CN114096264A - 制备psma缀合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本披露内容涉及制备用于治疗哺乳动物疾病如癌症的化合物的方法。特别地，本文所述的发明涉及制备能够靶向表达PSMA的细胞，并且可用于治疗由表达PSMA的细胞引起的疾病如前列腺癌的化合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年5月20日提交的美国临时专利申请号62/850,119、2019年10月4日提交的美国临时专利申请号62/910,777和2019年10月8日提交的美国临时专利申请号62/912,353的优先权权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本披露内容涉及制备用于治疗哺乳动物疾病如癌症的化合物的方法。特别地，本文所述的发明涉及制备能够靶向表达PSMA的细胞，并且可用于治疗由表达PSMA的细胞引起的疾病如前列腺癌的化合物的方法。
背景技术
前列腺是男性生殖器官，其功能是产生和储存精液，精液为生殖过程中引入阴道的精子的存活提供营养和液体。与其他组织一样，前列腺可能会发展为恶性(癌性)或良性(非癌性)肿瘤。事实上，前列腺癌是西方社会中最常见的男性癌症之一，并且是美国男性中第二大恶性肿瘤。目前前列腺癌的治疗方法包括激素疗法、放射疗法、手术、化学疗法、光动力疗法和联合疗法。然而，这些治疗中的许多会影响患者的生活质量，尤其是对于50岁以上被诊断患有前列腺癌的男性。例如，使用激素类药物往往伴随着诸如骨质疏松症和肝损伤的副作用。通过使用对导致疾病状态的组织更具选择性或特异性，并避免非靶组织(如骨骼或肝脏)的治疗，可以减轻这样的副作用。
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是一种在前列腺癌中过度表达的生物标志物。与人体内的其他器官(如肾脏、近端小肠和唾液腺)相比，PSMA在恶性前列腺组织中过度表达。PSMA也在许多非前列腺实体瘤(包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、肾癌、肝癌和胰腺癌)的新血管系统中表达，但不在正常血管系统中表达。PSMA也在大脑中最低限度地表达。PSMA是一种II型细胞表面膜结合糖蛋白，分子量约为110kD，包括细胞内片段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)和广泛的细胞外结构域(氨基酸44-750)。虽然目前认为细胞内片段和跨膜结构域的功能是微不足道的，但细胞外结构域参与了几种不同的活动。例如，PSMA在中枢神经系统中发挥作用，在所述系统中PSMA将N-乙酰-天冬氨酰谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰天冬氨酸。PSMA在近端小肠中也发挥作用，在近端小肠中PSMA从聚γ-谷氨酸化叶酸中去除γ连接的谷氨酸，从肽和小分子中去除α连接的谷氨酸。然而，PSMA对前列腺癌细胞的具体功能仍未得到解答。
与许多其他膜结合蛋白不同，PSMA以类似于细胞表面结合受体(如维生素受体)的方式快速内化到细胞中。PSMA通过网格蛋白包被的凹坑(pit)内化，随后可以循环到细胞表面或进入溶酶体。因此，诊断剂、成像剂和治疗剂可以靶向PSMA以递送到表达PSMA的细胞中，如前列腺癌细胞。
本文描述了制备能够结合PSMA的化合物的方法。本文还描述了制备能够靶向PSMA以递送诊断剂、成像剂和治疗剂的化合物的方法。
出乎意料地发现，通过本文所述方法制备的缀合物对PSMA表现出高亲和力。还发现通过本文所述方法制备的化合物可有效治疗由表达PSMA的病原细胞(如前列腺癌细胞)引起的疾病。
已经公开了某些缀合物对PSMA表现出高亲和力。还公开了缀合物可有效治疗由表达PSMA的病原细胞(如前列腺癌细胞)引起的疾病。一个这样的缀合物是
(a.k.a PSMA-617)描述于WO 2015/055318 A1中。
由于对药物产品(例如PSMA-617)的需求，需要提供能够以较低成本和高纯度递送大量这样的产品的合成方法。本文描述的是制备能够结合PSMA(如PSMA-617)的化合物的方法。
发明内容
在一个方面，本披露提供了一种制备化合物的方法，该化合物可用于治疗哺乳动物(包括人)的疾病，尤其是癌症。
在一个实施例中，本披露提供了一种制备用于治疗需要这种治疗的哺乳动物(包括人)中异常细胞生长的化合物的方法。
在另一个实施例中，异常细胞生长是癌症。在另一个实施例中，癌症是前列腺癌、转移性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌。
在另一方面，本披露提供制备式I的化合物的方法
根据以下具体实施方式和和通过本披露的实践，本披露的附加实施例、特征和优点将是清楚的。本披露的化合物可以在以下列举的条款中的任一项中描述为实施例。应当理解，本文描述的任何实施例都可以与本文描述的任何其他实施例结合使用，只要这些实施例彼此不矛盾。
1.一种制备式I的化合物的方法
所述方法包括
a.在极性非质子溶剂中使式A的树脂基化合物
与第一脱保护剂接触以提供式A’的树脂基化合物
b.在有机溶剂和碱的存在下，使所述式A’的树脂基化合物与式B的化合物接触
以提供式C的树脂基化合物
c.在有机溶剂的存在下，使所述式C的树脂基化合物与第二脱保护剂接触以提供式C’的树脂基化合物
d.在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式C’的树脂基化合物与PG1-3-(2-萘基)-L-丙氨酸接触以提供式D的树脂基化合物
e.在极性非质子溶剂中使所述式D的树脂基化合物与第一脱保护剂接触以提供式D’的树脂基化合物
f.在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式D’的树脂基化合物与PG1-传明酸接触以提供式E的树脂基化合物
g.在极性非质子溶剂中使所述式E的树脂基化合物与第一脱保护剂接触以提供式E’的树脂基化合物
h.在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式E’的树脂基化合物与式E2’的化合物接触
以提供式F的树脂基化合物
i.在有机溶剂中使所述式F的树脂基化合物与第三脱保护剂和/或裂解剂接触，
其中PG1和PG2为胺保护基团，LG为离去基团，并且R1为C1-C4烷基或环己基。
2.根据条款1所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
3.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(e)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
4.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(g)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
5.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂为哌啶。
6.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(e)的第一脱保护剂为哌啶。
7.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(g)的第一脱保护剂为哌啶。
8.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(a)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
9.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(d)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
10.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(e)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
11.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(f)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
12.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(g)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
13.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(h)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
14.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(a)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
15.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(d)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
16.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(e)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
17.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(f)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
18.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(g)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
19.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(h)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
20.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(b)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
21.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(d)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
22.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(f)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
23.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(h)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
24.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(b)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
25.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(d)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
26.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(f)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
27.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(h)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
28.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷及其组合。
29.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂为三氟乙酸(TFA)或乙酸和三氟乙醇的混合物。
30.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(d)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)。
31.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(f)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)。
32.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(h)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)。
33.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(d)的偶联剂为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。
34.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(f)的偶联剂为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。
35.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(h)的偶联剂为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。
36.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(i)的第三脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、氢氟酸(HF)、三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物、三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物、三乙基硅烷(TES)、吲哚、苯酚/苯甲醚混合物和苯甲硫醚。
37.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(i)的第三脱保护剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
38.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(i)的裂解剂为三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
39.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(i)的裂解剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
40.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(b)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈。
41.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(c)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈。
42.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(i)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈。
43.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(b)的有机溶剂为CH2Cl2。
44.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(c)的有机溶剂为CH2Cl2。
45.根据前述条款中任一项所述的方法，其中步骤(i)的有机溶剂为CH2Cl2。
46.根据前述条款中任一项所述的方法，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)。
47.根据前述条款中任一项所述的方法，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)。
48.根据前述条款中任一项所述的方法，其中PG2为单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。
49.根据前述条款中任一项所述的方法，其中PG2为4-甲基三苯甲基(Mtt)。
50.根据前述条款中任一项所述的方法，其中LG为
其中*代表与所述化合物其余部分的附接点。
51.根据前述条款中任一项所述的方法，其中R1为叔丁基。
52.一种制备式1的化合物的方法
所述方法包括以下步骤的一个或多个：
a.在溶剂存在下，使式1的树脂基化合物
与第一脱保护剂接触以提供式2的树脂基化合物
b.在有机溶剂和碱的存在下，使式2的树脂基化合物与式3的化合物接触
以提供式4的树脂基化合物
c.在有机溶剂的存在下，使式4的树脂基化合物与第二脱保护剂接触以提供式5的树脂基化合物
d.在溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂存在下，使式5的树脂基化合物与式6的化合物接触
以提供式7的树脂基化合物
e.在溶剂的存在下，使式7的树脂基化合物与第三脱保护剂接触以提供式8的树脂基化合物
f.在溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂存在下，使式8的树脂基化合物与式9的化合物接触
以提供式10的树脂基化合物
g.在有机溶剂的存在下，使式10的树脂基化合物与至少一种第三脱保护剂和/或裂解剂接触以提供式I的化合物，
其中PG、PG1和PG4为胺保护基团，PG2、PG3和PG5为羧基保护基团，并且化合物C中的LG为离去基团。
53.根据条款52所述的方法，其中PG、PG1和PG4选自由以下项组成的组：9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。
54.根据条款52或53所述的方法，其中PG为9-芴甲基-羰基。
55.根据条款52至54中任一项所述的方法，其中PG1为单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。
56.根据条款52至55中任一项所述的方法，其中PG1为4-甲基三苯甲基(Mtt)。
57.根据条款52至56中任一项所述的方法，其中PG4为9-芴甲基-羰基。
58.根据条款52至57中任一项所述的方法，其中PG2、PG3和PG5各自为叔丁基。
59.根据条款52至58中任一项所述的方法，其中化合物C中的LG选自咪唑基、4-硝基苯氧基和苯氧基。
60.根据条款52至59中任一项所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂包含能够去除保护基团的试剂或试剂混合物，所述保护基团选自由以下项组成的组：9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。
61.根据条款52至60中任一项所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂包含能够去除9-芴甲基-羰基的试剂或试剂混合物。
62.根据条款52至61中任一项所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
63.根据条款52至62中任一项所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂为哌啶。
64.根据条款52至63中任一项所述的方法，其中步骤(a)的溶剂是极性非质子溶剂。
65.根据条款52至64中任一项所述的方法，其中步骤(a)的溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
66.根据条款52至65中任一项所述的方法，其中步骤(b)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
67.根据条款52至66中任一项所述的方法，其中步骤(b)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮和乙腈。
68.根据条款52至67中任一项所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂包含能够去除保护基团的试剂或试剂混合物，所述保护基团选自由以下项组成的组：9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。
69.根据条款52至68中任一项所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂包含能够去除4-甲基三苯甲基(Mtt)的试剂或试剂混合物。
70.根据条款52至69中任一项所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、乙酸、2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇及其组合。
71.根据条款52至70中任一项所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂为乙酸和2,2,2-三氟乙醇的混合物。
72.根据条款52至71中任一项所述的方法，其中步骤(c)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮和乙腈。
73.根据条款52至72中任一项所述的方法，其中步骤(d)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyAOP)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯基-O2)-三-(1-吡咯烷基)-鏻鎓六氟磷酸盐(PyOxim)、溴-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)、3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵(HCTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸铵(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基四氟硼酸铵(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(TFFH)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、(N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDAC)和1,1’-羰基二亚胺(CDI)。
74.根据条款52至73中任一项所述的方法，其中步骤(d)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
75.根据条款52至74中任一项所述的方法，其中步骤(d)中的添加剂，当存在时，选自由以下项组成的组：1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基苯并三唑-6-磺酰胺甲基树脂HCl(HOBt-6-磺酰胺甲基树脂HCl)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、l-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP)。
76.根据条款52至75中任一项所述的方法，其中步骤(d)的溶剂是极性非质子溶剂。
77.根据条款52至76中任一项所述的方法，其中步骤(d)的溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
78.根据条款52至77中任一项所述的方法，其中步骤(e)的第三脱保护剂包含能够去除保护基团的试剂或试剂混合物，所述保护基团选自由以下项组成的组：9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。
79.根据条款52至78中任一项所述的方法，其中步骤(e)的第三脱保护剂包含能够去除9-芴甲基-羰基的试剂或试剂混合物。
80.根据条款52至79中任一项所述的方法，其中步骤(e)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
81.根据条款52至80中任一项所述的方法，其中步骤(e)的第一脱保护剂为哌啶。
82.根据条款52至81中任一项所述的方法，其中步骤(e)的溶剂是极性非质子溶剂。
83.根据条款52至82中任一项所述的方法，其中步骤(e)的溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
84.根据条款52至83中任一项所述的方法，其中步骤(f)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyAOP)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯基-O2)-三-(1-吡咯烷基)-鏻鎓六氟磷酸盐(PyOxim)、溴-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)、3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵(HCTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸铵(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基四氟硼酸铵(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(TFFH)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、(N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDAC)和1,1’-羰基二亚胺(CDI)。
85.根据条款52至84中任一项所述的方法，其中步骤(f)的碱，当存在时，选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
86.根据条款52至85中任一项所述的方法，其中步骤(f)中的添加剂，当存在时，选自由以下项组成的组：1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基苯并三唑-6-磺酰胺甲基树脂HCl(HOBt-6-磺酰胺甲基树脂HCl)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、l-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯和4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP)。
87.根据条款52至86中任一项所述的方法，其中步骤(f)的溶剂是极性非质子溶剂。
88.根据条款52至87中任一项所述的方法，其中步骤(f)的溶剂是极性非质子溶剂，所述极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
89.根据条款52至88中任一项所述的方法，其中步骤(g)的第三脱保护剂是能够去除保护基团的试剂或试剂混合物，所述保护基团选自由以下项组成的组：叔丁基、苄基、2-氯三苯甲基(2-Cl-Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、烯丙基、1,1-二甲基烯丙基(Dma)和对硝基苄基(pNB)。
90.根据条款52至89中任一项所述的方法，其中步骤(g)的第三脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、氢氟酸(HF)、三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物、三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物、三乙基硅烷(TES)、吲哚、苯酚/苯甲醚混合物和苯甲硫醚。
91.根据条款52至90中任一项所述的方法，其中步骤(g)的第三脱保护剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
92.根据条款52至91中任一项所述的方法，其中步骤(g)的裂解剂为三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
93.根据条款52至92中任一项所述的方法，其中步骤(g)的裂解剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
94.根据条款52至93中任一项所述的方法，其中步骤(g)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮和乙腈。
95.根据条款52至94中任一项所述的方法，其中在与式5的树脂基化合物接触之前，将式6的化合物、溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂组合以形成包含活化的式6’的化合物的混合物
其中化合物6’中的LG是离去基团。
96.根据条款52至94中任一项所述的方法，其中在原位形成式6’的活化的化合物之前或同时，将式5的树脂基化合物、式6的化合物、溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂一起接触
其中化合物6’中的LG是离去基团。
97.根据条款95或96所述的的方法，其中化合物6’中的LG选自由以下项组成的组：1-(λ1-氧烷基)-1H-苯并[d][1,2,3]、3-(λ1-氧烷基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)、溴化物，3-(λ1-氧烷基)苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮、6-氯-1-(λ1-氧烷基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑、2,4-二甲氧基-6-(λ1-氧烷基)-1,3,5-三嗪、依碳酸(etabonic acid)、丙基膦酸、二环己基脲、1-(3-(二甲基-λ4-氮烷基)丙基)-3-乙基脲和咪唑基。
98.根据条款95至97中任一项所述的方法，其中化合物6’中的LG是咪唑基。
99.根据前述条款中任一项所述的方法，其中在与式H的树脂基化合物接触之前，将式9的化合物、溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂组合以形成包含活化的式9’的化合物的混合物
其中化合物9’中的LG是离去基团。
100.根据条款52至98中任一项所述的方法，其中在原位形成式9’的活化的化合物之前或同时，将式8的树脂基化合物、式9的化合物、溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂一起接触
其中化合物9’中的LG是离去基团。
101.根据条款99或100所述的方法，其中化合物9’中的LG选自由以下项组成的组：1-(λ1-氧烷基)-1H-苯并[d][1,2,3]、3-(λ1-氧烷基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)、溴化物，3-(λ1-氧烷基)苯并[d][1,2,3]三嗪-4(3H)-酮、6-氯-1-(λ1-氧烷基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑、2,4-二甲氧基-6-(λ1-氧烷基)-1,3,5-三嗪、依碳酸、丙基膦酸、二环己基脲、1-(3-(二甲基-λ4-氮烷基)丙基)-3-乙基脲和咪唑基。
102.根据条款99至101中任一项所述的方法，其中化合物9’中的LG是咪唑基。
103.一种式4的树脂基化合物
其中PG1为胺保护基团，并且PG2和PG3各自独立为羧基保护基团。
104.一种式5的树脂基化合物
其中PG2和PG3各自独立为羧基保护基团。
105.一种式7的树脂基化合物
其中PG2和PG3各自独立为羧基保护基团，并且PG4为胺保护基团。
106.一种式8的树脂基化合物
其中PG2和PG3各自独立为羧基保护基团。
107.一种式10的树脂基化合物
其中PG2、PG3和PG5各自独立为羧基保护基团。
108.根据条款103至107中任一项所述的树脂基化合物，其中PG1和PG4，当存在时，独立地选自由以下项组成的组：9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。
109.根据条款103至108中任一项所述的树脂基化合物，其中PG1，当存在时，为单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。
110.根据条款103至109中任一项所述的树脂基化合物，其中PG1，当存在时，为4-甲基三苯甲基(Mtt)。
111.根据条款103至110中任一项所述的树脂基化合物，其中PG4，当存在时，为9-芴甲基-羰基。
112.根据条款103至111中任一项所述的树脂基化合物，其中PG2、PG3和PG5，当存在时，各自为叔丁基。
113.一种式C的树脂基化合物
其中PG2为胺保护基团，并且每个R1为C1-C4烷基或环己基。
114.一种式C’的树脂基化合物
其中每个R1为C1-C4烷基或环己基。
115.一种式D的树脂基化合物
其中PG1为胺保护基团，并且每个R1为C1-C4烷基或环己基。
116.一种式D’的树脂基化合物
其中每个R1为C1-C4烷基或环己基。
117.一种式E的树脂基化合物
其中PG1为胺保护基团，并且每个R1为C1-C4烷基或环己基。
118.一种式E’的树脂基化合物
其中每个R1为C1-C4烷基或环己基。
119.一种式F的树脂基化合物
每个R1为C1-C4烷基或环己基。
120.根据条款115或117所述的树脂基化合物，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)。
121.根据条款115、117或120中任一项所述的树脂基化合物，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)。
122.根据条款113所述的树脂基化合物，其中PG2为单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。
123.根据条款113或122所述的树脂基化合物，其中PG2为4-甲基三苯甲基(Mtt)。
124.根据条款113至119中任一项所述的树脂基化合物，其中R1为叔丁基。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括碳原子链，其任选支化并含有1至4个碳原子等，可称为“低级烷基”。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“异常细胞生长”是指不依赖于正常调节机制(例如，接触抑制的丧失)的细胞生长。
术语“受试者”是指需要这种治疗的哺乳动物患者，例如人。
如本文所用，术语“保护基团”或“PG”是指本领域普通技术人员公知的任何基团，其可通过官能团例如胺或羟基的化学修饰而引入分子中，以在随后的化学反应中获得化学选择性。应当理解，随后可以在合成的稍后时刻从官能团中除去这样的保护基团，以提供在这样的官能团处进行反应的进一步机会，或者在最终产物的情况下，暴露这样的官能团。保护基团已描述于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene's protective groups in organic synthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。本领域技术人员将容易理解可将这样的保护基团安装在官能团上的化学工艺条件。与本披露有关的合适的胺保护基团包括但不限于9-芴甲基-羰基(Fmoc)和叔丁基羰基(Boc)。
如本文所用，术语“LG”的“离去基团”是指本领域普通技术人员公知的在异种溶解键断裂中带一对电子脱离的任何基团。离去基团可以是阴离子或中性分子，但在任何一种情况下，离去基团能够稳定由键异种溶解产生的额外电子密度是至关重要的。
具体实施方式
在进一步描述本披露之前，应当理解，本披露不限于所描述的特定实施例，因此当然这是可以改变的。还应当理解的是，在此使用的术语仅是出于描述特定实施例的目的，并且不旨在限制本披露的范围，因为本披露的范围将仅由所附权利要求限制。
除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他出版物均通过引用整体并入。如果本节中阐述的定义与通过引用并入本文的专利、申请或其他出版物中阐述的定义相反或不一致，则本节中阐述的定义优先于通过引用并入本文的定义。
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个/一种(a，an)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非内容另有明确规定。进一步注意，权利要求可以被起草以排除任何可选元素。因此，本声明旨在作为与权利要求要素的叙述相关联的“仅”、“只有”等专有术语的使用或“否定”限制的使用的引用基础。
合成方法
方法1：
在一些实施例中，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法
所述方法包括
a.在极性非质子溶剂中使式A的树脂基化合物
与第一脱保护剂接触以提供式A’的树脂基化合物
b.在有机溶剂和碱的存在下，使所述式A’的树脂基化合物与式B的化合物接触
以提供式C的树脂基化合物
c.在有机溶剂的存在下，使所述式C的树脂基化合物与第二脱保护剂接触以提供式C’的树脂基化合物
d.在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式C’的树脂基化合物与PG1-3-(2-萘基)-L-丙氨酸接触以提供式D的树脂基化合物
e.在极性非质子溶剂中使所述式D的树脂基化合物与第一脱保护剂接触以提供式D’的树脂基化合物
f.在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式D’的树脂基化合物与PG1-传明酸接触以提供式E的树脂基化合物
g.在极性非质子溶剂中使所述式E的树脂基化合物与第一脱保护剂接触以提供式E’的树脂基化合物
h.在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式E’的树脂基化合物与式E2’的化合物接触
以提供式F的树脂基化合物
i.在有机溶剂中使所述式F的树脂基化合物与第三脱保护剂和/或裂解剂接触，
其中PG1和PG2为胺保护基团，LG为离去基团，并且R1为C1-C4烷基或环己基。
方法2：
可替代地，在一些实施例中，本披露提供了一种制备式1的化合物的方法
所述方法包括以下步骤的一个或多个：
a.在溶剂存在下，使式1的树脂基化合物
与第一脱保护剂接触以提供式2的树脂基化合物
b.在有机溶剂和碱的存在下，使式2的树脂基化合物与式3的化合物接触
以提供式4的树脂基化合物
c.在有机溶剂的存在下，使式4的树脂基化合物与第二脱保护剂接触以提供式5的树脂基化合物
d.在溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂存在下，使式5的树脂基化合物与式6的化合物接触
以提供式7的树脂基化合物
e.在溶剂的存在下，使式7的树脂基化合物与第三脱保护剂接触以提供式8的树脂基化合物
f.在溶剂、偶联剂和任选的碱和/或添加剂存在下，使式8的树脂基化合物与式9的化合物接触
以提供式10的树脂基化合物
g.在有机溶剂的存在下，使式10的树脂基化合物与至少一种第三脱保护剂和/或裂解剂接触以提供式I的化合物，
其中PG、PG1和PG4为胺保护基团，PG2、PG3和PG5为羧基保护基团，并且化合物C中的LG为离去基团。
应当理解，本披露提供了上文段落中描述的制备式I的化合物的方法(通过方法1或方法2)，包括多于一个在备选方案中列出的步骤。因此，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(a)和(b)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(b)和(c)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(c)和(d)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(d)和(e)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(e)和(f)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(f)和(g)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(g)和(h)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(h)和(i)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(a)、(b)和(c)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(b)、(c)和(d)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(c)、(d)和(e)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(d)、(e)和(f)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(e)、(f)和(g)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(d)、(e)和(f)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(f)、(g)和(h)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(d)、(e)和(f)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(g)、(h)和(i)。可替代地，本披露提供了一种制备式I的化合物的方法，包括步骤(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)。
在本文所述的各种实施例中，本领域普通技术人员将理解，用于制备化合物(I)的保护基团的选择可选自本领域已知的各种替代方案。将进一步理解，将选择任何保护基团方案，使得所使用的保护基团是正交保护策略。如本文所用，“正交保护”是允许将多个保护基团中的一个或多个保护基团脱保护的策略，其中使用一组专用反应条件每次去除一个保护基团，而不影响其他保护基团，或使用一组专用的反应条件一起作为合成中使用的所有保护基团的子集，而不影响其他保护基团。
方法1的步骤(a)中，式A的树脂基化合物上的PG1可为保护基团，如9-芴甲基羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)，PG2可为正交保护基团，例如4-甲基三苯甲基(Mtt)或单甲氧基三苯甲基(MMt)。方法1的步骤(a)中的第一脱保护剂可以是酸性或碱性脱保护剂，这取决于PG1和/或PG2的身份。特别地，第一脱保护剂可以是碱性脱保护剂，例如哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶或可力丁。特别地，第一脱保护剂可以是酸性脱保护剂，如TFA、HCl或H3PO4。方法1的步骤(a)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene'sprotective groups in organic synthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。在方法1的步骤(a)中，用于去除Fmoc基团的碱是哌啶。方法1的步骤(a)的极性非质子溶剂可以是本领域已知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)等。应当理解，方法1的步骤(a)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法1的脱保护步骤(a)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法1的脱保护步骤(a)之后，步骤(a)中产生的式A’的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法1的步骤(b)中，式B的化合物上的R1可以是C1-C4烷基，优选叔丁基，或环己基，并且LG是离去基团，例如活性酯。本领域已知的合适的活性酯包括但不限于4-硝基苯基、2,4,5-三氯苯基、NHS酯、苯并三唑基等。在一些实施例中，LG是4-硝基苯基酯。应当理解，R1的选择将与PG1、PG2和/或树脂珠连接的选择正交。在方法1的步骤(b)中，碱可以是本领域公知的用于尿素形成反应的任何碱。合适的碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。方法1的步骤(b)可以在溶剂(例如有机溶剂)中进行。有机溶剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈等。在一些实施例中，溶剂是CH2Cl2.。应当理解，方法1的步骤(b)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法1的脱保护步骤(b)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法1的脱保护步骤(a)之后，步骤(b)中产生的式C的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法1的步骤(c)中，根据PG1和/或PG2的身份，第二脱保护剂可以是酸性脱保护剂、碱性脱保护剂或其他脱保护剂。在一些实施例中，第二脱保护剂可以是酸性脱保护剂。合适的酸性脱保护剂包括但不限于TFA、HCl或H3PO4。在一些实施例中，方法1的步骤(c)的第二脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷及其组合。在一些实施例中，第二脱保护剂是TFA，例如当PG2是Mtt时。在一些实施例中，第二脱保护剂是乙酸和三氟乙醇的混合物，例如当PG2是Mtt时。在一些实施例中，第二脱保护剂是钯脱保护剂，例如当PG2是alloc时。方法1的步骤(c)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene'sprotective groups in organic synthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。酸性脱保护剂(TFA)用于裂解Mtt。其他合适的酸性脱保护剂包括但不限于乙酸、三氟乙醇、二氯甲烷、六氟异丙醇、二氯甲烷及其组合。方法1的步骤(c)可以在溶剂例如有机溶剂中进行。有机溶剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈等。在一些实施例中，溶剂是CH2Cl2。
在步骤(d)中，PG1-3-(2-萘基)-L-丙氨酸上的PG1
可以是保护基团，例如9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)。有关PG1的选择，请参见上述方法1的步骤(a)。在方法1的步骤(d)中，极性非质子溶剂可以是本领域公知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DMF。合适的碱包括但不限于三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。在一些实施例中，方法1的步骤(d)中的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。偶联剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何偶联剂。合适的偶联剂包括但不限于HATU、TBTU、HBTU、CDMT、HDMC、COMU、TATU、TOTT、T3P、DMTMM。在一些实施例中，方法1的步骤(d)中的偶联剂是(PyBOP)。应当理解，方法1的步骤(d)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法1的偶联步骤(d)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法1的偶联步骤(d)之后，方法1的步骤(d)中产生的式D的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
方法1的步骤(e)中，式D的树脂基化合物上的PG1可为保护基团，如9-芴甲基羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)，并且PG2可为正交保护基团，例如4-甲基三苯甲基(Mtt)或单甲氧基三苯甲基(MMt)。方法1的步骤(e)中的第一脱保护剂可以是酸性或碱性保护剂，这取决于PG1和/或PG2的身份。特别地，第一脱保护剂可以是碱性脱保护剂，例如哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶或可力丁。特别地，第一脱保护剂可以是酸性脱保护剂，如TFA、HCl或H3PO4。方法1的步骤(e)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene's protective groups in organicsynthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。方法1的步骤(e)的极性非质子溶剂可以是本领域已知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)等。应当理解，方法1的步骤(e)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法1的脱保护步骤(e)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约45分钟，或约60分钟，或约90分钟。在方法1的脱保护步骤(e)之后，方法1的步骤(e)中产生的式D’的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法1的步骤(f)中，PG1-传明酸试剂上的PG1
可以是保护基团，例如9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)。有关PG1的选择，请参见上述方法1的步骤(a)。在方法1的步骤(f)中，极性非质子溶剂可以是本领域公知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DMF。合适的碱包括但不限于三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。在一些实施例中，方法1的步骤(f)中的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。偶联剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何偶联剂。合适的偶联剂包括但不限于HATU、TBTU、HBTU、CDMT、HDMC、COMU、TATU、TOTT、T3P、DMTMM。在一些实施例中，方法1的步骤(f)中的偶联剂是(PyBOP)。应当理解，方法1的步骤(f)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法1的偶联步骤(f)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法1的偶联步骤(f)之后，方法1的步骤(f)中产生的式E的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
方法1的步骤(g)中，式E的树脂基化合物上的PG1可为保护基团，如9-芴甲基羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)，并且PG2可为正交保护基团，例如4-甲基三苯甲基(Mtt)或单甲氧基三苯甲基(MMt)。方法1的步骤(g)中的第一脱保护剂可以是酸性或碱性保护剂，这取决于PG1和/或PG2的身份。特别地，第一脱保护剂可以是碱性脱保护剂，例如哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶或可力丁。特别地，第一脱保护剂可以是酸性脱保护剂，如TFA、HCl或H3PO4。方法1的步骤(g)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene's protective groups in organicsynthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。方法1的步骤(g)的极性非质子溶剂可以是本领域已知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)等。应当理解，方法1的步骤(g)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法1的脱保护步骤(g)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约45分钟，或约60分钟，或约90分钟。在方法1的脱保护步骤(g)之后，方法1的步骤(g)中产生的式E’的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法1的步骤(h)中，极性非质子溶剂可以是本领域公知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DMF。合适的碱包括但不限于三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。在一些实施例中，方法1的步骤(h)中的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。偶联剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何偶联剂。合适的偶联剂包括但不限于HATU、TBTU、HBTU、CDMT、HDMC、COMU、TATU、TOTT、T3P、DMTMM。在一些实施例中，方法1的步骤(h)中的偶联剂是(PyBOP)。应当理解，方法1的步骤(h)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法1的偶联步骤(h)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法1的偶联步骤(h)之后，方法1的步骤(h)中产生的式F的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法1的步骤(i)中，第三脱保护剂可以与裂解试剂相同或不同。在一些实施例中，例如当R1为环己基且裂解试剂可为TFA时，第三脱保护剂可为例如HF或TfOH。在一些实施例中，例如当R1为叔丁基时，第三脱保护剂和裂解试剂可以同时是TFA。在一些实施例中，第三脱保护剂和裂解剂都可以是TFA、水和三异丙基硅烷的混合物。其他合适的脱保护剂包括但不限于三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物、三乙基硅烷(TES)、吲哚、苯酚/苯甲醚混合物和苯甲硫醚。方法1的步骤(i)可以在溶剂(例如有机溶剂)中进行。有机溶剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈等。在一些实施例中，溶剂是CH2Cl2。
在方法2的步骤(a)中，式1的树脂基化合物上的PG可以为保护基团，特别可以为胺保护基团，例如9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。同样在方法2的步骤(a)中，PG1可以为保护基团，特别为胺保护基团，例如与PG正交的9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。在一些实施例中，PG可为9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)，并且PG1可为正交保护基团，例如4-甲基三苯甲基(Mtt)或单甲氧基三苯甲基(MMt)。
方法2的步骤(a)中的第一脱保护剂可以是能够去除胺保护基团的试剂或试剂的混合物，例如9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。在一些实施例中，方法2的步骤(a)的第一脱保护剂包含能够去除9-芴甲基-羰基的试剂或试剂混合物。在一些实施例中，方法2的步骤(a)的第一脱保护剂可以是酸性或碱性脱保护剂，这取决于PG和/或PG1的身份。特别地，第一脱保护剂可以是碱性脱保护剂，例如哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶或可力丁。特别地，第一脱保护剂可以是酸性脱保护剂，如TFA、HCl或H3PO4。方法2的步骤(a)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene's protective groups in organicsynthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。
在方法2的步骤(a)的一些实施例中，用于去除Fmoc基团的碱可以是胺碱，例如哌啶。在一些实施例中，方法2的步骤(a)的极性非质子溶剂可以是本领域已知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)等。应当理解，步骤(a)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法2的脱保护步骤(a)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法2的脱保护步骤(a)之后，方法2的步骤(a)中产生的式B的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法2的步骤(b)中，式3的化合物上的PG2和/或PG3可以各自独立地为羧基保护基团，并且LG为离去基团，例如活性酯。本领域已知的合适的活性酯包括但不限于咪唑基、4-硝基苯氧基、苯氧基、2,4,5-三氯苯基、NHS酯、苯并三唑基等。在一些实施例中，化合物3中的LG选自由以下项组成的组：咪唑基、4-硝基苯氧基和苯氧基。在一些实施例中，化合物3中的LG为4-硝基苯基酯。应当理解，PG2和/或PG3的选择将与PG和PG1的选择正交。在一些实施例中，PG2和/或PG3可以是叔丁基。在方法2的步骤(b)中，碱可以是本领域公知的用于尿素形成反应的任何碱。合适的碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
方法2的步骤(b)可以在溶剂(例如有机溶剂)中进行。有机溶剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈等。在一些实施例中，溶剂是CH2Cl2。应当理解，方法2的步骤(b)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法2的脱保护步骤(b)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法2的步骤(b)之后，步骤(b)中产生的式4的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法2的步骤(c)中，第二脱保护剂可以是能够去除保护基团的试剂或试剂混合物，所述保护基团选自由以下项组成的组：9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。在一些实施例中，第二脱保护剂可以是能够去除4-甲基三苯甲基(Mtt)的试剂或试剂混合物。在一些实施例中，根据PG1、PG2和/或PG3的身份，第二脱保护剂可以是酸性脱保护剂、碱性脱保护剂或其他脱保护剂。在一些实施例中，第二脱保护剂可以是酸性脱保护剂。合适的酸性脱保护剂包括但不限于TFA、HCl或H3PO4。在一些实施例中，方法2的步骤(c)的第二脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、乙酸、三氟乙醇、六氟异丙醇及其组合。在一些实施例中，第二脱保护剂是TFA，例如当PG2是Mtt时。在一些实施例中，方法2的步骤(c)中的第二脱保护剂是乙酸和三氟乙醇的混合物，例如当PG2是Mtt时。方法2的步骤(c)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene's protective groups in organicsynthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。方法2的步骤(c)可以在溶剂例如有机溶剂中进行。有机溶剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈等。在一些实施例中，溶剂是CH2Cl2。在方法2的脱保护步骤(c)之后，方法2的步骤(c)中产生的式5的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法2的步骤(d)中，PG4可以为保护基团，特别为胺保护基团，9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。在一些实施例中，PG4可以为9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)。有关PG4的选择，请参见上述方法2的步骤(a)。在方法2的步骤(d)中，溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实施例中，极性非质子溶剂可以是本领域公知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DMF。用于方法2的步骤(d)中的合适的碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和力丁。在一些实施例中，步骤(d)中的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
偶联剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何偶联剂。用于方法2的步骤(d)中的合适的偶联剂包括但不限于：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyAOP)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯基-O2)-三-(1-吡咯烷基)-鏻鎓六氟磷酸盐(PyOxim)、溴-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)、3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵(HCTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸铵(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基四氟硼酸铵(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(TFFH)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、(N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDAC)或1,1’-羰基二亚胺(CDI)。在一些实施例中，方法2的步骤(d)的偶联剂可以为HATU、TBTU、HBTU、CDMT、HDMC、COMU、TATU、TOTT、T3P或DMTMM。在一些实施例中，方法2的步骤(d)中的偶联剂是(PyBOP)。
应当理解，方法2的步骤(d)可以在添加剂的存在下进行。合适的添加剂包括但不限于：1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基苯并三唑-6-磺酰胺甲基树脂HCl(HOBt-6-磺酰胺甲基树脂HCl)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、l-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯或4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP)。应当理解，方法2的步骤(d)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法2的偶联步骤(d)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法2的偶联步骤(d)之后，方法2的步骤(d)中产生的式7的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法2的步骤(e)中，式7的树脂基化合物上的PG4可以为胺保护基团，例如9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。方法2的步骤(e)中的第三脱保护剂包含能够去除保护基团的试剂或试剂混合物，所述保护基团选自由以下项组成的组：9-芴甲基-羰基(Fmoc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、乙酰胺、三氟乙酰胺、对甲苯磺酰胺、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。在一些实施例中，PG4可以为9-芴甲基-羰基(Fmoc)。在一些实施例中，第三脱保护剂可以为方法2的步骤(e)的第三脱保护剂，其包含能够去除9-芴甲基-羰基的试剂或试剂混合物。在一些实施例中，第三脱保护剂可以是酸性或碱性保护剂。在一些实施例中，第三脱保护剂可以是碱性脱保护剂，例如哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶或可力丁。在一些实施例中，第三脱保护剂可以是酸性脱保护剂，如TFA、HCl或H3PO4。方法2的步骤(e)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene's protective groups in organic synthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。
在一些实施例中，方法2的步骤(e)可以在溶剂(例如极性非质子溶剂)中进行。方法2的步骤(e)的极性非质子溶剂可以是本领域已知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)等。应当理解，方法2的步骤(e)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法2的脱保护步骤(e)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约45分钟，或约60分钟，或约90分钟。在方法2的脱保护步骤(e)之后，方法2的步骤(e)中产生的式9的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
在方法2的步骤(f)中，PG5可以是羧基保护基团。在一些实施例中，PG5可以是叔丁基。有关PG5的选择，请参见上述方法2的步骤(b)。在方法2的步骤(f)中，溶剂可以是极性非质子溶剂。在一些实施例中，极性非质子溶剂可以是本领域公知的任何极性非质子溶剂。合适的极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。在一些实施例中，极性非质子溶剂是DMF。用于步骤(f)中的合适的碱包括但不限于N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和力丁。在一些实施例中，方法2的步骤(f)中的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。方法2的步骤(f)的偶联剂可以是本领域公知的用于基于树脂的合成的任何偶联剂。用于方法2的步骤(f)中的合适的偶联剂包括但不限于：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-鏻鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyAOP)、氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯基-O2)-三-(1-吡咯烷基)-鏻鎓六氟磷酸盐(PyOxim)、溴-三吡咯烷-鏻鎓六氟磷酸盐(PyBrOP)、3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸铵(HCTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸铵(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基四氟硼酸铵(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、四甲基氟甲脒六氟磷酸盐(TFFH)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、(N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDAC)和1,1’-羰基二亚胺(CDI)。在一些实施例中，方法2的步骤(f)的偶联剂可以为HATU、TBTU、HBTU、CDMT、HDMC、COMU、TATU、TOTT、T3P或DMTMM。在一些实施例中，方法2的步骤(f)中的偶联剂是(PyBOP)。
应当理解，方法2的步骤(f)可以在添加剂的存在下进行。合适的添加剂包括但不限于：1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基苯并三唑-6-磺酰胺甲基树脂HCl(HOBt-6-磺酰胺甲基树脂HCl)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、l-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯或4-(N,N-二甲氨基)吡啶(DMAP)。应当理解，方法2的步骤(f)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法2的偶联步骤(f)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约15分钟，或约30分钟，或约90分钟。在方法2的偶联步骤(f)之后，方法2的步骤(f)中产生的式10的树脂基化合物可以用本领域公知的试剂，例如DMF、IPA、CH2Cl2等洗涤。
方法2的步骤(g)中，式10的树脂基化合物上的PG2、PG3和/或PG5可以各自为保护基团，例如羧基保护基团。在一些实施例中，方法2的步骤(g)的第三脱保护剂是能够去除保护基团的试剂或试剂混合物，所述保护基团选自由以下项组成的组：叔丁基、苄基、2-氯三苯甲基(2-Cl-Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、烯丙基、1,1-二甲基烯丙基(Dma)和对硝基苄基(pNB)。在一些实施例中，PG2、PG3和PG5中的每一个是叔丁基。方法2的步骤(g)中的第三脱保护剂可以是酸性或碱性保护剂，这取决于PG2、PG3和/或PG5的身份。在一些实施例中，第三脱保护剂可以是酸性脱保护剂，如TFA、HCl或H3PO4。在一些实施例中，第三脱保护剂可选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、氢氟酸(HF)、三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物、三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物、三乙基硅烷(TES)、吲哚、苯酚/苯甲醚混合物和苯甲硫醚。步骤(g)的合适脱保护剂和条件可以发现于例如Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,Greene,T.W.,&John Wiley&Sons.(2006).Greene's protective groups inorganic synthesis.[有机合成中的格林保护基]Hoboken,N.J:Wiley-Interscience[威利国际科学]。在一些实施例中，方法2的步骤(g)的第三脱保护剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。在一些实施例中，方法2的步骤(g)的裂解剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
应当理解，方法2的步骤(g)的有机溶剂可以是本领域已知的任何有机溶剂。合适的有机溶剂包括但不限于CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈等。应当理解，方法2的步骤(g)可以在固相合成中常用的任何温度下进行，如室温、冷却下或加温的条件。方法2的脱保护步骤(g)可以进行一段时间，例如从约5分钟至约200分钟，或约10分钟至约100分钟，或约40至约60分钟至约45分钟，或约60分钟，或约90分钟。
方法2，具体实施例：
可以使用固相肽合成技术制备PSMA 617(I)，如下述方案所示。
可以使用下述试剂和中间体。
进行三个化学转化。通过在极性非质子溶剂中将树脂与碱混合，从Fmoc-Lys(Mtt)-Wang树脂(2-1)中除去Fmoc保护基团，然后用溶剂洗涤树脂。在有机溶剂中，使用例如碱和羰基二咪唑、氯甲酸对硝基苯酯、氯甲酸苯酯等将L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(3’)转化为活化的尿素或氨基甲酸酯(2-3)。将脱保护的化合物2-2与2-3的溶液混合。当向2-4的转化完成时，用有机溶剂洗涤树脂。
通过将树脂与2,2,2-三氟乙醇、乙酸和二氯甲烷的混合物混合，从2-4中除去甲基三苯甲基保护基团。除去三苯甲基后，用极性非质子溶剂洗涤树脂。脱保护的化合物2-5与(2S)-2-(9-芴甲氧羰基氨基)-3-萘-2-基-丙酸(2-6)、碱和活化剂(例如但不限于在极性非质子溶剂中的鏻鎓盐活化剂)混合。转化为2-7后，用极性非质子溶剂洗涤树脂。
通过将树脂与在极性非质子溶剂中的碱混合，从2-7中除去Fmoc保护基团，并用溶剂洗涤树脂。脱保护的化合物2-8与2-9、碱和活化剂(例如但不限于在极性非质子溶剂中的鏻鎓盐活化剂)混合。转化为2-10后，用极性非质子溶剂和有机溶剂洗涤树脂。
通过与三氟乙酸、三异丙基硅烷和水的混合物混合，除去叔丁基并裂解树脂。将液体与裂解的树脂分离，加入有机溶剂中并过滤。通过柱色谱纯化粗PSMA 617，材料使用C18柱和乙腈/水梯度洗脱液脱盐。在真空下从水溶液中蒸发或蒸馏乙腈，并通过冻干从溶液中分离PSMA617(I)。
实例
下面提供的实例和制备进一步说明和举例说明本披露的实施例的特定方面。应当理解，本披露的范围不受以下实例的范围的任何限制。
缩写
本文描述的实例使用的材料包括但不限于由本领域技术人员已知的以下缩写描述的那些：
实例1a：AB2的制备
根据以下合成方案制备化合物AB2：
在氩气下，将403mg氯甲酸4-硝基苯酯(2.0mmol，0.95当量)加入圆底烧瓶中的621mg L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐(2.1mmol，1.0当量)在21mL二氯甲烷(CH2Cl2)中的搅拌溶液中。将溶液冷却至0℃，然后用均压加料漏斗逐滴加入在5mL CH2Cl2中的0.730mL二异丙基乙胺(iPr2NEt)(4.2mmol，2.0当量)。iPr2NEt添加完成后，将反应混合物搅拌30min，升温至室温，再搅拌30min。然后蒸发反应混合物，得到粗产物，为油状残余物。残余物无需进一步纯化即可使用，并保持在高真空下直至需要。
实例1b：AB2的替代制备
将0.891g的氯甲酸4-硝基苯酯(4.42mmol)和15mL二氯甲烷(CH2Cl2)装入反应容器，并用氩气吹扫。反应容器装有温度探头，并使用IPA/冰浴将溶液冷却至≤-10℃。在单独的反应烧瓶中，将1.44g的L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐(4.87mmol)溶解在15mL二氯甲烷(CH2Cl2)中，然后加入1.54mL二异丙基乙胺(iPr2NEt)(8.84mmol)。将L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐溶液滴加到冷却的氯甲酸4-硝基苯酯溶液中，同时保持-11℃至-5℃的温度。添加完成后移除冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌4小时，此时使用UPLC/MS显示反应完成。反应混合物无需进一步纯化即可使用。
实例2：PSMA-617的制备
从Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-2-氯三苯甲基-树脂开始，通过SPPS制备式I的化合物。根据以下合成方案制备式I的化合物：
下表1和2是根据本文所述方法进行的上述合成方案的总结：
表1.PSMA-617的合成方案的反应步骤。
预处理步骤：
在用于合成方法之前，肽合成容器装有Fmoc-Lys(Mtt)-Wang树脂(树脂负载量＝0.54mmol/g)2.00g(1.08mmol)。树脂用20mL二甲基甲酰胺(DMF)洗涤5分钟，然后从容器中排出液体。再重复一次洗涤步骤。
步骤1：尿素形成
在肽合成容器中加入细胞溶素树脂。添加用于Fmoc脱保护的DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液15min，然后排出。加入DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排液前继续鼓泡5min(重复2X)。树脂依次用DMF(约20mL X 3)、IPA(约20mL X 3)和CH2Cl2(约20mL X 3)洗涤。将AB2的粗残留物溶解在60mL CH2Cl2中，然后将一半体积加入去保护的赖氨酸树脂中，然后加入iPr2NEt。将氩气鼓泡通过溶液45min，然后排出。将剩余的粗AB2溶液和iPr2NEt依次加入树脂中，再将氩气再次鼓泡通过溶液30min。然后将反应容器排空，并将树脂依次用CH2Cl2(约20mL X 3)、IPA(约20mL X 3)和CH2Cl2(约20mL X 3)洗涤。
替代尿素的形成：
在肽合成容器中加入细胞溶素树脂。将来自实例1b的AB2反应混合物与0.188mLiPr2NEt(1.08毫摩尔)一起加入树脂中。将反应混合物搅拌过夜(约18小时)。将树脂用CH2Cl2(约20mL X 3)洗涤。
步骤2：Mtt脱保护
加入CH2Cl2(约20mL)中的2％TFA，并将氩气鼓泡通过溶液5min。如果剧烈鼓泡，则向反应容器中加入少量CH2Cl2以保持相同的体积。然后排出黄色溶液并重复五次。树脂用新鲜的CH2Cl2洗涤，直到滤液保持澄清。再次加入TFA在CH2Cl2中的2％溶液。如果溶液保持澄清，排出反应混合物，并进行下一偶联步骤。如果溶液变黄，则用新鲜的CH2Cl2洗涤树脂直至澄清，并重复该过程直至获得澄清的反应溶液。树脂用DMF(约20mL X 3)洗涤。
替代Mtt脱保护
制备112mL CH2Cl2、32mL 2,2,2-三氟乙醇(TFE)和16mL乙酸(AcOH)的溶液。将20mLAcOH-TFE溶液添加到肽合成容器中的树脂中。搅拌混合物约1小时，从肽合成容器中排出液体。再重复一次该程序。将20mL AcOH-TFE溶液添加到肽合成容器中的树脂中，并将混合物搅拌过夜。从肽合成容器中排出液体。将20mL AcOH-TFE溶液添加到肽合成容器中的树脂中，并将混合物搅拌约1小时。从肽合成容器中排出液体。再重复一次该程序。树脂用3xCH2Cl2、3x 2-丙醇(IPA)和3x DMF洗涤。
步骤3：氨基偶联
将DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、iPr2NEt和PyBOP添加到肽合成容器中。将氩气鼓泡通过溶液1h然后排出。树脂依次用DMF(约20mL X 3)、IPA(约20mL X 3)和DMF(约20mL X3)洗涤。
替代氨基偶联
将DMF(约20mL)中的氨基酸溶液、DMF(约20mL)中的PyBOP和iPr2NEt添加到含有树脂的肽合成容器中。搅拌混合物约4小时，然后从肽合成容器中排出液体。将树脂用DMF(约20mL X 3)，然后用IPA(约20mL X 3)洗涤。
步骤4：Fmoc脱保护
脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护，其使用CH2Cl2中的2％TFA)。添加用于Fmoc脱保护的DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将氩气鼓泡通过溶液15min，然后排出。加入DMF(约20mL)中的20％哌啶并在排液前继续鼓泡5min(2X)。树脂依次用DMF(约20mL X 3)、IPA(约20mL X 3)和DMF(约20mL X3)洗涤。
替代FMOC脱保护
替代脱保护步骤在每个氨基酸偶联步骤之前进行(除了Mtt脱保护)。向树脂中加入DMF(约20mL)中的20％哌啶溶液。将反应搅拌约10分钟。将液体从反应容器中排出，并将该过程再重复两次。将树脂用DMF(约20mL X 3)，然后用IPA(约20mL X 3)洗涤。在某些情况下，树脂进一步用DMF(约20mL X 3)或替代地用CH2Cl2(约20mL X 3)洗涤。
步骤5：树脂裂解
将树脂用CH2Cl2(约20mL X 3)洗涤并排干。将25mL裂解试剂(95％TFA、2.5％H20、2.5％三异丙基硅烷)加入肽合成容器中，用氩气鼓泡1h，排干，并用新鲜裂解剂(10mL，15min)重复两次。将滤液在氩气和室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物直至剩余10ml。将产物在40mL乙醚中研磨并离心。从所得颗粒中倒出溶液。通过将颗粒重悬在50mL乙醚中并离心，重复上一步骤两次。将颗粒在氩气流上干燥，然后在高真空下干燥。
替代树脂裂解
制备42mL三氟乙酸(TFA)、0.90mL水和3.0mL三异丙基硅烷(TIPS)的混合物，并将其添加到肽合成容器中的树脂中。将混合物搅拌6小时(最后一小时用水浴加温至30℃)。过滤树脂并用2mL TFA洗涤固体。合并含有产物的滤液和洗液。用在冰水浴中冷却的420mL甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤。通过过滤收集固体产物。将固体用5mL MTBE洗涤。在真空下干燥固体以提供1.19g粗的式I的化合物。
纯化程序1
将所得粉末溶解在少量DMSO中并装载到C18柱上。所需产物通过反相色谱法(在50mM碳酸铵缓冲液中的0-55％乙腈，pH 7.0)纯化。在减压下蒸发乙腈，将剩余的缓冲水溶液冷冻并通过冻干除去。收集到256mg(49.2％)呈白色粉末的所需产物。
纯化程序2
使用Biotage 60g C18 ULTRA柱纯化式I的化合物，其中流动相A＝水中的0.1％TFA，流动相B＝乙腈(ACN)(流速＝45mL/min，1CV＝90mL，收集波长为275nm)。将在20mL的0.1％TFA水溶液中的粗PSMA-617和3mL ACN装载到柱上。使用1CV 15％B、7CV 15％B至25％B保持在25％B进行纯化。产物峰在大约5CV处开始洗脱，并收集馏分。使用UPLC-MS检查馏分，合并可接受的产物馏分(在275nm处≥98％)，并使用旋转蒸发器浓缩产物溶液以去除ACN(最终体积＝59mL)。使用Biotage 30g C18 ULTRA柱对式I的化合物脱盐，该柱设置为：流动相A＝水中的0.1％AcOH，流动相B＝ACN(流速＝25mL/min，1CV＝45mL，收集波长为275nm)。向PSMA-617水溶液(59mL)中加入0.28g乙酸铵、0.36mL AcOH和3mL ACN。将PSMA-617溶液装载到柱上，并用5CV 5％B洗涤柱。使用3CV 39％B从柱上洗脱产物。在6CV处洗脱产物峰并收集1个馏分。使用旋转蒸发器浓缩产物溶液以除去ACN。通过冻干分离固体以提供0.675g的式I的化合物。
实例3：通过核磁共振和高分辨率MS ES+(TOF)表征PSMA-617：
1H NMR(D6-DMSO):8.03(t,1H),7.88(t,1H),7.84(d,1H),7.69-7.80(m,2H),7.69(s,1H),7.43-7.47(m,2H),7.39(dd,1H),6.29-6.33(m,2H),4.50-4.52(m,1H),4.08-4.11(m,1H),3.99-4.02(m,1H),3.46(br s,6H),3.13(br s,2H),3.10(d,1H),2.89-3.04(m,17H),2.68(s,4H),2.22-2.27(m,2H),2.07(s,1H),1.91(s,1H),1.57-1.74(m,5H),1.46-1.50(m,2H),1.31-1.35(m,3H),1.22-1.26(m,3H),1.06-1.12(m,1H),0.80-0.82(m,2H)。
注意：六个羧酸质子分布在整个光谱上；存在来自残留乙酸(1.91ppm)和乙腈(2.07ppm)的额外共振。
13C NMR(D6-DMSO):175.09,174.52,174.14,173.73,170.99,170.55,170.11,169.64,157.26,135.78,132.86,131.70,127.81,127.37,127.32,127.24,127.22,125.83,125.24,57.80,55.34,54.86,53.85,52.33,51.78,51.24,50.52,49.96,49.84,44.54,43.77,38.14,37.86,36.81,31.65,30.05,29.61,29.50,28.63,28.56,28.38,27.69,22.41。
注意：存在来自残留乙酸(171.88ppm，20.98ppm)和乙腈(1.068ppm)的额外共振。
高分辨率MS ES+(TOF)：M+H+＝1042.5067m/z(理论值1042.5096m/z)
Claims (63)
1.一种制备式I的化合物的方法
所述方法包括
a)在极性非质子溶剂中使式A的树脂基化合物
与第一脱保护剂接触以提供式A’的树脂基化合物
b)在有机溶剂和碱的存在下，使所述式A’的树脂基化合物与式B的化合物接触
以提供式C的树脂基化合物
c)在有机溶剂的存在下，使所述式C的树脂基化合物与第二脱保护剂接触以提供式C’的树脂基化合物
d)在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式C’的树脂基化合物与PG1-3-(2-萘基)-L-丙氨酸接触以提供式D的树脂基化合物
e)在极性非质子溶剂中使所述式D的树脂基化合物与所述第一脱保护剂接触以提供式D’的树脂基化合物
f)在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式D’的树脂基化合物与PG1-传明酸接触以提供式E的树脂基化合物
g)在极性非质子溶剂中使所述式E的树脂基化合物与所述第一脱保护剂接触以提供式E’的树脂基化合物
h)在极性非质子溶剂、偶联剂和碱的存在下，使所述式E’的树脂基化合物与式E2’的化合物接触
以提供式F的树脂基化合物
i)在有机溶剂中使所述式F的树脂基化合物与第三脱保护剂和/或裂解剂接触，
其中PG1和PG2为胺保护基团，LG为离去基团，并且R1为C1-C4烷基或环己基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(a)的第一脱保护剂为哌啶。
4.根据权利要求3所述的方法，其中步骤(a)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
5.根据权利要求4所述的方法，其中步骤(a)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(b)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(b)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(b)的有机溶剂为CH2Cl2。
10.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、乙酸、三氟乙醇、二氯甲烷、六氟异丙醇、二氯甲烷及其组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中步骤(c)的第二脱保护剂为三氟乙酸(TFA)或乙酸和三氟乙醇的混合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(c)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(c)的有机溶剂为CH2Cl2。
14.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(d)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(d)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤(d)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(d)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中步骤(d)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)。
19.根据权利要求18所述的方法，其中步骤(d)的偶联剂为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。
20.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(e)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
21.根据权利要求20所述的方法，其中步骤(e)的第一脱保护剂为哌啶。
22.根据权利要求21所述的方法，其中步骤(e)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中步骤(e)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
24.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(f)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
25.根据权利要求24所述的方法，其中步骤(f)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
26.根据权利要求25所述的方法，其中步骤(f)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
27.根据权利要求26所述的方法，其中步骤(f)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
28.根据权利要求27所述的方法，其中步骤(f)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)。
29.根据权利要求28所述的方法，其中步骤(f)的偶联剂为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。
30.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(g)的第一脱保护剂选自由以下项组成的组：哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和可力丁。
31.根据权利要求30所述的方法，其中步骤(g)的第一脱保护剂为哌啶。
32.根据权利要求31所述的方法，其中步骤(g)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
33.根据权利要求32所述的方法，其中步骤(g)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
34.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(h)的极性非质子溶剂选自由以下项组成的组：二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。
35.根据权利要求34所述的方法，其中步骤(h)的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中步骤(h)的碱选自由以下项组成的组：N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啡啉(NMM)、咪唑、吡啶和可力丁。
37.根据权利要求36所述的方法，其中步骤(h)的碱为N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)。
38.根据权利要求37所述的方法，其中步骤(h)的偶联剂选自由以下项组成的组：苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)，N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基铵；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N',N'-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉氯化物(DMTMM)。
39.根据权利要求38所述的方法，其中步骤(h)的偶联剂为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。
40.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)的第三脱保护剂选自由以下项组成的组：三氟乙酸(TFA)、氢氟酸(HF)、三氟甲磺酸(TfOH)、三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物、三氟乙酸(TFA)/二氯甲烷(DCM)混合物、三乙基硅烷(TES)、吲哚、苯酚/苯甲醚混合物和苯甲硫醚。
41.根据权利要求40所述的方法，其中步骤(i)的第三脱保护剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中步骤(i)的裂解剂为三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
43.根据权利要求42所述的方法，其中步骤(i)的有机溶剂选自由以下项组成的组：CH2Cl2、THF、乙醚、MeOH、EtOH、丙酮、乙腈。
44.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(i)的裂解剂为三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中步骤(i)的有机溶剂为CH2Cl2。
46.根据权利要求1所述的方法，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)。
47.根据权利要求46所述的方法，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)。
48.根据权利要求1所述的方法，其中PG2为单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。
49.根据权利要求47所述的方法，其中PG2为4-甲基三苯甲基(Mtt)。
50.根据权利要求1所述的方法，其中LG为
其中*代表与所述化合物其余部分的附接点。
51.根据权利要求1所述的方法，其中R1为叔丁基。
52.一种式C的树脂基化合物
其中PG2为胺保护基团，并且每个R1为C1-C4烷基或环己基。
53.一种式C’的树脂基化合物
其中每个R1为C1-C4烷基或环己基。
54.一种式D的树脂基化合物
其中PG1为胺保护基团，并且每个R1为C1-C4烷基或环己基。
55.一种式D’的树脂基化合物
其中每个R1为C1-C4烷基或环己基。
56.一种式E的树脂基化合物
其中PG1为胺保护基团，并且每个R1为C1-C4烷基或环己基。
57.一种式E’的树脂基化合物
其中每个R1为C1-C4烷基或环己基。
58.一种式F的树脂基化合物
每个R1为C1-C4烷基或环己基。
59.根据权利要求54或56所述的树脂基化合物，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)或叔丁基羰基(Boc)。
60.根据权利要求54、56或59中任一项所述的树脂基化合物，其中PG1为9-芴甲基-羰基(Fmoc)。
61.根据权利要求52所述的树脂基化合物，其中PG2为单甲氧基三苯甲基(MMt)或4-甲基三苯甲基(Mtt)。
62.根据权利要求52或61所述的树脂基化合物，其中PG2为4-甲基三苯甲基(Mtt)。
63.根据权利要求52至62中任一项所述的树脂基化合物，其中R1为叔丁基。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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