KR20060007346A - 프로테아제 저해제 시료 수집 시스템 - Google Patents

프로테아제 저해제 시료 수집 시스템 Download PDF

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벡톤 디킨슨 앤드 컴퍼니
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Abstract

생물학적 시료, 특히 전혈을 수집하는 수집 용기 및 방법은 단백질 분해 및/또는 파쇄를 안정화시키고, 저해하기에 효과적인 양으로 하나 이상의 안정화제를 포함한다. 상기 안정화제는 시료가 저장될 때 시료내의 단백질 분해 및/또는 파쇄를 저해함으로써, 특히 수집 시점에 생물학적 시료내의 프로테아제를 안정화시킬 수 있다. 상기 안정화제는 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하거나 이루어진다.

Description

프로테아제 저해제 시료 수집 시스템{Protease inhibitor sample collection system}
본 발명은 미국 가특허 출원 일련 번호 60/379,399 (2002년 5월 13일 출원)에 대한 우선권을 청구한다.
본 발명은 환자로부터 직접 생물학적 시료, 특히 전혈(whole blood) 시료를 수집하고 안정화시키는 방법 및 장치에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 생물학적 시료의 수집시 즉시 프로테아제를 안정하시키고, 이의 저장 동안 단백질 분해 및/또는 파쇄(fragmentation)를 저해하는 거기에 포함된 안정화 첨가제를 갖는 시료 수집 용기에 관한 것이다.
임상 진단 세팅에서, 생물학적 시료, 예를 들면, 전혈, 적혈구 세포 농축물, 혈소판 농축물, 백혈구 농축물, 조직, 골수 아피레이트(apirate), 혈장, 혈청, 뇌척수액, 대소변, 소변, 배양 세포, 타액, 경구 분비물, 비강 분비물 등을 다양한 용기 또는 튜브에서 부착적인 시험 및 분석을 위해 수집할 필요가 종종 있었다. 전형적으로, 시료는 다른 장소, 예를 들면, 실험실로 이동되어야 하며, 거기에서 직원이 시료에 대해 특정 시험을 행한다.
일반적으로, 시료를 수득하는 것과 이를 분석하는 것 사이에는 상당한 양의 시간이 경과된다. 그러므로, 통상의 재발하는 문제는 시료로서 생물학적 시료의 분석 이전에 조작 및/또는 제조 동안 필수 물질의 분해, 변경 또는 파괴를 막는 방식으로 생물학적 시료를 유지하는 것이다. 모든 세포는 세포가 손상되지 않는 한, 수 많은 프로테아제를 포함하며, 프로테아제는 세포 성분에는 손상을 주지 않는다. 그러나, 세포가 동결되거나, 깨지거나 파괴되면, 프로테아제 효소는 비특이적으로 세포 단백질에 반응하기 시작하여, 이로 인해 신속하게 세포 단백질을 분해한다. 단백질 분리에서, 이는 분해되거나 파쇄된 단백질을 초래할 수 있다. 이것은 또한 생물학적 시료의 저장 및 수송 동안 단백질 수준에서 감소를 초래할 수 있으므로, 시험 방법의 감도를 제한한다. 그러므로, 단백질(들)의 수율은 급격하게 감소될 수 있으며, 모든 추가의 부속하는 실험, 예를 들면, 단백질 정량화, 단백질의 2-D 겔 플롯팅, 약물 개발, 웨스턴 블롯팅, 리포터 유전자 분석, 면역침전법, 에피토프 태깅, 특이적 단백질 활성 분석 등을 어렵게 할 수 있다.
체액 시료는 시료로서 분석 전에 조작 및/또는 제조 동안 유지되고, 보존되어야 한다는 것이 오랫동안 인식되어 왔다.
제조 단계 동안 시료의 세포 분획 또는 비세포 성분의 안정성을 유지하는 수 많은 상이한 조성물이 개발되었다. 여기에는 예를 들면, 전체 세포 또는 세포 성분의 보존을 위한 ATP 와 같은 수용성 인산염 및 킬레이트제의 용도 (EP 공개번호 431385-A); 소변에서 세포의 안정화를 위한 조합으로 산, 항세균 약물, 및 불소 화합물의 용도(일본 특허 공개번호 05249104-A); 세포 또는 혈액 성분의 보존을 위한 에탄올, 지방족 디올 및 폴리에틸렌 글리콜의 수용액의 용도 (일본 특허 공개번호 03295465-A); 환원성 수용성 3가 코발트 착화합물, 금속으로 피복가능한 염료, 및 수용성 중합체를 포함하는 생물학적 분석용 시약 조성물 (미국 특허 제5,171,669호); 소변 시료에서 유로빌리노겐의 측정을 위한 안정성 조절 용액(미국 특허 제4,677,075호 및 제4,703,013호); 탈수소효소를 안정화시키기 위한 인산염 완충액, 알부민, 글리신 및 시스테인을 포함하는 수용액의 용도(독일 특허 공개번호 DE2629808-A); 동결건조된 단백질 조성물의 안정화를 위한 완충액, 알라닌 및 만니톨을 포함하는 안정화 조성물 (EP 공개번호 682944-A1) ; 및 건조시 변성에 대해 단백질을 안정화시키기 위한 수용액 중의 양이온성 고분자전해질 및 고리형 폴리올의 용도(미국 특허 제5,240,843호)가 포함된다. 수 많은 안정화 제제가 상업적으로 제조되고 시판되며, 현저한 예는 동물 및 식물 조직으로부터 추출 동안 프로테아제의 저해를 위한 COMPLETE
Figure 112004052271757-PCT00001
프로테아제 저해제 칵테일 정제이다.
안정화 제제 및 조성물의 개발 및 상업적인 유용성에도 불구하고, 상기의 압도적인 대부분은 이들의 유용성 및 효능으로 인해 꽤 제한되고, 주요한 변형 및 변경 없이 스스로 특정 임상적인 문제 또는 폭넓은 다양한 상이한 임상적인 및 분석 세팅에 도움을 주지 않는다. 예를 들면, 상기 많은 조성물은 시료 중의 프로테아제를 안정화시키지 못하므로, 생물학적 시료 중의 민감한 단백질을 보존할 수 없다.
혈액 수집의 분야에서, 혈액을 세포층으로 분리하기 위해 원심분리하기 전에 혈액 시료에 일반적으로 사용되는 통상의 첨가제는 항응고 첨가제이다. 전형적으로, 항응고 첨가제는 완충 시트레이트 또는 수용액 중의 헤파린이다. 항응고제를 포함하는 혈액 수집 튜브는 상업적으로 제조되고, 시판된다. 상기 튜브의 예는 미국 특허 제5,667,963호 (Smith 등에게 허여)에 개시된다.
또한, 시료에 EDTA 및/또는 단백질분해 저해제를 첨가함으로써 펩티드의 분해를 막기 위한 시도가 있었다. 예를 들면, 미국 특허 제5,541,116호에는 전혈, 혈청 또는 혈장 시료에서 펩티드를 안정화하기 위해 EDTA 와 조합된 두 가지 프로테아제 저해제인 아나스타틴 및 류펩틴의 용도가 개시된다. 그러나, 상기 특허에는 이들이 수득된 후에 또는 시료의 수집 후에 이전에 시료가 동결된 상황에서 해동 후에 적당한 양의 안정화 조합물을 시료 자체에 첨가함으로써 시료를 안정화시키는 것이 개시된다.
부가적으로, 프로테오믹스를 연구하는 일부 실험실에서, 프로테아제 저해제 칵테일은 주사기로 인위적으로 당긴 후, 혈액 수집 튜브로 주사하는 것이 공지되어 있다. 그러나, 상기 절차는 바늘에 찔리는 상처 가능성 때문에 위험하다. 더욱이, 프로테아제 저해제 칵테일의 부피는 프로테아제 저해제 칵테일을 튜브에 적재하는 수작업 때문에 기술자에 따라 변하기 쉽다.
프로테아제 칵테일, 즉, 프로테아제 저해제의 조합물에 대한 산업 표준화 문제가 또한 중요하다. 우선, 상이한 회사 및 상이한 연구자는 프로테아제 저해제의 스펙트럼을 수집된 시료, 특히 혈액 또는 이의 성분에 도입하고 있다. 프로테아제 저해제 및 이의 조합물의 유효성 및 행동상 차이는 표면상으로는 잘 연구되지 않았으므로, 한 연구자의 분석 결과를 또 다른 연구자의 결과와 연관시키는 것은 극도로 어렵다. 예를 들면, 2-D 겔은 Sigma-Aldrich Company 사에 의해 공급되는 프로 테아제 저해제 칵테일에 도입된 혈액에 대한 특정 세트의 정보를 제시할 수 있으며, 여전히 Becton, Dickinson and Company 사 또는 Hoffmann-La Roche, Inc. 사에 의해 공급되는 프로테아제 저해제 칵테일에 도입된 혈액에 대한 상이한 세트의 정보를 제시할 수 있다. 게다가, 대부분의 프로테아제 저해제는 독성에서 부드러운 독성에서 매우 독성으로 범위가 다양한다. 현재로, 상기 독성에 대한 잠재적인 노출에 대한 제어 및/또는 제한이 없으므로, 건강 및 실험실 작업자의 안전을 위협하고 있다.
단백질의 분리 및 정제를 위해 내재하는 프로테아제를 저해하기 위한 대책이 있어야 한다. 또한, 산업 표준화를 초래하는 대책이 있어야 한다. 따라서, 생물학적 시료에 존재하는 단백질을 보존하는 혈액 및 기타 생물학적 시료에 대한 개선된 방법 및 수집 장치 산업에서 계속적인 요구가 있다.
놀랍게도, 지금 환자로부터 생물학적 시료를 수집하고, 상기 시료를 안정화제를 포함하는 용기에 도입하는 것은 단백질 함량 및 조성을 유지하는데 효율적이라는 것을 발견하였다. 생물학적 시료와의 즉각적인 접촉을 위해 수집 장치내에 안정화제의 포함은 실질적으로 시료가 수집되고, 안정화제가 첨가되는 시간 사이에 일어나는 분해 및/또는 파쇄를 막는다. 그 결과, 온전한 단백질의 백분율은 매우 증가된다.
그러므로, 본 발명은 생물학적 시료를 수집하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 단백질의 분리 및 정제를 위해 내재하는 프로테 아제를 저해하기 위해 안정화 첨가제와 시료를 즉시 접촉하는 것을 포함하는, 생물학적 시료를 수집하는 수집 용기 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 안정화제는 생물학적 시료의 저장 동안 단백질 분해 및/또는 파쇄의 발생을 저해하거나, 막거나 감소시킬 수 있는 적합한 물질이다.
따라서, 본 발명의 일차 양태는 단백질의 분리 및 정제를 위해 내재하는 프로테아제를 저해할 수 있는 안정화제의 존재하에 환자로부터 직접 생물학적 시료를 수집하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다. 안정화 첨가제는 생물학적 시료를 안정화시키고, 단백질의 분리 및 정제를 위해 내재하는 프로테아제를 저해하기 위한 유효량으로 존재한다. 바람직하게는, 시료는 전혈 또는 이의 성분이나; 시료는 임의의 단백질을 포함하는 시료일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태는 단백질의 조금 또는 전혀 분해 또는 파쇄 없이 연장된 시간 동안 실온에서 안정한 생물학적 시료를 제조하는 것이다. 따라서, 저장 동안 단백질의 조금 또는 전혀 분해 또는 파쇄 없이 연장된 시간 동안 실온에서 안정한 생물학적 시료를 제조하는 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 생물학적 시료에서 단백질의 분해 또는 파쇄를 저해하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 용기가 측정된 양의 안정화제로 예비봉합되는 생물학적 시료를 받고, 수집하는 수집 용기를 제공하는 것이다. 상기 안정화제는 예를 들면, 용기의 임의의 표면에 액체, 액체 또는 고체 에어로졸, 펠렛, 분말 또는 겔 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 시료가 다양한 온도에서 저장될 때, 단백질의 분해 또는 파쇄를 저해하거나 막기 위해 환자로부터 수집시 즉시 생물학적 시료, 특히 전혈 또는 이의 성분을 안정화시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 용기가 예정된 부피의 생물학적 시료를 용기내로 당기기 위해 충분히 낮은 내부압을 갖는, 유효량의 안정화제로 공급된 빈 용기를 제공하는 것이다.
본 발명의 여전히 또 다른 양태는 시료 중의 단백질의 분리 및 정제가 이후에 수행될 수 있도록, 단백질의 분해 또는 파쇄를 막음으로써 안정한 혈액 시료를 제조하기 위해, 혈액의 양을 수집하고, 수집 위치에서 상기 혈액과 안정화제를 혼합하는 혈액 수집 용기를 제공하는 것이다.
본 발명의 양태는 기본적으로 생물학적 시료를 수집하는 장치를 제공함으로써 달성된다. 상기 장치에는 일반적으로 생물학적 시료의 부피를 포함하는 저장소 부분을 한정하는 하나 이상의 내벽 및 상기 저장소 부분과 통하는 하나 이상의 통로를 포함하는 용기가 포함된다. 상기 용기에는 생물학적 시료를 보존하고, 단백질의 분해 또는 파쇄를 막거나 저해하는 유효량의 하나 이상의 안정화제가 포함된다. 바람직하게는, 상기 용기는 시료의 수집 전에 안정화제로 예비처리된다.
본 발명의 양태는 추가로 시료 수집 용기를 제공하는 것을 포함하는, 안정한 생물학적 시료를 제조하는 방법을 제공함으로써 달성된다. 바람직하게는, 상기 용기는 용기의 내부 챔버가 단백질의 분해 또는 파쇄를 막거나 저해하고, 생물학적 시료를 보존하기에 충분한 양의 하나 이상의 안정화제를 포함하는, 내부 챔버를 한 정하는 하나 이상의 측벽 및 바닥을 가진다. 생물학적 시료가 수득되고, 상기 생물학적 시료는 안정화제와 혼합되어 안정화된 생물학적 시료를 형성한다. 하나의 구현예에서, 시료는 하나 이상의 안정화제를 포함하는 용기에 직접 도입된다.
본 발명의 양태는 또한 내부 챔버를 한정하는 하나 이상의 측벽 및 바닥을 갖는 시료 수집 용기를 제공하는 것을 포함하는, 전혈 시료를 수집하고, 안정화하는 방법을 제공함으로써 달성된다. 상기 용기는 전혈 시료 중의 단백질을 안정화시키기 위해 유효량의 안정화제로 공급된다. 내부 챔버는 바람직하게는 대기압 미만의 압력을 가진다. 전혈 시료는 수집 용기에서 환자로부터 직접 수집되고, 혈액 시료는 안정화제와 혼합되어 안정화 전혈 시료를 형성한다. 생물학적 시료가 수집 장치내로 당겨질 때, 즉시 안정화제에 노출되고, 단백질 분석물을 보호하는 방법은 시료의 도입시 즉시 시작된다.
본 발명의 방법 및 수집 장치는 수 개의 고유한 장점을 가진다. 상기 수집 장치의 하나의 장점은 안정화제를 포함하고, 해로운 노출로부터 시료를 보호하는 시스템, 바람직하게는 폐쇄 시스템을 제공하는 것이다. 또 다른 장점은 상기 수집 시스템의 수작업 제조로부터 노동 경감이다. 여전히 또 다른 장점은 상기 수집 장치의 통상의 라인 생산인데, 이에 의해 품질 제어 대책 및 절차가 상기 제품에 적용된다. 또 다른 장점은 현재로 어떠한 산업 표준화도 존재하지 않고, 산업이 상기 표준화를 요구하는 상기 수집 장치의 표준화이다.
더욱이, 단백질 연구 및 분석의 관련은 가능한 한 생체 내 상태와 유사한 상태로 단백질을 보존하고, 규명하고 연구함으로써 증가된다.
본 발명의 상기 양태, 장점 및 기타 현저한 특징은 특히 도면과 함께 고려될 경우에, 본 발명의 하기 상세한 설명으로부터 더욱 명백할 것이다.
본 발명이 많은 상이한 형태의 구현예에 의해 만족되지만, 본 개시가 본 발명의 원리의 예시로서 고려되며, 본 발명을 예시되고 기재된 구현예에 제한할 의도가 아니라는 이해와 함께, 본원은 본 발명의 바람직한 구현예에서 더욱 상세히 기재될 것이다. 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않고 당업자에 의해 수 많은 변이가 가능할 것이다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위 및 이의 동등물에 의해 측정될 것이다.
본 발명은 단백질의 더욱 양호한 분리 및 정제를 가능하게 하는 생물학적 시료를 안정화시키는 방법 및 장치에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 저장 동안 생물학적 시료에서 단백질 분해 및/또는 파쇄를 저해하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 상기 장치는 시료의 수집시 생물학적 시료와 즉시 혼합되는 안정화제의 양을 포함하는 용기를 포함한다. 또한, 본 발명에 따라, 상기 방법은 단백질의 분해 및/또는 파쇄를 막거나 저해하기에 충분한 양의 안정화제를 포함하는 시료 수집 용기를 제공하고, 상기 용기에 생물학적 시료를 첨가하는 것을 포함한다.
임의의 단백질 함유 생물학적 시료를 이용하여 본 발명을 사용하는 것이 가능하지만, 바람직하게는 생물학적 시료는 환자로부터 채취한 임의의 체액이다. 가장 바람직하게는, 상기 생물학적 시료는 전혈 또는 이의 성분이다. 기타 생물학적 시료의 예에는 세포 함유 조성물, 예를 들면, 적혈구 세포 농축물, 혈소판 농축물, 백혈구 농축물, 혈장, 혈청, 소변, 골수 아피레이트, 뇌척수액, 조직, 세포, 대소변, 타액 및 경구 분비물, 비강 분비물, 림프액 등이 포함된다.
본 발명의 시료 수집 시스템은 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 수집 장치를 포함할 수 있다: 튜브, 예를 들면 시험관 및 원심분리관; 폐쇄 시스템의 혈액 수집 장치, 예를 들면, 수집 백; 주사기, 특히 예비충전된 주사기; 도뇨관(catheter); 마이크로타이터 및 기타 다중 웰 플레이트; 어레이; 튜빙; 실험실 용기, 예를 들면, 플라스크, 스피너 플라스크, 롤러 병, 바이얼, 현미경 슬라이드, 현미경 슬라이드 어셈블리, 커버슬립, 필름 및 다공성 지지체 및 어셈블리; 피펫 및 피펫 팁 등; 조직 및 기타 생물학적 시료 수집 용기; 및 생물학적 시료를 유지하는데 적합한 임의의 기타 용기, 뿐만 아니라 시료를 이동시키는데 관여된 용기 및 성분. 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 혈액 성분을 분리하는 분리 멤버(예를 들면, 기계적 분리 요소 또는 겔)을 갖는 시료 수집 튜브가 사용된다. 상기 양태에서, 튜브의 내부 및/또는 분리 멤버의 외부는 안정화제로 처리될 수 있다. 본 발명에 따라, 수집 장치는 생물학적 시료를 안정화시키는 안정화제를 포함한다.
플라스틱 또는 유리가 종종 본 발명에 사용된 수집 장치를 제조하는데 사용된다. 수집 장치를 제조하기 위해 사용되는 일부 바람직한 물질에는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리스티렌, 폴리카르보네이트 및 셀룰로오스 물질이 포함된다. 더욱 비싼 플라스틱, 예를 들면, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 기타 플루오르화된 중합체가 또한 사용될 수 있다. 상기 언급된 물질외에, 본 발명에 사용된 수집 장치에 적합한 기타 물질의 예에는 폴리올레핀, 폴리아 미드, 폴리에스테르, 실리콘, 폴리우레탄, 에폭시, 아크릴, 폴리아크릴레이트, 폴리술폰, 폴리메타크릴레이트, PEEK, 폴리이미드 및 플루오로중합체, 예를 들면, PTFE Teflon
Figure 112004052271757-PCT00002
, FEP Teflon
Figure 112004052271757-PCT00003
, Tefzel
Figure 112004052271757-PCT00004
, 폴리(비닐리덴 플루오라이드), PVDF 및 퍼플루오로알콕시 수지가 포함된다. 실리카 유리를 포함하는 유리 제품이 또한 수집 장치를 제조하는데 사용된다. 하나의 전형적인 유리 제품은 PYREX
Figure 112004052271757-PCT00005
(Corning Glass 사, Corning, New York)이다. 세라믹 수집 장치가 본 발명의 구현예에 따라 사용될 수 있다. 셀룰로오스 제품, 예를 들면 종이 및 강화 종이 용기가 또한 본 발명에 따른 수집 장치를 형성하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 안정화제는 생물학적 시료의 저장 동안 프로테아제(즉, 단백질 효소) 활성 및 단백질의 파괴를 저해할 수 있는 적합한 물질이다. 상기 물질은 생물학적 물질, 예를 들면, 혈액 시료를 안정화시켜, 상기 생물학적 시료에 존재하는 단백질의 분해 및/또는 파쇄를 저해하거나 막는 안정한 조성물을 생산한다. 본 발명의 하나의 구현예에 따라, 수집 장치는 바람직하게는 제조자에 의해 안정화제로 예비처리되고, 사용 준비된 형태로 포장된다. 전형적으로, 포장된 수집 장치는 멸균되고, 또한 멸균 포장 재료로 포장된다.
본 발명은 제약 회사, 생명공학 회사, 계약 연구 조직, 대학 연구자, 연구 병원 및 임의의 기관 및 단백질을 연구하는데 관심있는 개인에 의해 사용될 수 있다. 본 발명은 연구자로 하여금 하류공정 분석을 위해 단백질 시료를 편리하고 용이하게 보호하고, 가공하게 한다. 본 발명에 따른 수집 장치는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 분석 목적을 돕는 기초 시료 수집 장치로서 이용될 수 있다: 단백질 뱅킹, 단백질 동정 및 규명, 단백질 발현, 단백질 정량화, 단백질-단백질 상호작용, 단백질 기능 분석법의 개발, 단백질 표적 발견 및 효력, 예상 독성학, 약물 작용의 측정, 약물 효력, 3-D 단백질 구조 분석 및 컴퓨터 모델링.
바람직하게는, 안정화제는 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하거나 이루어진다. 적당한 예에는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 프로테아제, 예를 들면, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 티올 프로테아제, 엑소펩티다아제 등의 저해제. 상기 중에서, 세린 및 시스테인 프로테아제 저해제가 특히 관심 있으며, 메탈로프로테아제 저해제가 또한 중요하다. 세린 프로테아제 저해제의 비제한적인 예에는 안티파인, 아프로티닌, 키모스타틴, 엘라스타티날, 페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF), APMSF, TLCK, TPCK, 류펩틴 및 대두 트립신 저해제가 포함된다. 시스테인 프로테아제 저해제에는 예를 들면, IAA(인돌아세트산) 및 E-64 가 포함된다. 아스파르트산 프로테아제 저해제의 적당한 예에는 펩스타틴 및 VdLPFFVdL 이 포함된다. 메탈로프로테아제 저해제의 비제한적인 예에는 EDTA, 뿐만 아니라 1,10-페난트롤린 및 포스포르아모돈이 포함된다. 엑소펩티다아제 저해제에는 예를 들면, 아마스타틴, 베스타틴, 디프로틴 A 및 디프로틴 B 가 포함된다. 프로테아제 저해제의 부가적인 적당한 예에는 알파-2-마크로글로불린, 대두 또는 리마빈(lima bean) 트립신 저해제, 췌장 프로테아제 저해제, 난백 오보스타틴 및 난백 시스타틴이 포함된다. 상기 저해제의 상업적인 공급자에 의해 "프로테아제 저해제 칵테일"로서 통상 언급되는 프로테아제 저해제의 조합이 또한 안정화제로서 사용될 수 있다. 상기 "칵테일"은 이들이 관심 있는 다양한 단백질에 대해 안정화를 제공하는 점에서 일반적으로 유리하므로; 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 안정화제가 일반적으로 바람직하다.
안정화제는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적당한 형태일 수 있다: 용액, 현탁액 또는 기타 액체, 펠렛, 정제, 캡슐, 분무건조된 물질, 동결건조된 물질, 분말, 입자, 겔, 결정 또는 동결건조된 물질. 많은 프로테아제 저해제의 반감기는 짧기 때문에, 안정화제는 바람직하게는 프로테아제 저해제의 저장 수명을 최적화하기 위한 형태로 수집 장치로 도입된다. 동결건조는 자동화 및 표준화의 관점에서 중요한, 양호한 안정성을 제공하고, 또한 이은 멸균을 허용하는 점에서 특히 유용한 것 같다.
안정화제는 수집 장치의 임의의 표면상에 위치할 수 있다. 안정화제는 또한 상기 장치를 폐쇄하는 스토퍼 및 봉합 상, 또는 상기 장치 내에 위치하는 기계적인, 또는 기타 인서트 상에 위치할 수 있다. 바람직하게는, 상기 안정화제는 수집 장치의 하나 이상의 내벽을 따라 임의의 장소 또는 저장소 부분 내의 임의의 장소에 위치한다. 게다가, 일부 프로테아제 저해제는 광 감수성을 나타낸다. 그리하여, 광으로부터 물질을 보호하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 저해제에 대해, 불투명한 튜브, 예를 들면, 호박색 튜브의 이용이 유리할 수 있다. 대안적으로, 광 노출로부터 보호하는 캡슐내에 상기 물질을 예를 들면, 분말 형태로 위치한 후, 상기 캡슐을 튜브내에 위치하는 것이 또한 상기 문제를 부를 수 있다. 상기 물질을 캡슐화하는 것은 또한 상기 물질과 용기 내의 기타 성분 사이의 기타 바람직하지 못한 상호작용을 막을 수 있다. 시료 수집시 용해되는 캡슐 물질은 당업계에 주지 되어 있다.
안정화제는 임의의 방법에 의해 수집 장치에 적용될 수 있다. 예를 들면, 안정화제는 수집 장치의 내벽의 표면상에 분무 건조되거나, 느슨하게 분배되거나 동결건조될 수 있다. 대안적으로, 겔 또는 액체 형태일 경우와 같은 안정화제는 예를 들면, 수집 장치의 저장소 부분에 위치할 수 있다. 수집 장치에 안정화제를 제공하는 부가적인 방법이 또한 가능하다. 전형적으로, 용기내에 원하는 양의 물질을 배치하기 위해, 물질의 고체 형태를 재구성하고, 적당한 양의 액체를 용기에 분배한다. 액체는 용기의 바닥에 분무 건조되고, 배치되어 동결건조된다.
안정화제의 양 및 위치는 적용 방식, 사용된 특정 안정화제, 수집 장치의 내부 부피 및 내부압, 및 용기내로 당긴 생물학적 시료의 부피를 포함하는 몇 가지 변수에 의해 결정된다.
안정화제의 농도는 프로테아제를 안정화시키고, 단백질 분해를 막기에 충분하다. 사용된 특정 안정화제에 의존하여, 시료의 ml 당 안정화제의 농도는 약 1-200μM, 0.1-10mM 또는 0.6-25㎍ 이다.
표 1 은 안정화제로서 사용될 수 있는 적당한 프로테아제 저해제의 비제한적인 열거 및 시료의 밀리리터당 이들의 농도의 적당한 범위를 제공한다.
프로테아제 저해제 시료의 밀리리터당 농도
AEBSF < 5mM, 바람직하게는 < 1mM
아마스타틴 1-10μM
안티파인 1-100μM
안티트롬빈III 프로테아제와 동일한 몰농도로 사용
pAPMSF 10-100μM
아프로티닌 0.6-2㎍
베스타틴 1-200μM, 바람직하게는 1-10μM
키모스타틴 10-100μM
시스타틴 프로테아제와 동일한 몰농도로 사용
3,4-디클로로이소쿠마린 5-100μM
DFP 100μM
디프로틴 A 10-50μM
E-64 1-10μM
에베락톤 A 1-2㎍
에베락톤 B 1-2㎍
EDTA 및 이의 염 0.1-10mM, 바람직하게는 1-10mM
엘라스타티날 10-100μM
류펩틴 0.1-100μM, 바람직하게는 10-100μM
A2-마크로글로불린 프로테아제와 동일한 몰농도로 사용
펩스타틴 1μM
포스포르아미돈 25㎍(8.5μM)
PMSF 0.1-1mM
TLCK 10-100μM
TPCK 10-100μM
트립신 저해제, 대두 프로테아제와 동일한 몰농도로 사용
본 발명에 유용한 안정화제는 추가로 하기를 포함할 수 있다:
저해제 분류 화합물
세린 아프로티닌
AEBSF-HCl
안티트롬빈
APMSF-HCl
DFP
트립신
시스테인 E-64
세린/시스테인 류펩틴
TPCK
TLCK-HCl(L-1-클로로-3-[4-토실아미도]-7-아미노-2-헵타논-HCl)
안티파인-HCl
메탈로프로테아제 EDTA
베스타틴
포스포르아모돈
아마스타틴-HCl
아스파르트산/칼파인 펩스타틴
N-아세틸-leu-leu-노르류시날
N-아세틸-leu-leu-메티오니날
상기 안정화제외에, 본 발명의 장치는 또한 담체 매질(예를 들면, 물 또는 알코올), 안정화 매질(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 트리할로오스 만니톨 등) 및/또는 생물학적 시료를 처리하는 하나 이상의 기타 첨가제를 포함할 수 있다. 적당한 첨가제에는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 페놀, 페놀/클로로포름 혼합물, 알코올, 알데히드, 케톤, 유기산, 유기산염, 할라이드의 알칼리 금속염, 유기 킬레이트제, 형광염료, 항체, 결합제, 항응고제, 예를 들면, 시트르산 나트륨, 헤파린, 포타슘 EDTA 등, 및 분석용 생물학적 시료를 처리하기 위해 통상 사용되는 임의의 기타 시약 또는 시약의 조합. 기타 잠재적인 첨가제는 항산화제 및 환원제를 포함하는데, 이는 단백질 확인을 보존, 예를 들면, 술프히드릴기 커플링을 보존하는 것을 도울 수 있다. 완충제를 포함하는 것이 또한 유리할 수 있다. 바람직하게는, 담체 및 첨가제는 단백질을 분해하지 않는다. 안정화제가 정제 형태일 경우에, 당업자에게 공지된 약제학적 정제 분해 물질이 원한다면 포함될 수 있다.
본 발명의 방법은 생물학적 시료를 수득하고, 상기 시료를 안정화제를 포함하는 용기에 도입하는 것을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 생물학적 시료는 임의의 중간 가공 단계 없이 환자로부터 직접 수집 용기내로 뽑는다. 전혈 시료를 수집할 때와 같이, 환자로부터 생물학적 시료를 직접 수집하고, 상기 시료를 안정화제를 포함하는 용기내로 직접 도입하는 것은 실질적으로 시료가 안정화제와 결합되기 전에 저장될 경우에 발생하는 단백질의 분해 및/또는 파쇄를 막는다는 것이 발견되었다. 본 발명의 방법은 통로가 덮개 수단에 의해 닫히는 개방 수집 시스템 및 폐쇄 수집 시스템 양자에 유용하다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 수집 위치에서 즉시 단백질을 안정화시키기 위해 환자로부터 직접 전혈 시료를 빼는 것이다. 장치는 혈액을 수집하기 위해 속이 빈 시스템일 수 있다. 대안적으로, 장치는 혈액을 수집하기 위한 부분적으로 속이 비어 있거나 또는 비어 있지 않은 시스템일 수 있다. 속이 빈 시스템의 적당한 예는 폐쇄된 튜브이다. 수작업 주사기 당김이 부분적으로 속이 빈 시스템 및 속이 비지 않은 시스템의 적당한 예이다.
속이 비지 않은 시스템은 또한 자동 당김 시스템을 포함할 수 있다. 속이 빈 시스템은 특히 바람직하다.
유사한 참고 숫자가 이의 수 개의 그림을 통해 유사한 부분을 언급하는 도면을 참고하여, 도 1 은 전형적인 혈액 수집 장치 10 을 보여주는데, 이는 내부 챔버 14를 한정하는 용기 12를 포함한다. 예시된 구현예에서, 용기 12는 측벽 12, 폐쇄된 바닥 18 및 열린 상단 20을 갖는 속이 빈 튜브이다. 임의로, 분리 멤버 13은 용기 챔버 14 내에 제공된다. 분리 멤버 13은 예를 들면, 원심분리에 의해 시료 성분을 분리하는 것을 돕는데 이용된다. 용기 12는 적당한 부피의 생물학적 액체, 바람직하게는 혈액을 수집하도록 크기를 가진다. 용기 12를 닫기 위해 열린 말단 20을 덮는 덮개 수단 22는 멸균 제품이 요구되는 경우에 필요하다. 통상적인 튜브에 대해, 스크류 캡이 일반적으로 충분하다. 속이 빈 수집 튜브에 대해, 꼭 맞는 탄성 마개가 필요한 저장 기간 동안 진공을 포함하기 위해 일반적으로 사용된다. 바람직하게는, 덮개 22는 용기 12를 닫고, 챔버 14 내에 생물학적 시료를 효과적으로 보유할 수 있는 봉합을 형성한다. 덮개 22는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 형태 중의 하나일 수 있다: 고무 덮개, HEMOGUARD
Figure 112004052271757-PCT00006
덮개, 금속성 봉합, 금속 밴드의 고무 봉합 및 상이한 중합체 및 디자인의 봉합. 보호 실드 24는 덮개 22의 위에 놓일 수 있다. 용기 12는 또한 본 발명에 따른 안정화제를 포함한다.
용기 12는 유리, 플라스틱 또는 기타 적당한 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 용기 12는 투명하다. 용기 12에 대해 적당한 투명한 열가소성 물질의 비제한적인 예는 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌테레프탈레이트이다. 플라스틱 물질은 산소 불투과성 물질일 수 있거나, 또는 산소 불투과성 또는 반투과성 층을 포함할 수 있다. 대안적으로, 용기 12는 물 및 공기 투과성 플라스틱 물질로 제조될 수 있다. 안정화제는 임의의 적당한 수단을 이용하여 용기에 제공될 수 있다. 하나의 양태에서, 안정화제는 액체 용액이며, 용기내에 위치한다. 그 후에, 상기 용액은 당업계에 공지된 방법, 예를 들면, 동결 건조에 의해 동결건조될 수 있다. 예를 들면, 동시에 진공을 가하면서, 용액을 동결시킨 후, 동결 후 천천히 가온함으로써, 동결건조된 분말은 수집 튜브에 잔존한다. 부형제와 같은 첨가제, 예를 들면, PVP 또는 트리할로오스가 또한 동결건조 전에 안정화제 용액에 첨가되어, 생성된 안정화제가 용기내에서 펠렛화될 수 있다. 진공건조는 또한 안정화 용액을 첨가한 후에 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 안정화제는 액체 또는 고체 에어로졸로 형성되고, 용기의 내부의 하나 이상의 표면에 분무된다.
챔버 14내의 압력은 예정된 부피의 생물학적 시료를 챔버 14내로 당기기 위 해 선택된다. 바람직하게는, 덮개 22는 대기압과 대기압 이하의 내부 압력 차이를 유지할 수 있는 탄력성 있는 물질로 제조된다. 덮개 22는 당업계에 공지된 바와 같이, 용기 12내로 생물학적 시료를 도입하기 위해, 니들 26 또는 기타 캐튤라에 의해 구멍이 뚫릴 수 있다. 바람직하게는, 덮개 22는 재봉합될 수 있다. 덮개 22의 적당한 물질은 예를 들면, 실리콘 고무, 천연고무, 스티렌 부타디엔 고무, 에틸렌-프로필렌 공중합체 및 폴리클로로프렌을 포함한다.
용기 12의 적당한 예는 단일벽 및 다중층 튜브를 포함한다. 적당한 용기 12의 더욱 구체적인 예는 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제5,860,937호(Cohen 에게 허여)에 개시된다.
본 발명에 따른 장치의 유용한 제조 방법은 수집 용기를 수득하고; 상기 용기에 하나 이상의 프로테아제 저해제를 첨가하고; 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제를 동결건조하고; 상기 용기의 속을 비우고; 상기 용기를 멸균하는 것이 관여된다. 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제는 용액 형태로 상기 용기에 분배될 수 있다. 상기 수집 용기에 프로테아제 저해제를 첨가한 후에, 원한다면, 분리 멤버가 상기 용기에 첨가될 수 있다. 적당한 동결건조/비우기 방법의 예는 하기와 같다: 상기 용기를 약 6 내지 8 시간 동안 약 760mm 의 압력에서 약 -40℃의 온도에서 동결하고; 상기 용기를 약 8 내지 10 시간 동안 약 0.05mm 의 압력에서 온도가 -40℃에서 약 25℃로 경사질 때 건조한 후; 약 0.1 시간 동안 약 120mm의 압력 및 약 25℃의 온도에서 비운다. 바람직하게는, 멸균 기술은 코발트 60 복사를 이용하는 것이다.
관찰된 바와 같이, 용기 12는 또한 겔, 기계적 또는 기타 분리 멤버 (예를 들면, 여과지 등)을 포함할 수 있다. 상기 경우에, 안정화제는 분리 매체의 외부 표면상에서 분무 건조되고/되거나 동결건조될 수 있다. 용기 12는 또한 혈장 제조를 위한 수집 장치일 수 있다. 상기 수집 장치는 안정화제 이외에, 인간 또는 동물 전혈로부터 혈장을 분리하는 요소를 포함한다. 전혈로부터 혈장을 분리하는 요소는 겔 제형물 또는 기계적 매체와 같은 분리 멤버일 수 있다. 겔은 바람직하게는 틱소트로픽 중합체성 겔 제형물이다. 겔은 단독중합체 또는 공중합체일 수 있으며, 실리콘 기재 겔, 예를 들면, 폴리실록산, 또는 유기 탄화수소 기재 겔, 예를 들면, 폴리아크릴, 폴리에스테르, 폴리올레핀, 산화된 시스 폴리부타디엔, 폴리부텐, 에폭시화된 대두 오일 및 클로르화된 탄화수소의 배합물, 이산 및 프로판디올의 공중합체, 수소화된 시클로펜타디엔 및 알파-올레핀과 디알킬말레에이트의 공중합체일 수 있다. 겔은 바람직하게는 밀도 분리 매체로서 이용됨으로써 튜브내의 혈액 시료의 세포로부터 혈장을 분리한다. 적당한 혈장 제조 튜브의 예는 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제5,906,744호(Carroll 등에게 허여)에 개시된다. 상기 방식으로, 안정화는 혈액으로부터 혈장을 분리하기 위해 원심분리 전, 동안 및 후에 제공될 수 있다. 겔 분리 물질의 경우에, 상기 안정화제 및 겔 사이의 물리적/화학적 분리, 예를 들면, 상기 논의된 캡슐의 이용을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 상기 물질의 부분이 겔내로 혼입되거나 또는 겔과 반응한다면, 상기 물질의 유효성은 감소될 수 있다. 동일한 이유로, 기계적 분리 요소가 사용되는 경우에, 상기 요소는 바람직하게는 안정화제에 실질적으로 불활성이 며, 이는 상기 분리기의 현저한 장점을 반영한다. 분리 요소 없이 원심분리하는 것에 대해, 혈장 튜브에서 분리 요소를 제공하는 것은 특히 유리하다. 구체적으로, 세포 용해는 관심 있는 단백질을 분해하는 프로테아제를 방출하기 때문에, 세포 (즉, 응고된 혈액)와 혈장 사이의 분리가 양호할 수록, 혈장 시료 중의 단백질의 안정성은 더욱 양호하다. 유용한 기계적 분리기는 예를 들면, 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제6,516,953호; 제6,406,671호; 제6,409,528호; 및 제6,497,325호에서 발견된다.
용기 12는 또한 상기 안정화제외에, 액체 밀도 구배 매질 및 원심분리 전에 액체 밀도 구배 매질과 혈액 시료의 혼합을 방지하는 수단을 포함하는, 전혈 시료의 더 무거운 상으로부터 림프구 및 단핵구를 원심분리하여 분리하는 수집 튜브일 수 있다. 적당한 림프구/단핵구 수집 튜브의 예는 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제5,053,134호(Luderer 등에게 허여)에 개시된다.
본 발명에 사용하기에 적합한 기타 시판되는 혈액 수집 튜브는 하기를 포함하는데, 이의 모두는 Becton, Dickinson and Company 사 (Franklin Lakes, New Jersey)에서 시판하고, 모든 등록 및 상표는 Becton, Dickinson and Company 사에 속한다: VACUTAINER
Figure 112004052271757-PCT00007
혈액학 튜브, 카달로그 번호 367650-1, 367661, 6405, 6385, 6564, 367653, 367665, 367658, 367669, 6450-8, 6535-37 및 367662; VACUTAINER
Figure 112004052271757-PCT00008
K2EDTA 튜브, 카달로그 번호 367841-2, 367856 및 367861; VACUTAINERX
Figure 112004052271757-PCT00009
PST 튜브, 카달로그 번호 367793-4, 6698, 6595 및 6672; VACUTAINER
Figure 112004052271757-PCT00010
CPT 튜브, 카달로그 번호 362753 및 362760-1; VACUTAINER
Figure 112004052271757-PCT00011
SST 튜브, 카달로그 번호 367782-89, 6509-17 및 6590-92; 및 VACUTAINER
Figure 112004052271757-PCT00012
ACD 튜브, 카달로그 번호 367756, 364012 및 4816.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 안정화제를 포함하는 두 개 이상의 용기를 갖는 키트를 제공한다. 예를 들면, 상기 키트는 일차 수집 튜브, 예를 들면, 거기에 분리 요소를 갖는 혈장 분리 튜브, 및 예를 들면, 수집된 혈장을 쏟거나 그렇지 않으면 분배하기 위한, 이차 시험용 튜브를 포함할 수 있다. 양자는 관심 있는 단백질이 과정을 통해 안정한 상태로 남아 있는 것을 보장하기 위해 거기에 안정화제(들)을 가질 수 있다. 임의로, 상기 키트는 쏟는 필요 또는 기타 불안전한 이송 행위를 막기 위해 튜브에서 튜브로 이송 장치를 포함할 수 있는데, 각 경우에 이차 튜브는 혈장을 당기기 위해 감소된 압력일 수 있다. 상기 키트를 사용하는 하나는 일차 튜브에서 시료를 수집하고, 원심분리하고, 관심 있는 시료를 이차 시험 튜브로 이송하고, 시험을 수행할 수 있다. 이차 시험 튜브는 원하는 시험에 따라 다양한 크기일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 용기는 그 위에 덮개를 갖는 두 개의 열린 말단을 갖는 튜브이다. 상기 튜브는 예를 들면, 거기에 분리 요소를 갖는 혈장 분리 튜브에 대해, 혈장 시료 또는 응혈 시료의 채취를 허용하게 할 수 있다.
여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 시험 플레이트, 예를 들면, 단일 또는 다중웰 플레이트, 마이크로타이터 플레이트, 조직 배양 플레이트 등을 포함한다. 전형적인 시험 플레이트는 일반적으로 바람직하게는 실린더형인 하 나 이상의 웰을 포함한다. 도 2에 보여주는 바와 같이, 시험 플레이트 30은 상단 표면 32 및 하단 표면 34를 포함한다. 시험 플레이트 30은 추가로 플레이트의 상단 표면 32에서 플레이트의 하단 표면 34에 연장된 측벽 38을 포함하는 수 많은 웰 36을 포함한다. 각 웰은 상단 부분 40 및 바닥 부분 44를 포함한다. 상단 부분 40은 닫힌 말단 46을 포함하는 바닥 부분 44에 연장된 열린 말단 42를 포함한다. 바닥 부분 44는 평탄하거나, 원추형(뾰족한)이거나 둥근형일 수 있다. 각 웰 36의 용량은 전형적으로 수 밀리리터(ml)에서 약 0.5ml 의 범위이다. 웰 36은 각각 그 안에 본 발명에 따른 안정화제를 수용할 수 있다.
시험 플레이트 30에서 웰 36의 수는 결정적이지 않다. 6웰, 12웰, 24웰, 48웰, 및 96웰 시험 플레이트가 통상 공지되고, 시판되지만, 임의의 수의 웰이 존재할 수 있다. 도 2에서, 6웰 시험 플레이트가 단지 예시적인 목적으로 예시되며, 본 발명은 웰의 수에 의존하지 않는다. 가장 표준적인 다중 웰 플레이트는 직각의 열 및 칼럼으로 배열된 웰을 가져, 사용된 개개의 웰을 명확하게 확인할 수 있다. 당연히, 시험 플레이트 30에서 웰의 배열은 본 발명의 본질적인 제한이 아닌데, 이는 임의의 배열의 웰이 본 발명에 의해 고려되기 때문이다.
플레이트 30은 진공 성형, 시트 성형, 주입 성형 또는 기타 유사한 기술에 의해 열가소성 물질로부터 성형될 수 있다. 적당한 열가소성 물질은 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 폴리스티렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등. 바람직하게는, 플레이트 30은 투명하다.
웰을 둘러싸고, 시험 플레이트 30의 외부 경계를 형성하는 것은 측벽 38 이 다. 본 구현예에서, 시험 플레이트 30은 6 개의 측벽을 가진다. 본 발명의 목적상 플레이트는 임의의 실질적인 배치로 제조될 수 있지만, 주지된 시험 플레이트는 직사각형 또는 4변형이다. 복수의 웰을 포함하는 적당한 시험의 플레이트의 예는 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제5,882,922호 (Tyndorf 등에게 허여), 미국 특허 제5,801,055호 (Henderson 에게 허여) 및 미국 특허 제5,681,743호 (Brian 등에게 허여)에 개시된다.
여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 수집 장치는 생물학적 시료의 수집, 이송 및 분배용 간단한 수집 어셈블리일 수 있다. 수집 어셈블리는 일반적으로 개개의 생물학적 시료를 수집하는 복수의 시료 웰을 포함한다. 시료 웰은 공간이 분리된 배치로 동일한 트레이에서 지지된다. 시료 트레이는 시료 트레이를 둘러싸는 케이스내에서 지지될 수 있으며, 시료 웰의 안전하고 효율적인 이송을 허용한다. 시료 트레이는 복수의 시료 웰을 둘러싸는 첫번째 위치에서 시료 웰 중의 하나에 외부적으로 접근가능하게 하는 두번째 위치로 이동을 위해 케이스내에서 움직일 수 있게 수용되어, 시료가 트레이로부터 수작업으로 분배될 수 있다.
도 3a 및 3b 에 보여준 바와 같이, 시료 트레이 50은 시료 수집 웰 52를 형성하는 복수의 세로방향으로 공간을 가진 오목한 곳을 포함한다. 시료 트레이 50은 적당하게 변형될 수 있는 플라스틱 물질로 형성될 수 있다. 웰 52는 바닥 54 및 열린 말단 56을 가진다. 시료 웰은 열린 말단의 컵 유사 멤버의 형태일 수 있다고 생각된다. 웰 52는 생물학적 시료의 적당한 부피를 보유하도록 충분한 깊이를 가지도록 구축된다. 웰 52는 각각 그 안에 본 발명에 따른 안정화제를 수용할 수 있다. 본 발명의 트레이 50이 그 안에 형성된 웰 52의 단일 열을 갖는 것으로 보이지만, 본 발명은 웰이 특정 시험 상황에 적합한 임의의 수 또는 임의의 열로 제공될 수 있다는 것을 고려한다. 시료 수집 어셈블리는 시료 수집 케이스 57을 포함할 수 있다. 웰 52내에 생물학적 시료의 수집시, 시료 트레이 50은 시료 수집 케이스 57의 열린 말단 58내로 삽입될 수 있고, 웰 52의 모두가 그 안에 둘러싸일 때까지 시료 수집 케이스 57의 내부 59내에 삽입될 수 있다. 적당한 시료 수집 어셈블리는 전체적으로 본원에 참고로 포함된 미국 특허 제6,357,583Bl호 (Rainen 에게 허여)에 개시된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따라, 도 4에 도시된 바와 같이, 수집 장치는 주사기, 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 안정화제로 예비충전된 주사기를 포함한다. 전형적인 주사기는 일반적으로 생물학적 시료와 같은 물질을 받는 말단 사이에 형성된 하나 이상의 챔버를 갖는 대치된 기부(proximal) 및 원부(distal) 말단을 갖는 실린더형 몸통(barrel)을 포함한다. 플런저는 전형적으로 몸통내에서 봉합할 수 있게 배치되고, 거기에 대해 이동가능하고, 봉합 수단은 몸통의 원부 말단에 근접하여 봉합가능하게 배치될 수 있다. 도 4를 참고하여, 생물학적 시료를 받는 기부 및 원부 말단 사이에 형성된 하나 이상의 중공(中空) 챔버 68을 가지며, 열린 기부 말단 64 및 원부 말단 66을 갖는 신장된 몸통 또는 실린더 62를 포함하는, 주사기 60이 보여진다. 예시된 구현예에서, 원부 말단 66은 니들 가드 70을 포함한다. 니들 가드는 니들 뿐만 아니라 주사기를 저장 동안 멸균 상태로 유지한다.
주사기의 몸통은 안정화제를 포함한다. 바람직하게는, 주사기의 몸통은 안정화제로 예비충전된다. 용어가 당업계에 공지된, 예비충전된 주사기는 충전하는 제조자에 의해 충전되고, 사용 준비가 된 건강 제공자에게 수송되는 주사기이다.
플런저 72는 열린 기부 말단 64에 위치할 수 있다. 플런저 72는 예를 들면, 나선에 의해 플런저에 단단히 잠긴 플런저 막대기 74를 통해 움직일 수 있다. 플런저가 위치한 동일한 말단에, 몸통은 소위 스냅-캡(snap-cap) 원리에 따라 몸통에 단단히 잠긴 핑거그립(fingergrip) 76을 가질 수 있다. 핑거그립 76은 바람직하게는 약간 탄력성 있는 물질, 예를 들면, 플라스틱으로 이루어진다. 또 다른 구현예에서(보여주지 않음), 핑거그립은 방사상으로 외부로 튀어나온 몸통의 플랜지 유사 부분이다. 당연히, 당업자에게 공지된 기타 구축물이 가능하다.
몸통을 닫는 스토퍼 78은 플런저로부터 먼 몸통의 말단에 위치할 수 있다. 플런저 및 스토퍼는 바람직하게는 탄성 물질, 가장 바람직하게는 약제학적 품질의 고무로부터 제조된다.
예시된 구현예에서, 주입 니들 80은 니들 홀더 82를 통해 몸통에 단단히 잠긴다. 니들 홀더는 니들을 붙잡는 목 84, 샤프트 86 및 칼라 88을 가진다. 니들 홀더는 바람직하게는 변형에 저항성을 가지는 약간 탄력성 있는 물질, 예를 들면, 플라스틱으로부터 제조되며, 스냅-캡 구축을 통해 몸통의 말단에 단단히 잠긴다. 대안으로, 니들 홀더는 나사형 또는 부착성 연결을 통해 또는 몸통이 또한 칼라를 포함할 경우에 클램프 고리를 통해 몸통에 단단히 잠길 수 있다. 후자의 구현예에서, 니들 홀더는 또한 몸통의 칼라 주위에 플랜지될 수 있다.
본 구현예에 예시된 주사기 몸통은 자물쇠 루어형(Luer-type) 칼라 88을 포함하지만, 칼라가 없는 주사기 몸통을 포함하는 것이 본 발명의 범위내이며, 주사기 몸통은 니들 캐뉼라 또는 니들 캐뉼라 어셈블리를 영구히 또는 제거할 수 있게 받기에 적합한 편심(偏心)으로 위치한 노즐 및 다양한 기타 노즐 유사 구조를 가진다. 주사기 몸통의 내부와 액체로 통하는 주사기 몸통의 원부 말단 상에 구멍이 존재할 것이 단지 요구된다.
하나 이상의 슬롯 90이 샤프트 86의 내벽 및 목 84의 후면에 움푹 들어갈 수 있다. 슬롯 또는 슬롯들은 캐뉼라의 후방 말단으로 신장된다. 단면에서, 슬롯은 원의 부분일 수 있으나, 크기가 충분한 주입 액체가 용이하게 통과할 수 있을 정도라면, 기타 모양이 또한 가능하며; 이는 슬롯 또는 슬롯의 전체 단면의 직경이 캐뉼라의 것보다 크다면 달성된다. 니들 홀더 82의 샤프트 86은 스토퍼 78이 축방향으로 전방으로 미끄러질 때, 마찰 없이 샤프트에 의해 수용되도록 구축되므로; 샤프트에 움푹 들어간 슬로 90은 제외하고, 샤프트의 내경은 대략 몸통 62의 것만큼 크다. 니들 홀더 82의 샤프트 86은 스토퍼 78보다 약간 더 길므로, 몸통에 인접한 슬롯(들)의 부분 92는 스토퍼가 니들 홀더의 목의 후방 벽에 대해 전방으로 움직일 때 자유롭다. 원한다면, 니들 가드 70은 플러저 막대기로서 이용되도록 구축될 수 있다. 상기 경우에, 주사기의 사용 전에, 니들 가드는 니들로부터 제거되고, 플러저에 대해 주사기의 다른 말단에 단단히 잠긴다.
일반적으로, 니들 보호기를 포함하는 주사기는 안전 멤버를 가지는데, 이는 니들 보호기가 이전에 제거된 것인지를 나타낸다. 캡 형태의 상기 안전 멤버는 예 를 들면, 미국 특허 제3,995,630호에 기재된다.
추가의 구현예에서, 주사기는 제 위치에 니들과 함께 저장되지 않는데, 즉, 당업계에 공지된 니들 없는 주사기이다. 이는 도 5에 예시된다. 상기 주사기에 대해, 사용 전에, 니들은 니들 허브를 통해 니들 홀더 82의 목 84에 위치한다. 소위 루어 원추체가 상기 연결에 대해 바람직하게 사용된다. 상기 구현예에서, 니들 홀더의 목에서 구멍 94는 주사기 뿐만 아니라 니들 홀더의 멸균을 보증하는 보호 캡 96에 의해 외부에서 닫힌다. 니들 홀더에서 움푹 들어간 슬롯 90은 목 구멍의 말단으로 돌출한다.
적당한 주사기의 예는 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제6,027,481호 (Barrelle 등에게 허여)에 개시된다. 적당한 주사기의 기타 예는 예를 들면, 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제4,964,866호 (Szwarc 에게 허여), 미국 특허 제4,986,818호 (Imbert 등에게 허여), 미국 특허 제5,607,400호 (Thibault 등에게 허여), 및 미국 특허 제6,263,641B1호 (Odell 등에게 허여)에 개시된다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 도뇨관(catheter)을 포함한다. 당업계에 공지된 바와 같이, 도뇨관은 환자가 반복된 투여량의 약물 또는 기타 물질을 요구할 때 통상 사용된다. 도뇨관은 반복된 주입 없이 환자의 혈류내, 또는 신체의 기타 부위로 직접 약물의 반복되고, 연속적인 투여를 허용한다. 전형적으로, 도뇨관은 중공 관 루멘, 기부 말단 및 원부 말단을 가진다. 열린 또는 닫힐 수 있는 도뇨관의 원부 말단은 환자의 정맥 또는 동맥내로 삽입된다.
도 6a 는 상기 예시된 구현예에서, 도뇨관의 환자로의 삽입을 용이하게 하기 위해 둥근 외부 표면 110을 갖는 기부 말단 106 및 닫힌 원부 말단 108을 통해 루멘 104를 기재하는 실린더형 측벽 102를 갖는 유연한 도뇨관 100을 포함하는 전형적인 도뇨관 어셈블리를 예시한다. 도 6b에 예시된 바와 같이, 도뇨관 100은 원부 말단 108에 인접한 측벽 102를 통해 슬릿 112를 포함하며, 측벽에서 형성된 두 개의 대치되는 면 114 및 116에 의해 한정된다. 도뇨관 100은 바람직하게는 도뇨관의 루멘내에 본 발명에 따른 안정화제를 포함한다.
도뇨관의 기부 말단은 도관 120을 갖는 도뇨관 하우징 118에 연결된다. 도뇨관 하우징의 도관 120 및 도뇨관의 루멘 104는 액체로 통한다. 통로 124를 갖는 밸브 조절 손잡이 122는 도뇨관 하우징 118에 회전할 수 있게 연결되어, 통로 124가 도관 120과 액체로 통한다. 밸브 조절 손잡이 122 및 도뇨관 하우징 118은 밸브 조절 손잡이에서 회전 홈 128에 관여하는 도뇨관 하우징 상의 기부 플랜지 126에 의해 함께 고정된다. 이 구조는 밸브 조절 손잡이를 도뇨관 하우징에 대해 회전하게 하나, 두 가지 요소를 떨어지지 못하게 한다. 적당한 도뇨관의 예는 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제4,737,152호 (Alchas 에게 허여)에 개시된다.
여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 피펫을 포함한다. 실험실 세팅에서, 하나의 용기로부터 특정 부피의 생물학적 액체를 추출하고, 또 다른 용기로 추출된 부피의 일부 또는 전부를 이송하고 분배하기 위해 피펫을 사용하는 것은 주지되어 있다. 전형적으로, 피펫은 일반적으로 액체 매질의 양을 중공 튜브 에 추출하거나 흡입하기 위해, 열린 상단 말단, 즉 마우스피스에서 흡입을 적용함으로써 사용되는 중공 관 멤버이다. 마우스피스 통로를 닫음으로써 유지되는 압력 차이는 액체 매질의 또 다른 용기로의 이송을 허용하는 피펫내의 액체를 유지한다. 마우스피스의 선택적인 열림은 피펫에 포함된 액체 매질의 양을 분배되게 한다. 분배된 액체의 양에서 특정의 정확성 정도는 적하로 인한 액체 손실의 양을 줄임으로써 끝이 점차로 가늘어지는 말단 부분에 의해 제공된다.
지금 도 7을 참고하여, 전형적인 피펫 200이 보여진다. 피펫 200은 일반적으로 균일한 두께의 관 벽 202에 의해 한정되는 신장된 관 멤버이다. 관 벽 202 내에, 피펫 내부 204는 제시된 부피의 액체 매질, 예를 들면, 생물학적 시료를 수용하기 위해 한정된다. 피펫 200은 일반적으로 내부 204와 함께 신장되는 신장된 실린더형 본체 부분 206을 포함한다. 피펫 바디 206은 본 발명에 따른 안정화제로 예비충전될 수 있다.
생물학적 액체를 흡입하고 분배하기 위해, 피펫 200은 바디 206의 하나의 말단에 분배 부분 208 및 다른 말단에 마우스피스 210을 포함한다. 분배 부분 208 및 마우스피스 210 양자는 피펫 200의 내부 204와 통하여, 마우스피스 210을 이용하여 피펫 200의 내부 204내에 선택적인 압력 차이를 생성함으로써 분배 부분 208을 통해 액체의 흡입 및 분배를 허용한다. 상기 압력 차이는 마우스피스 210을 열고 닫음으로써 수작업으로 생성할 수 있거나 또는 기계적인 피펫 보조기의 사용에 의해 생성할 수 있다.
피펫 200은 유리 또는 열가소성 물질, 예를 들면, 폴리카르보네이트, 폴리에 틸렌, 폴리에스테르, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, 폴리술폰, 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트 등으로 구축될 수 있다. 열가소성 피펫은 대개 많은 용도로 유리 피펫을 대체해 왔다. 피펫 200의 재료는 투명하거나, 반투명하거나 불투명할 수 있다.
적당한 피펫의 예는 예를 들면, 본원에 전체적으로 참고로 포함된 미국 특허 제6,280,689B1호 (Stevens 에게 허여) 및 미국 특허 제6,343,717B1호 (Zhang 등에게 허여)에 개시된다.
본 발명의 수집 장치는 또한 생물학적 시료를 유지하는데 적합한 수집 백, 예를 들면, 혈액 수집 백, 혈장 백, 연층(buffy coat) 백, 혈소판 백 등을 포함할 수 있다. 기재의 용이를 위해, 혈액 수집 백이 지금 도 8을 참고하여 기재될 것이다.
도 8은 수집된 혈액을 수용하기 위해 혈액 수집 백 300을 예시한다. 혈액 수집 백 300은 이후에 더욱 구체적으로 기재될 수지로 제조된 한 쌍의 동일하게 절단된 조각의 시트 물질을 겹침으로써 형성되고, 유연성 및 융합 (즉, 열 융합, 고주파수 융합 등)을 가지며, 시트 물질의 각각의 조각의 봉합 부분 304의 주변에 서로 부착성 있게 연결된 바디 302를 가진다. 수집된 혈액을 수용하는 혈액 수용 부분 306 은 바디 302의 봉합 부분 304로 둘러싸인 내부 부분에서 형성된다. 혈액 수집 백 300은 바람직하게는 본 발명에 따른 안정화제를 포함한다.
혈액 수용 부분 306과 통하는 유연한 튜브 308의 하나의 말단은 바디 302에 이의 상단 부분에서 연결된다. 핼액 수집 니들 310은 허브 312를 통해 유연성 튜 브 308의 다른 말단에 설치된다. 혈액 수집 니들 310을 덮는 캡 314는 허브 312에 설치될 수 있다. 각각이 주걱 탭으로 봉합된 두 개의 통로 316 및 318은 이들이 열릴 수 있도록 바디 302의 상단 부분에서 형성될 수 있다.
혈액 수집 백 300의 바디 302를 구성하는 시트 물질의 조성, 특성 등은 지정된 것에 제한되지 않는다. 이 경우에, 혈액 수집 백 300을 구성하는 시트 물질로서, 연질 폴리비닐 클로라이드 또는 주 성분으로서 연질 폴리비닐 클로라이드를 포함하는 물질이 바람직하게 사용된다. 예를 들면, 주 성분으로서 연질 폴리비닐 클로라이드를 포함하는 공중합체 및 소량의 거대분자 물질, 중합체 배합물, 중합체 합금 등이 사용될 수 있다. 연질 폴리비닐 클로라이드에 대한 가소제로서, 디옥틸프탈레이트 (DEHP, 디(2-에틸헥실)프탈레이트) 및 (DnDP, 디(n-데실)프탈레이트)가 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 폴리비닐 클로라이드 중의 상기 가소제의 함량은 폴리비닐 클로라이드의 100 중량부 기준으로, 대략 30 내지 70 중량부의 범위인 것이 바람직하다.
혈액 수집 백 300의 시트 물질에 효과적으로 사용가능한 기타 물질은 폴리올레핀, 즉, 에틸렌, 프로필렌, 부타디엔 및 이소프렌과 같은 올레핀 또는 디올레핀의 단독중합 또는 공중합의 산물이다. 전형적인 예에는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 (EVA), EVA 및 다양한 열가소성 엘라스토머 사이에 형성된 중합체 배합물 및 이의 임의의 조합물이 포함된다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리-1,4-시클로헥산 디메틸 테레프탈레이트(PCHT) 및 폴리비닐리덴 클로라이드와 같은 폴리에스테르가 또한 사 용가능하다.
여전히 또 다른 구현예에서, 본 발명의 수집 장치는 안정화제를 포함하는 실험실 용기일 수 있다. 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 특정 용기는 예를 들면, 바이얼, 플라스크, 스피너 플라스크, 롤러 병, 현미경 슬라이드, 현미경 슬라이드 어셈블리, 분석 장치용 시료 챔버, 테이프, 합판 제품, 어레이, 튜빙 등을 포함한다. 본 발명에 따른 실험실 용기는 하나 이상의 작업 표면을 가진다. 본 발명에 따른 많은 용기는 생물학적 시료를 포함하기 위해 저장소 부분을 한정하는 하나 이상의 내벽, 및 상기 저장소 부분과 통하는 하나 이상의 통로를 가진다.
플라스틱 또는 유리가 종종 실험실 용기를 제조하기 위해 사용된다. 실험실 용기를 제조하기 위해 사용되는 일부 바람직한 물질은 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리스티렌, 폴리카르보네이트 및 셀룰로오스 물질을 포함한다. 폴리프로필렌은 비싸지 않기 때문에, 미세하고 정확한 양의 생물학적 시료를 취급하고 이송하는데 사용되는 실험실 용기에 대해 특히 바람직한 물질이다.
본 발명의 실험실 용기에 대해 기타 적합한 물질의 예는 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스테르, 실리콘, 폴리우레탄, 에폭시, 아크릴, 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리술폰, 폴리메타크릴레이트, PEEK, 폴리이미드 및 플루오로중합체를 포함한다. 실리카 유리를 포함하는 유리 제품이 또한 실험실 용기를 제조하기 위해 사용된다.
도 1은 전형적인 혈액 수집 튜브의 투시도이다.
도 2는 시험 플레이트의 투시도이다.
도 3a는 시료 수집 어셈블리의 투시도이며, 도 3b는 시료 수집 어셈블리의 단면도이다.
도 4는 주사기의 세로 방향 단면도이다.
도 5는 주사기의 또 다른 구현예의 세로방향 단면도이다.
도 6a는 도뇨관 어셈블리의 측면도이며, 도 6b는 도뇨관의 부분 측면도이다.
도 7은 피펫의 투시도이다.
도 8은 혈액 수집 백을 예시하는 투시도이다.
하기 장치를 이용하여 본 발명에 따른 수집 시스템을 제조하였다: (1) 분무 코팅기, (2) 건조기, (3) 동결건조기, (4) 용액 중의 안정화제를 분배하는 원-업(one-up) 분배기(또는 피펫터), 및 (5) 몸통 주머니를 봉합하는 열 봉합기.
실시예 1-기계적 분리기를 갖는 플라스틱 튜브
1500 개의 플라스틱 튜브를 리튬 헤파린 용액을 이용하여 분무 코팅하고, 건조하였다. 안정화제를 프로테아제 저해제의 바이얼당 약 22ml의 탈이온수를 이용하여 탈이온수 중에 SIGMA
Figure 112004052271757-PCT00013
프로테아제 저해제 칵테일을 용해함으로써 제조하였다. 각 튜브에 대략 300㎕의 안정화제 용액을 위치하였다. 기계적 분리기를 각 튜브의 덮개 (실리콘을 이용하여 윤활된 HEMOGUARD
Figure 112004052271757-PCT00014
덮개)에 조립한 후, 덮개/분리기 어셈블리를 튜브에 위치하였다. 다음, 튜브를 동결건조하고, 비웠다. 건조 제를 가지며, 주머니당 약 5개의 튜브를 가지도록 튜브를 몸통 팩키지에 위치하였다. 주머니를 열 봉합하고, 산물을 멸균하였다.
실시예 2-기계적 분리기를 갖는 유리 튜브
유리 튜브를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 절차를 따랐다.
실시예 3-기계적 분리기를 갖는 플라스틱 튜브
안정화제 용액이 또한 약 0.5 내지 약 20% 트리할로오스를 포함하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 절차를 다시 따랐다.
프로테아제 저해제 칵테일의 제형물의 적당한 예는 하기와 같다: 약 800 ㎍/ml 벤즈아미딘 HCL, 약 500 ㎍/ml 페난트롤린, 약 500 ㎍/ml 아프로티닌, 약 500 ㎍/ml 류펩틴, 약 500 ㎍/ml 펩스타틴 A 및 약 50 ㎍/ml PMSF. 상기 칵테일은 동결건조된 분말의 형태이다. 사용 전에, 약 1ml의 순수 에탄올을 동결건조된 분말에 첨가하여 50X 프로테아제 저해제 칵테일을 수득하였다.
다양한 구현예가 본 발명을 증명하기 위해 선택되지만, 다양한 변형 및 첨가가 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 가능하다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.

Claims (156)

  1. 하기를 포함하는 생물학적 시료를 수집하는 장치:
    시료를 받는 저장소 부분을 갖는 용기; 및
    상기 용기의 저장소내의 하나 이상의 단백질 안정화제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 용기가 튜브, 닫힌 시스템 혈액 수집 장치, 수집 백, 주사기, 예비충전된 주사기, 도뇨관(catheter), 마이크로타이터 플레이트, 다중웰 수집 장치, 플라스크, 스피너 플라스크, 롤러 병, 바이얼, 피펫, 피펫 팁 및 조직 및 기타 생물학적 시료 수집 용기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 용기가 첫번째 말단 및 두번째 말단을 갖는 튜브인 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 용기내에 배치된 분리 멤버를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 기계적 분리 요소인 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 하나 이상의 안정화제로 적어도 부분적으로 코팅된 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 상기 안정화제에 대해 실질적으로 불활성인 것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 겔인 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 겔 분리 멤버가 상기 안정화제와 물리적으로 분리된 것을 특징으로 하는 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 용액, 현탁액 또는 기타 액체, 펠렛, 정제, 캡슐, 분무 건조된 물질, 동결건조된 물질, 분말, 입자, 겔, 결정 또는 동결건조된 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인 것을 특징으로 하는 장치.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 동결건조된 것을 특징으로 하는 장치.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 티올 프로테아제, 엑소펩티다아제 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 추가로 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  16. 제 12 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 프로테아제 저해제 칵테일을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  18. 제 15 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 세린, 시스테인 및 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  19. 제 1 항에 있어서, 담체 매질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  20. 제 1 항에 있어서, 안정화 매질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 안정화 매질이 트리할로오스인 것을 특징으로 하는 장치.
  22. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 항산화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  23. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 환원제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  24. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 완충제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  25. 제 3 항에 있어서, 첫번째 말단을 봉합하는 덮개 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 튜브가 부분적으로 속이 빈 것을 특징으로 하는 장치.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 동결건조된 것을 특징으로 하는 장치.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 튜브가 추가로 항응고제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 항응고제가 내벽의 하나 이상의 부분에 분무 건조되는 것을 특징으로 하는 장치.
  31. 제 29 항에 있어서, 상기 항응고제가 EDTA 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  32. 제 29 항에 있어서, 상기 항응고제가 헤파린을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  33. 하기를 포함하는, 생물학적 시료를 수집하고, 안정화시키는 튜브:
    시료를 받는 저장소 부분을 한정하는 첫번째 말단, 두번째 말단 및 하나 이상의 내벽;
    상기 용기의 저장소내의 하나 이상의 단백질 안정화제;
    상기 저장소 내의 틱소트로픽 중합체성 겔; 및
    상기 단백질 안정화제 및 상기 겔의 분리를 유지하는 요소.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 분리를 유지하는 요소가 캡슐인 것을 특징으로 하는 튜브.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 첫번째 말단을 봉합하는 덮개 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 튜브.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 덮개 수단이 상기 튜브에 시료를 공급하는 니들에 의해 구멍이 뚫릴 수 있는 것을 특징으로 하는 튜브.
  37. 제 35 항에 있어서, 상기 튜브가 부분적으로 속이 빈 것을 특징으로 하는 튜브.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 동결건조된 것을 특징으로 하는 튜브.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 튜브.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 튜브가 내벽의 하나 이상의 부분에 분무 건조된 항응고제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 튜브.
  41. 하기를 포함하는, 생물학적 시료를 수집하고, 안정화시키는 튜브:
    시료를 받는 저장소 부분을 한정하는 첫번째 말단, 두번째 말단 및 하나 이상의 내벽;
    상기 튜브의 저장소내의 하나 이상의 단백질 안정화제; 및
    상기 저장소 내의 기계적 분리 요소.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 상기 안정화제에 대해 실질적으로 불활성인 것을 특징으로 하는 튜브.
  43. 제 41 항에 있어서, 상기 첫번째 말단을 봉합하는 덮개 수단을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 튜브.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 덮개 수단이 상기 튜브에 시료를 공급하는 니들에 의해 구멍이 뚫릴 수 있는 것을 특징으로 하는 튜브.
  45. 제 43 항에 있어서, 상기 덮개 수단이 부분적으로 속이 빈 것을 특징으로 하는 튜브.
  46. 제 45 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 동결건조된 것을 특징으로 하는 튜브.
  47. 제 46 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 튜브.
  48. 제 46 항에 있어서, 상기 튜브가 내벽의 하나 이상의 부분에 분무 건조된 항응고제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 튜브.
  49. 하기를 포함하는 세포 배양용 시험 플레이트:
    상단 표면 및 하단 표면을 갖는 실질적으로 평면 기저;
    상단 표면에서 하단 표면으로 연장된 하나 이상의 웰; 및
    상기 하나 이상의 웰내의 단백질 안정화제.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 시험 플레이트가 단일- 및 다중웰 플레이트, 마이크로타이터 플레이트 및 조직 배양 플레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 시험 플레이트.
  51. 제 49 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 시험 플레이트.
  52. 하기를 포함하는 시료 수집 어셈블리:
    별개의 생물학적 시료를 수집하는 공간이 분리된 표시로 트레이에 의해 지지되는 복수의 시료 웰을 갖는 시료 트레이;
    상기 시료 트레이를 지지하고, 둘러싸는 시료 트레이 케이스; 및
    상기 시료 웰내의 단백질 안정화제.
  53. 제 52 항에 있어서, 상기 시료 트레이는 복수의 시료 웰을 둘러싸는 첫번째 위치에서 시료 웰 중의 하나 이상에 외부적으로 접근가능하게 하는 두번째 위치로 이동을 위해 상기 시료 트레이 케이스내에서 움직일 수 있게 수용되는 것을 특징으 로 하는 시료 수집 어셈블리.
  54. 제 52 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 시료 수집 어셈블리.
  55. 하기를 포함하는 주사기 어셈블리:
    생물학적 시료를 받는 기부(proximal) 및 원부(distal) 말단 사이에 열린 기부 말단, 원부 말단 및 중공 챔버를 갖는 실린더형 몸통(barrel);
    열린 기부 말단에 위치한 플런저;
    상기 몸통에 단단히 잠긴 니들; 및
    상기 챔버내의 단백질 안정화제.
  56. 제 55 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사기 어셈블리.
  57. 하기를 포함하는 도뇨관(catheter) 어셈블리:
    기부 말단 및 닫힌 원부 말단을 통해 루멘을 기재하는 실린더형 측벽을 갖는 관 시스템으로 삽입하기에 적합한 유연한 도뇨관; 및
    상기 루멘 내에 배치된 단백질 안정화제.
  58. 제 57 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 도뇨관 어셈블리.
  59. 하기를 포함하는 피펫:
    첫번째 말단 및 두번째 말단, 관 벽 및 피펫 내부를 갖는 실린더형 본체 부분;
    상기 바디의 첫번째 말단에 위치한 분배 부분 및 상기 바디의 두번째 말단에 위치한 마우스피스; 및
    상기 피펫 바디 내에 배치된 단백질 안정화제.
  60. 제 59 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 피펫.
  61. 하기를 포함하는 수집된 혈액을 수용하는 혈액 수집 백:
    상단 부분을 갖는 바디;
    상기 바디의 상단 부분에 연결된, 내부 및 외부를 갖는 혈액 수용 부분;
    상기 혈액 수용 부분의 외부를 둘러싸는 봉합 부분; 및
    상기 혈액 수용 부분의 내부에 배치된 단백질 안정화제.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함 하는 것을 특징으로 하는 혈액 수집 백.
  63. 하기를 포함하는 실험실 용기:
    하나 이상의 작업 표면; 및
    상기 하나 이상의 작업 표면상에 위치한 단백질 안정화제.
  64. 제 63 항에 있어서, 상기 용기가 현미경 슬라이드, 현미경 슬라이드 어셈블리, 분석 장치용 시료 챔버, 테이프, 합판 제품, 어레이 및 튜빙으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 실험실 용기.
  65. 제 64 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 실험실 용기.
  66. 제 63 항에 있어서, 저장소 부분 및 상기 저장소 부분과 통하는 하나 이상의 통로를 한정하는 하나 이상의 내벽을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 실험실 용기.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 용기가 바이얼, 플라스크, 스피너 플라스크, 롤러 병 및 조직 및 기타 생물학적 시료 수집 용기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 실험실 용기.
  68. 제 67 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 실험실 용기.
  69. 하기를 포함하는 부차적인 시험을 위한 생물학적 시료를 수집하고, 저장하는 키트로서:
    그 안에 분리기 요소를 갖는 일차 수집 튜브; 및
    이차 튜브;
    상기 일차 수집 튜브 및 상기 이차 튜브가 하나 이상의 단백질 안정화제를 포함하는 키트.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 하나 이상의 안정화제가 용액, 현탁액 또는 기타 액체, 펠렛, 정제, 캡슐, 분무 건조된 물질, 동결건조된 물질, 분말, 입자, 겔, 결정 또는 동결건조된 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인 것을 특징으로 하는 키트.
  71. 제 70 항에 있어서, 상기 하나 이상의 안정화제가 동결건조된 것을 특징으로 하는 키트.
  72. 제 69 항에 있어서, 상기 분리기 요소가 기계적 분리 요소인 것을 특징으로 하는 키트.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 상기 하나 이상의 안정화제로 적어도 부분적으로 코팅된 것을 특징으로 하는 키트.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 상기 하나 이상의 안정화제에 대해 실질적으로 불활성인 것을 특징으로 하는 키트.
  75. 제 69 항에 있어서, 상기 분리기 요소가 겔인 것을 특징으로 하는 키트.
  76. 제 75 항에 있어서, 상기 겔이 상기 안정화제로부터 물리적으로 분리된 것을 특징으로 하는 키트.
  77. 제 69 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 티올 프로테아제, 엑소펩티다아제 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  79. 제 78 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  80. 제 79 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 추가로 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  81. 제 69 항에 있어서, 상기 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  82. 제 81 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린, 시스테인 및 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  83. 제 69 항에 있어서, 상기 일차 또는 이차 튜브 또는 양자가 추가로 담체 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  84. 제 69 항에 있어서, 상기 일차 또는 이차 튜브 또는 양자가 추가로 안정화 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  85. 제 84 항에 있어서, 상기 안정화 매질이 트리할로오스인 것을 특징으로 하는 키트.
  86. 제 69 항에 있어서, 상기 일차 또는 이차 튜브 또는 양자가 추가로 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  87. 제 69 항에 있어서, 상기 일차 또는 이차 튜브 또는 양자가 추가로 하나 이상의 환원제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  88. 제 69 항에 있어서, 상기 일차 또는 이차 튜브 또는 양자가 추가로 하나 이상의 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  89. 제 69 항에 있어서, 튜브에서 튜브로 이송 장치를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  90. 제 89 항에 있어서, 상기 이차 튜브가 튜브에서 튜브로 이송 장치를 통해 첫번째 튜브에서 두번째 튜브로 시료를 당기는 압력으로 유지되는 것을 특징으로 하는 키트.
  91. 하기 단계를 포함하는 생물학적 시료를 안정화시키는 방법:
    시료 수집 용기를 제공하는 단계; 및
    상기 생물학적 시료를 수집 용기에 배치하여 상기 시료가 단백질 안정화제와 접촉하게 하는 단계.
  92. 제 91 항에 있어서, 상기 시료 수집 용기가 상기 생물학적 시료를 수집하기 전에 상기 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  93. 제 91 항에 있어서, 상기 생물학적 시료의 상기 용기내로의 배치 및 상기 시료와 상기 안정화제의 접촉이 동일한 수집 용기내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  94. 제 93 항에 있어서, 상기 수집 용기가 비어 있고, 예정된 부피의 시료를 상기 수집 용기내로 당기기에 충분한 예정된 내부 압력을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  95. 제 91 항에 있어서, 상기 안정화제가 용액, 현탁액 또는 기타 액체, 펠렛, 정제, 캡슐, 분무 건조된 물질, 동결건조된 물질, 분말, 입자, 겔, 결정 및 동결건조된 물질로 구성된 군으로부터 선택되는 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  96. 제 95 항에 있어서, 상기 안정화제가 동결건조된 것을 특징으로 하는 방법.
  97. 제 91 항에 있어서, 상기 수집 용기가 튜브, 닫힌 시스템 혈액 수집 장치, 수집 백, 주사기, 마이크로타이터 플레이트, 다중웰 수집 장치, 플라스크, 스피너 플라스크, 롤러 병 및 바이얼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  98. 제 97 항에 있어서, 상기 수집 용기가 튜브인 것을 특징으로 하는 방법.
  99. 제 98 항에 있어서, 상기 수집 용기가 분리 멤버를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  100. 제 99 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 상기 안정화제로 적어도 부분적으로 코팅된 것을 특징으로 하는 방법.
  101. 제 99 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 기계적 분리 요소인 것을 특징으로 하는 방법.
  102. 제 101 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 상기 안정화제에 대해 불활성인 것을 특징으로 하는 방법.
  103. 제 99 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 겔인 것을 특징으로 하는 방법.
  104. 제 91 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  105. 제 104 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 티올 프로테아제, 엑소펩티다아제 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  106. 제 105 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  107. 제 106 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 추가로 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  108. 제 104 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 프로테아제 저해제 칵테일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  109. 제 91 항에 있어서, 상기 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  110. 제 109 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 세린, 시스테인 및 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  111. 제 91 항에 있어서, 상기 수집 용기가 담체 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  112. 제 91 항에 있어서, 상기 수집 용기가 안정화 매질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 상기 안정화 매질이 트리할로오스인 것을 특징으로 하는 방법.
  114. 제 91 항에 있어서, 상기 수집 용기가 하나 이상의 항산화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  115. 제 91 항에 있어서, 상기 수집 용기가 하나 이상의 환원제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  116. 제 91 항에 있어서, 상기 수집 용기가 하나 이상의 완충제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  117. 제 91 항에 있어서, 상기 생물학적 시료가 전혈(whole blood) 또는 이의 성분, 적혈구 세포 농축물, 혈소판 농축물, 백혈구 농축물, 혈장, 혈청, 소변, 골수 아피레이트(apirate), 뇌척수액, 조직, 세포, 대소변, 타액 및 경구 분비물, 비강 분비물 및 림프액으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  118. 제 117 항에 있어서, 상기 생물학적 시료가 전혈인 것을 특징으로 하는 방법.
  119. 제 118 항에 있어서, 상기 전혈이 환자에서 직접 상기 수집 용기내로 수집되는 것을 특징으로 하는 방법.
  120. 제 119 항에 있어서, 상기 수집 용기가 혈액이 환자로부터 수집되기 전에 상기 안정화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  121. 하기 단계를 포함하는 생물학적 시료를 수집하는 수집 용기를 제조하는 방법:
    수집 용기를 제공하는 단계;
    상기 용기내에 하나 이상의 프로테아제 저해제를 배치하는 단계;
    상기 하나 이상의 프로테아제 저해제를 동결건조하는 단계;
    상기 용기를 비우고, 봉합하는 단계; 및
    상기 용기를 멸균하는 단계.
  122. 제 121 항에 있어서, 상기 수집 용기가 튜브인 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 제 121 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 티올 프로테아제, 엑소펩티다아제 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제 123 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  125. 제 124 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 추가로 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  126. 제 121 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 프로테아제 저해제 칵테일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  127. 제 126 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제 칵테일이 세린, 시스테인 및 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  128. 제 122 항에 있어서, 상기 튜브내에 분리 멤버를 위치하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  129. 제 128 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 기계적 분리 요소인 것을 특징으로 하는 방법.
  130. 제 129 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 겔인 것을 특징으로 하는 방법.
  131. 제 122 항에 있어서, 상기 튜브내에 항응고제를 배치하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  132. 제 131 항에 있어서, 상기 항응고제가 분무 건조에 의해 상기 튜브내로 배치되는 것을 특징으로 하는 방법.
  133. 제 131 항에 있어서, 상기 항응고제가 EDTA 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  134. 제 131 항에 있어서, 상기 항응고제가 헤파린을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  135. 하기 단계를 포함하는 단백질 분리 방법:
    하나 이상의 프로테아제 저해제의 단백질 안정화제를 포함하는 용기를 제공하는 단계;
    상기 용기에 생물학적 시료를 첨가하는 단계; 및
    상기 생물학적 시료로부터 단백질을 분리하는 단계.
  136. 제 135 항에 있어서, 상기 수집 용기가 튜브인 것을 특징으로 하는 방법.
  137. 제 136 항에 있어서, 상기 용기내에 배치된 분리 멤버를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  138. 제 137 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 기계적 분리 요소인 것을 특징으로 하는 방법.
  139. 제 138 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 상기 하나 이상의 안정화제로 적어도 부분적으로 코팅된 것을 특징으로 하는 방법.
  140. 제 138 항에 있어서, 상기 기계적 분리 요소가 상기 안정화제에 대해 실질적으로 불활성인 것을 특징으로 하는 방법.
  141. 제 137 항에 있어서, 상기 분리 멤버가 겔인 것을 특징으로 하는 방법.
  142. 제 141 항에 있어서, 상기 겔 분리 멤버가 상기 안정화제와 물리적으로 분리된 것을 특징으로 하는 방법.
  143. 제 136 항에 있어서, 상기 안정화제가 하나 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  144. 제 143 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 아스파르트산 프로테아제, 메탈로프로테아제, 티올 프로테아제, 엑소펩티다아제 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  145. 제 144 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  146. 제 145 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 추가로 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  147. 제 143 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로테아제 저해제가 프로테아제 저해제 칵테일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  148. 제 136 항에 있어서, 상기 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  149. 제 148 항에 있어서, 상기 프로테아제 저해제가 세린, 시스테인 및 메탈로프로테아제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  150. 제 136 항에 있어서, 상기 튜브가 부분적으로 속이 빈 것을 특징으로 하는 방법.
  151. 제 150 항에 있어서, 상기 단백질 안정화제가 동결건조된 것을 특징으로 하는 방법.
  152. 제 151 항에 있어서, 상기 안정화제가 2 이상의 프로테아제 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  153. 제 151 항에 있어서, 상기 튜브가 항응고제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  154. 제 153 항에 있어서, 상기 항응고제가 상기 튜브의 내벽의 하나 이상의 부분에 분무 건조된 것을 특징으로 하는 방법.
  155. 제 153 항에 있어서, 상기 항응고제가 EDTA 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  156. 제 153 항에 있어서, 상기 항응고제가 헤파린을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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