KR20130027468A

KR20130027468A - 디아릴티오히단토인 및 디아릴히단토인 화합물의 합성 방법

Info

Publication number: KR20130027468A
Application number: KR1020127024687A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 톰슨; 캐롤 램버슨; 스캇 그린필드; 라젠드라 파라스말 자인; 레미 앙즈러드
Original assignee: 메디베이션 프로스테이트 테라퓨틱스 인코퍼레이티드
Priority date: 2010-02-24
Filing date: 2011-02-24
Publication date: 2013-03-15
Also published as: BR112012021406B1; CN103108549A; PL3329775T3; US9174943B2; RU2554081C2; PL2538785T3; BR112012021406A2; SI3329775T1; MX2012009782A; CN103108549B; ES2671343T3; JP2013520519A; WO2011106570A1; EP2538785A4; CA2790924C; PT2538785T; HUE038637T2; BR112012021406A8; KR101514659B1; EP3329775B1

Abstract

하기 식의 화합물과 같은 디아릴티오히단토인 및 디아릴히단토인 화합물의 합성 방법이 제공되며, 여기서 X, Y¹, Y², R¹, 및 R²는 본원에 정의된 대로이다. 이것을 함유하는 의약 제품은 거세 내성 전립선암 및/또는 호르몬 민감성 전립선암을 포함하는 전립선암의 치료에서 특정 용도를 찾는다.

Description

디아릴티오히단토인 및 디아릴히단토인 화합물의 합성 방법{PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF DIARYLTHIOHYDANTOIN AND DIARYLHYDANTOIN COMPOUNDS}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2010년 2월 24일 제출된 미국 가 특허출원 제61/307,796호의 우선권을 주장한다. 이 출원의 전체 내용은 본원에 참고자료로 포함된다.

기술분야

본 발명은 전립선암 치료제의 합성 방법 등, 암 치료제의 분야에 관한 것이다.

미국암학회에 따르면 전립선암은 피부암을 제외하고 미국 남성들 중에서 가장 흔히 진단되는 암이다. 미국암학회의 추산에 의하면 2008년 동안에만 미국에서 대략 186,000건의 전립선암이 새로 진단되었고, 대략 29,000명의 남성이 전립선암으로 사망했다. 미국에서 전립선암은 암으로 인한 남성의 사망 원인 중 폐암의 뒤를 이어 제2위에 올라 있다.

전이성 전립선암은 전립선과 주변 조직을 지나 원격 장기와 조직으로 전파된 암이다. 전립선암으로 사망한 남성들의 대부분은 계속된 전이성 질환으로 사망했다. 국립암연구소에 따르면 원격 장기까지 전이된 전립선암 환자들의 평균 생존율은 일반적으로 1년 내지 3년이며, 이러한 환자들은 대부분 전립선암으로 사망하게 된다. 전이성 전립선암은 일반적으로 호르몬 민감성 상태와 거세 내성 상태(호르몬 내성 상태라고도 한다)의 두 가지 상태로 나눠진다.

종합해서 안드로겐이라고 알려진 테스토스테론과 다른 남성 호르몬들이 전립선암 세포가 성장하는데 연료가 될 수 있다. 안드로겐은 전립선암 세포에서 발현되는 안드로겐 수용체와 결합해서 그것을 활성화함으로써 전립선암에 대해 효과를 발휘한다. 대부분의 전립선암은 처음 원격 부위로 전이할 때 안드로겐에 의존하여 성장한다. 이러한 전립선암은 "호르몬 민감성" 암으로 알려져 있다. 따라서, 현재 전이성 전립선암의 치료에 사용되는 선도적 치료제는 전립선암 세포에 대한 안드로겐의 효과를 감쇠시키거나 길항하는데 초점을 맞추고 있다. 한 접근법은 소위 "항안드로겐"이라고 하는 안드로겐과 안드로겐 수용체의 상호작용을 차단하는 분자를 이용한다. 또 다른 접근법은 체내에서, 주로 고환에서 생산되는 안드로겐의 양을 감소시키는 것이다. 이것은 양쪽 고환을 수술로 제거함으로써(고환절제술), 또는 황체형성 호르몬 방출 호르몬 또는 LHRH라고 알려진 약물을 사용함으로써(때로 "화학적 거세"라고 한다) 달성될 수 있으며, LHRH는 고환에서 테스토스테론의 자발적인 생산을 저하시키는 작용성(agonist) 약물이다.

대부분의 전이성 전립선암은 처음에는 호르몬 민감성이어서 호르몬 치료법에 반응한다. 그러나, The New England Journal of Medicine의 2004년 10월 7일자 간행물에 공개된 연구에 따르면, 사실상 모든 호르몬 민감성 전이성 전립선암은 호르몬 치료법이 개시된 후 평균 18-24개월 뒤에는 거세 내성 상태로 전환되는 변화를 경험한다[Debes, J et al. "Mechanisms of Androgen-Refractory Prostate Cancer." New. England. J. Med. (2004), 351:1488-1490]. 전립선암 세포가 호르몬 민감성 상태에서 거세 내성 상태로 전환되는 중요한 메커니즘 중 하나는 안드로겐 수용체의 과발현을 통해서 이루어지는 것인 듯하다. 호르몬 민감성 전립선암 세포와 거세 내성 전립선암 세포에서 유전자 발현을 비교한 실험에서 안드로겐 수용체 발현의 증가가 거세 내성 질환과 일관 되게 관련된 유일한 유전자 변화였다[Chen, C et al. "Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy." Nat. Med. (2004), 10(l):33-39]. 일단 이 상태에서 일반적으로 전립선암은 테스토스테론 생산이 매우 낮은(즉, 거세 후) 수준으로 감소함에도 안드로겐 의존적 방식으로 성장을 계속한다. 이 상태의 전립선암은 "거세 내성" 전립선암, 또는 CRPC라고 알려져 있다. 호르몬 치료법 개시 후 호르몬 민감성 상태에서 거세 내성 상태로의 전환은 일반적으로 전립선 특이적 항원, 또는 PSA의 상승 수준에 기초하여 결정되거나, 또는 영상 검사나 임상 징후에 의해 증명된 기록된 질환 진행에 기초하여 결정된다. 거세 내성 상태로 된 전이성 전립선암은 굉장히 공격적이며, 이러한 환자들의 평균 생존율은 10개월 내지 16개월에 불과하다.

CRCP가 그렇게 치명적인 주된 이유는 치료가 어렵기 때문이다. 전이성 전립선암의 치료에 현재 사용되는 치료법들은 전립선암 세포의 성장에 연료가 되는 안드로겐의 능력을 감소시킴으로써 작동하기 때문에, 이런 치료법들은 일반적으로 안드로겐에 의존하여 성장함으로써 호르몬 민감성을 유지하는 전립선암에만 효과적이다. CRPC는 호르몬 민감성 상태에서 효과적인 호르몬 치료법에는 더 이상 반응하지 않는다. 거세 내성 상태로 진입한 전립선암에서 일어나는 생물학적 변화가 상황을 더 복잡하게 하는데, 처음에 안드로겐 수용체를 차단하여 호르몬 민감성 전립선암의 성장을 억제하는 약물은 정확히 반대 효과를 가져서 CRPC의 성장에 다시 연료가 될 수 있다. 예를 들어, AstraZeneca PLC에서 판매되는 Casodex?(바이칼루타마이드)는 안드로겐과 안드로겐 수용체의 상호작용을 직접 차단하며, 항안드로겐 치료제들 중 가장 많이 판매되고 있다. 그러나, 안드로겐 수용체를 과발현하도록 전립선암 셀라인을 유전자 조작한(이로써 호르몬 민감성 상태에서 거세 내성 상태로 전환한) 거세 내성 전립선암의 시험관내 모델에서, Casodex?은 이들 세포에서 안드로겐 수용체를 효과적으로 억제하는데 실패했으며, 일부 경우에는 안드로겐 수용체의 자극제가 되었다. 이런 발견은 CRPC에서 Casodex를 사용하여 사람을 대상으로 수행된 공개된 임상 사례와 일치하며, 전이성 전립성암의 거세 내성 상태에서는 Casodex?가 비효과적인 치료법이 된다.

전이성 전립선암에 대한 Casodex?과 다른 시판중인 약물들이 결합하는 동일한 표적인, 안드로겐 수용체에 결합하는 화합물들이 전이성 전립선암의 거세 내성 상태에서 사용하기 위해 개발되었다. 이들 화합물은 현재 사용되는 약물들에 내성이 된 암을 치료하는데 있어서 효과적이 되는 방식으로 안드로겐 수용체와 결합한다. 예를 들어, 미국 특허출원 공개 2007/0004753, 2007/0254933(2008/0139634로 재공개) 및 2009/0111864에 개시된 특정 화합물들은 안드로겐 수용체의 핵 전좌와 DNA 결합을 차단함으로써 안드로겐 수용체 기능을 억제하는 새로운 소 분자 안드로겐 수용체 길항제이다.

전술된 미국 특허출원 공보들에 설명된 방법에서 화합물들의 합성 경로는 이소티오시아네이트와 이소부티로니트릴의 커플링을 포함한다. 앞서 설명된 과정의 주된 단점은 최종 단계에서 달성되는 원하는 생성물의 수율이 단지 25%이며, 그 결관 상업적으로 이용할 수 있는 출발 물질로부터 얻어진 전체적인 수율도 15%에 불과하다는 것이다. 또한, 각 중간체 화합물을 칼럼 크로마토그래피로 귀찮게 정제해야 하며, 따라서 전체적인 생산 시간이 길어져서 산업적이 면에서 단점이 된다. 이에 비해서, 본원에 설명된 본 발명은 50%의 전체적 수율을 포함하며, 필요한 정제는 간단한 정제나 결정화에 의해서 달성된다. 또한, 본 발명에서는 극도로 독성 시약인 아세톤 시아노히드린을 사용하지 않는다. 결과적으로, 본 발명에 따른 방법은 용매의 양이 저감된 안전한 과정으로서, 폐기물과 환경상의 영향이 최소화되고, 사이클 타임이 줄어들며, 과정의 처리량 및 전체적인 수율이 증가한다.

본 발명은 식 (I,2-I)의 화합물을 제조하는 매우 효과적인 방법을 포함하며;

(상기 식에서,

X는 S 또는 O이고;

Y¹ 및 Y²는 독립적으로 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 5개 탄소 원자의 시클로알킬 기를 형성하고;

R¹은 L¹-C(=O)-NR⁴R⁵, 또는 L¹-CN이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택되고;

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은,

식 A의 화합물:

(상기 식에서, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다)

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 얻는 단계;

식 C의 화합물을 에스테르화 조건에서 식 R⁶-OH의 화합물과 반응시키거나 또는 알킬화 조건에서 식 R⁶-LG의 화합물과 반응시켜 식 D의 화합물:

(상기 식에서, R⁶은 C₁-C₈ 알킬이다)

을 형성하는 단계;

식 D의 화합물을 식 (F,2-F)의 화합물:

(상기 식에서, X는 S 또는 O이다)

과 반응시켜 식 (I,2-I)의 디아릴티오히단토인 또는 디아릴히단토인 화합물:

을 얻는 단계를 포함한다.

한 구체예에서, 식 A의 화합물과 관련하여, LG는 Br 또는 I이다. 특정 구체예에서, LG는 Br이다.

본 발명의 또 다른 양태는 식 (I,2-Ia)의 산 화합물을 제조하는 효과적인 방법을 제공하며;

(상기 식에서,

R⁷은 L¹-C(=O)-OH이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고;

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은 식 I,2-I의 화합물의 가수분해를 포함한다:

(상기 식에서,

R¹은 L¹-C(=O)-NR⁴R⁵이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택된다)

특정 구체예에서, 식 I,2-Ia의 화합물과 관련하여, L¹은 단일결합이고, R⁷은 -C(=O)-OH이다.

한 특정 구체예에서, 식 I,2-Ia의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 둘 다 메틸이고, R⁷은 -C(=O)-OH이고, R²는 F이다.

한 구체예에서, 상기 가수분해는 진한 HCl의 존재하에 수행된다.

한 구체예에서, 상기 가수분해는 80-140℃에서, 또는 약 80-140℃에서 수행된다.

한 특정 구체예에서, 상기 가수분해는 120℃에서, 또는 약 120℃에서 수행된다.

한 구체예에서, 상기 가수분해는 10-60h 동안, 또는 약 10h 내지 약 60h 동안 수행된다.

특정 구체예에서, 상기 가수분해는 48h 동안, 또는 약 48h 동안 수행된다.

한 특정 구체예에서, 식 I,2-Ia의 화합물과 관련하여, X는 S이다.

한 특정 구체예에서, 식 I,2-Ia의 화합물과 관련하여, X는 O이다.

한 특정 구체예에서, 식 I,2-Ia의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 둘 다 메틸이고, R⁷은 -C(=O)-OH이고, R²는 F이고, X는 S이다.

한 특정 구체예에서, 식 I,2-Ia의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 둘 다 메틸이고, R⁷은 -C(=O)-OH이고, R²는 F이고, X는 O이다.

한 특정 구체예에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제조하는 매우 효과적인 방법을 포함하며:

(상기 식에서,

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은,

식 A의 화합물:

(상기 식에서, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다)

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 형성하는 단계;

식 C의 화합물을 에스테르화 조건에서 식 R⁶-OH의 화합물과 반응시키거나 또는 식 C의 화합물을 식 R⁶-LG의 화합물(여기서, R⁶은 C₁-C₈ 알킬 기이고, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다)과 반응시켜 식 D의 화합물:

을 형성하는 단계;

식 D의 화합물을 식 F의 화합물, 즉 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:

과 반응시켜 식 (I)의 화합물:

을 형성하는 단계를 포함한다.

(상기 식에서,

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은,

식 A의 화합물:

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 얻는 단계;

식 C의 화합물을 식 E의 화합물

과 반응시켜 식 G의 화합물:

을 형성하는 단계;

식 G의 화합물을 티오포스겐과 반응시켜 식 (I)의 디아릴티오히단토인 화합물:

을 얻는 단계를 포함한다.

특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 둘 다 메틸이다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 이들이 부착된 탄소와 함께 합해서 시클로부틸 고리를 형성한다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 이들이 부착된 탄소와 함께 합해서 시클로펜틸 고리를 형성한다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, L¹은 단일결합이다.

특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, L¹은 -CH₂-, -CH₂-CH₂-, 또는 CH₂-CH₂-CH₂-이다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, L¹은 단일결합이고, R¹은 -C(=O)-NHCH₃이다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, L¹은 단일결합이고, R¹은 -C(=O)-NH₂이다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, R²는 F이다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 둘 다 메틸이고, R¹은 -C(=O)-NHCH₃이고, R²는 F이다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, Y¹ 및 Y²는 둘 다 메틸이고, R¹은 -C(=O)-NH₂이고, R²는 F이다.

한 특정 구체예에서, 식 I, 또는 I,2-I의 화합물과 관련하여, 상기 화합물은 식 II에 따른 화합물이다:

하기에 경로 진행 A→ C→ D→I로 예시되는 반응의 한 구체예에 대한 전체적인 반응도가 하기 반응도 1에 요약된다:

[반응도 1]

상기 반응도에서, a) 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(화합물 E)과 티오포스겐으로부터 화합물 F의 선택적 합성, 및 b) 화합물 I의 R¹ 치환체의 카복실산 기로의 선택적 가수분해가 예시되며, 이것은 카복실산이 R¹ 위치에 있는 것이 바람직한 경우의 합성을 위한 것이다. 화합물 I에서 R¹ 치환체의 카복실산 기로의 선택적 가수분해에서 R¹은 -L¹-(C=O)NH₂, -L¹-(C=O)NHR₄ 및 -L¹-(C=O)NR₄R₅로 제한되는데, R¹이 -L¹-CN일 때 R¹의 가수분해는 나머지 벤젠 고리에 존재하는 나머지 니트릴 기의 가수분해가 되기 때문이다. 반응도 1에 묘사된 가수분해에서는 L¹이 실재하지 않고(즉, 단일결합), 가수분해가 -COOH 기에서 일어나는 것으로 묘사되지만, 다른 구체예에서는 L¹이 C₁-C₈ 알킬렌일 수 있다.

대안적인 과정에서는 식 C의 화합물이 아미드 결합 형성 조건에서 화합물 E로 처리되어 식 G의 화합물이 얻어지고, 이것이 이어서 티오포스겐과 같은 시약으로 처리되어 식 I의 화합물이 형성된다(즉, 상기 반응도에서 경로 C→ G→I).

한 구체예에서, 식 A의 화합물이 촉매량의 구리(I) 촉매와 촉매량의 2-아세틸시클로헥사논과 같은 베타-디온 리간드의 존재하에 극성 용매 중에서 약 90-120℃, 약 100-110℃, 또는 약 105℃온도까지 가열하면서 식 B의 화합물과 혼합된다. 구리(I) 촉매는 염화구리(I) 또는 요오드화구리(I)일 수 있다. CuCl 같은 구리(I) 촉매는 화합물 A에 대해 약 0.05-0.35 당량, 화합물 A에 대해 약 0.15-0.25 당량, 또는 화합물 A에 대해 약 0.2 당량의 양으로 존재할 수 있다. 2-아세틸시클로헥사논 같은 리간드는 화합물 A에 대해 약 0.05-0.35 당량, 화합물 A에 대해 약 0.15-0.25 당량, 또는 화합물 A에 대해 약 0.2 당량의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, 2-아세틸시클로헥사논과 같은 리간드는 염화구리(I)와 같은 구리(I) 촉매의 사용량과 대략 동일한 양으로 존재한다. 화합물 B는 화합물 A에 대해 약 1-2 당량, 화합물 A에 대해 약 1.25-1.75 당량, 또는 화합물 A에 대해 약 1.5 당량의 양으로 첨가될 수 있다. 2,4-펜탄디온, 2,4-헥산디온, 1-페닐-1,3-부탄디온, 2-아세틸시클로헥사논 등과 같은 베타-디온 리간드의 선택은 당업자에게 공지된 사항이다. 극성 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA), 이소프로필아세테이트(IPAc), 이소프로필알코올(IPA) 등으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 다른 구체예에서, 극성 용매는 DMF, 물 또는 DMF와 물의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 약 6-24h, 약 8-20h 또는 약 12-14h 동안 반응시킨 후, 또는 화합물 A의 90% 이상이 소비된 것으로 분석에서 나타난 후, 반응 혼합물을 약 15-25℃까지, 예를 들어 약 25℃까지 또는 실온까지 냉각한다. 다른 구체예에서, 냉각된 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 이소프로필아세테이트와 같은 물과 섞이지 않는 유기 용매로 세척한다. 그러면 혼합물이 유기층과 수성층으로 분리된다. 다른 구체예에서는 수성층을 산성화하고, 침전, 여과 및 건조에 의해서 화합물 C를 분리한다.

한 구체예에서, 화합물 C가 식 R⁶-LG의 알킬화제와 반응되어 식 D의 화합물이 형성되며, 여기서 R⁶은 C¹-C₈ 알킬이고, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다. 식 R⁶-LG의 화합물은 요오드화메틸과 같은 화합물을 포함한다. 이 반응은 촉매량의 물과 함께 DMSO, DMF, NMP, DMA 또는 IPAc와 같은 극성 용매 중에서 K₂CO₃, KHCO₃, Na₂CO₃ 또는 NaHCO₃와 같은 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 촉매량의 물은 화합물 C 당량의 약 5-25%, 10-20% 또는 14%거나, 또는 극성 용매 부피의 약 0.05-0.25%, 0.10-0.20% 또는 0.14%일 수 있다. 반응 혼합물은 약 5-60분 동안, 또는 화합물 C가 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 넘게 화합물 D로 전환된 것으로 분석에서 나타날 때까지 약 35-50℃ 또는 약 40-46℃까지 가열될 수 있다. 반응 후, 혼합물은 약 5-25℃ 또는 약 15-25℃까지 냉각될 수 있다. 화합물 D를 함유하는 반응 혼합물을 물과 합해서 용액으로부터 생성물 D를 침전시킨다. 생성물 D는 여과 및 분리에 의해서 분리될 수 있다. 한 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 2 당량 또는 약 2 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 1.5 당량 또는 약 1.5 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 1.2 당량 또는 약 1.2 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 1.1 당량 또는 약 1.1 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 1.0 당량 또는 약 1.0 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 0.9 당량 또는 약 0.9 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 0.8 당량 또는 약 0.8 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 0.7 당량 또는 약 0.7 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 0.6 당량 또는 약 0.6 당량 미만이다.

다른 구체예에서, CH₃I를 사용하여 D(여기서, R⁶은 CH₃이다)를 생성할 경우, 과량의 CH₃I가 아세트산으로 퀀칭된다. CH₃I가 화합물 C에 대해 약 1-1.5 당량, 예를 들어 화합물 C에 대해 약 1.2 당량의 양으로 사용될 수 있고, AcOH는 대략 초과된 요오드화메틸의 양만큼, 또는 약간 더 많은 양으로 첨가되어 미반응 CH₃I를 퀀칭할 수 있다(예를 들어, 1.2 당량의 요오드화메틸이 사용되고, 이때 요오드화메틸이 화합물 C에 대해 0.2 당량 과량 사용되었다면, 화합물 C에 대해 약 0.21-0.25 당량 또는 약 0.23 당량의 AcOH가 사용될 수 있다). 또한, 디메틸설페이트 같은 당업자에게 알려진 다른 메틸화제도 이 단계에서 이용될 수 있다.

다른 구체예에서, 화합물 D를 함유한 반응 혼합물을 물과 합하는 단계는 약 0.5h 내지 약 3.5h, 약 0.6h 내지 약 3.4h, 약 1h 내지 2h의 시간에 걸쳐서, 또는 약 0.5, 0.6, 1, 2, 3, 3.4, 또는 3.5h의 시간에 걸쳐서, 가온된 반응 혼합물에 약 1-5 부피의 물, 또는 약 1-3 부피의 물 또는 약 2 부피의 물이 첨가될 때까지(원래 반응 혼합물의 부피에 대해) 물을 점진적으로 첨가함으로써 수행되며, 이로써 화합물 D가 서서히 침전되고, 반응에 사용된 K₂CO₃와 같은 무기 염기로부터 K⁺ 및 CO₃ ² ^-와 같은 무기 양이온과 염기의 양이 감소한다. 한 구체예에서, 물은 약 50℃ 내지 약 80℃, 약 50℃ 내지 약 70℃, 약 55℃ 내지 약 75℃, 약 55℃ 내지 약 65℃, 약 57℃ 내지 약 63℃, 약 48℃ 내지 약 53℃, 또는 약 68℃ 내지 약 71℃, 또는 약 57℃, 또는 약 70℃의 온도에서 첨가된다. 다른 구체예에서, 침전된 화합물 D는 물에 재현탁되거나 재슬러리화된 후 여과에 의해 물이 제거되며, 이로써 존재하는 무기 양이온의 양을 더 감소시킬 수 있다. 다른 구체예에서, 재현탁 또는 재슬러리화를 위한 물의 부피는 약 5-15 부피 또는 약 10 부피이다. 다른 구체예에서, 재현탁 또는 재슬러리화는 약 0.5h 내지 약 3h, 약 1.0 내지 약 2.0h, 약 1.0h, 약 1.5h, 또는 약 2h 동안 수행된다. 다른 구체예에서, 재현탁 또는 재슬러리화 물의 온도는 약 15℃ 내지 약 35℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 또는 약 20℃ 내지 약 23hi Va℃이다.

한 구체예에서, 화합물 D에 남은 칼륨 이온과 같은 무기 양이온의 잔류량은 약 1000ppm 이하이다. 다른 구체예에서, 화합물 D에 남은 칼륨 이온과 같은 무기 양이온의 잔류량은 약 500ppm 이하이다. 다른 구체예에서, 화합물 D에 남은 칼륨 이온과 같은 무기 양이온의 잔류량은 약 300ppm 이하이다.

한 구체예에서, 화합물 D에 남은 바이카보네이트 이온, 카보네이트 이온, 또는 다른 염기와 같은 염기의 잔류량은 약 1000ppm 이하이다. 다른 구체예에서, 화합물 D에 남은 염기의 잔류량은 약 500ppm 이하이다. 다른 구체예에서, 화합물 D에 남은 염기의 잔류량은 약 300ppm 이하이다.

한 구체예에서, 화합물 D는 건조 공기, 건조 질소나 아르곤, 또는 다른 건조 불활성 기체를 화합물 위에 불어넣거나 빨아들임으로써 건조될 수 있다. 다른 구체예에서, 화합물 D는 진공(예를 들어, 약 1mmHg 이하의 진공, 0.5mmHg 이하의 진공, 또는 0.1mmHg 이하의 진공)에 화합물을 놓아둠으로써 건조될 수 있다. 한 구체예에서, 화합물 D에 남은 물의 잔류량은 약 0.5% 이하이다. 한 구체예에서, 화합물 D에 남은 물의 잔류량은 약 0.3% 이하이다. 한 구체예에서, 화합물 D에 남은 물의 잔류량은 약 0.1% 이하이다. 한 구체예에서, 화합물 D에 남은 물의 잔류량은 약 500ppm 이하이다. 한 구체예에서, 화합물 D에 남은 물의 잔류량은 약 300ppm 이하이다. 한 구체예에서, 화합물 D에 남은 물의 잔류량은 약 100ppm 이하이다.

화합물 C로부터 화합물 D를 형성하는 대안적인 방법은 표준 Fischer 에스테르화 조건을 이용하며, 이것은 메탄올 중에서 화합물 C를 혼합하고, 촉매량의 산, 예를 들어 황산, 염산, 질산, 인산 또는 다른 광산, p-톨루엔설폰산, 또는 설폰산 함유 이온 교환 수지 1-5 방울과 함께 약 40-100℃에서 약 1-16h 동안 가열하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, H₂SO₄가 사용된다. 일부 구체예에서는 공비 증류(예를 들어, Dean-Stark 트랩에 의해)에 의해 물이 제거될 수 있다. 에스테르화가 완료된 후(약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 완료), 상기 설명된 대로 화합물 D의 분리가 수행될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물 I의 형성 단계는 화합물 D와 화합물 F를 극성 용매, 또는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매의 혼합물 중에서 혼합하고, 약 1-48h 또는 약 12-24h의 시간 동안 약 60-100℃, 약 80-100℃, 또는 약 80-85℃까지 가열하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 반응 후, 이 과정은 약 15-30℃까지, 약 25℃까지, 또는 실온까지 반응 혼합물을 냉각하고, 물과 합한 후에 극성 용매, 또는 제3 극성 용매와 제4 극성 용매의 혼합물로 원하는 생성물을 추출하는 것으로 진행된다. 화합물 F는 화합물 D에 대해 약 1-3 당량, 화합물 D에 대해 약 1.5-2.5 당량, 또는 화합물 D에 대해 약 1.5 당량 또는 약 2 당량의 양으로 첨가될 수 있거나, 또는 약 1.5 당량의 양을 첨가하고, 반응이 진행됨에 따라 약 0.5 당량을 추가로 더 첨가할 수 있다. 합쳐진 유기 추출물 층의 부피를 줄이고, 원하는 생성물 I의 결정을 파종하고 약 0-10℃ 또는 약 3-6℃까지 냉각하여 결정화를 개시할 수 있으며, 이후 여과에 의해 결정질 생성물을 분리한 다음, 생성물 위에 공기를 흘려보냄으로써 또는 진공에서 생성물이 건조될 수 있다. 이 구체예의 한 양태에서, 극성 용매, 또는 제1, 제2, 제3 및 제4 극성 용매는 DMSO, DMF, NMP, DMA, IPAc, MeCN, IPA 등으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 극성 용매는 DMF이다. 한 구체예에서, 극성 용매는 IPAc이다. 다른 구체예에서, 제1 극성 용매는 IPAc이고, 제2 극성 용매는 DMSO이다. 또 다른 구체예에서, 제3 극성 용매는 IPAc이고, 제4 극성 용매는 IPA이다. 다른 구체예에서, 제1 극성 용매는 IPAc이고, 제2 극성 용매는 DMSO이고, 제3 극성 용매는 IPAc이고, 제4 극성 용매는 IPA이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물 I의 형성을 위한 대안적인 방법은 2단계를 포함하며, 이것은 상기 반응도에서 경로 C→ G→I로 개략된다. 첫 번째 단계는 표준 아미드 결합 형성 조건을 이용하며, 이것은 예를 들어 화합물 C를 극성 용매 또는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매의 혼합물 중에서 화합물 E와 함께 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(AOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리딘)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리딘)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TATU) 등과 같은 커플링 시약으로 처리하여 화합물 G를 얻는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 양태에서, 극성 용매, 또는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매는 DCM, DMSO, DMF, NMP, DMA, MeCN 등으로 구성되는 군에서 선택된다. 두 번째 단계는 티오포스겐과 같은 티오카보닐화 시약으로 화합물 G의 폐환 반응을 수행하고, 순수한 용액을 약 60-120℃까지 가열하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 이 반응은 밀봉된 관 장치에서 수행된다. 티오포스겐 또는 티오포스겐 등가물(예를 들어, 1,1-티오카보닐디이미다졸)은 화합물 G에 대해 약 1-10 당량, 또는 화합물 G에 대해 약 5 당량의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물 I는 R¹이 1차 또는 2차 아미드 기일 때 가수분해 조건에 노출되어 상응하는 카복실산 유도체가 생산될 수 있다.

상기 방법의 한 구체예에서, 식 A의 화합물에서 치환체 R¹은 -C(=O)-NH-R⁴이다. 다른 구체예에서, R¹은 -C(=O)-NH-CH₃이다. 다른 구체예에서, 식 A의 화합물에서 치환체 R²는 불소이다. 다른 구체예에서, R¹은 -C(=O)-NH-R⁴이고, R²는 불소이다. 또 다른 구체예에서, R¹은 -C(=O)-NH-CH₃이고, R²는 불소이며, 식 A의 화합물은 4-브로모-2-플루오로-N-메틸벤자미드이다.

상기 방법의 한 구체예에서, 식 B의 화합물은 2-아미노이소부티르산이다(즉, Y¹ 및 Y²가 각각 CH₃)이다. 상기 방법의 다른 구체예에서, 식 B의 화합물은 1-아미노시클로부탄카복실산이다. 상기 방법의 다른 구체예에서, 식 B의 화합물은 1-아미노시클로펜탄카복실산이다.

다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)NHCH₃이고/이거나, R²는 F이다.

다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)NH₂이고/이거나, R²는 F이다.

또한, 식 (I)의 화합물의 변형체가 제공된다. 본원에 상세히 설명된 식 (I)의 화합물 또는 그것의 변형체 또는 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염은 CRPC 및/또는 호르몬 민감성 전립선암을 포함하는 전립선암의 치료에서 특정한 용도를 찾을 수 있다.

I,2-Ia(여기서, R⁷은 -C(=O)OH이다)의 화합물을 합성하는 대안적인 구체예에서, 최종 생성물은 다음과 같이 합성될 수 있다(이소티오시아네이트를 사용하여 예시된다):

여기서, 화합물 C가 화합물 F(4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴)와 반응되어 생성물 M이 형성된다. 한 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고/이거나, R²는 F이다. 이 반응은 염기성 조건에서 수행될 수 있으며, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아미노 염기가 화합물 C에 대해 약 2-5 당량, 또는 약 3-4 당량 또는 약 3.4 당량으로 존재한다. 화합물 F인 4-이소티오시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴은 화합물 C에 대해 약 1.1-4 당량, 또는 1.1-2 당량, 또는 약 1.5 당량의 양으로 존재할 수 있거나, 또는 약 1.5 당량의 화합물 F가 첨가되고, 반응이 진행됨에 따라 약 0.5 당량이 더 첨가될 수 있다. 용매는 에탄올 또는 다른 알코올일 수 있다. 반응 혼합물은 실온 또는 승온에서 약 4-16일, 약 8-12일 또는 약 10일 동안 교반될 수 있다. 이후, 반응 혼합물이 농축되고, 1M HCl과 같은 수성 산과 혼합될 수 있으며, 생성물이 에틸아세테이트와 같은 유기 용매로 추출되어 생성물 M이 얻어질 수 있다.

추가의 구체예에서, 화합물 C는 식 J의 화합물을 1,1-이치환 2,2,2-트리클로로에탄올과 반응시킴으로써 합성된다:

여기서, 1,1-이치환 2,2,2-트리클로로에탄올은 J에 대해 약 1.5-4 당량, 또는 J에 대해 약 2-3 당량, J에 대해 약 2.5 당량, 또는 J에 대해 약 2.6 당량으로 사용될 수 있다. 이 반응은 유기 용매, 바람직하게는 무수 아세톤과 같은 무수 용매 중에서 수행된다. 반응이 0℃까지 냉각된 후에 NaOH, KOH 또는 다른 수산화물과 같은 강염기가 첨가될 수 있다. 염기는 J에 대해 약 2-5 당량, 또는 약 3-4 당량, 또는 약 3.8 당량, 또는 약 3.9 당량으로 첨가된다. 염기 첨가 후, 반응은 실온까지 가온될 수 있고, 실온에서 약 4-24h, 또는 약 8-16h, 또는 약 12h 동안 방치된다. 생성물은 칼럼 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 표준 방법에 의해서 정제될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 반응도 2에 따라서 히단토인 화합물을 제조하는 방법을 포함한다:

[반응도 2]

상기 반응도에서, 화합물 2-1을 위한 R¹은 -L¹-(C=O)NH₂, -L¹-(C=O)NHR⁴, -L¹-(C=O)NR⁴R⁵, 또는 L¹-CN이다. 이 반응은 반응도 1의 것과 유사한데, 티오포스겐이 포스겐으로 대체되고, 티오이소시아네이트 F가 이소시아네이트 2-F로 대체되며, 그 결과 티오히단토인 I 대신에 히단토인 2-I 생성물이 얻어진다. 포스겐이 1,1-카보닐디이미다졸과 같은 포스겐 등가물로 대체될 수 있음이 주지되어야 한다(예를 들어, Phosgenations -A Handbook(Livius Cotarca and Heiner Eckert, 독일 바인하임: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co., 2003)에 설명된 시약들을 참조하며, 특히 제3 장에 기재된 포스겐 등가물들 참조한다). 반응도 1과 유사하게, a) 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(화합물 E)과 포스겐으로부터 화합물 2-F의 선택적 합성, 및 b) 화합물 2-I의 R¹ 치환체의 카복실산 기로의 선택적 가수분해가 예시되며, 이것은 카복실산이 R¹ 위치에 있는 경우의 합성을 위한 것이다. 화합물 2-I에서 R¹ 치환체의 카복실산 기로의 선택적 가수분해에서 R¹은 -L¹-(C=O)NH₂, -L¹-(C=O)NHR₄ 및 -L¹-(C=O)NR₄R₅로 제한되는데, R¹이 -L¹-CN일 때 R¹의 가수분해는 나머지 벤젠 고리에 존재하는 나머지 니트릴 기의 가수분해가 될 수 있기 때문이다. 반응도 2에 묘사된 가수분해에서는 L¹이 실재하지 않고(즉, 단일결합), 가수분해가 -COOH 기에서 일어나는 것으로 묘사되지만, 다른 구체예에서는 L¹이 C₁-C₈ 알킬렌일 수 있다.

히단토인 구체예에서, 본 발명은 식 (2-I)의 화합물을 제조하는 매우 효과적인 방법을 포함하며:

(상기 식에서,

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은,

식 A의 화합물:

(상기 식에서, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다)

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 형성하는 단계;

식 C의 화합물을 에스테르화 조건에서 식 R⁶-OH의 화합물과 반응시키거나 또는 식 C의 화합물을 식 R⁶-LG의 화합물(여기서, R⁶은 C₁-C₈ 알킬이고, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다)과 반응시켜 식 D의 화합물:

을 형성하는 단계;

식 D의 화합물을 식 2-F의 화합물, 즉 4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:

과 반응시켜 식 (2-I)의 화합물:

을 형성하는 단계를 포함한다.

이 구체예의 반응에 대한 전체적인 반응도는 반응도 2에서 경로 A→ C→ D→ 2-1에 예시된다.

대안적인 구체예에서, 본 발명은 식 (2-I)의 화합물을 제조하는 매우 효과적인 방법을 포함하며:

(상기 식에서,

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은,

식 A의 화합물:

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 얻는 단계;

식 C의 화합물을 식 E의 화합물:

과 반응시켜 식 G의 화합물:

을 형성하는 단계;

식 G의 화합물을 포스겐과 반응시켜 식 (2-I)의 디아릴히단토인 화합물:

을 얻는 단계를 포함한다.

이 대안적인 구체예에서는 식 C의 화합물이 아미드 결합 형성 조건에서 화합물 E로 처리되어 식 G의 화합물이 얻어지고, 이어서 포스겐과 같은 시약으로 처리되어 식 2-I의 화합물이 형성된다(즉, 반응도 2의 경로 C→G→2-1).

한 구체예에서, 화합물 C가 식 R⁶-LG의 알킬화제와 반응되어 식 D의 화합물이 형성되며, 여기서 R⁶은 C¹-C₈ 알킬이고, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다. 식 R⁶-LG의 화합물은 요오드화메틸과 같은 화합물을 포함한다. 이 반응은 촉매량의 물과 함께 DMSO, DMF, NMP, DMA 또는 IPAc와 같은 극성 용매 중에서 K₂CO₃, KHCO₃, Na₂CO₃ 또는 NaHCO₃와 같은 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 촉매량의 물은 화합물 C 당량의 약 5-25%, 10-20% 또는 14%거나, 또는 극성 용매 부피의 약 0.05-0.25%, 0.10-0.20% 또는 0.14%일 수 있다. 반응 혼합물은 약 5-60분 동안, 또는 화합물 C가 약 90%, 약 95% 또는 약 99% 넘게 화합물 D로 전환된 것으로 분석에서 나타날 때까지 약 35-50℃ 또는 약 40-46℃까지 가열될 수 있다. 반응 후, 혼합물은 약 5-25℃ 또는 약 15-25℃까지 냉각될 수 있다. 화합물 D를 함유하는 반응 혼합물을 물과 합해서 용액으로부터 생성물 D를 침전시킨다. 생성물 D는 여과 및 분리에 의해서 분리될 수 있다. 한 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 2 당량 또는 약 2 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 1.5 당량 또는 약 1.5 당량 미만이다. 다른 구체예에서, K₂CO₃와 같은 무기 염기의 사용량은 화합물 C에 대해 약 1.2 당량 또는 약 1.2 당량 미만이다.

다른 구체예에서, 화합물 D를 함유한 반응 혼합물을 물과 합하는 단계는 1-2h에 걸쳐서, 가온된 반응 혼합물에 약 1-5 부피의 물, 또는 약 1-3 부피의 물 또는 약 2 부피의 물이 첨가될 때까지(원래 반응 혼합물의 부피에 대해) 물을 점진적으로 첨가함으로써 수행되며, 이로써 화합물 D가 서서히 침전되고, 반응에 사용된 K₂CO₃와 같은 무기 염기로부터 K⁺ 및 CO₃ ² ^-와 같은 무기 양이온과 염기의 양이 감소한다. 다른 구체예에서, 침전된 화합물 D는 물에 재현탁되거나 재슬러리화된 후 여과에 의해 물이 제거되며, 이로써 존재하는 무기 양이온의 양을 더 감소시킬 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물 2-I의 형성 단계는 화합물 D와 화합물 2-F를 극성 용매, 또는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매의 혼합물 중에서 혼합하고, 약 1-48h 또는 약 12-24h의 시간 동안 약 60-100℃, 약 80-100℃, 또는 약 80-85℃까지 가열하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 반응 후, 이 과정은 약 15-30℃까지, 약 25℃까지, 또는 실온까지 반응 혼합물을 냉각하고, 물과 합한 후에 극성 용매, 또는 제3 극성 용매와 제4 극성 용매의 혼합물로 원하는 생성물을 추출하는 것으로 진행된다. 화합물 2-F는 화합물 D에 대해 약 1-3 당량, 화합물 D에 대해 약 1.5-2.5 당량, 또는 화합물 D에 대해 약 1.5 당량 또는 약 2 당량의 양으로 첨가될 수 있거나, 또는 약 1.5 당량의 양을 첨가하고, 반응이 진행됨에 따라 약 0.5 당량을 추가로 더 첨가할 수 있다. 합쳐진 유기 추출물 층의 부피를 줄이고, 원하는 생성물 2-I의 결정을 파종하고 약 0-10℃ 또는 약 3-6℃까지 냉각하여 결정화를 개시할 수 있으며, 이후 여과에 의해 결정질 생성물을 분리한 다음, 생성물 위에 공기를 흘려보냄으로써 또는 진공에서 생성물이 건조될 수 있다. 이 구체예의 한 양태에서, 극성 용매, 또는 제1, 제2, 제3 및 제4 극성 용매는 DMSO, DMF, NMP, DMA, IPAc, MeCN, IPA 등으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 극성 용매는 DMF이다. 다른 구체예에서, 제1 극성 용매는 IPAc이고, 제2 극성 용매는 DMSO이다. 또 다른 구체예에서, 제3 극성 용매는 IPAc이고, 제4 극성 용매는 IPA이다. 다른 구체예에서, 제1 극성 용매는 IPAc이고, 제2 극성 용매는 DMSO이고, 제3 극성 용매는 IPAc이고, 제4 극성 용매는 IPA이다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물 2-I의 형성을 위한 대안적인 방법은 2단계를 포함하며, 이것은 반응도 2에서 경로 C→ G→2-I로 개략된다. 첫 번째 단계는 표준 아미드 결합 형성 조건을 이용하며, 이것은 예를 들어 화합물 C를 극성 용매 또는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매의 혼합물 중에서 화합물 E와 함께 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(AOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리딘)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리딘)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TATU) 등과 같은 커플링 시약으로 처리하여 화합물 G를 얻는 것을 포함한다. 이 구체예의 한 양태에서, 극성 용매, 또는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매는 DCM, DMSO, DMF, NMP, DMA, MeCN 등으로 구성되는 군에서 선택된다. 두 번째 단계는 포스겐과 같은 카보닐화 시약으로 화합물 G의 폐환 반응을 수행하고, 순수한 용액을 약 60-120℃까지 가열하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 이 반응은 밀봉된 관 장치에서 수행된다. 포스겐 또는 포스겐 등가물(예를 들어, 1,1-카보닐디이미다졸)은 화합물 G에 대해 약 1-10 당량, 또는 화합물 G에 대해 약 5 당량의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 화합물 2-I는 R¹이 1차 또는 2차 아미드 기일 때 가수분해 조건에 노출되어 상응하는 카복실산 유도체가 생산될 수 있다.

다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)OH 기로 대체되고/대체되거나, R²는 F이다.

또한, 식 (2-I)의 화합물의 변형체가 제공된다. 본원에 상세히 설명된 식 (2-I)의 화합물 또는 그것의 변형체 또는 전술한 것들 중 어느 것의 제약학적으로 허용되는 염은 CRPC 및/또는 호르몬 민감성 전립선암을 포함하는 전립선암의 치료에서 특정한 용도를 찾을 수 있다.

-C(=O)OH 기가 R¹ 기를 대체한 대안적인 구체예에서, 최종 생성물은 다음과 같이 합성될 수 있다:

여기서, 화합물 C가 화합물 2-F(4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴)와 반응되어 생성물 2-M이 형성된다. 이 반응은 염기성 조건에서 수행될 수 있으며, 트리에틸아민과 같은 트리알킬아미노 염기가 화합물 C에 대해 약 2-5 당량, 또는 약 3-4 당량 또는 약 3.4 당량으로 존재한다. 화합물 2-F인 4-이소시아네이토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴은 화합물 C에 대해 약 1.1-4 당량, 또는 1.1-2 당량, 또는 약 1.5 당량의 양으로 존재할 수 있거나, 또는 약 1.5 당량의 화합물 2-F가 첨가되고, 반응이 진행됨에 따라 약 0.5 당량이 더 첨가될 수 있다. 용매는 에탄올 또는 다른 알코올일 수 있다. 반응 혼합물은 실온 또는 승온에서 약 4-16일, 약 8-12일 또는 약 10일 동안 교반될 수 있다. 이후, 반응 혼합물이 농축되고, 1M HCl과 같은 수성 산과 혼합될 수 있으며, 생성물이 에틸아세테이트와 같은 유기 용매로 추출되어 생성물 2-M이 얻어질 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명은 식 (I,2-Ia)의 화합물을 제조하는 방법을 포함하며:

(상기 식에서,

X는 S 또는 O이고;

R⁷은 L¹-COOH이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택되고;

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은,

식 Aa의 화합물:

(상기 식에서, LG는 이탈기, Br 또는 I이다)

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 Ca의 화합물:

을 수득하는 단계;

식 Ca의 화합물을 알킬화 조건에서 식 R⁶-LG의 화합물과 반응시키거나 또는 에스테르화 조건에서 식 R⁶-OH의 화합물과 반응시켜 식 Da의 화합물:

(상기 식에서, R⁶은 C₁-C₈ 알킬이다)

을 형성하는 단계;

식 Da의 화합물을 식 (F,2-F)의 화합물:

(상기 식에서, X는 S 또는 O이다)과 반응시켜 식 (I,2-Ia)의 디아릴티오히단토인 또는 디아릴히단토인 화합물:

을 수득하는 단계를 포함한다.

한 구체예에서, X는 S이다. 다른 구체예에서, X는 O이다. 이들 구체예 중 어느 것에서, L¹은 단일결합일 수 있고, R⁷은 -C(=O)-OH일 수 있다. 이들 구체예 중 어느 것에서, Y¹ 및 Y²는 둘 다 메틸일 수 있고, R⁷은 -C(=O)-OH일 수 있고, R²는 F일 수 있다.

다른 구체예에서, 본원에 상세히 설명된 화합물들 중 어느 것의 제약 조성물이 본 발명에 의해 포함된다. 따라서, 본 발명은 본원에 설명된 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염과 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 구내, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 코, 국소 또는 직장 투여에 적합한 형태, 또는 흡입에 의한 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다.

정의

분명히 다른 의미가 없다면 본원에서 사용된 경우 "한" 등의 용어는 하나 이상을 언급한다.

용어 "약"은 본원에서 사용되었을 때 본 기술 분야의 당업자에게 쉽게 인지되는 각 값에 대한 일반적인 변동 범위를 말한다. 본원에서 어떤 값이나 변수 앞에 있는 "약"이라는 언급은 원래 해당 값이나 변수에 관한 구체예를 포함한다(그리고 설명한다).

본원에서 사용되었을 때 "제약학적으로 허용되는" 또는 "약물학적으로 허용되는"이란 생리학적으로나 다른 식으로 바람직한 물질인 것을 의미하며, 예를 들어 해당 물질은 어떤 유의한 바람직하지 않은 생리학적 효과를 일으키거나 해로운 방식으로 해당 물질이 함유된 제약 조성물의 어떤 다른 성분들과 상호작용하지 않고서 환자에게 투여되는 제약 조성물에 포함될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 독극물 검사 및 제조 시험에 대한 필요한 기준을 충족하는 것이 바람직하고/하거나, 미국 식품의약청에 의해 작성된 Inactive Ingredient Guide에 포함되는 것이 바람직하다.

"제약학적으로 허용되는 염"은 자유(염이 아닌) 화합물의 생물학적 활성 중 적어도 일부를 보유하고, 개체에 약물이나 약제로서 투여될 수 있는 염들이다. 이러한 염들은, 예를 들어 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 함께 형성되거나, 또는 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 숙신산, 말산, 타르타르산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 산 부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 칼륨 또는 나트륨과 같은 알칼리 금속 이온, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 이온, 또는 암모늄 이온으로 치환되어 형성되거나, 또는 유기 염기와 배위된 염을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산나트륨, 수산화 나트륨 등을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염의 추가의 예들은 Berge et al.의 Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977 Jan;66(l):l-19에 기재된 것들을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 염은 제조 과정에서 인시튜로 제조되거나, 또는 본 발명의 정제된 화합물을 자유 산이나 염기 형태로 적합한 유기 염기나 산 또는 무기 염기나 산과 각각 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 그 다음 정제 과정에서 분리함으로써 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염에 대한 언급은 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화합물 또는 다형체를 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 용매화합물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 주로 결정화 과정에서 형성된다. 수산화물은 용매가 물일 때 형성되고, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 다형체는 화합물을 이루는 동일한 원소 조성이 상이한 결정 패킹 형태로 배열된 것들을 포함한다. 다형체는 일반적으로 상이한 엑스선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 재결정화 속도 및 보관 온도와 같은 여러 요인들이 우세한 단결정 형태를 만들 수 있다.

용어 "부형제"는 본원에서 사용되었을 때 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제 등, 약물이나 약제의 생산에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 용어 부형제에는 다양한 물질이 포함될 수 있으며, 제한은 아니지만 결합제, 붕해제, 코팅제, 압축/캡슐화 조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 저작 정제용 재료, 감미제 또는 향미제, 현탁/겔화제, 또는 습윤 과립화제로서 사용되는 모든 물질을 포함한다. 결합제는, 예를 들어 카르보머, 포비돈, 크산탄검 등을 포함한다. 코팅제는, 예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 겔란검, 말토덱스트린, 장용 코팅제 등을 포함한다. 압축/캡슐화 조제는, 예를 들어 탄산칼슘, 덱스트로오스, 프럭토오스 dc(dc는 "직접 압축가능"을 의미한다), 벌꿀 dc, 락토스(무수물 또는 일수화물; 선택적으로 아스파르탐, 셀룰로오스 또는 미세결정 셀룰로오스와 조합된다), 녹말 dc, 수크로오스 등을 포함한다. 붕해제는, 예를 들어 크로스카멜로오스 나트륨, 겔란검, 나트륨 녹말 글리콜레이트 등을 포함한다. 크림 또는 로션은, 예를 들어 말토덱스트린, 카라게난 등을 포함한다. 윤활제는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등을 포함한다. 저작 정제용 재료는, 예를 들어 덱스트로오스, 프럭토오스 dc, 락토오스(일수화물, 선택적으로 아스파르탐이나 셀룰로오스와 조합된다) 등을 포함한다. 현탁/겔화제는, 예를 들어 카라게난, 나트륨 녹말 글리콜레이트, 크산탄검 등을 포함한다. 감미제는, 예를 들어 아스파르탐, 덱스트로오스, 프럭토오스 dc, 소르비톨, 수크로오스 dc 등을 포함한다. 습윤 과립화제는, 예를 들어 탄산칼슘, 말토덱스트린, 미세결정 셀룰로오스 등을 포함한다.

"알킬"은 선형, 분지형 또는 환형 포화 탄화수소 구조와 이들의 조합을 말하며, 이들을 포함한다. 특정한 알킬 기는 탄소 원자가 1-12개인 것들이다("C₁-C₁₂ 알킬"). 더욱 특정한 알킬 기는 탄소 원자가 1-8개인 것들이다("C₁-C₈ 알킬"). 특정 수의 탄소를 가진 알킬 잔기를 명명할 때는 해당하는 수의 탄소를 가진 모든 기하 이성질체가 포함되고 설명되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 및 시클로부틸을 포함하는 의미이고, "프로필"은 n-프로필, 이소프로필 및 시클로프로필을 포함한다. 이 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필 등과 같은 기들에 의해 예시된다. 시클로알킬은 알킬의 하위군이며, 시클로헥실과 같이 1개의 고리로, 또는 아다만틸과 같이 여러 개의 고리로 구성될 수 있다. 2개 이상의 고리를 포함하는 시클로알킬은 융합형, 스피로형 또는 브릿지형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직한 시클로알킬은 3-12개의 환상 탄소 원자를 가진다. 더 바람직한 시클로알킬은 3-7개의 환상 탄소 원자를 가진다("C₃-C₇ 시클로알킬"). 시클로알킬 기의 예는 아다만틸, 데카히드로나프탈렌일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 등을 포함한다.

"치환된 알킬"은 1 내지 5개의 치환체를 가진 알킬 기를 말하며, 제한은 아니지만 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실옥시, 카보닐알콕시, 아실아미노, 치환된 또는 미치환된 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로, 히드록실, 니트로, 카복실, 티올, 티오알킬, 치환된 또는 미치환된 알켄일, 치환된 또는 미치환된 알킨일, 치환된 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환된 또는 미치환된 아랄킬, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 설포닐, 옥소, 카보닐알킬렌알콕시 등과 같은 치환체를 포함한다.

"이탈기"는, 예를 들어 친핵성 치환 동안 발생하는, 불균질 결합 분해시 전자 쌍과 함께 떨어져 나가는 기들이다. 좋은 이탈기는, 예를 들어 Cl, Br, I, 트리플레이트, 디아조늄염, 플루오로설포네이트, 토실레이트 및 메실레이트를 포함한다. 특정한 이탈기는 Cl, Br 또는 I를 포함한다. 더 특정한 이탈기는 Br 또는 I를 포함한다.

본 발명의 특징 및 효과들이 하기 논의된 구체예들을 참조하여 더 설명될 것이며, 이들은 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

과정

본 발명은 식 (I)의 디아릴티오히단토인 화합물의 제조를 위한 매우 효과적인 방법을 포함하며:

(상기 식에서,

R²는 수소 또는 플루오로이다)

상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:

여기서, 화합물 E로부터 화합물 F의 합성은 이 방법에서 선택적인 부분이고, CH₃I는 R⁶-LG 또는 R⁶-OH로 대체될 수 있으며, R⁶은 C₁-C₈ 알킬, LG는 Br, I 또는 다른 좋은 이탈기이다. 한 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)NHCH₃이고/이거나, R²는 F이다. 한 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)NHCH₃이고, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)NH₂이고/이거나, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)NH₂이고, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)OH로 대체되고/대체되거나, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 각각 CH₃이고, R¹은 -C(=O)OH로 대체되고, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로부탄 고리를 형성하고, R¹은 -C(=O)OH로 대체되고/대체되거나, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로부탄 고리를 형성하고, R¹은 -C(=O)OH로 대체되고, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로부탄 고리를 형성하고, R¹은 -C(=O)NH₂이고/이거나, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로부탄 고리를 형성하고, R¹은 -C(=O)NH₂이고, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로부탄 고리를 형성하고, R¹은 -C(=O)NHCH₃이고/이거나, R²는 F이다. 다른 구체예에서, Y¹ 및 Y²는 이들이 결합된 탄소와 함께 시클로부탄 고리를 형성하고, R¹은 -C(=O)NHCH₃이고, R²는 F이다.

상기 개략된 합성은 화합물 C를 합성하는 방법을 포함하며, 이 방법은 극성 용매 중에서 촉매량의 구리(I) 촉매와 촉매량의 아세틸시클로헥사논과 같은 리간드의 존재하에 반응 혼합물을 가열하면서 화합물 A의 상업적으로 이용가능한 변형체를 화합물 B와 혼합하고, 이어서 냉각하고, 물을 첨가하고, 유기 용매로 세척한 다음, 수성층을 산성화하여 침전, 여과 및 건조에 의해서 원하는 생성물 C를 분리하는 것을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 구리 촉매는 염화구리(I) 및 요오드화구리(I)로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 전형적으로 염화구리(I)가 사용된다(Cai et al., Synthesis(Thieme Publishing Group) 2005, No. 3, pp. 496-499).

화합물 D는 극성 용매와 촉매량의 물 중에서 산 C를 요오드화메틸과 같은 알킬화제와 무기 염기와 혼합하고, 가열한 다음, 혼합물을 냉각하고, 물과 합해서 용액으로부터 생성물 D를 침전시키고, 여과 및 건조에 의해서 분리하는 것을 포함하는 방법에 의해서 합성될 수 있다. 이 과정에 대한 대안적인 방법은 표준 Fischer 에스테르화 조건을 이용하며, 이것은 메탄올 중에서 가열하면서 산 C를 촉매인 광산과 혼합하고, 이어서 상기 설명된 대로 분리하는 것을 포함한다. 알킬화를 위한 무기 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 탄산세슘으로 구성되는 군에서 선택될 수 있으며, 전형적으로는 탄산칼륨이다. Fischer 에스테르화를 위한 광산은 황산, 염산, 질산 및 인산으로 구성되는 군에서 선택될 수 있으며, 전형적으로는 황산이다.

이 반응에 대한 초기 연구는 무기 양이온, 즉 잔류 금속 이온의 양, 및 화합물 D에 존재하는 수분이 화합물 I를 형성하는 화합물 D와 화합물 F의 반응에 영향을 미친다는 것을 시사했다. 추가로 전개된 연구에서는 잔류 염기의 존재가 실제로 바람직하지 않은 부반응을 일으켰음을 알게 되었다. 그러나, 무기 양이온은 화합물 D의 제조에서 잔류하는 염기의 양에 관한 유용한 대용물로서 소용된다. 화합물 D에 존재하는 무기 양이온(K+ 또는 Na+와 같은)의 양을 최소화하고, 이로써 화합물 D에 잔류하는 염기의 양을 최소화하기 위한 과정이 실시되었다. 이러한 전략들은 가온된 반응 혼합물에 물을 서서히 첨가함에 의한 반응 혼합물로부터 생성물 D의 느리며 점진적인 침전, 및 물에서 화합물 D의 재현탁 또는 재슬러리화에 의한 양이온의 추출을 포함했다("재슬러리화된" 또는 "재슬러리화한" 화합물은 화합물의 슬러리를 다시 형성한 것을 의미한다). 또한, 수분도 화합물 I를 형성하는 화합물 D와 화합물 F의 반응에 좋지 않은 영향을 미친다. 수분은 화합물 위에 건조 공기, 건조 질소, 건조 아르곤 또는 다른 건조 기체를 불어넣음으로써, 화합물을 필터(소결 유리 깔대기 같은) 위에 놓고, 화합물을 통해서 공기나 다른 건조 기체를 뽑아냄으로써, 또는 일정 시간 기간 동안 화합물을 진공에 놓아둠으로써 화합물 D로부터 제거될 수 있다.

화합물 I는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매의 혼합물 중에서 화합물 D와 화합물 F를 혼합하고, 가열한 다음, 혼합물을 냉각하고, 물과 합해서 제3 극성 용매와 제4 극성 용매의 혼합물로 원하는 생성물을 추출함으로써 합성될 수 있다. 합쳐진 유기 추출물 층의 부피를 줄이고, 원하는 생성물 I의 결정을 파종하고 냉각하여 결정화를 개시하며, 결정질 생성물은 여과 및 건조에 의해서 분리된다.

제1, 제2, 제3 및 제4 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸아세타미드(DMA), 이소프로필아세테이트(IPAc), 이소프로필알코올(IPA) 등으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 제1 극성 용매는 IPAc이고, 제2 극성 용매는 DMSO이고, 제3 극성 용매는 IPAc이고, 제4 극성 용매는 IPA이다.

생성물 I는 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 포화 용액을 제조하고, 용액을 농축하고, 선택적으로 생성물 I의 시드를 첨가하고, 일정 온도 범위까지 용액을 냉각하고, 생성물 I의 결정화가 완료될 때까지 충분한 기간 동안 해당 온도 범위에서 용액을 유지함으로써 결정화 과정을 거칠 수 있다. 결정화 과정은 약 0-80℃, 전형적으로 0-10℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.

또한, 화합물 I는 먼저 화합물 C를 극성 용매 또는 제1 극성 용매와 제2 극성 용매의 혼합물 중에서 화합물 E와 함께 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDCI) 등과 같은 커플링 시약으로 처리하여 화합물 G를 얻고, 이어서 이것을 가열하면서 과량의 티오포스겐으로 처리하여 화합물 I를 생산함으로써 합성될 수 있다. 티오포스겐은 화합물 G에 대해 약 1-10 당량, 또는 화합물 G에 대해 약 5 당량의 양으로 존재할 수 있다.

극성 용매, 또는 제1 및 제2 극성 용매는 DCM, DMSO, DMF, NMP, DMA, MeCN 등으로 구성되는 군에서 선택될 수 있다.

R¹이 1차, 2차 또는 3차 아미드 기일 때는 화합물 I가 가수분해 조건에 노출되어 상응하는 카복실산 유도체가 생산될 수 있다.

본 발명의 방법의 선택적 합성 과정에서, 화합물 E의 상업적으로 이용가능한 변형체를 주위 온도에서 비극성 용매와 같은 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 티오포스겐과 혼합하는 단계, 물을 첨가하는 단계, 및 이소티오시아네이트 화합물인 생성물 F를 분리하는 단계를 포함하는 화합물 F를 합성하는 방법이 제공된다. 합쳐진 유기 추출물 층의 부피를 줄이고, 비극성 용매와 같은 제2 유기 용매를 첨가하면서 원하는 생성물 F의 결정을 파종하여 결정화를 개시하며, 결정질 생성물은 여과 및 건조에 의해서 분리된다. 유기 용매는 디클로로메탄(DCM), 톨루엔, 클로로포름, 헥산, 헵탄 및 1,4-디옥산으로 구성되는 군에서 선택될 수 있으며, 더 바람직한 것은 DCM 또는 헵탄이다. 티오포스겐은 아닐린 E의 몰 당 약 1-1.5 몰, 예를 들어 1.1 몰의 양으로 사용될 수 있다. 티오포스겐은 30분 내지 2h의 범위, 예를 들어 1h의 시간 기간에 걸쳐서 첨가될 수 있다.

생성물 F는 유기 용매 또는 용매 혼합물 중에 포화 용액을 제조하고, 용액을 농축하고, 용액을 일정 온도 범위까지 냉각하고, 생성물 F의 결정화가 완료될 때까지 충분한 기간 동안 해당 온도 범위에서 용액을 유지함으로써 결정화 과정을 거칠 수 있다. 결정화 과정은 약 0℃ 내지 약 50℃, 약 10℃ 내지 약 40℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃ 내지 약 25℃, 또는 약 25℃ 내지 약 30℃, 또는 약 20℃, 또는 약 21℃, 또는 약 22℃, 또는 약 23℃, 또는 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃, 또는 약 30℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 결정화에 사용되는 유기 용매는 n-헵탄, 또는 n-헵탄과 IPAc의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, n-헵탄에 IPAC가 약 0.11mol% 내지 약 0.65mol%로 사용될 수 있거나, 또는 n-헵탄에 IPAc가 약 0.20mol% 내지 약 0.55mol%로 사용될 수 있거나, 또는 n-헵탄에 IPAc가 약 0.03 내지 약 0.06중량%로 사용될 수 있거나, 또는 n-헵탄에 IPAc가 약 0.20, 약 0.36, 약 0.37, 약 0.38, 약 0.41, 약 0.54, 또는 약 0.55mol%로 사용될 수 있다. F의 결정화 용액에 앞서 분리된 F를 소량 파종하여 결정화의 유도를 도울 수 있으며, 예를 들어 얻어지는 F의 이론적 양의 약 0.2 내지 0.5중량%가 파종될 수 있다. 파종에 사용되는 F의 양은 재결정화하고자 하는 F의 양의 약 0.20% 내지 약 0.50%(중량%)의 범위일 수 있으며, 예를 들어 약 0.20%, 약 0.25%, 약 0.30%, 약 0.35%, 약 0.40%, 약 0.45%, 또는 약 0.50%일 수 있다(재결정화될 F가 약 20g인 경우, 약 0.20% 내지 약 0.50중량%는 약 40mg 내지 100mg의 파종 결정에 상응한다). 파종 후, 용액/슬러리는 약 0.5 내지 약 2h, 또는 약 1h의 기간에 걸쳐서 약 0℃ 내지 약 5℃까지 냉각될 수 있다. 또한, 용액은 고속 또는 저속 교반에 의해서, 예를 들어 약 200rpm 내지 약 400rpm, 약 300rpm 내지 약 400rpm, 약 200rpm 내지 약 400rpm, 또는 약 200, 약 300 또는 약 400rpm으로 교반될 수 있다. 결정화 후, 고체가 여과되고, 차가운 n-헵탄(약 10-30mL, 또는 약 20mL)으로 세척되고, 약 20℃ 내지 약 25℃에서 진공 건조될 수 있다.

본 발명은 다음의 비제한적인 예들에 의해서 예시된다.

실시예

실험

반응도 1에 예시된 본 발명의 한 양태에서, 하기 실시예 1-5에 설명된 대로 4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤자미드를 제조하는 새로운 개선된 방법이 제공된다. 재료들은 상업적 공급원으로부터 얻었고, 추가 정제 없이 사용했다. 공기 또는 수분 민감성 반응은 오븐 건조된 유리용기와 표준 시린지/셉타 기술을 사용하여 아르곤 분위기에서 수행했다. 반응은 UV 광(254nm) 아래서 실리카 겔 TLC 플레이트를 사용하여 p-아니스알데히드 또는 닌히드린 염색 용액으로 시각화해서 모니터했다. 대규모 실험에서는 역상 HPLC로 반응을 모니터했다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60에서 수행했다. ¹H NMR 스펙트럼은 다른 언급이 없으면 CDCl₃에서 400MHz에서 측정했고, 데이터는 내부 표준(TMS, 0.0ppm)으로부터 ppm(δ) 단위로 다음과 같이 기록했다: 화학적 이동(다중도, 적분, 커플링 상수 Hz).

실시예 1

4- 브로모 -2- 플루오로벤조산의 4- 브로모 -2- 플루오로 -N- 메틸벤자미드로의 전환

질소로 씻어낸 50L 반응기에 건조 벤조산 A-1(1.8kg, 8.22mol)을 넣고, 계속해서 이소프로필아세테이트(IPAc)(12.6L, 7vol)와 DMF(36mL, 0.02당량)을 넣었다. 교반된 슬러리에 5분에 걸쳐서 염화티오닐(689mL, 9.47mol, 1.15당량)을 첨가했다(배치를 21℃에서 23℃까지 가온한다). 이 배치를 2.5시간에 걸쳐서 60℃까지 가열하고, 1시간 동안 60-68℃에 유지한 다음, HPLC 분석을 위해 샘플링했다. 이 시점에서 배치는 묽은 슬러리였다. 산 염화물로의 전환율은 99.9%인 것으로 판명되었다(산 염화물 중간체를 분석 전에 N-프로필아민으로 퀀칭했다). 70-72℃에서 1시간 더 교반한 후 배치를 1시간에 걸쳐서 10℃까지 냉각했다.

질소로 씻어낸 30L 반응기에 수성 MeNH₂(3.6L, 41.1mol, 5당량)를 넣고, 이것을 2-10℃까지 냉각했다. MeNH₂에 IPAc(3.6L, 2vol)를 첨가하고, MeNH₂/IPAc 혼합물을 2-10℃까지 냉각했다. 산 염화물을 50분에 걸쳐서 MeNH₂/IPAc 혼합물로 전달했으며, 이 동안 반응을 35℃까지 가온했다. 산 염화물이 담긴 반응기를 30L 반응기 안에서 IPAc(1.8L, 1vol)로 헹궜다. 이 배치를 30-35℃에서 15분 동안 교반한 다음, HPLC 분석을 위해 샘플링했다. 생성물로의 전환율은 100%인 것으로 판명되었다.

교반을 중단하고, 10분 동안 상을 분리시켰다. 녹색의 아래층을 제거했다. IPAc 상을 물로 더 세척했다(3vol 후 1vol). 마지막 상 분리는 30℃에서 14시간에 걸쳐서 분리되도록 했다. 최종 분리 후, IPAc 상을 셀라이트 패드를 통해 여과했고, 이것을 IPAc(3.6L, 2vol)로 헹궈서 암녹색 물질을 제거했다. 다음에, 5시간에 걸쳐서 9.5L(5.3vol)까지 증류시켜 여과액의 부피를 줄였다(30-35℃, 100-200mbar, 1.5-2.9psi). 8-9 부피에서 침전이 개시되었다. n-헵탄(18L, 10vol)을 반응기에 첨가하고, 혼합물을 6시간에 걸쳐 8L(4.4vol)까지 증류했다(30-35℃, 100-200mbar, 1.5-2.9psi). 이 단계에서 IPAc/n-헵탄 비는 26:1였다. 결과의 슬러리를 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 1시간에 걸쳐서 5-10℃까지 냉각했다. 이 배치를 5-10℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하고, n-헵탄(2x 1vol)으로 헹구고, 공기 건조시켰다. 필터 케이크(1.87kg)를 141시간 동안 55-60℃에서 진공 건조시켜 원하는 아미드 생성물 A-2를 1.72kg(90% 수율)을 수득했으며, HPLC 순도는 99.5%, 0.2% H₂0였다.

실시예 2

4- 브로모 -2- 플루오로 -N- 메틸벤자미드의 2-(3- 플루오로 -4-( 메틸카바모일 ) 페닐 아미노)-2- 메틸프로판산으로의 전환

브로모벤자미드 A-2(10g, 43.1mmol), 아미노이소부티르산 B-1(64.6mmol, 1.5당량, 6.7g), K₂CO₃(15g, 2.5당량), 99% CuCl(0.8g, 8.1mmol, 0.2당량), DMF(60mL, 6vol) 및 물(1.8mL)을 플라스크에 넣고, 반응 슬러리를 30℃까지 가열했다. 2-아세틸시클로헥사논(1.14mL, 8.1mmol, 0.2당량)을 반응 슬러리에 첨가하고, 12-14시간 동안 질소 중에서 105℃에서 교반했다. HPLC 분석은 원하는 생성물로 96.6% 전환율을 나타냈다. 다음에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(120mL)과 IPAc (60mL)로 추출했다. 아래쪽 수성층을 IPAc(60mL)로 다시 추출하고, 1M 시트르산 180mL로 pH 4.0까지 산성화했다. 실온에서 생성물이 결정화되기 시작하면, 이 배치를 5-7℃까지 더 냉각하고, 여과하고, 물(40mL)로 세척하고, 12시간 동안 50℃에서 진공에서 건조시켰다. 이 반응에서 황갈색 고체로서 생성물 C-1 8.3g(75.4% 수율)을 수득했으며, HPLC 순도는 99.6%였다.

실시예 3

2-(3- 플루오로 -4-( 메틸카바모일 ) 페닐아미노 )-2- 메틸프로판산의 메틸 2-(3- 플 루오로-4-( 메틸카바모일 ) 페닐아미노 )-2- 메틸프로판오에이트로의 전환

메틸프로피온산 유도체 C-1(4.0g, 15.7mmol)과 탄산칼륨(2.67g, 18.8mmol)과 DMF(28mL)와 물(0.04mL)의 혼합물을 30℃까지 가열했다. 다음에, 한번에 요오드화메틸(1.2mL, 18.8mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 32℃까지 약간 가온해서 5분 이내에 관찰했다. 다음에, 혼합물을 1시간 동안 40℃까지 가열했다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 에스테르 생성물로의 전환율이 99.9%를 넘는 것으로 나타났다. 다음에, AcOH(0.3mL)를 첨가하고, 결과의 혼합물을 60℃까지 가열한 다음, 배치 온도를 58-63℃로 유지하면서 50분에 걸쳐서 물(60mL)을 첨가했다. 다음에, 슬러리를 30℃까지 냉각한 다음, 생성물 D-1을 여과하고, 물(2x 8mL)로 세척했다. 필터 케이크를 물(40mL)에서 다시 슬러리로 만들고, IPAc(2x 8mL)로 헹구고, 16시간에 걸쳐서 45-50℃에서 진공에서 건조시켜, 엷은 갈색 고체로서 에스테르 4g(95% 수율)을 수득했으며, 순도는 99.9%, 물은 0.1% 미만, 칼륨은 80ppm이었다.

실시예 4

4-아미노-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴의 4- 이소티오시아네이토 -2-( 트리 플루오로메틸) 벤조니트릴로의 전환

질소로 씻어낸 30L 케틀에 아닐린 E(4.0kg, 21.49mol)를 넣고, 계속해서 n-헵탄(9L, 2.25vol)과 물(10L, 2.5vol)을 넣었다. 다음에, 혼합물을 8분 동안 교반하고, 5-10℃까지 냉각한 다음, 티오포스겐 (1.81L, 2.72kg, 23.64mol, 1.1당량)을 배치 온도를 10-16℃로 유지하면서 12분에 걸쳐서 넣고, n-헵탄(1L, 0.25vol)으로 헹궜다. 다음에, 결과의 오렌지색 슬러리를 1.5시간에 걸쳐서 30-40℃까지 가온했으며, 최대 온도 46.4℃에서 약간의 발열이 관찰되었다. 15시간 동안 교반한 후, 오렌지색 용액을 샘플링했다(99%를 넘는 전환율). 다음에, 이 배치를 36℃까지 가열하고, 상들을 분리했다. 래그 층이 관찰되었으며, 그것의 대부분은 밑의 수성층에 의해 사라졌다. 두 부분 중, 오렌지색 헵탄층에 n-헵탄(18L, 4.5vol)을 이어서 넣은 다음, 용액을 1.5vol까지 증류했다(45-46℃, 160mbar). 용액을 한번 더 n-헵탄(8L, 2vol)으로 희석하고, 이 배치를 1.5vol까지 증류했다(45-46℃, 160mbar). 다음에, 용액을 n-헵탄(10L, 2.5vol)으로 희석하고, 30-31℃까지 냉각하고(헵탄:생성물 F, 5.3:1), 생성물 F(10g)를 파종했다. 파종 후 2-3분 이내에 결정화가 보였으며, 슬러리를 3시간에 걸쳐서 0-10℃까지 더 냉각하여 2시간 동안 0-10℃에서 유지했다. 다음에, 배치를 여과하고, 여과액과 차가운 n-헵탄(4L, 1vol)으로 헹구고, 13시간 동안 진공에서 20-25℃에서 건조시켜 생성물 F(4.51kg, 92%)를 수득했으며, HPLC 순도는 99% 초과, 수분 수준은 0.04%였다.

실시예 5

메틸 2-(3- 플루오로 -4-( 메틸카바모일 ) 페닐아미노 ) 프로파노에이트의 4-(3-(4-시아노-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,5-디메틸-4-옥소-2- 티옥소이미다졸리딘 -1-일)-2-플 루오 로-N- 메틸벤자미드로의 전환

둥근 바닥 플라스크에 메틸에스테르 D-1(150g, 0.56mol), 이소티오시아네이트 F(255.6g, 1.12mol), DMSO(150mL, 1당량) 및 IPAc(300mL, 2당량)을 넣었다. 다음에, 혼합물을 83-84℃까지 가열하고, 17.5시간 동안 교반한 다음, HPLC로 샘플링한 결과, 원하는 생성물로 96.2A% 전환된 것으로 드러났다. 반응 혼합물을 이어서 65-70℃까지 냉각하고, 메탄올(22.5mL, 0.15vol)을 가했다. 다음에, 용액을 40분 동안 교반하고, 20-25℃까지 냉각했다. 계속해서 용액을 IPAc(900mL, 6vol)로 희석하고, 증류수(450mL, 3vol)로 세척하고, IPA(225mL, 1.5vol)를 사용해서 에멀션을 부서트렸다. 수성상을 추출한 후, 30-35℃에서 감압하에 4.5 부피(675mL)까지 유기상을 농축했다. 용액을 이어서 IPA(2000mL, 13.3vol)로 희석하고, 75-82℃(자켓 온도는 95℃)까지 가열했다. 가열하는 동안 용액이 약간 불투명해졌지만, 70-71℃에서는 투명하게 되었다. 다음에, 용액을 77-82℃를 유지하면서 주위 압력에서 8 부피(1200mL)까지 농축했다. ¹H NMR에 의한 분석에서 용액에 IPAc가 7.3mol% 남은 것으로 드러났다. 다음에, 용액을 77℃까지 냉각하고, 파종하고, 20-25℃에서 5시간에 걸쳐서 냉각했다. 8시간 동안 20-25℃에 유지한 후, 이 배치를 2시간에 걸쳐서 0-5℃까지 냉각했다. 1시간 동안 0-5℃에서 교반한 후, 슬러리를 여과하고, IPA(2x 225mL)로 세척하고, 5분 동안 진공에 둔 다음, 117시간 동안 50-55℃에서 진공에서 건조시켰다. 이 반응에서 흰색 분말로서 생성물 I-1(213.9g, 82%)을 수득했으며, KF에 의한 수분은 0.14%, HPLC에 의한 순도는 99.9A%를 초과했다.

실시예 6

4-(3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,5-디메틸-4-옥소-2- 티옥소이미 다졸리딘-1-일)-2- 플루오로 -N- 메틸벤자미드의 4-(3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸 )페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2- 티옥소이미다졸리딘 -1-일)-2- 플루오로벤조산으로의 전환

4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-플루오로-N-메틸벤자미드 I-1을 진한 HCl에 현탁하고, 48시간 동안 압력 용기에서 120℃에서 가열했다. 반응을 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터했다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각했다. 잔류물을 여과하고, 실리카 겔 크로마토그래피(100-200 메시, 용리제: 0-5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 원하는 카복실산 유도체 I-2를 수득했다. MS(m/z): 452(M+1). HPLC: 칼럼 YMC ODS AQ, 4.6x250mm, 5μm, 이동상 A: 10mM 암모늄아세테이트, 이동상 B: 아세토니트릴, 구배, 등용매: 55% A:45% B, 체류시간 3.804분, HPLC 순도 95.82%, 유속 1mL/min. ¹H NMR(CDCl₃, FREEBASE): δ(ppm) 8.22(t, 1H), 8.0(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.2(m, 2H), 1.6(s, 6H).

실시예 7

2-(3- 플루오로 -4-( 메틸카바모일 ) 페닐아미노 )-2- 메틸프로판산의 4-(1-(4- 시아 노-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일아미노 )-2- 플루오로 -N-메 틸벤자미드로 의 전환

메틸프로피온산 유도체 C-1(0.254g, 1mmol)을 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(0.380g, 2.0mmol)와 함께 DCM(15mL)에 용해하고, 이어서 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(0.200g, 1.1mmol)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 5-6시간 동안 실온에서 교반했다. LCMS 및 TLC에 의한 반응의 분석 후, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 건조시켜 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 G-1(0.150g, 36% 수율)을 수득했다.

실시예 8

4-(1-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐아미노 )-2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2- 일 아미노)-2- 플루오로 -N- 메틸벤자미드의 4-(3-(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-5,5-디메틸-4-옥소-2- 티옥소이미다졸리딘 -1-일)-2- 플루오로 -N- 메틸벤자미드로의 전환

순수한 티오포스겐(54mg, 0.48mmol)에서 아미드 유도체 G-1(0.1g, 0.23mmol)의 혼합물을 6시간 동안 밀봉된 관에서 100℃까지 가열한 다음 냉각했다. 혼합물을 DCM에 용해하고, 여과한 다음, 여과액을 증발시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 I-1(4mg, 4% 수율)을 수득했다. 분석 데이터는 실시예 5에서 제조된 화합물과 일치한다.

실시예 9

4-(1- 카복시 -1- 메틸에틸아미노 )-2- 플루오로벤조산의 합성

실시예 9A: 4- 아미노플루오로벤조산으로부터 출발한 4-(1- 카복시 -1- 메틸에틸아미노 )-2- 플루오로벤조산의 합성

4-아미노-2-플루오로벤조산(0.2g, 1.29mmol)과 1,1,1-트리클로로-2-메틸프로판-2-올(0.593g, 3.35mmol)을 무수 아세톤에 용해하고, 용액을 0℃까지 냉각했다. 분말 수산화 나트륨(0.2g, 5.01mmol)을 조금씩 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 12시간 동안 실온에서 교반했다. 감압하에 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 1M 수성 HCl로 산성화했다. 얻어진 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 4-(1-카복시-1-메틸에틸아미노)-2-플루오로벤조산을 수득했다.

실시예 9B: 4- 브로모 -2- 플루오로벤조산으로부터 출발한 4-(1- 카복시 -1- 메틸 에틸아미노)-2- 플루오로벤조산의 대안적인 합성

DMF(200mL)와 H₂0(20mL)와 TEA(0.63mL, 4.54mmol)에서 4-브로모-2-플루오로벤조산(20g, 91.3mmol), 2-아미노이소부티르산(14.5g, 140mmol), CuI(3.47g, 18.22 mmol) 및 K₂CO₃(31.56g, 227.91mmol)를 혼합했다. 다음에, 반응 혼합물에 2-아세틸시클로헥산온(2.4g, 17.1mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 14시간 동안 90℃에서 교반했다. 반응 완료 후, 물을 첨가했다. 수성층을 에틸아세테이트로 세척했다. 1M 시트르산 용액을 첨가해서 수성층을 산성으로 만들었다(pH 약 4). 생성물을 에틸아세테이트(3x 200mL)로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수 Na₂S0₄ 위에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 생성물로서 4-(2-카복시프로판-2-일아미노)-2-플루오로벤조산 16g을 수득했다. 이 조 물질을 다음 실시예에 그대로 사용했다.

실시예 10

4-[3-(4- 시아노 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-5,5-디메틸-4-옥소-2- 티옥소 - 이미 다졸리딘-1-일]-2- 플루오로벤조산(화합물 M-1)의 합성

4-(1-카복시-1-메틸에틸아미노)-2-플루오로벤조산(241mg, 1mmol), 4-이소티오시아네이토-2-트리플루오로메틸벤조니트릴(342mg, 1.5mmol) 및 트리에틸아민(343 mg,3.4mmol)을 EtOH(5mL)에서 혼합하고, 용액을 실온에서 10일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 1M 수성 HCl로 산성화하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출했다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축했다. 얻어진 조 생성물을 에틸아세테이트 용출 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 4-[3-(4-시아노-3-트리플루오로메틸페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로벤조산(10mg)을 수득했다.

확인된 인용에 의해서 여기 언급된 모든 간행물, 특허, 특허출원 및 공개된 특허출원의 내용은 그 전체가 참고자료로 본원에 포함된다.

전술한 발명은 이해를 명확히 하기 위해서 예시 및 예의 방식으로 일부 상세히 설명되었지만, 어떤 사소한 변화와 변형이 실제로 행해질 것이라는 점이 당업자에게 자명하다. 따라서, 상기 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

Claims

식 (I,2-I)의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 식에서,
X는 S 또는 O이고;
Y¹ 및 Y²는 독립적으로 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 5개 탄소 원자의 시클로알킬 기를 형성하고;
R¹은 L¹-C(=O)-NR⁴R⁵, 또는 L¹-CN이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택되고;
R²는 수소 또는 플루오로이다)
상기 방법은,
식 A의 화합물:

(상기 식에서, LG는 이탈기, Br 또는 I이다)
을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 수득하는 단계;
식 C의 화합물을 알킬화 조건에서 식 R⁶-LG의 화합물과 반응시키거나, 또는 에스테르화 조건에서 식 R⁶-OH의 화합물과 반응시켜 식 D의 화합물:

(상기 식에서, R⁶은 C₁-C₈ 알킬이다)
을 형성하는 단계; 및
식 D의 화합물을 식 (F,2-F)의 화합물:

(상기 식에서, X는 S 또는 O이다)
과 반응시켜 식 (I,2-I)의 디아릴티오히단토인 또는 디아릴히단토인 화합물:

을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
식 (I,2-Ia)의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 식에서,
Y¹ 및 Y²는 독립적으로 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 5개 탄소 원자의 시클로알킬 기를 형성하고;
R⁷은 L¹-C(=O)OH이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고;
R²는 수소 또는 플루오로이다)
상기 방법은 식 I,2-I의 화합물:

(상기 식에서, R¹은 L¹-C(=O)-NR⁴R⁵이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택된다)
의 가수분해를 포함하는 것인 방법.
제 2 항에 있어서, 가수분해는 진한 HCl의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 가수분해는 80-140℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 가수분해는 120℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 가수분해는 10-60시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 가수분해는 48시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 S인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인 것을 특징으로 하는 방법.
식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 식에서,
Y¹ 및 Y²는 독립적으로 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 5개 탄소 원자의 시클로알킬 기를 형성하고;
R¹은 L¹-C(=O)-NR⁴R⁵, 또는 L¹-CN이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택되고;
R²는 수소 또는 플루오로이다)
상기 방법은,
식 A의 화합물:

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 수득하는 단계;
식 C의 화합물을 알킬화 조건에서 식 R⁶-LG의 화합물과 반응시키거나, 또는 에스테르화 조건에서 식 R⁶-OH의 화합물과 반응시켜 식 D의 화합물:

(상기 식에서, R⁶은 C₁-C₈ 알킬이다)
을 형성하는 단계; 및
식 D의 화합물을 식 (F)의 화합물:

과 반응시켜 식 (I)의 디아릴티오히단토인 화합물:

을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 식에서,
Y¹ 및 Y²는 독립적으로 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 5개 탄소 원자의 시클로알킬 기를 형성하고;
R¹은 L¹-C(=O)-NR⁴R⁵, 또는 L¹-CN이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택되고;
R²는 수소 또는 플루오로이다)
상기 방법은,
식 A의 화합물:

을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 C의 화합물:

을 수득하는 단계;
식 C의 화합물을 식 E의 화합물:

과 반응시켜 식 G의 화합물:

을 형성하는 단계; 및
식 G의 화합물을 티오포스겐과 반응시켜 식 (I)의 디아릴티오히단토인 화합물:

을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹ 및 Y²는 모두 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹ 및 Y²는 이들이 부착된 탄소와 함께 조합되어 시클로부틸 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹ 및 Y²는 이들이 부착된 탄소와 함께 조합되어 시클로펜틸 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, L¹은 단일결합인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, L¹은 -CH₂-, -CH₂-CH₂- 또는 CH₂-CH₂-CH₂-인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, L¹은 단일결합이고, R¹은 -C(=O)-NHCH₃인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, L¹은 단일결합이고, R¹은 -C(=O)-NH₂인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 F인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹ 및 Y²는 모두 메틸이고, R¹은 -C(=O)-NHCH₃이고, R²는 F인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹ 및 Y²는 모두 메틸이고, R¹은 -C(=O)-NH₂이고, R²는 F인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 C의 화합물을 형성하는 식 A의 화합물과 식 B의 화합물의 반응은 화합물 A에 대해 약 0.05-0.35 당량인 촉매량의 염화구리(I)와 사용된 염화구리(I)의 양과 대략 동일한 양의 아세틸시클로헥산온의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물을 형성하는 식 D의 화합물과 식 F의 화합물의 반응은 DMSO 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 C의 화합물을 식 D의 화합물로 전환하는 단계는 식 C의 화합물을 할로겐화 알킬로 알킬화함으로써 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24 항에 있어서, 할로겐화 알킬은 요오드화메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서, 알킬화는 무기 염기의 존재하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 26 항에 있어서, 무기 염기는 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
제 27 항에 있어서, 식 C의 화합물을 식 D의 화합물로 전환하는 단계 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 식 D의 화합물을 침전시킴으로써 식 D의 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 28 항에 있어서, 약 10-18 부피의 물을 1시간에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하여 식 D의 화합물을 침전시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 식 D의 화합물을 물에 재현탁하거나 또는 재슬러리화한 후, 식 D의 화합물을 재분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 식 D의 화합물에서 잔류 칼륨 함유량 또는 잔류 염기 함유량은 약 500ppm 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 재분리 후에 식 D의 화합물을 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 식 D의 화합물의 잔류 수분 함유량은 약 0.1% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
제 32 항에 있어서, 식 D의 화합물의 잔류 수분 함유량은 약 0.1% 이하이고, 식 D의 화합물의 잔류 칼륨 함유량 또는 잔류 염기 함유량은 약 500ppm 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
식 (I,2-Ia)의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 식에서,
X는 S 또는 O이고;
Y¹ 및 Y²는 독립적으로 메틸이거나, 또는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 5개 탄소 원자의 시클로알킬 기를 형성하고;
R⁷은 L¹-COOH이며, 여기서 L¹은 단일결합 또는 C₁-C₈ 알킬렌이고, R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 H 및 C₁-C₈ 알킬로부터 선택되고;
R²는 수소 또는 플루오로이다)
상기 방법은,
식 Aa의 화합물:

(상기 식에서, LG는 이탈기, Br 또는 I이다)
을 식 B의 화합물:

과 반응시켜 식 Ca의 화합물:

을 수득하는 단계;
식 Ca의 화합물을 알킬화 조건에서 식 R⁶-LG의 화합물과 반응시키거나, 또는 에스테르화 조건에서 식 R⁶-OH의 화합물과 반응시켜 식 Da의 화합물:

(상기 식에서, R⁶은 C₁-C₈ 알킬이다)
을 형성하는 단계; 및
식 Da의 화합물을 식 (F,2-F)의 화합물:

(상기 식에서, X는 S 또는 O이다)과 반응시켜 식 (I,2-Ia)의 디아릴티오히단토인 또는 디아릴히단토인 화합물:

을 수득하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제 35 항에 있어서, X는 S인 것을 특징으로 하는 방법.
제 35 항에 있어서, X는 O인 것을 특징으로 하는 방법.
제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, L¹은 단일결합이고, R⁷은 -C(=O)-OH인 것을 특징으로 하는 방법.
제 35 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, Y¹ 및 Y²는 모두 메틸이고, R⁷은 -C(=O)-OH이고, R²는 F인 것을 특징으로 하는 방법.