CN102353569A - 蛋白酶抑制剂样品采集系统 - Google Patents

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blood
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T·史蒂文斯
B·海伍德
A·达斯塔尼
F-C·林
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Becton Dickinson and Co
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Abstract

本发明涉及蛋白酶抑制剂样品采集系统。具体地，本发明涉及用于采集生物学样品，特别是全血的采集容器和方法。所述采集容器包括能稳定和抑制蛋白降解和/或分解的有效量的至少一种稳定剂。所述稳定剂能够通过在储存生物样品时抑制样品中的蛋白质的降解和/或分解来稳定生物学样品，特别是在采血点生物学样品中的蛋白酶。所述稳定剂包括或由一种或多种蛋白酶抑制剂构成。

Description

蛋白酶抑制剂样品采集系统
本申请要求申请日为2002年5月13日的美国临时专利申请流水号60/379,399的优先权。
本发明领域
本发明涉及用于直接从患者体内采集和稳定生物学样品，特别是采集全血样品的方法和装置。更具体地讲，本发明涉及其中装有稳定添加剂的样品采集容器，用于在采集生物学样品时立即稳定蛋白酶，并且用于在样品保存期间抑制蛋白降解和/或分解。
本发明背景
在临床诊断措施中，经常需要在各种容器或试管中采集诸如全血，红血细胞浓缩物，血小板浓缩物，白细胞浓缩物，组织，骨髓吸出物，血浆，血清，脑脊液，粪便，尿液，培养的细胞，唾液，口腔分泌物，和鼻腔分泌物等的生物学样品，以便随后进行测试和分析。通常，所述样品随后必须转移到不同的地方，如实验室，在这里，由员工对所述样品进行特定测试。
一般，在获得样品和对它进行分析之间具有很大的时间跨度。因此，常见的和重复发生的问题是，以合适的方式保持所述生物学样品，以便在作为测试样本对所述生物学样品进行分析之前，防止在操作和/或制备期间重要材料的降解、改变或分解。所有细胞都包括多种蛋白酶，并且只要所述细胞是完整的，这些蛋白酶就不会破坏细胞成分。不过，一旦细胞被冷冻，破坏或分裂，蛋白酶就开始与细胞蛋白发生非专一性反应，从而很快降解细胞蛋白。在蛋白分离中，这有可能导致降解的或分解的蛋白。这还有可能导致在生物学样品的储存和运输期间蛋白水平的下降，从而限制了测试方法的灵敏度。因此，蛋白产量可能急剧降低，并且可能不利于所有进一步的实验，例如，蛋白定量，蛋白的2-D凝胶作图，药物开发，Western印迹，报道基因分析，免疫沉淀，表位标记，特殊蛋白活性测定等。
很久以前就已经认识到，在将体液样品作为测试样本进行分析之前，必须在操作和/或制备期间对所述样品进行保持和保护。为了在制备阶段保持测试样品的细胞级份或非细胞成分的稳定性，业已开发了多种不同的组合物。例如，所述组合物包括使用诸如ATP的水溶性磷酸盐，以及螯合剂保存完整细胞和细胞成分(公开号EP 431385-A)；将酸，抗细菌药物，和含氟化合物组合用于稳定尿液中的细胞(日本专利公开号05249104-A)；将乙醇，脂族二醇和聚乙二醇的水溶液用于保护细胞和血液成分(日本专利公开号03295465-A)；用于生物学测定的试剂组合物，它包括可还原的水溶性三价钴复合物，可金属络合染料，和水溶性聚合物(美国专利号5,171,669)；用于测定尿液样品中的尿胆素原的稳定性控制溶液(美国专利号4,677,075和4,703,013)；将含有磷酸缓冲液，白蛋白，甘氨酸，和半胱氨酸的水溶液用于稳定脱氢酶(德国专利公开号DE2629808-A)；用于稳定冷冻干燥蛋白组合物的缓冲液，丙氨酸和甘露糖醇的稳定组合物(公开号EP682944-A1)；以及将水溶液中的阳离子聚电解质和环polyiol用于稳定蛋白，以防在干燥时变性(美国专利号5,240,843)。业已商业化生产和销售了多种稳定制剂，著名的例子是在从动物和植物组织中提取期间用于抑制蛋白酶的蛋白酶抑制剂混合物片剂。
尽管稳定制剂和组合物业已开发并且商业销售，但其中的绝大多数因为它们的可用性和效力是十分有限的，并且针对特殊的临床问题和多种不同的临床和分析措施，必须对它们进行重大改进和改变。例如，所述组合物不能够稳定样品中的蛋白酶，因此不能保护生物学样品中的敏感蛋白。
在血液采集领域，在离心将血液分离成细胞层之前，常用于血液样品中的常见添加剂是抗凝固添加剂。通常，所述抗凝固添加剂是柠檬酸或肝素的缓冲水溶液。装有抗凝固剂的血液采集试管是商业化生产和销售的。在授予Smith等的美国专利号5,667,963中披露了这种试管的一种例子。
业已尝试通过向样品中添加EDTA和/或蛋白裂解抑制剂阻止肽的降解。例如，美国专利号5,541,116披露了将两种蛋白酶抑制剂anastatin和亮肽素与EDTA组合用于稳定全血，血清或血浆样品中的肽。不过，该专利披露了通过在获得样品之后或在采集之后被冷冻的样品被解冻之后向所述样品中添加适量的稳定组合物。
另外，已知在某些实验室研究proteomics中，将蛋白酶抑制剂混合物人工吸入注射器，并且随后注射到血液采集试管中。不过，这种方法是危险的，因为有可能发生针头刺破损伤。另外，蛋白酶抑制剂混合物的体积会在不同技术人员之间发生波动，这是因为将蛋白酶抑制剂混合物装载到所述试管中的人工方法所致。
蛋白酶抑制混合物，即蛋白酶抑制剂的组合的工业标准化问题同样是重要的。首先，不同的公司和不同的研究人员将多种蛋白酶抑制剂导入采集的样品，特别是血液或血液成分中。所述蛋白酶抑制剂以及它们的组合的效果和性能差异显然还没有进行充分研究，因此，要想将一个研究者的分析结果与另一个研究者的分析结果关联在一起是极其困难的。例如，对于业已导入了由Sigma-Aldrich公司提供的蛋白酶抑制剂混合物的血液来说，2-D凝胶能够提供特定类型的信息，而对于导入了由Becton，Dickinson and Company或由Hoffmann-La Roche，Inc.提供的蛋白酶抑制剂混合物的血液来说，能够提供不同类型的信息。另外，大部分蛋白酶抑制剂的毒性在中等毒性至剧毒性之间变化。目前，对这些毒素的潜在的接触还没有控制和/或限制，因此使保健和实验室工作者的安全受到威胁。
为了分离和纯化蛋白，必须采取措施来抑制内源蛋白酶。还必须采取会导致工业标准化的措施。因此，本行业对血液和其他生物学样品的采集的改进的方法和采集装置一直存在需求，所述方法和装置能够保护出现在所述生物学样品中的蛋白。
发明概述
出人意料的是，现在业已发现，从患者体内采集生物学样品，并且将所述样品导入装有稳定剂的容器中，能够有效保持蛋白含量和组成。在立即要与生物学样品接触的采集装置中添加稳定剂，能明显抑制蛋白的降解和/或分解，这种现象有可能出现在采集样品的时间和添加稳定剂的时间之间。其结果是，大大提高了完整蛋白的百分比。
因此，本发明涉及用于采集生物学样品的方法和装置。更具体地讲，本发明涉及采集容器并且涉及采集生物学样品的方法，该方法包括让所述样品立即与稳定添加剂接触，以便抑制内源蛋白酶，从而分离和纯化蛋白。本发明的稳定剂是合适的制剂，它能够抑制，阻止或减少在生物学样品储存期间的蛋白降解和/或分解。
因此，本发明的主要方面是提供用于在存在能够抑制内源蛋白酶的稳定剂的情况下直接从患者体内采集生物学样品的方法和装置，以便分离和纯化蛋白。所述稳定添加剂是以能够稳定所述生物学样品并且抑制内源蛋白酶的有效量添加的，以便分离和纯化蛋白。理想的是，所述样品是全血或血液成分；不过，所述样品可以是任何含有蛋白的样品。
本发明的一个方面是制备在室温下能长时间保持稳定的少有或没有蛋白降解或分解的生物学样品。因此，提供了用于在室温下能长时间保持稳定，在储存期间少有或没有蛋白降解或分解发生的生物学样品的方法。
本发明的另一方面是提供用于抑制生物学样品中的蛋白降解或分解的方法和装置。
本发明的另一方面是提供用于接收和采集生物学样品的采集容器，其中，所述容器事先用一定数量的稳定剂进行预先密封。所述稳定剂能够以任何形式，例如液体，液体或固体气溶胶，小球，粉末或凝胶形式提供到所述容器的任意表面。
本发明的另一方面是提供用于在从患者体内采集之后立即稳定生物学样品，特别是全血或其成分的方法，以便在各种温度下保存所述样品时抑制或阻止蛋白的降解或分解。
本发明的另一方面是提供添加了有效量的稳定剂的抽真空的容器，其中，所述容器的内部压力低到足以将预定体积的生物学样品吸入该容器。
本发明的另一方面提供了血液采集容器，用于采集一定量的血液，并且用于在采集点将所述血液与稳定剂混合，以便产生能阻制蛋白降解或分解的稳定的血液样品，从而能够在随后的时间对所述样品中的蛋白进行分离和纯化。
通过提供用于采集生物学样品的装置，基本上实现了本发明的以上目的。所述装置总体上包括一个容器，它包括至少一个内壁，由它形成一个储库部分，用于容纳一定体积的生物学样品，并且包括至少一个与所述储库部分连通的开口。所述容器包括至少一种稳定剂，稳定剂的用量能有效保护所述生物学样品，并且阻止或抑制蛋白的降解或分解。在采集所述样品之前，所述容器优选用所述稳定剂进行预处理。
通过提供制备稳定的生物学样品的方法，还可实现本发明的所述目的，该方法包括提供样品采集容器。理想的是，所述容器具有至少一个侧壁和底部，形成一个内部腔室，其中，该容器的内部腔室包括至少一种稳定剂，该稳定剂的使用量足以阻止或抑制蛋白的降解或分解，并且保护生物学样品。获得生物学样品，并且将所述生物学样品与所述稳定剂混合，以便形成稳定化的生物学样品。在一种实施方案中，将所述样品直接导入包括至少一种稳定剂的容器中。
本发明的以上目的还可以通过提供采集和稳定全血样品的方法实现，该方法包括提供样品采集容器，它具有至少一个侧壁和底部，形成内部腔室。该容器装填了有效量的稳定剂，以便稳定全血样品中的蛋白。所述内部腔室中的压力优选低于大气压力。将来自患者的全血样品直接采集到所述采集容器中，并且将所述血液样品与所述稳定剂混合，以便形成稳定的全血样品。当所述生物学样品被吸入到所述采集装置中时，它能立即接触所述稳定剂，并且保护蛋白分析物的过程在导入样品时立即开始。
本发明的方法和采集装置具有若干独特的优点。该采集装置的一个优点是提供了一种系统，优选封闭系统，它包括所述稳定剂，并且能够保护所述样品受到破坏。另一个优点是可以减少人工生产所述采集装置的劳动力。另一个优点是用常规生产线生产所述采集装置，以便可以对所述产品实施质量控制措施和方法。另一个优点是所述采集装置的标准化，其中，目前还没有行业标准，并且，本行业正在呼吁这样的标准化。另外，通过保护能够提高蛋白研究和分析的相关性，并且能够以尽可能地接近活体状态的状态表征和研究蛋白。
通过本发明的以下详细说明，特别是结合附图阅读这些说明，能够更好地理解本发明的上述方面，优点和其他潜在特征。
附图的简要说明
图1是典型的血液采集管的透视图。
图2检测板的透视图。
图3a是样品采集组件的透视图，而图3b是所述样品采集组件的剖视图。
图4是注射器的纵剖视图。
图5是注射器的另一种实施方案的纵剖视图。
图6a是导管组件的侧视图，而图6b是所述导管的部分侧视图。
图7是吸液管的透视图。
图8是表示血液采集袋的透视图。
发明的详细说明
尽管本发明能够通过多种不同形式的实施方案实现，这里将详细披露本发明的优选实施方案，应当将本说明书视为本发明原理的典范，而不要将本发明局限于所示出的和说明的实施方案。在不超出本发明构思的前提下，本领域技术人员可以进行各种改变。本发明的范围是由所附权利要求书及其等同物所确定的。
本发明涉及用于稳定生物学样品，以便能够更好地分离和纯化蛋白的方法和装置。更具体地讲，本发明涉及用于在储存期间抑制生物学样品中蛋白降解和/或分解的方法和装置。根据本发明，所述装置包括装有一定量的稳定剂的容器，用于在采集所述样品时立即与生物学样品混合。另外，根据本发明，所述方法包括提供装有稳定剂的样品采集容器，所述稳定剂的量足以阻止或抑制蛋白的降解和/或分解，并且包括向所述容器中添加生物学样品。
尽管本发明可以使用任何含有蛋白的生物学样品，但优选的生物学样品是从患者体内抽取的任何体液。最优选的是，所述生物学样品是全血或其成分。其他生物学样品的例子包括含有细胞的组合物，如血液红细胞浓缩物，血小板浓缩物，白细胞浓缩物，血浆，血清，尿液，骨髓吸出物，脑脊液，组织，细胞，粪便，唾液和口腔分泌液，鼻腔分泌物，和淋巴液等。
本发明的样品采集系统可以包括任何采集装置，这些装置包括但不限于管子，如试管和离心管；封闭系统血液采集装置，如采集袋；注射器，特别是预先填充的注射器；导管；微量滴定板和其他多孔平板；阵列；管类；实验室容器，如烧瓶，旋转烧瓶，滚瓶，小瓶，显微镜载玻片，显微镜载玻片组件，盖玻片，薄膜和多孔基质和组件；吸液管和吸液管头等；组织和其他生物学样品采集容器；以及任何其他适合容纳生物学样品的容器，以及与转移样品相关的容器和部件。在本发明的特别理想的方面，样品采集管使用了具有用于分离血液成分的分离部件(例如，机械分离部件或凝胶)。在以上方面，所述管的内部和/或所述分离部件的外部可以用所述稳定剂处理。根据本发明，所述采集装置装有用于稳定所述生物学样品的稳定剂。
通常将塑料或玻璃用于生产本发明的采集装置。用于生产所述采集装置的某些优选的材料包括聚丙烯，聚乙烯，聚乙二醇对苯二甲酸酯，聚苯乙烯，聚碳酸酯和纤维素制品。还可以使用更昂贵的塑料，如聚四氟乙烯和其他含氟的聚合物。除了上面所提到过的材料之外，用于本发明的采集装置的其他合适材料的例子包括聚烯烃，聚酰胺，聚酯，硅酮，聚亚安酯，环氧树脂类，丙烯酸树脂，聚丙烯酸酯，聚砜，聚甲基丙烯酸酯，PEEK，聚酰亚胺和含氟聚合物，如PTFE
Figure BDA0000087639010000071
FEP 聚偏二氟乙烯，PVDF和全氟烷氧基树脂。包括硅玻璃的玻璃制品也可用于生产所述采集装置。一种典型的玻璃制品是
Figure BDA0000087639010000081
(由Corning Glass公司提供，Corning，New York)。根据本发明的实施方案，可以使用陶瓷采集装置。还可以将诸如纸和强化纸容器的纤维素制品用于生产本发明的采集装置。
本发明的稳定剂是能够在生物学样品储存期间抑制蛋白酶(即蛋白酶)活性和蛋白降解的合适的制剂。所述制剂能稳定所述生物学样品，如血液样品，以便生产稳定的组合物，它能抑制或阻止存在于所述生物学样品中的蛋白的降解和/或分解。根据本发明的一种实施方案，所述采集装置是用所述稳定剂预处理过的，优选是由生产者预处理的，并且以可直接使用的形式包装。通常，对包装的采集装置进行消毒，并且同样是用无菌包装材料包装的。
本发明可以被医药公司，生物技术公司，合同研究机构，大学研究人员，研究医院和对研究蛋白感兴趣的任何学院或个人所采用。本发明使得研究者能够方便地和容易地保护并且处理蛋白样品，以便进行下游的分析。本发明的采集装置可以作为前端样品采集装置，它针对的分析目标包括，但不局限于以下所列：蛋白库，蛋白识别和表征，蛋白表达，蛋白定量，蛋白-蛋白相互作用，蛋白功能分析的开发，蛋白目标发现和验证，预测性毒理学，测定药物作用，药物验证，3-D蛋白结构分析和计算机模拟。
稳定剂优选包括或由至少一种蛋白酶抑制剂组成。合适的例子包括，但不局限于蛋白酶抑制剂，如丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，硫醇蛋白酶，和外肽酶等的抑制剂。其中，特别感兴趣的是丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂也是重要的。丝氨酸蛋白酶抑制剂的非限定性例子包括抗痛素，抑肽酶，抑糜酶素，弹性蛋白酶抑制剂，氟代苯甲基磺酰(PMSF)，APMSF，TLCK，TPCK，亮肽素和大豆胰蛋白酶抑制剂。例如半胱氨酸蛋白酶的抑制剂包括，IAA(吲哚乙酸)和E-64。天冬氨酸蛋白酶抑制剂的合适的例子包括抑胃肽和VdLPFFVdL。金属蛋白酶抑制剂的非限定性例子包括EDTA，以及1，10-二氮杂菲和膦酰二肽(phosphoramodon)。例如，外肽酶的抑制剂包括抑氨肽酶素，苯丁抑制素，双肌球吸附蛋白(diprotin)A和双肌球吸附蛋白B。蛋白酶抑制剂的其他合适的例子包括α-2-巨球蛋白，大豆或利马豆胰蛋白酶抑制剂，胰蛋白酶抑制剂，卵白抑制素(ovostatin)和卵白半胱氨酸蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂的组合通常被所述抑制剂的商业提供者称作″蛋白酶抑制剂混合物″，还可以将其用作稳定剂。所述″蛋白酶抑制混合物″一般是有利的，即它们能提供对多种感兴趣的蛋白的稳定作用；因此，含有两种以上蛋白酶抑制剂的稳定剂一般是理想的。
所述稳定剂可以是任何合适形式的，包括，但不局限于溶液，悬浮液或其他液体，丸，片剂，胶囊，喷雾干燥材料，冷冻干燥材料，粉末，颗粒，凝胶，结晶或低温干燥材料。由于很多蛋白酶抑制剂的半衰期很短，优选将所述稳定剂以这种形式导入所述采集装置，以便能够优化所述蛋白酶抑制剂的货架寿命。冷冻干燥似乎是特别有用的，因为它提供了良好的稳定性，并且还能够进行随后的消毒，这两个条件从自动化和标准化角度考虑都是重要的。
所述稳定剂可位于所述采集装置的任何表面上。所述稳定剂还可以位于用于封闭所述装置的塞子和密封装置上，或位于放置在所述装置中的机械，或其他插入部件上。所述稳定剂优选位于所述采集装置的至少一种内壁的任意地方，或位于所述储库部分内的任何地方。另外，某些蛋白酶抑制剂具有光敏感性。因此，需要对所述稳定剂实施蔽光。对于这样的抑制剂来说，使用不透明的试管，例如，琥珀色试管是有利的。另外，将所述稳定剂放入胶囊，例如以粉末形式放入胶囊，并且防止它接触光照，然后将所述胶囊放入试管也可以解决这一问题。将所述制剂胶囊化还可以避免容器内的制剂和其他成分的其他不希望的相互作用。在样品采集时能溶解的胶囊材料为本领域所熟知。
可以通过多种方法中的任意一种将所述稳定剂涂在所述采集装置上。例如，可以在所述采集装置的内壁的表面上对所述稳定剂进行喷雾干燥，疏松地分配或冷冻干燥。另外，例如，凝胶或液体形式的稳定剂可以放入所述采集装置的储库部分。为所述采集装置提供稳定剂的其他方法也是可行的。通常，为了将需要数量的稳定剂放入容器，人们重建固体形式的稳定剂，然后将合适数量的液体分配到所述容器中。可以将所述液体喷雾干燥，沉积到所述容器的底部或者随后冷冻干燥。
稳定剂的量和位置是由若干种变量确定的，包括使用形式，所使用的特定稳定剂，采集装置的内部体积和内部压力，以及被吸入该容器中的生物学样品的体积。
所述稳定剂的浓度足以稳定所述蛋白酶，并且阻止蛋白降解。每毫升样本中稳定剂的浓度取决于所使用的特定稳定剂，为大约1-200μM，0.1-10mM或0.6-25μg。
表I提供了合适蛋白酶抑制剂的非限定性例子，以及可以用作稳定剂的每毫升样本中它们的合适的浓度范围。
表I
  蛋白酶抑制剂   每毫升样品中的浓度
  AEBSF   ＜5mM，优选＜1mM
  抑氨肽酶素   1-10 IlM
  抗痛素   1-100M
  抗凝血酶III   以与蛋白酶等摩尔的浓度使用
  pAPMSF   10-100RM
  抑肽酶   0.6-2μg
  苯丁抑制素   1-200μM，优选1-10μM
  抑糜酶素   10-100RM
  半胱氨酸蛋白酶抑制剂   以与蛋白酶等摩尔的浓度使用
  3，4-二氯异香豆素   5-100μM
  DFP   100μM
  双肌球吸附蛋白(diprotin)A   10-50μM
  E-64   1-10μM
  Ebelactone A   1-2μg
  Ebelactone B   1-2μg
  EDTA和它的盐   0.1-10mM，优选1-10mM
  弹性蛋白酶抑制剂   10-100μM
  亮肽素   0.1-100μM，优选10-100μM
  A 2-巨球蛋白   以与蛋白酶等摩尔的浓度使用
  抑胃肽   1μM
  膦酰二肽   25μg(8.5μM)
  PMSF   0.1-1mM
  TLCK   10-100μM
  TPCK   10-100μM
  胰蛋白酶抑制剂，大豆   以与蛋白酶等摩尔的浓度使用
可用于本发明的稳定剂还包括以下化合物：
表II
Figure BDA0000087639010000111
除了所述稳定剂之外，本发明的装置还可以包括载体介质(例如，水或醇)，稳定介质(例如，聚乙烯吡咯烷酮，海藻糖甘露糖醇，等)和/或一种或多种用于处理所述生物学样品的其他添加剂。合适的添加剂包括，但不局限于苯酚，苯酚/氯仿混合物，醇，醛，酮，有机酸，有机酸盐，卤酸的碱金属盐，有机螯合剂，荧光染料，抗体，结合剂，抗凝固剂，如柠檬酸钠，肝素，和EDTA钾等，以及通常被用于处理分析的生物学样品的任何其他制剂或制剂的组合。其他潜在的添加剂包括抗氧化剂和还原剂，它们有助于保护蛋白的证实，例如巯基基团结合。包括缓冲剂也可能是有利的。所述载体和添加剂优选不会降解蛋白。当所述稳定剂是片剂形式时，如果需要的话，可以包括本领域技术人员所公知的药物片剂崩解材料。
本发明的方法包括获得生物学样品，以及将所述生物学样品导入装有所述稳定剂的容器。在优选实施方案中，将所述生物学样品直接从患者吸入到采集容器，而没有任何中间处理步骤。业已发现，直接从患者体内采集生物学样品，如在采集全血样品，并且将所述样品直接导入装有所述稳定剂的容器时，基本上能阻止蛋白的降解和/或分解，否则有可能在样品与所述稳定剂混合之前的保存期间发生降解或分解。本发明的方法可用于开放的采集系统和封闭的采集系统，其中，所述开口是通过密封装置封闭的。
在优选实施方案中，本发明的采集装置被用于直接从患者体内抽取全血样品，以便在采集点立即稳定所述蛋白。该装置可以是用于采集血液的抽真空系统。或者，该装置可以是用于采集血液的部分抽真空的或非抽真空的系统。抽真空系统的合适的例子是封闭的试管。手工注射器抽取是部分抽真空和非抽真空系统的合适的例子。非抽真空系统还可以包括自动抽吸系统。抽真空系统是特别优选的。
参见附图，其中，类似的附图标记表示若干个附图中类似的部件，图1表示典型的血液采集装置10，它包括形成内部腔室14的容器12。在所示出的实施方案中，容器12是中空的管，它具有侧壁16，封闭的下端18和开口的上端20。选择性地在容器腔室14中提供分离部件13。分离部件13发挥协助分离所述样品成分的作用，例如，通过离心分离。容器12的尺寸适合采集合适体积的生物学流体，优选血液。在需要消毒制品时，用于覆盖开口端20以便封闭容器12的密封装置22是必要的。对于常规试管来说，螺纹盖子通常就足够了。对于抽真空的采集管来说，通常采用气密性弹性体柱塞，以便在需要的储存时间内保存所述真空。密封装置22优选形成能够有效密封容器12并且将生物学样品保持在腔室14中的密封。密封装置22可以是多种形式中的任意一种，包括，但不局限于橡胶密封装置，
Figure BDA0000087639010000131
密封装置，金属密封装置，金属结合的橡胶密封装置以及具有不同聚合物和设计的密封装置。可以在密封装置22上覆盖保护性护罩24，容器12还装有本发明的稳定剂。
容器12可以用玻璃，塑料，或其他合适材料制成。容器12优选是透明的。用于容器12的合适的透明热塑性材料的非限定性例子包括聚碳酸酯，聚乙烯，聚丙烯和聚乙二醇对苯二甲酸酯。塑性材料可以是氧气不可渗透的材料或可以包括氧气不可渗透的或半渗透的层。另外，容器12可以用水和空气可渗透的塑料材料制成。可以用任何合适的方式将所述稳定剂提供给所述容器。在一方面，所述稳定剂是液体溶液，并且被放入所述容器。然后，可以通过本领域所公知的方法对所述溶液进行低温干燥，例如，冷冻干燥。例如，通过冷冻所述溶液，然后在冷冻之后缓慢加热，同时施加真空，冷冻干燥的粉末留在所述采集管中。在冷冻干燥之前，还可以将添加剂，如赋形剂，例如，PVP或海藻糖添加到所述稳定剂溶液中，以便所得到的稳定剂能够在所述容器中形成颗粒。在添加所述稳定溶液之后，还可以使用真空干燥。在另一方面，将所述稳定剂制成液体或固体气溶胶，并且喷洒在所述容器内部的一个或多个表面上。
选择腔室14的压力，以便将预定体积的生物学样品吸入腔室14。密封装置22优选是用弹性材料制成，它能够保持大气压力和低于大气压力的之间的内部压力差。正如本领域所公知的，密封装置22是这样的，它可以用针头26或其他导管刺破，以便将生物学样品导入容器12。密封装置22优选是可以再密封的。例如，密封装置22的合适材料包括硅酮橡胶，天然橡胶，丁苯橡胶，乙烯-丙烯共聚物和聚氯丁烯。
容器12的合适的例子包括单壁和多层管。合适的容器12的更具体的例子披露于授予Cohen的美国专利号5,860,937中，该文献被以整体形式收作本文参考。
本发明装置的有用的生产方法包括获得采集容器；向所述容器中添加至少一种蛋白酶抑制剂；冷冻干燥所述至少一种蛋白酶抑制剂；对所述容器抽真空；和对所述容器进行消毒。可以将所述至少一种蛋白酶抑制剂以溶液形式分配到所述容器中。在将所述蛋白酶抑制剂添加到所述采集容器中之后，如果必要的话可以将分离部件添加在该容器上。合适的冷冻干燥/抽真空方法的一种例子如下：在温度大约-40℃，压力大约760mm的条件下冷冻所述容器大约6-8小时；在温度从-40℃上升到大约25℃，在大约0.05mm的压力下对所述容器进行干燥大约8-10小时，以及随后在大约25℃的温度和大约120mm的压力下对所述容器抽真空大约0.1小时。所述消毒技术优选是采用钴60辐射。
正如所指出的，容器12还可以装有凝胶，机械或其他分离部件(例如滤纸等)。在这种情况下，所述稳定剂可以是在所述分离介质的外表面上喷雾干燥和/或低温干燥的。容器12还可以是用于血浆分离的采集装置。除了稳定剂之外，所述采集装置包括用于从人或动物全血中分离血浆的部件。用于从全血中分离血浆的部件可以是诸如凝胶制剂或机械介质的分离部件。所述凝胶优选是触变聚合凝胶制剂。所述凝胶可以是均聚物或共聚物，并且可以包括硅酮-型凝胶，如聚硅氧烷或有机烃-型凝胶，例如，聚丙烯酸树脂，聚酯，聚烯烃，氧化顺聚丁二烯，聚丁烯，环氧化大豆油和氯代烃类的混合物，二酸和丙二醇的共聚物，氢化环戊二烯和α-烯烃与二烷基马来酸酯的共聚物。所述凝胶优选通过发挥密封分离介质的作用将试管中的血液样品的细胞与血浆分离。合适的血浆制备试管的例子披露于授予Carro11等的美国专利号5,906,744中，该文献被以整体形式收作本文参考。这样，能够在离心之前，期间和之后提供稳定作用，以便从血液中分离血浆。对于凝胶分离材料来说，可能希望提供稳定制剂和凝聚之间的物理/化学分离，例如，使用上文所讨论的胶囊。例如，如果将所述试剂的一部分掺入凝胶或与凝胶起反应，可能降低所述制剂的效果。由于相同的原因，在使用机械分离部件时，该部件优选基本上对所述稳定剂是惰性的，并且这体现了所述离析器的一个重要优点。在血浆试管中提供分离部件，与没有分离部件的离心相比是特别有利的。具体地讲，由于细胞裂解释放了能降解感兴趣的蛋白的蛋白酶，所述细胞(即凝固的血液)和血浆之间的分离越好，所述血浆样品中蛋白的稳定性就越好。例如有用的机械离析器披露于以下美国专利号6,516,953；6,406,671；6,409,528；和6,497,325中，所述文献的内容被以整体形式收作本文参考。
容器12还可以是一种采集管，用于从全血样品的较重的相离心分离淋巴细胞和单核细胞，除了所述稳定剂之外，它还包括液体密度梯度介质，和用于在离心之前防止所述液体密度梯度介质与血液样品混合的装置。合适的淋巴细胞/单核细胞采集管的例子披露于授予Luderer等的美国专利号5,053,134中，该文献被以整体形式收作本文参考。
适用于本发明的其他可以通过商业渠道获得的血液采集试管包括以下均由Becton，Dickinson and Company(Franklin Lakes，NewJersey)出售的试管，所有的注册和商标都属于Becton，Dickinson和Company：
Figure BDA0000087639010000151
血液学试管，目录号367650-1，367661，6405，6385，6564，367653，367665，367658，367669，6450-8，6535-37和367662；
Figure BDA0000087639010000152
K2EDTA试管，目录号367841-2，367856和367861；
Figure BDA0000087639010000153
PST试管，目录号367793-4，6698，6595和6672；
Figure BDA0000087639010000154
CPT试管，目录号362753和362760-1；
Figure BDA0000087639010000155
SST试管，目录号367782-89，6509-17和6590-92；和
Figure BDA0000087639010000156
ACD试管，目录号367756，364012和4816。
在另一种实施方案中，本发明提供了具有至少两个容器的试剂盒，包括一种或多种稳定剂。例如，所述试剂盒可以包括一个主采集管，例如，其中具有分离部件的血浆分离管，和辅助管，用于测试，例如，将采集到的血浆注入或以其他方式分配进去。在这两种容器里面都具有稳定剂，以便确保感兴趣的蛋白在整个过程中保持稳定。所述试剂盒可选择性地包括从试管到试管的转移装置，以便避免对倾倒或其他不安全的转移措施的需要，在这种情况下，所述辅助管具有较低的压力，以便吸入血浆。使用这种试剂盒的人可以将样品采集到所述主要管中，离心，将感兴趣的样品转移到辅助检测管中，并且进行检测。根据需要进行的检测，所述辅助检测管可以具有多种尺寸。
在另一种实施方案中，所述容器是具有两个开口端的，在它上面具有密封装置的管。这种管允许人们取样，例如，对于具有分离部件的血浆分离管来说，采集所述血浆样品或所述凝固样品。
在另一种实施方案中，本发明的采集装置包括检测板，例如，单孔或多孔平板，微量滴定板，或组织培养平板等。典型的检测平板通常包括一个或多个孔，这些孔优选是圆柱形的。如图2所示，检测板30包括上表面32和下表面34。检测板30还包括多个孔36，每个孔包括从所述平板的上表面32延伸到所述平板的下表面34的侧壁38。每一个孔包括一个顶部40和底部44。顶部40包括延伸到底部44的开口端42，它包括闭合端46。底部44可以是扁平的，锥形的(有尖头的)或圆形的。每个孔36的容量通常在若干毫升(ml)到少于大约0.5ml范围内。孔36中可分别容纳本发明的稳定剂。
检测板30上的孔36的数量是不重要的。可以存在任何数量的孔，不过六，十二，二十四，四十八，和九十六孔测试平板是普遍公知的和可以获得的。在图2中示出了六孔检测平板，这仅仅是出于举例目的，本发明不取决于孔的数量。大部分标准多孔平板具有排列成矩形行和列的孔，以便能够清楚地识别被使用的每一个孔。当然，这些孔在检测板30上的排列不是本发明的重要限制，因为本发明包括任何孔的排列。
检测板30可以通过真空成型，片材模制，注模或其他类似技术用热塑性材料制成。合适的热塑性材料包括，但不局限于聚苯乙烯，聚氯乙烯，聚碳酸酯，和聚乙二醇对苯二甲酸酯等。优选的是，平板30是透明的。
环绕所述孔并且构成检测板30的外部边缘的是侧壁38。在本实施方案中，检测板30具有六个侧壁。众所周知的检测板是矩形的或四边形的，不过，对于本发明来说，所述检测板可以用任何实用的形状生产。包括多个孔的合适的检测板的例子披露于以下专利文献中：授予Tyndorf等的美国专利号5,882,922，授予Henderson的美国专利号5,801,055和授予Brian等的美国专利号5,681,743，每一份文献被以整体形式收作本文参考。
在另一种实施方案中，本发明的采集装置可以是用于采集，转移和分配生物学样品的样品采集组件。该采集组件一般包括多个用于采集不同生物学样品的样品孔。所述样品孔沿空间上隔离的方向支撑在样品盘中。所述样品盘可以支撑在壳体内，由该壳体封闭所述样品盘，并且可以对所述样品孔进行安全和有效的运输。将所述样品盘可移动地容纳在所述壳体内，以便在封闭多个样品孔的第一位置和能够从外部接触所述样品孔之一，以便可以从所述样品盘中手工分配所述样品的第二位置之间运动。
如图3a和3b所示，样品盘50包括多个纵向间隔的凹陷，形成样品采集孔52。样品盘50可以用适合的可变形塑料材料制成。孔52具有底部54和开口端56。可以认为，所述样品孔可以是开口端杯状部件形式的。将孔52制成具有足够的深度，以便保持合适体积的生物学样品。孔52中可以分别容纳本发明的稳定剂。尽管所示出的本发明的盘50具有在它上面形成的单排孔52。本发明涉及以特定测试场合所需要的任何数量或任何排列提供的孔。所述样品采集组件可以包括样品采集壳体57。在将生物学样品采集到孔52中时，可以将样品盘50插入样品采集壳体57的开口端58，然后位于样品采集壳体57的内部59，直到所有的孔52被封闭在里面。在授予Rainen的美国专利号6,357,583B1中披露了合适的样品采集组件，该文献被以整体形式收作本文参考。
如图4所示，根据本发明的另一种实施方案，所述采集装置包括注射器，更优选包括用本发明的稳定剂预先填充的注射器。典型的注射器包括大体上为筒状的管，它具有相对的近端和远端，在这两端之间形成至少一个腔室，用于接纳诸如生物学样品的物质。通常将一个柱塞可密封地放置在一个管内，并且可以相对所述管移动，并且可以将密封装置可密封地放置在所述管的远端附近。参见图4，图4中示出了注射器60，它包括长形管或筒62，具有开口的近端64和远端66，具有至少一个在所述近端和远端之间形成的中空的腔室68，以便接纳生物学样品。在所示出的实施方案中，远端66包括针头防护装置70。所述针头防护装置能在储存期间保护注射器，以及所述针头无菌。
所述注射器的管包括稳定剂。所述注射器的管优选是用所述稳定剂预先填充的。作为术语为本领域所公知的预先填充的注射器是由所述填充的生产商填充的注射器，并且运输给保健供应商，可以直接使用。
可以将柱塞72放置在开口的近端64。可以通过柱塞杆74移动柱塞72，所述柱塞杆固定在所述柱塞上，例如，通过螺纹固定。在安装所述柱塞的相同一端，所述管可以具有手指抓握部分76，它是按照所谓的保护帽盖原理固定在所述管上的。手指抓握部76优选由略具弹性的材料，例如塑料构成。在另一种实施方案中(未示出)，所述手指抓握部是所述管的径向向外突出的凸缘样部分。当然，本领域技术人员所公知的其他结构也是可行的。
可以将封闭所述管的塞子78放置在所述管的远离所述柱塞的末端。所述柱塞和所述塞子优选是用弹性材料制成的，更优选是用具有药用品质的橡胶制成的。
在所述实施方案中，通过针头固定器82将注射针头80固定在针管上。针头固定器具有颈部84，由它固定所述针头，轴86和轴环88。针头固定器优选是用略具弹性的材料制成的，例如，用塑料制成，它能够承受变形，并且通过保护帽盖结构固定在所述管的所述末端。在一个替代方案中，所述针头固定器可以通过螺纹或黏结剂黏结固定在所述管上，或者，当所述管还包括轴环时，通过加紧环固定。在后一种实施方案中，所述针头固定器还可以安装在所述管的轴环周围。
尽管在本实施方案中示出的注射器管包括锁定Luer-型轴环88，本发明的范围内还包括没有轴环的管，注射器管具有偏心安装的喷头和各种其他喷头样结构，适合永久性地或可拆卸地接收针头套管或针头套管组件。只需要在注射器管远端上有一个孔与所述注射器管的内部流体相通。
可以在轴86的内壁和颈部84的后面形成一种或多种狭缝。所述狭缝延伸到所述套管的尾端。在横截面上，所述狭缝可能是圆环的一部分，不过，其他形状也是可行的，它的大小足以让足够的注射流体方便地通过；如果所述狭缝的直径或所述狭缝的总的横截面积至少与所述套管一样大就可以实现这一目的。将针头固定器82的轴86设计成当塞子78轴向向前滑动时，它是通过摩擦被所述轴接纳的；因此，除了凹入所述轴的狭缝90之外，所述轴的内径大体上与管62一样大。针头固定器82的轴86略长于塞子78，以便所述狭缝的靠近所述管的部分92在所述塞子朝向所述针头固定器的颈部的后壁向前运动时是自由的。如果需要，可以制造针头防护装置70，它还起着柱塞杆的作用。在这种情况下，在使用所述注射器之前，将所述针头保护装置从针头上去掉，并且固定在注射器的与所述柱塞相反的一端。
一般，注射器包括具有安全部件的针头防护装置，它能指示所述针头防护装置是否事先业已去掉。例如，这种盖子形状的安全部件披露于美国专利号3,995,630中。
在其他实施方案中，所述注射器不在安装针头的情况下保存，即正如本领域所公知的，它是无针头的注射器。这种情况如图5所示。对于这种注射器来说，在使用之前，通过针头轴环将所述针头固定在针头固定器82的颈部84。优选将所谓的Luer锥体用于这种连接。在本实施方案中，针头固定器颈部的孔94从外侧通过防护盖96封闭，该防护盖能保护所述注射器以及针头固定器的无菌性。凹入所述针头固定器的狭缝90突出延伸到所述颈部孔的末端。
在授予Barrelle等的美国专利号6,027,481中披露了合适的注射器的例子，该文献被以整体形式收作本文参考。例如，合适的注射器的其他例子披露于以下专利文献中：授予Szwarc的美国专利号4,964,866，授予Imbert等的美国专利号4,986,818，授予Thibault等的美国专利号5,607,400和授予Ode l l等的美国专利号6,263,641B1，以上每一份文献均以它的整体形式收作本文参考。
在另一种实施方案中，本发明的采集装置包括导管。正如本领域所公知的，当患者需要反复使用药物或其他物质时，通常采用导管。导管可以重复和连续地将药物直接输送到患者血液中，或输送到身体的其他部位，而不需进行反复的注射。通常，导管具有中空的管状腔，近端和远端。导管的远端可以是开口的或封闭的，将它插入患者的静脉或动脉。
图6a表示典型的导管组件，它包括柔性导管100，它具有筒状侧壁102，通过它形成腔104，近端106和闭合的远端108，在所示出的本实施方案中，它具有圆形的外表面110，以便有利于将所述导管插入患者体内。如图6b所示，导管100包括通过侧壁102靠近远端108的槽112，并且是由设置在所述侧壁上的两个相对的表面114和116形成的。导管100包括本发明的稳定剂，优选储存在所述导管的腔中。
所述导管的近端与具有通过它的通路120的导管外壳118连接。所述导管中的通路120和所述导管中的腔104是流体连通的。具有通道124的阀控制钮122是与导管外壳118可旋转地连接的，以便通道124与通路120是流体连通的。通过所述导管外壳上的近端凸缘126将阀控制钮122和导管外壳118保持在一起，由它接合所述阀控制钮中的旋转槽128。该结构使得所述阀控制钮能相对所述导管外壳旋转，但防止这两个部件分离。在授予Alchas的美国专利号4,737,152中披露了合适的导管的例子，该文献被以整体形式收作本文参考。
在另一种实施方案中，本发明的采集装置包括吸液管。在实验室设施中，众所周知的是利用吸液管从一个容器中提取特定体积的生物学流体，并且将所提取体积的某些或全部转移和分配到另一个容器中。通常，吸液管总体上是真空的管状部件，它是通过在开口的上端或接口施加吸力而使用的，以便将一定数量的流体介质提取或吸入中空的管。通过封闭所述接头部件的开口保持的压力差将所述流体保持在所述吸液管中，以便能够将所述流体介质转移到另一个容器中。选择性地打开所述接口部件可以将装在该吸液管中的一部分流体介质分配出去。通过采用锥形末端部分，减少由于滴落而造成的流体损失量，可以提供流体分配量的一定程度的精确度。
参见图7，示出了典型的吸液管200。吸液管200总体上是长形的管状部分，它是由具有大体上一致的厚度的管状壁202形成的。在管状壁202内形成了吸液管内部204，以便容纳一定体积的流体介质，例如生物学样品。吸液管200包括长形的大体上为圆形的主体部分206，它是与内部204共同延伸的。吸液管主体206可以用本发明的稳定剂预先填充。
为了吸出和分配生物学流体，吸液管200包括位于主体206一端的分配部件208，和位于另一端的接口210。分配部分208和接口210都是与吸液管200的内部204连通的，以便能够通过利用接口210在吸液管200的内部204产生特定的压力差，通过分配部分208吸出并且分配所述流体。所述压力差可以通过人工打开和闭合接口210产生，或者可以通过使用机械吸液管辅助装置产生。
吸液管200可以用玻璃或热塑性材料制成，如聚碳酸酯，聚乙烯，聚酯，聚苯乙烯，聚丙烯，聚砜，聚亚氨酯，或乙烯基乙酸乙烯酯等。对于很多用途来说，业已用热塑性吸液管大量取代了玻璃吸液管。吸液管200的材料可以是透明的，半透明的或不透明的。
适宜的吸液管的例子披露于授予Stevens的美国专利号6,280,689B1和授予Zhang等的美国专利号6,343,717B1中，这两份专利都以它们的整体形式收作本文参考。
本发明的采集装置还可以包括适合容纳生物学样品的采集袋，例如血液采集袋，血浆袋，白细胞层袋，或血小板袋等。为了便于描述，下面将结合图8说明血液采集袋。
图8表示用于容纳采集的血液的血液采集袋300。采集袋300具有主体302，它是通过叠加一对以相同切割的用树脂制成的片状材料制成的，将在下文对它作更具体地说明，并且具有柔韧性，在所述每一片材料的密封部分304的周边将它们彼此融合(即热融合，或高频融合等)，或通过黏结剂接合在一起。在由主体302的密封部分304环绕的内部形成了容纳采集的血液的血液容纳部分306。血液采集袋300优选装有本发明的稳定剂。
柔性管308的与血液容纳部分306连通的一端在它的上部与主体302连接。通过插座312将血液采集针头310安装在柔性管308的另一端。可以将用于覆盖血液采集针头310的盖子314安装在插座312上。可以在主体302的上部形成两个各自用剥离片密封的开口316和318，以便可以将它们打开。
构成血液采集袋300的主体302的片材的材料的组成，和特征等并不局限于特定类型。在这种情况下，作为构成血液采集袋300的片材，优选使用柔性聚氯乙烯或含有柔性聚氯乙烯作为它的主要成分的材料。例如，可以使用含有所述柔性聚氯乙烯作为它的主要成分，并且含有少量大分子材料的共聚物，聚合物混合物，和聚合物合金等。作为所述柔性聚氯乙烯的增塑剂，可优选使用邻苯二甲酸二辛酯(DEHP，二(2-乙基已基)邻苯二甲酸酯)和(DnDP，二(n-癸基)邻苯二甲酸酯)。所述增塑剂在所述聚氯乙烯中的含量优选在100份重量的聚氯乙烯中占大约30-70份重量。
可有效用于血液采集袋300的片材的其他例子是聚烯烃，即诸如乙烯，丙烯，丁二烯和异戊二烯的链烯烃或二烯烃的均聚或共聚产物。典型的例子包括聚乙烯，聚丙烯，乙烯基乙酸乙烯酯共聚物(EVA)，由EVA和各种热塑性弹性体组成的聚合物混合物，以及它们的任意组合。还可以使用诸如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)，聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)，聚-1，4-环己烷对苯二甲酸二甲酯(PCHT)和聚偏二氯乙烯的聚酯的聚合物。
在另一种实施方案中，本发明的采集装置可以是装有所述稳定剂的实验室容器。例如，可用于本发明的特定容器包括，例如，小瓶，烧瓶，旋转烧瓶，滚瓶，显微镜载玻片，显微镜载玻片组件，用于分析装置的样品室，胶带，层压材料，阵列，和管类等。本发明的实验室容器具有至少一个可操作的表面。本发明的很多容器具有至少一个内壁，它形成了用于容纳所述生物学样品的储库部分，以及至少一个与所述储库部分连通的开口。
通常将塑料或玻璃用于生产所述实验室容器。用于实验室容器的某些优选材料包括聚丙烯，聚乙烯，聚对苯二甲酸乙二酯，聚苯乙烯，聚碳酸酯和纤维素制品。由于聚丙烯是廉价的，它是用于处理和运输少量和精确数量的生物学样品的实验室容器的特别优选的材料。
用于本发明实验室容器的其他合适材料的例子包括聚烯烃，聚酰胺，聚酯，硅酮，聚亚安酯，环氧树脂类，丙烯酸树脂类，聚丙烯酸酯类，聚酯类，聚砜，聚甲基丙烯酸酯类，PEEK，聚酰亚胺和含氟聚合物。包括硅玻璃在内的玻璃制品也可用于生产实验室容器。
实施例
根据本发明，采集系统是利用以下设备生产的：(1)喷涂机，(2)干燥器，(3)冷冻干燥机，(4)用于分配溶液中的稳定剂的优质(one-up)的分配器(或吸液管)，和(5)用于密封阻隔袋的热密封器。
例1-具有机械离析器的塑料管
用肝素锂溶液喷涂1，500个塑料管，并且干燥。通过将
Figure BDA0000087639010000231
蛋白酶抑制剂混合物溶解在去离子水中制备稳定剂，每小瓶蛋白酶抑制剂使用大约22m l的去离子水。在每个管中放入大约300μl的稳定剂溶液。将机械离析器组装到每个管的密封装置(
Figure BDA0000087639010000232
外壳，用硅酮润滑)上，然后将所述密封装置/离析器组件放置在所述管上。然后，对所述管进行冷冻干燥和抽真空。然后将所述管放入阻隔包装中，每个袋大约5个管，使用除湿剂。对所述袋进行热密封，并且对该产品进行消毒。
例2-具有机械离析器的玻璃管
采用例1的方法，在这里使用的是玻璃管。
例3-具有机械离析器的塑料管
再次采用例1的方法，所不同的是所述稳定剂溶液还包括大约0.5-大约20％的海藻糖。
蛋白酶抑制剂混合物配方的合适例子如下：大约800μg/ml盐酸苯甲脒，大约500μg/ml菲咯啉，大约500μg/ml抑肽酶，大约500μg/ml亮肽素，大约500μg/ml抑胃肽A和大约50μg/ml PMSF。所述蛋白酶抑制混合物是冷冻干燥粉末形式的。在使用之前，将大约1ml无水酒精添加到所述冷冻干燥粉末中，以便获得50倍的蛋白酶抑制剂混合物。
尽管业已选择了各种实施方案来说明本发明，本领域技术人员可以理解的是，在不超出所附权利要求书限定的本发明范围的前提下，可以进行各种改进和补充。
本发明还涉及如下156个项目：
1.一种用于采集生物学样品的装置，包括：容器，它具有用于接纳所述样品的储库部分；和在所述容器的储库部分中的至少一种蛋白稳定剂。
2.如项目1的装置，其中，所述容器选自如下：试管，封闭系统采血装置，采集袋，注射器，预先填充的注射器，导管，微量滴定板，多孔采集装置，烧瓶，旋转烧瓶，滚瓶，小瓶，吸液管，吸液管头以及组织和其他生物学样品采集容器。
3.如项目1的装置，其中，所述容器是具有第一端和第二端的管。
4.如项目3的装置，还包括位于所述容器中的分离部件。
5.如项目4的装置，其中，所述分离部件是机械分离元件。
6.如项目5的装置，其中，所述机械分离元件至少部分被至少一种稳定剂涂敷。
7.如项目5的装置，其中，所述机械分离元件相对所述稳定剂是基本惰性的。
8.如项目4的装置，其中，所述分离部件是凝胶。
9.如项目8的装置，其中，所述凝胶分离部件是与所述稳定剂物理上分离的。
10.如项目1的装置，其中，所述蛋白稳定剂是选自下列形式：溶液，悬浮液或其他液体，小球，片剂，胶囊，喷雾干燥材料，冷冻干燥材料，粉末，颗粒，凝胶，结晶或低温干燥材料。
11.如项目10的装置，其中，所述蛋白稳定剂是低温干燥的。
12.如项目1的装置，其中，所述蛋白稳定剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。
13.如项目12的装置，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂选自：丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，硫醇蛋白酶，外肽酶以及它们的组合。
14.如项目13的装置，其中，所述蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。
15.如项目14的装置，其中，所述蛋白酶抑制剂还包括金属蛋白酶。
16.如项12的装置，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括蛋白酶抑制剂混合物。
17.如项目1的装置，其中，所述稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂。
18.如项目15的装置，其中，所述蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。
19.如项目1的装置，还包括载体介质。
20.如项目1的装置，还包括稳定介质。
21.如项20的装置，其中，所述稳定介质是海藻糖。
22.如项目1的装置，还包括至少一种抗氧化剂。
23.如项目1的装置，还包括至少一种还原剂。
24.如项目1的装置，还包括至少一种缓冲剂。
25.如项目3的装置，还包括用于密封所述第一端的密封装置。
26.如项25的装置，其中，所述试管是部分抽真空的。
27.如项目26的装置，其中，所述蛋白稳定剂是冷冻干燥的。
28.如项目27的装置，其中，所述蛋白稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂。
29.如项目27的装置，其中，所述试管还包括抗凝固剂。
30.如项目29的装置，其中，所述抗凝固剂是在至少一部分内壁上喷雾干燥的。
31.如项目29的装置，其中，所述抗凝固剂包括EDTA的盐。
32.如项目29的装置，其中，所述抗凝固剂包括肝素。
33.一种用于采集和稳定生物学样品的试管，包括：
第一端，第二端和至少一个内壁，形成用于接纳所述样品的储库部分；
在所述容器的储库中的至少一种蛋白稳定剂；
在所述储库中的触变聚合凝胶；和
用于保持蛋白稳定剂和所述凝胶分离的元件。
34.如项目33的试管，其中，所述用于保持分离的元件是胶囊。
35.如项目34的试管，还包括用于密封所述第一端的密封装置。
36.如项目35的试管，其中，所述密封装置可以用针头刺破，以便向所述管中添加样品。
37.如项目35的试管，其中，所述试管是部分抽真空的。
38.如项目37的试管，其中，所述蛋白稳定剂是冷冻干燥的。
39.如项目38的试管，其中，所述蛋白稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂。
40.如项目38的试管，其中，所述管还包括在所述至少一部分内壁上喷雾干燥的抗凝固剂。
41.一种用于采集和稳定生物学样品的管，包括：
第一端，第二端和至少一个内壁，形成用于接纳所述样品的储库部分；
在所述管的储库中的至少一种蛋白稳定剂；和
在所述储库中的机械分离元件。
42.如项目41的试管，其中，所述机械分离元件相对所述稳定剂基本是惰性的。
43.如项目41的试管，还包括用于密封所述第一端的密封装置。
44.如项目43的试管，其中，所述密封装置可以用针头刺破，以便向所述管中添加样品。
45.如项目43的试管，其中，所述试管是部分抽真空的。
46.如项目45的试管，其中，所述蛋白稳定剂是冷冻干燥的。
47.如项目46的试管，其中，所述蛋白稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂.
48.如项目46的试管，其中，所述管还包括在至少一部分内壁上喷雾干燥的抗凝固剂。
49.一种用于培养细胞的检测板，包括：
具有上表面和下表面的基本扁平的基座；
从上表面延伸到下表面的至少一个孔；和
在所述至少一个孔中的蛋白稳定剂。
50.如项目49的检测板，其中，所述检测板选自：单孔板或多孔板，微量滴定板和组织培养板。
51.如项目49的检测板，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
52.一种样品采集组件，包括：
具有多个样品孔的样品盘，所述孔由在空间上分离的所述盘支撑，以便用于采集离散的生物学样品；
用于支撑和封闭所述样品盘的样品盘壳体；以及
在所述样品孔中的蛋白稳定剂。
53.如项目52的样品采集组件，其中，所述样品盘被可移动地容纳在所述样品盘壳体内，以便在封闭所述多个孔的第一位置和使得能够从外面接触至少一个样品孔的第二位置之间运动。
54.如项目52的样品采集组件，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
55.一种注射器组件，包括：
柱状管，它具有近端，远端的开口，和位于近端和远端之间的中空的腔室，用于接纳生物学样品；
位于所述近端开口中的柱塞；
固定在所述管上的针头；和
装在所述腔室中的蛋白稳定剂。
56.如项目55的注射器组件，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
57.一种导管组件，包括：
适合插入血管系统的柔性导管，它具有筒状侧壁形成的贯通的腔体，近端和封闭的远端；以及
装在所述腔体内的蛋白稳定剂。
58.如项目57的导管组件，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
59.一种吸液管，包括：
筒状主体部分，具有第一和第二端，管状壁和吸液管内部；
位于所述主体的第一端的分配部分，和位于所述主体的第二端的接口；以及
装在所述吸液管主体内的蛋白稳定剂。
60.如项目59的吸液管，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
61.一种用于容纳采集的血液的采血袋，包括：
具有上部的主体；
具有内部和外部的血液容纳部分，与所述主体的上部连接；
环绕所述血液容纳部分的外部的密封部分；以及
装在所述血液容纳部分内部的蛋白稳定剂。
62.如项目61的采血袋，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
63.一种实验室装置，包括：
至少一个可操作的表面；和
位于所述至少一个可操作的表面上的蛋白稳定剂。
64.如项目63的实验室容器，其中，所述容器选自：显微镜载玻片，显微镜载玻片组件，用于分析装置的样品室，胶带，层压材料，阵列和管。
65.如项目64的实验室容器，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
66.如项目3的实验室容器，还包括至少一个形成储库部分的内壁，和与储库部分连通的至少一个开口。
67.如项目66的实验室容器，其中，所述容器选自：小瓶，烧瓶，旋转烧瓶，滚瓶以及组织和其他生物学样品采集容器。
68.如项目67的实验室容器，其中，所述稳定剂包括一种或多种蛋白酶抑制剂。
69.一种用于采集和储存生物学样品以便随后测试的试剂盒，包括：
主采集管，其内具有离析器元件；和
辅助管；
其中，所述主采集管和辅助管装有一种或多种蛋白稳定剂。
70.如项目69的试剂盒，其中，所述一种或多种稳定剂具有选自如下的形式：溶液，悬浮液或其他液体，小球，片剂，胶囊，喷雾干燥材料，冷冻干燥材料，粉末，颗粒，凝胶，结晶或低温干燥材料。
71.如项目70的试剂盒，其中，所述一种或多种稳定剂是冷冻干燥的。
72.如项目69的试剂盒，其中，所述离析器元件是机械分离元件。
73.如项目72的试剂盒，其中，所述机械分离元件用一种或多种稳定剂至少部分涂敷。
74.如项目73的试剂盒，其中，所述机械分离元件相对所述一种或多种稳定剂基本上是惰性的。
75.如项目69的试剂盒，其中，所述离析器元件是凝胶。
76.如项目75的试剂盒，其中，所述凝胶与所述稳定剂是物理上分离的。
77.如项目69的试剂盒，其中，所述稳定剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。
78.如项目77的试剂盒，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂选自如下：丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，硫醇蛋白酶，外肽酶以及它们的组合。
79.如项目78的试剂盒，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。
80.如项目79的试剂盒，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂还包括金属蛋白酶。
81.如项目69的试剂盒，其中，所述稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂。
82.如项目81的试剂盒，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。
83.如项目69的试剂盒，其中，所述主管或辅助管或这两者还包括载体介质。
84.如项目69的试剂盒，其中，所述主管或辅助管或这两者还包括稳定介质。
85.如项目84的试剂盒，其中，所述稳定介质是海藻糖。
86.如项目69的试剂盒，其中，所述主管或辅助管或这两者还包括至少一种抗氧化剂。
87.如项目69的试剂盒，其中，所述主管或辅助管或这两者还包括至少一种还原剂。
88.如项目69的试剂盒，其中，所述主管或辅助管或这两者还包括至少一种缓冲剂。
89.如项目69的试剂盒，还包括管到管的转移装置。
90.如项目89的试剂盒，其中，所述第二个管保持在一定压力下，以便通过所述管到管的转移装置将所述样品从所述第一个管吸入第二个管。
91.一种稳定生物学样品的方法，包括：
提供样品采集容器；和
将所述生物学样品放入所述采集容器，以便所述样品与蛋白稳定剂接触。
92.如项目91的方法，其中，在采集所述生物学样品之前，所述样品采集容器包括所述稳定剂。
93.如项目91的方法，其中，将所述生物学样品放入所述容器，以及所述样品与所述稳定剂的接触是在相同的采集容器中完成的。
94.如项目93的方法，其中，所述采集容器是抽真空的，并且具有足以将预定体积的样品吸入所述采集容器的预定的内部压力。
95.如项91的方法，其中，所述稳定剂是选自如下的形式：溶液，悬浮液或其他液体，小球，片剂，胶囊，喷雾干燥材料，冷冻干燥材料，粉末，颗粒，凝胶，结晶和低温干燥材料。
96.如项目95的方法，其中，所述稳定剂是低温干燥的。
97.如项目91的方法，其中，所述采集容器选自如下：试管，封闭系统采血装置，采集袋，注射器，微量滴定板，多孔采集装置，烧瓶，旋转烧瓶，滚瓶和小瓶。
98.如项目97的方法，其中，所述采集容器是试管。
99.如项目98的方法，其中，所述采集容器包括分离部件。
100.如项目99的方法，其中，所述分离部件至少部分被所述稳定剂涂敷。
101.如项目99的方法，其中，所述分离部件是机械分离元件。
102.如项目101的方法，其中，所述机械分离元件相对所述稳定剂是惰性的。
103.如项目99的方法，其中，所述分离部件是凝胶。
104.如项目91的方法，其中，所述稳定剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。
105.如项目104的方法，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂选自如下：丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，硫醇蛋白酶，外肽酶以及它们的组合。
106.如项目105的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。
107.如项目106的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂还包括金属蛋白酶。
108.如项目104的方法，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括蛋白酶抑制剂混合物。
109.如项目91的方法，其中，所述稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂。
110.如项目109的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂。
111.如项目91的方法，其中，所述采集容器包括载体介质。
112.如项目91的方法，其中，所述采集容器包括稳定介质。
113.如项目112的方法，其中，所述稳定介质是海藻糖。
114.如项目91的方法，其中，所述采集容器包括至少一种抗氧化剂。
115.如项目91的方法，其中，所述采集容器包括至少一种还原剂。
116.如项目91的方法，其中，所述采集容器包括至少一种缓冲剂。
117.如项目91的方法，其中，所述生物学样品选自如下：全血或它的成分，红细胞浓缩物，血小板浓缩物，白细胞浓缩物，血浆，血清，尿液，骨髓吸出物，脑脊液，组织，细胞，粪便，唾液和口腔分泌物，鼻腔分泌物和淋巴液。
118.如项目117的方法，其中，所述生物学样品是全血。
119.如项目118的方法，其中，所述全血是从患者体内直接采集到所述采集容器中的。
120.如项目119的方法，其中，在从患者体内采集血液之前，所述采集容器中包括所述稳定剂。
121.一种用于制备用来采集生物学样品的采集容器的方法，包括：
提供采集容器；
将至少一种蛋白酶抑制剂放入所述容器；
对所述至少一种蛋白酶抑制剂进行冷冻干燥；
对所述容器进行抽真空和密封；
对所述容器进行消毒。
122.如项目121的方法，其中，所述采集容器是试管。
123.如项目121的方法，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂选自如下：丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，硫醇蛋白酶，外肽酶以及它们的组合。
124.如项目123的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。
125.如项目124的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂还包括金属蛋白酶。
126.如项目121的方法，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括蛋白酶抑制剂混合物。
127.如项目126的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂混合物包括丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。
128.如项目122的方法，还包括将分离部件放入所述管。
129.如项目128的方法，其中，所述分离部件是机械分离部件。
130.如项目129的方法，其中，所述分离部件是凝胶。
131.如项目122的方法，还包括将抗凝固剂放入所述管。
132.如项目131的方法，其中，通过喷雾干燥将所述抗凝固剂装入所述管。
133.如项目131的方法，其中，所述抗凝固剂包括EDTA的盐。
134.如项目131的方法，其中，所述抗凝固剂包括肝素。
135.一种用于分离蛋白的方法，包括：
提供包括一种或多种蛋白酶抑制剂的蛋白稳定剂的容器；
将生物学样品添加到所述容器中；和
从所述生物学样品中分离所述蛋白。
136.如项目135的方法，其中，所述采集容器是试管。
137.如项目136的方法，还包括位于所述容器中的分离部件。
138.如项目137的方法，其中，所述分离部件是机械分离元件。
139.如项目138的方法，其中，所述机械分离元件至少部分被至少一种稳定剂涂敷。
140.如项目138的方法，其中，所述机械分离元件相对所述稳定剂基本上是惰性的。
141.如项目137的方法，其中，所述分离部件是凝胶。
142.如项目141的方法，其中，所述凝胶分离部件是与所述稳定剂物理上分离的。
143.如项目136的方法，其中，所述稳定剂包括至少一种蛋白酶抑制剂。
144.如项目143的方法，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂选自如下：丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶，天冬氨酸蛋白酶，金属蛋白酶，硫醇蛋白酶，外肽酶以及它们的组合。
145.如项目143的方法，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶。
146.如项目145的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂还包括金属蛋白酶。
147.如项目143的方法，其中，所述至少一种蛋白酶抑制剂包括蛋白酶抑制剂混合物。
148.如项目136的方法，其中，所述稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂。
149.如项目148的方法，其中，所述蛋白酶抑制剂包括丝氨酸蛋白酶，半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。
150.如项目136的方法，其中，所述试管是部分抽真空的。
151.如项目150的方法，其中，所述稳定剂是冷冻干燥的。
152.如项目151的方法，其中，所述稳定剂包括两种以上蛋白酶抑制剂。
153.如项目151的方法，其中，所述试管还包括抗凝固剂。
154.如项目153的方法，其中，所述抗凝固剂是在所述管的至少一部分内壁上喷雾干燥的。
155.如项目153的方法，其中，所述抗凝固剂包括EDTA的盐。
156.如项目153的方法，其中，所述抗凝固剂包括肝素。

Claims (26)

1.一种用于采集和稳定全血或其成分的灭菌和抽真空的试管，包括：
第一端，第二端和至少一个内壁，形成用于接纳所述血液的储库部分；其中抗凝固剂喷雾干燥在至少一个内壁的至少一部分上；其中所述储库包含蛋白稳定剂；所述蛋白稳定剂包含至少两种冷冻干燥的蛋白酶抑制剂，其中第一抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂，第二抑制剂是另一种类的蛋白酶抑制剂；和可用针头刺破以向所述储库提供血液的密封装置。
2.如权利要求1的试管，其中所述内壁包括塑料或玻璃。
3.如权利要求1的试管，其中所述储库包括两种以上冷冻干燥的蛋白酶抑制剂。
4.如权利要求1或3的试管，其中冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括至少两种丝氨酸蛋白酶抑制剂和至少一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
5.如权利要求1或3的试管，其中冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括至少一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，至少一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂和半胱氨酸/丝氨酸蛋白酶抑制剂。
6.如权利要求1或3的试管，其中冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括至少一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，至少一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂和至少一种半胱氨酸/丝氨酸蛋白酶抑制剂、天冬氨酸蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂，和外肽酶抑制剂。
7.如权利要求6的试管，其中所述丝氨酸蛋白酶抑制剂选自：AEBSF、抑肽酶、抗凝血酶、弹性蛋白酶抑制剂、亮肽素、APMSF、DFP、胰蛋白酶及其混合物。
8.如权利要求7的试管，其中，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂包括AEBSF、抑肽酶和亮肽素。
9.如权利要求7的试管，其中所述至少两种冷冻干燥的蛋白酶抑制剂包括AEBSF，其在采集的血液或其成分中的全血体积中的浓度少于1mM。
10.如权利要求6的试管，其中所述半胱氨酸蛋白酶抑制剂是E-64。
11.如权利要求6的试管，其中所述半胱氨酸/丝氨酸蛋白酶抑制剂选自TPCK、TLCK-HCl(L-1-氯-3-[4-甲苯磺酰氨基]-7-氨基-2-庚酮-HCl)、抗痛素-HCl及其混合物。
12.如权利要求6的试管，其中所述天冬氨酸蛋白酶抑制剂选自：钙激活中性蛋白酶、N-乙酰-leu-leu-正亮氨酸、N-乙酰-leu-leu-甲硫氨酸、抑胃肽、VdPFFVdL及其混合物。
13.如权利要求6的试管，其中所述金属蛋白酶抑制剂选自EDTA、1，10-二氮杂菲、膦酰二肽及其混合物。
14.如权利要求6的试管，其中所述外肽酶抑制剂选自抑氨肽酶素，苯丁抑制素，双肌球吸附蛋白A、双肌球吸附蛋白B及其混合物。
15.如权利要求1或3的试管，进一步包括分离元件。
16.如权利要求15的试管，其中所述分离元件包括凝胶组合物。
17.如权利要求16的试管，其中所述凝胶组合物包括触变凝胶。
18.如权利要求16的试管，其中所述凝胶组合物包含于胶囊中。
19.如权利要求15的试管，其中所述分离元件包括机械分离元件。
20.如权利要求1或3的试管，进一步包括抗凝固剂。
21.如权利要求20的试管，其中所述抗凝固剂被喷雾干燥在所述试管的至少一部分内壁上。
22.如权利要求20的试管，其中所述抗凝固剂包括EDTA或其盐。
23.如权利要求20的试管，其中所述抗凝固剂包括肝素。
24.如权利要求1或3的试管，还包括采集的血液。
25.如权利要求1或3的试管，还包括全血的成分。
26.如权利要求25的试管，其中所述全血的成分包括血清或血浆。
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