KR20180063336A - Hiv 감염의 예방 또는 치료를 위한 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질 - Google Patents
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Abstract
하나 이상의 HIV 표적 단백질 또는 하나 이상의 T-세포 수용체에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질을 포함하는 조성물이 본원에서 제공되며, 여기서, 결합 단백질을 형성하는 제1 폴리펩티드 쌍은 교차 배향(cross-over orientation)을 갖는 이중 가변 도메인을 보유하고, 결합 단백질을 형성하는 제2 폴리펩티드 쌍은 단일 가변 도메인을 보유한다. 또한 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질의 제조 방법 및 HIV/에이즈(AIDS)의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그러한 결합 단백질의 용도가 본원에서 제공된다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2015년 10월 25일자로 출원된 미국 가출원 제62/246,113호, 2016년 2월 24일자로 출원된 유럽 특허 출원 제16305211.1호, 2016년 4월 13일자로 출원된 미국 가출원 제62/322,029호, 및 2016년 5월 03일자로 출원된 미국 가출원 제62/331,169호의 우선권 상의 이득을 청구하며, 이들은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다.
본 발명은 미국 보건 복지부(Department of Health and Human Services)의 기관인 미국 국립 보건원과의 연구 개발 협력 협정(Cooperative Research and Development Agreement)(NIAID #2014-0038)의 수행에서 생성되었다. 미국 정부는 본 발명에 있어서 특정 권리를 갖는다.
ASCII 텍스트 파일로의 서열 목록 제출
ASCII 텍스트 파일로의 하기 제출의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다: 컴퓨터 판독가능 형태(computer readable form; CRF)의 서열 목록 (파일명: 183952027041SEQLIST.txt, 기록된 날짜: 2016년 10월 19일, 크기: 1,064 KB).
본 발명은 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성(trispecific) 및/또는 3가 결합 단백질에 관한 것이며, 여기서, 결합 단백질을 형성하는 제1 폴리펩티드 쌍은 교차 배향(cross-over orientation)을 갖는 이중 가변 도메인을 보유하고, 결합 단백질을 형성하는 제2 폴리펩티드 쌍은 단일 가변 도메인을 보유한다. 또한 본 발명은 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질의 제조 방법 및 HIV/에이즈(AIDS)의 치료 및/또는 예방에 있어서의 그러한 결합 단백질의 용도에 관한 것이다.
중화 항체를 이용한 HIV/에이즈의 치료에서의 난제들 중 하나는 HIV-1 바이러스의 높은 돌연변이율로 인한 잠재적인 돌파 감염(breakthrough infection)이다. 부가적으로, HIV-1 전염 후 이른 몇 주 내에서의 바이러스학적인 사건(virological event)은 현재 이용가능한 항레트로바이러스제 병용 요법(combination antiretroviral therapy; cART)으로 치유할 수 없는 채로 남아 있는 평생 만성 감염(lifelong chronic infection)의 병기를 정한다. 이것은, 적어도 부분적으로는 cART에도 불구하고 지속되는, 잠복성 감염 세포를 포함하는 바이러스 저장소(viral reservoir)의 조기 확립으로 인한 것이며, 이는 치료가 중단될 때 재발성 감염을 초래한다. 폭 및 효력이 개선된 새롭게 발견된 항-HIV-1 중화 항체는 HIV/에이즈의 치료 및 예방에 대한 더 많은 선택권을 제공할 수 있지만; 돌파 감염은 이 분야에서 여전히 주요 쟁점이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41 및 당단백질 160으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 단일 HIV 표적 단백질 상의 3개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 제1 HIV 표적 단백질 상의 2개의 상이한 에피토프 및 제2 HIV 표적 단백질 상의 하나의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있고, 여기서, 제1 및 제2 HIV 표적 단백질은 상이하다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 3개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 하나 이상의 HIV 표적 단백질들의 기능을 저해할 수 있다. 일부 실시 양태에서, VL1은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521. 일부 실시 양태에서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521. 일부 실시 양태에서, VL2는 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521. 일부 실시 양태에서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521. 일부 실시 양태에서, VL3은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521. 일부 실시 양태에서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521. 일부 실시 양태에서, VH1은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 99, 261 및 262로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508. 일부 실시 양태에서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508. 일부 실시 양태에서, VH2는 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 63, 264, 및 265으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 99, 261 및 262로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508. 일부 실시 양태에서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508. 일부 실시 양태에서, VH3은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 3, 264, 및 265으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 99, 261 및 262로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508. 일부 실시 양태에서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 266의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 267의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 268의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 248의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 497의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 250의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 512의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 502의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 512의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 502의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1은 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
여기서,
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3- CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3- CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
여기서,
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1은 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 3가지의 상이한 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2-L1-VL1-L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1-L3-VH2-L4-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 가지며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2-L1-VL1-L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1-L3-VH2-L4-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3- CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3- CL로 표시되는 구조를 가지며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
여기서,
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 제1 폴리펩티드 사슬, 제2 폴리펩티드 사슬, 제3 폴리펩티드 사슬 및 제4 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 4의 아미노산 서열 또는 서열 번호 4의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 3의 아미노산 서열 또는 서열 번호 3의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 1의 아미노산 서열 또는 서열 번호 1의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 2의 아미노산 서열 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 12의 아미노산 서열 또는 서열 번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 11의 아미노산 서열 또는 서열 번호 11의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 9의 아미노산 서열 또는 서열 번호 9의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 10의 아미노산 서열 또는 서열 번호 10의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 20의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 19의 아미노산 서열 또는 서열 번호 19의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 17의 아미노산 서열 또는 서열 번호 17의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 18의 아미노산 서열 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 28의 아미노산 서열 또는 서열 번호 28의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 27의 아미노산 서열 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 25의 아미노산 서열 또는 서열 번호 25의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 26의 아미노산 서열 또는 서열 번호 26의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 36의 아미노산 서열 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 35의 아미노산 서열 또는 서열 번호 35의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 33의 아미노산 서열 또는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 34의 아미노산 서열 또는 서열 번호 34의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 44의 아미노산 서열 또는 서열 번호 44의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 43의 아미노산 서열 또는 서열 번호 43의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 41의 아미노산 서열 또는 서열 번호 41의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 42의 아미노산 서열 또는 서열 번호 42의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 52의 아미노산 서열 또는 서열 번호 52의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 51의 아미노산 서열 또는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 49의 아미노산 서열 또는 서열 번호 49의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 50의 아미노산 서열 또는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 60의 아미노산 서열 또는 서열 번호 60의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 59의 아미노산 서열 또는 서열 번호 59의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 57의 아미노산 서열 또는 서열 번호 57의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 58의 아미노산 서열 또는 서열 번호 58의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(i) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 68의 아미노산 서열 또는 서열 번호 68의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 67의 아미노산 서열 또는 서열 번호 67의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 65의 아미노산 서열 또는 서열 번호 65의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 66의 아미노산 서열 또는 서열 번호 66의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(j) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 76의 아미노산 서열 또는 서열 번호 76의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 75의 아미노산 서열 또는 서열 번호 75의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 73의 아미노산 서열 또는 서열 번호 73의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 74의 아미노산 서열 또는 서열 번호 74의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(k) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 84의 아미노산 서열 또는 서열 번호 84의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 83의 아미노산 서열 또는 서열 번호 83의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 81의 아미노산 서열 또는 서열 번호 81의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 82의 아미노산 서열 또는 서열 번호 82의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(l) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 92의 아미노산 서열 또는 서열 번호 92의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 91의 아미노산 서열 또는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 89의 아미노산 서열 또는 서열 번호 89의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 90의 아미노산 서열 또는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(m) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 100의 아미노산 서열 또는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 99의 아미노산 서열 또는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 97의 아미노산 서열 또는 서열 번호 97의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 98의 아미노산 서열 또는 서열 번호 98의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(n) 제1 폴리펩티드는 서열 번호 108의 아미노산 서열 또는 서열 번호 108의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 107의 아미노산 서열 또는 서열 번호 107의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 105의 아미노산 서열 또는 서열 번호 105의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 106의 아미노산 서열 또는 서열 번호 106의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(o) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 116의 아미노산 서열 또는 서열 번호 116의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 115의 아미노산 서열 또는 서열 번호 115의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 113의 아미노산 서열 또는 서열 번호 113의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 114의 아미노산 서열 또는 서열 번호 114의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(p) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 124의 아미노산 서열 또는 서열 번호 124의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 123의 아미노산 서열 또는 서열 번호 123의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 121의 아미노산 서열 또는 서열 번호 121의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 122의 아미노산 서열 또는 서열 번호 122의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(q) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 132의 아미노산 서열 또는 서열 번호 132의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 131의 아미노산 서열 또는 서열 번호 131의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 129의 아미노산 서열 또는 서열 번호 129의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 130의 아미노산 서열 또는 서열 번호 130의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(r) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 140의 아미노산 서열 또는 서열 번호 140의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 139의 아미노산 서열 또는 서열 번호 139의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 137의 아미노산 서열 또는 서열 번호 137의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 138의 아미노산 서열 또는 서열 번호 138의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(s) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 148의 아미노산 서열 또는 서열 번호 148의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 147의 아미노산 서열 또는 서열 번호 147의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 145의 아미노산 서열 또는 서열 번호 145의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 146의 아미노산 서열 또는 서열 번호 146의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(t) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 156의 아미노산 서열 또는 서열 번호 156의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 155의 아미노산 서열 또는 서열 번호 155의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 153의 아미노산 서열 또는 서열 번호 153의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 154의 아미노산 서열 또는 서열 번호 154의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(u) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 164의 아미노산 서열 또는 서열 번호 164의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 163의 아미노산 서열 또는 서열 번호 163의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 161의 아미노산 서열 또는 서열 번호 161의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 162의 아미노산 서열 또는 서열 번호 162의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 172의 아미노산 서열 또는 서열 번호 172의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 171의 아미노산 서열 또는 서열 번호 171의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 169의 아미노산 서열 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 170의 아미노산 서열 또는 서열 번호 170의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(w) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 180의 아미노산 서열 또는 서열 번호 180의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 179의 아미노산 서열 또는 서열 번호 179의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 177의 아미노산 서열 또는 서열 번호 177의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 178의 아미노산 서열 또는 서열 번호 178의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(x) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 188의 아미노산 서열 또는 서열 번호 188의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 187의 아미노산 서열 또는 서열 번호 187의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 185의 아미노산 서열 또는 서열 번호 185의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 서열 번호 186의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(y) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 서열 번호 196의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 195의 아미노산 서열 또는 서열 번호 195의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 193의 아미노산 서열 또는 서열 번호 193의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 194의 아미노산 서열 또는 서열 번호 194의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(z) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 204의 아미노산 서열 또는 서열 번호 204의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 203의 아미노산 서열 또는 서열 번호 203의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 서열 번호 201의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 202의 아미노산 서열 또는 서열 번호 202의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(aa) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 212의 아미노산 서열 또는 서열 번호 212의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 211의 아미노산 서열 또는 서열 번호 211의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 209의 아미노산 서열 또는 서열 번호 209의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 210의 아미노산 서열 또는 서열 번호 210의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(bb) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 220의 아미노산 서열 또는 서열 번호 220의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 219의 아미노산 서열 또는 서열 번호 219의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 217의 아미노산 서열 또는 서열 번호 217의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 218의 아미노산 서열 또는 서열 번호 218의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(cc) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 228의 아미노산 서열 또는 서열 번호 228의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 227의 아미노산 서열 또는 서열 번호 227의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 225의 아미노산 서열 또는 서열 번호 225의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 226의 아미노산 서열 또는 서열 번호 226의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(dd) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 235의 아미노산 서열 또는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 234의 아미노산 서열 또는 서열 번호 234의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 232의 아미노산 서열 또는 서열 번호 232의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 233의 아미노산 서열 또는 서열 번호 233의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(ee) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 243의 아미노산 서열 또는 서열 번호 243의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 242의 아미노산 서열 또는 서열 번호 242의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 240의 아미노산 서열 또는 서열 번호 240의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 서열 번호 241의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41 및 당단백질 160으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 T 세포 표적 단백질은 CD3 또는 CD28이다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 단일 T 세포 표적 단백질 상의 2개의 상이한 에피토프 및 하나의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 하나의 HIV 표적 단백질 및 2가지의 상이한 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 단일 HIV 표적 단백질 상의 2개의 상이한 에피토프 및 하나의 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 하나의 T 세포 표적 단백질 및 2가지의 상이한 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 2가지의 T 세포 표적 단백질을 특이적으로 표적화하는 2개의 항원 결합 부위를 형성하며, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬은 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524. 일부 실시 양태에서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524. 일부 실시 양태에서, VL2는 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.일부 실시 양태에서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.일부 실시 양태에서, VL3은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524. 일부 실시 양태에서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524. 일부 실시 양태에서, VH1은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511. 일부 실시 양태에서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511. 일부 실시 양태에서, VH2는 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511. 일부 실시 양태에서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511. 일부 실시 양태에서, VH3은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열. 일부 실시 양태에서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511. 일부 실시 양태에서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 488의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 489의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 490의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 494의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 495의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 496의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 479의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 480의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 481의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 485의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 486의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 487의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 522의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 524의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 509의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 511의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 13의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 509의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 494의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 495의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 496의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 488의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 489의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 490의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 485의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 486의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 487의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 479의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 480의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 481의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 524의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 522의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 511의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 509의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 509의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1은 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
여기서,
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
여기서,
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다.
일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산이다. 일부 실시 양태에서, L1은 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2-L1-VL1-L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1-L3-VH2-L4-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 가지며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
여기서,
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 본 발명은 제1 폴리펩티드 사슬, 제2 폴리펩티드 사슬, 제3 폴리펩티드 사슬 및 제4 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질을 제공하며, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 305의 아미노산 서열 또는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 304의 아미노산 서열 또는 서열 번호 304의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 302의 아미노산 서열 또는 서열 번호 302의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 303의 아미노산 서열 또는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 313의 아미노산 서열 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 312의 아미노산 서열 또는 서열 번호 312의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 310의 아미노산 서열 또는 서열 번호 310의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 311의 아미노산 서열 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 321의 아미노산 서열 또는 서열 번호 321의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 320의 아미노산 서열 또는 서열 번호 320의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 318의 아미노산 서열 또는 서열 번호 318의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 319의 아미노산 서열 또는 서열 번호 319의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 329의 아미노산 서열 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 328의 아미노산 서열 또는 서열 번호 328의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 326의 아미노산 서열 또는 서열 번호 326의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 327의 아미노산 서열 또는 서열 번호 327의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 337의 아미노산 서열 또는 서열 번호 337의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 336의 아미노산 서열 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 334의 아미노산 서열 또는 서열 번호 334의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 335의 아미노산 서열 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 345의 아미노산 서열 또는 서열 번호 345의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 344의 아미노산 서열 또는 서열 번호 344의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 342의 아미노산 서열 또는 서열 번호 342의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 343의 아미노산 서열 또는 서열 번호 343의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 353의 아미노산 서열 또는 서열 번호 353의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 352의 아미노산 서열 또는 서열 번호 352의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 350의 아미노산 서열 또는 서열 번호 350의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 351의 아미노산 서열 또는 서열 번호 351의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 361의 아미노산 서열 또는 서열 번호 361의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 360의 아미노산 서열 또는 서열 번호 360의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 358의 아미노산 서열 또는 서열 번호 358의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 359의 아미노산 서열 또는 서열 번호 359의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(i) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 369의 아미노산 서열 또는 서열 번호 369의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 368의 아미노산 서열 또는 서열 번호 368의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 366의 아미노산 서열 또는 서열 번호 366의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 367의 아미노산 서열 또는 서열 번호 367의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(j) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 377의 아미노산 서열 또는 서열 번호 377의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 376의 아미노산 서열 또는 서열 번호 376의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 374의 아미노산 서열 또는 서열 번호 374의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 375의 아미노산 서열 또는 서열 번호 375의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(k) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 385의 아미노산 서열 또는 서열 번호 385의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 384의 아미노산 서열 또는 서열 번호 384의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 382의 아미노산 서열 또는 서열 번호 382의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 383의 아미노산 서열 또는 서열 번호 383의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(l) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 393의 아미노산 서열 또는 서열 번호 393의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 392의 아미노산 서열 또는 서열 번호 392의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 390의 아미노산 서열 또는 서열 번호 390의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 391의 아미노산 서열 또는 서열 번호 391의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(m) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(n) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 409의 아미노산 서열 또는 서열 번호 409의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 408의 아미노산 서열 또는 서열 번호 408의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 406의 아미노산 서열 또는 서열 번호 406의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 407의 아미노산 서열 또는 서열 번호 407의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(p) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 417의 아미노산 서열 또는 서열 번호 417의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 416의 아미노산 서열 또는 서열 번호 416의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 414의 아미노산 서열 또는 서열 번호 414의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 415의 아미노산 서열 또는 서열 번호 415의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(q) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 425의 아미노산 서열 또는 서열 번호 425의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 424의 아미노산 서열 또는 서열 번호 424의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 422의 아미노산 서열 또는 서열 번호 422의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 423의 아미노산 서열 또는 서열 번호 423의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(r) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 433의 아미노산 서열 또는 서열 번호 433의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 432의 아미노산 서열 또는 서열 번호 432의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 430의 아미노산 서열 또는 서열 번호 430의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 431의 아미노산 서열 또는 서열 번호 431의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(s) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 441의 아미노산 서열 또는 서열 번호 441의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 440의 아미노산 서열 또는 서열 번호 440의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 438의 아미노산 서열 또는 서열 번호 438의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 439의 아미노산 서열 또는 서열 번호 439의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(t) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 449의 아미노산 서열 또는 서열 번호 449의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 448의 아미노산 서열 또는 서열 번호 448의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 446의 아미노산 서열 또는 서열 번호 446의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 447의 아미노산 서열 또는 서열 번호 447의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(u) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 457의 아미노산 서열 또는 서열 번호 457의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 456의 아미노산 서열 또는 서열 번호 456의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 454의 아미노산 서열 또는 서열 번호 454의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 455의 아미노산 서열 또는 서열 번호 455의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 465의 아미노산 서열 또는 서열 번호 465의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 464의 아미노산 서열 또는 서열 번호 464의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 462의 아미노산 서열 또는 서열 번호 462의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 463의 아미노산 서열 또는 서열 번호 463의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(w) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 473의 아미노산 서열 또는 서열 번호 473의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 472의 아미노산 서열 또는 서열 번호 472의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 470의 아미노산 서열 또는 서열 번호 470의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 471의 아미노산 서열 또는 서열 번호 471의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 결합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 핵산 분자를 포함하는 단리된 숙주 세포를 제공한다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 단리된 숙주 세포는 포유류 세포 또는 곤충 세포이다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 결합 단백질의 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 하나 이상의 벡터를 포함하는 벡터 시스템을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 결합 단백질의 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터, 결합 단백질의 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제3 벡터, 및 결합 단백질의 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제4 벡터를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 벡터는 발현 벡터이다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 벡터 시스템을 포함하는 단리된 숙주 세포를 제공한다. 일부 실시 양태에서, 단리된 숙주 세포는 포유류 세포 또는 곤충 세포이다. 일 실시 양태에서, 본 발명은 결합 단백질의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 a) 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 숙주 세포를, 상기 숙주 세포가 결합 단백질을 발현하도록 하는 조건 하에 배양하는 단계; 및 b) 결합 단백질을 숙주 세포로부터 단리하는 단계를 포함한다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 환자에서의 HIV 감염의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 이는 환자에게 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 적어도 하나의 결합 단백질의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 표준 항레트로바이러스 요법제와 함께 공동 투여된다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질의 투여는 하나 이상의 HIV 비리온의 중화로 이어진다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질의 투여는 환자에서의 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거로 이어진다. 일부 실시 양태에서, 환자는 인간이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 환자에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 상기 실시 양태들 중 임의의 것에 따른 결합 단백질을 제공한다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 표준 항레트로바이러스 요법제와 함께 공동 투여된다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 환자에서의 하나 이상의 HIV 비리온의 중화를 야기한다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 환자에서의 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거를 야기한다. 일부 실시 양태에서, 환자는 인간이다.
본 발명의 특정 실시 양태는 특정한 실시 양태의 하기의 더 상세한 설명 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.
본원에 기술된 다양한 실시 양태의 특성 중 하나, 일부, 또는 전부는 본 발명의 다른 실시 양태를 형성하도록 조합될 수 있음이 이해되어야 한다. 본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면은 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1a 내지 1d는 하나 이상의 항원 상의 3개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 결합 단백질의 개략도를 나타내며, 여기서, 제1 폴리펩티드 쌍은 2개의 항원 결합 부위 (VH1-VL1 및 VH2-VL2를 포함함)를 형성하는 교차 배향을 갖는 이중 가변 도메인을 보유하고, 제2 폴리펩티드 쌍은 단일 항원 결합 부위 (VH3-VL3을 포함함)를 보유하며, 이는 일부 실시 양태에 따른 것이다. 도 1a는 “놉-인투-홀(knobs-into-holes)” 변형을 포함하는 3특이성 결합 단백질을 나타내며, 여기서, 놉은 제1 폴리펩티드 쌍 상에 있다. 도 1b는 “놉-인투-홀” 변형을 포함하는 3특이성 결합 단백질을 나타내며, 여기서, 놉은 제2 폴리펩티드 쌍 상에 있다. 도 1c는 폴리펩티드 사슬들 상의 가변 도메인들의 배향, 및 표 1 및 표 2에 예시된 결합 단백질 1 내지 31에 있어서의 놉/홀 배향을 나타낸다. “중쇄 A” (예를 들어, 본 발명의 제3 폴리펩티드 사슬)는 중쇄 A의 가변 도메인을 나타낸다. “경쇄 A” (예를 들어, 본 발명의 제4 폴리펩티드 사슬)는 경쇄 A의 가변 도메인을 나타낸다. “중쇄 B” (예를 들어, 본 발명의 제2 폴리펩티드 사슬)는 중쇄 B의 가변 도메인 1 및 가변 도메인 2를 나타낸다. “경쇄 B” (예를 들어, 본 발명의 제1 폴리펩티드 사슬)는 경쇄 B의 가변 도메인 1 및 가변 도메인 2를 나타낸다. 도 1d는 폴리펩티드 사슬들 상의 가변 도메인들의 배향, 및 표 1 및 표 2에 예시된 결합 단백질 32 내지 53에 있어서의 놉/홀 배향을 나타낸다. “중쇄 A” (예를 들어, 본 발명의 제3 폴리펩티드 사슬)는 중쇄 A의 가변 도메인을 나타낸다. “경쇄 A” (예를 들어, 본 발명의 제4 폴리펩티드 사슬)는 경쇄 A의 가변 도메인을 나타낸다. “중쇄 B” (예를 들어, 본 발명의 제2 폴리펩티드 사슬)는 중쇄 B의 가변 도메인 1 및 가변 도메인 2를 나타낸다. “경쇄 B” (예를 들어, 본 발명의 제1 폴리펩티드 사슬)는 경쇄 B의 가변 도메인 1 및 가변 도메인 2를 나타낸다.
도 2a 및 2b는 먼저 친화성 크로마토그래피를 이용하고 그 후 분취용 크기 배제 크로마토그래피를 이용한 3가지의 3특이성 결합 단백질의 정제를 나타낸다. 도 2a는 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 이용한 정제 동안의 3특이성 결합 단백질의 용출 프로파일을 나타낸다. 도 2b는 수퍼덱스(Superdex)200 크기 배제 크로마토그래피에 의한 단량체성 단백질의 정제를 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 먼저 친화성 크로마토그래피를 사용하고 그 후 분취용 크기 배제 크로마토그래피를 사용한 MPER Ab, CD4BS Ab “b”, 및 V1/V2 유도된 Ab “a” 모(parental) 항체의 정제를 나타낸다. 도 3a는 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 이용한 정제 동안의 모 항체의 용출 프로파일을 나타낸다. 도 3b는 수퍼덱스200 크기 배제 크로마토그래피에 의한 단량체성 단백질의 정제를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 2특이성 및 3특이성 결합 단백질의 크기 배제 크로마토그래피 프로파일을 나타낸다. 도 4a는 2특이성 결합 단백질의 크기 배제 크로마토그래피 프로파일을 나타낸다. 도 4b는 3특이성 결합 단백질의 크기 배제 크로마토그래피 프로파일을 나타낸다.
도 5는 HIV gp41-유래된 펩티드 (MPER 결합 부위)에 대한 3가지의 3특이성 결합 단백질 및 모 MPER Ab 항체의 결합 동역학(binding kinetics)의 비아코어 센서그램(Biacore sensogram)을 나타내며, 이는 표준 비아코어-기반 동태 검사(kinetic assay)에 의해 평가되는 바와 같다.
도 6은 재조합 HIV gp120에 대한 3가지의 3특이성 결합 단백질 및 모 CD4BS Ab “b” 항체의 결합 동역학의 비아코어 센서그램을 나타내며, 이는 표준 비아코어-기반 동태 검사에 의해 평가되는 바와 같다.
도 7은 붉은 털 원숭이(rhesus macaque)에서의 정맥내(IV) 주사 후의 표시된 단백질의 약동학적(pharmacokinetic; PK) 연구의 결과를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 일부 실시 양태에 따른 3특이성 T-세포 관여항체(engager)의 개략도를 나타낸다. 결합 부위는 점원(dotted circle)으로 표시되어 있다.
도 9는 gp120의 CD3 (CD3E는 CD3엡실론 단백질을 나타내며; CD3D는 CD3델타 단백질을 나타냄), CD28, 및 재표면화 안정화 코어 3(Resurfaced Stabilized Core 3; RSC3) 단백질에의 3특이성 결합 단백질 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”, 및 음성 대조구 (인간 IgG)의 결합 특성을 나타낸다.
도 10은 음성 대조구 (mAb 없음)뿐만 아니라 3특이성 단백질인 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”를 사용한 CD8 T-세포 활성화를 모 CD4BS IgG4 항체와 비교한 것을 나타낸다.
도 11은 음성 대조구 (mAb 없음)뿐만 아니라 3특이성 단백질인 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”를 사용한 CD4 T-세포 활성화를 모 CD4BS IgG4 항체와 비교한 것을 나타낸다.
도 12는 음성 대조구 (mAb 없음) 뿐만 아니라 3특이성 단백질인 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”에 의한 T 세포 활성화 후 CD3 하향조절을 모 CD4BS IgG4 항체와 비교한 것을 나타낸다.
도 13의 A 내지 C는 잠복 감염 HIV-1+ T 세포에 대한 3특이성 결합 단백질에 있어서의 형광-활성화 세포 분류(fluorescence-activated cell sorting; FACS)-기반 세포독성 분석 결과를 나타낸다. 도 13의 A는 CEM-BaL 세포와 함께 인큐베이션된 3특이성 결합 단백질에 대한 결과를 나타낸다. 도 13의 B는 ACH2 세포와 함께 인큐베이션된 3특이성 결합 단백질에 대한 결과를 나타낸다. 도 13의 C는 J1.1 세포와 함께 인큐베이션된 3특이성 결합 단백질에 대한 결과를 나타낸다.
도 2a 및 2b는 먼저 친화성 크로마토그래피를 이용하고 그 후 분취용 크기 배제 크로마토그래피를 이용한 3가지의 3특이성 결합 단백질의 정제를 나타낸다. 도 2a는 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 이용한 정제 동안의 3특이성 결합 단백질의 용출 프로파일을 나타낸다. 도 2b는 수퍼덱스(Superdex)200 크기 배제 크로마토그래피에 의한 단량체성 단백질의 정제를 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 먼저 친화성 크로마토그래피를 사용하고 그 후 분취용 크기 배제 크로마토그래피를 사용한 MPER Ab, CD4BS Ab “b”, 및 V1/V2 유도된 Ab “a” 모(parental) 항체의 정제를 나타낸다. 도 3a는 단백질 A 친화성 크로마토그래피를 이용한 정제 동안의 모 항체의 용출 프로파일을 나타낸다. 도 3b는 수퍼덱스200 크기 배제 크로마토그래피에 의한 단량체성 단백질의 정제를 나타낸다.
도 4a 및 4b는 2특이성 및 3특이성 결합 단백질의 크기 배제 크로마토그래피 프로파일을 나타낸다. 도 4a는 2특이성 결합 단백질의 크기 배제 크로마토그래피 프로파일을 나타낸다. 도 4b는 3특이성 결합 단백질의 크기 배제 크로마토그래피 프로파일을 나타낸다.
도 5는 HIV gp41-유래된 펩티드 (MPER 결합 부위)에 대한 3가지의 3특이성 결합 단백질 및 모 MPER Ab 항체의 결합 동역학(binding kinetics)의 비아코어 센서그램(Biacore sensogram)을 나타내며, 이는 표준 비아코어-기반 동태 검사(kinetic assay)에 의해 평가되는 바와 같다.
도 6은 재조합 HIV gp120에 대한 3가지의 3특이성 결합 단백질 및 모 CD4BS Ab “b” 항체의 결합 동역학의 비아코어 센서그램을 나타내며, 이는 표준 비아코어-기반 동태 검사에 의해 평가되는 바와 같다.
도 7은 붉은 털 원숭이(rhesus macaque)에서의 정맥내(IV) 주사 후의 표시된 단백질의 약동학적(pharmacokinetic; PK) 연구의 결과를 나타낸다.
도 8a 및 도 8b는 일부 실시 양태에 따른 3특이성 T-세포 관여항체(engager)의 개략도를 나타낸다. 결합 부위는 점원(dotted circle)으로 표시되어 있다.
도 9는 gp120의 CD3 (CD3E는 CD3엡실론 단백질을 나타내며; CD3D는 CD3델타 단백질을 나타냄), CD28, 및 재표면화 안정화 코어 3(Resurfaced Stabilized Core 3; RSC3) 단백질에의 3특이성 결합 단백질 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”, 및 음성 대조구 (인간 IgG)의 결합 특성을 나타낸다.
도 10은 음성 대조구 (mAb 없음)뿐만 아니라 3특이성 단백질인 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”를 사용한 CD8 T-세포 활성화를 모 CD4BS IgG4 항체와 비교한 것을 나타낸다.
도 11은 음성 대조구 (mAb 없음)뿐만 아니라 3특이성 단백질인 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”를 사용한 CD4 T-세포 활성화를 모 CD4BS IgG4 항체와 비교한 것을 나타낸다.
도 12는 음성 대조구 (mAb 없음) 뿐만 아니라 3특이성 단백질인 “결합 단백질 32” 및 “CD3 x CD28 / CD4BS Ab ‘b’”에 의한 T 세포 활성화 후 CD3 하향조절을 모 CD4BS IgG4 항체와 비교한 것을 나타낸다.
도 13의 A 내지 C는 잠복 감염 HIV-1+ T 세포에 대한 3특이성 결합 단백질에 있어서의 형광-활성화 세포 분류(fluorescence-activated cell sorting; FACS)-기반 세포독성 분석 결과를 나타낸다. 도 13의 A는 CEM-BaL 세포와 함께 인큐베이션된 3특이성 결합 단백질에 대한 결과를 나타낸다. 도 13의 B는 ACH2 세포와 함께 인큐베이션된 3특이성 결합 단백질에 대한 결과를 나타낸다. 도 13의 C는 J1.1 세포와 함께 인큐베이션된 3특이성 결합 단백질에 대한 결과를 나타낸다.
본 발명은 하나 이상의 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 표적 단백질 및/또는 하나 이상의 T-세포 수용체 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 결합 단백질을 형성하는 제1 폴리펩티드 쌍은 교차 배향을 갖는 이중 가변 도메인을 보유하고, 결합 단백질을 형성하는 제2 폴리펩티드 쌍은 단일 가변 도메인을 보유한다.
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 개시한다. 그러나, 그러한 설명은 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신, 예시적인 실시 양태의 설명으로서 제공됨이 인지되어야 한다.
정의
본 발명에 따라 이용되는 바와 같이, 하기 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해된다. 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함할 것이고, 복수형 용어는 단수형을 포함할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “폴리뉴클레오티드”라는 용어는 10개 이상의 뉴클레오티드의 길이의 단일 가닥 또는 이중 가닥 핵산 중합체를 나타낸다. 특정 실시 양태에서, 폴리뉴클레오티드에 포함되는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 어느 한 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태일 수 있다. 그러한 변형은 염기 변형체, 예컨대 브로모우리딘, 리보스 변형체, 예컨대 아라비노시드 및 2',3'-디데옥시리보스, 및 뉴클레오티드간 결합 변형체, 예컨대 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로디셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐라데이트 및 포스포로아미데이트를 포함한다. “폴리뉴클레오티드”라는 용어는 구체적으로 단일 가닥 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.
“단리된 폴리뉴클레오티드”는 게놈, cDNA, 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드 또는 이들의 일부의 조합으로서, 이는 (1) 단리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드 전부와 또는 이의 일부분과 결부되지 않거나, (2) 자연에서는 연결되지 않는 폴리뉴클레오티드에 연결되거나, 또는 (3) 자연에서는 더 큰 서열의 일부로서 존재하지 않는다.
“단리된 폴리펩티드”는 (1) 보통 함께 발견될 적어도 일부의 다른 폴리펩티드가 부재하는 것, (2) 동일한 공급원으로부터의, 예를 들어, 동일한 종으로부터의 다른 폴리펩티드가 본질적으로 부재하는 것, (3) 상이한 종들 유래의 세포에 의해 발현되는 것, (4) 적어도 약 50%의 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질 (자연에서는 단리된 폴리펩티드가 이와 결부되어 있음)로부터 분리된 것, (5) 자연에서는 “단리된 폴리펩티드”가 결부되어 있는 폴리펩티드의 부분들과 (공유적 또는 비공유적 상호작용에 의해) 결부되어 있지 않은 것, (6) 자연에서는 단리된 폴리펩티드가 결부되지 않는 폴리펩티드와 (공유적 또는 비공유적 상호작용에 의해) 작동가능하게 결부된 것, 또는 (7) 자연에서 존재하지 않는 것이다. 그러한 단리된 폴리펩티드는 게놈 DNA, cDNA, mRNA 또는 기타 RNA (합성 기원의 것), 또는 이들의 임의의 조합에 의해 코딩될 수 있다. 바람직하게는, 단리된 폴리펩티드에는 그의 천연 환경에서 발견되는 폴리펩티드 또는 기타 오염물질 (이는 그의 사용 (치료적 사용, 진단적 사용, 예방적 사용, 연구용 또는 다른 것)을 방해함)이 실질적으로 부재한다.
천연 발생 항체는 전형적으로 사량체를 포함한다. 각각의 이러한 사량체는 전형적으로 동일한 두 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되며, 각 쌍은 하나의 전장 “경쇄” (전형적으로, 분자량이 약 25 kDa임)와 하나의 전장 “중쇄” (전형적으로, 분자량이 약 50 내지 70 kDa임)를 갖는다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “중쇄” 및 “경쇄”라는 용어는 표적 항원에 대한 특이성을 부여하기에 충분한 가변 도메인 서열을 갖는 임의의 면역글로불린 폴리펩티드를 나타낸다. 각각의 경쇄 및 중쇄의 아미노 말단 부분은 전형적으로 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 도메인을 포함하며, 상기 가변 도메인은 전형적으로 항원 인식에 책임이 있다. 각 사슬의 카르복시 말단 부분은 전형적으로 이펙터 기능(effector function)에 책임이 있는 불변 도메인을 정한다. 따라서, 천연 발생 항체에서, 전장 중쇄 면역글로불린 폴리펩티드는 하나의 가변 도메인 (VH) 및 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2, 및 CH3)을 포함하며, 여기서, VH 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있고, CH3 도메인은 카르복시 말단에 있으며, 전장 경쇄 면역글로불린 폴리펩티드는 하나의 가변 도메인 (VL) 및 하나의 불변 도메인 (CL)을 포함하고, 여기서, VL 도메인은 폴리펩티드의 아미노 말단에 있으며, CL 도메인은 카르복시 말단에 있다.
인간 경쇄는 전형적으로 카파 및 람다 경쇄로 분류되며, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소타입(isotype)을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA, 및 IgE로 정의한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 몇몇 하위클래스(subclass)를 갖는다. IgM은 IgM1 및 IgM2를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 하위클래스를 갖는다. 이와 유사하게, IgA는 IgA1 및 IgA2를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 하위클래스로 세분된다. 전장 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 도메인 및 불변 도메인은 전형적으로 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 이때 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology (Paul, W., ed., Raven Press, 2nd ed., 1989)]을 참조하는데, 이는 그 전체가 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역들은 전형적으로 항원 결합 부위를 형성한다. 전형적으로 천연 발생 항체의 가변 도메인은 상보성 결정 영역 또는 CDR로도 칭해지는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(framework region; FR)의 동일 일반 구조를 나타낸다. 각 쌍의 두 사슬로부터의 CDR은 전형적으로 프레임워크 영역과 나란히 정렬되며, 이는 특정 에피토프에의 결합을 가능하게 할 수 있다. 아미노 말단으로부터 카르복실 말단으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 전형적으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4를 포함한다.
"CDR 세트”라는 용어는 항원과 결합할 수 있는 단일 가변 영역에 존재하는 3개의 CDR의 군을 나타낸다. 이러한 CDR들의 정확한 경계부는 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 카바트(Kabat) (문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991)])에 의해 기술된 시스템은 항체의 임의의 가변 영역에 적용가능한 명백한 잔기 넘버링(numbering) 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 정의하는 정확한 잔기 경계부도 제공한다. 이러한 CDR은 카바트 CDR로 칭해질 수 있다. 초티아(Chothia) 및 협력자 (문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol . Biol. 196: 901-17]; 문헌[Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-83])는 카바트 CDR 내의 특정한 하위부분(sub-portion)이, 아미노산 서열 수준에서 큰 다양성을 가짐에도 불구하고, 거의 동일한 펩티드 골격 구조(backbone conformation)를 채용함을 발견하였다. 이러한 하위부분들은 L1, L2, 및 L3 또는 H1, H2, 및 H3으로 표기되었으며, 여기서, "L" 및 "H"는 각각 경쇄 영역 및 중쇄 영역을 표기한다. 이러한 영역들은 카바트 CDR과 중첩되는 경계부를 갖는 초티아 CDR로 칭해질 수 있다. 카바트 CDR과 중첩되는 CDR을 정의하는 다른 경계부는 문헌[Padlan, 1995, FASEBJ. 9: 133-39]; 문헌[MacCallum, 1996, J. Mol . Biol. 262(5): 732-45]; 및 문헌[Lefranc, 2003, Dev. Comp. Immunol. 27: 55-77]에서 기술되었다. 또 다른 CDR 경계부 정의는 본원에서의 시스템들 중 하나를 엄격히 따르지 않을 수도 있지만, 그럼에도 불구하고, 특정 잔기 또는 잔기 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의하게 영향을 주지 않는다는 실험적인 발견 또는 예측을 고려하면 카바트 CDR이 짧아지거나 길어질 수 있기는 하지만 카바트 CDR과 중첩될 것이다. 본원에서 사용되는 방법에서는 이러한 시스템들 중 임의의 것에 따라 정의되는 CDR을 이용될 수 있지만, 특정 실시 양태에서 카바트 또는 초티아 정의된 CDR이 사용된다. 아미노산 서열을 이용한 예측 CDR의 확인은 본 기술 분야에서, 예컨대 문헌[Martin, A.C. "Protein sequence and structure analysis of antibody variable domains, "In Antibody Engineering, Vol. 2. Kontermann R., 
S., eds. Springer-Verlag, Berlin, p. 33-51 (2010)]에 잘 알려져 있다. 또한 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 다른 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 다른 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 공지된 아미노산 서열과의 비교에 의해 CDR의 서열을 확인하여 서열 초가변 영역을 결정하도록 점검될 수 있다. 넘버링된 서열들은 육안으로, 또는 정렬 프로그램, 예컨대 CLUSTAL 스위트(suite)의 프로그램들 중 하나의 이용에 의해 정렬될 수 있으며, 이는 문헌[Thompson, 1994, Nucleic Acids Res. 22: 4673-80]에 기술된 바와 같다. 통상적으로 분자 모델을 이용하여 프레임워크 및 CDR 영역을 정확하게 묘사하고 그에 따라 서열-기반 배치를 보정한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc"라는 용어는 단량체 형태이든지 다량체 형태이든지 간에, 항체의 분해로부터 생기거나 다른 수단에 의해 생성된 비-항원-결합 단편의 서열을 포함하는 분자를 나타내며, 이는 힌지 영역을 함유할 수 있다. 천연 Fc의 본래의 면역글로불린 공급원은 바람직하게는 인간 기원이며, 임의의 면역글로불린일 수 있지만 IgG1 및 IgG2가 바람직하다. Fc 분자는 공유적(즉, 디술피드 결합) 및 비-공유적 회합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체형 폴리펩티드로 이루어진다. 천연 Fc 분자의 단량체 서브유닛 사이의 분자간 디술피드 결합의 수는 클래스 (예를 들어, IgG, IgA, 및 IgE) 또는 하위클래스 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, 및 IgGA2)에 따라 1 내지 4개의 범위이다. Fc의 한 예로는 IgG의 파파인 분해로부터 생성되는 디술피드-결합된 이량체가 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "Fc"라는 용어는 단량체, 이량체 및 다량체 형태의 총칭이다.
F(ab) 단편은 전형적으로 하나의 경쇄와, 하나의 중쇄의 VH 및 CH1 도메인을 포함하며, 여기서, F(ab) 단편의 VH-CH1 중쇄 부분은 또 다른 중쇄 폴리펩티드와 디술피드 결합을 형성할 수 없다. 본원에서 사용되는 바와 같이, F(ab) 단편은 또한 아미노산 링커에 의해 분리된 2개의 가변 도메인을 포함하는 하나의 경쇄와, 아미노산 링커에 의해 분리된 2개의 가변 도메인 및 CH1 도메인을 포함하는 하나의 중쇄를 포함할 수 있다.
F(ab') 단편은 전형적으로 하나의 경쇄와, (CH1 도메인과 CH2 도메인 사이에) 더 많은 불변 영역을 포함하는 하나의 중쇄의 일부분을 포함하여서, 사슬간 디술피드 결합이 2개의 중쇄 사이에서 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “결합 단백질”이라는 용어는 적어도 하나의 표적 항원에 특이적으로 결합하며, 적어도 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 비-천연 발생 (또는 재조합 또는 엔지니어링된(engineered)) 분자를 나타내고, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 가지며
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
"재조합" 분자는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리된 것이다.
본 발명의 일 실시 양태는 1 내지 3개의 표적 항원에 대한 생물학적 및 면역학적 특이성을 갖는 결합 단백질을 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 양태는 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 양태는 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시 양태는 그러한 결합 단백질을 발현하는 숙주 세포 (즉, 그러한 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 핵산 분자 또는 벡터를 포함함)를 제공한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “스와프 능력(swapability)"이라는 용어는 결합 단백질 포맷 내에서의 가변 도메인들의 호환성(interchangeability)을 나타내며, 이때 폴딩 및 궁극적 결합 친화도는 유지된다. "전 스와프 능력(full swapability)”은 화학식 I의 폴리펩티드 사슬 또는 화학식 II의 폴리펩티드 사슬에서, 결합 친화도의 유지에 의해 입증되는 바와 같이 결합 단백질의 전 기능성(full functionality)을 유지하면서, VH1 및 VH2 도메인 둘 다의 순서, 및 그에 따라 VL1 및 VL2 도메인의 순서를 스와프하는 (즉, 상기 순서가 반대가 되도록) 능력을 나타낸다. 더욱이, VH 및 VL이라는 표기는 최종 포맷의 특정 단백질 사슬 상에서의 상기 도메인의 위치만을 나타낸다는 것이 주지되어야 한다. 예를 들어, VH1 및 VH2는 모 항체에서의 VL1 및 VL2 도메인으로부터 유래되고 결합 단백질에서의 VH1 및 VH2 위치에 두어질 수 있다. 이와 마찬가지로, VL1 및 VL2는 모 항체에서의 VH1 및 VH2 도메인으로부터 유래되고 결합 단백질에서의 VH1 및 VH2 위치에 두어질 수 있다. 따라서, VH 및 VL이라는 표기는 현재의 위치를 나타내며, 모 항체에서의 원래의 위치를 나타내는 것이 아니다. 따라서 VH 및 VL 도메인은 “스와프가능하다”.
본원에서 사용되는 바와 같이, "항원" 또는 "표적 항원" 또는 "항원 표적"이라는 용어는 결합 단백질이 결합할 수 있고, 추가로, 동물에서 사용되어 그 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생성할 수 있는 분자 또는 분자의 일부분을 나타낸다. 표적 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 결합 단백질에 의해 인식되는 각각의 표적 항원과 관련하여, 결합 단백질은 표적 항원을 인식하는 온전한 항체와 경쟁할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "HIV”라는 용어는 인간 면역결핍 바이러스를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “HIV 감염”이라는 용어는 일반적으로 숙주, 특히 인간 숙주가 HIV I, HIV II, HIV III (HTLV-II, LAV-1, LAV-2로도 공지됨)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아닌 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 패밀리의 레트로바이러스에 의해 감염되는 것을 포함한다. HIV는 본원에서 HIV 패밀리의 임의의 주(strain), 형태, 아류형(subtype), 클레이드(clade) 및 변이형을 나타내기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, HIV 감염의 치료는 임의의 HIV 패밀리의 레트로바이러스의 보균자인 사람 또는 활동성 에이즈로 진단된 사람의 치료와, 그러한 사람에서의 에이즈-관련 병태의 치료 또는 예방을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “에이즈”라는 용어는 후천성 면역결핍 증후군(Acquired Immunodeficiency Syndrome)을 의미한다. 에이즈는 HIV에 의해 야기된다.
"CD4bs" 또는 "CD4 결합 부위"라는 용어는 CD4 (분화 클러스터 4(cluster of differentiation 4))에 대한 결합 부위를 나타내는데, 상기 CD4는 면역 세포, 예컨대 T 헬퍼 세포, 단핵구, 대식세포, 및 수지상 세포의 표면 상에서 발견되는 당단백질이다.
"CD3”은 분화 인자 클러스터 3(cluster of differentiation factor 3) 폴리펩티드이며, 전형적으로 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 일부인 T-세포 표면 단백질이다.
"CD28"은 분화 클러스터 28(cluster of differentiation) 28 폴리펩티드이며, T-세포의 활성화 및 생존에 대한 동시 자극 신호(co-stimulatory signal)를 제공하는 T-세포 표면 단백질이다.
"당단백질 160" 또는 "gp160 단백질"이라는 용어는 HIV의 엔벨로프(envelope) 당단백질 복합체를 나타내며, gp120 및 gp41 서브유닛으로 절단되는 동종삼량체(homotrimer)이다.
"MPER"이라는 용어는 HIV를 포함하는 레트로바이러스의 엔벨로프 단백질 복합체의 서브유닛인 당단백질 41 (gp41)의 막-근위 외부 영역을 나타낸다.
“글리칸”이라는 용어는 글리코콘쥬게이트(glycoconjugate), 예컨대 당단백질, 당지질, 또는 프로테오글리칸의 탄수화물 부분을 나타낸다. 개시된 결합 단백질에서, 글리칸은 HIV-1 엔벨로프 당단백질 gp120을 나타낸다.
"T-세포 관여항체"라는 용어는 HIV 표적 단백질에 대하여 유도된 결합 단백질뿐만 아니라 숙주의 면역계, 더 구체적으로 T 세포의 세포독성 활성에 대하여 유도된 결합 단백질도 나타낸다.
“삼량체 정상부(apex)"라는 용어는 HIV-1 엔벨로프 당단백질 gp120의 정상부를 나타낸다.
"1특이성 결합 단백질"이라는 용어는 하나의 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 나타낸다.
"1가 결합 단백질"이라는 용어는 하나의 항원 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 나타낸다.
"2특이성 결합 단백질"이라는 용어는 2개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 나타낸다.
"2가 결합 단백질"이라는 용어는 2개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 나타낸다.
"3특이성 결합 단백질"이라는 용어는 3개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합하는 결합 단백질을 나타낸다.
"3가 결합 단백질"이라는 용어는 3개의 결합 부위를 갖는 결합 단백질을 나타낸다. 특정 실시 양태에서, 3가 결합 단백질은 하나의 항원 표적에 결합할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 3가 결합 단백질은 2개의 항원 표적에 결합할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 3가 결합 단백질은 3개의 항원 표적에 결합할 수 있다.
“단리된” 결합 단백질은 그의 천연 환경의 성분으로부터 확인되고 분리된 및/또는 회수된 것이다. 그의 천연 환경의 오염 성분은 결합 단백질의 진단적 또는 치료적 사용을 간섭하는 물질이며, 이는 효소, 호르몬, 및 기타 단백질성 또는 비-단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 (1) 로우리법(Lowry method)에 의해 결정할 경우 95 중량% 초과의, 그리고 가장 바람직하게는 99 중량% 초과의 항체까지, (2) 회전 컵 서열 분석기(spinning cup sequenator)의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개의 잔기를 얻기에 충분한 정도까지, 또는 (3) 쿠마시 블루(Coomassie blue), 또는 바람직하게는 은 염색제를 이용한 환원 또는 비환원 조건 하에서의 SDS-PAGE에 의한 균질성까지 정제될 것이다. 결합 단백질의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에 단리된 결합 단백질은 재조합 세포 내에서의 원위치에서의 결합 단백질을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “실질적으로 순수한” 또는 “실질적으로 정제된”이라는 용어는 존재하는 주된 종인 종 또는 화합물을 나타낸다 (즉, 몰 기준으로, 이것은 조성물 중의 임의의 다른 개별 종보다 더 풍부하다). 일부 실시 양태에서, 실질적으로 정제된 분획물은 당해 종이 존재하는 모든 거대분자 종의 적어도 약 50% (몰 기준으로)로 포함된 조성물이다. 다른 실시 양태에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물에 존재하는 모든 마크로몰(macromolar) 종의 약 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 초과를 포함할 것이다. 또 다른 실시 양태에서, 종은 필수적인 균질성까지 정제되며 (오염 종은 통상적인 검출 방법에 의해서는 조성물에서 검출될 수 없음), 여기서, 조성물은 본질적으로 단일 거대분자 종으로 이루어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "중화" 결합 단백질은 이것이 결합하는 표적 항원의 이펙터 기능을 차단할 수 있거나 상당히 감소시킬 수 있는 분자를 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "상당히 감소시키다”는 표적 항원의 이펙터 기능의 적어도 약 60%, 바람직하게는 적어도 약 70%, 더 바람직하게는 적어도 약 75%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 80%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 85%, 가장 바람직하게는 적어도 약 90% 감소를 의미한다.
"에피토프"라는 용어는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 결정자, 바람직하게는 폴리펩티드 결정자를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 에피토프 결정자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴기, 또는 술포닐기와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그루핑(grouping)을 포함하며, 특정 실시 양태에서, 특이적인 3-차원 구조 특성, 및/또는 특이적인 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 항체 또는 결합 단백질이 결합하는 항원의 영역이다. 특정 실시 양태에서, 결합 단백질은, 단백질들 및/또는 거대분자들의 복합 혼합물 중 그의 표적 항원을 우선적으로 인식할 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 평형 해리 상수가 ≤ 10-8 M일 때, 더 바람직하게는 평형 해리 상수가 ≤ 10-9 M일 때, 그리고 가장 바람직하게는 상기 해리 상수가 ≤ 10-10 M일 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
결합 단백질의 해리 상수 (KD)는, 예를 들어 표면 플라스몬 공명에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 표면 플라스몬 공명 분석에서는 비아코어 시스템 (파마시아 바이오센서(Pharmacia Biosensor); 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 이용하여 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 리간드 (바이오센서 매트릭스 상의 표적 항원)와 피분석물 (용액 중 결합 단백질) 사이의 실시간 결합 상호작용이 측정된다. 표면 플라스몬 분석은 또한 피분석물 (바이오센서 매트릭스 상의 결합 단백질)의 고정 및 리간드 (표적 항원)의 제시에 의해 수행될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "KD”라는 용어는 특정 결합 단백질과 표적 항원 사이의 상호작용의 해리 상수를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "특이적으로 결합하다"라는 용어는 적어도 약 1 x 10-6 M, 1 x 10-7 M, 1 x 10-8 M, 1 x 10-9 M, 1 x 10-10 M, 1 x 10-11 M, 1 x 10-12 M의, 또는 이보다 더 큰 Kd로 에피토프 함유 항원에 결합하고/하거나, 비특이적 항원에 대한 친화성보다 적어도 2배 더 큰 친화성으로 에피토프에 결합하는 결합 단백질 또는 이의 항원-결합 단편의 능력을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "링커"라는 용어는 교차 이중 가변 영역 면역글로불린으로 폴딩되기에 충분한 이동성을 경쇄 및 중쇄의 도메인에 제공하도록 면역글로불린 도메인들 사이에 삽입되는 하나 이상의 아미노산 잔기를 나타낸다. 링커는 서열 수준에서 각각 가변 도메인들 사이 또는 가변 도메인과 불변 도메인 사이의 전환부(transition)에 삽입된다. 면역글로불린 도메인의 적절한 크기가 잘 이해되어 있기 때문에, 도메인들 사이의 전환부가 확인될 수 있다. 도메인 전환부의 정확한 위치는, 실험 데이터에 의해 입증되는 바와 같이 또는 2차 구조 예측 또는 모델링 기술에 의해 추정될 수 있는 바와 같이, 베타-시트(sheet) 또는 알파-나선과 같은 2차 구조의 요소를 형성하지 않는 펩티드 스트레치(stretch)의 위치화에 의해 결정될 수 있다. 본원에 기술된 링커는 VL2의 C-말단과 VL1 도메인의 N-말단 사이의 경쇄에 위치하는 L1; 및 VL1의 C-말단과 CL 도메인의 N-말단 사이의 경쇄에 위치하는 L2로 칭해진다. 중쇄 링커는 VH1의 C-말단과 VH2 도메인의 N-말단 사이에 위치하는 L3; 및 VH2의 C-말단과 CH1 도메인의 N-말단 사이에 위치하는 L4로 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "벡터"라는 용어는 코딩 정보를 숙주 세포에게 전하는 데 사용되는 임의의 분자 (예를 들어, 핵산, 플라스미드, 또는 바이러스)를 나타낸다. "벡터"라는 용어는 이것이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 포함한다. 하나의 유형의 벡터로는 "플라스미드"가 있으며, 이는 추가의 DNA 절편이 삽입될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 분자를 나타낸다. 또 다른 유형의 벡터로는 바이러스 벡터가 있으며, 여기서, 추가의 DNA 절편이 바이러스 게놈 내로 삽입될 수 있다. 특정 벡터 (예를 들어, 박테리아 복제 원점을 가지는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유류 벡터)는 그들이 도입되는 숙주 세포에서 자율 복제가 가능하다. 기타 벡터 (예를 들어, 비-에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포 내로의 도입시에 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있으며, 그에 의해, 숙주 게놈과 함께 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 그들이 작동되게 연결된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터” (또는 간단히 "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형태로 존재한다. "플라스미드" 및 "벡터"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 그 이유는 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 형태의 벡터이기 때문이다. 그러나, 본 발명은, 동등한 기능을 수행하는 바이러스 벡터 (예를 들어, 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-부속 바이러스)와 같은 다른 형태의 발현 벡터들도 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "재조합 숙주 세포" (또는 "숙주 세포")라는 어구는 재조합 발현 벡터가 도입된 세포를 나타낸다. 재조합 숙주 세포 또는 숙주 세포는 특정한 해당 세포뿐만 아니라 그러한 세포의 자손도 나타내고자 한다. 특정 변형이 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인하여 후속 세대에서 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손은 사실상 모 세포와 동일하지 않을 수 있지만, 그러한 세포는 여전히 본원에서 사용되는 용어 "숙주 세포"의 범주 내에 포함된다. 박테리아, 효모, 바큘로바이러스 및 포유류 발현 시스템 (이외에도, 파지 디스플레이(phage display) 발현 시스템)을 포함하는 매우 다양한 숙주 세포 발현 시스템을 사용하여 결합 단백질을 발현시킬 수 있다. 적합한 박테리아 발현 벡터의 예로는 pUC19가 있다. 결합 단백질을 재조합적으로 발현시키기 위하여, 숙주 세포는 결합 단백질의 폴리펩티드 사슬이 숙주 세포 내에서 발현되도록, 그리고 바람직하게는 숙주 세포가 배양되는 배지 내로 분비되도록, 상기 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 DNA 단편을 갖는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 형질전환되거나 트랜스펙션(transfection)되는데, 상기 배지로부터 결합 단백질이 회수될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "형질전환"이라는 용어는 세포의 유전적 특징의 변화를 나타내며, 세포는 새로운 DNA를 함유하도록 변형되었을 때 형질전환된 것이다. 예를 들어, 세포는 그의 천연 상태로부터 유전적으로 변형되었을 경우 형질전환된 것이다. 형질전환 후, 형질전환 DNA는 세포의 염색체 내로의 물리적 통합에 의해 세포의 DNA와 재조합될 수 있거나, 또는 복제되지 않고서 에피솜 요소로서 일시적으로 유지될 수 있거나, 또는 독립적으로 플라스미드로서 복제될 수 있다. 세포는 DNA가 세포 분열에 의해 복제될 때 안정하게 형질전환된 것으로 간주된다. "트랜스펙션”이라는 용어는 세포에 의한 외래 또는 외인성 DNA의 흡수를 나타내며, 외인성 DNA가 세포막 내부로 도입된 경우에 세포는 "트랜스펙션"된 것이다. 다수의 트랜스펙션 기술이 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 그러한 기술은 하나 이상의 외인성 DNA 분자를 적합한 숙주 내로 도입하는 데 사용될 수 있다.
본원에서 사용되고 대상에게 적용되는 바와 같이, “천연 발생"이라는 용어는 그 대상이 자연에서 발견될 수 있고 사람에 의해 조작되지 않은 사실을 나타낸다. 예를 들어, 자연에서 공급원으로부터 단리될 수 있고 사람에 의해 의도적으로 변형된 것이 아닌 유기체 (바이러스를 포함함)에 존재하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 천연 발생적인 것이다. 이와 유사하게, 본원에서 사용되는 바와 같이, “천연 비-발생”은 자연에서 발견되지 않거나 또는 사람에 의해 구조적으로 변형되거나 합성된 대상을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 20가지의 통상적인 아미노산 및 그의 약어는 통상적인 용법을 따른다. 20가지의 통상적인 아미노산의 입체이성질체 (예를 들어, D-아미노산); 비천연 아미노산 및 유사체, 예컨대 α-, α-2치환 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산, 및 다른 비통상적인 아미노산이 또한 결합 단백질의 폴리펩티드 사슬에 적합한 성분일 수 있다. 비통상적인 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4-히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, ε-N,N,N-트리메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시라이신, σ-N-메틸아르기닌, 및 기타 유사 아미노산 및 이미노산 (예를 들어, 4-히드록시프롤린). 본원에서 사용되는 폴리펩티드 표기법에서, 표준 용법 및 관례에 따르면 왼손 방향은 아미노 말단 방향이며, 오른손 방향은 카르복실 말단 방향이다.
천연 발생 잔기는 통상적인 측쇄 특성에 따라 다음 부류로 분류될 수 있다:
(1) 소수성: Met, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Trp, Tyr, Pro;
(2) 극성 친수성: Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, His, Lys, Ser, Thr;
(3) 지방족: Ala, Gly, Ile, Leu, Val, Pro;
(4) 지방족 소수성: Ala, Ile, Leu, Val, Pro;
(5) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(6) 산성: Asp, Glu;
(7) 염기성: His, Lys, Arg;
(8) 사슬 배향에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(9) 방향족: His, Trp, Tyr, Phe; 및
(10) 방향족 소수성: Phe, Trp, Tyr.
보존적 아미노산 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 동일 부류의 또 다른 구성원으로 대체하는 것을 포함할 수 있다. 비보존적 치환은 이러한 부류 중 하나의 구성원을 또 다른 부류로부터의 구성원으로 대체하는 것을 포함할 수 있다.
당업자라면 잘 알려진 기술을 이용하여 결합 단백질의 폴리펩티드 사슬의 적합한 변이체를 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자라면 활성에 중요할 것으로는 생각되지 않는 영역의 표적화에 의해 활성을 파괴하지 않고서 변화될 수 있는 폴리펩티드 사슬의 적합한 영역을 확인할 수 있다. 대안적으로, 당업자라면 유사 폴리펩티드들 사이에서 보존된 분자의 잔기 및 부분을 확인할 수 있다. 게다가, 심지어 생물학적 활성에 또는 구조에 중요할 수 있는 영역도 생물학적 활성을 파괴하지 않고서 또는 폴리펩티드 구조에 악영향을 주지 않고서 보존적 아미노산 치환이 가해질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "환자"라는 용어는 인간 및 동물 대상체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하다"라는 용어는 치료적 치료 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 다를 나타낸다. 치료를 필요로 하는 것은 장애를 갖고 있는 것과, 장애를 갖기 쉬운 것 또는 장애가 예방되어야 하는 것을 포함한다. 특정 실시 양태에서, 결합 단백질은 HIV로 감염된 인간, 또는 HIV 감염에 민감한 인간을 치료하거나, HIV로 감염된 인간 대상체에서 HIV 감염을 개선시키는 데 사용될 수 있다. 결합 단백질은 또한 인간 환자에 있어서 HIV를 예방하는 데 사용될 수 있다.
HIV로 감염된 인간의 치료는 예를 들어 급성 일차 감염 증후군 (이는 무증상이거나, 발열, 권태감, 설사 및 신경학적 증상, 예컨대 두통을 동반한 인플루엔자-유사 질병과 연관될 수 있음), 무증상 감염 (이는 긴 잠복 기간이며, 이때 순환 CD4+T 세포의 수는 점진적으로 감소함), 및 에이즈 (이는 더 심각한 에이즈-정의 질병에 의해 및/또는 효과적인 면역 기능과 양립가능한 수준보다 더 낮은 수준까지의 순환 CD4 세포 계수치의 감소에 의해 정의됨)를 포함하는 HIV 감염 진행의 몇몇 병기들 중 어느 하나에 있는 대상체를 포함함이 이해되어야 한다. 게다가, HIV 감염의 치료 또는 예방은 또한 예를 들어 HIV-오염 혈액과의 접촉, 수혈, 체액 교환, 감염된 사람과의 “안전하지 않은” 섹스, 우연한 니들 스틱(needle stick), 오염된 기구를 이용한 문신 또는 침술을 받는 것, 또는 임신, 분만 또는 그 직후 상기 바이러스의 모자 전염에 의한 의심되는 HIV에의 사후 노출 후 의심되는 HIV 감염을 치료하는 것을 포함할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “제약 조성물” 또는 “치료적 조성물"은 환자에게 적절하게 투여되는 경우, 원하는 치료 효과를 유도할 수 있는 화합물 또는 조성물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “제약상 허용가능한 담체” 또는 “생리학적으로 허용가능한 담체”라는 용어는 결합 단백질의 전달을 성취하거나 향상시키기에 적합한 하나 이상의 제형화 물질을 나타낸다.
하나 이상의 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물과 관련하여 사용될 때 “유효량” 및 “치료적 유효량”이라는 용어는 원하는 치료 결과를 생성하기에 충분한 양 또는 투여량을 나타낸다. 더 구체적으로, 치료적 유효량은 치료되는 병태와 연관된 임상적으로 정의된 병리학적인 과정들 중 하나 이상을 일부 시간 기간 동안 저해하기에 충분한 결합 단백질의 양이다. 유효량은 사용되고 있는 특정 결합 단백질에 따라 달라질 수 있으며, 또한 치료되는 환자와 관련된 다양한 요인 및 상태와 장애의 중증도에 달려 있다. 예를 들어, 결합 단백질을 생체 내에서 투여하려고 할 경우, 환자의 연령, 중량 및 건강과 같은 요인과, 전임상 동물 연구에서 얻어진 용량 반응 곡선 및 독성 데이터가 고려되는 요인에 속한다. 주어진 제약 조성물의 유효량 또는 치료적 용량의 결정은 충분히 당업자의 능력 내에 있다.
본 발명의 일 실시 양태는 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
3특이성
및/또는 3가 결합 단백질
일 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 (예를 들어, 3가지의 상이한) HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질이며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 (예를 들어, 3가지의 상이한) HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질이며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 2개의 특유한 항원 결합 부위를 형성하는 교차 배향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, VH1 및 VL1은 결합 쌍을 형성하며, 제1 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, VH2 및 VL2는 결합 쌍을 형성하며, 제2 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 제3 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드는 제3 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, VH3 및 VL3은 결합 쌍을 형성하며, 제3 항원 결합 부위를 형성한다.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이며; VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이다. 다른 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며; VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 가변 도메인 서열의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 경쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 중쇄 가변 도메인 서열의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 중쇄 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이며; VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이다. 다른 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며; VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함한다.
특정 실시 양태에서, 화학식 I의 폴리펩티드 사슬 또는 화학식 II의 폴리펩티드 사슬에서 VH1 및 VH2 도메인의 순서, 및 그에 따라 VL1 및 VL2 도메인의 순서는 스와프된다 (즉, 상기 순서가 반대가 되도록).
일부 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 4의 아미노산 서열 또는 서열 번호 4의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 3의 아미노산 서열 또는 서열 번호 3의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 1의 아미노산 서열 또는 서열 번호 1의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 2의 아미노산 서열 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 12의 아미노산 서열 또는 서열 번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 11의 아미노산 서열 또는 서열 번호 11의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 9의 아미노산 서열 또는 서열 번호 9의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 10의 아미노산 서열 또는 서열 번호 10의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 20의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 19의 아미노산 서열 또는 서열 번호 19의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 17의 아미노산 서열 또는 서열 번호 17의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 18의 아미노산 서열 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 28의 아미노산 서열 또는 서열 번호 28의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 27의 아미노산 서열 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 25의 아미노산 서열 또는 서열 번호 25의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 26의 아미노산 서열 또는 서열 번호 26의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 36의 아미노산 서열 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 35의 아미노산 서열 또는 서열 번호 35의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 33의 아미노산 서열 또는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 34의 아미노산 서열 또는 서열 번호 34의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 44의 아미노산 서열 또는 서열 번호 44의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 43의 아미노산 서열 또는 서열 번호 43의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 41의 아미노산 서열 또는 서열 번호 41의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 42의 아미노산 서열 또는 서열 번호 42의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 52의 아미노산 서열 또는 서열 번호 52의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 51의 아미노산 서열 또는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 49의 아미노산 서열 또는 서열 번호 49의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 50의 아미노산 서열 또는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 60의 아미노산 서열 또는 서열 번호 60의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 59의 아미노산 서열 또는 서열 번호 59의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 57의 아미노산 서열 또는 서열 번호 57의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 58의 아미노산 서열 또는 서열 번호 58의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 68의 아미노산 서열 또는 서열 번호 68의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 67의 아미노산 서열 또는 서열 번호 67의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 65의 아미노산 서열 또는 서열 번호 65의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 66의 아미노산 서열 또는 서열 번호 66의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 76의 아미노산 서열 또는 서열 번호 76의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 75의 아미노산 서열 또는 서열 번호 75의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 73의 아미노산 서열 또는 서열 번호 73의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 74의 아미노산 서열 또는 서열 번호 74의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 84의 아미노산 서열 또는 서열 번호 84의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 83의 아미노산 서열 또는 서열 번호 83의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 81의 아미노산 서열 또는 서열 번호 81의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 82의 아미노산 서열 또는 서열 번호 82의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 92의 아미노산 서열 또는 서열 번호 92의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 91의 아미노산 서열 또는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 89의 아미노산 서열 또는 서열 번호 89의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 90의 아미노산 서열 또는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 100의 아미노산 서열 또는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 99의 아미노산 서열 또는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 97의 아미노산 서열 또는 서열 번호 97의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 98의 아미노산 서열 또는 서열 번호 98의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드는 서열 번호 108의 아미노산 서열 또는 서열 번호 108의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 107의 아미노산 서열 또는 서열 번호 107의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 105의 아미노산 서열 또는 서열 번호 105의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 106의 아미노산 서열 또는 서열 번호 106의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 116의 아미노산 서열 또는 서열 번호 116의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 115의 아미노산 서열 또는 서열 번호 115의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 113의 아미노산 서열 또는 서열 번호 113의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 114의 아미노산 서열 또는 서열 번호 114의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 124의 아미노산 서열 또는 서열 번호 124의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 123의 아미노산 서열 또는 서열 번호 123의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 121의 아미노산 서열 또는 서열 번호 121의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 122의 아미노산 서열 또는 서열 번호 122의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 132의 아미노산 서열 또는 서열 번호 132의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 131의 아미노산 서열 또는 서열 번호 131의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 129의 아미노산 서열 또는 서열 번호 129의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 130의 아미노산 서열 또는 서열 번호 130의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 140의 아미노산 서열 또는 서열 번호 140의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 139의 아미노산 서열 또는 서열 번호 139의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 137의 아미노산 서열 또는 서열 번호 137의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 138의 아미노산 서열 또는 서열 번호 138의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 148의 아미노산 서열 또는 서열 번호 148의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 147의 아미노산 서열 또는 서열 번호 147의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 145의 아미노산 서열 또는 서열 번호 145의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 146의 아미노산 서열 또는 서열 번호 146의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 156의 아미노산 서열 또는 서열 번호 156의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 155의 아미노산 서열 또는 서열 번호 155의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 153의 아미노산 서열 또는 서열 번호 153의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 154의 아미노산 서열 또는 서열 번호 154의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 164의 아미노산 서열 또는 서열 번호 164의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 163의 아미노산 서열 또는 서열 번호 163의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 161의 아미노산 서열 또는 서열 번호 161의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 162의 아미노산 서열 또는 서열 번호 162의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 172의 아미노산 서열 또는 서열 번호 172의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 171의 아미노산 서열 또는 서열 번호 171의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 169의 아미노산 서열 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 170의 아미노산 서열 또는 서열 번호 170의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 180의 아미노산 서열 또는 서열 번호 180의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 179의 아미노산 서열 또는 서열 번호 179의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 177의 아미노산 서열 또는 서열 번호 177의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 178의 아미노산 서열 또는 서열 번호 178의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 188의 아미노산 서열 또는 서열 번호 188의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 187의 아미노산 서열 또는 서열 번호 187의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 185의 아미노산 서열 또는 서열 번호 185의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 서열 번호 186의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 서열 번호 196의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 195의 아미노산 서열 또는 서열 번호 195의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 193의 아미노산 서열 또는 서열 번호 193의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 194의 아미노산 서열 또는 서열 번호 194의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 204의 아미노산 서열 또는 서열 번호 204의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 203의 아미노산 서열 또는 서열 번호 203의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 서열 번호 201의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 202의 아미노산 서열 또는 서열 번호 202의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 212의 아미노산 서열 또는 서열 번호 212의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 211의 아미노산 서열 또는 서열 번호 211의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 209의 아미노산 서열 또는 서열 번호 209의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 210의 아미노산 서열 또는 서열 번호 210의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 220의 아미노산 서열 또는 서열 번호 220의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 219의 아미노산 서열 또는 서열 번호 219의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 217의 아미노산 서열 또는 서열 번호 217의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 218의 아미노산 서열 또는 서열 번호 218의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 228의 아미노산 서열 또는 서열 번호 228의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 227의 아미노산 서열 또는 서열 번호 227의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 225의 아미노산 서열 또는 서열 번호 225의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 226의 아미노산 서열 또는 서열 번호 226의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 235의 아미노산 서열 또는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 234의 아미노산 서열 또는 서열 번호 234의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 232의 아미노산 서열 또는 서열 번호 232의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 233의 아미노산 서열 또는 서열 번호 233의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 243의 아미노산 서열 또는 서열 번호 243의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 242의 아미노산 서열 또는 서열 번호 242의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 240의 아미노산 서열 또는 서열 번호 240의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 서열 번호 241의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 305의 아미노산 서열 또는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 304의 아미노산 서열 또는 서열 번호 304의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 302의 아미노산 서열 또는 서열 번호 302의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 303의 아미노산 서열 또는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 313의 아미노산 서열 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 312의 아미노산 서열 또는 서열 번호 312의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 310의 아미노산 서열 또는 서열 번호 310의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 311의 아미노산 서열 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 321의 아미노산 서열 또는 서열 번호 321의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 320의 아미노산 서열 또는 서열 번호 320의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 318의 아미노산 서열 또는 서열 번호 318의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 319의 아미노산 서열 또는 서열 번호 319의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 329의 아미노산 서열 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 328의 아미노산 서열 또는 서열 번호 328의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 326의 아미노산 서열 또는 서열 번호 326의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 327의 아미노산 서열 또는 서열 번호 327의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 337의 아미노산 서열 또는 서열 번호 337의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 336의 아미노산 서열 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 334의 아미노산 서열 또는 서열 번호 334의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 335의 아미노산 서열 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 345의 아미노산 서열 또는 서열 번호 345의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 344의 아미노산 서열 또는 서열 번호 344의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 342의 아미노산 서열 또는 서열 번호 342의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 343의 아미노산 서열 또는 서열 번호 343의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 353의 아미노산 서열 또는 서열 번호 353의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 352의 아미노산 서열 또는 서열 번호 352의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 350의 아미노산 서열 또는 서열 번호 350의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 351의 아미노산 서열 또는 서열 번호 351의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 361의 아미노산 서열 또는 서열 번호 361의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 360의 아미노산 서열 또는 서열 번호 360의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 358의 아미노산 서열 또는 서열 번호 358의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 359의 아미노산 서열 또는 서열 번호 359의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 369의 아미노산 서열 또는 서열 번호 369의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 368의 아미노산 서열 또는 서열 번호 368의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 366의 아미노산 서열 또는 서열 번호 366의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 367의 아미노산 서열 또는 서열 번호 367의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 377의 아미노산 서열 또는 서열 번호 377의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 376의 아미노산 서열 또는 서열 번호 376의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 374의 아미노산 서열 또는 서열 번호 374의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 375의 아미노산 서열 또는 서열 번호 375의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 385의 아미노산 서열 또는 서열 번호 385의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 384의 아미노산 서열 또는 서열 번호 384의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 382의 아미노산 서열 또는 서열 번호 382의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 383의 아미노산 서열 또는 서열 번호 383의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 393의 아미노산 서열 또는 서열 번호 393의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 392의 아미노산 서열 또는 서열 번호 392의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 390의 아미노산 서열 또는 서열 번호 390의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 391의 아미노산 서열 또는 서열 번호 391의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 409의 아미노산 서열 또는 서열 번호 409의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 408의 아미노산 서열 또는 서열 번호 408의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 406의 아미노산 서열 또는 서열 번호 406의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 407의 아미노산 서열 또는 서열 번호 407의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 417의 아미노산 서열 또는 서열 번호 417의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 416의 아미노산 서열 또는 서열 번호 416의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 414의 아미노산 서열 또는 서열 번호 414의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 415의 아미노산 서열 또는 서열 번호 415의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 425의 아미노산 서열 또는 서열 번호 425의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 424의 아미노산 서열 또는 서열 번호 424의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 422의 아미노산 서열 또는 서열 번호 422의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 423의 아미노산 서열 또는 서열 번호 423의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 433의 아미노산 서열 또는 서열 번호 433의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 432의 아미노산 서열 또는 서열 번호 432의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 430의 아미노산 서열 또는 서열 번호 430의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 431의 아미노산 서열 또는 서열 번호 431의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 441의 아미노산 서열 또는 서열 번호 441의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 440의 아미노산 서열 또는 서열 번호 440의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 438의 아미노산 서열 또는 서열 번호 438의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 439의 아미노산 서열 또는 서열 번호 439의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 449의 아미노산 서열 또는 서열 번호 449의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 448의 아미노산 서열 또는 서열 번호 448의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 446의 아미노산 서열 또는 서열 번호 446의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 447의 아미노산 서열 또는 서열 번호 447의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 457의 아미노산 서열 또는 서열 번호 457의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 456의 아미노산 서열 또는 서열 번호 456의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 454의 아미노산 서열 또는 서열 번호 454의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 455의 아미노산 서열 또는 서열 번호 455의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 465의 아미노산 서열 또는 서열 번호 465의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 464의 아미노산 서열 또는 서열 번호 464의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 462의 아미노산 서열 또는 서열 번호 462의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 463의 아미노산 서열 또는 서열 번호 463의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 473의 아미노산 서열 또는 서열 번호 473의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 472의 아미노산 서열 또는 서열 번호 472의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 470의 아미노산 서열 또는 서열 번호 470의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 471의 아미노산 서열 또는 서열 번호 471의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 (예를 들어, 3가지의) HIV 표적 항원에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질이며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3 (홀)으로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3 (놉)으로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 가지며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
다른 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 (예를 들어, 3가지의) HIV 표적 항원에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 3특이성 및/또는 3가 결합 단백질이며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2-L4-CH1-힌지-CH2-CH3 (놉)으로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3 (홀)으로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 가지며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
3특이성
결합 단백질의 추가의 예
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 하기 서열 번호 중 어느 하나로 개시된 서열에 대하여 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 하기 서열 번호 중 어느 하나로 개시된 서열에 대하여 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2, 및 VL3은 각각 서열 번호 518, 519, 및 512로 개시된 아미노산 서열을 포함하며, VH1, VH2, 및 VH3은 각각 서열 번호 504, 506 및 502로 개시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2, 및 VL3은 각각 서열 번호 518, 519, 및 513으로 개시된 아미노산 서열을 포함하며, VH1, VH2, 및 VH3은 각각 서열 번호 504, 506, 및 503으로 개시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2, 및 VL3은 각각 서열 번호 519, 518, 및 513으로 개시된 아미노산 서열을 포함하며, VH1, VH2, 및 VH3은 각각 서열 번호 506, 504, 및 503으로 개시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이다: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 표 C에 예시된 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 표 C에 예시된 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL3은 서열 번호 512의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH3은 서열 번호 502의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL2는 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VH1은 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH2는 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 다음을 포함하는 가변 도메인이다: (a) 서열 266, 269, 275, 278, 281, 및 500으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-L1; (b) 서열 267, 270, 276, 279, 282, 및 501로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-L2; 및/또는 (c) 서열 268, 271, 274, 277, 280, 및 283으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-L3. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 표 B에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열.
일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 다음을 포함하는 가변 도메인이다: (a) 서열 248, 251, 254, 257, 263, 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열 252, 255, 258, 261, 264, 및 497로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-H2; 및/또는 (c) 서열 250, 253, 256, 259, 262, 265, 및 498로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-H3. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 표 B에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 499, 261 및 262로 개시된 서열.
일부 실시 양태에서, VL1은 각각 서열 번호 500, 501, 및 274의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 각각 서열 번호 275, 276, 및 277의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 각각 서열 번호 266, 267, 및 268의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 각각 서열 번호 254, 255, 및 256의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 각각 서열 번호 257, 258, 및 259의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 각각 서열 번호 248, 497 및 250의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 각각 서열 번호 500, 501, 및 274의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 각각 서열 번호 275, 276, 및 277의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 각각 서열 번호 269, 270, 및 271의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 각각 서열 번호 254, 255, 및 256의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 각각 서열 번호 257, 258, 및 259의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 각각 서열 번호 251, 252 및 253의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 각각 서열 번호 275, 276, 및 277의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 각각 서열 번호 500, 501, 및 274의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 각각 서열 번호 269, 270, 및 271의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 각각 서열 번호 257, 258, 및 259의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 각각 서열 번호 254, 255, 및 256의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 각각 서열 번호 251, 252 및 253의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다.
하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질을
표적화하는
추가의
3특이성
결합 단백질
일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 (예를 들어, 하나 또는 2가지의) HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 (예를 들어, 하나 또는 2가지의) T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 가지며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 (예를 들어, 하나 또는 2가지의) HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 (예를 들어, 하나 또는 2가지의) T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 가지며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 가지며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 가지며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 가지며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성한다.
일부 실시 양태에서, 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 2개의 특유한 항원 결합 부위를 형성하는 교차 배향을 갖는다. 일부 실시 양태에서, VH1 및 VL1은 결합 쌍을 형성하며, 제1 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, VH2 및 VL2는 결합 쌍을 형성하며, 제2 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 제3 폴리펩티드 및 제4 폴리펩티드는 제3 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, VH3 및 VL3은 결합 쌍을 형성하며, 제3 항원 결합 부위를 형성한다.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 하기 서열 번호 중 어느 하나로 개시된 서열에 대하여 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 하기 서열 번호 중 어느 하나로 개시된 서열에 대하여 적어도 약 80%, 적어도 약 81%, 적어도 약 82%, 적어도 약 83%, 적어도 약 84%, 적어도 약 85%, 적어도 약 86%, 적어도 약 87%, 적어도 약 88%, 적어도 약 89%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인이다: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2, 및 VL3은 각각 서열 번호 522, 524, 및 513으로 개시된 아미노산 서열을 포함하며, VH1, VH2, 및 VH3은 각각 서열 번호 509, 511, 및 503으로 개시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2, 및 VL3은 각각 서열 번호 524, 522, 및 513으로 개시된 아미노산 서열을 포함하며, VH1, VH2, 및 VH3은 각각 서열 번호 511, 509, 및 503으로 개시된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이다: 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다: 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL2는 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VH1은 서열 번호 509의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH2는 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1은 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL2는 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이며, VH1은 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH2는 서열 번호 509의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이며, VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 다음을 포함하는 가변 도메인이다: (a) 서열 266, 269, 275, 278, 281, 488, 491, 494 및 500으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-L1; (b) 서열 267, 270, 276, 279, 282, 489, 492, 495, 및 501로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-L2; 및 (c) 서열 268, 271, 274, 277, 280, 283, 490, 493, 및 496으로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-L3. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 표 B에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 가변 도메인이다: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열.
일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 다음을 포함하는 가변 도메인이다: (a) 서열 248, 251, 254, 257, 263, 479, 482, 485, 및 499로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-H1; (b) 서열 252, 255, 258, 261, 264, 480, 483, 486, 및 497로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-H2; 및 (c) 서열 250, 253, 256, 259, 262, 265, 481, 484, 487, 및 498로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 CDR-H3. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 표 B에 예시된 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 가변 도메인이다: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열.
일부 실시 양태에서, VL1은 각각 서열 번호 488, 489, 및 490의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 각각 서열 번호 494, 495, 및 496의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 각각 서열 번호 269, 270, 및 271의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 각각 서열 번호 479, 480, 및 481의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 각각 서열 번호 485, 486, 및 487의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 각각 서열 번호 251, 252 및 253의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, VL1은 각각 서열 번호 494, 495, 및 496의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 각각 서열 번호 488, 489, 및 490의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 각각 서열 번호 269, 270, 및 271의 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 각각 서열 번호 485, 486, 및 487의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 각각 서열 번호 479, 480, 및 481의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 각각 서열 번호 251, 252 및 253의 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함한다.
일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD3의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD3의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD3의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD3의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD3의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD3의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD3의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 본원에 개시된 항체 CD3의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD3의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD3의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다.
일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD3의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다. 일부 실시 양태에서, VL1 및 VH1은 항체 CD4BS “a”, CD4BS “b”, MPER, MPER_100W, V1/V2 유도된 “a”, V1/V2 유도된 “b”, 또는 V3 유도된 것 (본원에 개시됨)의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL2 및 VH2는 본원에 개시된 항체 CD3 또는 CD28_2의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이며, VL3 및 VH3은 본원에 개시된 항체 CD28 또는 CD28_2의 6개의 CDR을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인이다.
표적 단백질
일 실시 양태에서, 결합 단백질은 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합한다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성으로서, HIV-1 gp41 단백질의 MPER, HIV-1 gp120 단백질의 CD4 결합 부위, HIV-1 gp120 단백질의 V3 루프 내의 글리칸, HIV-1 gp120 단백질의 삼량체 정상부 또는 gp160에 특이적으로 결합한다. 다른 실시 양태에서, 결합 단백질은 하나 이상의 HIV 표적 단백질, 및 T 세포 수용체 복합체를 포함하는 T-세포 상의 하나 이상의 표적 단백질에 특이적으로 결합한다. 이러한 T-세포 관여항체 결합 단백질은 T 세포를 일시적으로 표적 세포에 모집하고 이와 동시에 T 세포의 세포용해 활성을 활성화시키는 것이 가능하다. T-세포 관여항체 3특이성 항체는 HIV-1 저장소를 활성화시키고 T 세포를 재인도/활성화시켜 잠복 감염 HIV-1+ T 세포를 용해시키는 데 사용될 수 있다. T 세포 상의 표적 단백질의 예는 특히 CD3 및 CD28을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시 양태에서, 3특이성 결합 단백질은 2가지 이상의 1특이성 항체 (모 항체)의 항원 결합 도메인들을 하나의 항체로 조합함으로써 생성될 수 있다. 국제 공개 제2011/038290 A2호, 국제 공개 제2013/086533 A1호, 국제 공개 제2013/070776 A1호, 국제 공개 제2012/154312 A1호, 및 국제 공개 제2013/163427 A1호를 참조하며, 이들은 본원에서 참고로 본 개시 내용에 포함된다. 본 발명의 결합 단백질은 예를 들어 인간 항체, 쥐과 항체 또는 인간화 항체를 포함하는 임의의 인간 또는 비-인간 항체로부터 수득되거나 유래된 도메인 또는 서열을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일부 실시 양태에서, 3가 결합 단백질은 3가지의 상이한 항원 표적에 결합할 수 있다. 일 실시 양태에서, 결합 단백질은 3특이성이며, 하나의 경쇄-중쇄 쌍은 2가지의 상이한 항원 표적 또는 에피토프에 결합할 수 있으며, 하나의 경쇄-중쇄 쌍은 하나의 항원 표적 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 결합 단백질은 gp120 및 gp41 서브유닛으로 구성된 HIV 엔벨로프 당단백질 구조 상에 위치하는 3가지의 상이한 HIV 항원 표적에 결합할 수 있다. 다른 실시 양태에서, 결합 단백질은 항원 표적들 중 하나 이상의 기능을 저해할 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 결합한다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 단일 HIV 표적 단백질 상의 3가지의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 제1 HIV 표적 단백질 상의 2가지의 상이한 에피토프, 및 제2 HIV 표적 단백질 상의 하나의 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 제1 및 제2 HIV 표적 단백질은 상이하다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 3가지의 상이한 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41, 및 당단백질 160 중 하나 이상이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질에 결합한다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 하나의 HIV 표적 단백질, 및 단일 T 세포 표적 단백질 상의 2가지의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 하나의 HIV 표적 단백질 및 2가지의 상이한 T 세포 표적 단백질 (예를 들어, CD28 및 CD3)에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 하나의 T 세포 표적 단백질, 및 단일 HIV 표적 단백질 상의 2가지의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 하나의 T 세포 표적 단백질 및 2가지의 상이한 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질의 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 2가지의 T 세포 표적 단백질을 특이적으로 표적화하는 2개의 항원 결합 부위를 형성하며, 결합 단백질의 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬은 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 형성한다. 일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41, 및 당단백질 160 중 하나 이상이다. 일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 T 세포 표적 단백질은 CD3 및 CD28 중 하나 이상이다.
링커
일부 실시 양태에서, 링커 L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 없음 (길이=0)으로부터 약 100개의 아미노산의 길이까지, 또는 100, 50, 40, 30, 20, 또는 15개 미만의 아미노산 또는 이보다 더 적은 아미노산까지의 범위이다. 링커는 또한 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개의 아미노산의 길이일 수 있다. 하나의 결합 단백질에서의 L1, L2, L3, 및 L4는 전부 동일 아미노산 서열을 가질 수 있거나 또는 전부 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있다.
적합한 링커의 예는 단일 글리신 (Gly) 잔기; 디글리신 펩티드 (Gly-Gly); 트리펩티드 (Gly-Gly-Gly); 4개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드 (Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 285); 5개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드 (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 286); 6개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드 (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 287); 7개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드 (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 288); 8개의 글리신 잔기를 갖는 펩티드 (Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly; 서열 번호 289)를 포함한다. 아미노산 잔기의 다른 조합, 예컨대 펩티드 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (서열 번호 290), 펩티드 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (서열 번호 291) 및 펩티드 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser (서열 번호 292)이 사용될 수 있다. 다른 적절한 링커는 단일 Ser 및 Val 잔기; 디펩티드 Arg-Thr, Gln-Pro, Ser-Ser, Thr-Lys, 및 Ser-Leu; Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (서열 번호 293), Thr-Val-Ala-Ala-Pro (서열 번호 294), Gln-Pro-Lys-Ala-Ala (서열 번호 295), Gln-Arg-Ile-Glu-Gly (서열 번호 296); Ala-Ser-Thr-Lys-Gly-Pro-Ser (서열 번호 297), Arg-Thr-Val-Ala-Ala-Pro-Ser (서열 번호 298), Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299), 및 His-Ile-Asp-Ser-Pro-Asn-Lys (서열 번호 300)을 포함한다. 상기 열거된 예는 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 글리신 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 무작위로 선택된 아미노산을 포함하는 링커가 결합 단백질에서 적합한 것으로 밝혀졌다.
링커 내의 아미노산 잔기의 아이덴티티(identity) 및 서열은 링커에서 달성할 필요가 있는 이차 구조 요소의 유형에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 글리신, 세린 및 알라닌은 최대 유연성을 갖는 링커에 있어서 최적이다. 글리신, 프롤린, 트레오닌 및 세린의 일부 조합은, 더욱 경성(rigid)이고 연장된 링커가 필요한 경우에 유용하다. 원하는 특성에 따라 필요할 경우 더 큰 펩티드 링커가 구축되도록 다른 아미노산 잔기와 조합되는 임의의 아미노산 잔기가 링커로 간주될 수 있다.
일부 실시 양태에서, L1의 길이는 L3의 길이의 적어도 2배이다. 일부 실시 양태에서, L2의 길이는 L4의 길이의 적어도 2배이다. 일부 실시 양태에서, L1의 길이는 L3의 길이의 적어도 2배이며, L2의 길이는 L4의 길이의 적어도 2배이다. 일부 실시 양태에서, L1은 길이가 3 내지 12개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 3 내지 14개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1 내지 8개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 1 내지 3개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 양태에서, L1은 길이가 5 내지 10개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 5 내지 8개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1 내지 5개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 1 내지 2개의 아미노산 잔기이다. 일부 실시 양태에서, L1은 길이가 7개의 아미노산 잔기이며, L2는 길이가 5개의 아미노산 잔기이며, L3은 길이가 1개의 아미노산 잔기이며, L4는 길이가 2개의 아미노산 잔기이다.
일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 및/또는 L4는 서열 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L1은 서열 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L3은 서열 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함한다.
일부 실시 양태에서, L1, L2, L3, 및/또는 L4는 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L1은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)을 포함하며, L2는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg (서열 번호 526)을 포함하며, L3은 서열 Ser을 포함하며, L4는 서열 Arg-Thr을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L3은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)을 포함한다. 일부 실시 양태에서, L1은 서열 Ser을 포함하며, L2는 서열 Arg-Thr을 포함하며, L3은 서열 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)을 포함하며, L4는 서열 Thr-Lys-Gly-Pro-Ser-Arg (서열 번호 526)을 포함한다.
Fc
영역 및 불변 도메인
일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하는 제3 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 CH1에 연결된 Fc 영역 (상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함함)을 추가로 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬과, CH1에 연결된 Fc 영역 (상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함함)을 추가로 포함하는 제3 폴리펩티드 사슬을 포함한다.
결합 단백질의 수율을 향상시키기 위하여, 일부 실시 양태에서, CH3 도메인은 예를 들어 국제 공개 제96/027011호, 문헌[Ridgway et al., 1996, Protein Eng. 9: 617-21]; 및 문헌[Merchant et al., 1998, Nat. Biotechnol. 16: 677-81]에서 몇몇 실시예에 의해 상세하게 설명된 “놉-인투-홀” 기술에 의해 변경될 수 있다. 구체적으로, 2개의 CH3 도메인의 상호작용 표면은 이러한 2개의 CH3 도메인을 포함하는 둘 다의 중쇄의 이종이량체화(heterodimerisation)를 증가시키도록 변경된다. (상기 2개의 중쇄의) 상기 2개의 CH3 도메인 각각은 “놉”일 수 있는 반면, 다른 것은 “홀”이다. 디술피드 가교체의 도입은 추가로 이종이량체를 안정화시키며 (문헌[Merchant et al., 1998]; 문헌[Atwell et al., 1997, J. Mol . Biol. 270: 26-35]) 수율을 증가시킨다. 특정 실시 양태에서, 놉은 단일 가변 도메인을 갖는 제2 폴리펩티드 쌍 상에 있다. 다른 실시 양태에서, 놉은 교차 배향을 갖는 제1 폴리펩티드 쌍 상에 있다. 또 다른 실시 양태에서, CH3 도메인은 놉 인 홀(knob in hole)을 포함하지 않는다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 제2 폴리펩티드 사슬 상의 “놉” 돌연변이 및 제3 폴리펩티드 사슬 상의 “홀” 돌연변이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 제3 폴리펩티드 사슬 상의 “놉” 돌연변이 및 제2 폴리펩티드 사슬 상의 “홀” 돌연변이를 포함한다. 일부 실시 양태에서, “놉” 돌연변이는 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다. 일부 실시 양태에서, “홀” 돌연변이는 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 치환을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이다. 일부 실시 양태에서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이다.
일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 혈청중 반감기를 개선시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 포함한다 (예를 들어, 문헌[Hinton, P.R. et al. (2006) J. Immunol . 176(1):346-56] 참조). 일부 실시 양태에서, 돌연변이는 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 치환을 포함하며, 여기서, 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다. 일부 실시 양태에서, 결합 단백질은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역 (상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함함)을 추가로 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬과, CH1에 연결된 제2 Fc 영역 (상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함함)을 추가로 포함하는 제3 폴리펩티드 사슬을 포함하며, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S이다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 놉 및 홀 돌연변이 및 혈청중 반감기를 향상시키기 위한 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 3특이성 결합 단백질의 CH1, CH2, CH3 및 CL은 결합 단백질 1 내지 53의 CH1, CH2, CH3 및 CL 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
핵산
표준 재조합 DNA 방법은 결합 단백질을 형성하는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 구축하고, 이러한 폴리뉴클레오티드를 재조합 발현 벡터 내에 포함시키고, 그러한 벡터를 숙주 세포 내에 도입하는 데 사용된다. 예를 들어, 문헌[Sambrook et al., 2001, Molecular Cloning:A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed.)]을 참조한다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조업자의 명세서에 따라 수행될 수 있으며, 이는 본 기술 분야에서 일반적으로 성취되는 바와 같거나 본원에 설명된 바와 같다. 특정한 정의가 제공되지 않으면, 본원에서 설명된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약품 및 제약 화학과 관련하여 이용되는 명명법 및 이들의 검사실의 절차 및 기술로는 본 기술 분야에서 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것이 있다. 이와 유사하게, 통상적인 기술이 화학 합성, 화학 분석, 제약 제제, 제형, 전달, 및 환자의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 개시된 결합 단백질들 중 임의의 것을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 단리된 핵산은 결합 단백질-코딩 핵산 서열의 전사를 지시하기 위한 이종 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 프로모터는 핵산의 전사를 지시하는 핵산 제어 서열을 나타낼 수 있다. 제1 핵산 서열은 제2 핵산 서열과 기능적으로 관련되어 두어질 때 제2 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 것이다. 예를 들어, 프로모터는 결합 단백질의 코딩 서열의 전사 또는 발현에 영향을 줄 경우 상기 코딩 서열에 작동가능하게 연결된 것이다. 프로모터의 예는 바이러스 (예컨대 폴리오마 바이러스(polyoma virus), 계두 바이러스(fowlpox virus), 아데노바이러스(adenovirus) (예컨대 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 거대세포 바이러스(cytomegalovirus), 레트로바이러스, B형 간염 바이러스, 시미안 바이러스(Simian Virus) 40 (SV40) 등)의 게놈으로부터, 이종성 진핵 프로모터 (예컨대 액틴 프로모터, 면역글로불린 프로모터, 열충격(heat-shock) 프로모터 등), CAG-프로모터 (문헌[Niwa et al., Gene 108(2):193-9, 1991]), 포스포글리세레이트 키나아제 (PGK)-프로모터, 테트라사이클린-유도성 프로모터 (문헌[Masui et al., Nucleic Acids Res. 33:e43, 2005]), lac 시스템, trp 시스템, tac 시스템, trc 시스템, 파지 람다의 주요 오퍼레이터 및 프로모터 영역, 3-포스포글리세레이트 키나아제에 대한 프로모터, 효모 산 포스파타아제의 프로모터, 및 효모 알파-교배 인자의 프로모터로부터 수득되는 프로모터를 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 구성적(constitutive) 프로모터, 유도성 프로모터, 또는 본원에 개시된 임의의 다른 적합한 프로모터 또는 당업자에 의해 쉽게 인식되는 다른 ㅈ거합한 프로모터의 제어 하에 있을 수 있다.
일부 실시 양태에서, 단리된 핵산은 벡터 내에 포함된다. 일부 실시 양태에서, 벡터는 발현 벡터이다. 발현 벡터는 발현될 폴리뉴클레오티드에 작동되게 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함할 수 있다. “조절 서열”이라는 용어는 프로모터, 인핸서 및 기타 발현 제어 요소 (예를 들어, 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 적합한 인핸서의 예는 포유류 유전자 (예컨대 글로빈, 엘라스타아제, 알부민, α-태아단백질, 인슐린 등)로부터의 인핸서 서열, 및 진핵 세포 바이러스로부터의 인핸서 서열 (예컨대 복제 원점의 후기 쪽의 SV40 인핸서 (bp 100-270), 거대세포 바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 원점의 후기 쪽의 폴리오마(polyoma) 인핸서, 아데노바이러스 인핸서 등)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 적합한 벡터의 예는 예를 들어 플라스미드, 코스미드, 에피솜, 트랜스포존, 및 바이러스 벡터 (예를 들어, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스, 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노-부속 바이러스 벡터 등)를 포함할 수 있다. 발현 벡터는 예를 들어 박테리아 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 및 포유류 세포와 같은 숙주 세포의 트랜스펙션에 사용될 수 있다. 숙주에서의 발현 및 복제가 가능한 생물학적 기능성 바이러스 및 플라스미드 DNA 벡터가 본 기술 분야에 공지되어 있으며, 이는 관심 대상의 임의의 세포의 트랜스펙션에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 개시된 결합 단백질들 중 임의의 것의 제1, 제2, 제3, 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 하나 이상의 벡터를 포함하는 벡터 시스템에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 결합 단백질의 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터, 결합 단백질의 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제3 벡터, 및 결합 단백질의 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제4 벡터를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 및 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제2 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 벡터 시스템은 결합 단백질의 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터를 포함한다. 벡터 시스템의 상기 하나 이상의 벡터는 본원에 개시된 벡터들 중 임의의 것일 수 있다. 일부 실시 양태에서, 상기 하나 이상의 벡터는 발현 벡터이다.
숙주 세포
본 발명의 다른 측면은 본원에 개시된 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드, 벡터, 및/또는 벡터 시스템을 포함하는 숙주 세포 (예를 들어, 단리된 숙주 세포)에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 본 발명의 단리된 숙주 세포는 시험관 내에서 배양된다. 일부 실시 양태에서, 숙주 세포는 박테리아 세포 (예를 들어, 이. 콜라이(E. coli) 세포)이다. 일부 실시 양태에서, 숙주 세포는 효모 세포 (예를 들어, 에스. 세레비지애(S. cerevisiae) 세포)이다. 일부 실시 양태에서, 숙주 세포는 곤충 세포이다. 곤충 숙주 세포의 예는 예를 들어 드로소필라(Drosophila) 세포 (예를 들어, S2 세포), 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni) 세포 (예를 들어, 하이 파이브(High Five)™ 세포), 및 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포 (예를 들어, Sf21 또는 Sf9 세포)를 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 숙주 세포는 포유류 세포이다. 포유류 숙주 세포의 예는 예를 들어 인간 배아 신장 세포 (예를 들어, 현탁 배양에서의 성장용으로 서브클로닝된 293 또는 293 세포), 엑스피(Expi)293TM 세포, CHO 세포, 베이비 햄스터 신장 세포(baby hamster kidney cell) (예를 들어, BHK, ATCC CCL 10), 마우스 세르톨리(mouse sertoli) 세포 (예를 들어, TM4 세포), 원숭이 신장 세포 (예를 들어, CV1 ATCC CCL 70), 아프리카 사바나 원숭이(African green monkey) 신장 세포 (예를 들어, VERO-76, ATCC CRL-1587), 인간 자궁경부 암종 세포 (예를 들어, HELA, ATCC CCL 2), 개 신장 세포 (예를 들어, MDCK, ATCC CCL 34), 버팔로 래트(buffalo rat) 간세포 (예를 들어, BRL 3A, ATCC CRL 1442), 인간 폐세포 (예를 들어, W138, ATCC CCL 75), 인간 간세포 (예를 들어, Hep G2, HB 8065), 마우스 유선 종양 세포 (예를 들어, MMT 060562, ATCC CCL51), TRI 세포, MRC 5 세포, FS4 세포, 인간 간암 세포주 (예를 들어, Hep G2), 및 골수종 세포 (예를 들어, NS0 및 Sp2/0 세포)를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원에 개시된 결합 단백질들 중 임의의 것의 제조 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 본 방법은 a) 단리된 핵산, 벡터, 및/또는 벡터 시스템 (예를 들어, 본원에 개시된 단리된 핵산, 벡터, 및/또는 벡터 시스템 중 임의의 것)을 포함하는 숙주 세포 (예를 들어, 본원에 개시된 숙주 세포 중 임의의 것)를, 숙주 세포가 결합 단백질을 발현하도록 하는 조건 하에 배양하는 단계; 및 b) 결합 단백질을 숙주 세포로부터 단리하는 단계를 포함한다. 단백질을 발현시키는 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 단백질을 배양된 숙주 세포로부터 단리하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이는 예를 들어 친화성 크로마토그래피 (예를 들어, 단백질 A 친화성 크로마토그래피, 이어서 크기 배제 크로마토그래피를 포함하는 2단계 친화성 크로마토그래피)에 의한 것을 포함한다.
결합 단백질의 용도
결합 단백질은 임의의 공지된 분석 방법, 예컨대 경쟁적 결합 분석법, 직접적 및 간접적 샌드위치(sandwich) 분석법, 및 면역침전 분석법 (하나 이상의 표적 항원의 검출 및 정량화를 위한 것임)에서 이용될 수 있다. 결합 단백질은 이용되는 분석 방법에 적절한 친화도로 상기 하나 이상의 표적 항원에 결합할 것이다.
진단 응용에 있어서, 특정 실시 양태에서, 결합 단백질은 검출가능한 모이어티(moiety)로 표지될 수 있다. 검출가능한 모이어티는 검출가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 생성할 수 있는 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 검출가능한 모이어티는 방사성 동위 원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S, 125I, 99Tc, 111In, 또는 67Ga; 형광 또는 화학발광 화합물, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 또는 루시페린; 또는 효소, 예컨대 알칼리 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 또는 서양 고추냉이 퍼옥시다아제일 수 있다.
결합 단백질은 또한 생체 내 영상화에 유용하다. 검출가능한 모이어티로 표지된 결합 단백질은 동물에게, 예를 들어, 혈류 내로 투여될 수 있으며, 숙주 내에서의 표지된 항체의 위치가 분석될 수 있다. 결합 단백질은 핵 자기 공명에 의해서든지, 방사선 이용(radiology)에 의해서든지, 또는 본 기술 분야에 공지된 다른 검출 수단에 의해서든지 간에 동물에서 검출가능한 임의의 모이어티로 표지될 수 있다.
또한 본 발명은 생물학적 샘플 중 표적 항원 수준의 탐지에 유용한 다른 시약 및 결합 단백질을 포함하는 키트에 관한 것이다. 그러한 시약은 검출가능 표지체, 차단용 혈청, 양성 및 음성 대조 샘플, 및 검출 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시 양태에서, 키트는 본원에 개시된 임의의 결합 단백질, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 벡터 시스템, 및/또는 숙주 세포를 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 키트는 용기 및 용기 상의 또는 용기와 결부된 라벨 또는 패키지 인서트(insert)를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, IV 용액용 백 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 단독인, 또는 병태 (예를 들어, HIV 감염)의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적인 또 다른 조성물과 조합된 조성물을 수용하며, 살균 접근 포트(access port)를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 정맥내 용액용 백 또는 바이알일 수 있다). 일부 실시 양태에서, 라벨 또는 패키지 인서트는 조성물이 선택된 병태의 예방, 진단, 및/또는 치료에 사용됨을 표시한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 제조 물품 또는 키트는 정균처리한 주사용수(bacteriostatic water for injection, BWFI), 인산염 완충 염수, 링거액(Ringer's solution) 및 덱스트로스 용액과 같은 제약상 허용가능한 완충액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 그것은 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
결합 단백질을 포함하는 치료용 조성물 또는 제약 조성물은 본 발명의 범주 내에 있다. 그러한 치료용 조성물 또는 제약 조성물은 투여 양식에서의 적합성을 위하여 선택된 제약상 또는 생리학적으로 허용가능한 제형화제와 혼합된, 치료적 유효량의 결합 단백질, 또는 결합 단백질-약물 콘쥬게이트를 포함할 수 있다.
허용가능한 제형화 물질은 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다.
제약 조성물은 예를 들어 조성물의 pH, 오스몰 농도, 점도, 투명도, 색, 등장성, 냄새, 살균성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착성, 또는 투과성을 변경시키거나, 유지하거나, 보존하기 위한 제형화 물질을 함유할 수 있다. 적합한 제형화 물질은 아미노산 (예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신), 항미생물제, 산화방지제 (예컨대 아스코르브산, 아황산나트륨, 또는 황산수소나트륨), 완충제 (예컨대 보례이트, 바이카르보네이트, 트리스-HCl, 시트레이트, 포스페이트, 또는 다른 유기 산), 벌킹제(bulking agent) (예컨대 만니톨 또는 글리신), 킬레이팅제 (예컨대 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA)), 복합체 형성제(complexing agent) (예컨대 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린, 또는 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린), 충전제, 단당류, 이당류, 및 기타 탄수화물 (예컨대 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린), 단백질 (예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린), 착색제, 착향제 및 희석제, 유화제, 친수성 중합체 (예컨대 폴리비닐피롤리돈), 저분자량 폴리펩티드, 염-형성 반대 이온 (예컨대 소듐), 방부제 (예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산, 또는 과산화수소), 용매 (예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 당 알코올 (예컨대 만니톨 또는 소르비톨), 현탁제, 계면활성제 또는 습윤제 (예컨대 플루로닉(pluronic); PEG; 소르비탄 에스테르; 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80; 트리톤(triton); 트로메타민; 레시틴; 콜레스테롤 또는 틸록사팔), 안정성 향상제 (예컨대 수크로스 또는 소르비톨), 장성 향상제 (예컨대 알칼리 금속 할로겐화물 - 예를 들어, 염화나트륨 또는 염화칼륨 - 또는 만니톨 소르비톨), 전달 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 의약 보조제(pharmaceutical adjuvant) (예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Ed., A.R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company 1990)], 및 이의 후속판, 임의의 목적을 위하여 본원에 참고로 포함됨)를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
최적 제약 조성물은 예를 들어 의도된 투여 경로, 전달 포맷, 및 원하는 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 것이다. 그러한 조성물은 결합 단백질의 물리적 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도, 및 생체 내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다.
제약 조성물 중 일차 비히클 또는 담체는 사실상 수성 또는 비-수성 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, 주사에 적합한 비히클 또는 담체는 가능하게는 비경구 투여용 조성물에서 일반적인 다른 물질이 보충된, 물, 생리 식염수 용액, 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성 완충 식염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 식염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 다른 예시적인 제약 조성물은 대략 pH 7.0 내지 8.5의 트리스 완충제, 또는 대략 pH 4.0 내지 5.5의 아세테이트 완충제를 포함할 수 있는데, 이는 소르비톨 또는 적합한 대체재를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시 양태에서, 결합 단백질 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 선택된 조성물을 선택적 제형화제와 혼합함으로써 보관용으로, 동결건조 케이크 또는 수성 용액의 형태로 제조될 수 있다. 또한, 결합 단백질은 적절한 부형제, 예컨대 수크로스를 이용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 비경구 전달 또는 피하용으로 선택될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 흡입용으로 또는 소화관을 통한 전달용으로, 예컨대 경구용으로 선택될 수 있다. 그러한 제약상 허용가능한 조성물의 제조는 본 기술 분야의 기술 내에 있다.
제형 성분은 투여 부위에 허용가능한 농도로 존재한다. 예를 들어, 완충제는 조성물을 생리학적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에서 유지하는 데 사용된다.
비경구 투여가 고려될 때, 사용하기 위한 치료용 조성물은 제약상 허용가능한 비히클 중 원하는 결합 단백질을 포함하는 무발열원성의 비경구용으로 허용가능한 수성 용액의 형태로 존재할 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 적당하게 방부제 처리된, 결합 단백질이 살균, 등장 용액으로서 제형화되는 살균 증류수이다. 또 다른 제법은 생성물의 조절 방출 또는 지속 방출을 제공하는, 주사가능 미소구체, 생분해성(bio-erodible) 입자, 중합체성 화합물 (예컨대 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드, 또는 리포좀과 같은 에이전트(agent)를 이용한 원하는 분자의 제형화를 포함할 수 있는데, 상기 생성물은 그 후 데포(depot) 주사를 통하여 전달될 수 있다. 히알루론산이 또한 사용될 수 있으며, 이것은 순환의 부단한 지속을 촉진하는 효과를 가질 수 있다. 원하는 분자의 도입에 적합한 다른 수단은 이식형 약물 전달 장치를 포함한다.
일 실시 양태에서, 제약 조성물은 흡입용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 결합 단백질은 흡입용 건조 산제로서 제형화될 수 있다. 결합 단백질 흡입 용액은 또한 에어로졸 전달을 위하여 분사제를 이용하여 제형화될 수 있다. 또 다른 실시 양태에서, 용액은 분무될 수 있다.
특정 제형은 경구 투여될 수 있음이 또한 고려된다. 본 발명의 일 실시 양태에서, 이러한 방식을 투여되는 결합 단백질은 고체 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐의 배합에서 관례적으로 사용되는 담체를 이용하여 또는 이를 이용하지 않고서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 캡슐은 생체이용률이 최대화되고 사전-전신적 분해가 최소화되는 위장관에서의 지점에서 제형의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 추가의 에이전트를 첨가하여 결합 단백질의 흡수를 용이하게 할 수 있다. 희석제, 착향제, 저 융점 왁스, 식물유, 활택제, 현탁제, 정제 붕해제, 및 결합제가 또한 이용될 수 있다.
또 다른 제약 조성물은 정제의 제조에 적합한 비-독성 부형제와의 혼합물 형태의 유효한 양의 결합 단백질을 포함할 수 있다. 정제를 살균수, 또는 또 다른 적절한 비히클에 용해시킴으로써, 용액이 단위 용량 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 락토스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 또는 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 활석을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
지속 전달형 또는 조절 전달형 제형 형태의 결합 단백질을 포함하는 제형을 비롯한 본 발명의 추가의 제약 조성물은 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 다른 지속 전달 또는 조절 전달 수단, 예컨대 리포좀 담체, 생분해성 미세입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사제의 제형화 기술이 또한 당업자에게 공지되어 있다. 지속 방출형 제제의 추가의 예는 성형 물품의 형태의 반투과성 중합체 매트릭스, 예를 들어 필름, 또는 미세캡슐을 포함한다. 지속 방출형 매트릭스는 폴리에스테르, 히드로겔, 폴리락티드, L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-히드록시부티르산을 포함할 수 있다. 지속 방출형 조성물은 또한 리포좀을 포함할 수 있으며, 이는 본 기술 분야에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다.
생체 내 투여에 사용될 제약 조성물은 전형적으로 살균성이어야 한다. 이는 살균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 이러한 방법을 이용한 살균은 동결건조 및 재구성 전에, 또는 동결건조 및 재구성 후에 행해질 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 동결건조 형태로 또는 용액으로 보관될 수 있다. 게다가, 일반적으로 비경구 조성물은 살균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 정맥내 용액용 백 또는 바이알 내에 두어진다.
일단 제약 조성물이 제형화되었으면, 그것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체 또는 탈수 또는 동결건조 분말로서 살균 바이알에 보관될 수 있다. 그러한 제형은 즉시 사용 가능한 형태 또는 투여 전에 재구성을 필요로 하는 형태 (예를 들어, 동결건조됨)로 보관될 수 있다.
본 발명은 또한 단일 용량 투여 단위를 생성하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 각각 건조 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기 둘 다를 포함할 수 있다. 또한, 단일 및 다중-챔버형 사전-충전 주사기 (예를 들어, 액체 주사기 및 동결주사기(lyosyringe))를 포함하는 키트가 본 발명의 범주 내에 포함된다.
치료적으로 이용될 결합 단백질 제약 조성물의 유효량은 예를 들어 치료적 맥락 및 목적에 따라 달라질 것이다. 따라서 당업자라면 치료에 적절한 투여 수준이 부분적으로는 전달되는 분자, 결합 단백질이 사용되는 증후, 투여 경로, 및 환자의 크기 (체중, 체표면적, 또는 기관 크기) 및 상태 (연령 및 종합 건강)에 따라 달라짐을 알 것이다. 따라서, 임상의는 투여량을 적정하고 투여 경로를 변경시켜 최적의 치료 효과를 얻을 수 있다.
투약 빈도는 사용되는 제형 중 결합 단백질의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 임상의는 원하는 효과를 달성하는 투여량에 도달될 때까지 조성물을 투여할 것이다. 따라서 조성물은 단회 용량으로서, 시간이 지남에 따른 2회 이상의 용량 (이는 동일한 양의 원하는 분자를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있음)으로서, 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입물로서 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 추가의 개량은 당업자에 의해 일상적으로 이루어지며, 당업자에 의해 일상적으로 수행되는 과제의 영역 내에 있다. 적절한 투여량은 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통하여 규명될 수 있다.
제약 조성물의 투여 경로는 공지된 방법, 예를 들어 경구적 방법에 따르거나; 정맥내, 복강내, 뇌내 (뇌실질내), 뇌실내, 근육내, 안내, 동맥내, 문맥내, 또는 병변내 경로에 의한 것이거나; 지속 방출 시스템에 의한 것이거나; 또는 이식 장치에 의한 것이다. 원할 경우, 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 주입에 의해 계속적으로, 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 또한 원하는 분자가 흡수되었거나 봉지된 막, 스펀지, 또는 기타 적절한 물질의 이식을 통하여 국소 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용될 경우, 상기 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관 내에 이식될 수 있으며, 원하는 분자의 전달은 확산, 정시 방출형 볼루스, 또는 연속 투여를 통한 것일 수 있다.
제약 조성물은 HIV 감염의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 제약 조성물은 단독 요법제로서 또는 표준 항-레트로바이러스 요법제와 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 본 발명은 환자에 있어서 HIV 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시 양태에서, 본 방법은 환자에게 본원에 개시된 결합 단백질들 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 항-레트로바이러스 요법제 (예를 들어, 항-HIV 요법제)와 조합되어 투여된다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 항-레트로바이러스 요법제 전에 투여된다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 항-레트로바이러스 요법제와 동시에 투여된다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 항-레트로바이러스 요법제 후에 투여된다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질은 본 기술 분야에 공지된 임의의 표준 항-레트로바이러스 요법제와 공동 투여된다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질의 투여는 하나 이상의 HIV 비리온의 중화로 이어진다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질의 투여는 환자에서의 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거로 이어진다. 일부 실시 양태에서, 상기 적어도 하나의 결합 단백질의 투여는 하나 이상의 HIV 비리온의 중화로 이어지며, 환자에서의 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거로 이어진다. 일부 실시 양태에서, 환자는 인간이다.
본 발명을 제한하지 않고서, 본 발명의 다수의 실시 양태는 예시의 목적으로 하기에 기술된다.
아이템 1: 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질.
아이템 2: 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질.
아이템 3: 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41 및 당단백질 60으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아이템 1 또는 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 4: 3특이성이며, 단일 HIV 표적 단백질 상의 3개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는, 아이템 1 또는 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 5: 3특이성이며, 제1 HIV 표적 단백질 상의 2개의 상이한 에피토프 및 제2 HIV 표적 단백질 상의 하나의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있고, 여기서, 제1 및 제2 HIV 표적 단백질은 상이한, 아이템 1 또는 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 6: 3특이성이며, 3개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는, 아이템 1 또는 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 7: 하나 이상의 HIV 표적 단백질의 기능을 저해할 수 있는, 아이템 1 또는 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 8: VL1은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 7 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열.
아이템 9: VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 7 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
아이템 10: VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 9 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
아이템 11: VL2는 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 7 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열.
아이템 12: VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 10 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
아이템 13: VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 12 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
아이템 14: VL3은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 13 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열.
아이템 15: VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 13 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
아이템 16: VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 15 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
아이템 17: VH1은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 16 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 499, 261 및 262로 개시된 서열.
아이템 18: VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 16 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
아이템 19: VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 18 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
아이템 20: VH2는 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 19 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 499, 261 및 262로 개시된 서열.
아이템 21: VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 19 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
아이템 22: VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 21 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
아이템 23: VH3은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 22 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 499, 261 및 262로 개시된 서열.
아이템 24: VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 22 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
아이템 25: VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 24 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
아이템 26: VL1은 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 266의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 267의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 268의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 248의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 497의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 250의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 27: VL1은 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 512의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 502의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 28: VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 512의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 502의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 27 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 29: VL1은 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 30: VL1은 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 31: VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 및 아이템 29 및 아이템 30 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 32: VL1은 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 33: VL1은 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 34: VL1은 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 25 및 아이템 32 및 아이템 33 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 35: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 1의 결합 단백질.
아이템 36: 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 1의 결합 단백질.
아이템 37: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 1의 결합 단백질.
아이템 38: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 1의 결합 단백질.
아이템 39: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 1, 아이템 37 및 아이템 38 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 40: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 41: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 42: 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 2, 아이템 40 및 아이템 41 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 43: L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인, 아이템 1 또는 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 44: L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인, 아이템 1 또는 아이템 2의 결합 단백질.
아이템 45: L1은 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함하는, 아이템 1 내지 아이템 44 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 46:
3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질.
아이템 47: 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3- CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3- CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질.
아이템 48: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 46의 결합 단백질.
아이템 49: 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 46의 결합 단백질.
아이템 50: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 46의 결합 단백질.
아이템 51: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 46의 결합 단백질.
아이템 52: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 46, 아이템 50 및 아이템 51 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 53: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 47의 결합 단백질.
아이템 54: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 47의 결합 단백질.
아이템 55: 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 47, 아이템 53 및 아이템 54 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 56: L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인, 아이템 46 또는 아이템 47의 결합 단백질.
아이템 57: L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인, 아이템 46 또는 아이템 47의 결합 단백질.
아이템 58: L1은 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함하는, 아이템 46 내지 아이템 57 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 59: 제1 폴리펩티드 사슬, 제2 폴리펩티드 사슬, 제3 폴리펩티드 사슬 및 제4 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 4의 아미노산 서열 또는 서열 번호 4의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 3의 아미노산 서열 또는 서열 번호 3의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 1의 아미노산 서열 또는 서열 번호 1의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 2의 아미노산 서열 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 12의 아미노산 서열 또는 서열 번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 11의 아미노산 서열 또는 서열 번호 11의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 9의 아미노산 서열 또는 서열 번호 9의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 10의 아미노산 서열 또는 서열 번호 10의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 20의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 19의 아미노산 서열 또는 서열 번호 19의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 17의 아미노산 서열 또는 서열 번호 17의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 18의 아미노산 서열 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 28의 아미노산 서열 또는 서열 번호 28의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 27의 아미노산 서열 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 25의 아미노산 서열 또는 서열 번호 25의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 26의 아미노산 서열 또는 서열 번호 26의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 36의 아미노산 서열 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 35의 아미노산 서열 또는 서열 번호 35의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 33의 아미노산 서열 또는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 34의 아미노산 서열 또는 서열 번호 34의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 44의 아미노산 서열 또는 서열 번호 44의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 43의 아미노산 서열 또는 서열 번호 43의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 41의 아미노산 서열 또는 서열 번호 41의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 42의 아미노산 서열 또는 서열 번호 42의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 52의 아미노산 서열 또는 서열 번호 52의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 51의 아미노산 서열 또는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 49의 아미노산 서열 또는 서열 번호 49의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 50의 아미노산 서열 또는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 60의 아미노산 서열 또는 서열 번호 60의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 59의 아미노산 서열 또는 서열 번호 59의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 57의 아미노산 서열 또는 서열 번호 57의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 58의 아미노산 서열 또는 서열 번호 58의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(i) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 68의 아미노산 서열 또는 서열 번호 68의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 67의 아미노산 서열 또는 서열 번호 67의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 65의 아미노산 서열 또는 서열 번호 65의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 66의 아미노산 서열 또는 서열 번호 66의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(j) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 76의 아미노산 서열 또는 서열 번호 76의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 75의 아미노산 서열 또는 서열 번호 75의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 73의 아미노산 서열 또는 서열 번호 73의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 74의 아미노산 서열 또는 서열 번호 74의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(k) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 84의 아미노산 서열 또는 서열 번호 84의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 83의 아미노산 서열 또는 서열 번호 83의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 81의 아미노산 서열 또는 서열 번호 81의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 82의 아미노산 서열 또는 서열 번호 82의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(l) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 92의 아미노산 서열 또는 서열 번호 92의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 91의 아미노산 서열 또는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 89의 아미노산 서열 또는 서열 번호 89의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 90의 아미노산 서열 또는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(m) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 100의 아미노산 서열 또는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 99의 아미노산 서열 또는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 97의 아미노산 서열 또는 서열 번호 97의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 98의 아미노산 서열 또는 서열 번호 98의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(n) 제1 폴리펩티드는 서열 번호 108의 아미노산 서열 또는 서열 번호 108의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 107의 아미노산 서열 또는 서열 번호 107의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 105의 아미노산 서열 또는 서열 번호 105의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 106의 아미노산 서열 또는 서열 번호 106의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(o) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 116의 아미노산 서열 또는 서열 번호 116의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 115의 아미노산 서열 또는 서열 번호 115의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 113의 아미노산 서열 또는 서열 번호 113의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 114의 아미노산 서열 또는 서열 번호 114의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(p) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 124의 아미노산 서열 또는 서열 번호 124의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 123의 아미노산 서열 또는 서열 번호 123의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 121의 아미노산 서열 또는 서열 번호 121의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 122의 아미노산 서열 또는 서열 번호 122의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(q) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 132의 아미노산 서열 또는 서열 번호 132의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 131의 아미노산 서열 또는 서열 번호 131의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 129의 아미노산 서열 또는 서열 번호 129의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 130의 아미노산 서열 또는 서열 번호 130의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(r) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 140의 아미노산 서열 또는 서열 번호 140의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 139의 아미노산 서열 또는 서열 번호 139의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 137의 아미노산 서열 또는 서열 번호 137의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 138의 아미노산 서열 또는 서열 번호 138의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(s) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 148의 아미노산 서열 또는 서열 번호 148의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 147의 아미노산 서열 또는 서열 번호 147의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 145의 아미노산 서열 또는 서열 번호 145의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 146의 아미노산 서열 또는 서열 번호 146의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(t) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 156의 아미노산 서열 또는 서열 번호 156의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 155의 아미노산 서열 또는 서열 번호 155의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 153의 아미노산 서열 또는 서열 번호 153의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 154의 아미노산 서열 또는 서열 번호 154의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(u) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 164의 아미노산 서열 또는 서열 번호 164의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 163의 아미노산 서열 또는 서열 번호 163의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 161의 아미노산 서열 또는 서열 번호 161의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 162의 아미노산 서열 또는 서열 번호 162의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 172의 아미노산 서열 또는 서열 번호 172의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 171의 아미노산 서열 또는 서열 번호 171의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 169의 아미노산 서열 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 170의 아미노산 서열 또는 서열 번호 170의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(w) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 180의 아미노산 서열 또는 서열 번호 180의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 179의 아미노산 서열 또는 서열 번호 179의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 177의 아미노산 서열 또는 서열 번호 177의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 178의 아미노산 서열 또는 서열 번호 178의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(x) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 188의 아미노산 서열 또는 서열 번호 188의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 187의 아미노산 서열 또는 서열 번호 187의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 185의 아미노산 서열 또는 서열 번호 185의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 서열 번호 186의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(y) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 서열 번호 196의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 195의 아미노산 서열 또는 서열 번호 195의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 193의 아미노산 서열 또는 서열 번호 193의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 194의 아미노산 서열 또는 서열 번호 194의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(z) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 204의 아미노산 서열 또는 서열 번호 204의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 203의 아미노산 서열 또는 서열 번호 203의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 서열 번호 201의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 202의 아미노산 서열 또는 서열 번호 202의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(aa) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 212의 아미노산 서열 또는 서열 번호 212의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 211의 아미노산 서열 또는 서열 번호 211의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 209의 아미노산 서열 또는 서열 번호 209의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 210의 아미노산 서열 또는 서열 번호 210의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(bb) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 220의 아미노산 서열 또는 서열 번호 220의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 219의 아미노산 서열 또는 서열 번호 219의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 217의 아미노산 서열 또는 서열 번호 217의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 218의 아미노산 서열 또는 서열 번호 218의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(cc) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 228의 아미노산 서열 또는 서열 번호 228의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 227의 아미노산 서열 또는 서열 번호 227의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 225의 아미노산 서열 또는 서열 번호 225의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 226의 아미노산 서열 또는 서열 번호 226의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(dd) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 235의 아미노산 서열 또는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 234의 아미노산 서열 또는 서열 번호 234의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 232의 아미노산 서열 또는 서열 번호 232의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 233의 아미노산 서열 또는 서열 번호 233의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(ee) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 243의 아미노산 서열 또는 서열 번호 243의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 242의 아미노산 서열 또는 서열 번호 242의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 240의 아미노산 서열 또는 서열 번호 240의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 서열 번호 241의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
아이템 60: 하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질.
아이템 61: 하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질.
아이템 62: 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41 및 당단백질 160으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 63: 상기 하나 이상의 T 세포 표적 단백질은 CD3 또는 CD28인, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 64: 3특이성이며, 하나의 HIV 표적 단백질과, 단일 T 세포 표적 단백질 상의 2가지의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 65: 3특이성이며, 하나의 HIV 표적 단백질 및 2가지의 상이한 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 66: 3특이성이며, 하나의 T 세포 표적 단백질과, 단일 HIV 표적 단백질 상의 2가지의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 67: 3특이성이며, 하나의 T 세포 표적 단백질 및 2가지의 상이한 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 68: 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 2가지의 T 세포 표적 단백질을 특이적으로 표적화하는 2개의 항원 결합 부위를 형성하며, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬은 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 형성하는, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 69: VL1은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 68 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열.
아이템 70: VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 68 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
아이템 71: VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 70 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
아이템 72: VL2는 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 71 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열.
아이템 73: VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 71 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
아이템 74: VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 70 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
아이템 75: VL3은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 74 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열.
아이템 76: VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 74 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
아이템 77: VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 76 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
아이템 78: VH1은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 77 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열.
아이템 79: VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 77 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
아이템 80: VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 79 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
아이템 81: VH2는 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 80 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열.
아이템 82: VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 80 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
아이템 83: VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 82 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
아이템 84: VH3은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 83 중 어느 하나의 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열.
아이템 85: VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 83 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
아이템 86: VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 85 중 어느 하나의 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
아이템 87: VL1은 서열 번호 488의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 489의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 490의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 494의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 495의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 496의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 479의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 480의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 481의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 485의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 486의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 487의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 86 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 88: VL1은 서열 번호 522의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 524의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 509의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 511의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 86 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 89: VL1은 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 509의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 88 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 90: VL1은 서열 번호 494의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 495의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 496의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 488의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 489의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 490의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 485의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 486의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 487의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 479의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 480의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 481의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 86 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 91: VL1은 서열 번호 524의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 522의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 511의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 509의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 86 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 92: VL1은 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 509의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는, 아이템 60 내지 아이템 86 및 아이템 90 및 아이템 91 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 93: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 60의 결합 단백질.
아이템 94: 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 60의 결합 단백질.
아이템 95: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 60의 결합 단백질.
아이템 96: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 60의 결합 단백질.
아이템 97: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 60, 아이템 95 및 아이템 96 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 98: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 99: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 100: 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 61, 아이템 98 및 아이템 99 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 101: L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 102: L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인, 아이템 60 또는 아이템 61의 결합 단백질.
아이템 103: L1은 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)인, 아이템 60 내지 아이템 102 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 104: 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질.
아이템 105: 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질.
아이템 106: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 104의 결합 단백질.
아이템 107: 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 아이템 104의 결합 단백질.
아이템 108: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 104의 결합 단백질.
아이템 109: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 104의 결합 단백질.
아이템 110: 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 104, 아이템 108 및 아이템 109 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 111: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인, 아이템 105의 결합 단백질.
아이템 112: 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인, 아이템 105의 결합 단백질.
아이템 113: 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인, 아이템 105, 아이템 111 및 아이템 112 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 114: L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인, 아이템 104 또는 아이템 105의 결합 단백질.
아이템 115: L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인, 아이템 104 또는 아이템 105의 결합 단백질.
아이템 116: L1은 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)인, 아이템 104 내지 아이템 115 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 117: 제1 폴리펩티드 사슬, 제2 폴리펩티드 사슬, 제3 폴리펩티드 사슬 및 제4 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 305의 아미노산 서열 또는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 304의 아미노산 서열 또는 서열 번호 304의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 302의 아미노산 서열 또는 서열 번호 302의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 303의 아미노산 서열 또는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 313의 아미노산 서열 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 312의 아미노산 서열 또는 서열 번호 312의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 310의 아미노산 서열 또는 서열 번호 310의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 311의 아미노산 서열 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 321의 아미노산 서열 또는 서열 번호 321의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 320의 아미노산 서열 또는 서열 번호 320의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 318의 아미노산 서열 또는 서열 번호 318의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 319의 아미노산 서열 또는 서열 번호 319의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 329의 아미노산 서열 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 328의 아미노산 서열 또는 서열 번호 328의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 326의 아미노산 서열 또는 서열 번호 326의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 327의 아미노산 서열 또는 서열 번호 327의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 337의 아미노산 서열 또는 서열 번호 337의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 336의 아미노산 서열 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 334의 아미노산 서열 또는 서열 번호 334의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 335의 아미노산 서열 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 345의 아미노산 서열 또는 서열 번호 345의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 344의 아미노산 서열 또는 서열 번호 344의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 342의 아미노산 서열 또는 서열 번호 342의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 343의 아미노산 서열 또는 서열 번호 343의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 353의 아미노산 서열 또는 서열 번호 353의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 352의 아미노산 서열 또는 서열 번호 352의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 350의 아미노산 서열 또는 서열 번호 350의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 351의 아미노산 서열 또는 서열 번호 351의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 361의 아미노산 서열 또는 서열 번호 361의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 360의 아미노산 서열 또는 서열 번호 360의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 358의 아미노산 서열 또는 서열 번호 358의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 359의 아미노산 서열 또는 서열 번호 359의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(i) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 369의 아미노산 서열 또는 서열 번호 369의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 368의 아미노산 서열 또는 서열 번호 368의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 366의 아미노산 서열 또는 서열 번호 366의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 367의 아미노산 서열 또는 서열 번호 367의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(j) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 377의 아미노산 서열 또는 서열 번호 377의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 376의 아미노산 서열 또는 서열 번호 376의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 374의 아미노산 서열 또는 서열 번호 374의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 375의 아미노산 서열 또는 서열 번호 375의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(k) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 385의 아미노산 서열 또는 서열 번호 385의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 384의 아미노산 서열 또는 서열 번호 384의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 382의 아미노산 서열 또는 서열 번호 382의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 383의 아미노산 서열 또는 서열 번호 383의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(l) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 393의 아미노산 서열 또는 서열 번호 393의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 392의 아미노산 서열 또는 서열 번호 392의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 390의 아미노산 서열 또는 서열 번호 390의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 391의 아미노산 서열 또는 서열 번호 391의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(m) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(n) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 409의 아미노산 서열 또는 서열 번호 409의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 408의 아미노산 서열 또는 서열 번호 408의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 406의 아미노산 서열 또는 서열 번호 406의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 407의 아미노산 서열 또는 서열 번호 407의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(p) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 417의 아미노산 서열 또는 서열 번호 417의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 416의 아미노산 서열 또는 서열 번호 416의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 414의 아미노산 서열 또는 서열 번호 414의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 415의 아미노산 서열 또는 서열 번호 415의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(q) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 425의 아미노산 서열 또는 서열 번호 425의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 424의 아미노산 서열 또는 서열 번호 424의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 422의 아미노산 서열 또는 서열 번호 422의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 423의 아미노산 서열 또는 서열 번호 423의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(r) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 433의 아미노산 서열 또는 서열 번호 433의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 432의 아미노산 서열 또는 서열 번호 432의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 430의 아미노산 서열 또는 서열 번호 430의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 431의 아미노산 서열 또는 서열 번호 431의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(s) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 441의 아미노산 서열 또는 서열 번호 441의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 440의 아미노산 서열 또는 서열 번호 440의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 438의 아미노산 서열 또는 서열 번호 438의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 439의 아미노산 서열 또는 서열 번호 439의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(t) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 449의 아미노산 서열 또는 서열 번호 449의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 448의 아미노산 서열 또는 서열 번호 448의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 446의 아미노산 서열 또는 서열 번호 446의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 447의 아미노산 서열 또는 서열 번호 447의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(u) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 457의 아미노산 서열 또는 서열 번호 457의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 456의 아미노산 서열 또는 서열 번호 456의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 454의 아미노산 서열 또는 서열 번호 454의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 455의 아미노산 서열 또는 서열 번호 455의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 465의 아미노산 서열 또는 서열 번호 465의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 464의 아미노산 서열 또는 서열 번호 464의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 462의 아미노산 서열 또는 서열 번호 462의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 463의 아미노산 서열 또는 서열 번호 463의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(w) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 473의 아미노산 서열 또는 서열 번호 473의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 472의 아미노산 서열 또는 서열 번호 472의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 470의 아미노산 서열 또는 서열 번호 470의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 471의 아미노산 서열 또는 서열 번호 471의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
아이템 118: 아이템 1 내지 아이템 117 중 어느 하나의 결합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
아이템 119: 아이템 118의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
아이템 120: 아이템 118의 핵산 분자를 포함하는 단리된 숙주 세포.
아이템 121: 아이템 119의 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
아이템 122: 포유류 세포 또는 곤충 세포인, 아이템 120 또는 아이템 121의 단리된 숙주 세포.
아이템 123: 아이템 1 내지 아이템 117 중 어느 하나의 결합 단백질의 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 하나 이상의 벡터를 포함하는 벡터 시스템.
아이템 124: 결합 단백질의 제1 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 결합 단백질의 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터, 결합 단백질의 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제3 벡터, 및 결합 단백질의 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제4 벡터를 포함하는, 아이템 123의 벡터 시스템.
아이템 125: 결합 단백질의 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함하는, 아이템 123의 벡터 시스템.
아이템 126: 상기 하나 이상의 벡터는 발현 벡터인, 아이템 123 내지 아이템 125 중 어느 하나의 벡터 시스템.
아이템 127: 아이템 123 내지 아이템 126 중 어느 하나의 벡터 시스템을 포함하는 단리된 숙주 세포.
아이템 128: 포유류 세포 또는 곤충 세포인, 아이템 127의 단리된 숙주 세포.
아이템 129: 결합 단백질의 제조 방법으로서,
a) 아이템 120 내지 아이템 122 및 아이템 127 및 아이템 128 중 어느 하나의 숙주 세포를, 상기 숙주 세포가 결합 단백질을 발현하도록 하는 조건 하에 배양하는 단계; 및
b) 결합 단백질을 숙주 세포로부터 단리하는 단계를 포함하는, 결합 단백질의 제조 방법.
아이템 130: 환자에게 아이템 1 내지 아이템 117 중 어느 하나의 1가지 이상의 결합 단백질의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 HIV 감염의 예방 및/또는 치료 방법.
아이템 131: 결합 단백질을 표준 항-레트로바이러스 요법제와 함께 공동 투여하는, 아이템 130의 방법.
아이템 132: 상기 1가지 이상의 결합 단백질의 투여는 하나 이상의 HIV 비리온의 중화로 이어지는, 아이템 130 또는 아이템 131의 방법.
아이템 133: 상기 1가지 이상의 결합 단백질의 투여는 환자에서의 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거로 이어지는, 아이템 130 내지 아이템 132 중 어느 하나의 방법.
아이템 134: 환자는 인간인, 아이템 130 내지 아이템 133 중 어느 하나의 방법.
아이템 135: 환자에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한, 아이템 1 내지 아이템 117 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 136: 표준 항-레트로바이러스 요법제와 함께 공동 투여되는, 아이템 135의 결합 단백질.
아이템 137: 환자에서 하나 이상의 HIV 비리온의 중화를 야기하는, 아이템 135 또는 아이템 136의 결합 단백질.
아이템 138: 환자에서 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거를 야기하는, 아이템 135 내지 아이템 137 중 어느 하나의 결합 단백질.
아이템 139: 환자는 인간인, 아이템 135 내지 아이템 138 중 어느 하나의 결합 단백질.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시 양태 및 이의 다양한 용도를 예시하는 것이다. 본 실시예는 단지 설명 목적을 위하여 개시되며, 어떠한 방식으로든지 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
1: HIV-1
Env
당단백질을
표적화하는
3특이성
결합 단백질의 생성.
HIV-1 엔벨로프 당단백질 (Env/gp160)은 바이러스 입자의 표면 상에 위치하며, 3가지의 비공유적으로 연결된 막관통 gp41 및 gp120 복합체를 포함하는 동종-삼량체로 구성된다. Env는 HIV의 주요 수용체 (CD4) 및 공동-수용체 (CCR5 또는 CXCR4)에의 gp120의 결합, 이어서 gp41에서의 입체배좌 변화에 의해 촉진된 바이러스/세포 막 융합의 유도에 의한 표적 세포내로의 바이러스 진입을 가능하게 하여, 숙주 세포 내로의 바이러스 캡시드의 진입 및 바이러스 게놈의 전달을 야기한다. 부가적으로, Env는 감염된 세포의 표면 상에서 발현된다.
Env는 HIV-1 비리온 상에서 중화 항체를 위한 유일한 표적으로 작용한다. 바이러스 Env에의 중화 항체의 결합은 바이러스 부착/진입을 저해한다. 더욱이, 감염된 HIV-1에 중화 항체가 결합하면, Env 발현 세포는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(CDC)에 의한 그들의 파괴를 유도하여, 잠복성 바이러스 저장소의 감소를 야기한다. 따라서, Env를 표적화하는 중화 항체는 항-바이러스 치료법 개발을 위한 매력적인 분야이다. 그러나, HIV-1 바이러스의 높은 서열 다양성과 돌연변이율 때문에, Env를 표적화하는 중화 항체의 개발은, 주어진 HIV-1 주에서 임의의 주어진 중화 항체의 에피토프가 결핍되거나 그 균주가 돌연변이를 일으켜 항체에 저항성이 될 가능성이 높아서, 어려운 것으로 입증되었다. HIV-1을 표적화하는 새로운 중화 항체를 개발할 때 바이러스 주의 돌파를 완화시키기 위한 전략이 개발되어야 한다. 본원에 개시된 연구는 HIV Env 당단백질 상의 3가지 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드를 포함하는 신규한 3특이성 결합 단백질의 개발 및 HIV-1의 중화에서 이들 신규한 3특이성 결합 단백질의 용도를 탐구한다.
방법
결합 단백질의 생산 및 정제
설계된 중쇄 및 경쇄 유전자를 포유류 발현 벡터 내로 삽입시켜 3특이성 결합 단백질을 발현하는 벡터를 구축하였다. 상응하는 중쇄 및 경쇄 쌍형성이 자발적으로 발생하였으며, Fc 영역에서 조작된 놉-인-홀(Knob-in-Hole) 돌연변이에 의해 이종이량체 형성이 촉진되었다.
4가지 발현 플라스미드 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), Expi293TM 발현 시스템 키트, 카탈로그 번호 A14635)의 공동트랜스펙션에 의해 Expi293 세포에서 결합 단백질을 생산하였다. 결합 단백질은 2단계 정제 계획을 이용하여 정제하였다. 먼저, 결합 단백질을 단백질 A 친화성 크로마토그래피 수지 상에 포획시키고, 세척하고, 그 후 pH 3.0의 글리신에서 용출시켰다. 그 후 용출된 단백질을 PBS에서 투석시키고, 농축하고, 여과시켰다. 여과된 항체는 추가로 수퍼덱스(Superdex) 200 SEC 컬럼을 이용하여 정제하여 단량체성 결합 단백질을 수득하였다.
결합 단백질의 친화성 측정
항-HIV 3특이성 결합 단백질의 결합 친화성은 비아코어 3000 기기 (지이 헬스케어(GE Healthcare))를 이용한 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 측정하였다. 사용된 분석 완충제는 HBS-EP (지이 헬스케어)였다.
HIV-1 단백질 gp41 상의 MPER 결합 부위에 대한 표시된 단백질의 친화성은 다음과 같이 비아코어 기기를 이용한 표면 플라스몬 공명 (SPR) 분석에 의해 측정하였다: 결합 단백질을 먼저 항-인간 Fc 항체와 커플링된 CM5 칩 상에 포획시킨 후, 다양한 농도 (100 nM 내지 6.25 nM)의 MPER 결합 펩티드 (아세틸-RRRNEQELLELDKWASLWNWFDITNWLWYIRRR-Ttds-Lys-(비오틴)-NH2) (서열 번호 284)를 30 μL/분에서 유통시키고, 25℃에서 비아코어 3000에서의 240초 동안의 결합 및 300초 동안의 해리의 측정에 의해 결합을 검출하였다. HBS-EP 완충제를 러닝 완충제뿐만 아니라 샘플 희석을 위해 이용하였다. 칩의 재생을 30 μL/분에서 3 M MgCl2를 이용하여 행하였다. 데이터 분석을 위하여, 비아(BIA) 평가 소프트웨어 v.4.1 (지이 헬스케어)를 이용하였다. 물질 전달(mass transfer)을 이용하여 1:1 랭뮤어 모델(Langmuir model)을 사용하여 데이터를 전체적으로 피팅시켰다. 소프트웨어를 기반으로 한 곡선 피팅 후, MPER 결합 펩티드의 각 농도에서 ON 및 OFF 율(ON and OFF rates)을 계산하여 각 결합 단백질에 있어서의 결합 친화성을 수득하는 데 이용하였다.
HIV-1 단백질 gp120 상의 CD4BS 결합 부위에 대한 표시된 단백질의 친화성을 다음과 같이 SPR에 의해 측정하였다: 재조합 HIV-1 gp120 (Thr27-Arg498) 단백질 (HIV-1/클레이드 B/C (CN54), 에이알씨오 바이오시스템즈(ARCO Biosystems) (카탈로그 번호 GP4-V15227))을 CM5 칩 상에 포획시키고, 다양한 농도 (100 nM 내지 6.25 nM)의 결합 단백질을 유통시키고, 25℃에서 비아코어 3000에서의 240초 동안의 결합 및 300초 동안의 해리의 측정에 의해 결합을 검출하였다. HBS-EP 완충제를 러닝 완충제뿐만 아니라 샘플 희석을 위해 이용하였다. 칩의 재생을 30 μL/분에서 3 M MgCl2를 이용하여 행하였다. 데이터 분석을 위하여, 비아 평가 소프트웨어 v.4.1 (지이 헬스케어)를 이용하였다. 물질 전달을 이용하여 1:1 랭뮤어 모델을 사용하여 데이터를 전체적으로 피팅시켰다. 소프트웨어를 기반으로 한 곡선 피팅 후, 결합 펩티드의 각 농도에서 ON 및 OFF 율을 계산하여 각 결합 단백질을 위한 결합 친화성을 수득하는 데 이용하였다.
입체배좌
안정성 및 응집 분석
3특이성 결합 단백질의 입체배좌 안정성은 융점 Tm 및 응집 시작 온도(Tagg)를 결정하여 평가하였다.
융점 Tm 측정은 시차 주사 형광측정법(DSF)에 의해 수행하였다. 샘플을 백색 세미-스커티드(semi-skirted) 96-웰 플레이트 (바이오라드(BIORAD))에서 D-PBS 내의 시프로(SYPRO)-오렌지 염료 (인비트로겐(Invitrogen), DMSO 내의 5000X 스톡)의 4X 농축액을 포함하는 μL 당 0.2 ㎍의 최종 농도까지 D-PBS 완충제 (인비트로겐)에서 희석시켰다. 모든 측정은 MyiQ2 실시간 PCR 기기 (바이오라드)를 이용하여 이중으로 이루어졌다. 용융 곡선의 네거티브 일차 도함수 곡선(Negative first derivative curves) (-d(RFU)/dT)을 iQ5 소프트웨어 v2.1 (바이오라드)에서 생성시켰다. 그 후 데이터를 Tm 결정 및 그래프 도시를 위해 엑셀로 내보냈다.
융점 Tm 및 응집 시작 온도(Tagg)는 또한 유닛(Unit) 기기 (언체인드 랩스 (Unchained Labs))를 이용하여 정적 광산란 (SLS)에 의해 측정하였다. 9 μL의 각 샘플을 희석하지 않고 다중큐벳 어레이 내로 로딩하였다. 그 후 샘플을 0.3℃/분의 가열 속도로 20℃에서 95℃까지 가열하였다. 트립토판 형광 스펙트럼의 무게중심 평균(barycentric mean) (BCM)을 이용하여 단백질 용융 곡선을 측정하고, Tm 값을 결정하였다. 266 nm 정적 광산란(SLS) 신호를 이용하여 응집 곡선을 측정하고 Tagg을 결정하였다. 유닛 분석 소프트웨어 v2.1을 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
결과
HIV-1에 대한 중화 항체 효능을 개선하는 한편, 부수적으로 높은 서열 다양성 및/또는 바이러스 돌연변이로 인한 바이러스 돌파 가능성을 제한하기 위한 새로운 전략이 개발되었다. 이 전략은 HIV Env 당단백질 상의 3가지 상이한 에피토프에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드를 포함하는 3특이성 결합 단백질의 생성에 관련되었다 (도 1). 각각의 항원 결합 부위는 Env 당단백질 상의 특유한 에피토프를 표적화하는 상이한 HIV-1 중화 항체로부터의 VH 및 VL 도메인을 포함하였다. 3특이성 결합 단백질은 2개의 특유한 항원 결합 부위를 형성하는 교차 배향을 가진 이중 가변 도메인(CODV Ig 포맷으로 불림)을 보유하는 제1 폴리펩티드 쌍, 및 각각이 제3 항원 결합 부위를 형성하는 단일 가변 도메인을 가진 제2 폴리펩티드 쌍을 함유하였다 (도 1a 및 1b).
제1 폴리펩티드 쌍 (이는 이중 가변 도메인을 보유함)은 구조 VL2-링커-VL1-링커-면역글로불린 경쇄 불변 도메인을 가진 제1 폴리펩티드, 및 구조 VH1-링커-VH2-링커-면역글로불린 CH1, 힌지, CH2, 및 CH3 중쇄 불변 도메인을 가진 제2 폴리펩티드를 포함하여, 2개의 특유한 항원 결합 부위:VH1-VL1 및 VH2-VL2를 형성하는 교차 배향을 가진 폴리펩티드 쌍을 생성한다 (도 1c 및 1d, 경쇄 및 중쇄 B 참고). 제2 폴리펩티드 쌍(각각이 단일 가변 도메인을 보유함)은 구조 VH3-면역글로불린 CH1, 힌지, CH2, 및 CH3 중쇄 불변 도메인을 가진 제1 폴리펩티드, 및 구조 VL3-면역글로불린 경쇄 불변 도메인을 가진 제2 폴리펩티드를 포함하여, 제3 항원 결합 부위: VH3-VL3를 형성하는 폴리펩티드 쌍을 생성하였다 (도 1c 및 1d, 경쇄 및 중쇄 A 참고). 또한, 3특이성 결합 단백질은 LS 돌연변이를 포함하도록 구축하였다. 더욱이, 3특이성 결합 단백질은 하나의 결합 단백질내에서 하나의 CH3 도메인이 놉 돌연변이를 포함하고 다른 CH3 도메인이 홀 돌연변이를 포함하여 중쇄의 이종이량체화를 촉진하도록 구축하였다 (도 1).
3가 결합 단백질 설계를 위한 상술한 방법을 이용하여, 3가지의 3특이성 결합 단백질 (결합 단백질 2, 3, 및 24)을 생성하였다. 이들 3특이성 결합 단백질은 3특이성 결합 단백질 프레임워크 상에 HIV-1 Env 당단백질 상의 3가지 특유한 에피토프를 표적화하는 항체: MPER Ab (gp41 상의 MPER 에피토프를 표적화함), CD4BS Ab "b" (gp120 상의 CD4 결합 부위를 표적화함), 및 V1/V2 유도된 Ab "a" (gp120 상의 V1/V2 도메인을 표적화함)로부터 단리된 VH 및 VL 도메인을 그래프팅함으로써 생성하였다. 결합 단백질 2는 제1 폴리펩티드 쌍 (이는 2개의 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 Env 당단백질 에피토프 MPER 및 V1/V2를 표적화하고, 제2 폴리펩티드 쌍(단일 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 Env 당단백질 에피토프 CD4BS를 표적화하도록 구축하였다 (결합 단백질 2 = MPER x V1/V2/CD4BS). 결합 단백질 3은 제1 폴리펩티드 쌍(이는 2개의 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 Env 당단백질 에피토프 V1/V2 및 MPER을 표적화하고, 제2 폴리펩티드 쌍 (이는 단일 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 Env 당단백질 에피토프 CD4BS를 표적화하도록 구축하였다 (결합 단백질 3 = V1/V2 x MPER/CD4BS). 결합 단백질 24는 제1 폴리펩티드 쌍(이는 2개의 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 Env 당단백질 에피토프 V1/V2 및 CD4BS를 표적화하고, 제2 폴리펩티드 쌍 (이는 단일 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 Env 당단백질 에피토프 MPER을 표적화하도록 구축하였다 (결합 단백질 24 = V1/V2 x CD4BS/MPER). 3가지 3특이성 결합 단백질 뿐만 아니라 그들의 모 항체를 단백질 A 친화성 수지(도 2a 및 3a), 이어서 크기 배제 크로마토그래피(도 2b 및 3b)에 의해 정제하여 추가 특징화에 적합한 단량체 단백질을 수득하였다. 모든 3가지 3특이성 결합 단백질이 안정하였으며 높은 빈도로 단량체를 형성하였다.
(3가지 대신) 2가지 상이한 HIV-1 Env 단백질 에피토프를 표적화하는 결합 단백질을 개발할 가능성을 시험하기 위하여, 3특이성 결합 단백질을 생성하기 위하여 사용된 동일한 모 항체로부터의 2가지 상이한 VH 및 VL 도메인을 이용하여, 상술한 CODV Ig 포맷 (국제 공개 제2012/135345호 참조)을 기반으로 하여 2특이성 결합 단백질을 설계하였다. 하지만, 이들 특정 가변 도메인을 가진 2특이성 결합 단백질은 단량체만큼 잘 정제되지 않아서, 상응하는 3특이성 결합 단백질과 비교할 때 상당히 증가된 응집체 형성을 나타냈다 (도 4a 및 4b).
다음, 정제된 3특이성 결합 단백질 (및 그들의 모 항체)의 결합 친화성을 gp41 및 gp120 상의 HIV-1 Env 당단백질 에피토프에 대해 측정하였다. 먼저, 3가지 3특이성 결합 단백질 및 모 MPER 항체에 있어서, MPER 결합 펩티드를 이용한 비아코어 분석에 의해 gp41에 대한 결합 친화성을 측정하였다 (도 5). MPER 항체에 있어서의 결합 친화성은 18.7 nM로 결정되었다. 놀랍게도, 3가지 3특이성 결합 단백질은 모두 모 항체보다 MPER 결합 펩티드에 대해 더 높은 친화성을 가졌으며 (표 3), 결합 단백질 2가 MPER 항체보다 약 3.1배 더 높은 친화성을 가졌다 (각각 6.05 nM 대 18.7 nM).
[표 3]
이와 유사하게, gp120 상의 CD4 결합 부위에 대한 결합 친화성을 비아코어 분석에 의해 3가지 3특이성 결합 단백질 및 모 CD4BS 항체에 대해 측정하였다 (도 6). 3가지 3특이성 결합 단백질은 모두 모 항체와 비교할 때 CD4 결합 부위에 대해 유사한 친화성을 가졌다 (표 4).
[표 4]
따라서, 3특이성 결합 단백질은 HIV-1 Env 당단백질 상의 테스트된 표적 에피토프 둘 다에 결합할 수 있었다 (표 5). 더욱이, 3가지 3특이성 결합 단백질 모두는 그들의 모 항체와 대략 동일하거나 그를 초과하는 친화성으로 표적 에피토프에 결합하였다. 3가지 3특이성 결합 단백질 2, 3 및 24 내의 V1/V2 유도된 Ab "a" 결합 부위 뿐만 아니라 V1/V2 유도된 Ab "a"의 결합 친화성도 비아코어 분석에 의해 결정될 수 없었으며, 그 이유는 이것이 이용가능하지 않은 특정 gp120 단백질 항원을 필요로 하기 때문이었다.
[표 5]
3특이성 결합 단백질 및 모 항체를 위해 생물물리학적 특성을 시험하였다 (표 6). 테스트된 모든 단백질이 유사한 안정성 및 제한된 응집체 형성 성향을 가졌다.
[표 6]
이들 실험은 HIV-1 Env 당단백질 상의 3가지 특유한 에피토프를 표적화하는 안정한 단량체 3특이성 결합 단백질이 구축될 수 있으며 효율적으로 정제될 수 있음을 나타냈다. 또한, 3특이성 결합 단백질은 그들의 모 항체에 비하여 유사하거나 개선된 친화성을 가지면서, 그들의 표적 에피토프에 결합하는 능력을 보유하였다. 마지막으로, 3특이성 결합 단백질은 적합한 생물물리학적 특성을 가졌으며, 상응하는 2특이성 결합 단백질보다 상당히 적은 응집을 나타냈다.
실시예
2: 결합 단백질의 특성화
(실시예 1에 개시된 바와 같이) 적절한 생물물리학적 특성과 결합 능력을 가진 3가지 3특이성 결합 단백질 개발의 성공으로 인하여, 21가지의 추가적인 3특이성 결합 단백질을 개발하고 테스트하였다. 본원에 개시된 실험은 시험관 내에서 24가지 3특이성 결합 단백질이 HIV-1을 중화하는 능력 및 생체 내에서 많은 이들 3특이성 결합 단백질의 약동학적 특성을 탐구하였다.
중화 분석은 Env-슈도타입(pseudotyped) 바이러스로 1회 감염시킨 후 HIV-1 Tat-조절된 반딧불이 루시퍼라아제(Luc) 리포터 유전자 발현의 감소 기능으로서 중화를 측정하는 TZM-bl 분석을 이용하여 수행하였다. 분석은 문헌[Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014)]에 개시된 바와 같이 수행하였다. 다양한 항체의 중화 결과가 표 8 내지 표 10에 예시되어 있다.
방법
Env-슈도타입 바이러스의 생산
Env-슈도타입 바이러스의 분석 스톡은, 두 가지 플라스미드: Env 발현 플라스미드 및 Env를 제외한 전체 HIV-1 게놈을 발현하는 플라스미드를 이용한 공동-트랜스펙션에 의해 293T/17 세포에서 생산하였다. 이들 플라스미드의 공동-트랜스펙션은 표적 세포 내로 Tat 유전자를 전달할 수 있는 감염성 슈도바이러스(pseudovirus) 입자를 생산하였으나, 이들 슈도비리온에 의한 감염은 감염성 바이러스 자손을 스스로 생산할 수 없었다.
바이러스 중화 분석
TZM-b1 세포 (JC53BL-13 세포로도 알려짐)를 이용한 HIV 감염의 중화를 이전에 개시된 바와 같이 수행하였다 (문헌[Marcella Sarzotti-Kelsoe et al., J. Immunological Methods, 409:131-146 (2014)]). 간략하게는, Env-슈도타입 HIV-1 비리온을 이용한 단일 라운드의 감염을 TZM-b1 세포 (CXCR-4-양성 HeLa 세포 클론)에서 수행하였다. CD4 및 CCR5를 발현하고 반딧불이 루시퍼라아제 및 이. 콜라이 β-갈락토시다아제를 위한 통합된 리포터 유전자를 HIV의 긴-말단 반복체의 제어 하에 함유하도록 TZM-b1 세포를 조작하였다. 리포터 유전자 발현은 단일 감염 사이클 직후 바이러스 Tat 단백질 (슈도타입 바이러스에 의해 전달됨)에 의해 인 트랜스(in trans)로 유도되었다. 루시퍼라아제 활성은 상대적 발광 단위 (RLU)로서 정량하였으며, 광범위한 값에 걸친 초기 접종물에 존재하는 감염성 바이러스 입자의 수에 직접적으로 비례하였다. 중화는 다양한 농도의 표시된 결합 단백질의 투여 후 감소된 Tat-조절된 반딧불이 루시퍼라아제(Luc) 리포터 유전자 발현의 함수로서 측정하였다. 중화 역치는 배경 RLU의 차감 후 바이러스 대조 웰과 비교하여 RLU가 80%만큼 감소된 단백질 희석률로서 확인하였다. 분석은 고 처리 용량을 위해 96-웰 플레이트에서 수행하였으며, 잘 특성화된 기준 주를 연구들 간의 균일성을 위해 이용하였다.
약동학적 특성 (PK) 측정
3 내지 6 kg으로 칭량되는 암컷 인디안 히말라야 원숭이(Indian rhesus macaque)를 체중에 따른 군으로 무작위로 할당하고 (군 당 2마리의 원숭이), 표시된 농도의 결합 단백질을 정맥내로 주사하였다. 제0일에 주사 전, 그리고 주사 후 30분, 6시간, 1일, 2일, 4일, 7일, 14일, 21일 및 28일에 동물로부터 혈액을 취하였다. 각 결합 단백질의 혈청중 농도를 RSC3-기반 ELISA 분석을 이용하여 채취된 혈액으로부터의 혈장에서 정량하였다.
결과
3가지 특유한 HIV-1 Env 당단백질 에피토프를 표적화하는 21가지의 추가적인 3특이성 결합 단백질을 실시예 1에 개시된 바와 같이 생성하고 정제하였다. 이들 21가지의 추가적인 3특이성 결합 단백질 (결합 단백질 1 및 4 내지 23)은 HIV-1 Env 당단백질 상의 특유한 HIV-1 에피토프를 표적화하는 항체: 항-MPER 항체 MPER Ab "a" 및 MPER Ab "b" (gp41 상의 MPER 에피토프를 표적화함), 항-CD4BS 항체 CD4BS Ab "a" 및 CD4BS Ab "b" (gp120 상의 CD4 결합 부위를 표적화함), 항-V1/V2 항체 V1/V2 유도된 Ab "a" 및 V1/V2 유도된 Ab "b" (gp120 상의 V1/V2 도메인을 표적화함), 및 항-V3 항체 V3 유도된 Ab (gp120 상의 V3 루프를 표적화함)로부터 단리된 VH 및 VL 도메인을 3특이성 결합 단백질 프레임워크 상에 그래프팅하여 생성하였다 (표 7).
[표 7]
다양한 농도의 5가지의 3특이성 결합 단백질 (및 그의 모 항체)의 바이러스 중화 능력을 208가지의 상이한 HIV-1 Env-슈도타입 바이러스의 패널에 대하여 테스트하였다 (표 8). 슈도타입 HIV-1 단리물의 결합 단백질-매개된 중화는 TZM-b1 루시퍼라아제 리포터 유전자 분석법을 이용하여 측정하였다. 각각의 결합 단백질의 저해 용량을, 감염 후 80%의 발광 감소를 야기한 희석물로서의 각각의 슈도타입 바이러스에 대하여 계산하였다 (IC80). 놀랍게도, 테스트한 3특이성 결합 단백질 각각에 대하여 계산한 IC80 기하 평균은 모 항체보다 더 낮았으며, 이는 이러한 3특이성 결합 단백질이 슈도타입 HIV-1의 중화에서 그의 모 중화 항체보다 더 강력함을 시사하는 것이었다.
[표 8]
다음, 다양한 농도의 3특이성 결합 단백질 (및 그의 모 항체)의 더 큰 패널의 바이러스 중화 능력을 10가지의 상이한 HIV-1 클레이드를 대표하는 20가지의 슈도타입 바이러스에 대하여 테스트하였다 (표 9). 3특이성 결합 단백질은 이러한 20가지의 바이러스에 의한 감염에 대하여 강한 보호를 제공하였다 (표 10).
[표 9]
[표 10]
마지막으로, 3특이성 결합 단백질 및 모 항체의 하위세트의 약동학적 특성 (PK)을 붉은 털 원숭이에서 테스트하였다. 간략하게는, 10 또는 20 mg/kg의 상기 단백질을 암컷 붉은 털 원숭이 내에 정맥내 주사하고, ELISA 분석을 주사 전 취한 혈액 샘플로부터의 혈장, 및 주사 후 많은 시점에서 취한 (42일까지) 혈액 샘플로부터의 혈장에서 수행하였다 (도 7). 모든 3특이성 결합 단백질을 정맥내 투여한지 적어도 14일 후에는 검출할 수 있었으며, 이때 결합 단백질 1은 주사한지 적어도 35일 후에 여전히 검출가능한 채로 있었고, 이는 결합 단백질이 생체 내에서 안정함을 보여주는 것이었다.
종합하면, 이러한 데이터는 HIV-1 Env 당단백질 상의 3개의 특유한 에피토프를 표적화하는 광범위하게 중화시키는 3특이성 결합 단백질이 구축될 수 있음을 시사하였다. 이러한 결합 단백질은 모 중화 항체에 비하여 유사하거나 또는 증가된 효력/많이 향상된 중화 능력 (폭)을 보여주었다. 더욱이, 이러한 3특이성 결합 단백질은 생체 내에서 내용성이 좋은 것으로 보였다. 이론에 구애되고자 함이 없이, HIV 상의 다수의 에피토프를 표적화하는 광범위하게 중화시키는 3특이성 결합 단백질의 개발은 1특이성 또는 2특이성 항체에 비하여 향상된 항-바이러스 요법을 허용할 수 있으며, 그 이유는 HIV 바이러스 입자가 상기 중화 3특이성 결합 단백질 상의 모든 3개의 항원 결합 부위에 대하여 저항성일 가능성이 각각 1특이성 또는 2특이성 중화 항체 상의 단일 또는 이중 항원 결합 부위보다 더 적기 때문이다.
실시예
3: T-세포
관여항체의
특성화.
상기에 나타낸 바와 같이, Env는 HIV-감염된 세포의 표면 상에서 발현된다. 이것 때문에, Env는 감염된 세포를 확인하기 위한 항체 표적으로 작용하고, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity; ADCC) 및 보체 의존성 세포독성(Complement Dependent Cytotoxicity; CDC)을 유도하여 잠복성 바이러스 저장소를 감소시킬 수 있다. 본원에서 설명된 연구에서는 3가지의 상이한 항원 (HIV-1 Env 당단백질, CD3, 및 CD28)을 표적화하는 3개의 항원 결합 부위를 포함하는 신규한 3특이성 결합 단백질 (“T 세포 관여항체”로 칭해짐)의 개발을 탐구한다. 이러한 신규한 단백질은 중화 항체로부터의 항원 결합 부위를 포함할 뿐만 아니라, 이펙터 T 세포에 결합하는 능력도 포함하여 이것이 감염된 표적 세포에 근접해지게 함으로써 HIV-감염 세포의 용해를 유도한다.
방법
T-세포
관여항체의
결합 특성
T-세포 관여항체의 결합 특성을 서양 고추냉이 퍼옥시다아제-콘쥬게이션된 항-Fab 프로브를 이용한 ELISA 분석법에 의해 측정하여 gp120의 재표면화 안정화 코어 3 (RSC3) 단백질, CD28, 또는 CD3으로 코팅된 ELISA 플레이트의 표면에의 T-세포 관여항체 결합을 탐지하였다. 미국 매사추세츠주 소재의 캠브리지 바이올로직스(Cambridge Biologics)로부터의 인간 CD3ge-hIgG4 (KIH) (카탈로그 번호 03-01-0051); 미국 매사추세츠주 소재의 캠브리지 바이올로직스로부터의 인간 CD28-hIgG4 (카탈로그 번호 03-01-0303).
T-세포 활성화 분석
CD4 및 CD8 T 세포 활성화를 하기와 같이 측정하였다: 말초 혈액 단핵구 세포(peripheral blood mononuclear cell; PBMC)를 자기 비드 (밀테니이 바이오테크(Miltenyi Biotec))를 이용하여 나이브(
) 공여자 (NIH 혈액 은행)로부터 얻은 백혈구 연층(buffy coat)으로부터 풍부화하였다. 이러한 세포를 브레펠딘 A를 포함하는 증가하는 농도의 결합 단백질 (0.01 내지 1.0 μg/mL)의 존재 하에 미감염 또는 HIV-1 감염 CEM 세포 중 어느 하나와 함께 14 내지 16시간 공동 배양하였다. 그 후, 상기 세포를 활성화 마커 (CD25 및 CD69) 및 T-세포 마커 (CD3, CD4, 및 CD8)의 표면 발현에 대하여 염색하고, 이어서 형광 콘쥬게이션 항체 (비디 바이오사이언시즈(BD Biosciences), 이바이오사이언시즈(eBiosciences), 바이오레전드(Biolegend))를 이용하여 사이토카인 (IFN-γ, TNF-α, 및 IL-2)에 대하여 세포내 염색하였다. 각각의 사이토카인 또는 활성화 마커를 발현하는 CD4 및 CD8 T 세포의 수는, LSRII 유동 세포 분석기(flow cytometer)에서 샘플을 러닝시키고 데이터를 플로우조(Flowjo) 소프트웨어 (트리스타(Treeestar))를 이용하여 분석함으로써 결정하였다.
CD3 하향조절
T-세포 관여항체에 의한 T 세포 활성화 후 CD3 하향조절을, 비-경쟁 마우스 항-인간 CD3 항체를 이용한 활성화 PBMC의 염색에 의해 측정하고, 유동 세포 분석법을 이용하여 정량화하였다.
세포독성 분석
CEM-BaL, ACH2, 및 J1.1 세포에 대한 T-세포 관여항체의 세포독성을 하기와 같이 유동 세포 분석법에 의해 모니터링하였다: 잠복성 세포주 (ACH2, J1.1, OM10)를 NIH 에이즈 시약 프로그램(AIDS Reagent Program)으로부터 얻었다. 이러한 세포의 활성화를 TNF-α (10 ng/mL)의 존재 또는 부재 하에 14 내지 16시간 동안 세포를 배양함으로써 수행하였다. 알로피코시아닌-콘쥬게이션된 항-HIV Env 항체 (2G12)를 이용하여 유동 세포 분석법에 의해 세포 표면 HIV 엔벨로프 당단백질의 발현을 결정함으로써 활성화를 측정하였다. CEM-IIIb, ACH2, J1.1 및 OM10 세포를 막 염색제 PKH-26 (시그마(Sigma))으로 표지하고 세포독성 분석에서 표적 세포로서 사용하였다. 이러한 표지된 표적 세포를 증가하는 양의 결합 단백질의 존재 하에 이펙터 세포로서 풍부화 인간 T 세포와 함께 10:1의 E:T의 비로 14 내지 16시간 동안 공동 배양하였다. 표적 세포에서의 세포 용해의 정도는, 생세포/죽은 세포 마커 (라이프 테크놀로지즈(Life technologies))로 염색하고, 표지된 표적 세포 집단에서의 죽은 세포의 수를 LSRII 유동 세포 분석기에서의 샘플의 러닝, 이어서 플로우조 소프트웨어 (트리스타)를 이용한 분석에 의해 측정함으로써 결정하였다.
결과
둘 다의 T 세포 표면 단백질을 표적화하고 HIV-1 상의 에피토프를 중화시키는 항원 결합 부위를 갖는 T 세포 관여항체를 생성하는 능력을 탐구하였다. 2가지의 상이한 T 세포 표면 수용체 (CD3 및 CD28)를 표적화하는 2개의 항원 결합 부위, 및 HIV-1 Env 당단백질을 표적화하는 제3 항원 결합 부위를 포함하는 T 세포 관여항체를 구축하였다 (도 8a 및 8b). 게다가, T 세포 관여항체를 LS 돌연변이를 포함하도록 구축하였다. 더욱이, 하나의 결합 단백질 내에서 하나의 CH3 도메인이 놉 돌연변이를 포함하고 다른 하나의 CH3 도메인이 홀 돌연변이를 포함하여 중쇄의 이종이량체화를 용이하게 하도록 T 세포 관여항체를 구축하였다 (도 8a 및 8b).
이러한 접근법을 이용하여, T 세포 표면 단백질 및 HIV-1 Env 당단백질 둘 다를 표적화하는 2가지의 T 세포 관여항체 (결합 단백질 32 및 CD3 x CD28 / CD4BS “b” Ab)를 구축하였다.
이러한 2가지의 T 세포 관여항체는, 3특이성 결합 단백질 프레임워크 상에 T 세포 표면 단백질 CD3 및 CD28을 표적화하는 모 항체, 및 항-HIV-1 항체 CD4BS Ab “b” (gp120 상의 CD4 결합 부위를 표적화함)로부터 단리한 VH 및 VL 도메인을 그래프팅함으로써 생성하였다. 제1 폴리펩티드 쌍 (이는 2개의 항원 결합 부위를 형성함)이 T 세포 표면 수용체 CD28 및 CD3을 표적화하고, 제2 폴리펩티드 쌍 (이는 단일 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 항원 CD4BS (결합 단백질 32 = CD28 x CD3 / CD4BS)를 표적화하도록 결합 단백질 32를 구축하였다. 제1 폴리펩티드 쌍 (이는 2개의 항원 결합 부위를 형성함)이 T 세포 표면 수용체 CD3 및 CD28을 표적화하고, 제2 폴리펩티드 쌍 (이는 단일 항원 결합 부위를 형성함)이 HIV-1 항원 CD4BS를 표적화도록 CD3 x CD28 / CD4BS “b” Ab 3특이성 결합 단백질을 구축하였다 (표 11).
[표 11]
상기 2가지의 T 세포 관여항체가 그의 3개의 표적 항원 각각에 결합하는 능력을 ELISA 분석법에 의해 테스트하였다. 상기 T 세포 관여항체들은 T 세포 관여항체들의 2특이성 아암 (즉, CD3 x CD28 / CD4BS Ab “b”의 경우 CD3 x CD28 또는 결합 단백질 32의 경우 CD28 x CD3)에 있어서 어느 하나의 배향의 CD3 및 CD28 항원 결합 부위에 의해 CD3 및 CD28 T 세포 표면 단백질 둘 다에 결합할 수 있었다. 상기 둘 다의 T 세포 관여항체는 또한 gp120에 결합할 수 있었다 (V1, V2, 및 V3 가변 영역이 결여된 gp120 변이체, HIV-1 RSC3 단백질을 사용하여 측정할 경우) (도 9).
다음, T 세포 활성에 대한 영향을 상기 둘 다의 T 세포 관여항체에 대하여 테스트하였다. 상기 T 세포 관여항체들을 단핵구와 함께 인큐베이션하면, T 세포 관여항체들이 강한 CD8+ T 세포 활성화를 유도함이 나타났다 (도 10). 이와 유사하게, 상기 T 세포 관여항체들은 PBMC 단독, 또는 HIV-1 감염 T 세포주 CEM-NKr 세포 또는 CEM-BaL 세포 중 어느 하나와 함께 인큐베이션한 PBMC 상에서의 유의한 CD4+ T 세포 활성화의 유도가 가능하였다 (도 11). 부가적으로, 상기 둘 다의 T 세포 관여항체는 활성화 T 세포 상의 CD3의 세포 표면 발현을 감소시켰다 (도 12).
마지막으로, 상기 T 세포 관여항체들이 HIV-감염 세포의 용해를 유도하는 능력을 테스트하였다. T 세포 관여항체들 (및 CD3 및 HIV 항원을 표적화하는 양성 및 음성 대조 2특이성 결합 단백질)을 HIV-1 감염 T 세포주 CEM-BaL 세포와 함께 인큐베이션하였다. T 세포 관여항체들을 감염 세포들과 함께 인큐베이션하는 것은 넓은 범위의 농도에 걸쳐 강한 세포 용해를 유도하였다 (도 13의 A). 마찬가지로, 이러한 T 세포 관여항체들의 인큐베이션은 잠복성 감염 T 세포주 ACH2 세포 (도 13의 B)와, J1.1 세포 (도 13의 C)의 용해를 유도하였다. 놀랍게도, T 세포 관여항체들은 2특이성 결합 단백질들과 비교할 때 만성적 및 잠복적 HIV-감염 세포주에 대하여 비견되거나 더 우수한 세포독성 활성을 나타냈다.
종합하면, 본원에 개시된 신규한 T 세포 관여항체들은 HIV-감염 세포 상의 HIV-1 Env 당단백질 gp120 상의 그의 표적 항원과, 세포-표면 노출된 T 세포 단백질 CD3 및 CD28에 결합하는 그의 모 항체로부터의 능력을 유지하였다. T 세포 관여항체들은 강한 CD4+ 및 CD8+ T 세포 활성화를 유도하고, CD3 표면 발현을 감소시켰다. 마지막으로, 이러한 T 세포 관여항체들은 HIV-1 감염 세포의 유의한 용해를 유도하였다. 이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 이러한 T 세포 관여항체들은 HIV/에이즈 환자에 있어서 T 세포 관여를 통하여 잠복성 바이러스 저장소를 감소시킴으로써/제거함으로써 항-바이러스 치료제에 대한 신규한 전략을 제공할 수 있다.
본 발명은 다양한 실시 양태를 포함하지만, 변화 및 변경이 당업자에게 나타남이 이해된다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 범주 내에 있는 모든 그러한 동등한 변화를 커버하는 것으로 의도된다. 게다가, 본원에 사용된 섹션의 제목들은 단지 구조적 목적을 위한 것으로서, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되지는 않는다.
본원에 기술된 각각의 실시 양태는, 명백하게 반대로 지시되지 않는 한 임의의 다른 실시 양태(들)와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징 또는 실시 양태는, 명백하게 반대로 지시되지 않는 한, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징(들) 또는 실시 양태(들)와 조합될 수 있다.
본 출원에서 인용된 모든 참고 문헌은 분명히 본원에 참고로 포함된다.
서열
[표 1]
[표 2]
[표 A]
[표 B]
[표 C]
SEQUENCE LISTING
<110> Yang, Zhi-Yong
Nabel, Gary J.
Xu, Ling
Wei, Ronnie
Qui, Huawei
Beninga, Jochen
Kruip, Jochen
Rao, Ercole
Leuschner, Wulf Dirk
Beil, Christian
Lange, Christian
Connors, Mark
Mascola, John R.
Koup, Richard A.
Huang, Jinghe
Doria-Rose, Nicole A.
Zhou, Tongqing
Kwong, Peter D.
Kwon, Young Do
Pegu, Amarendra
<120> TRISPECIFIC AND/OR TRIVALENT BINDING
PROTEINS FOR PREVENTION OR TREATMENT OF HIV INFECTION
<130> 183952027041
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<160> 526
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
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Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
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Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
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Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
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Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
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Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
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Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
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Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 6
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<210> 7
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 7
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
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agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
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cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 8
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 8
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
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agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 9
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
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<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 10
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
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Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
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Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly
130 135 140
Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp
180 185 190
Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp
195 200 205
Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser
210 215 220
Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu
225 230 235 240
Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val
245 250 255
Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
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Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly
610
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
115 120 125
Val Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu
130 135 140
Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro
145 150 155 160
Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
165 170 175
Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
180 185 190
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp
195 200 205
Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
210 215 220
Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 13
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
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atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
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ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
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gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 15
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 15
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
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tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 16
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 16
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 17
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 17
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 18
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 18
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
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Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
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Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
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195 200 205
Glu Cys
210
<210> 19
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 19
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
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Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
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130 135 140
His Thr Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
145 150 155 160
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp
165 170 175
Asn Ala Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Val Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr
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Tyr Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly
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Tyr Pro Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu
260 265 270
Val Ile Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
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385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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420 425 430
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435 440 445
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
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Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
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Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
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Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
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Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 21
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
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tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgctgc acgaggccct gcacagccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggc 1353
<210> 22
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 22
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 23
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 23
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgacaaaa cccataccga ggttagactg gtggagtcag gaggggggct tgtgaagccc 480
ggtgggtctc tccgcctgag ctgttctgcc tccggctttg atttcgataa cgcctggatg 540
acctgggtca ggcagcctcc aggtaaggga ctggagtggg tgggaagaat cacaggtcca 600
ggcgagggct ggtccgtgga ctacgcggaa tctgttaaag ggcggtttac aatctcaagg 660
gacaatacca agaatacctt gtatttggag atgaacaacg tgagaactga agacaccgga 720
tattacttct gtgccagaac aggcaaatac tacgacttct ggtccggcta tccccctggc 780
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cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1020
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
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ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 24
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 24
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgac aaaacccata ccgacttcgt gctgacccag 360
agccctcaca gcctgagcgt gacacctggc gagagcgcca gcatcagctg caagagcagc 420
cactccctga tccacggcga ccggaacaac tacctggctt ggtacgtgca gaagcccggc 480
agatcccccc agctgctgat ctacctggcc agcagcagag ccagcggcgt gcccgataga 540
ttttctggca gcggcagcga caaggacttc accctgaaga tcagccgggt ggaaaccgag 600
gacgtgggca cctactactg tatgcagggc agagagagcc cctggacctt tggccagggc 660
accaaggtgg acatcaagga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 25
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 26
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 26
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
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Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
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Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
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Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
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Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 27
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 27
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
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Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly
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Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp
180 185 190
Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp
195 200 205
Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser
210 215 220
Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu
225 230 235 240
Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val
245 250 255
Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
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290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 28
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 28
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
115 120 125
Val Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu
130 135 140
Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro
145 150 155 160
Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
165 170 175
Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
180 185 190
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp
195 200 205
Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
210 215 220
Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 29
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 29
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 420
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 720
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 780
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 900
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1350
<210> 30
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 30
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 31
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 31
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtggggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcacctg 420
acacagagcg gacccgaagt gcggaagcct ggcacctctg tgaaggtgtc ctgcaaggcc 480
cctggcaaca ccctgaaaac ctacgacctg cactgggtgc gcagcgtgcc aggacaggga 540
ctgcagtgga tgggctggat cagccacgag ggcgacaaga aagtgatcgt ggaacggttc 600
aaggccaaag tgaccatcga ctgggacaga agcaccaaca ccgcctacct gcagctgagc 660
ggcctgacct ctggcgatac cgccgtgtac tactgcgcca agggcagcaa gcaccggctg 720
agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1020
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 32
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 32
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 33
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 34
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 34
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 35
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 35
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly
130 135 140
Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val
145 150 155 160
Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp
180 185 190
Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp
195 200 205
Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala
210 215 220
Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile
225 230 235 240
Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp
245 250 255
Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
275 280 285
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
290 295 300
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
305 310 315 320
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
325 330 335
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
355 360 365
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
370 375 380
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
385 390 395 400
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
405 410 415
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
420 425 430
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
435 440 445
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
450 455 460
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
465 470 475 480
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
485 490 495
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
500 505 510
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
515 520 525
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
530 535 540
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550 555 560
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
565 570 575
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
580 585 590
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
595 600
<210> 36
<211> 331
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 36
Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr
50 55 60
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
100 105 110
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln Thr Val
115 120 125
Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp
130 135 140
Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys
145 150 155 160
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser
165 170 175
Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
180 185 190
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser
195 200 205
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
225 230 235 240
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
245 250 255
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
260 265 270
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
275 280 285
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
290 295 300
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
305 310 315 320
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 37
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 37
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 420
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 720
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 780
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 900
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1350
<210> 38
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 38
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 39
<211> 1806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 39
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtggggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca gatgcagctg 420
caggagagcg gccctggact cgtgaagccc agcgagaccc tgagcctgac atgcagcgtg 480
agcggcgcca gcatcagcga cagctactgg agctggatca ggaggagccc tggcaagggc 540
ctggagtgga tcggctacgt gcacaagagc ggcgacacca actacagccc ctccctgaag 600
tccagggtga acctgtccct ggacaccagc aagaaccagg tgagcctgtc cctggtggct 660
gccacagctg ctgacagcgg caagtactac tgtgccagga ccctgcacgg caggaggatc 720
tacggcatcg tggccttcaa cgagtggttc acctacttct acatggacgt gtggggcaac 780
ggcacccagg tgaccgtgag ctccgataag acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg 840
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 900
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 960
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1020
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1080
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1140
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 1200
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1260
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg 1320
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1380
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1440
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1500
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc 1560
ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1620
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1680
ttcctctact caaaactcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1740
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1800
ccgggt 1806
<210> 40
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 40
tccgacatca gcgtggcccc cggagagaca gccaggatct cctgcggcga gaagagcctg 60
ggaagcaggg ctgtgcagtg gtaccaacac agggccggac aggctcccag cctgatcatc 120
tacaacaacc aggacaggcc cagcggcatc cctgagaggt tcagcggaag ccccgacagc 180
cccttcggaa ccacagccac cctgaccatc acaagcgtgg aagccggcga cgaggccgac 240
tactactgcc acatctggga cagcagggtg cccaccaagt gggtgtttgg cggcggcacc 300
accctgaccg tgctggacaa aacccatacc gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc 360
tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt acttgccgag gcgactcact gcggagccac 420
tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag 480
aacaataggc catctggcat ccccgaccgc ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc 540
agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag gacgaagccg attactattg cagctcccgg 600
gataagagcg gctccagact gagcgtgttc ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgat 660
aagacccata cccgtacggt ggccgctccc agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag 720
cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag 780
gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg 840
accgagcagg acagcaagga ctccacctac agcctgagca gcaccctgac actgagcaag 900
gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc 960
cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag tgt 993
<210> 41
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 41
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 42
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 42
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 43
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 43
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr
130 135 140
His Thr Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
145 150 155 160
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp
165 170 175
Asn Ala Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Val Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr
195 200 205
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys
210 215 220
Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly
225 230 235 240
Tyr Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly
245 250 255
Tyr Pro Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu
260 265 270
Val Ile Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 44
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 44
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr
100 105 110
His Thr Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr
115 120 125
Pro Gly Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile
130 135 140
His Gly Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly
145 150 155 160
Arg Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly
165 170 175
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu
180 185 190
Lys Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met
195 200 205
Gln Gly Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp
210 215 220
Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 45
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 45
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 420
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tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 720
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 780
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 900
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
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agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1140
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tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1350
<210> 46
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 46
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
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gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 47
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 47
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgacaaaa cccataccga ggttagactg gtggagtcag gaggggggct tgtgaagccc 480
ggtgggtctc tccgcctgag ctgttctgcc tccggctttg atttcgataa cgcctggatg 540
acctgggtca ggcagcctcc aggtaaggga ctggagtggg tgggaagaat cacaggtcca 600
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tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 48
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 48
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgac aaaacccata ccgacttcgt gctgacccag 360
agccctcaca gcctgagcgt gacacctggc gagagcgcca gcatcagctg caagagcagc 420
cactccctga tccacggcga ccggaacaac tacctggctt ggtacgtgca gaagcccggc 480
agatcccccc agctgctgat ctacctggcc agcagcagag ccagcggcgt gcccgataga 540
ttttctggca gcggcagcga caaggacttc accctgaaga tcagccgggt ggaaaccgag 600
gacgtgggca cctactactg tatgcagggc agagagagcc cctggacctt tggccagggc 660
accaaggtgg acatcaagga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 49
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 49
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 50
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 50
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 51
<211> 612
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 51
Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu
100 105 110
Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
145 150 155 160
Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser
165 170 175
Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly
180 185 190
Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp
195 200 205
Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr
210 215 220
Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg
225 230 235 240
Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala
245 250 255
Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr
260 265 270
Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly
275 280 285
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
290 295 300
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
305 310 315 320
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
325 330 335
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
340 345 350
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
355 360 365
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
370 375 380
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
385 390 395 400
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
405 410 415
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
420 425 430
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
435 440 445
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
450 455 460
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
465 470 475 480
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
485 490 495
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
500 505 510
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
515 520 525
Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
530 535 540
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
545 550 555 560
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
565 570 575
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
580 585 590
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
595 600 605
Leu Ser Pro Gly
610
<210> 52
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 52
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala
115 120 125
Arg Ile Ser Cys Gly Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp
130 135 140
Tyr Gln His Arg Ala Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn
145 150 155 160
Gln Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp
165 170 175
Ser Pro Phe Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala
180 185 190
Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro
195 200 205
Thr Lys Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 53
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 53
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 420
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 720
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 780
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 900
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1350
<210> 54
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 54
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 55
<211> 1836
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 55
cagatgcagc tgcaggagag cggccctgga ctcgtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acatgcagcg tgagcggcgc cagcatcagc gacagctact ggagctggat caggaggagc 120
cctggcaagg gcctggagtg gatcggctac gtgcacaaga gcggcgacac caactacagc 180
ccctccctga agtccagggt gaacctgtcc ctggacacca gcaagaacca ggtgagcctg 240
tccctggtgg ctgccacagc tgctgacagc ggcaagtact actgtgccag gaccctgcac 300
ggcaggagga tctacggcat cgtggccttc aacgagtggt tcacctactt ctacatggac 360
gtgtggggca acggcaccca ggtgaccgtg agctccgaca aaacccatac ccaggtgcac 420
ctgacacaga gcggacccga agtgcggaag cctggcacct ctgtgaaggt gtcctgcaag 480
gcccctggca acaccctgaa aacctacgac ctgcactggg tgcgcagcgt gccaggacag 540
ggactgcagt ggatgggctg gatcagccac gagggcgaca agaaagtgat cgtggaacgg 600
ttcaaggcca aagtgaccat cgactgggac agaagcacca acaccgccta cctgcagctg 660
agcggcctga cctctggcga taccgccgtg tactactgcg ccaagggcag caagcaccgg 720
ctgagagact acgccctgta cgacgatgac ggcgccctga actgggccgt ggatgtggac 780
tacctgagca acctggaatt ctggggccag ggcacagccg tgaccgtgtc atctgataag 840
acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 900
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 960
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1020
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1080
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1140
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1200
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1260
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1320
ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1380
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1440
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1500
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc 1560
cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc 1620
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1680
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctact caaaactcac cgtggacaag 1740
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1800
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1836
<210> 56
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 56
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac ctccgacatc 360
agcgtggccc ccggagagac agccaggatc tcctgcggcg agaagagcct gggaagcagg 420
gctgtgcagt ggtaccaaca cagggccgga caggctccca gcctgatcat ctacaacaac 480
caggacaggc ccagcggcat ccctgagagg ttcagcggaa gccccgacag ccccttcgga 540
accacagcca ccctgaccat cacaagcgtg gaagccggcg acgaggccga ctactactgc 600
cacatctggg acagcagggt gcccaccaag tgggtgtttg gcggcggcac caccctgacc 660
gtgctggata agacccatac ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
<210> 57
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 57
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
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<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 58
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
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Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
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Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
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Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
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Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
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Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
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Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
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Glu Cys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 59
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
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Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly Leu Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp Gly
260 265 270
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Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
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340 345 350
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
355 360 365
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370 375 380
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
385 390 395 400
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
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<223> Synthetic Construct
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325 330 335
Cys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 61
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
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tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
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tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
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tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggcaag 1356
<210> 62
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 62
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
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ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 63
<211> 1845
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 63
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
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acaggcaaat actacgactt ctggtggggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
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ctggagtggg tggcatctat atcacatgat ggaattaaaa agtatcacgc agaaaaagtg 600
tggggccgct tcaccatctc cagagacaat tccaagaaca cactgtatct acaaatgaac 660
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tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 960
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cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1440
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cccccatgcc gggatgagct gaccaagaat caagtcagcc tgtggtgcct ggtaaaaggc 1620
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1680
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gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1800
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggt 1845
<210> 64
<211> 1011
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 64
cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaaacacctc caacattggc aataattttg tgtcctggta tcaacagcgc 120
cccggcagag ccccccaact cctcatttat gaaactgaca agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctgcttccaa gtctggtacg tcaggcaccc tggccatcac cgggctgcag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgcc acatgggctg ccagcctgag ttccgcgcgt 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcatcgtc ctggacaaaa cccataccgc atccgaactg 360
actcaggacc ctgccgtctc tgtggcactg aagcagactg tgactattac ttgccgaggc 420
gactcactgc ggagccacta cgcttcctgg tatcagaaga aacccggcca ggcacctgtg 480
ctgctgttct acggaaagaa caataggcca tctggcatcc ccgaccgctt ttctggcagt 540
gcatcaggga accgagccag tctgaccatt accggcgccc aggctgagga cgaagccgat 600
tactattgca gctcccggga taagagcggc tccagactga gcgtgttcgg aggaggaact 660
aaactgaccg tcctcgataa gacccatacc cgtacggtgg ccgctcccag cgtgttcatc 720
ttcccaccta gcgacgagca gctgaagtcc ggcacagcct ctgtcgtgtg cctgctgaac 780
aacttctacc cccgcgaggc caaagtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 840
aacagccagg aaagcgtgac cgagcaggac agcaaggact ccacctacag cctgagcagc 900
accctgacac tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc 960
caccagggcc tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg t 1011
<210> 65
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 65
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
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Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
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Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
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<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 66
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
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Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
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Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
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Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
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Glu Cys
210
<210> 67
<211> 615
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 67
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
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115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
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Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
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Ser Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser His Asp Gly Ile
180 185 190
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195 200 205
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Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Leu Arg Glu Asp Glu
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Cys Glu Glu Trp Trp Ser Asp Tyr Tyr Asp Phe Gly Lys Gln Leu Pro
245 250 255
Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly Leu Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp Gly
260 265 270
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
275 280 285
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
290 295 300
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
305 310 315 320
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
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Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
435 440 445
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
450 455 460
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
465 470 475 480
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
485 490 495
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
500 505 510
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr
515 520 525
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
530 535 540
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
545 550 555 560
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
565 570 575
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
580 585 590
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
595 600 605
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
610 615
<210> 68
<211> 337
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 68
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Gln Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Thr Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Ala Ser Leu
85 90 95
Ser Ser Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Ile Val Leu Asp
100 105 110
Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
115 120 125
Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg
130 135 140
Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
145 150 155 160
Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
165 170 175
Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
180 185 190
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys
195 200 205
Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
210 215 220
Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
245 250 255
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
260 265 270
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
275 280 285
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
290 295 300
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
305 310 315 320
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
325 330 335
Cys
<210> 69
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 69
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 420
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 720
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 780
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 900
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1350
<210> 70
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 70
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 71
<211> 1845
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 71
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtggggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcagttg 420
gtggagtctg ggggaggcgt ggtccagcct gggacgtccc tgagactctc ctgtgcagcc 480
tctcaattca ggtttgatgg ttatggcatg cactgggtcc gccaggcccc aggcaagggg 540
ctggagtggg tggcatctat atcacatgat ggaattaaaa agtatcacgc agaaaaagtg 600
tggggccgct tcaccatctc cagagacaat tccaagaaca cactgtatct acaaatgaac 660
agcctgcgac ctgaggacac ggctctctac tactgtgcga aagatttgcg agaagacgaa 720
tgtgaagagt ggtggtcgga ttattacgat tttgggaaac aactcccttg cgcaaagtca 780
cgcggcggct tggttggaat tgctgataac tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 840
tcagataaga cccacaccgc ttccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 900
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 960
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ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggt 1845
<210> 72
<211> 1011
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 72
cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaaacacctc caacattggc aataattttg tgtcctggta tcaacagcgc 120
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gaccgattct ctgcttccaa gtctggtacg tcaggcaccc tggccatcac cgggctgcag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgcc acatgggctg ccagcctgag ttccgcgcgt 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcatcgtc ctggacaaaa cccataccgc atccgaactg 360
actcaggacc ctgccgtctc tgtggcactg aagcagactg tgactattac ttgccgaggc 420
gactcactgc ggagccacta cgcttcctgg tatcagaaga aacccggcca ggcacctgtg 480
ctgctgttct acggaaagaa caataggcca tctggcatcc ccgaccgctt ttctggcagt 540
gcatcaggga accgagccag tctgaccatt accggcgccc aggctgagga cgaagccgat 600
tactattgca gctcccggga taagagcggc tccagactga gcgtgttcgg aggaggaact 660
aaactgaccg tcctcgataa gacccatacc cgtacggtgg ccgctcccag cgtgttcatc 720
ttcccaccta gcgacgagca gctgaagtcc ggcacagcct ctgtcgtgtg cctgctgaac 780
aacttctacc cccgcgaggc caaagtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 840
aacagccagg aaagcgtgac cgagcaggac agcaaggact ccacctacag cctgagcagc 900
accctgacac tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc 960
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<210> 73
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 73
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 74
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 74
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 75
<211> 615
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 75
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser His Asp Gly Ile Lys Lys Tyr His Ala Glu Lys Val
50 55 60
Trp Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Arg Glu Asp Glu Cys Glu Glu Trp Trp Ser Asp Tyr
100 105 110
Tyr Asp Phe Gly Lys Gln Leu Pro Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly Leu
115 120 125
Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser Asp Lys Thr His Thr Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
145 150 155 160
Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly
165 170 175
Phe Asp Phe Asp Asn Ala Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly
180 185 190
Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp
195 200 205
Ser Val Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
210 215 220
Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr
225 230 235 240
Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp
245 250 255
Phe Trp Trp Gly Tyr Pro Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly
260 265 270
Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
275 280 285
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
290 295 300
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
305 310 315 320
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
325 330 335
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
340 345 350
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
355 360 365
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
370 375 380
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
385 390 395 400
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
405 410 415
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
420 425 430
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
435 440 445
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
450 455 460
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
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Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
500 505 510
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr
515 520 525
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
530 535 540
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
545 550 555 560
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
565 570 575
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
580 585 590
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
595 600 605
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
610 615
<210> 76
<211> 337
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 76
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr
100 105 110
His Thr Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro
115 120 125
Gly Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly
130 135 140
Asn Asn Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Gln
145 150 155 160
Leu Leu Ile Tyr Glu Thr Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
165 170 175
Phe Ser Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Thr Leu Ala Ile Thr Gly
180 185 190
Leu Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Ala
195 200 205
Ser Leu Ser Ser Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Ile Val
210 215 220
Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
245 250 255
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
260 265 270
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
275 280 285
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
290 295 300
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
305 310 315 320
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
325 330 335
Cys
<210> 77
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 77
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 420
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 720
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 780
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 900
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1350
<210> 78
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 78
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 79
<211> 1845
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 79
caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggacgtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctcaatt caggtttgat ggttatggca tgcactgggt ccgccaggcc 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcatct atatcacatg atggaattaa aaagtatcac 180
gcagaaaaag tgtggggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240
ctacaaatga acagcctgcg acctgaggac acggctctct actactgtgc gaaagatttg 300
cgagaagacg aatgtgaaga gtggtggtcg gattattacg attttgggaa acaactccct 360
tgcgcaaagt cacgcggcgg cttggttgga attgctgata actggggcca agggacaatg 420
gtcaccgtct cttcagacaa aacccatacc gaggttagac tggtggagtc aggagggggg 480
cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg agctgttctg cctccggctt tgatttcgat 540
aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga 600
atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt 660
acaatctcaa gggacaatac caagaatacc ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact 720
gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga acaggcaaat actacgactt ctggtccggc 780
tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc 840
tccgataaga cccacaccgc ttccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 900
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 960
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 1020
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 1080
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 1140
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1200
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 1260
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1320
gaggtcaagt tcaactggta tgttgacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1380
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1440
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1500
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1560
cccccatgcc gggatgagct gaccaagaat caagtcagcc tgtggtgcct ggtaaaaggc 1620
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1680
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctactc aaaactcacc 1740
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct 1800
ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggt 1845
<210> 80
<211> 1011
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 80
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgac aaaacccata cccagtctgt gctgacgcag 360
ccgccctcag tgtctgcggc cccaggacag aaggtcacca tctcctgctc tggaaacacc 420
tccaacattg gcaataattt tgtgtcctgg tatcaacagc gccccggcag agccccccaa 480
ctcctcattt atgaaactga caagcgaccc tcagggattc ctgaccgatt ctctgcttcc 540
aagtctggta cgtcaggcac cctggccatc accgggctgc agactgggga cgaggccgat 600
tattactgcg ccacatgggc tgccagcctg agttccgcgc gtgtcttcgg aactgggacc 660
aaggtcatcg tcctggataa gacccatacc cgtacggtgg ccgctcccag cgtgttcatc 720
ttcccaccta gcgacgagca gctgaagtcc ggcacagcct ctgtcgtgtg cctgctgaac 780
aacttctacc cccgcgaggc caaagtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 840
aacagccagg aaagcgtgac cgagcaggac agcaaggact ccacctacag cctgagcagc 900
accctgacac tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc 960
caccagggcc tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg t 1011
<210> 81
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 81
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 82
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 82
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 83
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 83
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly
130 135 140
Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp
180 185 190
Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp
195 200 205
Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser
210 215 220
Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu
225 230 235 240
Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val
245 250 255
Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 84
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 84
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
115 120 125
Val Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu
130 135 140
Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro
145 150 155 160
Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
165 170 175
Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
180 185 190
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp
195 200 205
Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
210 215 220
Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 85
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 85
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
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<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 86
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<210> 87
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 87
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
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acaggcaaat actacgactt ctggtggggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcacctg 420
acacagagcg gacccgaagt gcggaagcct ggcacctctg tgaaggtgtc ctgcaaggcc 480
cctggcaaca ccctgaaaac ctacgacctg cactgggtgc gcagcgtgcc aggacaggga 540
ctgcagtgga tgggctggat cagccacgag ggcgacaaga aagtgatcgt ggaacggttc 600
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agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1020
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 88
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 88
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 89
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 90
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 90
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 91
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 91
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly
130 135 140
Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val
145 150 155 160
Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp
180 185 190
Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp
195 200 205
Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala
210 215 220
Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile
225 230 235 240
Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp
245 250 255
Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
275 280 285
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
290 295 300
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
305 310 315 320
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
325 330 335
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
355 360 365
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
370 375 380
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
385 390 395 400
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
405 410 415
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
420 425 430
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
435 440 445
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
450 455 460
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
465 470 475 480
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
485 490 495
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
500 505 510
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
515 520 525
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
530 535 540
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550 555 560
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
565 570 575
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
580 585 590
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
595 600
<210> 92
<211> 331
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 92
Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr
50 55 60
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
100 105 110
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln Thr Val
115 120 125
Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp
130 135 140
Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys
145 150 155 160
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser
165 170 175
Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
180 185 190
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser
195 200 205
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
225 230 235 240
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
245 250 255
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
260 265 270
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
275 280 285
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
290 295 300
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
305 310 315 320
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 93
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 93
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggcaag 1356
<210> 94
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 94
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
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gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 95
<211> 1806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 95
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtggggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca gatgcagctg 420
caggagagcg gccctggact cgtgaagccc agcgagaccc tgagcctgac atgcagcgtg 480
agcggcgcca gcatcagcga cagctactgg agctggatca ggaggagccc tggcaagggc 540
ctggagtgga tcggctacgt gcacaagagc ggcgacacca actacagccc ctccctgaag 600
tccagggtga acctgtccct ggacaccagc aagaaccagg tgagcctgtc cctggtggct 660
gccacagctg ctgacagcgg caagtactac tgtgccagga ccctgcacgg caggaggatc 720
tacggcatcg tggccttcaa cgagtggttc acctacttct acatggacgt gtggggcaac 780
ggcacccagg tgaccgtgag ctccgataag acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg 840
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 900
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 960
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1020
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1080
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1140
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 1200
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1260
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg 1320
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1380
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1440
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1500
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc 1560
ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1620
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1680
ttcctctact caaaactcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1740
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1800
ccgggt 1806
<210> 96
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 96
tccgacatca gcgtggcccc cggagagaca gccaggatct cctgcggcga gaagagcctg 60
ggaagcaggg ctgtgcagtg gtaccaacac agggccggac aggctcccag cctgatcatc 120
tacaacaacc aggacaggcc cagcggcatc cctgagaggt tcagcggaag ccccgacagc 180
cccttcggaa ccacagccac cctgaccatc acaagcgtgg aagccggcga cgaggccgac 240
tactactgcc acatctggga cagcagggtg cccaccaagt gggtgtttgg cggcggcacc 300
accctgaccg tgctggacaa aacccatacc gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc 360
tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt acttgccgag gcgactcact gcggagccac 420
tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag 480
aacaataggc catctggcat ccccgaccgc ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc 540
agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag gacgaagccg attactattg cagctcccgg 600
gataagagcg gctccagact gagcgtgttc ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgat 660
aagacccata cccgtacggt ggccgctccc agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag 720
cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag 780
gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg 840
accgagcagg acagcaagga ctccacctac agcctgagca gcaccctgac actgagcaag 900
gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc 960
cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag tgt 993
<210> 97
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 97
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 98
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 98
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 99
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 99
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly
130 135 140
Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val
145 150 155 160
Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp
180 185 190
Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp
195 200 205
Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala
210 215 220
Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile
225 230 235 240
Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp
245 250 255
Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
275 280 285
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
290 295 300
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
305 310 315 320
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
325 330 335
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
355 360 365
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
370 375 380
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
385 390 395 400
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
405 410 415
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
420 425 430
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
435 440 445
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
450 455 460
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
465 470 475 480
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
485 490 495
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500 505 510
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
515 520 525
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
530 535 540
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550 555 560
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
580 585 590
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
595 600
<210> 100
<211> 331
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 100
Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr
50 55 60
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
100 105 110
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln Thr Val
115 120 125
Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp
130 135 140
Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys
145 150 155 160
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser
165 170 175
Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
180 185 190
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser
195 200 205
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
225 230 235 240
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
245 250 255
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
260 265 270
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
275 280 285
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
290 295 300
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
305 310 315 320
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 101
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 101
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgcttcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 480
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 540
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 600
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 660
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 720
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 780
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 840
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 900
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 960
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1080
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1140
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1200
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1260
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1320
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1380
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1413
<210> 102
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 102
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaagcgta cggtggccgc tcccagcgtg 360
ttcatcttcc cacctagcga cgagcagctg aagtccggca cagcctctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaaa gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggaaag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgacactgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657
<210> 103
<211> 1806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 103
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtggggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca gatgcagctg 420
caggagagcg gccctggact cgtgaagccc agcgagaccc tgagcctgac atgcagcgtg 480
agcggcgcca gcatcagcga cagctactgg agctggatca ggaggagccc tggcaagggc 540
ctggagtgga tcggctacgt gcacaagagc ggcgacacca actacagccc ctccctgaag 600
tccagggtga acctgtccct ggacaccagc aagaaccagg tgagcctgtc cctggtggct 660
gccacagctg ctgacagcgg caagtactac tgtgccagga ccctgcacgg caggaggatc 720
tacggcatcg tggccttcaa cgagtggttc acctacttct acatggacgt gtggggcaac 780
ggcacccagg tgaccgtgag ctccgataag acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg 840
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 900
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 960
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1020
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1080
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1140
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 1200
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1260
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg 1320
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1380
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1440
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1500
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc 1560
ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1620
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1680
ttcctctact caaaactcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1740
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1800
ccgggt 1806
<210> 104
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 104
tccgacatca gcgtggcccc cggagagaca gccaggatct cctgcggcga gaagagcctg 60
ggaagcaggg ctgtgcagtg gtaccaacac agggccggac aggctcccag cctgatcatc 120
tacaacaacc aggacaggcc cagcggcatc cctgagaggt tcagcggaag ccccgacagc 180
cccttcggaa ccacagccac cctgaccatc acaagcgtgg aagccggcga cgaggccgac 240
tactactgcc acatctggga cagcagggtg cccaccaagt gggtgtttgg cggcggcacc 300
accctgaccg tgctggacaa aacccatacc gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc 360
tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt acttgccgag gcgactcact gcggagccac 420
tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag 480
aacaataggc catctggcat ccccgaccgc ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc 540
agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag gacgaagccg attactattg cagctcccgg 600
gataagagcg gctccagact gagcgtgttc ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgat 660
aagacccata cccgtacggt ggccgctccc agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag 720
cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag 780
gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg 840
accgagcagg acagcaagga ctccacctac agcctgagca gcaccctgac actgagcaag 900
gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc 960
cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag tgt 993
<210> 105
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 105
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 106
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 106
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 107
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 107
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr
130 135 140
His Thr Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro
145 150 155 160
Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp
165 170 175
Asn Ala Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Val Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr
195 200 205
Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys
210 215 220
Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly
225 230 235 240
Tyr Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly
245 250 255
Tyr Pro Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu
260 265 270
Val Ile Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 108
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 108
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr
100 105 110
His Thr Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr
115 120 125
Pro Gly Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile
130 135 140
His Gly Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly
145 150 155 160
Arg Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly
165 170 175
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu
180 185 190
Lys Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met
195 200 205
Gln Gly Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp
210 215 220
Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 109
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 109
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggcaag 1356
<210> 110
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 110
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 111
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 111
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgacaaaa cccataccga ggttagactg gtggagtcag gaggggggct tgtgaagccc 480
ggtgggtctc tccgcctgag ctgttctgcc tccggctttg atttcgataa cgcctggatg 540
acctgggtca ggcagcctcc aggtaaggga ctggagtggg tgggaagaat cacaggtcca 600
ggcgagggct ggtccgtgga ctacgcggaa tctgttaaag ggcggtttac aatctcaagg 660
gacaatacca agaatacctt gtatttggag atgaacaacg tgagaactga agacaccgga 720
tattacttct gtgccagaac aggcaaatac tacgacttct ggtggggcta tccccctggc 780
gaggaatatt ttcaagactg gggtcaggga acccttgtta tcgtgtcctc cgataagacc 840
cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1020
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 112
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 112
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgac aaaacccata ccgacttcgt gctgacccag 360
agccctcaca gcctgagcgt gacacctggc gagagcgcca gcatcagctg caagagcagc 420
cactccctga tccacggcga ccggaacaac tacctggctt ggtacgtgca gaagcccggc 480
agatcccccc agctgctgat ctacctggcc agcagcagag ccagcggcgt gcccgataga 540
ttttctggca gcggcagcga caaggacttc accctgaaga tcagccgggt ggaaaccgag 600
gacgtgggca cctactactg tatgcagggc agagagagcc cctggacctt tggccagggc 660
accaaggtgg acatcaagga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 113
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 113
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 114
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 114
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 115
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 115
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly
130 135 140
Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val
145 150 155 160
Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp
180 185 190
Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp
195 200 205
Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala
210 215 220
Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile
225 230 235 240
Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp
245 250 255
Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
275 280 285
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
290 295 300
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
305 310 315 320
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
325 330 335
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
355 360 365
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
370 375 380
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
385 390 395 400
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
405 410 415
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
420 425 430
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
435 440 445
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
450 455 460
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
465 470 475 480
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
485 490 495
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
500 505 510
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
515 520 525
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
530 535 540
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550 555 560
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
565 570 575
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
580 585 590
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
595 600
<210> 116
<211> 331
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 116
Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr
50 55 60
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
100 105 110
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln Thr Val
115 120 125
Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp
130 135 140
Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys
145 150 155 160
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser
165 170 175
Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
180 185 190
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser
195 200 205
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
225 230 235 240
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
245 250 255
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
260 265 270
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
275 280 285
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
290 295 300
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
305 310 315 320
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 117
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 117
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgcttcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 480
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 540
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 600
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 660
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 720
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 780
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 840
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 900
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 960
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1080
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1140
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1200
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1260
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1320
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1380
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1413
<210> 118
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 118
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaagcgta cggtggccgc tcccagcgtg 360
ttcatcttcc cacctagcga cgagcagctg aagtccggca cagcctctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaaa gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggaaag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgacactgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657
<210> 119
<211> 1806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 119
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca gatgcagctg 420
caggagagcg gccctggact cgtgaagccc agcgagaccc tgagcctgac atgcagcgtg 480
agcggcgcca gcatcagcga cagctactgg agctggatca ggaggagccc tggcaagggc 540
ctggagtgga tcggctacgt gcacaagagc ggcgacacca actacagccc ctccctgaag 600
tccagggtga acctgtccct ggacaccagc aagaaccagg tgagcctgtc cctggtggct 660
gccacagctg ctgacagcgg caagtactac tgtgccagga ccctgcacgg caggaggatc 720
tacggcatcg tggccttcaa cgagtggttc acctacttct acatggacgt gtggggcaac 780
ggcacccagg tgaccgtgag ctccgataag acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg 840
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 900
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 960
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1020
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1080
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1140
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 1200
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1260
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg 1320
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1380
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1440
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1500
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc 1560
ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1620
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1680
ttcctctact caaaactcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1740
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1800
ccgggt 1806
<210> 120
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 120
tccgacatca gcgtggcccc cggagagaca gccaggatct cctgcggcga gaagagcctg 60
ggaagcaggg ctgtgcagtg gtaccaacac agggccggac aggctcccag cctgatcatc 120
tacaacaacc aggacaggcc cagcggcatc cctgagaggt tcagcggaag ccccgacagc 180
cccttcggaa ccacagccac cctgaccatc acaagcgtgg aagccggcga cgaggccgac 240
tactactgcc acatctggga cagcagggtg cccaccaagt gggtgtttgg cggcggcacc 300
accctgaccg tgctggacaa aacccatacc gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc 360
tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt acttgccgag gcgactcact gcggagccac 420
tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag 480
aacaataggc catctggcat ccccgaccgc ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc 540
agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag gacgaagccg attactattg cagctcccgg 600
gataagagcg gctccagact gagcgtgttc ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgat 660
aagacccata cccgtacggt ggccgctccc agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag 720
cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag 780
gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg 840
accgagcagg acagcaagga ctccacctac agcctgagca gcaccctgac actgagcaag 900
gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc 960
cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag tgt 993
<210> 121
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 121
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 122
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 122
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 123
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 123
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly
130 135 140
Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val
145 150 155 160
Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp
180 185 190
Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp
195 200 205
Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala
210 215 220
Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile
225 230 235 240
Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp
245 250 255
Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
275 280 285
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
290 295 300
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
305 310 315 320
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
325 330 335
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
355 360 365
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
370 375 380
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
385 390 395 400
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
405 410 415
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
420 425 430
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
435 440 445
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
450 455 460
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
465 470 475 480
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
485 490 495
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
500 505 510
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
515 520 525
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
530 535 540
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550 555 560
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
565 570 575
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
580 585 590
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
595 600
<210> 124
<211> 331
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 124
Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr
50 55 60
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
100 105 110
Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln Thr Val
115 120 125
Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp
130 135 140
Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys
145 150 155 160
Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser
165 170 175
Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu
180 185 190
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser
195 200 205
Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
225 230 235 240
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
245 250 255
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
260 265 270
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
275 280 285
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
290 295 300
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
305 310 315 320
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 125
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 125
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
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ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
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atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
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tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggcaag 1356
<210> 126
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 126
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atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
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ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
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gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 127
<211> 1806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 127
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
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acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca gatgcagctg 420
caggagagcg gccctggact cgtgaagccc agcgagaccc tgagcctgac atgcagcgtg 480
agcggcgcca gcatcagcga cagctactgg agctggatca ggaggagccc tggcaagggc 540
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tacggcatcg tggccttcaa cgagtggttc acctacttct acatggacgt gtggggcaac 780
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agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1020
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1080
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1140
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 1200
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1260
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg 1320
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1380
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1440
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ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1620
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1680
ttcctctact caaaactcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1740
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1800
ccgggt 1806
<210> 128
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 128
tccgacatca gcgtggcccc cggagagaca gccaggatct cctgcggcga gaagagcctg 60
ggaagcaggg ctgtgcagtg gtaccaacac agggccggac aggctcccag cctgatcatc 120
tacaacaacc aggacaggcc cagcggcatc cctgagaggt tcagcggaag ccccgacagc 180
cccttcggaa ccacagccac cctgaccatc acaagcgtgg aagccggcga cgaggccgac 240
tactactgcc acatctggga cagcagggtg cccaccaagt gggtgtttgg cggcggcacc 300
accctgaccg tgctggacaa aacccatacc gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc 360
tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt acttgccgag gcgactcact gcggagccac 420
tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag 480
aacaataggc catctggcat ccccgaccgc ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc 540
agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag gacgaagccg attactattg cagctcccgg 600
gataagagcg gctccagact gagcgtgttc ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgat 660
aagacccata cccgtacggt ggccgctccc agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag 720
cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag 780
gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg 840
accgagcagg acagcaagga ctccacctac agcctgagca gcaccctgac actgagcaag 900
gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc 960
cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag tgt 993
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 129
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
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<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 130
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 131
<211> 612
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 131
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr
130 135 140
His Thr Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro
145 150 155 160
Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser
165 170 175
Asp Ser Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Ile Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser
195 200 205
Leu Lys Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
210 215 220
Ser Leu Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr
225 230 235 240
Cys Ala Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe
245 250 255
Asn Glu Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr
260 265 270
Gln Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly
275 280 285
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
290 295 300
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
305 310 315 320
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
325 330 335
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
340 345 350
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
355 360 365
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
370 375 380
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
385 390 395 400
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
405 410 415
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
420 425 430
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
435 440 445
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
450 455 460
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
465 470 475 480
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
485 490 495
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
500 505 510
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
515 520 525
Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
530 535 540
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
545 550 555 560
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
565 570 575
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
580 585 590
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
595 600 605
Leu Ser Pro Gly
610
<210> 132
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 132
Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr
50 55 60
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Asp Phe
100 105 110
Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Ser
115 120 125
Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly Asp Arg
130 135 140
Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Gln
145 150 155 160
Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg
165 170 175
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg
180 185 190
Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Glu
195 200 205
Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 133
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 133
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggcaag 1356
<210> 134
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 134
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 135
<211> 1836
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 135
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgacaaaa cccataccca gatgcagctg caggagagcg gccctggact cgtgaagccc 480
agcgagaccc tgagcctgac atgcagcgtg agcggcgcca gcatcagcga cagctactgg 540
agctggatca ggaggagccc tggcaagggc ctggagtgga tcggctacgt gcacaagagc 600
ggcgacacca actacagccc ctccctgaag tccagggtga acctgtccct ggacaccagc 660
aagaaccagg tgagcctgtc cctggtggct gccacagctg ctgacagcgg caagtactac 720
tgtgccagga ccctgcacgg caggaggatc tacggcatcg tggccttcaa cgagtggttc 780
acctacttct acatggacgt gtggggcaac ggcacccagg tgaccgtgag ctccgataag 840
acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 900
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 960
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1020
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1080
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1140
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1200
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1260
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1320
ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1380
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1440
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1500
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc 1560
cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc 1620
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1680
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctact caaaactcac cgtggacaag 1740
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1800
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1836
<210> 136
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 136
tccgacatca gcgtggcccc cggagagaca gccaggatct cctgcggcga gaagagcctg 60
ggaagcaggg ctgtgcagtg gtaccaacac agggccggac aggctcccag cctgatcatc 120
tacaacaacc aggacaggcc cagcggcatc cctgagaggt tcagcggaag ccccgacagc 180
cccttcggaa ccacagccac cctgaccatc acaagcgtgg aagccggcga cgaggccgac 240
tactactgcc acatctggga cagcagggtg cccaccaagt gggtgtttgg cggcggcacc 300
accctgaccg tgctggacaa aacccatacc gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc 360
ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc atcagctgca agagcagcca ctccctgatc 420
cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg tacgtgcaga agcccggcag atccccccag 480
ctgctgatct acctggccag cagcagagcc agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc 540
ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc 600
tactactgta tgcagggcag agagagcccc tggacctttg gccagggcac caaggtggac 660
atcaaggata agacccatac ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
<210> 137
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 137
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 138
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 138
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 139
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 139
Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu
100 105 110
Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Glu Val Arg Leu Val Glu Ser
130 135 140
Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser
145 150 155 160
Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala Trp Met Thr Trp Val Arg Gln
165 170 175
Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly
180 185 190
Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
195 200 205
Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn
210 215 220
Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys
225 230 235 240
Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln
245 250 255
Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val Ser Ser Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
275 280 285
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
290 295 300
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
305 310 315 320
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
325 330 335
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp
355 360 365
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
370 375 380
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
385 390 395 400
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
405 410 415
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
420 425 430
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
435 440 445
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
450 455 460
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
465 470 475 480
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
485 490 495
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
500 505 510
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
515 520 525
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
530 535 540
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550 555 560
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
565 570 575
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
580 585 590
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
595 600
<210> 140
<211> 331
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 140
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr
100 105 110
His Thr Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser
115 120 125
Cys Gly Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His
130 135 140
Arg Ala Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg
145 150 155 160
Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe
165 170 175
Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu
180 185 190
Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp
195 200 205
Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
225 230 235 240
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
245 250 255
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
260 265 270
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
275 280 285
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
290 295 300
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
305 310 315 320
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 141
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 141
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggcaag 1356
<210> 142
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 142
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 143
<211> 1806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 143
cagatgcagc tgcaggagag cggccctgga ctcgtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acatgcagcg tgagcggcgc cagcatcagc gacagctact ggagctggat caggaggagc 120
cctggcaagg gcctggagtg gatcggctac gtgcacaaga gcggcgacac caactacagc 180
ccctccctga agtccagggt gaacctgtcc ctggacacca gcaagaacca ggtgagcctg 240
tccctggtgg ctgccacagc tgctgacagc ggcaagtact actgtgccag gaccctgcac 300
ggcaggagga tctacggcat cgtggccttc aacgagtggt tcacctactt ctacatggac 360
gtgtggggca acggcaccca ggtgaccgtg agctccgaca aaacccatac cgaggttaga 420
ctggtggagt caggaggggg gcttgtgaag cccggtgggt ctctccgcct gagctgttct 480
gcctccggct ttgatttcga taacgcctgg atgacctggg tcaggcagcc tccaggtaag 540
ggactggagt gggtgggaag aatcacaggt ccaggcgagg gctggtccgt ggactacgcg 600
gaatctgtta aagggcggtt tacaatctca agggacaata ccaagaatac cttgtatttg 660
gagatgaaca acgtgagaac tgaagacacc ggatattact tctgtgccag aacaggcaaa 720
tactacgact tctggtccgg ctatccccct ggcgaggaat attttcaaga ctggggtcag 780
ggaacccttg ttatcgtgtc ctccgataag acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg 840
gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc 900
ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc 960
agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta cagtcctcag gactctactc cctcagcagc 1020
gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac 1080
aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 1140
acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc 1200
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 1260
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg 1320
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1380
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1440
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1500
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc 1560
ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1620
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1680
ttcctctact caaaactcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1740
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1800
ccgggt 1806
<210> 144
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 144
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgac aaaacccata cctccgacat cagcgtggcc 360
cccggagaga cagccaggat ctcctgcggc gagaagagcc tgggaagcag ggctgtgcag 420
tggtaccaac acagggccgg acaggctccc agcctgatca tctacaacaa ccaggacagg 480
cccagcggca tccctgagag gttcagcgga agccccgaca gccccttcgg aaccacagcc 540
accctgacca tcacaagcgt ggaagccggc gacgaggccg actactactg ccacatctgg 600
gacagcaggg tgcccaccaa gtgggtgttt ggcggcggca ccaccctgac cgtgctggat 660
aagacccata cccgtacggt ggccgctccc agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag 720
cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag 780
gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg 840
accgagcagg acagcaagga ctccacctac agcctgagca gcaccctgac actgagcaag 900
gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc 960
cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag tgt 993
<210> 145
<211> 460
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 145
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
130 135 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145 150 155 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
165 170 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
180 185 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
195 200 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
210 215 220
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
245 250 255
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
260 265 270
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
275 280 285
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
290 295 300
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
305 310 315 320
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
325 330 335
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
340 345 350
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser
355 360 365
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
370 375 380
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
385 390 395 400
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
405 410 415
Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
420 425 430
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
435 440 445
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
<210> 146
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 146
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 147
<211> 612
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 147
Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu
100 105 110
Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
145 150 155 160
Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser
165 170 175
Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly
180 185 190
Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp
195 200 205
Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr
210 215 220
Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg
225 230 235 240
Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala
245 250 255
Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr
260 265 270
Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly
275 280 285
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
290 295 300
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
305 310 315 320
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
325 330 335
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
340 345 350
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
355 360 365
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
370 375 380
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
385 390 395 400
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
405 410 415
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
420 425 430
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
435 440 445
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
450 455 460
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
465 470 475 480
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
485 490 495
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
500 505 510
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
515 520 525
Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
530 535 540
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
545 550 555 560
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
565 570 575
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
580 585 590
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
595 600 605
Leu Ser Pro Gly
610
<210> 148
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 148
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala
115 120 125
Arg Ile Ser Cys Gly Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp
130 135 140
Tyr Gln His Arg Ala Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn
145 150 155 160
Gln Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp
165 170 175
Ser Pro Phe Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala
180 185 190
Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro
195 200 205
Thr Lys Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 149
<211> 1383
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 149
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc 420
cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg 480
aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc 540
gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg 600
acagtgccca gcagctctct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc 660
agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt 720
cccccttgtc ctgcccccga actgctggga ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag 780
cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg 840
tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac 900
gccaagacca agccaagaga ggaacagtac aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg 960
accgtgctgc accaggactg gctgaacggc aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag 1020
gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc 1080
caggtgtgca cactgccccc aagcagggac gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc 1140
tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat atcgccgtgg aatgggagag caacggccag 1200
cccgagaaca actacaagac caccccccct gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg 1260
gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc 1320
gtgatgcacg aggccctgca caaccactac acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1380
aag 1383
<210> 150
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 150
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcagt cagcccaagg ctgccccctc ggtcactctg 360
ttcccgccct cgagtgagga gcttcaagcc aacaaggcca cactggtgtg tctcataagt 420
gacttctacc cgggagccgt gacagtggcc tggaaggcag atagcagccc cgtcaaggcg 480
ggagtggaga ccaccacacc ctccaaacaa agcaacaaca agtacgcggc cagcagctac 540
ctgagcctga cgcctgagca gtggaagtcc cacagaagct acagctgcca ggtcacgcat 600
gaagggagca ccgtggagaa gacagtggcc cctacagaat gttca 645
<210> 151
<211> 1836
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 151
cagatgcagc tgcaggagag cggccctgga ctcgtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acatgcagcg tgagcggcgc cagcatcagc gacagctact ggagctggat caggaggagc 120
cctggcaagg gcctggagtg gatcggctac gtgcacaaga gcggcgacac caactacagc 180
ccctccctga agtccagggt gaacctgtcc ctggacacca gcaagaacca ggtgagcctg 240
tccctggtgg ctgccacagc tgctgacagc ggcaagtact actgtgccag gaccctgcac 300
ggcaggagga tctacggcat cgtggccttc aacgagtggt tcacctactt ctacatggac 360
gtgtggggca acggcaccca ggtgaccgtg agctccgaca aaacccatac ccaggtgcac 420
ctgacacaga gcggacccga agtgcggaag cctggcacct ctgtgaaggt gtcctgcaag 480
gcccctggca acaccctgaa aacctacgac ctgcactggg tgcgcagcgt gccaggacag 540
ggactgcagt ggatgggctg gatcagccac gagggcgaca agaaagtgat cgtggaacgg 600
ttcaaggcca aagtgaccat cgactgggac agaagcacca acaccgccta cctgcagctg 660
agcggcctga cctctggcga taccgccgtg tactactgcg ccaagggcag caagcaccgg 720
ctgagagact acgccctgta cgacgatgac ggcgccctga actgggccgt ggatgtggac 780
tacctgagca acctggaatt ctggggccag ggcacagccg tgaccgtgtc atctgataag 840
acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 900
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 960
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1020
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1080
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1140
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1200
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1260
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1320
ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1380
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1440
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1500
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc 1560
cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc 1620
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1680
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctact caaaactcac cgtggacaag 1740
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1800
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1836
<210> 152
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 152
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac ctccgacatc 360
agcgtggccc ccggagagac agccaggatc tcctgcggcg agaagagcct gggaagcagg 420
gctgtgcagt ggtaccaaca cagggccgga caggctccca gcctgatcat ctacaacaac 480
caggacaggc ccagcggcat ccctgagagg ttcagcggaa gccccgacag ccccttcgga 540
accacagcca ccctgaccat cacaagcgtg gaagccggcg acgaggccga ctactactgc 600
cacatctggg acagcagggt gcccaccaag tgggtgtttg gcggcggcac caccctgacc 660
gtgctggata agacccatac ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
<210> 153
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 153
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 154
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 154
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 155
<211> 612
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 155
Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu
100 105 110
Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys
145 150 155 160
Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser
165 170 175
Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly
180 185 190
Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp
195 200 205
Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr
210 215 220
Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg
225 230 235 240
Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala
245 250 255
Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr
260 265 270
Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly
275 280 285
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
290 295 300
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
305 310 315 320
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
325 330 335
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
340 345 350
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
355 360 365
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
370 375 380
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
385 390 395 400
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
405 410 415
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
420 425 430
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
435 440 445
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
450 455 460
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
465 470 475 480
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
485 490 495
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
500 505 510
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
515 520 525
Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
530 535 540
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
545 550 555 560
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
565 570 575
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
580 585 590
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
595 600 605
Leu Ser Pro Gly
610
<210> 156
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 156
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala
115 120 125
Arg Ile Ser Cys Gly Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp
130 135 140
Tyr Gln His Arg Ala Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn
145 150 155 160
Gln Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp
165 170 175
Ser Pro Phe Gly Thr Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala
180 185 190
Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro
195 200 205
Thr Lys Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 157
<211> 1356
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 157
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggcaag 1356
<210> 158
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 158
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 159
<211> 1836
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 159
cagatgcagc tgcaggagag cggccctgga ctcgtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acatgcagcg tgagcggcgc cagcatcagc gacagctact ggagctggat caggaggagc 120
cctggcaagg gcctggagtg gatcggctac gtgcacaaga gcggcgacac caactacagc 180
ccctccctga agtccagggt gaacctgtcc ctggacacca gcaagaacca ggtgagcctg 240
tccctggtgg ctgccacagc tgctgacagc ggcaagtact actgtgccag gaccctgcac 300
ggcaggagga tctacggcat cgtggccttc aacgagtggt tcacctactt ctacatggac 360
gtgtggggca acggcaccca ggtgaccgtg agctccgaca aaacccatac ccaggtgcac 420
ctgacacaga gcggacccga agtgcggaag cctggcacct ctgtgaaggt gtcctgcaag 480
gcccctggca acaccctgaa aacctacgac ctgcactggg tgcgcagcgt gccaggacag 540
ggactgcagt ggatgggctg gatcagccac gagggcgaca agaaagtgat cgtggaacgg 600
ttcaaggcca aagtgaccat cgactgggac agaagcacca acaccgccta cctgcagctg 660
agcggcctga cctctggcga taccgccgtg tactactgcg ccaagggcag caagcaccgg 720
ctgagagact acgccctgta cgacgatgac ggcgccctga actgggccgt ggatgtggac 780
tacctgagca acctggaatt ctggggccag ggcacagccg tgaccgtgtc atctgataag 840
acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 900
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 960
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 1020
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1080
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1140
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1200
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1260
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1320
ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1380
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1440
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1500
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc 1560
cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc 1620
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1680
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctact caaaactcac cgtggacaag 1740
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1800
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1836
<210> 160
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 160
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac ctccgacatc 360
agcgtggccc ccggagagac agccaggatc tcctgcggcg agaagagcct gggaagcagg 420
gctgtgcagt ggtaccaaca cagggccgga caggctccca gcctgatcat ctacaacaac 480
caggacaggc ccagcggcat ccctgagagg ttcagcggaa gccccgacag ccccttcgga 540
accacagcca ccctgaccat cacaagcgtg gaagccggcg acgaggccga ctactactgc 600
cacatctggg acagcagggt gcccaccaag tgggtgtttg gcggcggcac caccctgacc 660
gtgctggata agacccatac ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
<210> 161
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 161
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 162
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 162
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 163
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 163
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly
130 135 140
Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr
145 150 155 160
Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly
180 185 190
Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg
195 200 205
Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro
210 215 220
Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp
225 230 235 240
Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val
245 250 255
Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
260 265 270
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
275 280 285
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
290 295 300
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
305 310 315 320
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
325 330 335
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
340 345 350
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
355 360 365
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
370 375 380
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
385 390 395 400
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
405 410 415
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
420 425 430
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
435 440 445
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
450 455 460
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
465 470 475 480
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
485 490 495
Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
500 505 510
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
515 520 525
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
530 535 540
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
545 550 555 560
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
565 570 575
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
580 585 590
<210> 164
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 164
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu
100 105 110
Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile
115 120 125
Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn
145 150 155 160
Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn
165 170 175
Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
180 185 190
Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe
195 200 205
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr
210 215 220
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
225 230 235 240
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
245 250 255
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
260 265 270
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
275 280 285
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
290 295 300
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325
<210> 165
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 165
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgcttcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 480
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 540
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 600
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 660
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 720
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 780
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 840
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 900
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 960
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1080
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1140
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1200
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1260
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1320
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1380
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1413
<210> 166
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 166
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
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agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaagcgta cggtggccgc tcccagcgtg 360
ttcatcttcc cacctagcga cgagcagctg aagtccggca cagcctctgt cgtgtgcctg 420
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agcggcaaca gccaggaaag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgacactgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657
<210> 167
<211> 1776
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 167
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
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ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
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ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccag agcccacctg 420
gtgcagtctg gcaccgccat gaagaaacca ggcgcctctg tgcgggtgtc ctgtcagaca 480
agcggctaca ccttcaccgc ccacatcctg ttctggttcc ggcaggcccc tggcagagga 540
ctggaatggg tgggatggat caagccccag tatggcgccg tgaacttcgg cggaggcttc 600
cgggatagag tgaccctgac ccgggacgtg taccgcgaga tcgcctacat ggacatccgg 660
ggcctgaagc ccgatgacac cgccgtgtac tactgcgcca gagacagaag ctacggcgac 720
agcagctggg ctctggatgc ttggggccag ggcacaaccg tggtggtgtc tgccgataag 780
acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 840
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 900
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 960
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1020
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1080
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1140
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1200
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1260
ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1320
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1380
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1440
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc 1500
cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc 1560
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1620
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctact caaaactcac cgtggacaag 1680
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1740
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1776
<210> 168
<211> 987
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 168
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagg acaaaaccca taccgcatcc gaactgactc aggaccctgc cgtctctgtg 360
gcactgaagc agactgtgac tattacttgc cgaggcgact cactgcggag ccactacgct 420
tcctggtatc agaagaaacc cggccaggca cctgtgctgc tgttctacgg aaagaacaat 480
aggccatctg gcatccccga ccgcttttct ggcagtgcat cagggaaccg agccagtctg 540
accattaccg gcgcccaggc tgaggacgaa gccgattact attgcagctc ccgggataag 600
agcggctcca gactgagcgt gttcggagga ggaactaaac tgaccgtcct cgataagacc 660
catacccgta cggtggccgc tcccagcgtg ttcatcttcc cacctagcga cgagcagctg 720
aagtccggca cagcctctgt cgtgtgcctg ctgaacaact tctacccccg cgaggccaaa 780
gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag agcggcaaca gccaggaaag cgtgaccgag 840
caggacagca aggactccac ctacagcctg agcagcaccc tgacactgag caaggccgac 900
tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg 960
accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 987
<210> 169
<211> 470
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 169
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 170
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 170
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 171
<211> 550
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 171
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Glu
115 120 125
Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala Trp
145 150 155 160
Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
165 170 175
Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Leu
195 200 205
Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr Phe
210 215 220
Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Pro
225 230 235 240
Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile Val
245 250 255
Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
260 265 270
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
275 280 285
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
290 295 300
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
305 310 315 320
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
325 330 335
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
340 345 350
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
355 360 365
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
370 375 380
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
385 390 395 400
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
405 410 415
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
420 425 430
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
435 440 445
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
450 455 460
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
465 470 475 480
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
485 490 495
Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
500 505 510
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
515 520 525
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
530 535 540
Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550
<210> 172
<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 172
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Asp Lys Thr
100 105 110
His Thr Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser
115 120 125
Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly
130 135 140
Ser Asp Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu
145 150 155 160
Leu Ile His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe
165 170 175
Ser Gly Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu
180 185 190
Gln Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe
195 200 205
Gly Arg Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Arg Thr
210 215 220
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
225 230 235 240
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
245 250 255
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
260 265 270
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
275 280 285
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
290 295 300
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
305 310 315 320
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325
<210> 173
<211> 1413
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 173
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgcttcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 480
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 540
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 600
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 660
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 720
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 780
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 840
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 900
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 960
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1020
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1080
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1140
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1200
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1260
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1320
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1380
acccagaagt ccctgagcct gagccccggc aag 1413
<210> 174
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 174
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaagcgta cggtggccgc tcccagcgtg 360
ttcatcttcc cacctagcga cgagcagctg aagtccggca cagcctctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaaa gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggaaag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgacactgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657
<210> 175
<211> 1776
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 175
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgaca aaacccatac cgaggttaga ctggtggagt caggaggggg gcttgtgaag 420
cccggtgggt ctctccgcct gagctgttct gcctccggct ttgatttcga taacgcctgg 480
atgacctggg tcaggcagcc tccaggtaag ggactggagt gggtgggaag aatcacaggt 540
ccaggcgagg gctggtccgt ggactacgcg gaatctgtta aagggcggtt tacaatctca 600
agggacaata ccaagaatac cttgtatttg gagatgaaca acgtgagaac tgaagacacc 660
ggatattact tctgtgccag aacaggcaaa tactacgact tctggtccgg ctatccccct 720
ggcgaggaat attttcaaga ctggggtcag ggaacccttg ttatcgtgtc ctccgataag 780
acccacaccg cttccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 840
acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 900
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 960
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 1020
acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 1080
gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1140
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1200
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1260
ttcaactggt atgttgacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1320
cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1380
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1440
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatgc 1500
cgggatgagc tgaccaagaa tcaagtcagc ctgtggtgcc tggtaaaagg cttctatccc 1560
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1620
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctact caaaactcac cgtggacaag 1680
agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1740
cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggt 1776
<210> 176
<211> 987
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 176
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcgac aaaacccata cctacatcca cgtgacccag 360
agccccagca gcctgtccgt gtccatcggc gacagagtga ccatcaactg ccagacctct 420
cagggcgtgg gcagcgacct gcactggtat cagcacaagc ctggcagagc ccccaagctg 480
ctgatccacc acacaagcag cgtggaagat ggcgtgccca gcagattttc cggcagcggc 540
ttccacacca gcttcaacct gaccatcagc gatctgcagg ccgacgacat tgccacctac 600
tattgtcagg tgctgcagtt cttcggcaga ggcagcagac tgcacatcaa ggataagacc 660
catacccgta cggtggccgc tcccagcgtg ttcatcttcc cacctagcga cgagcagctg 720
aagtccggca cagcctctgt cgtgtgcctg ctgaacaact tctacccccg cgaggccaaa 780
gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag agcggcaaca gccaggaaag cgtgaccgag 840
caggacagca aggactccac ctacagcctg agcagcaccc tgacactgag caaggccgac 900
tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg 960
accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 987
<210> 177
<211> 460
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 177
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
130 135 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145 150 155 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
165 170 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
180 185 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
195 200 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
210 215 220
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
225 230 235 240
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
245 250 255
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
260 265 270
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
275 280 285
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
290 295 300
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
305 310 315 320
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
325 330 335
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
340 345 350
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser
355 360 365
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
370 375 380
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
385 390 395 400
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
405 410 415
Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
420 425 430
Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
435 440 445
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450 455 460
<210> 178
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 178
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
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Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
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Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 179
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
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Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
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Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
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Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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195 200 205
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Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
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Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
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370 375 380
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 180
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Gly Val Gly Ser Asp Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala
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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<223> Synthetic Construct
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gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc 420
cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg 480
aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc 540
gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg 600
acagtgccca gcagctctct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc 660
agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt 720
cccccttgtc ctgcccccga actgctggga ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag 780
cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg 840
tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac 900
gccaagacca agccaagaga ggaacagtac aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg 960
accgtgctgc accaggactg gctgaacggc aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag 1020
gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc 1080
caggtgtgca cactgccccc aagcagggac gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc 1140
tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat atcgccgtgg aatgggagag caacggccag 1200
cccgagaaca actacaagac caccccccct gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg 1260
gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc 1320
gtgatgcacg aggccctgca caaccactac acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1380
aag 1383
<210> 182
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 182
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
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caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcagt cagcccaagg ctgccccctc ggtcactctg 360
ttcccgccct cgagtgagga gcttcaagcc aacaaggcca cactggtgtg tctcataagt 420
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ggagtggaga ccaccacacc ctccaaacaa agcaacaaca agtacgcggc cagcagctac 540
ctgagcctga cgcctgagca gtggaagtcc cacagaagct acagctgcca ggtcacgcat 600
gaagggagca ccgtggagaa gacagtggcc cctacagaat gttca 645
<210> 183
<211> 1806
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 183
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgaca aaacccatac ccaggtgcac ctgacacaga gcggacccga agtgcggaag 420
cctggcacct ctgtgaaggt gtcctgcaag gcccctggca acaccctgaa aacctacgac 480
ctgcactggg tgcgcagcgt gccaggacag ggactgcagt ggatgggctg gatcagccac 540
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agaagcacca acaccgccta cctgcagctg agcggcctga cctctggcga taccgccgtg 660
tactactgcg ccaagggcag caagcaccgg ctgagagact acgccctgta cgacgatgac 720
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ccgggt 1806
<210> 184
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 184
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
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tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac ctacatccac 360
gtgacccaga gccccagcag cctgtccgtg tccatcggcg acagagtgac catcaactgc 420
cagacctctc agggcgtggg cagcgacctg cactggtatc agcacaagcc tggcagagcc 480
cccaagctgc tgatccacca cacaagcagc gtggaagatg gcgtgcccag cagattttcc 540
ggcagcggct tccacaccag cttcaacctg accatcagcg atctgcaggc cgacgacatt 600
gccacctact attgtcaggt gctgcagttc ttcggcagag gcagcagact gcacatcaag 660
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gagcagctga agtccggcac agcctctgtc gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc 780
gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc 840
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<210> 185
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 185
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
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Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
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Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro
130 135 140
Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val
145 150 155 160
Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala
165 170 175
Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly
180 185 190
Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly
195 200 205
Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys
210 215 220
Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys
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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
245 250 255
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
260 265 270
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys
275 280 285
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
290 295 300
Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
325 330 335
Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
340 345 350
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser
355 360 365
Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
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Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 186
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1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
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210 215
<210> 187
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 187
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr
130 135 140
His Thr Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
165 170 175
Ala His Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu
180 185 190
Trp Val Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly
195 200 205
Gly Phe Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile
210 215 220
Ala Tyr Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp
245 250 255
Ala Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Asp Lys Thr His
260 265 270
Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser
275 280 285
Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp
290 295 300
Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr
305 310 315 320
Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr
325 330 335
Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln
340 345 350
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355 360 365
Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
420 425 430
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
435 440 445
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
450 455 460
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
465 470 475 480
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
485 490 495
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
500 505 510
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
515 520 525
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
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Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
545 550 555 560
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
565 570 575
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
580 585 590
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
595 600
<210> 188
<211> 332
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 188
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Asp Phe Val Leu
100 105 110
Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Ser Ala Ser
115 120 125
Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly Asp Arg Asn Asn
130 135 140
Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Gln Leu Leu
145 150 155 160
Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
165 170 175
Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
180 185 190
Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Glu Ser Pro
195 200 205
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
225 230 235 240
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
245 250 255
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
260 265 270
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
275 280 285
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
290 295 300
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
305 310 315 320
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 189
<211> 1383
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 189
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc 420
cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg 480
aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc 540
gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg 600
acagtgccca gcagctctct gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc 660
agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt 720
cccccttgtc ctgcccccga actgctggga ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag 780
cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg 840
tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac 900
gccaagacca agccaagaga ggaacagtac aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg 960
accgtgctgc accaggactg gctgaacggc aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag 1020
gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc 1080
caggtgtgca cactgccccc aagcagggac gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc 1140
tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat atcgccgtgg aatgggagag caacggccag 1200
cccgagaaca actacaagac caccccccct gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg 1260
gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc 1320
gtgatgcacg aggccctgca caaccactac acccagaagt ccctgagcct gagccccggc 1380
aag 1383
<210> 190
<211> 645
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 190
gcatccgaac tgactcagga ccctgccgtc tctgtggcac tgaagcagac tgtgactatt 60
acttgccgag gcgactcact gcggagccac tacgcttcct ggtatcagaa gaaacccggc 120
caggcacctg tgctgctgtt ctacggaaag aacaataggc catctggcat ccccgaccgc 180
ttttctggca gtgcatcagg gaaccgagcc agtctgacca ttaccggcgc ccaggctgag 240
gacgaagccg attactattg cagctcccgg gataagagcg gctccagact gagcgtgttc 300
ggaggaggaa ctaaactgac cgtcctcagt cagcccaagg ctgccccctc ggtcactctg 360
ttcccgccct cgagtgagga gcttcaagcc aacaaggcca cactggtgtg tctcataagt 420
gacttctacc cgggagccgt gacagtggcc tggaaggcag atagcagccc cgtcaaggcg 480
ggagtggaga ccaccacacc ctccaaacaa agcaacaaca agtacgcggc cagcagctac 540
ctgagcctga cgcctgagca gtggaagtcc cacagaagct acagctgcca ggtcacgcat 600
gaagggagca ccgtggagaa gacagtggcc cctacagaat gttca 645
<210> 191
<211> 996
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 191
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagg acaaaaccca taccgacttc gtgctgaccc agagccctca cagcctgagc 360
gtgacacctg gcgagagcgc cagcatcagc tgcaagagca gccactccct gatccacggc 420
gaccggaaca actacctggc ttggtacgtg cagaagcccg gcagatcccc ccagctgctg 480
atctacctgg ccagcagcag agccagcggc gtgcccgata gattttctgg cagcggcagc 540
gacaaggact tcaccctgaa gatcagccgg gtggaaaccg aggacgtggg cacctactac 600
tgtatgcagg gcagagagag cccctggacc tttggccagg gcaccaaggt ggacatcaag 660
gataagaccc atacccgtac ggtggccgct cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac 720
gagcagctga agtccggcac agcctctgtc gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc 780
gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc 840
gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc tacagcctga gcagcaccct gacactgagc 900
aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtct 960
agccccgtga ccaagagctt caaccggggc gagtgt 996
<210> 192
<211> 996
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 192
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagg acaaaaccca taccgacttc gtgctgaccc agagccctca cagcctgagc 360
gtgacacctg gcgagagcgc cagcatcagc tgcaagagca gccactccct gatccacggc 420
gaccggaaca actacctggc ttggtacgtg cagaagcccg gcagatcccc ccagctgctg 480
atctacctgg ccagcagcag agccagcggc gtgcccgata gattttctgg cagcggcagc 540
gacaaggact tcaccctgaa gatcagccgg gtggaaaccg aggacgtggg cacctactac 600
tgtatgcagg gcagagagag cccctggacc tttggccagg gcaccaaggt ggacatcaag 660
gataagaccc atacccgtac ggtggccgct cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac 720
gagcagctga agtccggcac agcctctgtc gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc 780
gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc 840
gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc tacagcctga gcagcaccct gacactgagc 900
aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtct 960
agccccgtga ccaagagctt caaccggggc gagtgt 996
<210> 193
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 193
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu
420 425 430
His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly
450
<210> 194
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 194
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 195
<211> 615
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 195
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser His Asp Gly Ile
180 185 190
Lys Lys Tyr His Ala Glu Lys Val Trp Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Leu Arg Glu Asp Glu
225 230 235 240
Cys Glu Glu Trp Trp Ser Asp Tyr Tyr Asp Phe Gly Lys Gln Leu Pro
245 250 255
Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly Leu Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp Gly
260 265 270
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
275 280 285
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
290 295 300
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
305 310 315 320
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
325 330 335
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
340 345 350
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
355 360 365
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
370 375 380
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
385 390 395 400
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
405 410 415
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
420 425 430
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
435 440 445
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
450 455 460
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
465 470 475 480
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
485 490 495
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
500 505 510
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr
515 520 525
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
530 535 540
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
545 550 555 560
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
565 570 575
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
580 585 590
Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys
595 600 605
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
610 615
<210> 196
<211> 337
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 196
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Gln Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Thr Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Ala Ser Leu
85 90 95
Ser Ser Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Ile Val Leu Asp
100 105 110
Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
115 120 125
Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg
130 135 140
Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
145 150 155 160
Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
165 170 175
Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
180 185 190
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys
195 200 205
Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
210 215 220
Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
245 250 255
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
260 265 270
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
275 280 285
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
290 295 300
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
305 310 315 320
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
325 330 335
Cys
<210> 197
<211> 1350
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 197
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc cagcgtgttc cctctggccc ctagcagcaa gagcacatct 420
ggcggaacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaatt ctggcgccct gaccagcggc gtgcacacct ttccagctgt gctgcagtcc 540
agcggcctgt acagcctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagctctct gggcacccag 600
acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaggtggaa 660
cccaagagct gcgacaagac ccacacctgt cccccttgtc ctgcccccga actgctggga 720
ggcccttccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 780
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccacgagg accctgaagt gaagttcaat 840
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agccaagaga ggaacagtac 900
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcctg cccccatcga gaaaaccatc 1020
agcaaggcca agggccagcc ccgcgaaccc caggtgtgca cactgccccc aagcagggac 1080
gagctgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta cccctccgat 1140
atcgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1200
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgacagtgga caagtcccgg 1260
tggcagcagg gcaacgtgtt cagctgctcc gtgctgcatg aggctctgca cagccactac 1320
acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt 1350
<210> 198
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 198
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 199
<211> 1845
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 199
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcagttg 420
gtggagtctg ggggaggcgt ggtccagcct gggacgtccc tgagactctc ctgtgcagcc 480
tctcaattca ggtttgatgg ttatggcatg cactgggtcc gccaggcccc aggcaagggg 540
ctggagtggg tggcatctat atcacatgat ggaattaaaa agtatcacgc agaaaaagtg 600
tggggccgct tcaccatctc cagagacaat tccaagaaca cactgtatct acaaatgaac 660
agcctgcgac ctgaggacac ggctctctac tactgtgcga aagatttgcg agaagacgaa 720
tgtgaagagt ggtggtcgga ttattacgat tttgggaaac aactcccttg cgcaaagtca 780
cgcggcggct tggttggaat tgctgataac tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 840
tcagataaga cccacaccgc ttccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 900
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 960
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 1020
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 1080
agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 1140
gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1200
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 1260
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1320
gaggtcaagt tcaactggta tgttgacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1380
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1440
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1500
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1560
cccccatgcc gggatgagct gaccaagaat caagtcagcc tgtggtgcct ggtaaaaggc 1620
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1680
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctactc aaaactcacc 1740
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgct gcatgaggct 1800
ctgcacagcc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggt 1845
<210> 200
<211> 1011
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 200
cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaaacacctc caacattggc aataattttg tgtcctggta tcaacagcgc 120
cccggcagag ccccccaact cctcatttat gaaactgaca agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctgcttccaa gtctggtacg tcaggcaccc tggccatcac cgggctgcag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgcc acatgggctg ccagcctgag ttccgcgcgt 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcatcgtc ctggacaaaa cccataccgc atccgaactg 360
actcaggacc ctgccgtctc tgtggcactg aagcagactg tgactattac ttgccgaggc 420
gactcactgc ggagccacta cgcttcctgg tatcagaaga aacccggcca ggcacctgtg 480
ctgctgttct acggaaagaa caataggcca tctggcatcc ccgaccgctt ttctggcagt 540
gcatcaggga accgagccag tctgaccatt accggcgccc aggctgagga cgaagccgat 600
tactattgca gctcccggga taagagcggc tccagactga gcgtgttcgg aggaggaact 660
aaactgaccg tcctcgataa gacccatacc cgtacggtgg ccgctcccag cgtgttcatc 720
ttcccaccta gcgacgagca gctgaagtcc ggcacagcct ctgtcgtgtg cctgctgaac 780
aacttctacc cccgcgaggc caaagtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 840
aacagccagg aaagcgtgac cgagcaggac agcaaggact ccacctacag cctgagcagc 900
accctgacac tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc 960
caccagggcc tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg t 1011
<210> 201
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 201
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 202
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 202
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 203
<211> 615
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 203
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala
145 150 155 160
Ser Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala
165 170 175
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ser Ile Ser His Asp Gly Ile
180 185 190
Lys Lys Tyr His Ala Glu Lys Val Trp Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
195 200 205
Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro
210 215 220
Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Leu Arg Glu Asp Glu
225 230 235 240
Cys Glu Glu Trp Trp Ser Asp Tyr Tyr Asp Phe Gly Lys Gln Leu Pro
245 250 255
Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly Leu Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp Gly
260 265 270
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser
275 280 285
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
290 295 300
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
305 310 315 320
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
325 330 335
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
340 345 350
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
355 360 365
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
370 375 380
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
385 390 395 400
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
405 410 415
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
420 425 430
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
435 440 445
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
450 455 460
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
465 470 475 480
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
485 490 495
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
500 505 510
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr
515 520 525
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
530 535 540
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
545 550 555 560
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
565 570 575
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
580 585 590
Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys
595 600 605
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
610 615
<210> 204
<211> 337
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 204
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Gln Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Thr Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Ala Ser Leu
85 90 95
Ser Ser Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Ile Val Leu Asp
100 105 110
Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val
115 120 125
Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg
130 135 140
Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val
145 150 155 160
Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg
165 170 175
Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly
180 185 190
Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys
195 200 205
Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
210 215 220
Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
245 250 255
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
260 265 270
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
275 280 285
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
290 295 300
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
305 310 315 320
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
325 330 335
Cys
<210> 205
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 205
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
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gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
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aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
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atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
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cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1320
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1353
<210> 206
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 206
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
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gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 207
<211> 1845
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 207
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
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gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
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tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcagttg 420
gtggagtctg ggggaggcgt ggtccagcct gggacgtccc tgagactctc ctgtgcagcc 480
tctcaattca ggtttgatgg ttatggcatg cactgggtcc gccaggcccc aggcaagggg 540
ctggagtggg tggcatctat atcacatgat ggaattaaaa agtatcacgc agaaaaagtg 600
tggggccgct tcaccatctc cagagacaat tccaagaaca cactgtatct acaaatgaac 660
agcctgcgac ctgaggacac ggctctctac tactgtgcga aagatttgcg agaagacgaa 720
tgtgaagagt ggtggtcgga ttattacgat tttgggaaac aactcccttg cgcaaagtca 780
cgcggcggct tggttggaat tgctgataac tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 840
tcagataaga cccacaccgc ttccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 900
tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 960
gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 1020
gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 1080
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gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1200
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 1260
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 1320
gaggtcaagt tcaactggta tgttgacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 1380
cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 1440
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 1500
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1560
cccccatgcc gggatgagct gaccaagaat caagtcagcc tgtggtgcct ggtaaaaggc 1620
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 1680
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctactc aaaactcacc 1740
gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgct gcatgaggct 1800
ctgcacagcc actacacgca gaagagcctc tccctgtctc cgggt 1845
<210> 208
<211> 1011
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 208
cagtctgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaaacacctc caacattggc aataattttg tgtcctggta tcaacagcgc 120
cccggcagag ccccccaact cctcatttat gaaactgaca agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctgcttccaa gtctggtacg tcaggcaccc tggccatcac cgggctgcag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgcc acatgggctg ccagcctgag ttccgcgcgt 300
gtcttcggaa ctgggaccaa ggtcatcgtc ctggacaaaa cccataccgc atccgaactg 360
actcaggacc ctgccgtctc tgtggcactg aagcagactg tgactattac ttgccgaggc 420
gactcactgc ggagccacta cgcttcctgg tatcagaaga aacccggcca ggcacctgtg 480
ctgctgttct acggaaagaa caataggcca tctggcatcc ccgaccgctt ttctggcagt 540
gcatcaggga accgagccag tctgaccatt accggcgccc aggctgagga cgaagccgat 600
tactattgca gctcccggga taagagcggc tccagactga gcgtgttcgg aggaggaact 660
aaactgaccg tcctcgataa gacccatacc cgtacggtgg ccgctcccag cgtgttcatc 720
ttcccaccta gcgacgagca gctgaagtcc ggcacagcct ctgtcgtgtg cctgctgaac 780
aacttctacc cccgcgaggc caaagtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc 840
aacagccagg aaagcgtgac cgagcaggac agcaaggact ccacctacag cctgagcagc 900
accctgacac tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaagtgacc 960
caccagggcc tgtctagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg t 1011
<210> 209
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 209
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
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210 215 220
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225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
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Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
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<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 210
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
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115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
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Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 211
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 211
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
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275 280 285
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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610
<210> 212
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 212
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1 5 10 15
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<210> 213
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 213
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
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ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
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ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgctgc acgaggccct gcacagccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggc 1353
<210> 214
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 214
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
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ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
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gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 215
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 215
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcacctg 420
acacagagcg gacccgaagt gcggaagcct ggcacctctg tgaaggtgtc ctgcaaggcc 480
cctggcaaca ccctgaaaac ctacgacctg cactgggtgc gcagcgtgcc aggacaggga 540
ctgcagtgga tgggctggat cagccacgag ggcgacaaga aagtgatcgt ggaacggttc 600
aaggccaaag tgaccatcga ctgggacaga agcaccaaca ccgcctacct gcagctgagc 660
ggcctgacct ctggcgatac cgccgtgtac tactgcgcca agggcagcaa gcaccggctg 720
agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
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tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
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cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
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gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
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ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 216
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 216
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
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gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
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agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 217
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 217
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
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Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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450
<210> 218
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 218
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
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115 120 125
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145 150 155 160
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165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
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195 200 205
Glu Cys
210
<210> 219
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 219
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly
130 135 140
Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp
180 185 190
Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp
195 200 205
Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser
210 215 220
Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu
225 230 235 240
Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val
245 250 255
Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 220
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 220
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
115 120 125
Val Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu
130 135 140
Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro
145 150 155 160
Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
165 170 175
Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
180 185 190
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp
195 200 205
Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
210 215 220
Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 221
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 221
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgctgc acgaggccct gcacagccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggc 1353
<210> 222
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 222
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagaagg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 223
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 223
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcacctg 420
acacagagcg gacccgaagt gcggaagcct ggcacctctg tgaaggtgtc ctgcaaggcc 480
cctggcaaca ccctgaaaac ctacgacctg cactgggtgc gcagcgtgcc aggacaggga 540
ctgcagtgga tgggctggat cagccacgag ggcgacaaga aagtgatcgt ggaacggttc 600
aaggccaaag tgaccatcga ctgggacaga agcaccaaca ccgcctacct gcagctgagc 660
ggcctgacct ctggcgatac cgccgtgtac tactgcgcca agggcagcaa gcaccggctg 720
agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1020
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 224
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 224
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 225
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 225
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 226
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 226
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 227
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 227
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly
130 135 140
Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp
180 185 190
Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp
195 200 205
Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser
210 215 220
Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu
225 230 235 240
Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val
245 250 255
Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 228
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 228
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro
145 150 155 160
Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
165 170 175
Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
180 185 190
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp
195 200 205
Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
210 215 220
Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 229
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 229
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga attctggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca cctttccagc tgtgctgcag 540
tccagcggcc tgtacagcct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagctc tctgggcacc 600
cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
gaacccaaga gctgcgacaa gacccacacc tgtccccctt gtcctgcccc cgaactgctg 720
ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgctgc acgaggccct gcacagccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggc 1353
<210> 230
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 230
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgc cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 231
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 231
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcacctg 420
acacagagcg gacccgaagt gcggaagcct ggcacctctg tgaaggtgtc ctgcaaggcc 480
cctggcaaca ccctgaaaac ctacgacctg cactgggtgc gcagcgtgcc aggacaggga 540
ctgcagtgga tgggctggat cagccacgag ggcgacaaga aagtgatcgt ggaacggttc 600
aaggccaaag tgaccatcga ctgggacaga agcaccaaca ccgcctacct gcagctgagc 660
ggcctgacct ctggcgatac cgccgtgtac tactgcgcca agggcagcaa gcaccggctg 720
agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1020
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 232
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 232
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 233
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 233
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Gln Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 234
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 234
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly
130 135 140
Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp
180 185 190
Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp
195 200 205
Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser
210 215 220
Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu
225 230 235 240
Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val
245 250 255
Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 235
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 235
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
115 120 125
Val Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu
130 135 140
Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro
145 150 155 160
Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
165 170 175
Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
180 185 190
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp
195 200 205
Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
210 215 220
Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 236
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 236
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gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgacagt ggacaagtcc 1260
cggtggcagc agggcaacgt gttcagctgc tccgtgctgc acgaggccct gcacagccac 1320
tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggc 1353
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<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 237
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagaagg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttccagctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 238
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 238
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
agctgttctg cctccggctt tgatttcgat aacgcctgga tgacctgggt caggcagcct 120
ccaggtaagg gactggagtg ggtgggaaga atcacaggtc caggcgaggg ctggtccgtg 180
gactacgcgg aatctgttaa agggcggttt acaatctcaa gggacaatac caagaatacc 240
ttgtatttgg agatgaacaa cgtgagaact gaagacaccg gatattactt ctgtgccaga 300
acaggcaaat actacgactt ctggtccggc tatccccctg gcgaggaata ttttcaagac 360
tggggtcagg gaacccttgt tatcgtgtcc tccgacaaaa cccataccca ggtgcacctg 420
acacagagcg gacccgaagt gcggaagcct ggcacctctg tgaaggtgtc ctgcaaggcc 480
cctggcaaca ccctgaaaac ctacgacctg cactgggtgc gcagcgtgcc aggacaggga 540
ctgcagtgga tgggctggat cagccacgag ggcgacaaga aagtgatcgt ggaacggttc 600
aaggccaaag tgaccatcga ctgggacaga agcaccaaca ccgcctacct gcagctgagc 660
ggcctgacct ctggcgatac cgccgtgtac tactgcgcca agggcagcaa gcaccggctg 720
agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
gtgtcgtgga actcaggcgc cctgaccagc ggcgtgcaca ccttcccggc tgtcctacag 1020
tcctcaggac tctactccct cagcagcgtg gtgaccgtgc cctccagcag cttgggcacc 1080
cagacctaca tctgcaacgt gaatcacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaagtt 1140
gagcccaaat cttgtgacaa aactcacaca tgcccaccgt gcccagcacc tgaactcctg 1200
gggggaccgt cagtcttcct cttcccccca aaacccaagg acaccctcat gatctcccgg 1260
acccctgagg tcacatgcgt ggtggtggac gtgagccacg aagaccctga ggtcaagttc 1320
aactggtatg ttgacggcgt ggaggtgcat aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag 1380
tacaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc ctcaccgtcc tgcaccagga ctggctgaat 1440
ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 1500
atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtgt acaccctgcc cccatgccgg 1560
gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 239
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 239
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 240
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 240
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
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<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 241
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Gln Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 242
<211> 611
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 242
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly
130 135 140
Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala
145 150 155 160
Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val
165 170 175
Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp
180 185 190
Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp
195 200 205
Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser
210 215 220
Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu
225 230 235 240
Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val
245 250 255
Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala
260 265 270
Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro
275 280 285
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
290 295 300
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
305 310 315 320
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
325 330 335
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
340 345 350
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
355 360 365
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
370 375 380
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
385 390 395 400
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
405 410 415
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
420 425 430
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
435 440 445
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
450 455 460
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
465 470 475 480
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
485 490 495
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
500 505 510
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
515 520 525
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
530 535 540
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
545 550 555 560
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
565 570 575
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
580 585 590
Leu His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
595 600 605
Ser Pro Gly
610
<210> 243
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 243
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser
115 120 125
Val Ala Leu Lys Gln Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu
130 135 140
Arg Ser His Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro
145 150 155 160
Val Leu Leu Phe Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp
165 170 175
Arg Phe Ser Gly Ser Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr
180 185 190
Gly Ala Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp
195 200 205
Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
210 215 220
Val Leu Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 244
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 244
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg ccccagcgtg ttccctctgg cccctagcag caagagcaca 420
tctggcggaa cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
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cagacctaca tctgcaacgt gaaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagaaggtg 660
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ggaggccctt ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 780
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccacg aggaccctga agtgaagttc 840
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagccaag agaggaacag 900
tacaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 960
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgcccccat cgagaaaacc 1020
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgaa ccccaggtgt gcacactgcc cccaagcagg 1080
gacgagctga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctacccctcc 1140
gatatcgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1200
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tacacccaga agtccctgag cctgagcccc ggc 1353
<210> 245
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 245
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
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gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 246
<211> 1833
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 246
gaggttagac tggtggagtc aggagggggg cttgtgaagc ccggtgggtc tctccgcctg 60
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agagactacg ccctgtacga cgatgacggc gccctgaact gggccgtgga tgtggactac 780
ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc acagccgtga ccgtgtcatc tgataagacc 840
cacaccgctt ccaccaaggg cccatcggtc ttccccctgg caccctcctc caagagcacc 900
tctgggggca cagcggccct gggctgcctg gtcaaggact acttccccga accggtgacg 960
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gatgagctga ccaagaatca agtcagcctg tggtgcctgg taaaaggctt ctatcccagc 1620
gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 1680
cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctactcaa aactcaccgt ggacaagagc 1740
aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgctgc atgaggctct gcacagccac 1800
tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggt 1833
<210> 247
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 247
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 248
Asp Cys Thr Leu Asn
1 5
<210> 249
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 249
Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 250
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 250
Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His
1 5 10
<210> 251
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 251
Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His Ile
1 5
<210> 252
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 252
Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val
1 5
<210> 253
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 253
Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala
1 5 10
<210> 254
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 254
Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala Trp
1 5
<210> 255
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 255
Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val
1 5 10
<210> 256
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 256
Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro Pro Gly Glu Glu
1 5 10 15
Tyr Phe Gln Asp
20
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 257
Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp
1 5
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 258
Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 259
Cys Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp
1 5 10 15
Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn
20 25 30
Leu Glu Phe Trp
35
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<223> Synthetic Construct
<400> 260
Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser Tyr
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<223> Synthetic Construct
<400> 261
Val His Lys Ser Gly Asp Thr
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 262
Ala Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn
1 5 10 15
Glu Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val
20 25
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<223> Synthetic Construct
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Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr Gly
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Ile Ser His Asp Gly Ile Lys Lys
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Cys Ala Lys Asp Leu Arg Glu Asp Glu Cys Glu Glu Trp Trp Ser Asp
1 5 10 15
Tyr Tyr Asp Phe Gly Lys Gln Leu Pro Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly
20 25 30
Leu Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp
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Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
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Ser Gly Ser Thr Arg Ala Ala
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Gln Gln Tyr Glu Phe
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<223> Synthetic Construct
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Gln Gly Val Gly Ser Asp
1 5
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His Thr Ser
1
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
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Gln Val Leu Gln Phe
1 5
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 272
Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala Ser
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 273
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 274
Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg Leu Ser Val
1 5 10
<210> 275
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 275
His Ser Leu Ile His Gly Asp Arg Asn Asn Tyr
1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 276
Leu Ala Ser
1
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 277
Cys Met Gln Gly Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe
1 5 10
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 278
Ser Leu Gly Ser Arg Ala
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 279
Asn Asn Gln
1
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 280
His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 281
Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn Phe
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 282
Glu Thr Asp
1
<210> 283
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 283
Ala Thr Trp Ala Ala Ser Leu Ser Ser Ala Arg Val
1 5 10
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<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 284
Arg Arg Arg Asn Glu Gln Glu Leu Leu Glu Leu Asp Lys Trp Ala Ser
1 5 10 15
Leu Trp Asn Trp Phe Asp Ile Thr Asn Trp Leu Trp Tyr Ile Arg Arg
20 25 30
Arg
<210> 285
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 285
Gly Gly Gly Gly
1
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 286
Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 287
Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 288
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 289
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 290
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 291
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 292
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 293
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 293
Thr Lys Gly Pro Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 294
Thr Val Ala Ala Pro
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 295
Gln Pro Lys Ala Ala
1 5
<210> 296
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 296
Gln Arg Ile Glu Gly
1 5
<210> 297
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 297
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
1 5
<210> 298
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 298
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
1 5
<210> 299
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 299
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro
1 5
<210> 300
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 300
His Ile Asp Ser Pro Asn Lys
1 5
<210> 301
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 301
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgcatccgaa 360
ctgactcagg accctgccgt ctctgtggca ctgaagcaga ctgtgactat tacttgccga 420
ggcgactcac tgcggagcca ctacgcttcc tggtatcaga agaaacccgg ccaggcacct 480
gtgctgctgt tctacggaaa gaacaatagg ccatctggca tccccgaccg cttttctggc 540
agtgcatcag ggaaccgagc cagtctgacc attaccggcg cccaggctga ggacgaagcc 600
gattactatt gcagctcccg ggataagagc ggctccagac tgagcgtgtt cggaggagga 660
actaaactga ccgtcctcga taagacccat acccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 302
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 302
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 303
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 303
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 304
<211> 571
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 304
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser
165 170 175
Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr
210 215 220
Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
245 250 255
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
260 265 270
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
290 295 300
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
305 310 315 320
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
325 330 335
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
340 345 350
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
355 360 365
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
370 375 380
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
385 390 395 400
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
405 410 415
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
420 425 430
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
435 440 445
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
450 455 460
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
465 470 475 480
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe
485 490 495
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
500 505 510
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
515 520 525
Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
530 535 540
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
545 550 555 560
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
565 570
<210> 305
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 305
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
115 120 125
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala
130 135 140
Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
145 150 155 160
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly
165 170 175
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
180 185 190
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
195 200 205
Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
210 215 220
Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 306
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 306
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg cccctcggtg ttccctctgg ccccttgcag cagaagcacc 420
agcgaatcta cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
gtgtcctgga actctggcgc tctgacaagc ggcgtgcaca cctttccagc cgtgctccag 540
agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtc gtgacagtgc ccagcagcag cctgggcacc 600
aagacctaca cctgtaacgt ggaccacaag cccagcaaca ccaaggtgga caagcgggtg 660
gaatctaagt acggccctcc ctgccctcct tgcccagccc ctgaatttct gggcggaccc 720
tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag gacaccctga tgatcagccg gacccccgaa 780
gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccag gaagatcccg aggtgcagtt caattggtac 840
gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag accaagccca gagaggaaca gttcaacagc 900
acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 960
tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg cccagctcca tcgagaaaac catcagcaag 1020
gccaagggcc agccccgcga gcctcaagtg tataccctgc ccccttgcca ggaagagatg 1080
accaagaacc aggtgtccct gtggtgtctc gtgaaaggct tctaccccag cgacattgcc 1140
gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg 1200
gacagcgacg gctcattctt cctgtactcc aagctgaccg tggacaagag ccggtggcag 1260
gaaggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag 1320
aagtccctgt ctctgtccct gggcaag 1347
<210> 307
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 307
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 308
<211> 1713
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 308
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
agccaggtgc agctggtgga atctggcggc ggagtggtgc agcctggcag aagcctgaga 420
ctgagctgtg ccgccagcgg cttcaccttc accaaggcct ggatgcactg ggtgcgccag 480
gcccctggaa agcagctgga atgggtggcc cagatcaagg acaagagcaa cagctacgcc 540
acctactacg ccgacagcgt gaagggccgg ttcaccatca gccgggacga cagcaagaac 600
accctgtacc tgcagatgaa cagcctgcgg gccgaggaca ccgccgtgta ctactgtcgg 660
ggcgtgtact atgccctgag ccccttcgat tactggggcc agggaaccct cgtgaccgtg 720
tctagtcgga ccgccagcac aaagggccca tcggtgttcc ctctggcccc ttgcagcaga 780
agcaccagcg aatctacagc cgccctgggc tgcctcgtga aggactactt tcccgagccc 840
gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg acaagcggcg tgcacacctt tccagccgtg 900
ctccagagca gcggcctgta ctctctgagc agcgtcgtga cagtgcccag cagcagcctg 960
ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1020
cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc cagcccctga atttctgggc 1080
ggaccctccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 1140
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccaggaag atcccgaggt gcagttcaat 1200
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 1260
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1320
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag ggcctgccca gctccatcga gaaaaccatc 1380
agcaaggcca agggccagcc ccgcgagcct caagtgtgta ccctgccccc tagccaggaa 1440
gagatgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta ccccagcgac 1500
attgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1560
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgaccgtgga caagagccgg 1620
tggcaggaag gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1680
acccagaagt ccctgtctct gtccctgggc aag 1713
<210> 309
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 309
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
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ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atccagatga cccagagccc cagcagcctg tctgccagcg tgggcgacag agtgaccatc 420
acctgtcagg ccagccagaa catctacgtg tggctgaact ggtatcagca gaagcccggc 480
aaggccccca agctgctgat ctacaaggcc agcaacctgc acaccggcgt gcccagcaga 540
ttttctggca gcggctccgg caccgacttc accctgacaa tcagctccct gcagcccgag 600
gacattgcca cctactactg ccagcagggc cagacctacc cctacacctt tggccagggc 660
accaagctgg aaatcaagac caagggcccc agccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 310
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 310
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 311
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 311
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 312
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 312
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser
165 170 175
Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr
210 215 220
Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
245 250 255
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
260 265 270
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
290 295 300
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
305 310 315 320
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
325 330 335
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
340 345 350
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
355 360 365
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
370 375 380
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
385 390 395 400
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
405 410 415
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
420 425 430
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
435 440 445
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
450 455 460
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
465 470 475 480
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe
485 490 495
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
500 505 510
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
515 520 525
Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
530 535 540
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
545 550 555 560
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
565 570
<210> 313
<211> 342
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 313
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
115 120 125
Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala
130 135 140
Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln
145 150 155 160
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn
165 170 175
Val Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
180 185 190
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn
195 200 205
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
210 215 220
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
245 250 255
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
260 265 270
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
275 280 285
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
290 295 300
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
305 310 315 320
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
325 330 335
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 314
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 314
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tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
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atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgcct ctacaaaggg cccctcggtg ttccctctgg ccccttgcag cagaagcacc 420
agcgaatcta cagccgccct gggctgcctc gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc 480
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gaatctaagt acggccctcc ctgccctcct tgcccagccc ctgaatttct gggcggaccc 720
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acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag 960
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<210> 315
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 315
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
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cacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
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gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 316
<211> 1713
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 316
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
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cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
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acctactacg ccgacagcgt gaagggccgg ttcaccatca gccgggacga cagcaagaac 600
accctgtacc tgcagatgaa cagcctgcgg gccgaggaca ccgccgtgta ctactgtcgg 660
ggcgtgtact atgccctgag ccccttcgat tactggggcc agggaaccct cgtgaccgtg 720
tctagtcgga ccgcttcgac caagggccca tcggtgttcc ctctggcccc ttgcagcaga 780
agcaccagcg aatctacagc cgccctgggc tgcctcgtga aggactactt tcccgagccc 840
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cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc cagcccctga atttctgggc 1080
ggaccctccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 1140
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccaggaag atcccgaggt gcagttcaat 1200
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 1260
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1320
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag ggcctgccca gctccatcga gaaaaccatc 1380
agcaaggcca agggccagcc ccgcgagcct caagtgtgta ccctgccccc tagccaggaa 1440
gagatgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta ccccagcgac 1500
attgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1560
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgaccgtgga caagagccgg 1620
tggcaggaag gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1680
acccagaagt ccctgtctct gtccctgggc aag 1713
<210> 317
<211> 1026
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 317
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atcgtgctga cacagagccc tgctagcctg gccgtgtctc ctggacagag ggccaccatc 420
acctgtagag ccagcgagag cgtggaatat tacgtgacca gcctgatgca gtggtatcag 480
cagaagcccg gccagccccc caagctgctg attttcgccg ccagcaacgt ggaaagcggc 540
gtgccagcca gattttccgg cagcggctct ggcaccgact tcaccctgac catcaacccc 600
gtggaagcca acgacgtggc caactactac tgccagcaga gccggaaggt gccctacacc 660
tttggccagg gcaccaagct ggaaatcaag accaagggcc ccagccgtac ggtggccgct 720
cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac gagcagctga agtccggcac agcctctgtc 780
gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac 840
gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc 900
tacagcctga gcagcaccct gacactgagc aaggccgact acgagaagca caaggtgtac 960
gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtct agccccgtga ccaagagctt caaccggggc 1020
gagtgt 1026
<210> 318
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 318
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
145 150 155 160
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
210 215 220
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Gly Lys
465
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<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 319
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 320
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser
165 170 175
Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr
210 215 220
Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
245 250 255
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
260 265 270
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
290 295 300
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
305 310 315 320
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
325 330 335
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
340 345 350
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
355 360 365
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
370 375 380
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
385 390 395 400
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
405 410 415
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
420 425 430
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
435 440 445
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
450 455 460
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
465 470 475 480
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe
485 490 495
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
500 505 510
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
515 520 525
Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
530 535 540
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<210> 321
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 321
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
115 120 125
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala
130 135 140
Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
145 150 155 160
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly
165 170 175
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
180 185 190
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
195 200 205
Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
210 215 220
Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 322
<211> 1404
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 322
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
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gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgcttcga ccaagggccc ctcggtgttc cctctggccc cttgcagcag aagcaccagc 480
gaatctacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 540
tcctggaact ctggcgctct gacaagcggc gtgcacacct ttccagccgt gctccagagc 600
agcggcctgt actctctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagcagcct gggcaccaag 660
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tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc ccagcccctg aatttctggg cggaccctcc 780
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acctgcgtgg tggtggatgt gtcccaggaa gatcccgagg tgcagttcaa ttggtacgtg 900
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gaatgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac 1260
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tccctgtctc tgtccctggg caag 1404
<210> 323
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 323
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
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gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657
<210> 324
<211> 1713
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 324
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
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gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
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gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgaccgtgga caagagccgg 1620
tggcaggaag gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1680
acccagaagt ccctgtctct gtccctgggc aag 1713
<210> 325
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 325
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atccagatga cccagagccc cagcagcctg tctgccagcg tgggcgacag agtgaccatc 420
acctgtcagg ccagccagaa catctacgtg tggctgaact ggtatcagca gaagcccggc 480
aaggccccca agctgctgat ctacaaggcc agcaacctgc acaccggcgt gcccagcaga 540
ttttctggca gcggctccgg caccgacttc accctgacaa tcagctccct gcagcccgag 600
gacattgcca cctactactg ccagcagggc cagacctacc cctacacctt tggccagggc 660
accaagctgg aaatcaagac caagggcccc agccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 900
agcaccctga cactgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 960
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 326
<211> 468
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 326
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
145 150 155 160
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
210 215 220
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
245 250 255
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
275 280 285
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
290 295 300
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
305 310 315 320
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
325 330 335
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
340 345 350
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
355 360 365
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
370 375 380
Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
385 390 395 400
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
405 410 415
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
420 425 430
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
435 440 445
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Gly Lys
465
<210> 327
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 327
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 328
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
245 250 255
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
325 330 335
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340 345 350
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
355 360 365
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370 375 380
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
385 390 395 400
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
405 410 415
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420 425 430
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
435 440 445
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
450 455 460
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
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Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe
485 490 495
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Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
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Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala
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Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln
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Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
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Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<211> 1404
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 330
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgcttcga ccaagggccc ctcggtgttc cctctggccc cttgcagcag aagcaccagc 480
gaatctacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 540
tcctggaact ctggcgctct gacaagcggc gtgcacacct ttccagccgt gctccagagc 600
agcggcctgt actctctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagcagcct gggcaccaag 660
acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gcgggtggaa 720
tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc ccagcccctg aatttctggg cggaccctcc 780
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tcagccggac ccccgaagtg 840
acctgcgtgg tggtggatgt gtcccaggaa gatcccgagg tgcagttcaa ttggtacgtg 900
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caacagcacc 960
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 1020
aagtgcaagg tgtccaacaa gggcctgccc agctccatcg agaaaaccat cagcaaggcc 1080
aagggccagc cccgcgagcc tcaagtgtat accctgcccc cttgccagga agagatgacc 1140
aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctcgtg aaaggcttct accccagcga cattgccgtg 1200
gaatgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac 1260
agcgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagagccg gtggcaggaa 1320
ggcaacgtgt tcagctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1380
tccctgtctc tgtccctggg caag 1404
<210> 331
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 331
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaagcgta cggtggccgc tcccagcgtg 360
ttcatcttcc cacctagcga cgagcagctg aagtccggca cagcctctgt cgtgtgcctg 420
ctgaacaact tctacccccg cgaggccaaa gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480
agcggcaaca gccaggaaag cgtgaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540
agcagcaccc tgacactgag caaggccgac tacgagaagc acaaggtgta cgcctgcgaa 600
gtgacccacc agggcctgtc tagccccgtg accaagagct tcaaccgggg cgagtgt 657
<210> 332
<211> 1713
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 332
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
tctcaggtgc agctggtgga atctggcggc ggagtggtgc agcctggcag aagcctgaga 420
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gcccctggaa agcagctgga atgggtggcc cagatcaagg acaagagcaa cagctacgcc 540
acctactacg ccgacagcgt gaagggccgg ttcaccatca gccgggacga cagcaagaac 600
accctgtacc tgcagatgaa cagcctgcgg gccgaggaca ccgccgtgta ctactgtcgg 660
ggcgtgtact atgccctgag ccccttcgat tactggggcc agggaaccct cgtgaccgtg 720
tctagtcgga ccgcttcgac caagggccca tcggtgttcc ctctggcccc ttgcagcaga 780
agcaccagcg aatctacagc cgccctgggc tgcctcgtga aggactactt tcccgagccc 840
gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg acaagcggcg tgcacacctt tccagccgtg 900
ctccagagca gcggcctgta ctctctgagc agcgtcgtga cagtgcccag cagcagcctg 960
ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1020
cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc cagcccctga atttctgggc 1080
ggaccctccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 1140
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccaggaag atcccgaggt gcagttcaat 1200
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 1260
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1320
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag ggcctgccca gctccatcga gaaaaccatc 1380
agcaaggcca agggccagcc ccgcgagcct caagtgtgta ccctgccccc tagccaggaa 1440
gagatgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta ccccagcgac 1500
attgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1560
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgaccgtgga caagagccgg 1620
tggcaggaag gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1680
acccagaagt ccctgtctct gtccctgggc aag 1713
<210> 333
<211> 1026
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 333
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atcgtgctga cacagagccc tgctagcctg gccgtgtctc ctggacagag ggccaccatc 420
acctgtagag ccagcgagag cgtggaatat tacgtgacca gcctgatgca gtggtatcag 480
cagaagcccg gccagccccc caagctgctg attttcgccg ccagcaacgt ggaaagcggc 540
gtgccagcca gattttccgg cagcggctct ggcaccgact tcaccctgac catcaacccc 600
gtggaagcca acgacgtggc caactactac tgccagcaga gccggaaggt gccctacacc 660
tttggccagg gcaccaagct ggaaatcaag accaagggcc ccagccgtac ggtggccgct 720
cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac gagcagctga agtccggcac agcctctgtc 780
gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac 840
gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc 900
tacagcctga gcagcaccct gacactgagc aaggccgact acgagaagca caaggtgtac 960
gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtct agccccgtga ccaagagctt caaccggggc 1020
gagtgt 1026
<210> 334
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 334
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 335
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 335
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 336
<211> 571
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 336
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
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165 170 175
Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr
210 215 220
Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
245 250 255
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
260 265 270
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
290 295 300
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
305 310 315 320
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
325 330 335
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
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Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
405 410 415
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
420 425 430
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
435 440 445
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
450 455 460
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
465 470 475 480
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe
485 490 495
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
500 505 510
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
515 520 525
Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
530 535 540
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
545 550 555 560
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
565 570
<210> 337
<211> 338
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 337
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
115 120 125
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala
130 135 140
Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
145 150 155 160
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly
165 170 175
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
180 185 190
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
195 200 205
Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu
210 215 220
Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
245 250 255
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
260 265 270
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
275 280 285
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
290 295 300
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
305 310 315 320
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
325 330 335
Glu Cys
<210> 338
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 338
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
aactgcgact acaactggga cttcgagcac tggggcagag gcacccctgt gatcgtgtca 360
agcgcgtcga ccaagggccc ctcggtgttc cctctggccc cttgcagcag aagcaccagc 420
gaatctacag ccgccctggg ctgcctcgtg aaggactact ttcccgagcc cgtgaccgtg 480
tcctggaact ctggcgctct gacaagcggc gtgcacacct ttccagccgt gctccagagc 540
agcggcctgt actctctgag cagcgtcgtg acagtgccca gcagcagcct gggcaccaag 600
acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gcgggtggaa 660
tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc ccagcccctg aatttctggg cggaccctcc 720
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tcagccggac ccccgaagtg 780
acctgcgtgg tggtggatgt gtcccaggaa gatcccgagg tgcagttcaa ttggtacgtg 840
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caacagcacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaagg tgtccaacaa gggcctgccc agctccatcg agaaaaccat cagcaaggcc 1020
aagggccagc cccgcgagcc tcaagtgtat accctgcccc cttgccagga agagatgacc 1080
aagaaccagg tgtccctgtg gtgtctcgtg aaaggcttct accccagcga cattgccgtg 1140
gaatgggaga gcaacggcca gcccgagaac aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac 1200
agcgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagagccg gtggcaggaa 1260
ggcaacgtgt tcagctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgtctc tgtccctggg caag 1344
<210> 339
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 339
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 340
<211> 1713
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 340
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
agccaggtgc agctggtgga atctggcggc ggagtggtgc agcctggcag aagcctgaga 420
ctgagctgtg ccgccagcgg cttcaccttc accaaggcct ggatgcactg ggtgcgccag 480
gcccctggaa agcagctgga atgggtggcc cagatcaagg acaagagcaa cagctacgcc 540
acctactacg ccgacagcgt gaagggccgg ttcaccatca gccgggacga cagcaagaac 600
accctgtacc tgcagatgaa cagcctgcgg gccgaggaca ccgccgtgta ctactgtcgg 660
ggcgtgtact atgccctgag ccccttcgat tactggggcc agggaaccct cgtgaccgtg 720
tctagtcgga ccgccagcac aaagggccca tcggtgttcc ctctggcccc ttgcagcaga 780
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gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg acaagcggcg tgcacacctt tccagccgtg 900
ctccagagca gcggcctgta ctctctgagc agcgtcgtga cagtgcccag cagcagcctg 960
ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1020
cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc cagcccctga atttctgggc 1080
ggaccctccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 1140
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccaggaag atcccgaggt gcagttcaat 1200
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 1260
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1320
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tggcaggaag gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1680
acccagaagt ccctgtctct gtccctgggc aag 1713
<210> 341
<211> 1014
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 341
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atccagatga cccagagccc cagcagcctg tctgccagcg tgggcgacag agtgaccatc 420
acctgtcagg ccagccagaa catctacgtg tggctgaact ggtatcagca gaagcccggc 480
aaggccccca agctgctgat ctacaaggcc agcaacctgc acaccggcgt gcccagcaga 540
ttttctggca gcggctccgg caccgacttc accctgacaa tcagctccct gcagcccgag 600
gacattgcca cctactactg ccagcagggc cagacctacc cctacacctt tggccagggc 660
accaagctgg aaatcaagac caagggcccc agccgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 720
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 780
aacaacttct acccccgcga ggccaaagtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagagc 840
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acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 1014
<210> 342
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 342
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 343
<211> 210
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 343
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
115 120 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
130 135 140
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
145 150 155 160
Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr
165 170 175
Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
180 185 190
Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly
195 200 205
Glu Cys
210
<210> 344
<211> 571
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 344
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val Gln Leu Val Glu Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala
130 135 140
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln
145 150 155 160
Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser
165 170 175
Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr
210 215 220
Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
245 250 255
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
260 265 270
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
275 280 285
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
290 295 300
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
305 310 315 320
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
325 330 335
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
340 345 350
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
355 360 365
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
370 375 380
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
385 390 395 400
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
405 410 415
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
420 425 430
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
435 440 445
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
450 455 460
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
465 470 475 480
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe
485 490 495
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500 505 510
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
515 520 525
Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
530 535 540
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
545 550 555 560
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
565 570
<210> 345
<211> 342
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 345
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
115 120 125
Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala
130 135 140
Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln
145 150 155 160
Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn
165 170 175
Val Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
180 185 190
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn
195 200 205
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly
210 215 220
Thr Lys Leu Glu Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
245 250 255
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
260 265 270
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
275 280 285
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
290 295 300
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
305 310 315 320
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
325 330 335
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 346
<211> 1344
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 346
caggtgcagc tggtgcagtc tggcggccag atgaagaaac ccggcgagag catgcggatc 60
agctgcagag ccagcggcta cgagttcatc gactgcaccc tgaactggat cagactggcc 120
cctggcaagc ggcctgagtg gatgggatgg ctgaagccta gaggcggagc cgtgaactac 180
gccagacctc tgcagggcag agtgaccatg acccgggacg tgtacagcga taccgccttc 240
ctggaactgc ggagcctgac cgtggatgat accgccgtgt acttctgcac ccggggcaag 300
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acctacacct gtaacgtgga ccacaagccc agcaacacca aggtggacaa gcgggtggaa 660
tctaagtacg gccctccctg ccctccttgc ccagcccctg aatttctggg cggaccctcc 720
gtgttcctgt tccccccaaa gcccaaggac accctgatga tcagccggac ccccgaagtg 780
acctgcgtgg tggtggatgt gtcccaggaa gatcccgagg tgcagttcaa ttggtacgtg 840
gacggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aggaacagtt caacagcacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaagg tgtccaacaa gggcctgccc agctccatcg agaaaaccat cagcaaggcc 1020
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agcgacggct cattcttcct gtactccaag ctgaccgtgg acaagagccg gtggcaggaa 1260
ggcaacgtgt tcagctgctc cgtgatgcac gaggccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgtctc tgtccctggg caag 1344
<210> 347
<211> 630
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 347
gagatcgtgc tgacacagag ccctggcacc ctgagcctgt ctccaggcga gacagccatc 60
atcagctgcc ggacaagcca gtacggcagc ctggcctggt atcagcagag gcctggacag 120
gcccccagac tcgtgatcta cagcggcagc acaagagccg ccggaatccc cgatagattc 180
agcggctcca gatggggccc tgactacaac ctgaccatca gcaacctgga aagcggcgac 240
ttcggcgtgt actactgcca gcagtacgag ttcttcggcc agggcaccaa ggtgcaggtg 300
gacatcaagc gtacggtggc cgctcccagc gtgttcatct tcccacctag cgacgagcag 360
ctgaagtccg gcacagcctc tgtcgtgtgc ctgctgaaca acttctaccc ccgcgaggcc 420
aaagtgcagt ggaaggtgga caacgccctg cagagcggca acagccagga aagcgtgacc 480
gagcaggaca gcaaggactc cacctacagc ctgagcagca ccctgacact gagcaaggcc 540
gactacgaga agcacaaggt gtacgcctgc gaagtgaccc accagggcct gtctagcccc 600
gtgaccaaga gcttcaaccg gggcgagtgt 630
<210> 348
<211> 1713
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 348
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
tctcaggtgc agctggtgga atctggcggc ggagtggtgc agcctggcag aagcctgaga 420
ctgagctgtg ccgccagcgg cttcaccttc accaaggcct ggatgcactg ggtgcgccag 480
gcccctggaa agcagctgga atgggtggcc cagatcaagg acaagagcaa cagctacgcc 540
acctactacg ccgacagcgt gaagggccgg ttcaccatca gccgggacga cagcaagaac 600
accctgtacc tgcagatgaa cagcctgcgg gccgaggaca ccgccgtgta ctactgtcgg 660
ggcgtgtact atgccctgag ccccttcgat tactggggcc agggaaccct cgtgaccgtg 720
tctagtcgga ccgcttcgac caagggccca tcggtgttcc ctctggcccc ttgcagcaga 780
agcaccagcg aatctacagc cgccctgggc tgcctcgtga aggactactt tcccgagccc 840
gtgaccgtgt cctggaactc tggcgctctg acaagcggcg tgcacacctt tccagccgtg 900
ctccagagca gcggcctgta ctctctgagc agcgtcgtga cagtgcccag cagcagcctg 960
ggcaccaaga cctacacctg taacgtggac cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 1020
cgggtggaat ctaagtacgg ccctccctgc cctccttgcc cagcccctga atttctgggc 1080
ggaccctccg tgttcctgtt ccccccaaag cccaaggaca ccctgatgat cagccggacc 1140
cccgaagtga cctgcgtggt ggtggatgtg tcccaggaag atcccgaggt gcagttcaat 1200
tggtacgtgg acggcgtgga agtgcacaac gccaagacca agcccagaga ggaacagttc 1260
aacagcacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 1320
aaagagtaca agtgcaaggt gtccaacaag ggcctgccca gctccatcga gaaaaccatc 1380
agcaaggcca agggccagcc ccgcgagcct caagtgtgta ccctgccccc tagccaggaa 1440
gagatgacca agaaccaggt gtccctgagc tgtgccgtga aaggcttcta ccccagcgac 1500
attgccgtgg aatgggagag caacggccag cccgagaaca actacaagac caccccccct 1560
gtgctggaca gcgacggctc attcttcctg gtgtccaagc tgaccgtgga caagagccgg 1620
tggcaggaag gcaacgtgtt cagctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1680
acccagaagt ccctgtctct gtccctgggc aag 1713
<210> 349
<211> 1026
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 349
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atcgtgctga cacagagccc tgctagcctg gccgtgtctc ctggacagag ggccaccatc 420
acctgtagag ccagcgagag cgtggaatat tacgtgacca gcctgatgca gtggtatcag 480
cagaagcccg gccagccccc caagctgctg attttcgccg ccagcaacgt ggaaagcggc 540
gtgccagcca gattttccgg cagcggctct ggcaccgact tcaccctgac catcaacccc 600
gtggaagcca acgacgtggc caactactac tgccagcaga gccggaaggt gccctacacc 660
tttggccagg gcaccaagct ggaaatcaag accaagggcc ccagccgtac ggtggccgct 720
cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac gagcagctga agtccggcac agcctctgtc 780
gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac 840
gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc 900
tacagcctga gcagcaccct gacactgagc aaggccgact acgagaagca caaggtgtac 960
gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtct agccccgtga ccaagagctt caaccggggc 1020
gagtgt 1026
<210> 350
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 350
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 351
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 351
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 352
<211> 573
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 352
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ser Gln Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp
165 170 175
Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
180 185 190
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val
210 215 220
Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
245 250 255
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
260 265 270
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
275 280 285
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
290 295 300
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
325 330 335
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
340 345 350
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
355 360 365
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
370 375 380
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
385 390 395 400
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
405 410 415
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
420 425 430
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
435 440 445
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
450 455 460
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser
465 470 475 480
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
485 490 495
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
500 505 510
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
515 520 525
Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
530 535 540
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
545 550 555 560
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
565 570
<210> 353
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 353
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser
115 120 125
Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr
130 135 140
Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly
145 150 155 160
Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly
165 170 175
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu
180 185 190
Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
195 200 205
Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Thr Lys
210 215 220
Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 354
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 354
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 355
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 355
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcca gaacatctac gtgtggctga actggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
agattttctg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga caatcagctc cctgcagccc 240
gaggacattg ccacctacta ctgccagcag ggccagacct acccctacac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 360
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 356
<211> 1719
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 356
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgcctctc aggtgcagct ggtggaatct ggcggcggag tggtgcagcc tggcagaagc 420
ctgagactga gctgtgccgc cagcggcttc accttcacca aggcctggat gcactgggtg 480
cgccaggccc ctggaaagca gctggaatgg gtggcccaga tcaaggacaa gagcaacagc 540
tacgccacct actacgccga cagcgtgaag ggccggttca ccatcagccg ggacgacagc 600
aagaacaccc tgtacctgca gatgaacagc ctgcgggccg aggacaccgc cgtgtactac 660
tgtcggggcg tgtactatgc cctgagcccc ttcgattact ggggccaggg aaccctcgtg 720
accgtgtcta gtcggaccgc ttcgaccaag ggcccatcgg tgttccctct ggccccttgc 780
agcagaagca ccagcgaatc tacagccgcc ctgggctgcc tcgtgaagga ctactttccc 840
gagcccgtga ccgtgtcctg gaactctggc gctctgacaa gcggcgtgca cacctttcca 900
gccgtgctcc agagcagcgg cctgtactct ctgagcagcg tcgtgacagt gcccagcagc 960
agcctgggca ccaagaccta cacctgtaac gtggaccaca agcccagcaa caccaaggtg 1020
gacaagcggg tggaatctaa gtacggccct ccctgccctc cttgcccagc ccctgaattt 1080
ctgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatcagc 1140
cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc aggaagatcc cgaggtgcag 1200
ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggaa 1260
cagttcaaca gcacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 1320
aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaagggcc tgcccagctc catcgagaaa 1380
accatcagca aggccaaggg ccagccccgc gagcctcaag tgtgtaccct gccccctagc 1440
caggaagaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgagctgtg ccgtgaaagg cttctacccc 1500
agcgacattg ccgtggaatg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1560
ccccctgtgc tggacagcga cggctcattc ttcctggtgt ccaagctgac cgtggacaag 1620
agccggtggc aggaaggcaa cgtgttcagc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1680
cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc ctgggcaag 1719
<210> 357
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 357
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgccccctac 360
atccacgtga cccagagccc cagcagcctg tccgtgtcca tcggcgacag agtgaccatc 420
aactgccaga cctctcaggg cgtgggcagc gacctgcact ggtatcagca caagcctggc 480
agagccccca agctgctgat ccaccacaca agcagcgtgg aagatggcgt gcccagcaga 540
ttttccggca gcggcttcca caccagcttc aacctgacca tcagcgatct gcaggccgac 600
gacattgcca cctactattg tcaggtgctg cagttcttcg gcagaggcag cagactgcac 660
atcaagacca agggccccag ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
<210> 358
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 358
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 359
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 360
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu
195 200 205
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210 215 220
Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
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290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
340 345 350
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
355 360 365
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
370 375 380
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
385 390 395 400
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
405 410 415
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420 425 430
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
435 440 445
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Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
485 490 495
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Ser Leu Gly Lys
580
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<211> 332
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 361
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
115 120 125
Ser Val Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln
130 135 140
Gly Val Gly Ser Asp Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala
145 150 155 160
Pro Lys Leu Leu Ile His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro
165 170 175
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile
180 185 190
Ser Asp Leu Gln Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu
195 200 205
Gln Phe Phe Gly Arg Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
225 230 235 240
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
245 250 255
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
260 265 270
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
275 280 285
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
290 295 300
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 362
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 362
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
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tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
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ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
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ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
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ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 363
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 363
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
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ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 364
<211> 1740
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 364
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
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<210> 365
<211> 996
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 365
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
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agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
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gtgacccaga gccccagcag cctgtccgtg tccatcggcg acagagtgac catcaactgc 420
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gagcagctga agtccggcac agcctctgtc gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc 780
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agccccgtga ccaagagctt caaccggggc gagtgt 996
<210> 366
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 366
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
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Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 367
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 367
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
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Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
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Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
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Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 368
<211> 573
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 368
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Arg Ala His Leu Val Gln
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Arg Val Ser Cys
130 135 140
Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His Ile Leu Phe Trp Phe Arg
145 150 155 160
Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val Gly Trp Ile Lys Pro Gln
165 170 175
Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe Arg Asp Arg Val Thr Leu
180 185 190
Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr Met Asp Ile Arg Gly Leu
195 200 205
Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Ser Tyr
210 215 220
Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
225 230 235 240
Val Val Ser Ala Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
245 250 255
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
260 265 270
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
275 280 285
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
290 295 300
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
325 330 335
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
340 345 350
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
355 360 365
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
370 375 380
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
385 390 395 400
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
405 410 415
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
420 425 430
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
435 440 445
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
450 455 460
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465 470 475 480
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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565 570
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 369
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
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Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile
100 105 110
Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro
115 120 125
Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn Asn Ala
130 135 140
Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln
145 150 155 160
Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg
165 170 175
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg
180 185 190
Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Thr Gln
195 200 205
Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Lys
210 215 220
Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 370
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 370
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 371
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 371
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcca gaacatctac gtgtggctga actggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
agattttctg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga caatcagctc cctgcagccc 240
gaggacattg ccacctacta ctgccagcag ggccagacct acccctacac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 360
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 372
<211> 1719
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 372
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagc agctggaatg ggtggcccag atcaaggaca agagcaacag ctacgccacc 180
tactacgccg acagcgtgaa gggccggttc accatcagcc gggacgacag caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcgggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtcggggc 300
gtgtactatg ccctgagccc cttcgattac tggggccagg gaaccctcgt gaccgtgtct 360
agtagcagag cccacctggt gcagtctggc accgccatga agaaaccagg cgcctctgtg 420
cgggtgtcct gtcagacaag cggctacacc ttcaccgccc acatcctgtt ctggttccgg 480
caggcccctg gcagaggact ggaatgggtg ggatggatca agccccagta tggcgccgtg 540
aacttcggcg gaggcttccg ggatagagtg accctgaccc gggacgtgta ccgcgagatc 600
gcctacatgg acatccgggg cctgaagccc gatgacaccg ccgtgtacta ctgcgccaga 660
gacagaagct acggcgacag cagctgggct ctggatgctt ggggccaggg cacaaccgtg 720
gtggtgtctg cccggaccgc cagcacaaag ggcccatcgg tgttccctct ggccccttgc 780
agcagaagca ccagcgaatc tacagccgcc ctgggctgcc tcgtgaagga ctactttccc 840
gagcccgtga ccgtgtcctg gaactctggc gctctgacaa gcggcgtgca cacctttcca 900
gccgtgctcc agagcagcgg cctgtactct ctgagcagcg tcgtgacagt gcccagcagc 960
agcctgggca ccaagaccta cacctgtaac gtggaccaca agcccagcaa caccaaggtg 1020
gacaagcggg tggaatctaa gtacggccct ccctgccctc cttgcccagc ccctgaattt 1080
ctgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatcagc 1140
cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc aggaagatcc cgaggtgcag 1200
ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggaa 1260
cagttcaaca gcacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 1320
aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaagggcc tgcccagctc catcgagaaa 1380
accatcagca aggccaaggg ccagccccgc gagcctcaag tgtgtaccct gccccctagc 1440
caggaagaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgagctgtg ccgtgaaagg cttctacccc 1500
agcgacattg ccgtggaatg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1560
ccccctgtgc tggacagcga cggctcattc ttcctggtgt ccaagctgac cgtggacaag 1620
agccggtggc aggaaggcaa cgtgttcagc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1680
cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc ctgggcaag 1719
<210> 373
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 373
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagg gccagcccaa ggccgccccc gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc 360
ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc atcagctgca agagcagcca gagcctggtg 420
cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg tatctgcaga agcccggcca gagcccccag 480
tccctgatct acaaggtgtc caacagattc agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc 540
ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg 600
tactattgtg gccagggcac ccagtacccc ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa 660
atcaagacca agggccccag ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
<210> 374
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 374
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 375
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 375
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 376
<211> 580
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 376
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Arg Ala
115 120 125
His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val
130 135 140
Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His Ile Leu
145 150 155 160
Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val Gly Trp
165 170 175
Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe Arg Asp
180 185 190
Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr Met Asp
195 200 205
Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
340 345 350
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
355 360 365
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
370 375 380
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
385 390 395 400
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
405 410 415
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
420 425 430
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
435 440 445
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
450 455 460
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
465 470 475 480
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
485 490 495
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
500 505 510
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
515 520 525
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
530 535 540
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
545 550 555 560
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
565 570 575
Ser Leu Gly Lys
580
<210> 377
<211> 332
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 377
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Asp Ile Val Met
100 105 110
Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser
115 120 125
Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr
130 135 140
Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Ser Leu
145 150 155 160
Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
165 170 175
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
180 185 190
Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Thr Gln Tyr Pro
195 200 205
Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
225 230 235 240
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
245 250 255
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
260 265 270
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
275 280 285
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
290 295 300
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
305 310 315 320
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 378
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 378
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 379
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 379
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcca gaacatctac gtgtggctga actggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
agattttctg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga caatcagctc cctgcagccc 240
gaggacattg ccacctacta ctgccagcag ggccagacct acccctacac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 360
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 380
<211> 1740
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 380
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagc agctggaatg ggtggcccag atcaaggaca agagcaacag ctacgccacc 180
tactacgccg acagcgtgaa gggccggttc accatcagcc gggacgacag caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcgggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtcggggc 300
gtgtactatg ccctgagccc cttcgattac tggggccagg gaaccctcgt gaccgtgtct 360
agtgacaaaa cccataccag agcccacctg gtgcagtctg gcaccgccat gaagaaacca 420
ggcgcctctg tgcgggtgtc ctgtcagaca agcggctaca ccttcaccgc ccacatcctg 480
ttctggttcc ggcaggcccc tggcagagga ctggaatggg tgggatggat caagccccag 540
tatggcgccg tgaacttcgg cggaggcttc cgggatagag tgaccctgac ccgggacgtg 600
taccgcgaga tcgcctacat ggacatccgg ggcctgaagc ccgatgacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gagacagaag ctacggcgac agcagctggg ctctggatgc ttggggccag 720
ggcacaaccg tggtggtgtc tgccgataag acccacaccg ccagcacaaa gggcccatcg 780
gtgttccctc tggccccttg cagcagaagc accagcgaat ctacagccgc cctgggctgc 840
ctcgtgaagg actactttcc cgagcccgtg accgtgtcct ggaactctgg cgctctgaca 900
agcggcgtgc acacctttcc agccgtgctc cagagcagcg gcctgtactc tctgagcagc 960
gtcgtgacag tgcccagcag cagcctgggc accaagacct acacctgtaa cgtggaccac 1020
aagcccagca acaccaaggt ggacaagcgg gtggaatcta agtacggccc tccctgccct 1080
ccttgcccag cccctgaatt tctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc cccaaagccc 1140
aaggacaccc tgatgatcag ccggaccccc gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtcc 1200
caggaagatc ccgaggtgca gttcaattgg tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc 1260
aagaccaagc ccagagagga acagttcaac agcacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc 1320
gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 1380
ctgcccagct ccatcgagaa aaccatcagc aaggccaagg gccagccccg cgagcctcaa 1440
gtgtgtaccc tgccccctag ccaggaagag atgaccaaga accaggtgtc cctgagctgt 1500
gccgtgaaag gcttctaccc cagcgacatt gccgtggaat gggagagcaa cggccagccc 1560
gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggctcatt cttcctggtg 1620
tccaagctga ccgtggacaa gagccggtgg caggaaggca acgtgttcag ctgctccgtg 1680
atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagtccc tgtctctgtc cctgggcaag 1740
<210> 381
<211> 996
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 381
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagg acaaaaccca taccgacatc gtgatgaccc agacccccct gagcctgagc 360
gtgacacctg gacagcctgc cagcatcagc tgcaagagca gccagagcct ggtgcacaac 420
aacgccaaca cctacctgag ctggtatctg cagaagcccg gccagagccc ccagtccctg 480
atctacaagg tgtccaacag attcagcggc gtgcccgaca gattctccgg cagcggctct 540
ggcaccgact tcaccctgaa gatcagccgg gtggaagccg aggacgtggg cgtgtactat 600
tgtggccagg gcacccagta ccccttcacc tttggcagcg gcaccaaggt ggaaatcaag 660
gataagaccc atacccgtac ggtggccgct cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac 720
gagcagctga agtccggcac agcctctgtc gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc 780
gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc 840
gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc tacagcctga gcagcaccct gacactgagc 900
aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtct 960
agccccgtga ccaagagctt caaccggggc gagtgt 996
<210> 382
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 382
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 383
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 383
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 384
<211> 573
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 384
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Ser Gln Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met His Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp
165 170 175
Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg
180 185 190
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val
210 215 220
Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
245 250 255
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
260 265 270
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
275 280 285
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
290 295 300
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
325 330 335
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
340 345 350
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
355 360 365
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
370 375 380
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
385 390 395 400
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
405 410 415
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
420 425 430
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
435 440 445
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
450 455 460
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser
465 470 475 480
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys
485 490 495
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
500 505 510
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
515 520 525
Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
530 535 540
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
545 550 555 560
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
565 570
<210> 385
<211> 334
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 385
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser
115 120 125
Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr
130 135 140
Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly
145 150 155 160
Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly
165 170 175
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu
180 185 190
Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln
195 200 205
Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Thr Lys
210 215 220
Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
245 250 255
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn
260 265 270
Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser
275 280 285
Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala
290 295 300
Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly
305 310 315 320
Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 386
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 386
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 387
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 387
gacatcgtgc tgacacagag ccctgctagc ctggccgtgt ctcctggaca gagggccacc 60
atcacctgta gagccagcga gagcgtggaa tattacgtga ccagcctgat gcagtggtat 120
cagcagaagc ccggccagcc ccccaagctg ctgattttcg ccgccagcaa cgtggaaagc 180
ggcgtgccag ccagattttc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaccatcaac 240
cccgtggaag ccaacgacgt ggccaactac tactgccagc agagccggaa ggtgccctac 300
acctttggcc agggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 388
<211> 1719
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 388
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgcctctc aggtgcagct ggtggaatct ggcggcggag tggtgcagcc tggcagaagc 420
ctgagactga gctgtgccgc cagcggcttc accttcacca aggcctggat gcactgggtg 480
cgccaggccc ctggaaagca gctggaatgg gtggcccaga tcaaggacaa gagcaacagc 540
tacgccacct actacgccga cagcgtgaag ggccggttca ccatcagccg ggacgacagc 600
aagaacaccc tgtacctgca gatgaacagc ctgcgggccg aggacaccgc cgtgtactac 660
tgtcggggcg tgtactatgc cctgagcccc ttcgattact ggggccaggg aaccctcgtg 720
accgtgtcta gtcggaccgc ttcgaccaag ggcccatcgg tgttccctct ggccccttgc 780
agcagaagca ccagcgaatc tacagccgcc ctgggctgcc tcgtgaagga ctactttccc 840
gagcccgtga ccgtgtcctg gaactctggc gctctgacaa gcggcgtgca cacctttcca 900
gccgtgctcc agagcagcgg cctgtactct ctgagcagcg tcgtgacagt gcccagcagc 960
agcctgggca ccaagaccta cacctgtaac gtggaccaca agcccagcaa caccaaggtg 1020
gacaagcggg tggaatctaa gtacggccct ccctgccctc cttgcccagc ccctgaattt 1080
ctgggcggac cctccgtgtt cctgttcccc ccaaagccca aggacaccct gatgatcagc 1140
cggacccccg aagtgacctg cgtggtggtg gatgtgtccc aggaagatcc cgaggtgcag 1200
ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggaa 1260
cagttcaaca gcacctaccg ggtggtgtcc gtgctgaccg tgctgcacca ggactggctg 1320
aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaagggcc tgcccagctc catcgagaaa 1380
accatcagca aggccaaggg ccagccccgc gagcctcaag tgtgtaccct gccccctagc 1440
caggaagaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgagctgtg ccgtgaaagg cttctacccc 1500
agcgacattg ccgtggaatg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1560
ccccctgtgc tggacagcga cggctcattc ttcctggtgt ccaagctgac cgtggacaag 1620
agccggtggc aggaaggcaa cgtgttcagc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1680
cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc ctgggcaag 1719
<210> 389
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 389
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgccccctac 360
atccacgtga cccagagccc cagcagcctg tccgtgtcca tcggcgacag agtgaccatc 420
aactgccaga cctctcaggg cgtgggcagc gacctgcact ggtatcagca caagcctggc 480
agagccccca agctgctgat ccaccacaca agcagcgtgg aagatggcgt gcccagcaga 540
ttttccggca gcggcttcca caccagcttc aacctgacca tcagcgatct gcaggccgac 600
gacattgcca cctactattg tcaggtgctg cagttcttcg gcagaggcag cagactgcac 660
atcaagacca agggccccag ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 390
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 391
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 392
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu
195 200 205
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
340 345 350
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
355 360 365
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
370 375 380
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
385 390 395 400
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
405 410 415
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
420 425 430
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
435 440 445
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
450 455 460
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
465 470 475 480
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
485 490 495
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
500 505 510
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
515 520 525
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
530 535 540
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
545 550 555 560
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
565 570 575
Ser Leu Gly Lys
580
<210> 393
<211> 332
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 393
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
115 120 125
Ser Val Ser Ile Gly Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln
130 135 140
Gly Val Gly Ser Asp Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala
145 150 155 160
Pro Lys Leu Leu Ile His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro
165 170 175
Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile
180 185 190
Ser Asp Leu Gln Ala Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu
195 200 205
Gln Phe Phe Gly Arg Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
225 230 235 240
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
245 250 255
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
260 265 270
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
275 280 285
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
290 295 300
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
305 310 315 320
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 394
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 394
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
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tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
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tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
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tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
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ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
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ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
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aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 395
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 395
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acctttggcc agggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360
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aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 396
<211> 1740
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 396
agagcccacc tggtgcagtc tggcaccgcc atgaagaaac caggcgcctc tgtgcgggtg 60
tcctgtcaga caagcggcta caccttcacc gcccacatcc tgttctggtt ccggcaggcc 120
cctggcagag gactggaatg ggtgggatgg atcaagcccc agtatggcgc cgtgaacttc 180
ggcggaggct tccgggatag agtgaccctg acccgggacg tgtaccgcga gatcgcctac 240
atggacatcc ggggcctgaa gcccgatgac accgccgtgt actactgcgc cagagacaga 300
agctacggcg acagcagctg ggctctggat gcttggggcc agggcacaac cgtggtggtg 360
tctgccgaca aaacccatac ccaggtgcag ctggtggaat ctggcggcgg agtggtgcag 420
cctggcagaa gcctgagact gagctgtgcc gccagcggct tcaccttcac caaggcctgg 480
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cgggacgaca gcaagaacac cctgtacctg cagatgaaca gcctgcgggc cgaggacacc 660
gccgtgtact actgtcgggg cgtgtactat gccctgagcc ccttcgatta ctggggccag 720
ggaaccctcg tgaccgtgtc tagtgataag acccacaccg cttcgaccaa gggcccatcg 780
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ctcgtgaagg actactttcc cgagcccgtg accgtgtcct ggaactctgg cgctctgaca 900
agcggcgtgc acacctttcc agccgtgctc cagagcagcg gcctgtactc tctgagcagc 960
gtcgtgacag tgcccagcag cagcctgggc accaagacct acacctgtaa cgtggaccac 1020
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ctgcccagct ccatcgagaa aaccatcagc aaggccaagg gccagccccg cgagcctcaa 1440
gtgtgtaccc tgccccctag ccaggaagag atgaccaaga accaggtgtc cctgagctgt 1500
gccgtgaaag gcttctaccc cagcgacatt gccgtggaat gggagagcaa cggccagccc 1560
gagaacaact acaagaccac cccccctgtg ctggacagcg acggctcatt cttcctggtg 1620
tccaagctga ccgtggacaa gagccggtgg caggaaggca acgtgttcag ctgctccgtg 1680
atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagtccc tgtctctgtc cctgggcaag 1740
<210> 397
<211> 996
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 397
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaaggaca aaacccatac ctacatccac 360
gtgacccaga gccccagcag cctgtccgtg tccatcggcg acagagtgac catcaactgc 420
cagacctctc agggcgtggg cagcgacctg cactggtatc agcacaagcc tggcagagcc 480
cccaagctgc tgatccacca cacaagcagc gtggaagatg gcgtgcccag cagattttcc 540
ggcagcggct tccacaccag cttcaacctg accatcagcg atctgcaggc cgacgacatt 600
gccacctact attgtcaggt gctgcagttc ttcggcagag gcagcagact gcacatcaag 660
gataagaccc atacccgtac ggtggccgct cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac 720
gagcagctga agtccggcac agcctctgtc gtgtgcctgc tgaacaactt ctacccccgc 780
gaggccaaag tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggcaacag ccaggaaagc 840
gtgaccgagc aggacagcaa ggactccacc tacagcctga gcagcaccct gacactgagc 900
aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgaag tgacccacca gggcctgtct 960
agccccgtga ccaagagctt caaccggggc gagtgt 996
<210> 398
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 398
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
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His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 399
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
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35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
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65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 400
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1 5 10 15
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115 120 125
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Val Val Ser Ala Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
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Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
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Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
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Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
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Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
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Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
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Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
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Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
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Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
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Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
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<223> Synthetic Construct
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Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 402
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
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tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
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tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 403
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 403
gacatcgtgc tgacacagag ccctgctagc ctggccgtgt ctcctggaca gagggccacc 60
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aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
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acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 404
<211> 1719
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 404
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
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ttcaattggt acgtggacgg cgtggaagtg cacaacgcca agaccaagcc cagagaggaa 1260
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aacggcaaag agtacaagtg caaggtgtcc aacaagggcc tgcccagctc catcgagaaa 1380
accatcagca aggccaaggg ccagccccgc gagcctcaag tgtgtaccct gccccctagc 1440
caggaagaga tgaccaagaa ccaggtgtcc ctgagctgtg ccgtgaaagg cttctacccc 1500
agcgacattg ccgtggaatg ggagagcaac ggccagcccg agaacaacta caagaccacc 1560
ccccctgtgc tggacagcga cggctcattc ttcctggtgt ccaagctgac cgtggacaag 1620
agccggtggc aggaaggcaa cgtgttcagc tgctccgtga tgcacgaggc cctgcacaac 1680
cactacaccc agaagtccct gtctctgtcc ctgggcaag 1719
<210> 405
<211> 1002
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 405
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
ggcagagccc ccaagctgct gatccaccac acaagcagcg tggaagatgg cgtgcccagc 180
agattttccg gcagcggctt ccacaccagc ttcaacctga ccatcagcga tctgcaggcc 240
gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagg gccagcccaa ggccgccccc gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc 360
ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc atcagctgca agagcagcca gagcctggtg 420
cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg tatctgcaga agcccggcca gagcccccag 480
tccctgatct acaaggtgtc caacagattc agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc 540
ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg 600
tactattgtg gccagggcac ccagtacccc ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa 660
atcaagacca agggccccag ccgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 720
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 780
ccccgcgagg ccaaagtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 840
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgaca 900
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 960
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 1002
<210> 406
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 406
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
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Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
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Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 407
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 407
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
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Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
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165 170 175
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195 200 205
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210 215
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<211> 580
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 408
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
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Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
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50 55 60
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100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Arg Ala
115 120 125
His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val
130 135 140
Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His Ile Leu
145 150 155 160
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165 170 175
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195 200 205
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210 215 220
Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala Asp Lys Thr His Thr Ala Ser Thr
245 250 255
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
260 265 270
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
275 280 285
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
290 295 300
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
305 310 315 320
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys
325 330 335
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
340 345 350
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
355 360 365
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
370 375 380
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
385 390 395 400
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
405 410 415
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
420 425 430
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
435 440 445
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
450 455 460
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
465 470 475 480
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
485 490 495
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
500 505 510
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
515 520 525
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
530 535 540
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
545 550 555 560
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
565 570 575
Ser Leu Gly Lys
580
<210> 409
<211> 332
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 409
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Asp Ile Val Met
100 105 110
Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser
115 120 125
Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr
130 135 140
Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Ser Leu
145 150 155 160
Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
165 170 175
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
180 185 190
Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Thr Gln Tyr Pro
195 200 205
Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
225 230 235 240
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
245 250 255
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
260 265 270
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
275 280 285
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
290 295 300
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
305 310 315 320
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
325 330
<210> 410
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 410
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 411
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 411
gacatcgtgc tgacacagag ccctgctagc ctggccgtgt ctcctggaca gagggccacc 60
atcacctgta gagccagcga gagcgtggaa tattacgtga ccagcctgat gcagtggtat 120
cagcagaagc ccggccagcc ccccaagctg ctgattttcg ccgccagcaa cgtggaaagc 180
ggcgtgccag ccagattttc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaccatcaac 240
cccgtggaag ccaacgacgt ggccaactac tactgccagc agagccggaa ggtgccctac 300
acctttggcc agggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 412
<211> 1740
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 412
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagc agctggaatg ggtggcccag atcaaggaca agagcaacag ctacgccacc 180
tactacgccg acagcgtgaa gggccggttc accatcagcc gggacgacag caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcgggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtcggggc 300
gtgtactatg ccctgagccc cttcgattac tggggccagg gaaccctcgt gaccgtgtct 360
agtgacaaaa cccataccag agcccacctg gtgcagtctg gcaccgccat gaagaaacca 420
ggcgcctctg tgcgggtgtc ctgtcagaca agcggctaca ccttcaccgc ccacatcctg 480
ttctggttcc ggcaggcccc tggcagagga ctggaatggg tgggatggat caagccccag 540
tatggcgccg tgaacttcgg cggaggcttc cgggatagag tgaccctgac ccgggacgtg 600
taccgcgaga tcgcctacat ggacatccgg ggcctgaagc ccgatgacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gagacagaag ctacggcgac agcagctggg ctctggatgc ttggggccag 720
ggcacaaccg tggtggtgtc tgccgataag acccacaccg ccagcacaaa gggcccatcg 780
gtgttccctc tggccccttg cagcagaagc accagcgaat ctacagccgc cctgggctgc 840
ctcgtgaagg actactttcc cgagcccgtg accgtgtcct ggaactctgg cgctctgaca 900
agcggcgtgc acacctttcc agccgtgctc cagagcagcg gcctgtactc tctgagcagc 960
gtcgtgacag tgcccagcag cagcctgggc accaagacct acacctgtaa cgtggaccac 1020
aagcccagca acaccaaggt ggacaagcgg gtggaatcta agtacggccc tccctgccct 1080
ccttgcccag cccctgaatt tctgggcgga ccctccgtgt tcctgttccc cccaaagccc 1140
aaggacaccc tgatgatcag ccggaccccc gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtcc 1200
caggaagatc ccgaggtgca gttcaattgg tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc 1260
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gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa gagtacaagt gcaaggtgtc caacaagggc 1380
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tccaagctga ccgtggacaa gagccggtgg caggaaggca acgtgttcag ctgctccgtg 1680
atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc cagaagtccc tgtctctgtc cctgggcaag 1740
<210> 413
<211> 996
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 413
tacatccacg tgacccagag ccccagcagc ctgtccgtgt ccatcggcga cagagtgacc 60
atcaactgcc agacctctca gggcgtgggc agcgacctgc actggtatca gcacaagcct 120
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gacgacattg ccacctacta ttgtcaggtg ctgcagttct tcggcagagg cagcagactg 300
cacatcaagg acaaaaccca taccgacatc gtgatgaccc agacccccct gagcctgagc 360
gtgacacctg gacagcctgc cagcatcagc tgcaagagca gccagagcct ggtgcacaac 420
aacgccaaca cctacctgag ctggtatctg cagaagcccg gccagagccc ccagtccctg 480
atctacaagg tgtccaacag attcagcggc gtgcccgaca gattctccgg cagcggctct 540
ggcaccgact tcaccctgaa gatcagccgg gtggaagccg aggacgtggg cgtgtactat 600
tgtggccagg gcacccagta ccccttcacc tttggcagcg gcaccaaggt ggaaatcaag 660
gataagaccc atacccgtac ggtggccgct cccagcgtgt tcatcttccc acctagcgac 720
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 414
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 415
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 415
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 416
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 416
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val
130 135 140
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu
145 150 155 160
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met
165 170 175
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln
180 185 190
Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
275 280 285
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
290 295 300
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
305 310 315 320
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
325 330 335
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
340 345 350
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
355 360 365
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
370 375 380
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
385 390 395 400
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
405 410 415
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
420 425 430
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
435 440 445
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
450 455 460
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
465 470 475 480
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
485 490 495
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
500 505 510
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
515 520 525
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
530 535 540
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
545 550 555 560
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
565 570 575
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
580 585 590
<210> 417
<211> 343
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 417
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His
115 120 125
Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser
130 135 140
Ser His Ser Leu Ile His Gly Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
145 150 155 160
Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser
165 170 175
Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp
180 185 190
Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly
195 200 205
Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln
210 215 220
Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala
225 230 235 240
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
245 250 255
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
260 265 270
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
275 280 285
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
290 295 300
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
305 310 315 320
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
325 330 335
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 418
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 418
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 419
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 419
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcca gaacatctac gtgtggctga actggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
agattttctg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga caatcagctc cctgcagccc 240
gaggacattg ccacctacta ctgccagcag ggccagacct acccctacac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 360
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 420
<211> 1776
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 420
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tcttctcagg tgcagctggt ggaatctggc ggcggagtgg tgcagcctgg cagaagcctg 480
agactgagct gtgccgccag cggcttcacc ttcaccaagg cctggatgca ctgggtgcgc 540
caggcccctg gaaagcagct ggaatgggtg gcccagatca aggacaagag caacagctac 600
gccacctact acgccgacag cgtgaagggc cggttcacca tcagccggga cgacagcaag 660
aacaccctgt acctgcagat gaacagcctg cgggccgagg acaccgccgt gtactactgt 720
cggggcgtgt actatgccct gagccccttc gattactggg gccagggaac cctcgtgacc 780
gtgtctagtc ggaccgcttc gaccaagggc ccatcggtgt tccctctggc cccttgcagc 840
agaagcacca gcgaatctac agccgccctg ggctgcctcg tgaaggacta ctttcccgag 900
cccgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct ctgacaagcg gcgtgcacac ctttccagcc 960
gtgctccaga gcagcggcct gtactctctg agcagcgtcg tgacagtgcc cagcagcagc 1020
ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 1080
aagcgggtgg aatctaagta cggccctccc tgccctcctt gcccagcccc tgaatttctg 1140
ggcggaccct ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 1200
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccagg aagatcccga ggtgcagttc 1260
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggaacag 1320
ttcaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 1380
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aagggcctgc ccagctccat cgagaaaacc 1440
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgag cctcaagtgt gtaccctgcc ccctagccag 1500
gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctaccccagc 1560
gacattgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1620
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgaccgt ggacaagagc 1680
cggtggcagg aaggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1740
tacacccaga agtccctgtc tctgtccctg ggcaag 1776
<210> 421
<211> 1029
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 421
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
ttcgtgctga cccagagccc tcacagcctg agcgtgacac ctggcgagag cgccagcatc 420
agctgcaaga gcagccactc cctgatccac ggcgaccgga acaactacct ggcttggtac 480
gtgcagaagc ccggcagatc cccccagctg ctgatctacc tggccagcag cagagccagc 540
ggcgtgcccg atagattttc tggcagcggc agcgacaagg acttcaccct gaagatcagc 600
cgggtggaaa ccgaggacgt gggcacctac tactgtatgc agggcagaga gagcccctgg 660
acctttggcc agggcaccaa ggtggacatc aagaccaagg gccccagccg tacggtggcc 720
gctcccagcg tgttcatctt cccacctagc gacgagcagc tgaagtccgg cacagcctct 780
gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc cgcgaggcca aagtgcagtg gaaggtggac 840
aacgccctgc agagcggcaa cagccaggaa agcgtgaccg agcaggacag caaggactcc 900
acctacagcc tgagcagcac cctgacactg agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg 960
tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg tctagccccg tgaccaagag cttcaaccgg 1020
ggcgagtgt 1029
<210> 422
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 422
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 423
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 423
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 424
<211> 599
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 424
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr
130 135 140
His Thr Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
145 150 155 160
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr
165 170 175
Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu
180 185 190
Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr
195 200 205
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
210 215 220
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr
260 265 270
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
275 280 285
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
290 295 300
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
305 310 315 320
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
325 330 335
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
340 345 350
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
355 360 365
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
370 375 380
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
385 390 395 400
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
405 410 415
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
420 425 430
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
435 440 445
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
450 455 460
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
465 470 475 480
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
485 490 495
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
500 505 510
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
515 520 525
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
530 535 540
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
545 550 555 560
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
565 570 575
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
580 585 590
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
595
<210> 425
<211> 341
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 425
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu
115 120 125
Ser Val Thr Pro Gly Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His
130 135 140
Ser Leu Ile His Gly Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln
145 150 155 160
Lys Pro Gly Arg Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg
165 170 175
Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp
180 185 190
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr
195 200 205
Tyr Cys Met Gln Gly Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
210 215 220
Lys Val Asp Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
245 250 255
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
260 265 270
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
275 280 285
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
290 295 300
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
305 310 315 320
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
325 330 335
Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 426
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 426
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
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cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
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ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
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aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 427
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 427
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcca gaacatctac gtgtggctga actggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
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gaggacattg ccacctacta ctgccagcag ggccagacct acccctacac ctttggccag 300
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ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
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<210> 428
<211> 1797
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 428
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
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gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgacaaaa cccataccca ggtgcagctg gtggaatctg gcggcggagt ggtgcagcct 480
ggcagaagcc tgagactgag ctgtgccgcc agcggcttca ccttcaccaa ggcctggatg 540
cactgggtgc gccaggcccc tggaaagcag ctggaatggg tggcccagat caaggacaag 600
agcaacagct acgccaccta ctacgccgac agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg 660
gacgacagca agaacaccct gtacctgcag atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc 720
gtgtactact gtcggggcgt gtactatgcc ctgagcccct tcgattactg gggccaggga 780
accctcgtga ccgtgtctag tgataagacc cacaccgctt cgaccaaggg cccatcggtg 840
ttccctctgg ccccttgcag cagaagcacc agcgaatcta cagccgccct gggctgcctc 900
gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc gtgtcctgga actctggcgc tctgacaagc 960
ggcgtgcaca cctttccagc cgtgctccag agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtc 1020
gtgacagtgc ccagcagcag cctgggcacc aagacctaca cctgtaacgt ggaccacaag 1080
cccagcaaca ccaaggtgga caagcgggtg gaatctaagt acggccctcc ctgccctcct 1140
tgcccagccc ctgaatttct gggcggaccc tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag 1200
gacaccctga tgatcagccg gacccccgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccag 1260
gaagatcccg aggtgcagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag 1320
accaagccca gagaggaaca gttcaacagc acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg 1380
ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1440
cccagctcca tcgagaaaac catcagcaag gccaagggcc agccccgcga gcctcaagtg 1500
tgtaccctgc cccctagcca ggaagagatg accaagaacc aggtgtccct gagctgtgcc 1560
gtgaaaggct tctaccccag cgacattgcc gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag 1620
aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg gacagcgacg gctcattctt cctggtgtcc 1680
aagctgaccg tggacaagag ccggtggcag gaaggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg 1740
cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctgt ctctgtccct gggcaag 1797
<210> 429
<211> 1023
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 429
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaaggaca aaacccatac cgacttcgtg 360
ctgacccaga gccctcacag cctgagcgtg acacctggcg agagcgccag catcagctgc 420
aagagcagcc actccctgat ccacggcgac cggaacaact acctggcttg gtacgtgcag 480
aagcccggca gatcccccca gctgctgatc tacctggcca gcagcagagc cagcggcgtg 540
cccgatagat tttctggcag cggcagcgac aaggacttca ccctgaagat cagccgggtg 600
gaaaccgagg acgtgggcac ctactactgt atgcagggca gagagagccc ctggaccttt 660
ggccagggca ccaaggtgga catcaaggat aagacccata cccgtacggt ggccgctccc 720
agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg 780
tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc 840
ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg accgagcagg acagcaagga ctccacctac 900
agcctgagca gcaccctgac actgagcaag gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc 960
tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag 1020
tgt 1023
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 430
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 431
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 431
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 432
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 432
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val His Leu Thr Gln
115 120 125
Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys
130 135 140
Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg
145 150 155 160
Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu
165 170 175
Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile
180 185 190
Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu
195 200 205
Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His
210 215 220
Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp
225 230 235 240
Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
275 280 285
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
290 295 300
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
305 310 315 320
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
325 330 335
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
340 345 350
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
355 360 365
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
370 375 380
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
385 390 395 400
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
405 410 415
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
420 425 430
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
435 440 445
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
450 455 460
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
465 470 475 480
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
485 490 495
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
500 505 510
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
515 520 525
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
530 535 540
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
545 550 555 560
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
565 570 575
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
580 585 590
<210> 433
<211> 343
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 433
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu
115 120 125
Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser
130 135 140
Ser Gln Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr
145 150 155 160
Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser
165 170 175
Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
180 185 190
Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly
195 200 205
Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala
225 230 235 240
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
245 250 255
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
260 265 270
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
275 280 285
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
290 295 300
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
305 310 315 320
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
325 330 335
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 434
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 434
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
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ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 435
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 435
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcca gaacatctac gtgtggctga actggtatca gcagaagccc 120
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ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 360
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ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 436
<211> 1776
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 436
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagc agctggaatg ggtggcccag atcaaggaca agagcaacag ctacgccacc 180
tactacgccg acagcgtgaa gggccggttc accatcagcc gggacgacag caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcgggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtcggggc 300
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gcctacctgc agctgagcgg cctgacctct ggcgataccg ccgtgtacta ctgcgccaag 660
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gtgtcatctc ggaccgccag cacaaagggc ccatcggtgt tccctctggc cccttgcagc 840
agaagcacca gcgaatctac agccgccctg ggctgcctcg tgaaggacta ctttcccgag 900
cccgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct ctgacaagcg gcgtgcacac ctttccagcc 960
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aagcgggtgg aatctaagta cggccctccc tgccctcctt gcccagcccc tgaatttctg 1140
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ttcaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 1380
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aagggcctgc ccagctccat cgagaaaacc 1440
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgag cctcaagtgt gtaccctgcc ccctagccag 1500
gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctaccccagc 1560
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cggtggcagg aaggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1740
tacacccaga agtccctgtc tctgtccctg ggcaag 1776
<210> 437
<211> 1029
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 437
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atcgtgatga cccagacccc cctgagcctg agcgtgacac ctggacagcc tgccagcatc 420
agctgcaaga gcagccagag cctggtgcac aacaacgcca acacctacct gagctggtat 480
ctgcagaagc ccggccagag cccccagtcc ctgatctaca aggtgtccaa cagattcagc 540
ggcgtgcccg acagattctc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaagatcagc 600
cgggtggaag ccgaggacgt gggcgtgtac tattgtggcc agggcaccca gtaccccttc 660
acctttggca gcggcaccaa ggtggaaatc aagaccaagg gccccagccg tacggtggcc 720
gctcccagcg tgttcatctt cccacctagc gacgagcagc tgaagtccgg cacagcctct 780
gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc cgcgaggcca aagtgcagtg gaaggtggac 840
aacgccctgc agagcggcaa cagccaggaa agcgtgaccg agcaggacag caaggactcc 900
acctacagcc tgagcagcac cctgacactg agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg 960
tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg tctagccccg tgaccaagag cttcaaccgg 1020
ggcgagtgt 1029
<210> 438
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 438
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 439
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 439
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 440
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 440
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val
115 120 125
His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu
145 150 155 160
His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp
165 170 175
Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala
180 185 190
Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
195 200 205
Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
210 215 220
Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly
225 230 235 240
Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr
260 265 270
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
275 280 285
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
290 295 300
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
305 310 315 320
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
325 330 335
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
340 345 350
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
355 360 365
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
370 375 380
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
385 390 395 400
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
405 410 415
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
420 425 430
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
435 440 445
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
450 455 460
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
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Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
485 490 495
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500 505 510
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
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Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
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Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
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580 585 590
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
595
<210> 441
<211> 341
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 441
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu
115 120 125
Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln
130 135 140
Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln
145 150 155 160
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg
165 170 175
Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
180 185 190
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
195 200 205
Tyr Cys Gly Gln Gly Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Lys Val Glu Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
245 250 255
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
260 265 270
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
275 280 285
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
290 295 300
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
305 310 315 320
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
325 330 335
Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 442
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 442
caggtgcagc tggtgcagtc tggcgccgag gtcgtgaaac ctggcgcctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta cacctttacc agctactaca tccactgggt gcgccaggcc 120
cctggacagg gactggaatg gatcggcagc atctaccccg gcaacgtgaa caccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag agccaccctg accgtggaca ccagcatcag caccgcctac 240
atggaactga gccggctgag aagcgacgac accgccgtgt actactgcac ccggtcccac 300
tacggcctgg attggaactt cgacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac agtgtctagc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 443
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 443
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgtctgcca gcgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc aggccagcca gaacatctac gtgtggctga actggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
agattttctg gcagcggctc cggcaccgac ttcaccctga caatcagctc cctgcagccc 240
gaggacattg ccacctacta ctgccagcag ggccagacct acccctacac ctttggccag 300
ggcaccaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttcccacct 360
agcgacgagc agctgaagtc cggcacagcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagagcgg caacagccag 480
gaaagcgtga ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540
ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtctagcc ccgtgaccaa gagcttcaac cggggcgagt gt 642
<210> 444
<211> 1797
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 444
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagc agctggaatg ggtggcccag atcaaggaca agagcaacag ctacgccacc 180
tactacgccg acagcgtgaa gggccggttc accatcagcc gggacgacag caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcgggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtcggggc 300
gtgtactatg ccctgagccc cttcgattac tggggccagg gaaccctcgt gaccgtgtct 360
agtgacaaaa cccataccca ggtgcacctg acacagagcg gacccgaagt gcggaagcct 420
ggcacctctg tgaaggtgtc ctgcaaggcc cctggcaaca ccctgaaaac ctacgacctg 480
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ggcgacaaga aagtgatcgt ggaacggttc aaggccaaag tgaccatcga ctgggacaga 600
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ttccctctgg ccccttgcag cagaagcacc agcgaatcta cagccgccct gggctgcctc 900
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ggcgtgcaca cctttccagc cgtgctccag agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtc 1020
gtgacagtgc ccagcagcag cctgggcacc aagacctaca cctgtaacgt ggaccacaag 1080
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gacaccctga tgatcagccg gacccccgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccag 1260
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accaagccca gagaggaaca gttcaacagc acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg 1380
ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1440
cccagctcca tcgagaaaac catcagcaag gccaagggcc agccccgcga gcctcaagtg 1500
tgtaccctgc cccctagcca ggaagagatg accaagaacc aggtgtccct gagctgtgcc 1560
gtgaaaggct tctaccccag cgacattgcc gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag 1620
aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg gacagcgacg gctcattctt cctggtgtcc 1680
aagctgaccg tggacaagag ccggtggcag gaaggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg 1740
cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctgt ctctgtccct gggcaag 1797
<210> 445
<211> 1023
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 445
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgacatcgtg 360
atgacccaga cccccctgag cctgagcgtg acacctggac agcctgccag catcagctgc 420
aagagcagcc agagcctggt gcacaacaac gccaacacct acctgagctg gtatctgcag 480
aagcccggcc agagccccca gtccctgatc tacaaggtgt ccaacagatt cagcggcgtg 540
cccgacagat tctccggcag cggctctggc accgacttca ccctgaagat cagccgggtg 600
gaagccgagg acgtgggcgt gtactattgt ggccagggca cccagtaccc cttcaccttt 660
ggcagcggca ccaaggtgga aatcaaggat aagacccata cccgtacggt ggccgctccc 720
agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg 780
tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc 840
ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg accgagcagg acagcaagga ctccacctac 900
agcctgagca gcaccctgac actgagcaag gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc 960
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tgt 1023
<210> 446
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 446
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 447
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 447
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
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Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
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Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
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Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
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Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 448
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 448
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val
130 135 140
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu
145 150 155 160
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp Met
165 170 175
His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val Ala Gln
180 185 190
Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
195 200 205
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
210 215 220
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
225 230 235 240
Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
275 280 285
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
290 295 300
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
305 310 315 320
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
325 330 335
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
340 345 350
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
355 360 365
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
370 375 380
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
385 390 395 400
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
405 410 415
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
420 425 430
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
435 440 445
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
450 455 460
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
465 470 475 480
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
485 490 495
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
500 505 510
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
515 520 525
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
530 535 540
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
545 550 555 560
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
565 570 575
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
580 585 590
<210> 449
<211> 343
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 449
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His
115 120 125
Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser
130 135 140
Ser His Ser Leu Ile His Gly Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
145 150 155 160
Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser
165 170 175
Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp
180 185 190
Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly
195 200 205
Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln
210 215 220
Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala
225 230 235 240
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
245 250 255
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
260 265 270
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
275 280 285
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
290 295 300
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
305 310 315 320
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
325 330 335
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 450
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 450
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 451
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 451
gacatcgtgc tgacacagag ccctgctagc ctggccgtgt ctcctggaca gagggccacc 60
atcacctgta gagccagcga gagcgtggaa tattacgtga ccagcctgat gcagtggtat 120
cagcagaagc ccggccagcc ccccaagctg ctgattttcg ccgccagcaa cgtggaaagc 180
ggcgtgccag ccagattttc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaccatcaac 240
cccgtggaag ccaacgacgt ggccaactac tactgccagc agagccggaa ggtgccctac 300
acctttggcc agggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 452
<211> 1776
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 452
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tcttctcagg tgcagctggt ggaatctggc ggcggagtgg tgcagcctgg cagaagcctg 480
agactgagct gtgccgccag cggcttcacc ttcaccaagg cctggatgca ctgggtgcgc 540
caggcccctg gaaagcagct ggaatgggtg gcccagatca aggacaagag caacagctac 600
gccacctact acgccgacag cgtgaagggc cggttcacca tcagccggga cgacagcaag 660
aacaccctgt acctgcagat gaacagcctg cgggccgagg acaccgccgt gtactactgt 720
cggggcgtgt actatgccct gagccccttc gattactggg gccagggaac cctcgtgacc 780
gtgtctagtc ggaccgcttc gaccaagggc ccatcggtgt tccctctggc cccttgcagc 840
agaagcacca gcgaatctac agccgccctg ggctgcctcg tgaaggacta ctttcccgag 900
cccgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct ctgacaagcg gcgtgcacac ctttccagcc 960
gtgctccaga gcagcggcct gtactctctg agcagcgtcg tgacagtgcc cagcagcagc 1020
ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 1080
aagcgggtgg aatctaagta cggccctccc tgccctcctt gcccagcccc tgaatttctg 1140
ggcggaccct ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 1200
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccagg aagatcccga ggtgcagttc 1260
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggaacag 1320
ttcaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 1380
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aagggcctgc ccagctccat cgagaaaacc 1440
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgag cctcaagtgt gtaccctgcc ccctagccag 1500
gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctaccccagc 1560
gacattgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1620
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgaccgt ggacaagagc 1680
cggtggcagg aaggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1740
tacacccaga agtccctgtc tctgtccctg ggcaag 1776
<210> 453
<211> 1029
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 453
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
ttcgtgctga cccagagccc tcacagcctg agcgtgacac ctggcgagag cgccagcatc 420
agctgcaaga gcagccactc cctgatccac ggcgaccgga acaactacct ggcttggtac 480
gtgcagaagc ccggcagatc cccccagctg ctgatctacc tggccagcag cagagccagc 540
ggcgtgcccg atagattttc tggcagcggc agcgacaagg acttcaccct gaagatcagc 600
cgggtggaaa ccgaggacgt gggcacctac tactgtatgc agggcagaga gagcccctgg 660
acctttggcc agggcaccaa ggtggacatc aagaccaagg gccccagccg tacggtggcc 720
gctcccagcg tgttcatctt cccacctagc gacgagcagc tgaagtccgg cacagcctct 780
gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc cgcgaggcca aagtgcagtg gaaggtggac 840
aacgccctgc agagcggcaa cagccaggaa agcgtgaccg agcaggacag caaggactcc 900
acctacagcc tgagcagcac cctgacactg agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg 960
tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg tctagccccg tgaccaagag cttcaaccgg 1020
ggcgagtgt 1029
<210> 454
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 454
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 455
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 455
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 456
<211> 599
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 456
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr
130 135 140
His Thr Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro
145 150 155 160
Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr
165 170 175
Lys Ala Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu
180 185 190
Trp Val Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr
195 200 205
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys
210 215 220
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
225 230 235 240
Val Tyr Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr
260 265 270
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
275 280 285
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
290 295 300
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
305 310 315 320
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
325 330 335
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
340 345 350
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
355 360 365
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
370 375 380
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
385 390 395 400
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
405 410 415
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
420 425 430
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
435 440 445
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
450 455 460
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
465 470 475 480
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
485 490 495
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
500 505 510
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
515 520 525
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
530 535 540
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
545 550 555 560
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
565 570 575
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
580 585 590
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
595
<210> 457
<211> 341
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 457
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu
115 120 125
Ser Val Thr Pro Gly Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His
130 135 140
Ser Leu Ile His Gly Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln
145 150 155 160
Lys Pro Gly Arg Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg
165 170 175
Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp
180 185 190
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr
195 200 205
Tyr Cys Met Gln Gly Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr
210 215 220
Lys Val Asp Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
245 250 255
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
260 265 270
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
275 280 285
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
290 295 300
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
305 310 315 320
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
325 330 335
Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 458
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 458
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 459
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 459
gacatcgtgc tgacacagag ccctgctagc ctggccgtgt ctcctggaca gagggccacc 60
atcacctgta gagccagcga gagcgtggaa tattacgtga ccagcctgat gcagtggtat 120
cagcagaagc ccggccagcc ccccaagctg ctgattttcg ccgccagcaa cgtggaaagc 180
ggcgtgccag ccagattttc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaccatcaac 240
cccgtggaag ccaacgacgt ggccaactac tactgccagc agagccggaa ggtgccctac 300
acctttggcc agggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 460
<211> 1797
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 460
caggtgcacc tgacacagag cggacccgaa gtgcggaagc ctggcacctc tgtgaaggtg 60
tcctgcaagg cccctggcaa caccctgaaa acctacgacc tgcactgggt gcgcagcgtg 120
ccaggacagg gactgcagtg gatgggctgg atcagccacg agggcgacaa gaaagtgatc 180
gtggaacggt tcaaggccaa agtgaccatc gactgggaca gaagcaccaa caccgcctac 240
ctgcagctga gcggcctgac ctctggcgat accgccgtgt actactgcgc caagggcagc 300
aagcaccggc tgagagacta cgccctgtac gacgatgacg gcgccctgaa ctgggccgtg 360
gatgtggact acctgagcaa cctggaattc tggggccagg gcacagccgt gaccgtgtca 420
tctgacaaaa cccataccca ggtgcagctg gtggaatctg gcggcggagt ggtgcagcct 480
ggcagaagcc tgagactgag ctgtgccgcc agcggcttca ccttcaccaa ggcctggatg 540
cactgggtgc gccaggcccc tggaaagcag ctggaatggg tggcccagat caaggacaag 600
agcaacagct acgccaccta ctacgccgac agcgtgaagg gccggttcac catcagccgg 660
gacgacagca agaacaccct gtacctgcag atgaacagcc tgcgggccga ggacaccgcc 720
gtgtactact gtcggggcgt gtactatgcc ctgagcccct tcgattactg gggccaggga 780
accctcgtga ccgtgtctag tgataagacc cacaccgctt cgaccaaggg cccatcggtg 840
ttccctctgg ccccttgcag cagaagcacc agcgaatcta cagccgccct gggctgcctc 900
gtgaaggact actttcccga gcccgtgacc gtgtcctgga actctggcgc tctgacaagc 960
ggcgtgcaca cctttccagc cgtgctccag agcagcggcc tgtactctct gagcagcgtc 1020
gtgacagtgc ccagcagcag cctgggcacc aagacctaca cctgtaacgt ggaccacaag 1080
cccagcaaca ccaaggtgga caagcgggtg gaatctaagt acggccctcc ctgccctcct 1140
tgcccagccc ctgaatttct gggcggaccc tccgtgttcc tgttcccccc aaagcccaag 1200
gacaccctga tgatcagccg gacccccgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccag 1260
gaagatcccg aggtgcagtt caattggtac gtggacggcg tggaagtgca caacgccaag 1320
accaagccca gagaggaaca gttcaacagc acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg 1380
ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1440
cccagctcca tcgagaaaac catcagcaag gccaagggcc agccccgcga gcctcaagtg 1500
tgtaccctgc cccctagcca ggaagagatg accaagaacc aggtgtccct gagctgtgcc 1560
gtgaaaggct tctaccccag cgacattgcc gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag 1620
aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg gacagcgacg gctcattctt cctggtgtcc 1680
aagctgaccg tggacaagag ccggtggcag gaaggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg 1740
cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctgt ctctgtccct gggcaag 1797
<210> 461
<211> 1023
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 461
gacatcgtga tgacccagac ccccctgagc ctgagcgtga cacctggaca gcctgccagc 60
atcagctgca agagcagcca gagcctggtg cacaacaacg ccaacaccta cctgagctgg 120
tatctgcaga agcccggcca gagcccccag tccctgatct acaaggtgtc caacagattc 180
agcggcgtgc ccgacagatt ctccggcagc ggctctggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactattgtg gccagggcac ccagtacccc 300
ttcacctttg gcagcggcac caaggtggaa atcaaggaca aaacccatac cgacttcgtg 360
ctgacccaga gccctcacag cctgagcgtg acacctggcg agagcgccag catcagctgc 420
aagagcagcc actccctgat ccacggcgac cggaacaact acctggcttg gtacgtgcag 480
aagcccggca gatcccccca gctgctgatc tacctggcca gcagcagagc cagcggcgtg 540
cccgatagat tttctggcag cggcagcgac aaggacttca ccctgaagat cagccgggtg 600
gaaaccgagg acgtgggcac ctactactgt atgcagggca gagagagccc ctggaccttt 660
ggccagggca ccaaggtgga catcaaggat aagacccata cccgtacggt ggccgctccc 720
agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg 780
tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc 840
ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg accgagcagg acagcaagga ctccacctac 900
agcctgagca gcaccctgac actgagcaag gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc 960
tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag 1020
tgt 1023
<210> 462
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 462
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 463
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 463
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 464
<211> 592
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 464
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gln Val His Leu Thr Gln
115 120 125
Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys
130 135 140
Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg
145 150 155 160
Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp Ile Ser His Glu
165 170 175
Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala Lys Val Thr Ile
180 185 190
Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Gly Leu
195 200 205
Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys His
210 215 220
Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly Ala Leu Asn Trp
225 230 235 240
Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe Trp Gly Gln Gly
245 250 255
Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Arg Thr Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
260 265 270
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
275 280 285
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
290 295 300
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
305 310 315 320
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
325 330 335
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
340 345 350
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly
355 360 365
Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser
370 375 380
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
385 390 395 400
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
405 410 415
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
420 425 430
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
435 440 445
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
450 455 460
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
465 470 475 480
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
485 490 495
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
500 505 510
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
515 520 525
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
530 535 540
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
545 550 555 560
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
565 570 575
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
580 585 590
<210> 465
<211> 343
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 465
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu
115 120 125
Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser
130 135 140
Ser Gln Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr
145 150 155 160
Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser
165 170 175
Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
180 185 190
Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly
195 200 205
Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser
210 215 220
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Lys Gly Pro Ser Arg Thr Val Ala
225 230 235 240
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
245 250 255
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
260 265 270
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
275 280 285
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
290 295 300
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
305 310 315 320
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
325 330 335
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 466
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 466
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 467
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 467
gacatcgtgc tgacacagag ccctgctagc ctggccgtgt ctcctggaca gagggccacc 60
atcacctgta gagccagcga gagcgtggaa tattacgtga ccagcctgat gcagtggtat 120
cagcagaagc ccggccagcc ccccaagctg ctgattttcg ccgccagcaa cgtggaaagc 180
ggcgtgccag ccagattttc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaccatcaac 240
cccgtggaag ccaacgacgt ggccaactac tactgccagc agagccggaa ggtgccctac 300
acctttggcc agggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 468
<211> 1776
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 468
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagc agctggaatg ggtggcccag atcaaggaca agagcaacag ctacgccacc 180
tactacgccg acagcgtgaa gggccggttc accatcagcc gggacgacag caagaacacc 240
ctgtacctgc agatgaacag cctgcgggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtcggggc 300
gtgtactatg ccctgagccc cttcgattac tggggccagg gaaccctcgt gaccgtgtct 360
agtagccagg tgcacctgac acagagcgga cccgaagtgc ggaagcctgg cacctctgtg 420
aaggtgtcct gcaaggcccc tggcaacacc ctgaaaacct acgacctgca ctgggtgcgc 480
agcgtgccag gacagggact gcagtggatg ggctggatca gccacgaggg cgacaagaaa 540
gtgatcgtgg aacggttcaa ggccaaagtg accatcgact gggacagaag caccaacacc 600
gcctacctgc agctgagcgg cctgacctct ggcgataccg ccgtgtacta ctgcgccaag 660
ggcagcaagc accggctgag agactacgcc ctgtacgacg atgacggcgc cctgaactgg 720
gccgtggatg tggactacct gagcaacctg gaattctggg gccagggcac agccgtgacc 780
gtgtcatctc ggaccgccag cacaaagggc ccatcggtgt tccctctggc cccttgcagc 840
agaagcacca gcgaatctac agccgccctg ggctgcctcg tgaaggacta ctttcccgag 900
cccgtgaccg tgtcctggaa ctctggcgct ctgacaagcg gcgtgcacac ctttccagcc 960
gtgctccaga gcagcggcct gtactctctg agcagcgtcg tgacagtgcc cagcagcagc 1020
ctgggcacca agacctacac ctgtaacgtg gaccacaagc ccagcaacac caaggtggac 1080
aagcgggtgg aatctaagta cggccctccc tgccctcctt gcccagcccc tgaatttctg 1140
ggcggaccct ccgtgttcct gttcccccca aagcccaagg acaccctgat gatcagccgg 1200
acccccgaag tgacctgcgt ggtggtggat gtgtcccagg aagatcccga ggtgcagttc 1260
aattggtacg tggacggcgt ggaagtgcac aacgccaaga ccaagcccag agaggaacag 1320
ttcaacagca cctaccgggt ggtgtccgtg ctgaccgtgc tgcaccagga ctggctgaac 1380
ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aagggcctgc ccagctccat cgagaaaacc 1440
atcagcaagg ccaagggcca gccccgcgag cctcaagtgt gtaccctgcc ccctagccag 1500
gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg agctgtgccg tgaaaggctt ctaccccagc 1560
gacattgccg tggaatggga gagcaacggc cagcccgaga acaactacaa gaccaccccc 1620
cctgtgctgg acagcgacgg ctcattcttc ctggtgtcca agctgaccgt ggacaagagc 1680
cggtggcagg aaggcaacgt gttcagctgc tccgtgatgc acgaggccct gcacaaccac 1740
tacacccaga agtccctgtc tctgtccctg ggcaag 1776
<210> 469
<211> 1029
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 469
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaagggcc agcccaaggc cgcccccgac 360
atcgtgatga cccagacccc cctgagcctg agcgtgacac ctggacagcc tgccagcatc 420
agctgcaaga gcagccagag cctggtgcac aacaacgcca acacctacct gagctggtat 480
ctgcagaagc ccggccagag cccccagtcc ctgatctaca aggtgtccaa cagattcagc 540
ggcgtgcccg acagattctc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaagatcagc 600
cgggtggaag ccgaggacgt gggcgtgtac tattgtggcc agggcaccca gtaccccttc 660
acctttggca gcggcaccaa ggtggaaatc aagaccaagg gccccagccg tacggtggcc 720
gctcccagcg tgttcatctt cccacctagc gacgagcagc tgaagtccgg cacagcctct 780
gtcgtgtgcc tgctgaacaa cttctacccc cgcgaggcca aagtgcagtg gaaggtggac 840
aacgccctgc agagcggcaa cagccaggaa agcgtgaccg agcaggacag caaggactcc 900
acctacagcc tgagcagcac cctgacactg agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg 960
tacgcctgcg aagtgaccca ccagggcctg tctagccccg tgaccaagag cttcaaccgg 1020
ggcgagtgt 1029
<210> 470
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 470
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Cys Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 471
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 471
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 472
<211> 599
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 472
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Gln Val
115 120 125
His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr Asp Leu
145 150 155 160
His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met Gly Trp
165 170 175
Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe Lys Ala
180 185 190
Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
195 200 205
Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Lys
210 215 220
Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp Asp Gly
225 230 235 240
Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu Glu Phe
245 250 255
Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser Asp Lys Thr His Thr
260 265 270
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
275 280 285
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
290 295 300
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
305 310 315 320
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
325 330 335
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
340 345 350
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
355 360 365
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
370 375 380
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
385 390 395 400
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
405 410 415
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
420 425 430
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
435 440 445
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
450 455 460
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
465 470 475 480
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
485 490 495
Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
500 505 510
Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
515 520 525
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
530 535 540
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser
545 550 555 560
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
565 570 575
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
580 585 590
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
595
<210> 473
<211> 341
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 473
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
Asp Lys Thr His Thr Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu
115 120 125
Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln
130 135 140
Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln
145 150 155 160
Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg
165 170 175
Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
180 185 190
Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
195 200 205
Tyr Cys Gly Gln Gly Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr
210 215 220
Lys Val Glu Ile Lys Asp Lys Thr His Thr Arg Thr Val Ala Ala Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
245 250 255
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
260 265 270
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
275 280 285
Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
290 295 300
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
305 310 315 320
Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
325 330 335
Asn Arg Gly Glu Cys
340
<210> 474
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 474
caggtgcagc tgcaggaatc tggccctggc ctcgtgaagc ctagccagac cctgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggctt cagcctgagc gactacggcg tgcactgggt gcgccagcca 120
cctggaaaag gcctggaatg gctgggcgtg atctgggctg gcggaggcac caactacaac 180
cccagcctga agtccagaaa gaccatcagc aaggacacca gcaagaacca ggtgtccctg 240
aagctgagca gcgtgacagc cgccgatacc gccgtgtact actgcgccag agacaagggc 300
tacagctact actacagcat ggactactgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgtcatcc 360
gcgtcgacca agggcccctc ggtgttccct ctggcccctt gcagcagaag caccagcgaa 420
tctacagccg ccctgggctg cctcgtgaag gactactttc ccgagcccgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac aagcggcgtg cacacctttc cagccgtgct ccagagcagc 540
ggcctgtact ctctgagcag cgtcgtgaca gtgcccagca gcagcctggg caccaagacc 600
tacacctgta acgtggacca caagcccagc aacaccaagg tggacaagcg ggtggaatct 660
aagtacggcc ctccctgccc tccttgccca gcccctgaat ttctgggcgg accctccgtg 720
ttcctgttcc ccccaaagcc caaggacacc ctgatgatca gccggacccc cgaagtgacc 780
tgcgtggtgg tggatgtgtc ccaggaagat cccgaggtgc agttcaattg gtacgtggac 840
ggcgtggaag tgcacaacgc caagaccaag cccagagagg aacagttcaa cagcacctac 900
cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 960
tgcaaggtgt ccaacaaggg cctgcccagc tccatcgaga aaaccatcag caaggccaag 1020
ggccagcccc gcgagcctca agtgtatacc ctgccccctt gccaggaaga gatgaccaag 1080
aaccaggtgt ccctgtggtg tctcgtgaaa ggcttctacc ccagcgacat tgccgtggaa 1140
tgggagagca acggccagcc cgagaacaac tacaagacca ccccccctgt gctggacagc 1200
gacggctcat tcttcctgta ctccaagctg accgtggaca agagccggtg gcaggaaggc 1260
aacgtgttca gctgctccgt gatgcacgag gccctgcaca accactacac ccagaagtcc 1320
ctgtctctgt ccctgggcaa g 1341
<210> 475
<211> 654
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 475
gacatcgtgc tgacacagag ccctgctagc ctggccgtgt ctcctggaca gagggccacc 60
atcacctgta gagccagcga gagcgtggaa tattacgtga ccagcctgat gcagtggtat 120
cagcagaagc ccggccagcc ccccaagctg ctgattttcg ccgccagcaa cgtggaaagc 180
ggcgtgccag ccagattttc cggcagcggc tctggcaccg acttcaccct gaccatcaac 240
cccgtggaag ccaacgacgt ggccaactac tactgccagc agagccggaa ggtgccctac 300
acctttggcc agggcaccaa gctggaaatc aagcgtacgg tggccgctcc cagcgtgttc 360
atcttcccac ctagcgacga gcagctgaag tccggcacag cctctgtcgt gtgcctgctg 420
aacaacttct acccccgcga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaatgc cctgcagagc 480
ggcaacagcc aggaaagcgt gaccgagcag gacagcaagg actccaccta cagcctgagc 540
agcaccctga ccctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc ctgcgaagtg 600
acccaccagg gcctgtctag ccccgtgacc aagagcttca accggggcga gtgt 654
<210> 476
<211> 1797
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 476
caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggcagaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcggctt caccttcacc aaggcctgga tgcactgggt gcgccaggcc 120
cctggaaagc agctggaatg ggtggcccag atcaaggaca agagcaacag ctacgccacc 180
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ctgtacctgc agatgaacag cctgcgggcc gaggacaccg ccgtgtacta ctgtcggggc 300
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cactgggtgc gcagcgtgcc aggacaggga ctgcagtgga tgggctggat cagccacgag 540
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gccctgaact gggccgtgga tgtggactac ctgagcaacc tggaattctg gggccagggc 780
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gacaccctga tgatcagccg gacccccgaa gtgacctgcg tggtggtgga tgtgtcccag 1260
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accaagccca gagaggaaca gttcaacagc acctaccggg tggtgtccgt gctgaccgtg 1380
ctgcaccagg actggctgaa cggcaaagag tacaagtgca aggtgtccaa caagggcctg 1440
cccagctcca tcgagaaaac catcagcaag gccaagggcc agccccgcga gcctcaagtg 1500
tgtaccctgc cccctagcca ggaagagatg accaagaacc aggtgtccct gagctgtgcc 1560
gtgaaaggct tctaccccag cgacattgcc gtggaatggg agagcaacgg ccagcccgag 1620
aacaactaca agaccacccc ccctgtgctg gacagcgacg gctcattctt cctggtgtcc 1680
aagctgaccg tggacaagag ccggtggcag gaaggcaacg tgttcagctg ctccgtgatg 1740
cacgaggccc tgcacaacca ctacacccag aagtccctgt ctctgtccct gggcaag 1797
<210> 477
<211> 1023
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 477
gacttcgtgc tgacccagag ccctcacagc ctgagcgtga cacctggcga gagcgccagc 60
atcagctgca agagcagcca ctccctgatc cacggcgacc ggaacaacta cctggcttgg 120
tacgtgcaga agcccggcag atccccccag ctgctgatct acctggccag cagcagagcc 180
agcggcgtgc ccgatagatt ttctggcagc ggcagcgaca aggacttcac cctgaagatc 240
agccgggtgg aaaccgagga cgtgggcacc tactactgta tgcagggcag agagagcccc 300
tggacctttg gccagggcac caaggtggac atcaaggaca aaacccatac cgacatcgtg 360
atgacccaga cccccctgag cctgagcgtg acacctggac agcctgccag catcagctgc 420
aagagcagcc agagcctggt gcacaacaac gccaacacct acctgagctg gtatctgcag 480
aagcccggcc agagccccca gtccctgatc tacaaggtgt ccaacagatt cagcggcgtg 540
cccgacagat tctccggcag cggctctggc accgacttca ccctgaagat cagccgggtg 600
gaagccgagg acgtgggcgt gtactattgt ggccagggca cccagtaccc cttcaccttt 660
ggcagcggca ccaaggtgga aatcaaggat aagacccata cccgtacggt ggccgctccc 720
agcgtgttca tcttcccacc tagcgacgag cagctgaagt ccggcacagc ctctgtcgtg 780
tgcctgctga acaacttcta cccccgcgag gccaaagtgc agtggaaggt ggacaacgcc 840
ctgcagagcg gcaacagcca ggaaagcgtg accgagcagg acagcaagga ctccacctac 900
agcctgagca gcaccctgac actgagcaag gccgactacg agaagcacaa ggtgtacgcc 960
tgcgaagtga cccaccaggg cctgtctagc cccgtgacca agagcttcaa ccggggcgag 1020
tgt 1023
<210> 478
<400> 478
000
<210> 479
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 479
Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 480
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 480
Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr
1 5
<210> 481
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 481
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val
1 5 10
<210> 482
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 482
Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr Gly
1 5
<210> 483
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 483
Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr
1 5
<210> 484
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 484
Ala Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp
1 5 10
<210> 485
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 485
Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala Trp
1 5
<210> 486
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 486
Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser
1 5
<210> 487
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 487
Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 488
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 488
Gln Asn Ile Tyr Val Trp
1 5
<210> 489
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 489
Lys Ala Ser
1
<210> 490
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 490
Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 491
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 491
Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Val Thr Ser Leu
1 5 10
<210> 492
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 492
Ala Ala Ser
1
<210> 493
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 493
Gln Gln Ser Arg Lys Val Pro Tyr Thr
1 5
<210> 494
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 494
Gln Ser Leu Val His Asn Asn Ala Asn Thr Tyr
1 5 10
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 495
Lys Val Ser
1
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 496
Gly Gln Gly Thr Gln Tyr Pro
1 5
<210> 497
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 497
Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu Gln
1 5 10 15
<210> 498
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 498
Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly Tyr Pro Pro Gly Glu Glu
1 5 10 15
Tyr Phe Gln Asp
20
<210> 499
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 499
Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser Tyr
1 5
<210> 500
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 500
Ser Leu Arg Ser His Tyr
1 5
<210> 501
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 501
Gly Lys Asn
1
<210> 502
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 502
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gln Met Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Met Arg Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ile Asp Cys
20 25 30
Thr Leu Asn Trp Ile Arg Leu Ala Pro Gly Lys Arg Pro Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu Lys Pro Arg Gly Gly Ala Val Asn Tyr Ala Arg Pro Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Val Tyr Ser Asp Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Glu Leu Arg Ser Leu Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Thr Arg Gly Lys Asn Cys Asp Tyr Asn Trp Asp Phe Glu His Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Pro Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 503
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 503
Arg Ala His Leu Val Gln Ser Gly Thr Ala Met Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Gln Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala His
20 25 30
Ile Leu Phe Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Lys Pro Gln Tyr Gly Ala Val Asn Phe Gly Gly Gly Phe
50 55 60
Arg Asp Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Val Tyr Arg Glu Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Ile Arg Gly Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Asp Ser Ser Trp Ala Leu Asp Ala Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Val Val Ser Ala
115 120
<210> 504
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 504
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 505
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 505
Glu Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Asp Phe Asp Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Thr Gly Pro Gly Glu Gly Trp Ser Val Asp Tyr Ala Glu
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Glu Met Asn Asn Val Arg Thr Glu Asp Thr Gly Tyr Tyr
85 90 95
Phe Cys Ala Arg Thr Gly Lys Tyr Tyr Asp Phe Trp Trp Gly Tyr Pro
100 105 110
Pro Gly Glu Glu Tyr Phe Gln Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Ile
115 120 125
Val Ser Ser
130
<210> 506
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 506
Gln Val His Leu Thr Gln Ser Gly Pro Glu Val Arg Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Asn Thr Leu Lys Thr Tyr
20 25 30
Asp Leu His Trp Val Arg Ser Val Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser His Glu Gly Asp Lys Lys Val Ile Val Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Val Thr Ile Asp Trp Asp Arg Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Gly Leu Thr Ser Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ser Lys His Arg Leu Arg Asp Tyr Ala Leu Tyr Asp Asp
100 105 110
Asp Gly Ala Leu Asn Trp Ala Val Asp Val Asp Tyr Leu Ser Asn Leu
115 120 125
Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser
130 135 140
<210> 507
<211> 145
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 507
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gln Phe Arg Phe Asp Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser His Asp Gly Ile Lys Lys Tyr His Ala Glu Lys Val
50 55 60
Trp Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Arg Glu Asp Glu Cys Glu Glu Trp Trp Ser Asp Tyr
100 105 110
Tyr Asp Phe Gly Lys Gln Leu Pro Cys Ala Lys Ser Arg Gly Gly Leu
115 120 125
Val Gly Ile Ala Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
130 135 140
Ser
145
<210> 508
<211> 132
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 508
Gln Met Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Ser Ile Ser Asp Ser
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Arg Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val His Lys Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Asn Leu Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Val Ala Ala Thr Ala Ala Asp Ser Gly Lys Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Leu His Gly Arg Arg Ile Tyr Gly Ile Val Ala Phe Asn Glu
100 105 110
Trp Phe Thr Tyr Phe Tyr Met Asp Val Trp Gly Asn Gly Thr Gln Val
115 120 125
Thr Val Ser Ser
130
<210> 509
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 509
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Ser His Tyr Gly Leu Asp Trp Asn Phe Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 510
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 510
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Lys Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Lys Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 511
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 511
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Lys Ala
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gln Ile Lys Asp Lys Ser Asn Ser Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Arg Gly Val Tyr Tyr Ala Leu Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 512
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 512
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Thr Ala Ile Ile Ser Cys Arg Thr Ser Gln Tyr Gly Ser Leu Ala
20 25 30
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Val Ile Tyr Ser
35 40 45
Gly Ser Thr Arg Ala Ala Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
50 55 60
Trp Gly Pro Asp Tyr Asn Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser Gly Asp
65 70 75 80
Phe Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Phe Phe Gly Gln Gly Thr
85 90 95
Lys Val Gln Val Asp Ile Lys
100
<210> 513
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 513
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys
100
<210> 514
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 514
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Gln Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys
100
<210> 515
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 515
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys
100
<210> 516
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 516
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Asp Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Asn Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys
100
<210> 517
<211> 103
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 517
Tyr Ile His Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Thr Ser Gln Gly Val Gly Ser Asp
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
His His Thr Ser Ser Val Glu Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe His Thr Ser Phe Gln Leu Thr Ile Ser Asp Leu Gln Ala
65 70 75 80
Asp Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Val Leu Gln Phe Phe Gly Arg
85 90 95
Gly Ser Arg Leu His Ile Lys
100
<210> 518
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 518
Ala Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Lys Gln
1 5 10 15
Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Gly Asp Ser Leu Arg Ser His Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Leu Phe Tyr
35 40 45
Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Ala Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Arg Asp Lys Ser Gly Ser Arg
85 90 95
Leu Ser Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 519
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 519
Asp Phe Val Leu Thr Gln Ser Pro His Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser His Ser Leu Ile His Gly
20 25 30
Asp Arg Asn Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Val Gln Lys Pro Gly Arg Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Asp Lys Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Thr Glu Asp Val Gly Thr Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
85 90 95
Arg Glu Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105 110
<210> 520
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 520
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asn Thr Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Phe Val Ser Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro Gln Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Thr Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Ala Ser Lys Ser Gly Thr Ser Gly Thr Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Ala Ala Ser Leu
85 90 95
Ser Ser Ala Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Ile Val Leu
100 105 110
<210> 521
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 521
Ser Asp Ile Ser Val Ala Pro Gly Glu Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ser Leu Gly Ser Arg Ala Val Gln Trp Tyr Gln His Arg Ala
20 25 30
Gly Gln Ala Pro Ser Leu Ile Ile Tyr Asn Asn Gln Asp Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Pro Asp Ser Pro Phe Gly Thr
50 55 60
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Val Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp
65 70 75 80
Tyr Tyr Cys His Ile Trp Asp Ser Arg Val Pro Thr Lys Trp Val Phe
85 90 95
Gly Gly Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 522
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 522
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Val Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Thr Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 523
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 523
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr
20 25 30
Val Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Phe Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Val Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Lys Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 524
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 524
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
20 25 30
Asn Ala Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gly Gln Gly
85 90 95
Thr Gln Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 525
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 525
Asp Lys Thr His Thr
1 5
<210> 526
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 526
Thr Lys Gly Pro Ser Arg
1 5
Claims (139)
- 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차(cross-over) 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질. - 하나 이상의 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41 및 당단백질 60으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3특이성이며, 단일 HIV 표적 단백질 상의 3개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3특이성이며, 제1 HIV 표적 단백질 상의 2개의 상이한 에피토프 및 제2 HIV 표적 단백질 상의 하나의 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있고, 여기서, 제1 및 제2 HIV 표적 단백질은 상이한 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3특이성이며, 3개의 상이한 항원 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 HIV 표적 단백질의 기능을 저해할 수 있는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VL2는 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, VL3은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 278, 279 및 280으로 개시된 서열.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 및 521.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, VH1은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 499, 261 및 262로 개시된 서열.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, VH2는 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 499, 261 및 262로 개시된 서열.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, VH3은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 499, 261 및 262로 개시된 서열.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 및 508.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 266의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 267의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 268의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 248의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 497의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 250의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 512의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 502의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 512의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 502의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 및 제29항 및 제30항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 275의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 276의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 277의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 500의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 501의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 274의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 257의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 258의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 259의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 254의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 255의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 256의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 519의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 518의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 506의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 504의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 및 제32항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 519의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 518의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 506의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 504의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제2항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제2항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제2항에 있어서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인 결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인 결합 단백질.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함하는 결합 단백질.
- 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질. - 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3- CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3- CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 2, 4, 10, 12, 18, 20, 26, 28, 34, 36, 42, 44, 50, 52, 58, 60, 66, 68, 74, 76, 82, 84, 90, 92, 98, 100, 106, 108, 114, 116, 122, 124, 130, 132, 138, 140, 146, 148, 154, 156, 162, 164, 170, 172, 178, 180, 186, 188, 194, 196, 202, 204, 210,212, 218, 220, 226, 228, 233, 235, 241, 243 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 283 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 1, 3, 9, 11, 17, 10, 25, 27, 33, 35, 41, 43, 49, 51, 57, 59, 65, 67, 73, 75, 81, 83, 89, 91, 97, 99, 105, 107, 113, 115, 121, 123, 129, 131, 137, 139, 145, 147, 153, 155, 161, 163, 169, 171, 177, 179, 185, 187, 193, 195, 201, 203, 209, 211, 217, 219, 225, 227, 232, 234, 240, 242 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 265 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질. - 제46항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제46항에 있어서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제46항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제46항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제46항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제47항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제47항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제47항에 있어서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인 결합 단백질.
- 제46항 또는 제47항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인 결합 단백질.
- 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 Asp-Lys-Thr-His-Thr (서열 번호 525)을 포함하는 결합 단백질.
- 제1 폴리펩티드 사슬, 제2 폴리펩티드 사슬, 제3 폴리펩티드 사슬 및 제4 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 4의 아미노산 서열 또는 서열 번호 4의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 3의 아미노산 서열 또는 서열 번호 3의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 1의 아미노산 서열 또는 서열 번호 1의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 2의 아미노산 서열 또는 서열 번호 2의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 12의 아미노산 서열 또는 서열 번호 12의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 11의 아미노산 서열 또는 서열 번호 11의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 9의 아미노산 서열 또는 서열 번호 9의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 10의 아미노산 서열 또는 서열 번호 10의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 20의 아미노산 서열 또는 서열 번호 20의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 19의 아미노산 서열 또는 서열 번호 19의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 17의 아미노산 서열 또는 서열 번호 17의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 18의 아미노산 서열 또는 서열 번호 18의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 28의 아미노산 서열 또는 서열 번호 28의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 27의 아미노산 서열 또는 서열 번호 27의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 25의 아미노산 서열 또는 서열 번호 25의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 26의 아미노산 서열 또는 서열 번호 26의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 36의 아미노산 서열 또는 서열 번호 36의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 35의 아미노산 서열 또는 서열 번호 35의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 33의 아미노산 서열 또는 서열 번호 33의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 34의 아미노산 서열 또는 서열 번호 34의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 44의 아미노산 서열 또는 서열 번호 44의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 43의 아미노산 서열 또는 서열 번호 43의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 41의 아미노산 서열 또는 서열 번호 41의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 42의 아미노산 서열 또는 서열 번호 42의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 52의 아미노산 서열 또는 서열 번호 52의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 51의 아미노산 서열 또는 서열 번호 51의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 49의 아미노산 서열 또는 서열 번호 49의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 50의 아미노산 서열 또는 서열 번호 50의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 60의 아미노산 서열 또는 서열 번호 60의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 59의 아미노산 서열 또는 서열 번호 59의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 57의 아미노산 서열 또는 서열 번호 57의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 58의 아미노산 서열 또는 서열 번호 58의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(i) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 68의 아미노산 서열 또는 서열 번호 68의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 67의 아미노산 서열 또는 서열 번호 67의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 65의 아미노산 서열 또는 서열 번호 65의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 66의 아미노산 서열 또는 서열 번호 66의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(j) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 76의 아미노산 서열 또는 서열 번호 76의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 75의 아미노산 서열 또는 서열 번호 75의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 73의 아미노산 서열 또는 서열 번호 73의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 74의 아미노산 서열 또는 서열 번호 74의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(k) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 84의 아미노산 서열 또는 서열 번호 84의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 83의 아미노산 서열 또는 서열 번호 83의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 81의 아미노산 서열 또는 서열 번호 81의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 82의 아미노산 서열 또는 서열 번호 82의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(l) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 92의 아미노산 서열 또는 서열 번호 92의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 91의 아미노산 서열 또는 서열 번호 91의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 89의 아미노산 서열 또는 서열 번호 89의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 90의 아미노산 서열 또는 서열 번호 90의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(m) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 100의 아미노산 서열 또는 서열 번호 100의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 99의 아미노산 서열 또는 서열 번호 99의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 97의 아미노산 서열 또는 서열 번호 97의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 98의 아미노산 서열 또는 서열 번호 98의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(n) 제1 폴리펩티드는 서열 번호 108의 아미노산 서열 또는 서열 번호 108의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 107의 아미노산 서열 또는 서열 번호 107의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 105의 아미노산 서열 또는 서열 번호 105의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 106의 아미노산 서열 또는 서열 번호 106의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(o) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 116의 아미노산 서열 또는 서열 번호 116의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 115의 아미노산 서열 또는 서열 번호 115의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 113의 아미노산 서열 또는 서열 번호 113의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 114의 아미노산 서열 또는 서열 번호 114의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(p) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 124의 아미노산 서열 또는 서열 번호 124의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 123의 아미노산 서열 또는 서열 번호 123의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 121의 아미노산 서열 또는 서열 번호 121의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 122의 아미노산 서열 또는 서열 번호 122의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(q) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 132의 아미노산 서열 또는 서열 번호 132의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 131의 아미노산 서열 또는 서열 번호 131의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 129의 아미노산 서열 또는 서열 번호 129의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 130의 아미노산 서열 또는 서열 번호 130의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(r) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 140의 아미노산 서열 또는 서열 번호 140의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 139의 아미노산 서열 또는 서열 번호 139의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 137의 아미노산 서열 또는 서열 번호 137의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 138의 아미노산 서열 또는 서열 번호 138의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(s) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 148의 아미노산 서열 또는 서열 번호 148의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 147의 아미노산 서열 또는 서열 번호 147의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 145의 아미노산 서열 또는 서열 번호 145의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 146의 아미노산 서열 또는 서열 번호 146의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(t) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 156의 아미노산 서열 또는 서열 번호 156의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 155의 아미노산 서열 또는 서열 번호 155의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 153의 아미노산 서열 또는 서열 번호 153의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 154의 아미노산 서열 또는 서열 번호 154의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(u) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 164의 아미노산 서열 또는 서열 번호 164의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 163의 아미노산 서열 또는 서열 번호 163의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 161의 아미노산 서열 또는 서열 번호 161의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 162의 아미노산 서열 또는 서열 번호 162의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 172의 아미노산 서열 또는 서열 번호 172의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 171의 아미노산 서열 또는 서열 번호 171의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 169의 아미노산 서열 또는 서열 번호 169의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 170의 아미노산 서열 또는 서열 번호 170의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(w) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 180의 아미노산 서열 또는 서열 번호 180의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 179의 아미노산 서열 또는 서열 번호 179의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 177의 아미노산 서열 또는 서열 번호 177의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 178의 아미노산 서열 또는 서열 번호 178의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(x) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 188의 아미노산 서열 또는 서열 번호 188의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 187의 아미노산 서열 또는 서열 번호 187의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 185의 아미노산 서열 또는 서열 번호 185의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 186의 아미노산 서열 또는 서열 번호 186의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(y) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 196의 아미노산 서열 또는 서열 번호 196의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 195의 아미노산 서열 또는 서열 번호 195의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 193의 아미노산 서열 또는 서열 번호 193의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 194의 아미노산 서열 또는 서열 번호 194의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(z) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 204의 아미노산 서열 또는 서열 번호 204의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 203의 아미노산 서열 또는 서열 번호 203의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 201의 아미노산 서열 또는 서열 번호 201의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 202의 아미노산 서열 또는 서열 번호 202의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(aa) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 212의 아미노산 서열 또는 서열 번호 212의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 211의 아미노산 서열 또는 서열 번호 211의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 209의 아미노산 서열 또는 서열 번호 209의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 210의 아미노산 서열 또는 서열 번호 210의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(bb) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 220의 아미노산 서열 또는 서열 번호 220의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 219의 아미노산 서열 또는 서열 번호 219의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 217의 아미노산 서열 또는 서열 번호 217의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 218의 아미노산 서열 또는 서열 번호 218의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(cc) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 228의 아미노산 서열 또는 서열 번호 228의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 227의 아미노산 서열 또는 서열 번호 227의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 225의 아미노산 서열 또는 서열 번호 225의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 226의 아미노산 서열 또는 서열 번호 226의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(dd) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 235의 아미노산 서열 또는 서열 번호 235의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 234의 아미노산 서열 또는 서열 번호 234의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 232의 아미노산 서열 또는 서열 번호 232의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 233의 아미노산 서열 또는 서열 번호 233의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(ee) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 243의 아미노산 서열 또는 서열 번호 243의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 242의 아미노산 서열 또는 서열 번호 242의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 240의 아미노산 서열 또는 서열 번호 240의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 241의 아미노산 서열 또는 서열 번호 241의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질. - 하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3, 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질. - 하나 이상의 HIV 표적 단백질 및 하나 이상의 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하는, 결합 단백질. - 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 하나 이상의 HIV 표적 단백질은 당단백질 120, 당단백질 41 및 당단백질 160으로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포 표적 단백질은 CD3 또는 CD28인 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 3특이성이며, 하나의 HIV 표적 단백질과, 단일 T 세포 표적 단백질 상의 2가지의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 3특이성이며, 하나의 HIV 표적 단백질 및 2가지의 상이한 T 세포 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 3특이성이며, 하나의 T 세포 표적 단백질과, 단일 HIV 표적 단백질 상의 2가지의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 3특이성이며, 하나의 T 세포 표적 단백질 및 2가지의 상이한 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 2가지의 T 세포 표적 단백질을 특이적으로 표적화하는 2개의 항원 결합 부위를 형성하며, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬은 HIV 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 형성하는 결합 단백질.
- 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열.
- 제60항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
- 제60항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
- 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, VL2는 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열.
- 제60항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
- 제60항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, VL2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
- 제60항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, VL3은 하기 서열을 포함하는 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 266, 267, 및 268로 개시된 서열; 각각 서열 번호 269, 270, 및 271로 개시된 서열; 각각 서열 번호 500, 501, 및 274로 개시된 서열; 각각 서열 번호 275, 276, 및 277로 개시된 서열; 각각 서열 번호 281, 282, 및 283으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 278, 279, 및 280으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 488, 489, 및 490으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 491, 492, 및 493으로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 494, 495 및 496으로 개시된 서열.
- 제60항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
- 제60항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, VL3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 및 524.
- 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, VH1은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열.
- 제60항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
- 제60항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, VH1은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
- 제60항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, VH2는 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열.
- 제60항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
- 제60항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, VH2는 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
- 제60항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, VH3은 하기 서열을 포함하는 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 각각 서열 번호 248, 497, 및 250으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 251, 252, 및 253으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 256으로 개시된 서열; 각각 서열 번호 254, 255, 및 498로 개시된 서열; 각각 서열 번호 257, 258, 및 259로 개시된 서열; 각각 서열 번호 263, 264, 및 265로 개시된 서열; 각각 서열 번호 499, 261, 및 262로 개시된 서열; 각각 서열 번호 479, 480, 및 481로 개시된 서열; 각각 서열 번호 482, 483, 및 484로 개시된 서열; 또는 각각 서열 번호 485, 486 및 487로 개시된 서열.
- 제60항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
- 제60항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, VH3은 하기 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질: 서열 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 및 511.
- 제60항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 488의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 489의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 490의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 494의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 495의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 496의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 479의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 480의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 481의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 485의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 486의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 487의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 522의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 524의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 509의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 511의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 509의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 494의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 495의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 496의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 488의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 489의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 490의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 269의 서열을 포함하는 CDR-L1, 서열 번호 270의 서열을 포함하는 CDR-L2, 및 서열 번호 271의 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 485의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 486의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 487의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 479의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 480의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 481의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 251의 서열을 포함하는 CDR-H1, 서열 번호 252의 서열을 포함하는 CDR-H2, 및 서열 번호 253의 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 524의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL2는 서열 번호 522의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인의 CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3을 포함하며; VH1은 서열 번호 511의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH2는 서열 번호 509의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인의 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항 내지 제86항 및 제90항 및 제91항 중 어느 한 항에 있어서, VL1은 서열 번호 524의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL2는 서열 번호 522의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VL3은 서열 번호 513의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며; VH1은 서열 번호 511의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH2는 서열 번호 509의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며; VH3은 서열 번호 503의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항에 있어서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제60항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제60항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제60항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제61항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제61항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제61항에 있어서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인 결합 단백질.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인 결합 단백질.
- 제60항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)인 결합 단백질.
- 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질. - 3개의 항원 결합 부위를 형성하는 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서, 제1 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
VL2- L1-VL1- L2-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
제2 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 II:
[화학식 II]
VH1- L3-VH2- L4-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제3 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 III:
[화학식 III]
VH3-CH1-힌지-CH2-CH3으로 표시되는 구조를 포함하며;
제4 폴리펩티드 사슬은 하기 화학식 IV:
[화학식 IV]
VL3-CL로 표시되는 구조를 포함하며;
상기 식에서,
VL1은 제1 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL2는 제2 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VL3은 제3 면역글로불린 경쇄 가변 도메인이며;
VH1은 제1 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH2는 제2 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
VH3은 제3 면역글로불린 중쇄 가변 도메인이며;
CL은 면역글로불린 경쇄 불변 도메인이며;
CH1은 면역글로불린 CH1 중쇄 불변 도메인이며;
CH2는 면역글로불린 CH2 중쇄 불변 도메인이며;
CH3은 면역글로불린 CH3 중쇄 불변 도메인이며;
힌지는 CH1 및 CH2 도메인을 연결하는 면역글로불린 힌지 영역이며;
L1, L2, L3 및 L4는 아미노산 링커이며;
화학식 I의 폴리펩티드와 화학식 II의 폴리펩티드는 교차 경쇄-중쇄 쌍을 형성하며;
(a) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 303, 305, 311, 313, 319, 321, 327, 329, 335, 337, 343, 345, 351, 353, 359, 361, 367, 369, 375, 377, 383, 385, 391, 393, 399, 401, 407, 409, 415, 417, 423, 425, 431, 433, 439, 441, 447, 449, 455, 457, 463, 465, 471, 473 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VL1, VL2 및 VL3은 각각 독립적으로 서열 번호 266 내지 271, 275 내지 277, 488 내지 496 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 경쇄 상보성 결정 영역을 포함하며;
(a) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 302, 304, 310, 312, 318, 320, 326, 328, 334, 336, 342, 344, 350, 352, 358, 360, 366, 368, 374, 376, 382, 384, 390, 392, 398, 400, 406, 408, 414, 416, 422, 424, 430, 432, 438, 440, 446, 448, 454, 456, 462, 464, 470, 472 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열로부터 유래된 가변 도메인이거나; 또는
(b) VH1, VH2 및 VH3은 각각 독립적으로 서열 번호 248 내지 253, 257 내지 259, 479 내지 487 중 어느 하나로 개시된 아미노산 서열을 포함하는 가변 도메인의 중쇄 상보성 결정 영역을 포함하는, 결합 단백질. - 제104항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제104항에 있어서, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하는 결합 단백질.
- 제104항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제104항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제104항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제1 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제1 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 제3 폴리펩티드 사슬은 CH1에 연결된 제2 Fc 영역을 추가로 포함하며, 상기 제2 Fc 영역은 면역글로불린 힌지 영역 및 CH2 및 CH3 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서, 제1 및 제2 Fc 영역은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제105항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V인 결합 단백질.
- 제105항에 있어서, 제2 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 349, 366, 368, 및 407에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 Y349C, T366S, L368A, 및 Y407V이고; 제3 폴리펩티드 사슬의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 354 및 366에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 S354C 및 T366W인 결합 단백질.
- 제105항에 있어서, 제2 및 제3 폴리펩티드 사슬 둘 다의 CH3 도메인은 EU 인덱스에 따른 인간 IgG1의 위치 428 및 434에 상응하는 위치에서의 아미노산 치환을 포함하며, 여기서, 상기 아미노산 치환은 M428L 및 N434S인 결합 단백질.
- 제104항 또는 제105항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4 중 적어도 하나는 독립적으로 길이가 0개의 아미노산인 결합 단백질.
- 제104항 또는 제105항에 있어서, L1, L2, L3, 또는 L4는 각각 독립적으로 길이가 1개 이상의 아미노산인 결합 단백질.
- 제104항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, L1은 Gly-Gln-Pro-Lys-Ala-Ala-Pro (서열 번호 299)인 결합 단백질.
- 제1 폴리펩티드 사슬, 제2 폴리펩티드 사슬, 제3 폴리펩티드 사슬 및 제4 폴리펩티드 사슬을 포함하는 결합 단백질로서, 여기서,
(a) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 305의 아미노산 서열 또는 서열 번호 305의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 304의 아미노산 서열 또는 서열 번호 304의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 302의 아미노산 서열 또는 서열 번호 302의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 303의 아미노산 서열 또는 서열 번호 303의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(b) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 313의 아미노산 서열 또는 서열 번호 313의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 312의 아미노산 서열 또는 서열 번호 312의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 310의 아미노산 서열 또는 서열 번호 310의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 311의 아미노산 서열 또는 서열 번호 311의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(c) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 321의 아미노산 서열 또는 서열 번호 321의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 320의 아미노산 서열 또는 서열 번호 320의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 318의 아미노산 서열 또는 서열 번호 318의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 319의 아미노산 서열 또는 서열 번호 319의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(d) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 329의 아미노산 서열 또는 서열 번호 329의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 328의 아미노산 서열 또는 서열 번호 328의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 326의 아미노산 서열 또는 서열 번호 326의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 327의 아미노산 서열 또는 서열 번호 327의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(e) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 337의 아미노산 서열 또는 서열 번호 337의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 336의 아미노산 서열 또는 서열 번호 336의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 334의 아미노산 서열 또는 서열 번호 334의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 335의 아미노산 서열 또는 서열 번호 335의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(f) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 345의 아미노산 서열 또는 서열 번호 345의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 344의 아미노산 서열 또는 서열 번호 344의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 342의 아미노산 서열 또는 서열 번호 342의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 343의 아미노산 서열 또는 서열 번호 343의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(g) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 353의 아미노산 서열 또는 서열 번호 353의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 352의 아미노산 서열 또는 서열 번호 352의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 350의 아미노산 서열 또는 서열 번호 350의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 351의 아미노산 서열 또는 서열 번호 351의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(h) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 361의 아미노산 서열 또는 서열 번호 361의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 360의 아미노산 서열 또는 서열 번호 360의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 358의 아미노산 서열 또는 서열 번호 358의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 359의 아미노산 서열 또는 서열 번호 359의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(i) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 369의 아미노산 서열 또는 서열 번호 369의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 368의 아미노산 서열 또는 서열 번호 368의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 366의 아미노산 서열 또는 서열 번호 366의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 367의 아미노산 서열 또는 서열 번호 367의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(j) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 377의 아미노산 서열 또는 서열 번호 377의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 376의 아미노산 서열 또는 서열 번호 376의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 374의 아미노산 서열 또는 서열 번호 374의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 375의 아미노산 서열 또는 서열 번호 375의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(k) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 385의 아미노산 서열 또는 서열 번호 385의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 384의 아미노산 서열 또는 서열 번호 384의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 382의 아미노산 서열 또는 서열 번호 382의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 383의 아미노산 서열 또는 서열 번호 383의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(l) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 393의 아미노산 서열 또는 서열 번호 393의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 392의 아미노산 서열 또는 서열 번호 392의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 390의 아미노산 서열 또는 서열 번호 390의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 391의 아미노산 서열 또는 서열 번호 391의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(m) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 401의 아미노산 서열 또는 서열 번호 401의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 400의 아미노산 서열 또는 서열 번호 400의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 398의 아미노산 서열 또는 서열 번호 398의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 399의 아미노산 서열 또는 서열 번호 399의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(n) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 409의 아미노산 서열 또는 서열 번호 409의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 408의 아미노산 서열 또는 서열 번호 408의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 406의 아미노산 서열 또는 서열 번호 406의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 407의 아미노산 서열 또는 서열 번호 407의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(p) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 417의 아미노산 서열 또는 서열 번호 417의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 416의 아미노산 서열 또는 서열 번호 416의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 414의 아미노산 서열 또는 서열 번호 414의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 415의 아미노산 서열 또는 서열 번호 415의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(q) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 425의 아미노산 서열 또는 서열 번호 425의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 424의 아미노산 서열 또는 서열 번호 424의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 422의 아미노산 서열 또는 서열 번호 422의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 423의 아미노산 서열 또는 서열 번호 423의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(r) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 433의 아미노산 서열 또는 서열 번호 433의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 432의 아미노산 서열 또는 서열 번호 432의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 430의 아미노산 서열 또는 서열 번호 430의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 431의 아미노산 서열 또는 서열 번호 431의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(s) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 441의 아미노산 서열 또는 서열 번호 441의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 440의 아미노산 서열 또는 서열 번호 440의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 438의 아미노산 서열 또는 서열 번호 438의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 439의 아미노산 서열 또는 서열 번호 439의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(t) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 449의 아미노산 서열 또는 서열 번호 449의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 448의 아미노산 서열 또는 서열 번호 448의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 446의 아미노산 서열 또는 서열 번호 446의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 447의 아미노산 서열 또는 서열 번호 447의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(u) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 457의 아미노산 서열 또는 서열 번호 457의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 456의 아미노산 서열 또는 서열 번호 456의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 454의 아미노산 서열 또는 서열 번호 454의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 455의 아미노산 서열 또는 서열 번호 455의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나;
(v) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 465의 아미노산 서열 또는 서열 번호 465의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 464의 아미노산 서열 또는 서열 번호 464의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 462의 아미노산 서열 또는 서열 번호 462의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 463의 아미노산 서열 또는 서열 번호 463의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하거나; 또는
(w) 제1 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 473의 아미노산 서열 또는 서열 번호 473의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제2 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 472의 아미노산 서열 또는 서열 번호 472의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제3 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 470의 아미노산 서열 또는 서열 번호 470의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하며; 제4 폴리펩티드 사슬은 서열 번호 471의 아미노산 서열 또는 서열 번호 471의 아미노산 서열과 95% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질. - 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항의 결합 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
- 제118항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제118항의 핵산 분자를 포함하는 단리된 숙주 세포.
- 제119항의 발현 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포.
- 제120항 또는 제121항에 있어서, 포유류 세포 또는 곤충 세포인 단리된 숙주 세포.
- 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항의 결합 단백질의 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 하나 이상의 벡터를 포함하는 벡터 시스템.
- 제123항에 있어서, 결합 단백질의 제1 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 결합 단백질의 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터, 결합 단백질의 제3 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제3 벡터, 및 결합 단백질의 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제4 벡터를 포함하는 벡터 시스템.
- 제123항에 있어서, 결합 단백질의 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제1 벡터, 및 결합 단백질의 제3 및 제4 폴리펩티드 사슬을 코딩하는 제2 벡터를 포함하는 벡터 시스템.
- 제123항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 벡터는 발현 벡터인 벡터 시스템.
- 제123항 내지 제126항 중 어느 한 항의 벡터 시스템을 포함하는 단리된 숙주 세포.
- 제127항에 있어서, 포유류 세포 또는 곤충 세포인 단리된 숙주 세포.
- 결합 단백질의 제조 방법으로서,
a) 제120항 내지 제122항 및 제127항 및 제128항 중 어느 한 항의 숙주 세포를, 상기 숙주 세포가 결합 단백질을 발현하도록 하는 조건 하에 배양하는 단계; 및
b) 결합 단백질을 숙주 세포로부터 단리하는 단계를 포함하는, 결합 단백질의 제조 방법. - 환자에게 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항의 1가지 이상의 결합 단백질의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 HIV 감염의 예방 및/또는 치료 방법.
- 제130항에 있어서, 결합 단백질을 표준 항-레트로바이러스 요법제와 함께 공동 투여하는 방법.
- 제130항 또는 제131항에 있어서, 상기 1가지 이상의 결합 단백질의 투여는 하나 이상의 HIV 비리온의 중화로 이어지는 방법.
- 제130항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1가지 이상의 결합 단백질의 투여는 환자에서의 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거로 이어지는 방법.
- 제130항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인 방법.
- 제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서의 HIV 감염의 예방 또는 치료를 위한 결합 단백질.
- 제135항에 있어서, 표준 항-레트로바이러스 요법제와 함께 공동 투여되는 결합 단백질.
- 제135항 또는 제136항에 있어서, 환자에서 하나 이상의 HIV 비리온의 중화를 야기하는 결합 단백질.
- 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 하나 이상의 잠복적 및/또는 만성적 HIV-감염 세포의 제거를 야기하는 결합 단백질.
- 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 인간인 결합 단백질.
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|---|---|---|---|---|
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| EP2706116A1 (en) | 2001-01-17 | 2014-03-12 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
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| EP1641826A2 (en) | 2003-06-27 | 2006-04-05 | Biogen Idec MA Inc. | Use of hydrophobic-interaction-chromatography or hinge-region modifications for the production of homogeneous antibody-solutions |
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| EP2014680A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-14 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Recombinant, single-chain, trivalent tri-specific or bi-specific antibody derivatives |
| EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
| EP3002299A1 (en) | 2008-06-03 | 2016-04-06 | AbbVie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| CN103403026B (zh) | 2009-09-25 | 2016-05-11 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | Hiv-1中和抗体及其用途 |
| SI2580243T1 (sl) | 2010-06-09 | 2020-02-28 | Genmab A/S | Protitelesa proti humanemu CD38 |
| EP2638072A4 (en) | 2010-11-12 | 2014-05-07 | Univ Rockefeller | FUSION PROTEINS FOR HIV THERAPY |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| TWI803876B (zh) | 2011-03-28 | 2023-06-01 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
| WO2012154312A1 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use |
| CN107936121B (zh) | 2011-05-16 | 2022-01-14 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
| PT2710033T (pt) * | 2011-05-17 | 2021-03-11 | Univ Rockefeller | Anticorpos neutralizantes do vírus da imunodeficiência humana e métodos de utilização destes |
| RU2624046C2 (ru) | 2011-11-07 | 2017-06-30 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри, Департмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисиз | Gp41-нейтрализующие антитела и их применение |
| CA2854806A1 (en) * | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Medimmune, Llc | Multispecific and multivalent binding proteins and uses thereof |
| WO2013086533A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 and their use |
| WO2013163427A1 (en) | 2012-04-25 | 2013-10-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Antibodies to treat hiv-1 infection |
| JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
| EP2900696A1 (en) * | 2012-09-25 | 2015-08-05 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Purification of hetero-dimeric immunoglobulins |
| EP2928924A4 (en) | 2012-12-04 | 2016-07-13 | Univ Maryland | HIV-1 ENV BINDING ANTIBODIES, FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE |
| CA2889723A1 (en) | 2012-12-13 | 2014-06-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dna antibody constructs and method of using same |
| US20140213772A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-31 | Abbvie, Inc. | Cross-over dual variable domain immunoglobulin constructs |
| US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
| EP2948475A2 (en) | 2013-01-23 | 2015-12-02 | AbbVie Inc. | Methods and compositions for modulating an immune response |
| CN104936986B (zh) * | 2013-02-26 | 2019-08-09 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性t细胞活化性抗原结合分子 |
| US20140302037A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Amgen Inc. | BISPECIFIC-Fc MOLECULES |
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| MA40801A1 (fr) | 2015-01-23 | 2018-07-31 | Sanofi Sa | Anticorps anti-cd3, anticorps anti-cd123 et anticorps bispécifiques se liant spécifiquement à cd3 et/ou cd123 |
| MX2022001187A (es) | 2015-05-20 | 2023-01-04 | Quantum Si Inc | Método para determinar la secuencia de un ácido nucleico usando luminiscencia resuelta por tiempo. |
| US10654943B2 (en) | 2015-06-02 | 2020-05-19 | The Rockefeller University | Tri-specific antibodies for HIV therapy |
| EA201890782A1 (ru) | 2015-09-22 | 2018-09-28 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Способ перенацеливания t-клеток для лечения инфекции hiv |
| AU2016347058B2 (en) | 2015-10-25 | 2023-11-09 | Sanofi | Trispecific and/or trivalent binding proteins for prevention or treatment of HIV infection |
| CN105837688B (zh) | 2015-11-20 | 2019-02-26 | 北京大学深圳研究生院 | 单域抗体及其编码基因，免疫毒素及其编码基因、制备方法、表达载体、应用，及宿主细胞 |
| EA202091898A1 (ru) | 2015-12-15 | 2021-06-22 | Джилид Сайэнс, Инк. | Антитела, нейтрализующие вирус иммунодефицита человека |
| DK3443006T5 (da) | 2016-04-13 | 2023-11-06 | Sanofi Sa | Trispecifikke og/eller trivalente bindingsproteiner |
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| KR102654105B1 (ko) | 2017-02-17 | 2024-04-04 | 사노피 | 디스트로글리칸 및 라미닌-2에 대한 특이성을 갖는 다중특이적 결합 분자 |
| WO2018151841A1 (en) | 2017-02-17 | 2018-08-23 | Sanofi | Multispecific binding molecules having specificity to dystroglycan and laminin-2 |
| WO2018183294A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | David Weiner | Dna antibody constructs for use against hiv |
| CN111788225A (zh) | 2017-10-10 | 2020-10-16 | 赛诺菲 | 抗cd38抗体及与抗cd3和抗cd28抗体的组合 |
| SG11202103478RA (en) | 2018-10-09 | 2021-05-28 | Sanofi Sa | Trispecific anti-cd38, anti-cd28, and anti-cd3 binding proteins and methods of use for treating viral infection |
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