1H, J=1.5Hz, J=16Hz), 6.9-8.0(m,8H)
Ⅱ-22
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.26(t, 3H, J=7Hz), 1.33(d, 6H,J=6Hz), 2.43(d.2H, J=6Hz), 2.6-2.9(m, 1H), 3.36(s, 2H), 3.44(7중선, 1H, J=6Hz), 4.13(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.7(m, 1H), 5.30(dd, 1H, J=6Hz, J=16Hz), 6.53(dd, 1H, J=1,5Hz, J=16Hz), 7.0-7.6(m, 6H)
Ⅱ-23
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.23(t, 3H, J=7Hz), 2.21(d, 2H, J=6Hz), 2.4-2.6(m, 1H), 3.25(s, 2H), 4.09(q,2H, J=7Hz), 4.1-4.4(m, 1H), 5.08(dd, 1H, J=6Hz, J=16Hz), 6.26(dd, 1H, J=1.5Hz, J=16Hz), 7.0∼8.0(m, 13H)
Ⅱ-25
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.96(d, 6H, J=6Hz), 1.26(t, 3H, J=7Hz), 1.8-2.4(m, 1H), 2.43(d, 2H, J=6Hz), 2.6-2.9(m, 1H), 2.88(d, 2H, J=7Hz), 3.36(s, 2H), 4.14(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.7(m, 1H), 5.0-5.5(m, 1H), 6.3-6.7(m, 1H), 6.9-8.1(m,8H)
Ⅱ-26
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.25(t, 3H, J=7Hz), 1.32(d, 6H, J=6Hz), 2.32(s.3H), 2.39(d, 2H, J=7Hz), 2.6-3.1(m, 1H), 3.36(s,2H), 3.41(7중선, 1H, J=6Hz), 4.11(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.7(m, 1H), 5.0-5.5(m, 1H), 6.3-6.7(m, 1H), 6.8-7.9(m, 7H)
Ⅱ-27
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.8-1.5(m, 4H), 1.26(t, 3H, J=7Hz), 2.0-2.9(m, 4H), 3.42(s, 2H), 3.71(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.20(q,2H, J=7Hz), 4.4-4.8(m, 1H), 5.3-5.8(m, 1H), 6.4-6.9(m, 1H), 6.58(s, 1H), 7.0-7.5(m,5H)
실시예 1-g와 동일한 방법으로, 화합물 I-12 내지 I-127을 제조한다.
[표 10]
Figure kpo00022
I-17
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.29(t, 3H, J=7Hz), 1.40(d, 6H, J=6Hz), 1.4-1.7(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.9-3.2(m, 1H), 3.49(7중선,1H, J=6Hz), 3.5-3.8(m, 1H), 3.9-4.5(m,2H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 5.2-5.7(m, 1H), 6.5-6.9(m, 1H), 7.0-8.2(m, 8H)
I-18
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.0-1.4(m, 2H), 1.31(t, 3H, J=7Hz), 1.39(d, 6H, J=6Hz), 2.3-2.5(m, 2H), 2.52(s, 3H), 3.1-3.4(m, 1H), 3.48(7중선, 1H, J=6Hz), 3.5-3.8(m, 1H), 3.8-4.1(m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 4.2-4.5(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 7.0-8.0(m, 8H)
I-19
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.29(t,3H, J=7Hz), 1.38(d, 6H, J=6Hz), 1.4-1.8(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.2-3.4(m, 1H), 3.49(7중선, 1H, J=6Hz), 3.6-3,8(m, 1H), 3.9-4.2(m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.5(m, 1H), 5.2-5.5(m, 1H), 6.5-6.8(m, 1H), 7.0-8.2(m,8H)
I-110
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.29(t, 3H, J=7Hz), 1.40(d,6H, J=6Hz), 1.5-1.6(m,2H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.8-3.2(m, 1H), 3.4-3.6(m, 1H), 3.52(7중선, 1H, J=6Hz), 3.88(s, 3H), 3.9-4.1(m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.5(m, 1H), 5.3-5.5(m, 1H), 6.5-6.7(m, 1H), 6.9-8.1(m, 8H)
I-111
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.30(t, 3H, J=7Hz), 1.3-1.5(m, 2H), 1.39(d, 6H, J=6Hz), 2.3-2.5(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.50(7중선, 1H, J=6Hz), 3.5-3.7(m, 1H), 3.9-4.2(m, 1H), 4.19(q,2H, J=7Hz), 4.2-4.5(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 6.9-8.2(m, 8H)
l-112
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.30(t, 3H, J=7Hz), 1.3-1.6(m, 2H), 1.37(d, 6H, J=6Hz), 2.3-2.5(m, 2H), 2.9-3.2(m, 1H), 3.47(7중선, 1H, J=6Hz), 3.5-3.8(m, 1H), 3.9-4.1(m, 1H), 4.19(q, 2H,J=7Hz), 4.2-4.5(m, 1H), 5.3-5.7(m, 1H), 6.5-6.8(m, 1H), 7.1-8.1(m, 7H)
I-113
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.0-1.3(m, 2H), 1.30(t.3H, J=7Hz), 1.40(d, 6H, J=6Hz), 2.3-2.4(m, 2H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.49(7중선, 1H, J=6Hz), 3.5-3.7(m, 1H), 3.9-4.1(m,1H), 4.18(q, 2H, J=7Hz), 4.2-4.5(m, 1H), 5.1-5.5(m, 1H), 6.5-6.8(m, 1H), 7.2-8.2(m, 8H)
I-114
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.2-1.4(m, 2H), 1.30(t, 3H, J=7Hz), 1.39(d, 6H, J=6Hz), 2.32(bs,3H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.0-3.3(m, 1H), 3.50(7중선, 1H, J=6Hz), 3.6-3.8(m, 1H), 3.8-4.1(m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.6(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.5-6.9(m, 1H), 7.0-8.2(m, 7H)
I-115
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.1-1.4(m, 2H), 1.30(t, 3H, J=7Hz), 1.40(d, 6H, J=6Hz), 2.2-2.5(m,2H), 2.35(s, 6H), 2.7-3.1(m, 1H), 3.51(7중선, 1H, J=6Hz), 3.6-3.7(m, 1H), 3.8-4.1(m, 2H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 4.2-4.6(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 6.8-8.2(m, 7H)
I-116
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.30(t,3H, J=7Hz), 1.37(d, 6H, J=6Hz), 1.5-1.8(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.9-3.2(m, 1H), 3.46(7중선, 1H, J=6Hz), 3.6-3.8(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.9-4.1(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 4.2-4.5(m, 1H), 5.1-5.5(m, 1H), 6.4-6.8(m, 2H), 7.1-7.5(m, 5H)
I-117
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.30(t, 3H, J=7Hz), 1.37(d, 6H, J=7Hz), 1.4-1.7(m, 2H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.8-3.2(m, 3H), 3.6-3.9(m, 1H), 3.9-4.7(m, 4H), 5.2-5.7(m, 1H), 6.3-6.7(m, 1H), 7.0-8.2(m, 8H),
I-H8
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.01(t, 3H, J=7Hz), 1.27(d, 6H, J=6Hz), 1.4-2.1(m, 4H), 2.3-2.6(m, 2H), 2.8-3.3(m, 3H), 3.6-3.8(m, 1H), 3.9-4.1(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7Hz), 4.2-4.5(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.7(m, 1H), 7.0-8.1(m, 8H)
I-119
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.2-1.5(m, 2H), 1.31(t, 3H, J=7Hz), 1.37(d, 6H, J=6Hz), 2.3-2.6(m, 2H), 3.0-3.4(m, 1H), 3.49(7중선, 1H, J=6Hz), 3.6-3.8(m, 1H), 3.8-4.2(m, 1H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.5(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 7.0-8.1(m,7H)
I-120
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.8-1.8(m, 6H), 1.30(t, 3H, J=7Hz), 2.1-2.6(m, 3H), 2.9-3.3(m, 1H), 3.4-3.7(m, 1H), 3.8-4.6(m, 2H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 5.4-5.8(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 6.8-8.0(m, 8H)
I-121
H-NMR(COCl,)δppm : 1.29(t, 3H, J=7Hz), 1.39(d, 6H, J=6Hz), 1.4-1.9(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 2.7-3.2(m, 1H), 3.51(7중선, 1H, J=6Hz), 3.6-3.8(m, 1H), 3.9-4.2(m, 1H), 4.19(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.6(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 6.9-8.2(m, 13H)
I-122
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.1-1.8(m, 2H), 1.31(t, 3H, J=7Hz), 1.41(d, 6H, J=6Hz), 2.3-2.5(m, 2H), 2.9-3.4(m, 1H), 3.50(7중선, 1H, J=6Hz), 3.6-3.8(m, 1H), 3.9-4.5(m, 2H), 4.20(q, 2H, J=7Hz), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 7.1-7.3(m, 5H), 7.72(d, 1H, J=6Hz)
I-123
H-NMR(CDCl3)δppm 0.8-1.5(m, 2H), 1.29(t, 3H, J=7Hz), 2.2-2.4(m, 2H), 2.6-2.9(m, 1H), 3.2-3.6(m, 1H), 3.7-4.3(m,2H), 4.17(q, 2H, J=7Hz), 5.0-5.4(m, 1H), 6.1-6.5(m, 1H), 7.0-8.2(m, 13H)
I-124
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.8-1.8(m, 6H), 1.29(t, 3H, J=7Hz), 2.2-2.6(m, 3H), 2.8-3.2(m, 1H), 3.3-3.7(m, 1H), 3.9-4.5(m, 2H), 4.19(q, 2H, J=7Hz), 5.4-5.8(m, 1H), 6.5-6.8(m, 1H), 7.1-8.0(m, 8H)
I-125
H-NMR(CDCl3)δppm 0.94(d, 6H, J=6Hz), 1.0-1.7(m, 3H, 1.27(t, 3H, J=7Hz), 1.9-2.5(m, 3H), 2.90(d, 2H, J=7Hz), 3.3-4.4(m, 3H), 4.12(q, 2H, J=7Hz), 5.0-5.5(m, 1H), 6.2-6.7(m, 1H), 6.9-8.0(m, 8H)
I-126
H-NMR(CDCl3)δppm : 1.0-1.6(m, 3H), 1.21(t, 3H, J=7Hz), 1.34(d.6H, J=6Hz), 2.34(s, 3H), 2.37(d, 2H, J=7Hz), 2.9-3.7(m, 2H), 3.8-4.5(m, 2H), 4.15(q, 2H, J=7Hz), 5.0-5.5(m, 1H), 6.3-6.7(m, 1H), 6.9-8.0(m,7H)
I-127
H-NMR(CDCl3)δppm : 0.8-1.9(m, 8H), 1.29(t, 3H, J=7Hz), 2.1-2.6(m, 3H), 2.8-3.2(m,1H), 3.72(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.19(q, 2H, J=7Hz), 4.3-4.6(m, 1H), 5.4-5.8(m, 1H), 6.4-6.8(m, 1H), 6.56(s, 1H), 7.0-7.4(m, 5H)
실시예 2와 동일한 방법으로, 화합물 I-52 내지 I-527을 제조한다.
[표 11]
Figure kpo00023
Ⅰ-57
H-NMR(DMSO-d()δppm : 0.9-1.2(m, 2H), 1.37(d, 6H, J=7Hz), 1.6-2.1(m, 2H), 3.48(7중선, 1H, J=6Hz), 3.7-4.3(m,4H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.4-6.7(m, 1H), 7.1-8.1(m, 8H)
Ⅰ-58
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.2(m, 2H), 1.31(d, 6H, J=7Hz), 1.7-2.2(m, 2H), 2.50(s, 3H), 3.3-4.5(m, 5H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 7.1-7.9(m, 8H)
Ⅰ-59
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.3(m, 2H), 1.33(d, 6H, J=7Hz), 1.6-2.2(m, 2H), 3.48(7중선, 1H, J=7Hz), 3.5-4.6(m, 4H), 5.2-5.6(m, 2H), 6.3-6.6(m, 1H), 7.1-8.1(m, 8H)
Ⅰ-510
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 1.0-1.3(m, 2H), 1.32(d, 6H, J=7Hz), 1.6-2.2(m, 2H), 3.0-3.8(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.0-4.3(m, 1H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 6.9-8.1(m, 8H)
Ⅰ-511
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.3(m, 2H), 1.33(d, 6H, J=7Hz), 1.7-2.1(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.2-4.3(m, 5H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 7.6-8.3(m, 8H)
Ⅰ-512
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.3(m, 2H), 1.33(d, 6H, J=7Hz), 1.6-2.2(m, 2H), 3.1-3.8(m, 3H), 3.48(7중선, 1H, J=7Hz), 3.9-4.2(m, 1H), 5.3-5.7(m, 1H), 6.3-6.7(m, 1H), 7.0-8.1(m, 7H)
Ⅰ-513
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.8-1.3(m, 2H), 1.34(d, 6H, J=7Hz), 1.6-2.2(m, 2H), 2.7-3.9(m, 3H), 3.49(7중선, 1H, J=7Hz), 3.9-4.3(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.3-6.7(m, 1H), 7.1-8.1(m, 8H)
Ⅰ-514
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.3(m, 2H), 1.35(d, 6H, J=7Hz), 1.7-2.1(m, 2H), 2.30(d, 3H, J=2Hz), 3.0-3.8(m, 3H), 3.51(7중선, 1H, J=7Hz), 3.9-4.3(m, 1H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 6.9-8.1(m, 7H)
I-515
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 1.0-1.2(m, 2H), 1.35(d, 6H, J=7Hz). 1.6-2.2(m, 2H), 2.35(s, 6H), 3.0-3.8(m, 3H), 3.51(7중선, 1H, J=7Hz), 4.0-4.3(m, 1H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 6.8-8.0(m, 7H)
I-516
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.3(m, 2H), 1.31(d. 6H, J=7Hz), 1.7-2.0(m, 2H), 3.2-3.7(m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.9-4.2(m, 1H), 3.94(s, 3H), 5.1-5.5(m, 1H). 6.2-6.6(m, 1H), 7.0-7.5(m, 6H)
I-517
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.5(m, 2H), 1.34(t, 3H, J=7Hz). 1.6-2.2(m, 2H). 2.7-3.4(m, 4H), 3.6-4.3(m, 2H), 5.2-5.7(m, 1H), 6.1-6.6(m, 1H), 6.9-8.1(m, 8H)
I-518
H-NMR(DMSO-d6)δppm 0.8-1.3(m, 2H), 1.01(t, 3H, J=7Hz), 1.6-2.1(m, 4H), 2.7-3.8(m, 5H), 3.9-4.3(m, 1H). 5.2-5.7(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 7.1-8.1(m, 8H)
I-519
H-NMR(DMSO-d6)δppm 0.9-1.3(m, 2H), 1.33(d, 6H, J=7Hz), 1.6-2.2(m, 2H), 2.9-3.9(m, 3H), 3.49(7중선, 1H, J=7Hz), 4.0-4.3(m, 1H), 5.3-5.6(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 7.2-8.1(m, 7H)
I-520
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.8-1.5(m, 6H), 1.7-2.2(m, 2H), 2.3-2.7(m, 1H), 3.0-3.9(m, 3H), 4.0-4.3(m, 1H), 5.5-5.8(m, 1H), 6.4-6.7(m, 1H), 7.2-8.0(m, 8H)
I-521
H-NMH(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.5(m, 2H), 1.36(d, 6H, J=7Hz), 1.7-2.3(m, 2H), 3.0-3.9(m,3H), 3.50(7중선, 1H, J=6Hz), 4.0-4.3(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.4-6.7(m, 1H), 7.0-8.1(m, 13H)
I-522
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.8-1.3(m, 2H), 1.37(d, 6H, J=7Hz), 1.6-2.2(m, 2H), 3.1-3.9(m, 3H), 3.51(7중선, 1H, J=7Hz), 4.0-4.3(m, 1H), 5.3-5.7(m, 1H), 6.3-6.7(m, 1H), 7.1-8.0(m,6H)
I-523
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.8-1.4(m, 2H), 1.6-2.1(m, 2H), 2.9-3.7(m,3H), 3.7-4.1(m, 1H), 5.1-5.4(m, 1H), 6.1-6.4(m, 1H), 7.1-8.2(m, 13H)
I-524
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.8-1.5(m, 5H), 1.6-2.2(m, 2H), 2.3-2.7(m, 2H), 3.0-3.8(m, 3H), 3.9-4.3(m, 1H), 5.4-5.8(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 7.0-8.0(m, 8H)
I-525
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.9-1.6(m, 2H), 0.96(d, 6H, J=6Hz), 1.7-2.6(m,3H). 2.89(d, 2H, J=7Hz), 3.0-3.8(m, 3H), 3.9-4.2(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.2-6.6(m, 1H), 7.1-8.1(m, 8H)
I-526
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 1.30(d, 6H, J=7Hz), 1.7-2.0(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.4-2.6(m, 1H), 3.0-3.3(m, 2H), 3.3-3.8(m, 3H), 3.9-4.2(m, 1H), 5.2-5.6(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 7.0-8.0(m, 7H)
I-527
H-NMR(DMSO-d6)δppm : 0.7-1.5(m, 5H), 1.8-2.2(m, 2H), 2.2-2.6(m, 2H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.59(s, 3H), 3.9-4.2(m, 2H), 3.91(s, 3H), 5.4-5.7(m, 1H), 6.3-6.6(m, 1H), 6.52(s, 1H), 7.0-7.4(m, 5H)
실시예 3과 동일한 방법으로 화합물 I-22 내지 I-26을 제조할 수 있다.
[표 12]
Figure kpo00024
실시예 4와 동일한 방법으로, 화합물 I-32 내지 I-36을 제조할 수 있다.
[표 13]
Figure kpo00025
제제예1
Figure kpo00026
상기 성분을 통상적인 방법으로 혼합한후 정제화하여 각각 활성성분 10mg을 함유하는 100정제를 생산한다.
Figure kpo00027
상기 성분을 통상적인 방법으로 혼합한 후 N0.4 젤라틴 캡슐에 충진시켜 각각 활성 성분 10mg을 함유하는 100 캡슐제를 얻는다.
Figure kpo00028
상기 성분을 통상적인 방법으로 혼합한후 No.3 연질 젤라틴 캡슐에 충진시켜 각각 활성성분 100mg을 함유하는 100 연질 캡슐제를 얻는다.
제제예
연고제
Figure kpo00029
상기 성분을 통상적인 방법으로 혼합하여 1%(10%) 연고제를 얻는다.
Figure kpo00030
* : 트리글리세라이드 화합물의 상표명
상기 성분을 통상적인 방법으로 용융 혼합하여 좌제 용기에 부은 다음, 고상 냉각시켜 각각 활성성분 10mg을 함유하는 1g의 좌제 100을 얻는다.
제제예 6
주사제
화합물 I -51 1mg
주사제용 증류수 5ml
필요할 때마다 증류수에 화합물을 용해시켜 제제를 제조한다.
Figure kpo00031
상기 성분을 통상적인 방법으로 과립화하여 각각 200mg의 입제를 함유하는 100의 포장을 얻도록 포장하여 각각 10mg의 활성성분을 함유하도록 한다.

Claims (34)

  1. 하기식(Ⅰ)을 특징으로 하는 화합물.
    Figure kpo00032
    상기식중 R1, R2, R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소, C1∼6알킬, C1∼6시클로알킬, C1∼3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R7R8N-(식중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH2)1OR19(식중, R19는 수소 또는 C1∼3알킬이고, l은 1,2 또는 3이다)이거나; 서로 오르토 위치에 위치할 경우, R1및 R2또는 R3및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하거나; 서로 오르토 위치에 위치할때, R1및 R2는 함께 -OC(R15)(R16)O- (식중, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다)를 형성하고; Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2- 이고; Z는 -Q-CH2WCH2-CO2R12,
    Figure kpo00033
    (상기 식중, Q는 -C(O)-, -C(OR13)2또는 -CH(OH)-이고; W는 -C(O)-, -C(OR13)2- 또는 -C(R11)(OH)-이고; R11은 수소 또는 C1∼3알킬이고 ; R12는 수소 또는 R14(식중, R14는 생리적으로 가수분해 가능한 알킬 또는 M(식중, M은 NH4,나트륨, 칼륨, 1/2 칼슘 또는 저급 알킬아민의 수화물, 디-저급 알킬아민 또는 트리-저급 알킬아민이다)이다)이고; 2개의 R13은 독립적으로 1차 또는 2차 C1∼6알킬이거나; 2개의 R13은 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성하고; R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이고; R5는 수소, C1∼6알킬, C2∼3알켄일, C3∼6시클로알킬,
    Figure kpo00034
    (식중, R9는 수소 C1∼4알킬, C1∼3알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이다), 페닐-(CH2)m-(식중, m은 1,2 또는 3이다), -(CH2)n-CH(CH3)-페닐 또는 페닐-(CH2)nCH(CH3)-(식중, n은 0, 1 또는 2이다)이다.)
  2. 제1항에 있어서, 식 I에 있어 R1, R2및 R6는 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, C1∼3알킬, C1∼3알콕시, C3∼6시클로알킬, 디메틸아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 페녹시 및 벤질옥시이거나 ; R6이 수소일때, R1및 R2는 함께 메틸렌디옥시를 형성하고, R4가 수소일때, R3은 수소, 3′-플루오로, 3′-클로로, 3′-메틸, 4′-메틸, 4′-클로로 또는 4′-플루오로이거나 ; R3및 R4가 함께 3′-메틸-4′-클로로, 3′,5′-디클로로, 3′,5′-디플루오로, 3′,5′-디메틸 또는 3′-메틸-4′-플루오로를 나타내고, R5는 1차 및 2차 C1∼6알킬 또는 C3∼6시클로알킬이고 ; Y는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, Z는
    Figure kpo00035
    -CH(OH)CH2C(OH)CH2CO2R12, -CH(OH)CH2C(O)CH2CO2R12또는 -CH(OH)CH2C(OR13)2CH2CO2, R12인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2및 R6가 둘다 수소일때, R1은 수소, 5-플루오로, 6-플루오로, 7-플루오로, 플루오로, 5-클로로, 6-클로로, 7-클로로, 8-클로로, 5-브로모, 6-브로모, 7-브로모, 8-브로모, 5-메틸, 6-메틸, 7-메틸, 8-메틸, 5-메톡시, 6-메톡시, 7-메톡시, 8-메톡시, 5-트리플루오로메틸, 6-트리플루오로메틸, 7-트리플루오로메틸, 8-트리플루오로메틸, 6-트리플루오로메톡시, 6-디플루오로에톡시, 9-히드록시에틸, 5-히드록시, 6-히드록시, 7-히드록시, 8-히드록시, 6-에틸, 6-n-부틸 또는 7-디메틸아미노이고 ; R6이 수소일때, R1및 R2는 함께 6-클로로-8-메틸, 6-브로모-7-메톡시, 6-메틸-7-클로로, 6-클로로-8-히드록시, 5-메틸-2-히드록시, 6-메톡시-7-클로로, 6-를로로-7-메톡시, 6-히드록시-7-클로로, 6-를로로-7-히드록시, 6-클로로-8-브로모, 5-클로로-6-히드록시, 6-브로모-8-클로로, 6-브로모-8-히드록시, 5-메틸-8-를로로, 7-히드록시-8-를로로, 6-브로모-8-히드록시, 6-메톡시-7-메틸, 6-클로로-8-브로모, 6-메틸-8-브로모, 6,7-디플루오로, 6,8-디플루오로, 6,7-메틸렌디옥시, 6,8-디클로로, 5,8-디메틸, 6,8-디메틸, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 6,7-디브로모 또는 6,8-디브로모를 나타내거나 ; R1, R2및 R3는 함께 5,7-디메톡시-8-히드록시, 5,8-디클로로-6-히드록시, 6,7,8-트리메톡시, 6,7,8-트리메틸, 6,7,8-트리를로로, 5-플루오로-6,8-디브로모 또는 5-클로로-6,8-디브로모를 나타내고, R3이 수소일때, R4는 수소, 4′-메틸, 4′-클로로 또는 4′-플루오로이거나, R3및 R4둘다 수소가 아닐때, 이들은 3′,5′-디메틸 또는 3′-메틸-4′-플루오로를 나타내고, Y는 -CH2-CH2- 또는(E)-CH=CH-를 나타내는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2및 R3둘다 수소일때, R1은 수소, 6-메틸, 6-에틸, 6-n-부틸, 6-트리플루오로메틸, 6-클로로, 6-브로모, 6-히드록시, 6-메톡시 또는 7-디메틸아미노이거나 ; R6이 수소일때, R1및 R2는 함께 6,8-디를로로, 5,8-디메틸, 6,8-디메틸, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 6,7-디브로모, 6,8-디브로모, 6,7-디플루오로, 또는 6,8-디플루오로를 나타내고 ; R3이 수소일때, R4는 수소, 4′-플루오로 또는 4′-클로로이거나, R3및 R4가 모두 3′-메틸-4′-플루오로를 나타내고 ; R5는 에틸, n-프로필, I-프로필 또는 시클로프로필을 타나내고, Y는 (E)-CH=CH-인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R2및 R6둘 사 수소일때, R1은 수소, 6-메틸 또는 6-클로로이거나; R6이 수소일때, R1및 R2는 함께 6,7-디메톡시를 나타내고; R3이 수소일때, R4는 수소, 4′-클로로 또는 4′-플루오로이고; R5는 I-프로필 또는 시클로프로필이고; Y는 (E)-CH=CH-인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-(1"-메틸에틸)-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬에스테르인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-(1"-메틸에틸)-6-콜로로-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-(1"-메틸에틸)-6-메틸-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-(1"-메틸에틸)-6',7'디메톡시-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬에스테르인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필-6'-클로로-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필-6'-메틸-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-플루오로페닐)-2'-시클로프로필-6',7'-디메톡시-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-(1"-메틸에틸)-6-콜로로-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-(1"-메틸에틸)-6-클로로-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-(1"-메틸에틸)-6-메틸-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-시클로프로필-6',7'-디메톡시-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-시클로프로필-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-시클로프로필-메틸-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-시클로프로필-6'-메틸-퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-〔4'-(4"-클로로페닐)-2'-시클로프로필-6', 7'-디메톡시퀴놀린-3'-일〕-헵트-6-엔산카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6'-클로로-]퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6'-클로로-]퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6',7'-디메톡시-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-시클로프로필-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산, 카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6'-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6'-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6'-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6'-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, (E)-3,5-디히드록시-7-[4′-페닐-2′-(1″-메틸에틸)--6'-클로로-퀴놀린-3′-일]-헵트-6-엔산,카르복실산과 5-위치의 히드록시와의 축합으로 형성된 락톤 또는 카르복실산의 나트륨염 또는 C1∼3알킬 에스테르인 화합물.
  32. 하기식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항-고지혈증제
    Figure kpo00036
    상기식중, R1, R2, R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소, C1∼6알킬, C1∼6시클로알킬, C1∼3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R7R8N-(식중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH2)1OR19(식중, R19는 수소 또는 C1∼3알킬이고, l은 1,2 또는 3이다)이거나; 서로 오르토 위치에 위치할 경우, R1및 R2또는 R3및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하거나; 서로 오르토 위치에 위치할때, R1및 R2는 함께 -OC(R15)(R16)O- (식중, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다)를 형성하고; Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2- 이고; Z는 -Q-CH2WCH2-CO2R12,
    Figure kpo00037
    (상기 식중, Q는 -C(O)-, -C(OR13)2또는 -CH(OH)-이고; W는 -C(O)-, -C(OR13)2- 또는 -C(R11)(OH)-이고; R11은 수소 또는 C1∼3알킬이고 ; R12는 수소 또는 R14(식중, R14는 생리적으로 가수분해 가능한 알킬 또는 M(식중, M은 NH4,나트륨, 칼륨, 1/2 칼슘 또는 저급 알킬아민의 수화물, 디-저급 알킬아민 또는 트리-저급 알킬아민이다)이다)이고; 2개의 R13은 독립적으로 1차 또는 2차 C1∼6알킬이거나; 2개의 R13은 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성하고; R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이고; R5는 수소, C1∼6알킬, C2∼3알켄일, C3∼6시클로알킬,
    Figure kpo00038
    (식중, R9는 수소 C1∼4알킬, C1∼3알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이다), 페닐-(CH2)m-(식중, m은 1,2 또는 3이다), -(CH2)n-CH(CH3)-페닐 또는 페닐-(CH2)nCH(CH3)-(식중, n은 0, 1 또는 2이다)이다.)
  33. 하기식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항-고리포단백질혈증제
    Figure kpo00039
    상기식중 R1, R2, R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소, C1∼6알킬, C1∼6시클로알킬, C1∼3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R7R8N-(식중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH2)1OR19(식중, R19는 수소 또는 C1∼3알킬이고, l은 1,2 또는 3이다)이거나; 서로 오르토 위치에 위치할 경우, R1및 R2또는 R3및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하거나; 서로 오르토 위치에 위치할때, R1및 R2는 함께 -OC(R15)(R16)O- (식중, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다)를 형성하고; Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2- 이고; Z는 -Q-CH2WCH2-CO2R12,
    Figure kpo00040
    (상기 식중, Q는 -C(O)-, -C(OR13)2또는 -CH(OH)-이고; W는 -C(O)-, -C(OR13)2- 또는 -C(R11)(OH)-이고; R11은 수소 또는 C1∼3알킬이고 ; R12는 수소 또는 R14(식중, R14는 생리적으로 가수분해 가능한 알킬 또는 M(식중, M은 NH4,나트륨, 칼륨, 1/2 칼슘 또는 저급 알킬아민의 수화물, 디-저급 알킬아민 또는 트리-저급 알킬아민이다)이다)이고; 2개의 R13은 독립적으로 1차 또는 2차 C1∼6알킬이거나; 2개의 R13은 함께 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-을 형성하고; R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이고; R5는 수소, C1∼6알킬, C2∼3알켄일, C3∼6시클로알킬,
    Figure kpo00041
    (식중, R9는 수소 C1∼4알킬, C1∼3알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이다), 페닐-(CH2)m-(식중, m은 1,2 또는 3이다), -(CH2)n-CH(CH3)-페닐 또는 페닐-(CH2)nCH(CH3)-(식중, n은 0, 1 또는 2이다)이다.)
  34. 하기식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항-동맥경화제
    Figure kpo00042
    상기식중 R1, R2, R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소, C1∼6알킬, C1∼6시클로알킬, C1∼3알콕시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, R7R8N-(식중, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 히드록시, 트리메틸실릴옥시, 디페닐-t-부틸실릴옥시, 히드록시메틸 또는 -O(CH2)1OR19(식중, R19는 수소 또는 C1∼3알킬이고, l은 1,2 또는 3이다)이거나; 서로 오르토 위치에 위치할 경우, R1및 R2또는 R3및 R4는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하거나; 서로 오르토 위치에 위치할때, R1및 R2는 함께 -OC(R15)(R16)O- (식중, R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1∼3알킬이다)를 형성하고; Y는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH- 또는 -CH=CH-CH2- 이고; Z는 -Q-CH2WCH2-CO2R12,
KR1019880010578A 1987-08-20 1988-08-20 퀴놀린형 메발로노락톤 KR960000852B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP207224/1987 1987-08-20
JP20722487 1987-08-20
JP15585/1988 1988-01-26
JP1558588 1988-01-26
JP63193606A JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1988-08-03 キノリン系メバロノラクトン類
JP193606/1988 1988-08-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890003745A KR890003745A (ko) 1989-04-17
KR960000852B1 true KR960000852B1 (ko) 1996-01-13

Family

ID=26351761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019880010578A KR960000852B1 (ko) 1987-08-20 1988-08-20 퀴놀린형 메발로노락톤

Country Status (3)

Country Link
US (4) US5102888A (ko)
JP (1) JP2569746B2 (ko)
KR (1) KR960000852B1 (ko)

Families Citing this family (194)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753675A (en) * 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
JP3130342B2 (ja) * 1991-10-04 2001-01-31 日産化学工業株式会社 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬
JP2648434B2 (ja) * 1992-04-24 1997-08-27 武田薬品工業株式会社 キノリンまたはキナゾリン誘導体を含有する医薬組成物
WO1994006746A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 Nissan Chemical Industries Ltd. 6-heptynoic and heptenoic acid compounds
ES2247813T3 (es) * 1998-07-23 2006-03-01 Nissan Chemical Industries, Ltd. Procedimiento para producir un derivado de quinoleina y producto intermediario para este procedimiento.
US6010729A (en) * 1998-08-20 2000-01-04 Ecolab Inc. Treatment of animal carcasses
JP4496586B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルアクリロニトリルの製造法及びその中間体
JP4496585B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造方法
ATE366239T1 (de) * 2000-01-24 2007-07-15 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur herstellung von quinolylpropenal
JP4496584B2 (ja) * 2000-01-24 2010-07-07 日産化学工業株式会社 キノリルプロペナールの製造法
JP4867071B2 (ja) * 2000-02-21 2012-02-01 日産化学工業株式会社 キノリン誘導体の製造方法
AU2001232342A1 (en) 2000-02-21 2001-08-27 Kuraray Co. Ltd. Processes for preparing quinoline derivatives and intermediates thereof
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6612901B1 (en) * 2000-06-07 2003-09-02 Micron Technology, Inc. Apparatus for in-situ optical endpointing of web-format planarizing machines in mechanical or chemical-mechanical planarization of microelectronic-device substrate assemblies
US6609947B1 (en) * 2000-08-30 2003-08-26 Micron Technology, Inc. Planarizing machines and control systems for mechanical and/or chemical-mechanical planarization of micro electronic substrates
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
JPWO2002030425A1 (ja) * 2000-10-12 2004-02-19 日産化学工業株式会社 糖尿病合併症予防・治療剤
TWI309644B (ko) 2001-02-14 2009-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd
RU2260001C2 (ru) * 2001-04-05 2005-09-10 Ниссан Кемикал Индастриз, ЛТД Способ получения 7-хинолинил-3,5-дигидроксигепт-6-еноата
AU2002254567B2 (en) 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
ATE511395T1 (de) 2001-04-19 2011-06-15 Kowa Co Mittel zur behandlung von glomerulopathie
DE60235978D1 (de) 2001-05-30 2010-05-27 Daicel Chem Verfahren zur herstellung eines chinolincarbaldehyds
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US7208502B2 (en) * 2002-01-18 2007-04-24 Maniv Energy Capital Methods of treating conditions associated with an Edg-3 receptor
PT1472228E (pt) * 2002-01-31 2009-06-24 Novartis Ag Processo para a produção de inibidores da hmg-coa reductase
TW200305645A (en) * 2002-03-19 2003-11-01 Mitsubishi Chem Corp Novel carbonyl reductase, gene encoding the same and process for producing optically active alcohols using the same
JP4187141B2 (ja) * 2002-04-12 2008-11-26 興和株式会社 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
CN100471047C (zh) * 2002-05-14 2009-03-18 西门子公司 用于产生发射信号的方法
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
TW200404544A (en) * 2002-06-17 2004-04-01 Kowa Co Controlled release pharmaceutical composition
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US7341502B2 (en) * 2002-07-18 2008-03-11 Micron Technology, Inc. Methods and systems for planarizing workpieces, e.g., microelectronic workpieces
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
ES2344057T3 (es) * 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
US20040167181A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-3 receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
CA2513837A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Paul Adriaan Van Der Schaaf Crystalline forms of pitavastatin calcium
EP1603554A1 (en) * 2003-03-17 2005-12-14 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
US20040225018A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-11 Japan Tobacco Inc. Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
JP4719572B2 (ja) * 2003-04-17 2011-07-06 興和株式会社 Ｌｋｌｆ／ｋｌｆ２遺伝子発現促進剤
DE602004028599D1 (de) * 2003-04-24 2010-09-23 Daicel Chem Verfahren zur herstellung von (3r,5s,6e)-7-ä2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)chinolin-3-ylü -3,5-dihydroxy-6-heptensäureethylester
US9345671B2 (en) * 2003-04-28 2016-05-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Adiponectin production enhancer
EP1618893A4 (en) * 2003-04-28 2009-08-12 Sankyo Co MEANS FOR INCREASING SUGAR CAPACITY
TWI393560B (zh) * 2003-05-02 2013-04-21 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1790635A3 (en) * 2003-06-18 2007-06-13 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Processes for preparing amorphous fluvastatin sodium
US20050043272A1 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
JPWO2005020996A1 (ja) 2003-08-29 2007-11-01 興和株式会社 リピド・リッチ・プラークの安定化方法及び破裂予防方法
US20050053664A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Eliezer Zomer Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer
TWI343914B (en) * 2003-10-03 2011-06-21 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing high purity 3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid derivative
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
PL1689757T3 (pl) * 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1722780A4 (en) * 2003-11-26 2008-12-17 Univ Duke METHOD FOR PREVENTING OR TREATING GLAUCOMA
EP1697338A2 (en) * 2003-12-24 2006-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
TWI328006B (en) * 2003-12-26 2010-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Crystal form of quinoline compound and process for its production
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
JPWO2005063294A1 (ja) 2003-12-30 2007-12-13 興和株式会社 γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤
EA011277B1 (ru) * 2004-01-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные хинолина и их применение в качестве ингибиторов микобактерий
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20070078109A1 (en) * 2004-02-13 2007-04-05 David Platt Compositions and methods used to treat acne and candida
US7022713B2 (en) * 2004-02-19 2006-04-04 Kowa Co., Ltd. Hyperlipemia therapeutic agent
EP1719525B1 (en) * 2004-02-25 2014-12-10 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for cdc42 protein and method of screening the same
EP1719524B1 (en) * 2004-02-25 2014-11-26 Kowa Company, Ltd. Nuclear transfer promoter for rac protein and method of screening the same
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
WO2005094814A1 (ja) * 2004-03-31 2005-10-13 Kowa Co., Ltd. 外用剤
EP1748761A4 (en) * 2004-05-27 2011-10-12 Dexcel Pharma Technologies Ltd REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS
EP1752145A1 (en) * 2004-06-01 2007-02-14 Kowa Company Ltd. Therapeutic agent for hyperlipemia and therapeutic agent for diabetes
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
EP1778220A1 (en) * 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
EP1773128A2 (en) * 2004-08-02 2007-04-18 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins
US20060046996A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
NZ555325A (en) 2004-10-27 2009-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzene compound having 2 or more substituents
JPWO2006046528A1 (ja) * 2004-10-29 2008-05-22 興和株式会社 糸球体疾患治療剤
TW200619204A (en) * 2004-12-10 2006-06-16 Kowa Co Method for reduction, stabilization and prevention of rupture of lipid rich plaque
CA2590278A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
WO2006066512A1 (fr) * 2004-12-23 2006-06-29 Zhejiang Hisun Pharma. Co., Ltd Dérivés de pyrimidinone, leur synthèse et leurs applications
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076598A2 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7368458B2 (en) * 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US20070293535A1 (en) * 2005-02-24 2007-12-20 Kowa Company, Ltd. Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame
US20080260818A1 (en) * 2005-03-28 2008-10-23 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled Absorption of Statins in the Intestine
US7598233B2 (en) * 2005-03-28 2009-10-06 Kowa Co., Ltd. Method for treating thrombosis
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AR053495A1 (es) * 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
AU2006275694A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
CN100445267C (zh) * 2005-10-21 2008-12-24 上海医药工业研究院 4-(4-氟-苯基)-3-羟甲基-2-环丙基-喹啉的制备方法
AR056155A1 (es) 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007052592A1 (ja) * 2005-10-31 2007-05-10 Kowa Co., Ltd. 光安定性に優れた医薬製剤
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US8685952B2 (en) * 2006-01-31 2014-04-01 Kowa Co., Ltd. Method for the treatment of diabetes
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007111027A1 (ja) 2006-03-29 2007-10-04 Kowa Co., Ltd. トリグリセリド低下剤及び高インスリン血症改善剤
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
WO2007125547A2 (en) * 2006-05-03 2007-11-08 Manne Satyanarayana Reddy Novel process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof
US20100022457A1 (en) * 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20090203701A1 (en) 2006-06-29 2009-08-13 Kowa Co., Ltd Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7795291B2 (en) 2006-07-07 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8404841B2 (en) * 2006-10-09 2013-03-26 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of statins and their pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF
CN101220021B (zh) * 2007-01-12 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-取代苯氧基喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
TW200901959A (en) 2007-03-09 2009-01-16 Indigene Pharmaceuticals Inc Combination of metformin R-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
US20100086615A1 (en) 2007-04-27 2010-04-08 Kyushu University, National University Corporation Agent for treatment of pulmonary disease
CN101754972A (zh) * 2007-05-18 2010-06-23 百时美施贵宝公司 Sglt2抑制剂的晶体结构及其制备方法
JP5616220B2 (ja) 2007-06-01 2014-10-29 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 宿主細胞代謝経路の調節によるウイルス感染治療
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
US8834887B2 (en) * 2007-09-26 2014-09-16 National Cerebral And Cardiovascular Center Drug for suppressing pathogen occurring in vivo
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
WO2010089770A2 (en) 2009-01-19 2010-08-12 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of highly pure (3r,5s)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6(e)-heptenoic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR101160152B1 (ko) * 2009-02-24 2012-06-27 한미사이언스 주식회사 스타틴 화합물 또는 그 염의 신규 제조방법, 및 이에 사용되는 중간체 화합물
EA201101231A1 (ru) 2009-03-27 2012-06-29 Бристол-Майерс Сквибб Компани Способы предотвращения или снижения риска смертности
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
PT2498758T (pt) 2009-11-13 2018-10-23 Astrazeneca Uk Ltd Formulações de comprimido bicamada
CA2780941C (en) 2009-11-13 2018-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Immediate release tablet formulations
EP2512514B1 (en) 2009-12-14 2014-11-05 Kyoto University Screening method for identifying compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis
EP2526099B1 (en) 2010-01-18 2016-03-30 MSN Laboratories Limited Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
KR100995882B1 (ko) * 2010-06-08 2010-11-22 에이치 엘 지노믹스(주) 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법
JP5822169B2 (ja) 2010-07-01 2015-11-24 ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその中間体の製造方法
EP2423195A1 (en) * 2010-07-26 2012-02-29 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN103153299A (zh) 2010-10-06 2013-06-12 国立大学法人东京大学 淋巴水肿预防治疗剂
EP3178812A1 (en) 2010-11-12 2017-06-14 Hetero Research Foundation Novel polymorphs of pitavastatin calcium
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
JPWO2012121285A1 (ja) * 2011-03-07 2014-07-17 国立大学法人京都大学 標識前駆体化合物、放射性標識化合物、及びそれらの製造方法
WO2012140490A2 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing quinoline derivative
WO2013064465A1 (en) * 2011-11-04 2013-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag New aryl-quinoline derivatives
WO2013102193A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Trustees Of Tufts College Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses
EP2809319B1 (en) 2012-02-02 2018-04-18 The University of Sydney Improvements in tear film stability
KR101461841B1 (ko) 2012-08-08 2014-11-13 코와 가부시키가이샤 의약
CA2891773C (en) 2012-11-20 2021-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
JP6536871B2 (ja) 2013-12-02 2019-07-03 国立大学法人京都大学 Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法
EP3166929A1 (en) 2014-07-09 2017-05-17 Lupin Limited Polymorphic forms of pitavastatin sodium
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN113620871A (zh) 2015-08-05 2021-11-09 株式会社Api 生产匹伐他汀钙的方法
MX2019009213A (es) 2017-01-23 2019-09-27 Dong Wha Pharm Co Ltd Formulación compleja que comprende inhibidor de la hmg-coa reductasa y clopidogrel.
WO2019216313A1 (ja) 2018-05-08 2019-11-14 国立大学法人岡山大学 心血管疾患に有用な医薬
US20210299331A1 (en) 2018-07-19 2021-09-30 Kyoto University Pluripotent stem cell-derived plate-shaped cartilage and method for producing the same
BR112021004839A2 (pt) 2018-09-26 2021-06-08 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. formas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-triidróxi-6-(metiltio)tetraidro-2h-piran-2-il)benzil)fenil)butanamida e métodos de sua síntese
US20220056413A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Kyoto University Lubricin-localized cartilage-like tissue, method for producing same and composition comprising same for treating articular cartilage damage
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
SG11202109928WA (en) 2019-03-13 2021-10-28 National Univ Corporation Hamamatsu Univ School Of Medicine Pharmaceutical composition for treating aortic aneurysm
US20230172996A1 (en) 2020-02-21 2023-06-08 Yoshikazu NAKAOKA Composition for alleviating pulmonary hypertension, method for predicting prognosis of pulmonary hypertension, method for assisting in determining severity of pulmonary hypertension, and method for assisting in diagnosing pulmonary hypertension
US20220008519A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Costa Rican Social Security Fund / Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS) Treatment of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus infection with klotho

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984002131A1 (en) * 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
KR890001651B1 (ko) * 1984-06-22 1989-05-12 산도즈 파마슈티칼스 코포레이션 메발로노락톤의 피라졸 동족체 및 이의 유도체의 제조방법
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5753675A (en) * 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US5856336A (en) 1999-01-05
US5872130A (en) 1999-02-16
JPH01279866A (ja) 1989-11-10
KR890003745A (ko) 1989-04-17
US5011930A (en) 1991-04-30
US5102888A (en) 1992-04-07
JP2569746B2 (ja) 1997-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960000852B1 (ko) 퀴놀린형 메발로노락톤
EP0304063B1 (en) Quinoline type mevalonolactones
JPH01125322A (ja) アルドース還元酵素阻害剤
JP2002531549A (ja) カリウムチャネル・モジュレーターとしての３−置換−４−アリールキノリン−２−オン誘導体
JPH07121937B2 (ja) カルボスチリル誘導体
SK302792A3 (en) Inhibitor of a therosclerotic thickening of intima
US5854259A (en) Quinoline type mevalonolactones
SU1644718A3 (ru) Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей
NZ562541A (en) Dihydropyridine derivatives
US5026698A (en) Thienopyridine type mevalonolactones
JP2512656B2 (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JP2943725B2 (ja) キノリノン誘導体及びそれを有効成分とする抗アレルギー剤
JPH08508042A (ja) ベンゾピラン類及びそれらを含有する医薬組成物
EP0308736A2 (en) Pyrimidine type mevalonolactones
EP0742211B1 (en) Pyridazinone derivatives
JP2890448B2 (ja) ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類
US5185328A (en) Quinoline type mevalonolactones useful for treating hyperlipidemia, hyperlipoproteinemia or atherosclerosis
US5250541A (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4071516A (en) 4-(Acyloxyphenyl)-quinazolin-2(1H)-ones
Fahrenholtz et al. 3-Phenyl-5-[2, 2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-(trifluoromethyl) ethyl] indole-2-carbonitrile, a potent inhibitor of prostaglandin synthetase and of platelet aggregation
US4977161A (en) Isoxazolopyridine type mevalonolactones
US6436987B1 (en) Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid
US3976650A (en) Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics
JP2683205B2 (ja) ピラゾール縮合環誘導体およびアンドロゲンの作用発現阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
G170 Re-publication after modification of scope of protection [patent]
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121227

Year of fee payment: 18

EXPY Expiration of term