KR101947053B1 - 전립선 특이적 막 항원（ｐｓｍａ）의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제 - Google Patents

전립선 특이적 막 항원（ｐｓｍａ）의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제 Download PDF

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Abstract

일반적으로 본 발명은 방사성 의약품 분야 및 핵의학에서의 추적자, 조영제로서의 이의 용도, 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

Description

전립선 특이적 막 항원（ＰＳＭＡ）의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제{LABELED INHIBITORS OF PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA), THEIR USE AS IMAGING AGENTS AND PHARMACEUTICAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER}
일반적으로 본 발명은 방사성 의약품 분야 및 핵의학에서의 추적자, 조영제로서의 이의 용도, 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
전립선암(PCa)은 미국 및 유럽 인구에 있어서 주요 암이다. 서반구에서 적어도 100만명 내지 200만명의 남성이 전립선암을 앓고 있으며, 상기 질환은 55세 내지 85세의 6명의 남성 중 1명에게서 발생할 것으로 추정된다. 미국에서 매해 전립선암의 300.000 초과의 새로운 사례가 진단되고 있다. 상기 질환에 의한 사망률은 단지 폐암에 이어 두 번째이다. 현재 해부학적 방법, 예컨대 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography; CT), 자기 공명(magnetic resonance; MR) 영상 및 초음파가 전립선암의 임상 영상용으로 지배적이다. 현재 전세계적으로 어림잡아 20억 달러가 외과적 요법, 방사선 요법, 약물 요법 및 최소 침습 치료에 소비되고 있다. 그러나, 현재 재발성, 전이성, 안드로겐-비의존성 전립선암에 효과적인 요법은 없다.
현재, 다양한 실험용 저분자량 PCa 조영제가 임상적으로 추구되고 있으며, 이는 방사성 동위원소 표지된 콜린 유사체 [18F]플루오로디히드로테스토스테론([18F]FDHT), 항-1-아미노-3-[18F]플루오로시클로부틸-1-카르복실산(항[18F]F-FACBC, [11C]아세테이트 및 1-(2-데옥시-2-[18F]플루오로-L-아라비노푸라노실)-5-메틸우라실(-[18F]FMAU)을 포함한다 (문헌[Scher, B.; et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007, 34, 45-53]; 문헌[Rinnab, L.; et al. BJU Int 2007, 100, 786, 793; 문헌[Reske, S.N.; et al. J Nucl Med 2006, 47, 1249-1254]; 문헌[Zophel, K.; Kotzerke, J. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004, 31, 756-759]; 문헌[Vees, H.; et al. BJU Int 2007, 99, 1415-1420]; 문헌[Larson, S. M.; et al. J Nucl Med 2004, 45, 366-373]; 문헌[Schuster, D.M.; et al. J Nucl Med 2007, 48, 56-63]; 문헌[Tehrani, O.S.; et al. J Nucl Med 2007, 48, 1436-1441]). 이들 각각은 상이한 기작에 의해 작동하며, 특정한 이점, 예를 들어, [11C]콜린에 대한 낮은 요중 배설성, 및 불리한 점, 예컨대 양전자-방출 방사성 핵종의 짧은 물리적 반감기를 갖는다.
종양은 그의 악성 표현형과 연관된 독특한 단백질을 발현할 수 있거나 정상 구성 단백질을 정상 세포보다 더 많은 수로 과다발현할 수 있음이 잘 알려져 있다. 종양 세포의 표면 상에서의 특유한 단백질의 발현은 종양의 표현형적 아이덴티티(identity) 및 생화학적 조성 및 활성을 프로빙함으로써 질환을 진단하고 특성화하는 기회를 제공한다. 특정 종양 세포 표면 단백질에 선택적으로 결합하는 방사성 분자는 비-침습적 조건 하에서 종양을 영상화하고 치료하는 데 있어서 매력적인 경로를 제공한다. 전도유망한 새로운 시리즈의 저분자량 조영제는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 표적화한다 (문헌[Mease R.C. et al. Clin Cancer Res. 2008, 14, 3036-3043]; 문헌[Foss, C.A.; et al. Clin Cancer Res 2005, 11 , 4022-4028]; 문헌[Pomper, M.G.; et al. Mol Imaging 2002, 1, 96-101]; 문헌[Zhou, J.; etr al. Nat Rev Drug Discov 2005, 4, 015-1026]; 국제 공개 제2013/022797호).
PSMA는 막관통형, 750개 아미노산, 제II형 당단백질로서, 이는 PCa의 표면 상에서, 특히 안드로겐-비의존성, 진행성 및 전이성 질환에서 풍부한 그리고 제한된 발현을 갖는다 (문헌[Schulke, N.; et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 12590-12595]). 후자는 중요하며, 그 이유는 거의 모든 PCa가 시간이 지남에 따라 안드로겐 비의존성으로 되기 때문이다. PSMA는 요법에 대한 전도유망한 표적의 기준, 즉, 당해 질환의 모든 병기에서의 풍부한 그리고 제한된 (전립선에 제한된) 발현, 세포 표면에서 제시되지만 순환계 내로는 떨어지지 않는 것 및 효소 활성 또는 시그널링(signaling) 활성과의 연관성을 보유한다 (문헌(Schulke, N.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2003, 100, 12590-12595]). PSMA 유전자는 11번 염색체의 짧은 아암(arm) 상에 위치하며, 폴레이트 히드롤라아제 및 뉴로펩티다아제 둘 모두로서의 기능을 한다. 이것은 N-아세틸아스파르틸글루타메이트(NAAG)를 N-아세틸아스파르테이트(NAA) 및 글루타메이트로 절단함으로써 글루탐산성 전달(glutamatergic transmission)을 조정할 수 있고 "뇌 PSMA"로 칭해지는 글루타메이트 카르복시펩티다아제 II(GCPII)와 등가인 뉴로펩티다아제 기능을 갖는다 (문헌[Nan, F.; et al. J Med Chem 2000, 43, 772-774]). 암세포당 106개 이하의 PSMA 분자가 있으며, 이는 추가로, 상기 분자를 방사성 핵종-기반의 기술을 이용한 요법 및 영상화를 위한 이상적인 표적으로서 제안하는 것이다 (문헌[Tasch, J.; et al. Crit Rev Immunol 2001 , 21 , 249-261]).
현재, 프로스타신트(PROSTASCINT)ㄾ 스캔(scan)으로 공지된, 항-PSMA 단클론 항체 (mAb) 7E11의 방사성-면역콘쥬게이트(radio-immunoconjugate)가 전립선암의 전이 및 재발의 진단에 사용되고 있다. 그러나, 이러한 에이전트(agent)는 해석이 어려운 영상을 생성하는 경향이 있다 (문헌[Lange, P.H. PROSTASCINT scan for staging prostate cancer. Urology 2001, 57, 402-406]; 문헌[Haseman, M.K.; et al. Cancer Biother Radiopharm 2000, 15, 131-140]; 문헌[Rosenthal, S.A.; et al. Tech Urol 2001, 7, 27-37]). 더 최근에는, PSMA의 세포외 도메인에 결합하는 단클론 항체가 개발되었으며, 이는 방사성 동위원소로 표지되었고 둥물에서 PSMA-양성 전립선 종양 모델에서 축적되는 것으로 나타났다. 그러나, 단클론 항체를 사용한 진단 및 종양 탐지는 고형 종양에서의 단클론 항체의 낮은 투과성에 의해 한정되었다.
영상화 또는 치료 목적을 위한 방사성 의약품을 이용한 암세포의 선택적 표적화는 어렵다. 다양한 방사성 핵종이 방사성-영상 또는 암 방사선 요법에 유용한 것으로 공지되어 있으며, 이는 111In, 90Y, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 123I 및 131I를 포함한다. 최근에, 방사성 핵종-리간드 콘쥬게이트에 연결된 글루타메이트-우레아-글루타메이트(GUG) 또는 글루타메이트-우레아-라이신(GUL) 인식 요소를 함유하는 일부 화합물이 PSMA에 대하여 높은 친화도를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
방사선 요법이 존재하게 하기 위하여 전립선암의 신속한 가시화 및 특이적 표적화를 가능하게 하는 새로운 에이전트가 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 PSMA와 상호작용하고 전립선암의 탐지, 치료 및 관리에 대한 전도유망하고 신규한 표적화 옵션(option)을 제공하는 적절한 방사성 핵종을 지닌 리간드를 개발하는 것이다.
상기 목적의 해법은 청구범위에서 특성화된 실시 양태를 제공함으로써 달성된다.
본 발명자는 유용한 방사성 의약품인 새로운 화합물 및 추적자, 조영제로서의 핵 의약에서의 이의 용도 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도를 발견하였다.
링커 영역에 구조적 변형을 갖는 신규한 조영제는 개선된 종양 표적화 특성 및 약동학적 특성을 갖는다. 약리작용단(pharmacophore)은 활성 중심에서 아연 착체 형성의 일부로서의 산소 및 PSMA의 각각의 측쇄와 상호작용할 수 있는 3개의 카르복실릭 기를 제시한다. 이러한 의무적인 상호작용 외에, 본 발명자는 링커 영역에서 친유성 상호작용을 최적화할 수 있었다.
도 1 : MB17의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB17의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다. 그래프 A는 신장 및 방광의 각각의 시간-활성-곡선을 나타내며, 그래프 B는 심장, 근육 및 종양의 각각의 시간-활성-곡선을 나타낸다. 값을 평균 SUV(표준 섭취 값(standardized uptake value))으로 표현한다.
도 2: 주사 후 1시간에서의 기관 분포
0.06 nmol의 68Ga 표지된 PSMA 억제제 MB17의 주사 후 1시간에서의 기관 분포. 체중 1 kg당 2 mg의 2-PMPA의 동시 투여에 의한 PSMA-차단은 종양 및 신장에서의 PSMA-특이적 섭취를 나타낸다. 데이터를 조직 1 g당 평균 % ID ± SD (n=3마리)로서 표현한다.
도 3: MB4의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB4의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다. 그래프 A는 신장 및 방광의 각각의 시간-활성-곡선을 나타내며, 그래프 B는 심장, 근육 및 종양의 각각의 시간-활성-곡선을 나타낸다. 값을 평균 SUV(표준 섭취 값)으로 표현한다.
도 4: 0.06 nmol의 177Lu-표지된 MB17을 주사한지 24시간 후 조직 1 g당 % ID ± SD (n=5마리)로서 표현한 기관 분포
177Lu에 의한 기관 분포는, 높은 초기 신장 섭취율이 24시간 후에 거의 완전히 없어지는 한편 (2.13 ± 1.36 % ID/g) 종양 섭취율은 여전히 높은 채로 있고 심지어 증가하였음 (10.58 ± 4.50 % ID/g)을 보여준다. 간 (0.08 ± 0.03 % ID/g), 폐 (0.11 ± 0.13 % ID/g) 및 비장 (0.13 ± 0.05 % ID/g)과 같은 다른 기관은 매우 낮은 섭취율을 보여주었다. 유리한 약동학적 특성은 24시간 후 극도로 높은 종양 대 배경 비 (종양/혈액: 1058; 종양/근육: 529)로 이어졌다.
도 5: MB 2의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB2의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 6: MB 3의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB 3의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 7: MB10의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB10의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 8: MB17.D의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB17.D의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
MB17D: MB17(L)의 입체이성질체; Fmoc-3(2-나프틸)-D-알라닌을 기반으로 하여 합성
도 9: MB22의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB22의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 10: MB 24의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB 24의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 11: MB25의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB25의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 12: MB31의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB31의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 13: MB33의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB33의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 14: MB35의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB35의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 15: 68Ga-CHX-DTPA를 주사한 마우스의 PET 스캔.
좌측은 미골부 사진, 중심은 배부 사진, 그리고 우측은 측부 사진. 상기 사진은 20 내지 40분 (상부), 40 내지 60분 (중심) 및 120 내지 140분 (하부)의 시간 범위를 포함한다.
도 16: MB-17 대 MB-17.D
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. 입체이성질체인 MB-17 및 MB-17 D의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 주사 후 2시간에 직접적으로 비교하였다.
도 17: 인간 PET/CT 영상: 68Ga-표지 MB17
(a) 68Ga-표지 MB17 PET/CT를 이용한 첫 번째 임상 경험은 주사한 지 1시간 후 소림프절 전이의 검출을 보여주는데, 이는 높은 방사성 추적자 섭취율로 인한 것이다. 적색 화살표는 주사한 지 1시간 후 36.5의 SUVmax 및 52.1의 종양 대 배경 비를 갖는 대표적인 병변을 나타낸다. MIP = 주사한 지 1시간 후의 PET의 최대 강도 투사.
(b) 68Ga-표지 MB17 PET/CT의 상당한 이점으로는 심지어 낮은 PSA 수준에서의 병변의 고감도 검출이 있다.
도 18: 다발성 전립선암 전이를 갖는 환자의 PET 영상
(a) 첫 번째 스캔은 혈중 PSA 값이 14인 다발성 전립선암 전이를 갖는 환자의 초기 PET 영상을 보여준다. 2개월 후, 3.3 GBq의 177Lu-표지 MB17을 적용하였다. 이 시점에서, 혈중 PSA의 양은 38의 값에 도달하였다. 제1 사이클 후, PSA 수준은 8로 감소하였다. 제1 사이클 3개월 후, 추가의 4 GBq의 177Lu-표지 MB17을 적용하였다. 제2 사이클 1개월 후 대조 PET 스캔을 수행하였다. 상기 치료는 종양 병변 및 PSA 값에 유의한 영향을 나타냈으며, 골통을 감소시켰다.
(b) 그래프는 치료적 용량의 177Lu-표지 MB17의 제1 적용 후 감소한 PSA 값에 대한 상당한 영향을 보여준다.
본 발명은 방사성 의약품 및 핵의학에서의 추적자, 조영제로서의 이의 용도, 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure 112018037769184-pct00062
또는
[화학식 Ib]
Figure 112018037769184-pct00063
이때,
Figure 112018037769184-pct00064
달리 진술되지 않으면, 본 발명에서 "알킬" 잔기 (바람직하게는, C1 내지 C10)는 선형 또는 분지형, 비치환형 또는 치환형일 수 있다. 바람직한 알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜타닐, n-헥사닐이다. 상기는 또한, 탄소 원자수가 바람직하게는 3 내지 10인 상응하는 시클로알킬 화합물에 적용된다.
"아릴"은 탄소 원자수가 6 내지 14, 바람직하게는 탄소 원자수가 6 내지 10인 방향족 단환식 또는 다환식 고리를 나타낸다. 아릴기는 적절할 경우 1개 또는 몇 개의 고리 치환체, 예컨대 알킬기로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는 페닐, 벤질 또는 나프틸이다.
Z-기가 -CO2H인 것이 바람직하지만, 이것은 바이오스테릭 대체기(biosteric replacement), 예컨대 -S02H, -S03H, -S04H, -P02H, -P03H, -P04H2로 용이하게 대체될 수 있으며, 예를 들어, 문헌["The Practice of Medicinal Chemistry" (Academic Press New York, 1996), page 203]을 참조한다.
본 발명의 의미 내에서, 잔기의 정의에서 달리 진술되지 않으면 모든 잔기는 조합가능한 것으로 간주된다. 이의 모든 구상가능한 서브그룹화(subgrouping)가 개시되는 것으로 간주된다.
바람직한 실시 양태에서, 신생 세포(neoplastic cell)의 세포막에 특이적으로 결합하는 모티프는 암성 세포의 세포막에 특이적으로 결합하는 모티프이며, 바람직하게는 상기 모티프는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 포함하고, 특히 상기 PSMA는 하기 반응식 1에서의 화학식에 따른 글루타메이트-우레아-라이신 모티프를 포함한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 분자는 하기 3개의 주요 성분 (도식 1)으로 이루어진다: 친수성 PSMA 결합 모티프 (Glu-우레아-Lys = Glu-NH-CO-NH-Lys의 라디칼), 가변 링커 및 바람직하게는 DOTA의 라디칼인 킬레이팅제.
도식 1: 본 발명의 바람직한 화합물의 구조
Figure 112016044587010-pct00004
상이한 바람직한 링커가 하기에 예시되어 있으며, 여기서, R=Glu-우레아-Lys의 라디칼이며, R'=DOTA의 라디칼 (킬레이팅제의 바람직한 예로서)이고, 이는 상기에 예시된 바와 같다.
Figure 112016044587010-pct00005
Figure 112016044587010-pct00006
Figure 112016044587010-pct00007
본 발명의 바람직한 화합물로는 예를 들어 하기 화합물이 있다:
Figure 112016044587010-pct00008
또는
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Figure 112016044587010-pct00010
Figure 112016044587010-pct00011
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Figure 112016044587010-pct00015
Figure 112016044587010-pct00016
또한 본 발명은 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 화합물의 염과 활성 대사 산물을 비롯하여 본 화합물의 용매화물과, 적절할 경우, 프로드러그(prodrug) 제형을 비롯하여 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib에 따른 이의 호변이성질체에 관한 것이다.
"제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토류 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 카르보네이트, 클로라이드, 글루코네이트, 글루타메이트, 락테이트, 라우레이트, 말레이트 또는 타르트레이트를 포함한다.
"프로드러그"라는 용어는 환자에게 투여시에 활성 약제(pharmacological agent)로 되기 전에 대사 과정에 의한 화학적 전환을 겪는 것이 틀림없는 화합물인 약물의 전구체를 나타낸다. 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib에 따른 화합물의 예시적인 프로드러그로는 에스테르 및 아미드, 바람직하게는 지방산 에스테르의 알킬 에스테르가 있다. 여기서 프로드러그 제형은 효소에 의한, 대사에 의한 또는 임의의 다른 방식에 의한 가수분해, 산화 또는 환원을 포함하는 단순 변환에 의해 형성되는 모든 물질을 포함한다. 적합한 프로드러그는 예를 들어 용해성-향상 물질 (예를 들어, 테트라에틸렌 글리콜, 당류, 포름산 또는 글루큐론산 등)에 효소에 의해 절단가능한 링커 (예를 들어 카르바메이트, 포스페이트, N-글리코시드 또는 디술피드 기)를 통하여 결합된 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 물질을 함유한다. 본 발명에 따른 화합물의 그러한 프로드러그는 환자에게 적용될 수 있으며, 이러한 프로드러그는 요망되는 약리 효과를 수득하도록 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 물질로 변환될 수 있다.
화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 일부 화합물은 라세미체의 형태, 그의 거울상 이성질체 및 임의로, 그의 부분입체 이성질체의 형태 및 이들의 모든 가능한 혼합물로 포함된다.
본 발명에 따르면, 모든 키랄 C-원자는 D- 및/또는 L-배열을 가질 것이며; 또한 1가지 화합물 내의 조합이 가능할 것이고, 즉, 키랄 C-원자 중 일부는 D-배열일 수 있으며 다른 것은 L-배열일 수 있다.
수득된 화합물은 공지된 방법에 의해 그의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 임의로 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Allinger, N.L. und Elliel E.L., "Topics in Stereochemistry" Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]). 1가지의 가능한 부분입체 이성질체 분리 방법으로는 크로마토그래피의 사용이 있다.
또한 본 발명은 치료적 유효량의 활성 성분 (화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 본 발명에 따른 화합물)을 유기 또는 무기의 제약상 허용가능한 고체 또는 액체 담체와 함께 함유하는 제약 제제에 관한 것으로서, 상기 담체는 의도된 투여에 적합하고, 문제점 없이 활성 성분과 상호작용한다.
본원에서 "제약상 허용가능한"이라는 어구는 합리적인 효과/위험 비에 상응하는, 정당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
"환자"는 동물, 예컨대 인간, 원숭이, 소, 말, 고양이 또는 개를 포함한다. 동물은 포유류, 예컨대 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 일 실시 양태에서, 환자는 인간이다.
일반적으로, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 경로, 일반적으로 주사 또는 주입을 통하여 투여될 수 있다.
"비경구 투여 경로"는 일반적으로 주사에 의한, 장내 투여 및 국소 투여 이외의 투여 양식을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 의사에 의해 환자-특이적 파라미터, 예컨대 연령, 체중, 성별, 질환의 중증도 등을 기반으로 결정된다. 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg당 0.00001 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 0.001 내지 50 mg, 가장 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01 내지 10 mg이다.
투여의 종류에 상응하여, 의약은 적합하게는 예를 들어 용액 또는 현탁액, 단순 정제 또는 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 좌제, 난형제(ovule), 주사용 제제 (이는 일반적인 갈레노스식 방법(galenic method)에 따라 제조됨)의 형태로 제형화된다.
본 발명에 따른 화합물은 적절할 경우 추가의 활성 물질과 함께 그리고 제약 조성물에서 일반적인 부형제 및 담체, 예를 들어, - 생성될 제제에 따라 - 탤컴, 검 아라빅, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 및 비-수성 담체, 동물 또는 식물 기원의 지방체, 파라핀 유도체, 글리콜 (특히 폴리에틸렌 글리콜), 다양한 가소제, 분산제 또는 유화제, 제약상 양립가능한 가스 (예를 들어, 공기, 산소, 이산화탄소 등), 보존제와 함께 제형화될 수 있다.
액상 제제를 생성하기 위하여, 첨가제, 예컨대 염화나트륨 용액, 에탄올, 소르비톨, 글리세린, 올리브유, 아몬드유, 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다.
주입용 또는 주사용 용액이 사용될 때, 상기 용액은 바람직하게는 수성 용액 또는 현탁액이며, 이를 사용 전에, 예를 들어 그대로의 활성 물질을 함유하거나 활성 물질을 담체, 예컨대 만니톨, 락토스, 글루코스, 알부민 등과 함께 함유하는 동결건조 제제로부터 제조하는 것이 가능하다. 이미 만들어진 용액은 살균되며, 적절할 경우, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정제, 유화제, 가용화제, 완충제 및/또는 삼투압 조절용 염과 혼합된다. 살균은 적절할 경우 작은 기공 크기를 갖는 필터를 사용한 살균 여과에 의해 수득될 수 있는데 이에 따라 조성물은 동결건조될 수 있다. 소량의 항생제가 살균성의 유지를 보장하기 위하여 또한 첨가될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 어구는 임의의 의학적 처치에 적용가능한 합리적인 효과/위험 비로 동물에 있어서 세포의 적어도 부분모집단에서 일부의 요망되는 치료 효과를 생성하기에 유효한, 본 발명의 화합물 또는 기타 활성 성분을 포함하는 배합물, 물질, 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련하여 치료적 유효량은 질환의 치료 또는 예방에서 치료 효과를 제공하는, 단독의 또는 다른 요법제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련하여 사용될 경우, 상기 용어는 전체 요법을 개선시키거나, 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능 또는 또 다른 치료제와의 시너지를 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 진단, 방지, 예방, 요법 및 치유를 포함하는 것으로 의도된다.
"예방하다", "예방하는", 및 "예방"이라는 용어는 예방제 또는 치료제의 투여에서 생기는, 환자에 있어서의 질환의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 나타낸다.
본 발명의 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물이 방사성 조영제로 사용될 것인지 방사성 의약품으로 사용될 것인지에 따라, 상이한 방사성 핵종이 킬레이팅제에 착물화된다. 예시적인 방사성 핵종은 예를 들어 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac, 230U, 223Ra, 165Er 및 Fe를 포함한다. 본 발명의 일 태양에 따르면, 방사성 핵종은 111In, 90Y, 68Ga, 64Cu, 153Gd, 155Gd, 213Bi, 225Ac, Fe 또는 177Lu이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에 따른 화합물의 착물은 방사성 조영제로서 또는 급속하게 증식 중인 세포, 예를 들어 PSMA 발현 전립선암세포 치료용 치료제로서 적합한 1가지 이상의 방사성 핵종을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르면, 이는 "금속 착물" 또는 "방사성 의약품"으로 칭해진다.
바람직한 영상 검사법(imaging method)으로는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)이 있다.
따라서, 일 실시 양태에서, 방사성 핵종 및 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 착물과, 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 생체 내 촬영 및 방사선 요법에 적합한 제약 조성물이 제공된다. 적합한 제약 조성물은 영상화에 충분한 양의, 방사성 조영제, 또는 원소로서의 방사성 핵종, 즉, 방사성 요오드, 또는 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물의 방사성 금속 킬레이트 착물을 갖는 방사성 치료제를 제약상 허용가능한 방사능 비히클(radiological vehicle)과 함께 함유할 수 있다. 방사능 비히클, 예컨대 인간 혈청 알부민; 수성 완충액, 예를 들어 트리스(히드로메틸) 아미노메탄 (및 그 염), 포스페이트, 시트레이트, 비카르보네이트 등; 살균수 생리식염수; 및 클로라이드 및/또는 디카르보네이트 염을 함유하는 균형 잡힌 이온 용액 또는 정상 혈장 보증물, 예컨대 칼슘 포타슘, 소듐 및 마그네슘은 주사 또는 흡인에 적합하여야 한다.
방사능 비히클 중 조영제 또는 치료제의 농도는 만족스러운 영상화를 제공하기에 충분하여야 한다. 예를 들어, 수성 용액을 사용할 때, 투여량은 약 1.0 내지 100 밀리퀴리이다. 그러나, 영상화 또는 치료 목적으로 환자에게 투여되는 실제 용량은 치료제를 투여하는 의사에 의해 결정된다. 조영제 또는 치료제는 약 1시간 내지 10일 동안 환자에 있어서 잔존하도록 투여되어야 하지만, 더 긴 시간 기간 및 더 짧은 시간 기간 둘 모두가 허용가능하다. 따라서, 수성 용액 1 내지 10 mL을 함유하는 편리한 앰풀이 제조될 수 있다.
영상화는 보통의 방식으로, 예를 들어, 단층 촬영기 또는 감마 카메라와 같은 적합한 영상화 또는 스캐닝 기계를 이용한 적당한 영상화 및 그 후 스캐닝을 제공하기에 충분한 양의 조영 조성물을 주사함으로써 실시될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 환자에 있어서 소정 영역을 영상화하는 방법은 (i) 환자에게 방사성 핵종에 의해 착물화된 화합물의 진단적 유효량을 투여하는 단계; 환자의 영역을 스캐닝 장치에 노출시키는 단계; 및 (ii) 환자의 영역의 영상을 수득하는 단계를 포함한다. 소정 실시 양태에서, 영상화된 영역은 두부 또는 흉부이다. 다른 실시 양태에서, 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물 및 착물은 PSMA 단백질을 표적화한다.
따라서, 일부 실시 양태에서, 조직, 예컨대 비장 조직, 신장 조직, 또는 PSMA-발현 종양 조직의 영상화 방법이 제공된며, 이는 조직을 방사성 핵종과 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물의 접촉에 의해 합성된 착물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
환자에게 투여되는 본 발명의 화합물, 또는 금속과 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 착물을 포함하는 제형의 양은 의사에 의해 일상적으로 사용되는 몇몇의 생리학적 인자에 따라 달라지며, 이는 실시될 영상화의 성질, 영상화 또는 요법이 표적화할 조직 및 방사성 의약품을 사용하여 영상화되거나 치료될 환자의 체중 및 병력을 포함한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 방사성 핵종에 착물화된 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이 착물의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 세포 증식성 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자를 치료함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 방사성 의약품을 사용하여 치료되거나 영상화될 세포 증식성 질환 또는 질병으로는 암, 예를 들어 전립선암 및/또는 예를 들어 폐, 간, 신장, 뼈, 뇌, 척수, 방광 등에서의 전립선암 전이가 있다.
본 발명의 화합물의 합성법을 실시예 섹션에서 상세하게 설명한다. 상기 합성법의 개관은 DOTA 콘쥬게이션된 PSMA 억제제에 관한 도식 2에 예시되어 있다. 그러나, 당업자라면 예를 들어 또 다른 킬레이팅제의 사용에 의해 반응을 변형시킬 수 있다. 따라서, 이 도식은 본 발명의 화합물을 DOTA 킬레이팅제에만 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
도식 2
Figure 112016044587010-pct00017
합성된 화합물을 RP-HPLC, MS 및/또는 NMR에 의해 화학적으로 특성화한다.
링커 영역 내에 구조적 변형을 갖는 신규한 킬레이팅제-콘쥬게이션된 조영제는 개선된 종양 표적화 특성 및 약동학적 특성을 갖는다. 약리작용단은 활성 중심에서 아연 착물화의 일부로서의 산소 및 PSMA의 각각의 측쇄와 상호작용할 수 있는 3개의 카르복실기를 제시한다. 이러한 절대적인 상호작용 외에, 본 발명자는 링커 영역에서 친유성 상호작용을 최적화할 수 있었다.
전임상 평가는 시험관 내 분석 (친화성, 내부화) 및 생체 내 실험 (μPET 스크리닝 및 기관 분포)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 신장에서의 제거 및 종양에서의 풍부화와 관련하여 공지된 기준 화합물보다 더 우수하다. 본 발명의 PSMA 억제제의 결합 친화성은 링커 변형에 의해 영향을 받을 수 있다. 당해 물질의 링커 영역에서의 2개의 환형 모이어티 및 1개 이상의 방향족 모이어티가 바람직한 것으로 보이며, 이는 고 친화성 화합물인 MB4 및 MB17로 이어졌다. 이와 관련하여, 매우 전도유망한 화합물은 MB17이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 최적 특성을 갖는 신규한 PSMA-표적화 프로브를 대표하는데, 이는 또한 기관 분포 및 소동물 PET 영상화에 의해 확인되었다. 본 발명의 화합물은 높은 PSMA-특이적 종양 섭취율을 나타낸다. 게다가, 본 화합물은 방광에서의 이른 풍부화 및 또한 최대 신장 섭취율을 특징으로 한다. 치료 용도와 관련하여, 이는 다른 PSMA 억제제와 비교하여 본 발명의 화합물에 대하여 명백한 임상 이점을 제공한다. PET 다이아그램에서, 본 발명의 화합물, 특히 MB17은 2시간 후에 신장에서 풍부화의 상당한 감소 뿐만 아니라 신속한 배경 제거도 나타내는 한편, 이것은 PSMA-발현 종양에서 추가로 축적되고 보유된다. 또한, MB 17을 이용한 첫 번째 생체 내 처리는 전도유망한 데이터를 나타냈다 (도 17 및 도 18 참조).
하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명을 어떠한 방식으로든지 예시된 실시 양태에만 한정하는 것으로 해석되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: DOTA-콘쥬게이션된 억제제의 합성
DOTA-콘쥬게이션된 억제제를 고상 펩티드 합성법을 통하여 합성한다 (도식 2 참조). 제1 단계에서, 5℃에서 3시간 동안 200 mL의 건조 CH2Cl2 중 3 mmol의 비스(tert-부틸)-L-글루타메이트 히드로클로라이드 및 3 mL의 N-에틸디이소프로필아민(DIPEA)의 혼합물을 10 mL의 건조 CH2Cl2 중 1 mmol 트리포스겐의 용액에 첨가함으로써 글루타밀 모이어티의 이소시아네이트를 원위치에서 생성하였다. 반응 후, 0.5 mmol의 수지-고정된 (2-클로로-트리틸수지) ε-알릴옥시카르보닐 보호된 라이신을 첨가하고, 온화하게 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 수지를 여과 제거하고, 알릴옥시-보호기를 2시간 동안 4 mL의 CH2Cl2 중 50 mg의 테트라키스-(트리페닐)팔라듐 및 400 μL의 모르폴린을 사용하여 제거하였다.
펩티드모방(peptidomimetic) PSMA 결합 모티프의 후속적인 합성을 표준 Fmoc 프로토콜에 따라 수행하였다. 링커 부분의 이후의 커플링을 4 mL의 최종 부피의 DMF 중 2 mmol의 상응하는 Fmoc-보호된 산, 3.96 mmol의 HBTU 및 2 mmol의 N-에틸-디이소프로필아민을 사용하여 수행하였다. 3.95 당량의 HBTU 및 DIPEA를 이용한 2시간 동안의 활성화 후, 수지 로딩량에 대하여 4 당량의 트리스(t-bu)-DOTA (케마테크(Chematech))를 3 mL의 최종 부피의 DMF에서 반응시켰다. 생성물을 트리플루오로아세트산, 트리이소프로필실란, 및 물 (95:2.5:2.5)로 이루어진 2 mL 혼합물에서 수지로부터 절단하였다.
또한 킬레이팅제를 HBTU 활성화된 DOTA-NHS 에스테르 (케마테크) 또는 DOTA-TFP 에스테르를 사용하여 콘쥬게이션시켰다 (문헌[Mier W., Hoffend J., Krㅴmer S., Schuhmacher J., Hull W. E., Eisenhut M., Haberkorn U., Bioconjugate Chem. 2005, 16: 237-240]).
합성된 분자의 분석을, 4 mL/분 (분석) 또는 6 mL/분 (정제)의 유량으로 선형 A-B 구배 (0% B에서 6분 후에 100% B까지)를 이용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC; 크로모리스(Chromolith) RP-18e, 100x4.6 mm; 독일 다름스타트 소재의 머크(Merck))를 사용하여 수행하였다. 용매 A는 0.1% 수성 TFA로 이루어지며, 용매 B는 CH3CN 중 0.1% TFA였다. HPLC 시스템 (L6200 A; 독일 다름스타트 소재의 머크-히타치(Merck-Hitachi))에 UV 및 감마 탐지기 (바이오스캔(Bioscan); 미국 워싱턴 소재)를 구비하였다. UV 흡광도를 214 nm에서 측정하였다. 질량 분광법을 MALDI-MS 달토닉스 마이크로플렉스(Daltonics Microflex) 시스템 (독일 브레멘 소재의 브루커 달토닉스(Bruker Daltonics))을 이용하여 수행하였다.
실시예 2: 방사성 동위원소 표지
전형적으로, (pH 7.5의 0.1 M HEPES 완충제에 용해시킨) 1.5 nmol의 실시예 1의 합성된 화합물을 100 μL의 부피로 10 μL의 2.1 M HEPES 용액과 40 μL의 [68Ga]Ga3+ 용출물 (40 MBq)의 혼합물에 첨가하였다. 표지 용액의 pH를 4.5로 조정하였다.
화합물의 방사성 동위원소 표지는 95℃에서 15분 후 97% 초과의 방사성 화학물질 수율을 생성하였으며, 이를 RP-HPLC 및 TLC로 결정하였다. 후속적인 정제를 셉-팍(Sep-Pak) C18 카트리지를 사용하여 행하였다.
실시예 3: 화합물 MB4 및 MB17의 합성
0℃에서 4시간에 걸쳐 200 mL의 건조 CH2Cl2 중 3 mmol의 비스(tert-부틸)-L-글루타메이트 히드로클로라이드 및 1.5 mL의 N-에틸디이소프로필아민(DIPEA)의 혼합물을 10 mL의 건조 CH2Cl2 중 1 mmol 트리포스겐의 용액에 첨가함으로써 글루타밀 모이어티의 이소시아네이트를 원위치에서 생성하였다. 25℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 4 mL의 DCM 중 0.5 mmol의 수지-고정된 (2-클로로-트리틸수지) ε-알릴옥시카르보닐 보호된 라이신을 첨가하고, 온화하게 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 수지를 여과 제거하고, 알릴옥시-보호기를 3시간 동안 4 mL의 CH2Cl2 중 30 mg의 테트라키스(트리페닐)팔라듐(0) 및 400 μL의 모르폴린을 사용하여 제거하였다. 각각 3회의 4-(Fmoc-아미노메틸)벤조산 (MB4의 경우) 또는 Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌 및 트랜스-4-(Fmoc-아미노메틸)시클로헥산카르복실산 (MB17의 경우)의 이후의 커플링을 4 mL의 최종 부피의 DMF 중 2 mmol의 Fmoc-보호된 산, 1.96 mmol의 HBTU 및 2 mmol의 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 단계적으로 수행하였다. 3.95 당량의 HBTU 및 DIPEA를 이용한 2시간 동안의 활성화 후, 수지 로딩량에 대하여 4 당량의 트리스(t-bu)-DOTA (케마테크)를 3 mL의 최종 부피의 DMF에서 3시간 동안 반응시켰다. 생성물을 트리플루오로아세트산, 트리이소프로필실란, 및 물 (95:2.5:2.5)로 이루어진 2 mL 혼합물에서 수지로부터 절단하였다. 정제를 RP-HPLC를 사용하여 수행하고, 정제된 생성물을 분석용 RP-HPLC 및 MALDI-MS로 분석하였다.
MB17(L)의 입체이성질체인 MB-17D의 제조에 있어서, 합성은 Fmoc-3(2-나프틸)-D-알라닌을 기반으로 하였다. 달리 진술되지 않으면, 본 설명에서, MB17은 L-입체이성질체를 의미한다.
실시예 4: 다양한 킬레이팅제에의 커플링
Figure 112016044587010-pct00018
킬레이팅제 (DOTA, NOTA, NODAGA, DTPA, CHX-DTPA, PCTA, Do3A)를 고상 합성법에 의해 MB17 링커에 커플링시켰다. 일반적으로, PSMA 결합 모티프와 커플링된 13 μmol의 수지를 필터를 갖춘 시린지에서 DCM으로 팽윤시켰다. 상기 수지를 DMF로 5회 세척한 후, 이것을 DMF 중 20%의 피페리딘을 이용하여 5분, 2회 인큐베이션하여 N-말단을 탈보호하였다. DMF를 이용한 추가의 5회의 세척이 뒤따랐다.
1.5 내지 4 당량의 킬레이팅제 (킬레이팅제에 따라), 0.98 x n킬레이팅제 HATU (필요할 경우) 및 10 당량의 DIPEA를 500 μl의 DMF에 용해시키고, 상기 용액을 수지를 포함하는 시린지 내로 끌어올리고, 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음 수지를 각각 DMF, 메탄올, DCM 및 디에틸 에테르로 5회 세척하고, 진공에서 건조시켰다.
반응 상태를 점검하기 위하여, 검정 분리를 이용하였다. 이는 소량의 수지를 DCM을 이용하여 필터 팁 내로 세척하고, 95% TFA, 2.5% 물 및 2.5% TIPS를 함유하는 100 μl의 분리 용액을 첨가함으로써 달성하였다. 30분의 인큐베이션 후, 상기 용액을 빙냉 디에틸 에테르 내로 피펫팅하고, 원심분리하였다. 디에틸 에테르를 가만히 따르고, 잔존 펠렛을 35 μl의 ACN : H2O (1 : 1)에 용해시키고, HPLC (5분 내에 물 중 0 - 100% ACN) 및 LC/MS로 분석하였다.
요망되는 생성물이 수득될 경우, 전 펩티드를 수지로부터 분리하였다. 건조시킨 수지를 500 μl의 분리 용액(95% TFA, 2.5% H2O, 2.5% TIPS)과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 용액을 빙냉 디에틸 에테르와 혼합하고, 원심분리하였다 (4000분-1, 5분). 상청액을 버리고, 새로운 디에틸 에테르를 첨가하고, 용기를 격렬하게 진탕시켜 펠렛을 재현탁시켰다. 다시, 상기 용액을 원심분리하고 (4000분-1, 5분), 생성된 상청액을 버렸다. 그 후 펠렛을 진공 건조시키고, 마지막으로 1 mL의 ACN : H2O (1 : 1)에 재현탁시켰다.
정제를 예비 HPLC에 의해 달성하고, 피크를 분석용 HPLC (5분 내에 물 중 0 - 100% ACN) 및 LC/MS로 분석하고, 생성물을 함유하는 것을 풀링하고(pooled) 동결건조시켰다.
실시예 5: 방사성 동위원소 표지
177Lu-표지
177Lu (대략 100 MBq)를 켈렉스(Chelex) (pH = 5)를 함유하는 0.4 M 아세트산나트륨 완충제 200 μl와 혼합하였다. 물 중 10% DMSO 중 화합물의 1 mM 용액 10 μl, 포화 아스코르브산 용액 2 μl 및 177Lu 함유 용액 40 μl를 혼합하고, 10분 동안 95℃까지 가열하였다. 표지를 방사성-HPLC (5분 내에 물 중 0 - 100% ACN, 모노리스 컬럼)로 점검하였다.
68Ga-표지
PET 스캔을 위하여, CHX-DTPA를 68Ga로 표지하였다. 1 mL의 68Ga를 0.6 M HCl을 이용하여 68Ge/68Ga 발생자로부터 용출시켰다. DMSO 중 CHX-DTPA의 10 mM 용액 1 μl 및 NaOAc 완충제 298 μl를 첨가하고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 생성물을 SOLA 카트리지를 사용하여 정제하였다. 0.9% NaCl 용액을 이용하여 세척을 행하고, 용출을 위하여 에탄올을 사용하였다. 그 후, 에탄올을 증발시키고, 잔존 생성물을 100 μl의 0.9% NaCl 용액 및 10 μl의 인산염 완충제에 용해시켰다.
실시예 6: IC50 값의 결정
실온에서 30분 동안 필터 플레이트 멀티스크린(MultiScreen)HTS-DV를 웰당 1% BSA를 함유하는 PBS 100 μl와 함께 인큐베이션하였다. PBS/BSA 용액을 제거한 후, 50 μl의 옵티(Opti)-MEM 중 105개의 LNCaP 세포를 각각의 웰에 적용하였다. 300 μl의 옵티-MEM 중 상이한 농도의 화합물 (각각의 웰에서 0, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100, 500, 1000 및 5000 nM의 농도를 초래함)을 옵티-MEM 중 125I-표지된 MIP - 1466의 150 nM 용액 3 μl와 혼합하였다. 50 μl의 생성된 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 각각의 농도를 사중으로 피펫팅하였다. 이제 각각의 웰은 방사성 표지된 리간드를 0.75 nM의 농도로, 그리고 리간드로 표지되지 않은 경쟁자를 상기 농도로 포함하였다. 그 후 플레이트를 진탕기에서 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 세포를 100 μl의 빙냉 PBS로 2회, 그리고 200 μl의 빙냉 PBS로 1회 세척하였다. 마지막으로, 필터를 수집하고, 잔존 방사능을 감마 카운터(gamma counter)로 측정하였다. 각각의 튜브를 5분 동안 측정하였다.
감마 카운터로 측정한 데이터를 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)으로 평가하여 방사성 표지된 MIP-1095에 대한 억제 농도 50(IC50)을 성취하였다.
Figure 112016044587010-pct00019
실시예 7: CHX-DTPA-MB17을 이용한 μPET ?? 영상
마우스 내로의 주사 전에, 정제된 68Ga-CHX-DTPA-커플링된 PSMA 억제제를 함유하는 용액을 살균 여과하였다. 100 μl의 이 용액을 시린지 내로 취하고, 그 후 BALB/c 누드 마우스 LNCaP 이종 이식편 내로, 꼬리 정맥 내로 정맥내 주사하였다. PET 스캔을 지멘스 인베온(Siemens Inveon) PET를 이용하여 140분 동안 기록하였다 (도 15).
실시예 8: 경쟁적 결합 친화성의 결정
신규 화합물 시리즈를 비교하기 위하여, 경쟁적 결합 친화성 및 특이적 내부화를 PSMA 발현 세포주 LNCaP를 사용하여 분석하였다. 세포 비섭취율(specific cellular uptake)을 결정하기 위하여, 세포를 2-(포스포노메틸)-펜탄디오익산(PMPA)으로 차단하였다. 또한 억제 능력을 효소-기반 NAALADase 분석법으로 조사하였다.
세포 배양
결합 연구 및 생체 내 실험을 위하여 LNCaP 세포 (인간 전립선 선암종의 전이성 병변, ATCC CRL-1740)를 10% 소 태아 혈청 및 글루타맥스(Glutamax) (피에이에이(PAA), 오스트리아)가 보충된 RPMI 배지에서 배양하였다. 세포 배양 동안, 세포를 5% CO2로 평형된, 가습된 공기를 포함하는 인큐베이터에서 37℃에서 성장시켰다. 세포를 트립신-에틸렌디아민테트라아세트산(트립신-EDTA; 0.25% 트립신, 0.02% EDTA, 모두 오스트리아 소재의 피에이에이로부터의 것임)을 사용하여 수확하고, PBS로 세척하였다.
세포 결합 및 내부화
경쟁적 세포 결합 분석 및 내부화 실험을 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다 (문헌[Eder et al. 2012]). 간락하게는, 각각의 세포 (웰당 105개)를 12가지의 상이한 농도의 분석물 (0-5000 nM, 100 μL/웰)의 존재 하에 방사성 리간드 (68Ga-표지된 [Glu-우레아-Lys(Ahx)]2-HBED-CC와 함께 인큐베이션하였다 (문헌[Schafer et al., 2012]). 인큐베이션 후, 세척을 멀티스크린 진공 매니폴드(multiscreen vacuum manifold) (미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어(Millipore))를 사용하여 실시하였다. 세포-결합된 방사능을 감마 카운터 (패커드 코브라(Packard Cobra) II, 미국 미네소타주 소재의 지엠아이(GMI))를 사용하여 측정하였다. 50% 억제 농도(IC50)를 비선형 회귀 알고리즘 (그래프패드 소프트웨어)을 사용하여 데이터를 피팅(fitting)함으로써 계산하였다. 실험을 3회 수행하였다.
세포 비섭취율 및 내부화를 결정하기 위하여, 인큐베이션 24시간 전에 105개의 세포를 폴리-L-라이신 코팅된 24-웰 세포 배양 플레이트에 접종하였다. 세척 후, 세포를 각각 37℃ 및 4℃에서 45분 동안 25 nM의 방사성 동위원소 표지 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 세포 비섭취율을 2-(포스포노메틸)펜탄디오익산 (500 μΜ의 최종 농도, PMPA, 독일 로에라흐 소재의 악소라(Axxora)을 이용한 경쟁적 차단에 의해 결정하였다. 세포 섭취를 1 mL의 빙냉 PBS를 이용한 4회 세척에 의해 종결시켰다. 후속적으로 세포를 PBS 중 글리신-HCl (50 mM, pH = 2.8) 0.5 mL과 함께 5분, 2회 인큐베이션하여 표면-결합된 분획을 제거하였다. 세포를 1 mL의 빙냉 PBS로 세척하고, 0.3 N NaOH (0.5 mL)를 사용하여 용해시켰다. 표면-결합된 분획 및 내부화된 분획을 감마 카운터에서 측정하였다. 세포 섭취율을 106개의 세포에 결합된 처음에 첨가한 방사능의 퍼센트로서 계산하였다 [ %ID/106개의 세포].
Naaladase 분석
재조합 인간 PSMA (rhPSMA, 독일 비에스바덴 소재의 알앤디 시스템즈(R&D systems))를 분석 완충제 (50 mM HEPES, 0.1 M NaCl, pH 7.5)에서 0.4 ㎍/mL로 희석시켰다. 기질 Ac-Asp-Glu (독일 타우프키르헨 소재의 시그마(Sigma))을 125 μL의 최종 부피의 분석 완충제 중 0.05 nM 내지 1000 nM의 범위의 농도의 natGa 표지 분석물과 혼합하였다. 상기 혼합물을 125 μL의 rhPSMA 용액 (0.4 ㎍/mL)과 합하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 95℃에서의 5분 동안의 가열에 의해 중단시켰다. 오르토-프탈디알데히드 (독일 타우프키르헨 소재의 시그마)의 15 mM 용액 250 μL를 모든 바이알에 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 200 μL의 반응 용액을 F16 블랙 맥시소르프 플레이트(Black Maxisorp Plate) (독일 란겐셀볼드 소재의 넝크(Nunc))에 로딩하고, 마이크로플레이트 판독기 (DTX-880, 독일 크레펠트 소재의 베크만 쿨터(Beckman Coulter))를 사용하여 각각 330 nm 및 450 nm의 여기 및 방출 파장에서 판독하였다. 데이터를 그래프패드 (미국 캘리포니아 소재의 그래프패드 소프트웨어)의 원 사이트-토탈 바인딩(one-site total binding) 회귀 알고리즘에 의해 분석하였다.
생체내 분포
7 내지 8주령의 수컷 BALB/c nu/nu 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))는 5 x 106개의 세포의 LNCaP (50% 매트리겔(Matrigel) 중; 독일 하이델베르그 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))를 우측 체간 내로 피하 접종하였다.대략 크기가 1 cm3로 될 때까지 종양을 성장시켰다. 방사성 표지된 화합물을 꼬리 정맥 내에 주사하였다 (마우스당 대략 1 MBq; 0.06 nmol). 주사 후 1시간에 상기 동물을 희생시켰다. 관심대상의 기관을 해부하고, 블로팅 건조시키고, 칭량하였다. 방사능을 감마 카운터를 사용하여 측정하고, % ID/g로서 계산하였다.
마이크로PET
마이크로PET 연구를 위하여, 0.15 ml의 부피의 10 - 25 MBq의 방사성 동위원소 표지 화합물 (대략 0.5 nmol)을 측면 꼬리 정맥을 통하여 LNCaP 종양 이종 이식편을 보유한 마우스 내에 주사하였다. 마취한 동물 (2% 세보플루란(sevoflurane), 독일 비에스바덴 소재의 애보트(Abbott))을 인베온 소동물 PET 스캐너 (미국 테네시주 녹스빌 소재의 지멘스) 내에 복와위로 두어 역동적 마이크로PET 스캔 및 20분-정지 영상 스캔(static scan)을 수행하였으며; 도 1, 도 3, 도 5 내지 도 14를 참조한다.
표 A
Figure 112016044587010-pct00020
본 실시예는 PSMA 억제제의 결합 친화성이 링커 변형에 의해 영향을 받을 수 있음을 나타낸다. 당해 물질의 링커 영역 내의 2개의 환형 모이어티 및 1개 이상의 방향족 모이어티가 바람직한 것으로 보이며, 이는 고 친화성 화합물인 MB4 및 MB17을 생성하였다. 이러한 신규 변이체는 LNCap 세포주에 대하여 낮은 나노몰 친화성을 나타내며, 37℃에서 106개의 세포당 48 %ID까지 특이적으로 내부화되었다. 전자의 연구는, 결합 친화성 외에, PSMA-표적화 프로브의 내부화 특성이 고도로 중요하며 높은 내부화 비율이 높은 생체 내 종양 섭취 및 보유에 필수적임을 보여주었다. 따라서, MB17은 최적의 특성을 갖는 신규한 PSMA-표적화 프로브를 대표하는데, 이는 기관 분포 및 소동물 PET 영상화에 의해 또한 확인되었다. MB 17은 높은 PSMA-특이적 종양 섭취율을 나타낸다 (도 2). 게다가, MB17의 역동적 PET 영상 (도 2)은 방광에서의 이른 풍부화를 나타내며 또한 최대 신장 섭취율 (시간-활성 곡선에서 최고점)은 방사성 추적자를 주사한지 15분 후만큼 이른 것이고, 이는 사실상 이미 20분 후에 감소한다. 치료 용도와 관련하여, 이는 다른 PSMA 억제제와 비교하여 MB17에 대하여 명백한 임상 이점을 제공한다. PET 다이아그램 (도 1)에서, MB17은 2시간 후에 신장에서 풍부화의 상당한 감소 뿐만 아니라 신속한 배경 제거도 나타내는 한편, 이것은 PSMA-발현 종양에서 추가로 축적되고 보유된다.
게다가, 177Lu에 의한 기관 분포 (도 4)는 높은 초기 신장 섭취율이 24시간 후에 거의 완전히 없어지고 (2.13 ± 1.36 % ID/g), 한편, 종양 섭취율은 여전히 높은 채로 있고 심지어 증가함 (10.58 ± 4.50 % ID/g)을 보여주었다. 다른 기관, 예컨대 간 (0.08 ± 0.03 % ID/g), 폐 (0.11 ± 0.13 % ID/g) 및 비장 (0.13 ± 0.05 % ID/g)은 매우 낮은 섭취율을 나타냈다. 유리한 약동학적 특성은 24시간 후에 극히 높은 종양 대 배경의 비 (종양/혈액: 1058; 종양/근육: 529)를 초래하였다. 표 A는 당해 분자의 링커 영역에서의 화학적 변형이 생물학적 특성, 예를 들어 친화성 및 내부화 효능에 영향을 줌을 명백하게 확인해 준다. MB17 및 MB4는 세포 상에서의 가장 전도유망한 결합 특성을 나타낸다.
실시예 9: MB17에 관련된 임상 데이터
Ga-68로 표지된 방사성 추적자 MB17을 사용하여 PET/CT 영상화를 수행하였다 (도 17 참조).
방사성 의약품 제조에 사용되는 68Ge/68Ga-발생자를 아이디비-홀랜드 비브이(IDB-Holland BV) (네덜란드 바를-나소 소재)로부터 구매하였다. 방사성 물질 합성에 사용되는 GMP-준수 등급의 전구체를 포함하는 화학물질 및 일회용 카세트 키트를 에이비엑스 어드밴스드 바이오케미칼 컴파운즈(ABX advanced biochemical compounds) (독일 라데베르크 소재)로부터 획득하였다. 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e 컬럼 (100 x 4.6 mm, 머크) 및 Nal 방사성 검출기 (레이테스트(Raytest))를 갖춘 얼티밋(Ultimate) 3000 HPLC 시스템 (디오넥스(Dionex)) (아세토니트릴 (A), 물 + 0,1% TFA (B); 구배: 0.5분간 95% B, 10.0분간 80% A, 유량: 2 mL/분)을 사용하여 방사성 화학물질의 순도를 결정하였다. 6850 시리즈 가스 크로마토그래프 (애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies))를 사용하여 잔여 용매를 결정하였다. 엔도세이프(Endosafe)ㄾ-PTS 장치 (찰스 리버)를 이용하여 내독소 검사를 수행하였다.
2 ㎍의 MB17을 pH 4.5의 1.5 M 아세테이트 완충제 (1 mL) 및 1 M 아스코르브산 (10 μL)에 용해시키고, 반응 용기 내로 옮겼다. 68Ge/68Ga 발생자를 10 mL의 0.6 M HCl로 용출시키고, 용출물을 9 mL의 초순수로 희석시켰다. 그 후 상기 혼합물을 양이온 교환 카트리지 (마케레이-나겔(Macherey-Nagel) PS-H+, 크기 M)로 옮기고, 5 M NaCl 용액 (1.2 mL)을 이용하여 예열된 반응 용기 (100℃) 내로 용출시켰다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 가열하였다. 그 후, 조 반응 혼합물을 반응 용기로부터 꺼내고, 예비컨디셔닝된 (10 mL의 EtOH/10 mL의 초순수) C18 카트리지 (워터스 셉-팩 라이트(Waters Sep-Pak light))로 옮겼다. 9 mL의 초순수를 사용하여 상기 반응 용기를 헹구고, C18 카트리지로 넘겼다. C18 카트리지를 추가의 5 mL의 초순수로 세척하였다. 최종 생성물을 2 mL의 EtOH/H2O (1:1의 v:v)를 이용하여 C18 카트리지로부터 용출시키고, 살균 여과하고 (밀리포어 카티벡스(Millipore Cathivex)-GV, 0.22 ㎛), pH 7.4의 10 mL의 인산염 완충 염수(PBS) 용액으로 희석시켰다 (유럽 약전 8.0 (4005000)에 따라). 68Ga-MB17 착물 용액을 정맥내 볼루스(bolus)를 통하여 환자에게 투여하였다.
실시예 10: 177Lu-표지된 MB17을 이용한 인간에 대한 요법
요법에 있어서, PSMA 리간드 MB17을 Lu-177로 방사성 동위원소 표지하였다. 177LuCl3을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) (4 GBq, NEZ307D, 0,04 M의 HCl)로부터 획득하였다. 80 nmole의 MB17을 5 μL의 20% 아스코르브산이 보충된 400 μL의 아세트산나트륨 완충제 (0.4 M, pH 5)에 용해시켰다. 상기 용액을 177LuCl3으로 옮기고, 95℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 2 mL의 0.9% NaCl을 첨가하였다. 품질 제어를 위하여, ITLC 및 방사성-HPLC를 수행하였다.
177Lu-표지된 MB17을 정맥내 볼루스 (5 mL, 30초 내에 서서히)를 통하여 환자에게 투여하였다. 정맥내 투여는 주사 전 0.5시간에서 시작하여 0.9% NaCl을 4.5시간 동안 주입하는 것을 동반하였다. 도 18을 참조한다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure 112018083851648-pct00065

    또는
    [화학식 Ib]
    Figure 112018083851648-pct00066

    이때,
    Figure 112018083851648-pct00099
    .
  2. 제1항에 있어서, R'=DOTA의 라디칼이고 R=Glu-우레아-Lys의 라디칼인 하기 구조식 R'-링커-R을 갖고, 하기의 구조식을 갖는 화합물:
    Figure 112018083851648-pct00068

    (여기서, 상기 화합물 R'-링커-R은
    Figure 112018083851648-pct00069


    Figure 112018083851648-pct00071

    Figure 112018083851648-pct00072

    Figure 112018083851648-pct00073

    Figure 112018083851648-pct00074

    Figure 112018083851648-pct00075

    Figure 112018083851648-pct00076

    Figure 112018083851648-pct00077

    로부터 선택됨).
  3. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure 112018037769184-pct00078

    또는
    Figure 112018037769184-pct00079

    Figure 112018037769184-pct00080

    Figure 112018037769184-pct00081

    Figure 112018037769184-pct00082

    Figure 112018037769184-pct00083

    Figure 112018037769184-pct00084

    Figure 112018037769184-pct00085
    Figure 112018037769184-pct00086

    Figure 112018037769184-pct00087
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 표지된 화합물의 제조에 사용되는 것인 화합물.
  5. 방사성 핵종 및 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 금속 착물.
  6. 제5항에 있어서, 방사성 핵종이 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 64Cu, 67Cu, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac 또는 Fe인 금속 착물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 환자에서의 영상화를 위한 제약 조성물.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서, 전립선암 또는 이의 전이를 진단하기 위한 것인 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 전립선암 또는 이의 전이 치료용 제약 조성물.
  11. 제5항의 금속 착물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 환자에서의 영상화를 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 전립선암 또는 이의 전이를 진단하기 위한 것인 제약 조성물.
  13. 제5항의 금속 착물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 전립선암 또는 이의 전이 치료용 제약 조성물.
  14. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112018037769184-pct00088
    .
  15. 제14항에 있어서, 상기 화합물은 동결건조된 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, 제약상 허용가능한 담체를 더 포함하고, 상기 화합물 및 상기 제약상 허용가능한 담체는 동결건조된 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 담체는 만니톨, 락토스, 글루코스, 및 알부민으로부터 선택된 것인 화합물.
  18. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112018083851648-pct00090
    .
  19. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112018037769184-pct00091

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure 112018037769184-pct00092
    ,
    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임).
  20. 제19항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 64Cu, 67Cu, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 및 225Ac로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 68Ga, 177Lu, 및 225Ac로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga인 것인 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 화합물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 화합물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 및 67Cu로부터 선택된 것인 화합물.
  26. 하기 화학식의 화합물을 포함하는 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 제약 조성물:
    Figure 112018083851648-pct00093
    .
  27. (1) 하기 화학식의 화합물
    Figure 112018083851648-pct00095
    ,
    (여기서, R'은 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure 112018083851648-pct00096
    , 그리고
    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임); 및
    (2) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 64Cu, 67Cu, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 조성물은 부형제를 더 포함하고, 상기 부형제는 상기 제약상 허용가능한 담체와 상이한 것인 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 68Ga, 177Lu, 225Ac, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  30. 제27항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga인 것인 제약 조성물.
  31. 제27항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 제약 조성물.
  32. 제27항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 제약 조성물.
  33. 제27항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 및 67Cu로부터 선택된 것인 제약조성물.
  34. 제27항에 있어서, 상기 조성물은 완충액인 것인 제약 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 68Ga, 177Lu, 및 225Ac로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  36. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga인 것인 제약 조성물.
  37. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 제약 조성물.
  38. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 제약 조성물.
  39. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 및 67Cu인 것인 제약 조성물.
  40. 하기 화학식의 화합물을 포함하는 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 제약 조성물:
    Figure 112018083851648-pct00098
    .
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Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3335736B1 (en) 2006-11-08 2020-12-30 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
PT2187965T (pt) 2007-08-17 2020-01-17 Purdue Research Foundation Conjugados ligando-ligante de ligação a psma e métodos para utilização
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
US9636413B2 (en) 2012-11-15 2017-05-02 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells
PE20211760A1 (es) 2013-10-18 2021-09-07 Deutsches Krebsforsch Inhibidores marcados de antigeno prostatico especifico de membrana (psma) que comprenden grupos carboxilicos y una region de enlazador modificada, agentes formadores de imagenes y agentes farmaceuticos que los comprenden
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
ES2844586T3 (es) 2015-09-30 2021-07-22 Deutsches Krebsforsch Inhibidores del antígeno prostático específico de membrana (PSMA) etiquetados con 18F y su uso como agentes de obtención de imágenes para el cáncer de próstata
US10688200B2 (en) * 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy
WO2017165473A1 (en) * 2016-03-22 2017-09-28 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen targeted high-affinity agents for endoradiotherapy of prostate cancer
WO2018187631A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Cornell University Trifunctional constructs with tunable pharmacokinetics useful in imaging and anti-tumor therapies
US10980901B2 (en) * 2016-12-15 2021-04-20 The European Atomic Energy Community (Euratom), Represented By The European Commission Treatment of PMSA expressing cancers
US11491247B2 (en) 2017-05-02 2022-11-08 Cornell University Methods and reagents for tumor targeting with greater efficacy and less toxicity
CN110891614A (zh) 2017-05-05 2020-03-17 融合制药公司 Igf-1r单克隆抗体及其用途
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
WO2018204869A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Fusion Pharmaceuticals Inc. Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof
WO2018233798A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 ITM Isotopen Technologien München AG NOVEL PSMA BINDING AGENTS AND USE THEREOF
WO2018215627A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 ITM Isotopen Technologien München AG Novel psma-binding agents and uses thereof
JP2020522506A (ja) * 2017-05-30 2020-07-30 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ 前立腺がんの内部放射線療法のための前立腺特異的膜抗原をターゲットとした高親和性薬剤
US11560426B2 (en) 2017-06-09 2023-01-24 Avencell Europe Gmbh Targeting modules for universal chimeric antigen receptor expressing immune cells and use in the treatment of cancer infections and autoimmune disorders
CN109510925A (zh) 2017-09-15 2019-03-22 南昌欧菲光电技术有限公司 摄像模组
CN109510921A (zh) 2017-09-15 2019-03-22 南昌欧菲光电技术有限公司 摄像模组
CN207184660U (zh) 2017-09-15 2018-04-03 南昌欧菲光电技术有限公司 摄像模组
US20200339625A1 (en) * 2017-10-22 2020-10-29 Provincial Health Services Authority Novel radiometal-binding compounds for diagnosis or treatment of prostate specific membrane antigen-expressing cancer
EP3710068A1 (en) * 2017-11-13 2020-09-23 Deutsches Krebsforschungszentrum A double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
US11638765B2 (en) 2017-11-21 2023-05-02 Deutsches Krebsforschungszentrum Double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
HUE059083T2 (hu) * 2017-12-11 2022-10-28 Univ Muenchen Tech PSMA ligandumok képalkotáshoz és endoradioterápiához
IL295190A (en) * 2017-12-13 2022-09-01 Sciencons AS A complex containing a compound against psma attached to a radioactive nucleus of lead or thorium
EA202091876A1 (ru) * 2018-02-06 2020-12-10 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Нацеленные на psma радиогалогенированные соединения мочевины-полиаминокарбоксилатов для радиотерапии рака
MX2018003175A (es) * 2018-03-14 2019-09-16 Instituto Nac De Investigaciones Nucleares 177lu-dota-hynic-ipsma como un radiofarmaco terapeutico dirigido al antigeno prostatico especifico de membrana.
BR112020019566A2 (pt) 2018-03-30 2021-01-05 Futurechem Co., Ltd Radiofármaco alvejado em psma para diagnosticar e tratar câncer de próstata
KR20210003135A (ko) * 2018-04-17 2021-01-11 엔도사이트, 인코포레이티드 암의 치료 방법
US20220125957A1 (en) * 2018-09-21 2022-04-28 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer
US20210323985A1 (en) * 2018-09-21 2021-10-21 Endocyte, Inc. Shielding agents and their use
EP3856261A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Universität Heidelberg Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers
DE102018126558A1 (de) 2018-10-24 2020-04-30 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E.V. Markierungsvorläufer mit Quadratsäure-Kopplung
WO2020108753A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 ITM Isotopen Technologien München AG Novel tumor antigen binding agents and uses thereof
JP2022513256A (ja) * 2018-12-18 2022-02-07 プロビンシャル・ヘルス・サービシーズ・オーソリティ デュアルモード１８ｆ標識セラノスティック化合物及びその使用
WO2020165420A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Prostate specific membrane antigen (psma) ligands with improved tissue specificity
US20220324898A1 (en) 2019-02-14 2022-10-13 Deutsches Krebsforschungszentrum Prostate specific membrane antigen (psma) ligands comprising an amylase cleavable linker
US11396535B2 (en) 2019-03-01 2022-07-26 Provincial Health Services Authority Cyclic peptide analogs of melanocortin and amanitin and methods of making such
PL239934B1 (pl) 2019-04-12 2022-01-31 Narodowe Centrum Badan Jadrowych Osrodek Radioizotopow Polatom Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty
WO2020210909A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Provincial Health Services Authority Novel radiolabelled compounds for diagnosis or treatment of prostate-specific membrane antigen-expressing cancer
CN114096264A (zh) * 2019-05-20 2022-02-25 因多塞特股份有限公司 制备psma缀合物的方法
EP3986872A4 (en) 2019-06-21 2024-02-21 Provincial Health Services Authority RADIOM LABELED COMPOUNDS DIRECTED AGAINST THE PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN
KR20220044496A (ko) * 2019-07-02 2022-04-08 어드밴스드 액셀러레이터 어플리케이션즈 (이태리) 에스알엘 전립선 특이적 막 항원(psma) 리간드 및 이의 용도
WO2021013978A1 (en) 2019-07-25 2021-01-28 Bayer As Targeted radiopharmaceuticals for the diagnosis and treatment of prostate cancer
DE102019135564B4 (de) * 2019-12-20 2022-05-19 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Verbindung für Smart-Drug-Delivery und pharmazeutisches Kit für duale nuklearmedizinisch-cytotoxische Theranostik
WO2021202376A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method for blocking uptake of prostate-specific membrane antigen (psma)-targeted radionuclides by exocrine organs
CA3178858A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Cornell University Copper-containing theragnostic compounds and methods of use
EP3919082A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-08 Rigshospitalet Psma targeting urea-based ligands for prostate cancer radiotherapy and imaging
EP4178628A2 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Point Biopharma, Inc. Radiopharmaceutical and methods
US11129912B1 (en) 2020-07-13 2021-09-28 POINT Biopharma Inc. Radiopharmaceutical and methods
CN112062695B (zh) * 2020-08-14 2021-04-06 北京大学第一医院 一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
CN112321673B (zh) * 2020-11-04 2022-09-20 北京市肿瘤防治研究所 一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针
WO2022096103A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 ITM Isotopen Technologien München AG Combination of para-aminohippuric acid (pah) and radiolabeled complexes for treating cancer
EP4247798A1 (en) * 2020-11-19 2023-09-27 Novartis AG Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2022111800A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Itm Solucin Gmbh Stable formulations for radionuclide complexes
CN114685599A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种psma靶向抑制剂及放射性核素标记的psma靶向抑制剂、制备方法和用途
DE102021101216A1 (de) 2021-01-21 2022-07-21 Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Körperschaft des öffentlichen Rechts Markierungsvorläufer und Radiotracer zur nuklearmedizinischen Diagnose und Therapie von Prostatakrebs induzierten Knochenmetastasen
CN112898270B (zh) * 2021-01-22 2023-03-21 周彤 一种诊疗一体的psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途
CN112851637B (zh) * 2021-01-22 2022-11-18 北京瑞达福明科技有限公司 一种psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途
KR20230135107A (ko) 2021-01-22 2023-09-22 바이엘 악티엔게젤샤프트 Lrrc15 항체 및 그의 접합체
AU2022216463A1 (en) 2021-02-08 2023-08-17 Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum Psma-targeting ligands for multimodal applications
CA3212963A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Reinier HERNANDEZ Psma-targeting ligands with optimal properties for imaging and therapy
IL308731A (en) * 2021-05-21 2024-01-01 Northstar Medical Tech Llc UROKINASE PLASMINOGEN RECEPTOR TARGETED RADIOPHARMACEUTICALS
CN113372285B (zh) * 2021-05-28 2024-06-18 西南医科大学附属医院 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用
DE102021114711B4 (de) 2021-06-08 2023-11-02 Medianezia GmbH Trislinker-konjugierte dimere Markierungsvorläufer und daraus abgeleitete Radiotracer
WO2023008556A1 (ja) 2021-07-30 2023-02-02 国立大学法人大阪大学 放射標識された化合物およびその用途
CA3230165A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 Mengzhe WANG Inhibitor of prostate specific membrane antigen and pharmaceutical use thereof
WO2023030509A1 (zh) * 2021-09-03 2023-03-09 晶核生物医药科技(南京)有限公司 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN114014843B (zh) * 2021-11-17 2022-09-20 北京大学第一医院 一种psma靶向核素/荧光双模态配体和分子探针与应用
WO2023143612A1 (zh) * 2022-01-30 2023-08-03 晶核生物医药科技(南京)有限公司 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
WO2023208928A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Dosage of psma-ligands for fluorescence based detection of cancerous tissue
WO2023222682A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2023222681A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands with improved renal clearance
WO2023222679A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2023222680A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands
CN114874122A (zh) * 2022-05-31 2022-08-09 南京航空航天大学 一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用
WO2023240135A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional chelators and conjugates

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022797A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Molecular Insight Pharmaceuticals Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors

Family Cites Families (342)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
DE3376114D1 (en) 1982-12-07 1988-05-05 Kyowa Hakko Kogyo Kk Mitomycin analogues
JPS60255789A (ja) 1984-06-01 1985-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体，その製造法および抗腫瘍剤
US5266333A (en) 1985-03-06 1993-11-30 American Cyanamid Company Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone
US5103018A (en) 1986-08-26 1992-04-07 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Mitomycin derivatives
USH806H (en) 1987-07-16 1990-08-07 Fmc Corporation Herbicidal clomazone compositions and methods of use tolerant to corn and other crops
KR910009284A (ko) 1989-11-13 1991-06-28 원본미기재 인체 종양 세포 항원에 특이적인 키메라형 생쥐-인체 a10 항체
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
AU653565B2 (en) 1990-12-21 1994-10-06 Nikken Corporation Raw sewage disposal apparatus and prefab for accomodating the same
US6342491B1 (en) 1991-05-21 2002-01-29 American Home Products Corporation Method of treating estrogen receptor positive carcinoma with 17 α-dihydroequilin
US6291196B1 (en) 1992-01-31 2001-09-18 Research Corporation Technologies, Inc. Melanoma and prostate cancer specific antibodies for immunodetection and immunotherapy
US7070782B1 (en) 1992-11-05 2006-07-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen
US5674977A (en) 1993-02-05 1997-10-07 The Ontario Cancer Institute Branched synthetic peptide conjugate
GB9314623D0 (en) 1993-07-14 1993-08-25 Nordion Int Inc Localization and therapy with agents directed against prostate specific antigen in breast cancer
US6569432B1 (en) 1995-02-24 2003-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
JP3538221B2 (ja) 1993-11-19 2004-06-14 富士写真フイルム株式会社 定着濃厚液およびそれを用いたハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US5866679A (en) 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
US6946133B1 (en) 1996-03-20 2005-09-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prostate specific antigen oligo-epitope peptide
EP0907379B1 (en) 1996-04-01 2004-06-02 Epix Medical, Inc. Bioactivated diagnostic imaging contrast agents
CN1153064C (zh) 1996-04-05 2004-06-09 约翰斯·霍普金斯大学 富集稀少细胞的方法
US5795877A (en) 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5902817A (en) 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US5863536A (en) 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5672592A (en) 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5998362A (en) 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US6177404B1 (en) 1996-10-15 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US5948750A (en) 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6548260B1 (en) 1997-01-21 2003-04-15 Bayer Corporation Detection of PSA-α2-macroglobulin complex in a biological fluid
AU7019498A (en) 1997-04-10 1998-10-30 Diagnocure Inc. Pca3, pca3 genes, and methods of use
US6265540B1 (en) 1997-05-19 2001-07-24 The Johns Hopkins University School Of Medicine Tissue specific prodrug
US6504014B1 (en) 1997-05-19 2003-01-07 The John Hopkins University Tissue specific prodrug
US6127333A (en) 1997-07-10 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6391305B1 (en) 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20020115596A1 (en) 1997-10-27 2002-08-22 Merk & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
CN1181092C (zh) 1997-12-02 2004-12-22 麦克公司 可用于治疗前列腺癌的缀合物
ZA9810974B (en) 1997-12-02 1999-06-03 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040081659A1 (en) 1997-12-02 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
JP2002506204A (ja) 1998-03-03 2002-02-26 モザイク テクノロジーズ 可逆的アフィニティー電気泳動を用いる精製および検出プロセス
US20020103136A1 (en) 1998-03-05 2002-08-01 Dong-Mei Feng Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6232287B1 (en) 1998-03-13 2001-05-15 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6093382A (en) 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
FR2778820B1 (fr) 1998-05-20 2000-07-28 Rhone Poulenc Agrochimie Melanges herbicides a base d'aclonifen et de clomazone
US6833438B1 (en) 1999-06-01 2004-12-21 Agensys, Inc. Serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof
IL139699A0 (en) 1998-06-01 2002-02-10 Urogenesys Inc Novel serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof
US6518033B1 (en) 1998-08-05 2003-02-11 The Research Foundation Of State University Of New York Method of detecting the presence of CD155 for diagnosis of cancer and to determine treatment
US20070020327A1 (en) 1998-11-10 2007-01-25 John Fikes Inducing cellular immune responses to prostate cancer antigens using peptide and nucleic acid compositions
US6174858B1 (en) 1998-11-17 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6602274B1 (en) 1999-01-15 2003-08-05 Light Sciences Corporation Targeted transcutaneous cancer therapy
US20030207808A1 (en) 1999-02-18 2003-11-06 Kinneret Savitzky Novel nucleic acid and amino acid sequences
WO2000059930A1 (en) 1999-04-05 2000-10-12 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6479470B1 (en) 1999-04-28 2002-11-12 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALAdase
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
AUPQ014799A0 (en) 1999-05-04 1999-05-27 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers
US7166573B1 (en) 1999-05-28 2007-01-23 Ludwig Institute For Cancer Research Breast, gastric and prostate cancer associated antigens and uses therefor
US20040146516A1 (en) 1999-06-17 2004-07-29 Utah Ventures Ii L.P. Lumen-exposed molecules and methods for targeted delivery
US7052703B1 (en) 1999-07-13 2006-05-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services T-cell receptorγ alternate reading frame protein, (TARP) and uses thereof
EP1246597B1 (en) 1999-08-03 2015-01-14 The Ohio State University Polypeptides and polynucleotides for enhancing immune reactivity to her-2 protein
US7361338B2 (en) 1999-10-05 2008-04-22 Agensys, Inc. Methods to inhibit growth of prostate cancer cells
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6355611B1 (en) 1999-10-27 2002-03-12 Merck & Co., Inc. Salt form of a conjugate useful in the treatment of prostate cancer
US6428785B1 (en) 1999-10-28 2002-08-06 Immunolytics Inc. Method and composition for treating prostate cancer
US6511676B1 (en) 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
IL151927A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
US20030072794A1 (en) 2000-06-09 2003-04-17 Teni Boulikas Encapsulation of plasmid DNA (lipogenes™) and therapeutic agents with nuclear localization signal/fusogenic peptide conjugates into targeted liposome complexes
CA2425605A1 (en) 2000-10-16 2002-04-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleic acid ligands to the prostate specific membrane antigen
US20020132983A1 (en) 2000-11-30 2002-09-19 Junghans Richard P. Antibodies as chimeric effector cell receptors against tumor antigens
WO2002043773A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 The Johns Hopkins University Tissue specific prodrugs
AU2002249935A1 (en) 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
JP2005507857A (ja) 2001-02-07 2005-03-24 ベズ イズレイル ディーコネス メディカル センター 改変ｐｓｍａリガンド及びそれに関する利用
AU2002306766A1 (en) 2001-03-16 2002-10-03 Johns Hopkins University School Of Medicine Immune modulation by transduced hematopoietic stem cells expressing antigens and antigen-presenting cell regulatory molecules
ATE298341T1 (de) 2001-03-21 2005-07-15 Molteni & C Metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische phthalocyanin-analoga, deren herstellung und verwendung zur photodynamischen therapie, und als in-vivo-diagnostikum
EP2103624B1 (en) 2001-03-29 2015-03-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment of tissue inflammation and carcinogenesis
ATE427948T1 (de) 2001-04-24 2009-04-15 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
CN101979095A (zh) 2001-05-02 2011-02-23 普渡研究基金会 巨噬细胞介导的疾病的治疗和诊断
US20040092890A1 (en) 2001-05-10 2004-05-13 Ash Stephen R. Catheter lock solution including a photo-oxidant
US7109165B2 (en) 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
US7666414B2 (en) 2001-06-01 2010-02-23 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen
WO2002098897A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Cornell Research Foundation, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US20040018203A1 (en) 2001-06-08 2004-01-29 Ira Pastan Pegylation of linkers improves antitumor activity and reduces toxicity of immunoconjugates
EP1410022B1 (en) 2001-06-21 2009-05-06 GlycoMimetics, Inc. Detection and treatment of prostate cancer
CA2451188A1 (en) 2001-06-25 2003-01-03 Drug Innovation & Design, Incorporated Exponential pattern recognition based cellular targeting, compositions, methods and anticancer applications
WO2003003978A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Dabur Research Foundation An oral formulation of methylglyoxal and its imino acid conjugates for human use
WO2003004469A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Dabur Research Foundation Anticancer activity of imino acid conjugates of methylglyoxal
US7893223B2 (en) 2001-07-17 2011-02-22 Bracco Imaging S.P.A. Multidentate AZA ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy
EP1567641B1 (en) 2001-08-24 2012-05-23 UVic Industry Partnerships Inc. Proaerolysin containing protease activation sequences and methods of use for treatment of prostate cancer
US20030049203A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Elmaleh David R. Targeted nucleic acid constructs and uses related thereto
AU2002305767B2 (en) 2001-09-20 2008-04-10 Cornell Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for PSMA
US20030232760A1 (en) 2001-09-21 2003-12-18 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ES2338305T3 (es) 2001-09-28 2010-05-06 Purdue Research Foundation Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno.
US20030215456A1 (en) 2001-10-02 2003-11-20 Sui-Long Yao Method of treating cancer
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040058857A1 (en) 2001-11-29 2004-03-25 Siu-Long Yao Method of treating cancer
US20070031438A1 (en) 2001-12-10 2007-02-08 Junghans Richard P Antibodies as chimeric effector cell receptors against tumor antigens
WO2003060074A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Novel metastasis suppressor gene on human chromosome 8
DE60329274D1 (de) 2002-01-10 2009-10-29 Univ Johns Hopkins Kontrastmittel und verfahren zum imaging von naaldase oder psma
US20060051380A1 (en) 2002-02-06 2006-03-09 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the targeting of a systemic immune response to specific organs or tissues
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US8491896B2 (en) 2002-06-14 2013-07-23 Immunomedics, Inc. Anti-pancreatic cancer antibodies
WO2003074450A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US9745380B2 (en) 2002-03-01 2017-08-29 Immunomedics, Inc. RS7 antibodies
US20170281791A1 (en) 2002-03-01 2017-10-05 Immunomedics, Inc. Anti-trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
ATE417067T1 (de) 2002-03-01 2008-12-15 Immunomedics Inc Rs7 antikörper
CN1650033A (zh) 2002-03-07 2005-08-03 约翰霍普金斯大学医学院 针对与癌症相关的表观遗传学沉默基因的基因组筛选
US7534580B2 (en) 2002-05-01 2009-05-19 Ambrilia Biopharma Inc. PSP94 diagnostic reagents and assays
CA2484345C (en) 2002-05-06 2015-09-29 Endocyte, Inc. Folate-targeted imaging agents
AU2003243226A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Endocyte, Inc. Vitamin-mitomycin conjugates
CN101824090B (zh) 2002-06-14 2013-01-02 免疫医疗公司 人源化单克隆抗体hPAM4
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
DK2357006T3 (en) 2002-07-31 2015-12-21 Seattle Genetics Inc Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
AR040956A1 (es) 2002-07-31 2005-04-27 Schering Ag Nuevos conjugados de efectores, procedimientos para su preparacion y su uso farmaceutico
US7749968B2 (en) 2002-08-05 2010-07-06 The Johns Hopkins University Peptides for targeting the prostate specific membrane antigen
WO2004015086A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Johns Hopkins University Enhancement of adenoviral oncolytic activity in prostate cells by modification of the e1a gene product
US8487128B2 (en) 2002-11-26 2013-07-16 Chs Pharma, Inc. Protection of normal cells
EP1572242B1 (en) 2002-12-13 2014-04-16 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
US7166691B2 (en) 2002-12-20 2007-01-23 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Saposin C and receptors as targets for treatment of benign and malignant disorders
AU2003303374A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 The Johns Hopkins University Treatment of metastatic cancer with the b-subunit of shiga toxin
US7226577B2 (en) 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
US20080008649A1 (en) * 2003-01-13 2008-01-10 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin Releasing Peptide Compounds
EP2529758A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
EP1587837B1 (en) 2003-01-28 2012-06-13 Proscan RX Pharma Inc. Epitope sequences for prostate cancer diagnosis and treatment
EP1444990A1 (en) 2003-02-07 2004-08-11 Amersham plc Improved Radiometal Complex Compositions
WO2004072080A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of hsp90 complex activity
US7638122B2 (en) 2003-03-07 2009-12-29 University Of South Florida Stat3 antagonists and their use as vaccines against cancer
WO2004080412A2 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The University Of Toledo Paclitaxel hybrid derivatives
US20070179100A1 (en) 2003-04-09 2007-08-02 Muthiah Manoharan Protected monomers
WO2004094595A2 (en) 2003-04-17 2004-11-04 Alnylam Pharmaceuticals Inc. MODIFIED iRNA AGENTS
WO2004096120A2 (en) 2003-05-01 2004-11-11 Nst Neurosurvival Technologies Ltd. Compounds that selectively bind to membranes of apoptotic cells
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CA2529027C (en) 2003-06-13 2013-09-10 Immunomedics, Inc. D-amino acid peptides
US7232805B2 (en) 2003-09-10 2007-06-19 Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
US20050255042A1 (en) 2003-11-24 2005-11-17 The Regents Of The University Of California Office Of Technology Transfer, University Of California On-demand cleavable linkers for radioconjugates for cancer imaging and therapy
FR2864546A1 (fr) 2003-12-24 2005-07-01 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode d'identification et de preparation de lymphocytes t regulateurs/suppresseurs, compositions et utilisations
CN1918178B (zh) 2004-01-12 2012-08-22 应用分子进化公司 Fc区变体
WO2007010534A2 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Spectrum Dynamics Llc Imaging protocols
US8586932B2 (en) 2004-11-09 2013-11-19 Spectrum Dynamics Llc System and method for radioactive emission measurement
DE102004004787A1 (de) 2004-01-30 2005-08-18 Schering Ag Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
WO2005082023A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
EP1723430A2 (fr) 2004-03-03 2006-11-22 Biomerieux Procede de detection de la forme libre activable du psa et son utilisation pour le diagnostic des pathologies benignes de la prostate et de l adenocarcinome de la prostate
WO2005094882A1 (en) 2004-03-03 2005-10-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
DE602005008497D1 (de) 2004-03-15 2008-09-11 Roche Diagnostics Gmbh Verwendung des BNP-Art und ANP-Art Peptiden für das Festsetzen der Gefahren von Herzgefäß- Komplikationen als Folge der Volumenüberlastung
WO2005100404A1 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Proscan Rx Pharma Prostate cancer diagnosis and treatment
US20060105975A1 (en) 2004-04-19 2006-05-18 Shannon Pendergrast Aptamer-mediated intracellular delivery of therapeutic oligonucleotides
JP4806680B2 (ja) 2004-05-19 2011-11-02 メダレックス インコーポレイテッド 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体
US7691962B2 (en) 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
US20080008719A1 (en) 2004-07-10 2008-01-10 Bowdish Katherine S Methods and compositions for the treatment of prostate cancer
WO2006012527A1 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US20060148741A1 (en) 2004-07-26 2006-07-06 Government Of The Usa, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Metastasis suppressor gene on human chromosome 8 and its use in the diagnosis, prognosis and treatment of cancer
BR122018016031B8 (pt) 2004-08-04 2021-07-27 Applied Molecular Evolution Inc processo para produzir um anticorpo monoclonal variante com resposta de adcc realçada
US20060045883A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Jeffrey Molldrem Anti-cancer vaccines
MX2007002410A (es) 2004-08-30 2007-05-07 Neuromed Pharmaceuticals Ltd Derivados de urea como bloqueadores de canal de calcio.
US8194660B2 (en) 2004-09-09 2012-06-05 Amx Llc System, method, and computer-readable medium for dynamic device discovery for servers binding to multiple masters
US7713944B2 (en) 2004-10-13 2010-05-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising activated disulfides which bind to plasma proteins and their use for delivery to cells
US7638525B2 (en) 2004-10-27 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted thiophenes as progesterone receptor modulators
US8000773B2 (en) 2004-11-09 2011-08-16 Spectrum Dynamics Llc Radioimaging
EP1827505A4 (en) 2004-11-09 2017-07-12 Biosensors International Group, Ltd. Radioimaging
US20060140871A1 (en) 2004-11-30 2006-06-29 Sillerud Laurel O Magnetic resonance imaging of prostate cancer
EP1844351A4 (en) 2005-01-13 2017-07-05 Biosensors International Group, Ltd. Multi-dimensional image reconstruction and analysis for expert-system diagnosis
US20060155021A1 (en) 2005-01-13 2006-07-13 Lenges Christian P Coating compositions containing rheology control agents
US7741510B2 (en) 2005-01-13 2010-06-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Rheology control agents
CA2596469A1 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Government Of The U.S.A, As Represented By The Secretary Department Of H Ealth & Human Services Biomarkers for tissue status
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
WO2006096754A2 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Archemix Corp. Stabilized aptamers to psma and their use as prostate cancer therapeutics
US8088908B2 (en) 2005-05-10 2012-01-03 City Of Hope Humanized anti-prostate stem cell antigen monoclonal antibody
KR101068612B1 (ko) 2005-05-24 2011-09-30 휴마시스 주식회사 유사구조 단백질 비율 측정을 이용한 진단장치
WO2006133553A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Protox Therapeutics Incorporated Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins
WO2007002222A2 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Psma Development Company, Llc Psma antibody-drug conjugates
EP1904183B1 (en) 2005-07-05 2014-10-15 Purdue Research Foundation Pharmaceutical composition for the treatment of osteoarthritis
US20070010014A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 General Electric Company Compositions and methods for enhanced delivery to target sites
RU2470668C2 (ru) 2005-08-19 2012-12-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами
US20080280937A1 (en) 2005-08-19 2008-11-13 Christopher Paul Leamon Ligand Conjugates of Vinca Alkaloids, Analogs, and Derivatives
WO2007022511A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Cerus Corporation Listeria-induced immunorecruitment and activation, and methods of use thereof
US20100144641A1 (en) 2005-09-12 2010-06-10 Popel Aleksander S Compositions Having Antiangiogenic Activity and Uses Thereof
CA2625196C (fr) 2005-10-07 2016-04-05 Guerbet Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium
US20070134332A1 (en) 2005-11-21 2007-06-14 Medivas, Llc Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use
ES2804129T3 (es) 2005-11-23 2021-02-03 Ventana Med Syst Inc Conjugado anticuerpo-enzima
US8258256B2 (en) 2006-01-05 2012-09-04 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of cancer
US20100047170A1 (en) 2006-01-05 2010-02-25 Denmeade Samuel R Peptide Prodrugs
US7635682B2 (en) 2006-01-06 2009-12-22 Genspera, Inc. Tumor activated prodrugs
BRPI0707679A2 (pt) 2006-02-01 2011-05-10 Tjhe Johns Hopkins University conjugado de polipetÍdeo - Àcido nuclÉico para imunoprofilaxia ou imunoterapia para distérbios neoplÁsticos ou infecciosos
ES2397973T3 (es) 2006-03-14 2013-03-12 Cancer Targeted Technology Llc Inhibidores peptidomiméticos del PSMA, compuestos que los comprenden y métodos de utilización
WO2007109321A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 The Regents Of The University Of California Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting
US20070225213A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Kosak Matthew K Nucleic acid carriers for delivery of therapeutic agents
US20140314864A1 (en) 2006-03-31 2014-10-23 Massachusetts Institute Of Technology System for Targeted Delivery of Therapeutic Agents
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
US7842280B2 (en) 2006-09-06 2010-11-30 Case Western Reserve University Flexibly labeling peptides
JP2010509570A (ja) 2006-11-03 2010-03-25 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション エクスビボフローサイトメトリーの方法および装置
EP3335736B1 (en) 2006-11-08 2020-12-30 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimers of glutamic acid
WO2008079569A2 (en) 2006-11-21 2008-07-03 The Johns Hopkins University System and method for determining amount of radioactive material to administer to a patient
EP2500015A1 (en) 2006-12-05 2012-09-19 Landec Corporation Delivery of drugs
WO2008085828A2 (en) 2007-01-03 2008-07-17 The Johns Hopkins University Peptide modulators of angiogenesis and use thereof
CA2675202C (en) 2007-01-11 2014-09-16 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved f-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
EP2125855A4 (en) 2007-01-26 2013-03-27 Hope City METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER OR OTHER DISEASES
EP2567711A3 (en) 2007-02-07 2013-05-01 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
WO2008101231A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
NZ599239A (en) 2007-03-14 2013-10-25 Endocyte Inc Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins
EP2155231B1 (en) 2007-04-10 2012-08-08 The Johns Hopkins University Imaging and therapy of virus-associated tumors
AU2008268432B2 (en) 2007-06-25 2015-01-15 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
WO2009002529A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 The Johns Hopkins University Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
GB0723246D0 (en) 2007-07-03 2008-01-09 Barton Michelle p53 modulator
EP2514762B1 (en) 2007-07-13 2015-04-08 The Johns Hopkins University B7-DC variants
CA2695385A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Atul Bedi Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders
US8013991B2 (en) 2007-08-08 2011-09-06 Chemimage Corporation Raman difference spectra based disease classification
PT2187965T (pt) 2007-08-17 2020-01-17 Purdue Research Foundation Conjugados ligando-ligante de ligação a psma e métodos para utilização
US8865875B2 (en) 2007-08-22 2014-10-21 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions
US9585957B2 (en) 2007-09-07 2017-03-07 The Johns Hopkins University Adenosine receptor agonists and antagonists to modulate T cell responses
WO2009035942A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Chemimage Corporation Distinguishing between renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma using raman molecular imaging
HUE035101T2 (hu) 2007-09-28 2018-05-02 Pfizer Ráksejtek célzása nanorészecskék alkalmazásával
JP2011500835A (ja) 2007-10-25 2011-01-06 エンドサイト，インコーポレイテッド チューブリシン類および調製プロセス
US8450290B2 (en) 2007-11-26 2013-05-28 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating androgen receptor dependent disorders including cancers
US9422234B2 (en) 2007-11-30 2016-08-23 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
CA2708171C (en) 2007-12-04 2018-02-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Folate conjugates
WO2009076434A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
AU2009204133B2 (en) 2008-01-09 2014-04-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of carbonic anhydrase IX
US8565945B2 (en) 2008-01-17 2013-10-22 Lockheed Martin Corporation Method for managing vital train movements
EP2259836A2 (en) 2008-04-04 2010-12-15 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled treatment infusion system, apparatus, and methods of using the same
ITTO20080313A1 (it) 2008-04-22 2009-10-23 Marco Colombatti Anticorpo monoclonale isolato o suo frammento legante l'antigene specifico di membrana della prostata, suoi coniugati e suoi usi
US8258111B2 (en) 2008-05-08 2012-09-04 The Johns Hopkins University Compositions and methods related to miRNA modulation of neovascularization or angiogenesis
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
RS54428B1 (en) 2008-05-13 2016-04-28 Yale University CHIMERIC SMALL MOLECULES FOR THE REGULATION OF ANTIBODY ANTIBODIES
KR20170127069A (ko) 2008-06-16 2017-11-20 화이자 인코포레이티드 약물 부하된 중합체성 나노입자, 및 이의 제조 및 사용 방법
US20110305768A1 (en) 2008-07-01 2011-12-15 The Johns Hopkins University Quick-dissolving oral thin film for targeted delivery of therapeutic agents
HRP20220742T1 (hr) 2008-08-01 2022-10-28 The Johns Hopkins University Sredstva koja se vežu na psma i njihova upotreba
EP2320913A4 (en) 2008-08-09 2012-10-03 Univ Iowa Res Found NUKLEINSÄUREAPTAMERE
US8816095B2 (en) 2008-08-15 2014-08-26 Georgetown University Na channels, disease, and related assays and compositions
PT2326350E (pt) 2008-09-08 2013-12-10 Psma Dev Company L L C Compostos para matar células cancerosas resistentes a taxano, que expressam psma
EP2166021A1 (en) 2008-09-16 2010-03-24 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
AU2009293140A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
US20110288152A1 (en) 2008-10-17 2011-11-24 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
EP2373622A2 (en) 2008-12-05 2011-10-12 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Ca-ix specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
US8211402B2 (en) 2008-12-05 2012-07-03 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. CA-IX specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
EP2706057B1 (en) 2008-12-05 2016-04-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Bis(imidazolyl)compounds and radionuclide complexes
DK3912643T3 (da) 2009-02-13 2022-10-17 Immunomedics Inc Immunokonjugater med en intracellulært-spaltelig binding
CA2752510C (en) 2009-02-17 2024-01-23 Neil Bander Methods and kits for diagnosis of cancer and prediction of therapeutic value
WO2010101627A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Massachusetts Institute Of Technology Methods and systems for treatment and/or diagnosis
US8772226B2 (en) 2009-03-17 2014-07-08 The Johns Hopkins University Methods and compositions for the detection of cancer
US10717750B2 (en) 2009-03-19 2020-07-21 The Johns Hopkins University 68Ga-labeled NOTA-chelated PSMA-targeted imaging and therapeutic agents
CA3131469A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 The Johns Hopkins University Psma-targeting compounds and uses thereof
US9757084B2 (en) 2011-12-22 2017-09-12 The Johns Hopkins University Method and system for administering radiopharmaceutical therapy (RPT)
WO2010135313A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Aic Blab Company Composite current collector and methods therefor
BR112012000209B8 (pt) 2009-06-15 2021-07-27 Molecular Insight Pharm Inc heterodímeros de ácido glutâmico e seus processos de preparação
JP2013501224A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 エンドサイト，インク． 葉酸を標的とした診断及び処置
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
WO2011031517A1 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Nuclea Biotechnologies, LLC Method and assay for determining fas expression
CA3040276A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
JP5891175B2 (ja) 2009-12-11 2016-03-22 バインド セラピューティックス インコーポレイテッド 治療用粒子の凍結乾燥に対する安定製剤
AU2011212813B2 (en) 2010-02-04 2014-10-23 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
CA2790577A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
US8685416B2 (en) 2010-03-02 2014-04-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for the treatment of cancer
JP2010159277A (ja) 2010-03-04 2010-07-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
EP2371864A1 (en) 2010-03-23 2011-10-05 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
US9006415B2 (en) 2010-04-06 2015-04-14 Massachusetts Institute Of Technology Targeted delivery of nucleic acids
MA34277B1 (fr) 2010-04-15 2013-06-01 Spirogen Developments Sarl Pyrrolobenzodiazépines et conjugués de celles-ci
US8858509B2 (en) 2010-05-05 2014-10-14 Safety Syringes, Inc. Needle based helical coil safety device
CN101863924B (zh) 2010-05-17 2012-06-27 北京师范大学 99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物及制备方法
JP2013531043A (ja) 2010-07-16 2013-08-01 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 癌の免疫療法のための方法及び組成物
US9029340B2 (en) 2010-07-22 2015-05-12 The Johns Hopkins University Radiation sensitization agents for prostate cancer
US9580474B2 (en) 2010-09-08 2017-02-28 The Johns Hopkins University Polyionic papilloma virus-like particle (VLP) vaccines
KR101236142B1 (ko) 2010-09-30 2013-02-21 경북대학교 산학협력단 가돌리늄 착물을 함유하는 ｍｒｉ조영제
US9687572B2 (en) 2010-12-06 2017-06-27 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. PSMA-targeted dendrimers
US10029023B2 (en) 2011-03-31 2018-07-24 The Johns Hopkins University Theranostic imaging agents and methods of use
JP6082997B2 (ja) 2011-04-01 2017-02-22 メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター Ｈｌａ−ａ２により提示されるｗｔ１ペプチドへのｔ細胞受容体様抗体
AU2012245106B2 (en) 2011-04-21 2016-09-08 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
US9180214B1 (en) 2011-04-22 2015-11-10 Stc.Unm Gonadotropin-releasing hormone receptor-targeting peptides and their use to treat and diagnose cancer
US9717484B2 (en) 2011-05-06 2017-08-01 The Johns Hopkins University Method and device for statistical tissue sampling using microdevices
US20140308363A1 (en) 2011-05-31 2014-10-16 Bind Therapeutics, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
EP2721039B1 (en) * 2011-06-15 2018-01-10 Cancer Targeted Technology LLC Chelated psma inhibitors
WO2013028664A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Psma imaging agents
US9034318B2 (en) 2011-08-30 2015-05-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Chemically modified cystathionine beta-synthase enzyme for treatment of homocystinuria
WO2013060793A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 Technische Universität München Bifunctional ligands for radiometals
WO2013070457A2 (en) 2011-11-01 2013-05-16 The Johns Hopkins University Method and device for endoscopic abrasion
US9371360B2 (en) 2011-11-30 2016-06-21 The Johns Hopkins University Homomultivalent and heteromultivalent inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA) and uses thereof
AU2013207486A1 (en) 2012-01-06 2014-08-21 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX
US9629918B2 (en) 2012-02-29 2017-04-25 Purdue Research Foundation Folate receptor alpha binding ligands
WO2013138612A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 The Johns Hopkins University Synthesis and application of novel imaging agents conjugated to dpa 713 analogs for imaging inflammation
US9556167B2 (en) 2012-05-02 2017-01-31 Yale University TLR-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (TLR-ARMs)
CA2876150A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 The Johns Hopkins University Compostions and methods for cancer immunotherapy
ES2764381T3 (es) 2012-07-27 2020-06-03 Aragon Pharmaceuticals Inc Métodos y composiciones para determinar la resistencia a la terapia de receptor de andrógenos
US20140107316A1 (en) 2012-10-16 2014-04-17 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
US9662402B2 (en) 2012-10-16 2017-05-30 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
US20140113322A1 (en) 2012-10-22 2014-04-24 The Johns Hopkins University Supramolecular nanobeacon imaging agents as protease sensors
US9180203B2 (en) 2012-10-23 2015-11-10 The Johns Hopkins University Self-assembling drug amphiphiles and methods for synthesis and use
US9636413B2 (en) 2012-11-15 2017-05-02 Endocyte, Inc. Conjugates for treating diseases caused by PSMA expressing cells
US20140154702A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Endocyte, Inc. Methods For Treating Cancer Using Combination Therapies
KR102002826B1 (ko) 2012-12-04 2019-07-23 삼성전자 주식회사 저장 장치, 플래시 메모리 및 저장 장치의 동작 방법
US9567340B2 (en) 2012-12-21 2017-02-14 Medimmune Limited Unsymmetrical pyrrolobenzodiazepines-dimers for use in the treatment of proliferative and autoimmune diseases
MY172519A (en) 2012-12-28 2019-11-28 Tarveda Therapeutics Inc Solid polymeric controlled release nanoparticle
MX2015008993A (es) 2013-01-14 2016-04-04 Molecular Insight Pharm Inc Radiofarmaceuticos y agentes de radio-formacion de imagen a base de triazina.
US10207005B2 (en) 2013-02-15 2019-02-19 Case Western Reserve University Photodynamic therapy composition
EP2958596B1 (en) 2013-02-15 2019-12-04 Case Western Reserve University Psma ligands and uses thereof
US20140249315A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysins
US9255262B2 (en) 2013-03-06 2016-02-09 Vision Global Holdings Ltd. Albumin-binding arginine deminase and the use thereof
US9567402B2 (en) 2013-03-14 2017-02-14 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate and other cancer cells
US10434194B2 (en) 2013-06-20 2019-10-08 Case Western Reserve University PSMA targeted nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
JP5817799B2 (ja) 2013-10-10 2015-11-18 ダイキン工業株式会社 空気調和機
WO2015052532A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Spirogen Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
WO2015057692A1 (en) 2013-10-14 2015-04-23 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen-targeted photosensitizers for photodynamic therapy
US10406246B2 (en) 2013-10-17 2019-09-10 Deutsches Kresbsforschungszentrum Double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
US20150110814A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Psma Development Company, Llc Combination therapies with psma ligand conjugates
PE20211760A1 (es) * 2013-10-18 2021-09-07 Deutsches Krebsforsch Inhibidores marcados de antigeno prostatico especifico de membrana (psma) que comprenden grupos carboxilicos y una region de enlazador modificada, agentes formadores de imagenes y agentes farmaceuticos que los comprenden
EP3057620A4 (en) 2013-10-18 2017-05-24 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Methods of using spect/ct analysis for staging cancer
JP6464166B2 (ja) 2013-11-14 2019-02-06 エンドサイト・インコーポレイテッドＥｎｄｏｃｙｔｅ， Ｉｎｃ． 陽電子放出断層撮影用の化合物
ITAN20130219A1 (it) 2013-11-21 2015-05-22 Gianluca Valentini Farmaco anti-cancro, comprendente un radioisotopo del rame
JP2016538852A (ja) 2013-11-25 2016-12-15 オックスフォード バイオセラピューティックス リミテッドＯｘｆｏｒｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ がん治療のための抗体抗マトリプターゼ
US9346846B1 (en) 2013-12-02 2016-05-24 Yale University Anti-cancer compounds and methods for treating cancer
EP3082928A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Koninklijke Philips N.V. System and method for enhancing sleep slow wave activity based on cardiac characteristics or respiratory characteristics
US11124845B2 (en) 2014-03-18 2021-09-21 The Johns Hopkins University PSMA-based molecular-genetic reporter system
EP3140282B1 (en) 2014-05-06 2019-07-10 The Johns Hopkins University Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy
EP2944635B1 (en) 2014-05-15 2018-11-28 Council of Scientific & Industrial Research Pyrazole linked benzimidazole conjugates and a process for preparation thereof
US9814759B2 (en) 2014-07-02 2017-11-14 Cheer Global Ltd. Pharmaceutical composition comprising recombinant hemoglobin protein or subunit-based therapeutic agent for cancer targeting treatment
WO2016022827A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 The Johns Hopkins University Prodrugs of prostate specific membrane antigen (psma) inhibitor
WO2016022809A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 The Johns Hopkins University Methods for treating inflammatory bowel disease using prostate specific membrane antigen (psma) inhibitors
PL3183236T3 (pl) 2014-08-24 2022-07-18 Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften Sposób wytwarzania 18f-znakowanych aktywnych estrów i ich zastosowanie na przykładzie wytwarzania znacznika pet specyficznego dla psma
EP2993171A1 (en) 2014-09-04 2016-03-09 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for the production of 18F-labeled PSMA-specific PET-tracers
EP3186393A4 (en) 2014-08-25 2018-01-10 The Johns Hopkins University Methods and compositions related to prostate cancer therapeutics
WO2016040179A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Organ protection in psma-targeted radionuclide therapy of prostate cancer
EP3209336B1 (en) 2014-10-20 2019-12-11 Deutsches Krebsforschungszentrum 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
US10736974B2 (en) 2014-10-22 2020-08-11 The Johns Hopkins University Scaffolds and multifunctional intermediates for imaging PSMA and cancer therapy
WO2016081835A2 (en) 2014-11-21 2016-05-26 University Of Maryland, Baltimore Targeted structure-specific particulate delivery systems
KR101698654B1 (ko) 2014-12-24 2017-01-20 포항공과대학교 산학협력단 En2에 특이적으로 결합하는 dna 압타머 및 이의 용도
WO2016115445A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 The Johns Hopkins University Synthetic enhancement of the t-cell armamentarium as an anti-cancer therapy
WO2016115415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 The Johns Hopkins University Albumin-proaerolysin prodrugs
JP2018512165A (ja) 2015-04-13 2018-05-17 アデュロ バイオテック，インコーポレイテッド 癌の治療のための免疫原性融合タンパク質
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
US9808538B2 (en) 2015-09-09 2017-11-07 On Target Laboratories, LLC PSMA-targeted NIR dyes and their uses
KR101639599B1 (ko) 2015-11-09 2016-07-14 서울대학교산학협력단 펩타이드 싸이오우레아 유도체, 이를 포함하는 방사성 동위원소 표지 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 전립선암 치료 또는 진단용 약학적 조성물
FR3043970B1 (fr) 2015-11-25 2019-06-21 Medtech Sa Systeme mecanique de stabilisation au sol pour vehicules a roulettes
US10688200B2 (en) 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy
WO2018049132A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 On Target Laboratories, LLC Psma-targeted nir dyes and their uses
CA3059741A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 The Johns Hopkins University Prodrugs of 2-pmpa for healthy tissue protection during psma-targeted cancer imaging or radiotherapy
IL295190A (en) 2017-12-13 2022-09-01 Sciencons AS A complex containing a compound against psma attached to a radioactive nucleus of lead or thorium
AU2019225154A1 (en) 2018-02-22 2020-09-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chemical conjugates of evans blue derivatives and their use as radiotherapy and imaging agents for targeting prostate cancer
CA3104098A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific anti-psma x anti-cd28 antibodies and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022797A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Molecular Insight Pharmaceuticals Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors

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Publication number Publication date
GEP20237497B (en) 2023-04-10
US20190008988A1 (en) 2019-01-10
KR20210013350A (ko) 2021-02-03
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AU2014336638A1 (en) 2016-04-14
EP3038996A1 (en) 2016-07-06
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EP2862857A1 (en) Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer

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