JP2023550371A - 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）リガンドの合成 - Google Patents
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Abstract
本開示は、がんのような疾患の処置において有用な前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）リガンドの合成に関する。特に、本開示は、グルタミン酸－尿素－リジン（ＧＵＬ）部分と、放射性金属を含みうるキレート剤とを有する、ＰＳＭＡリガンドを合成するための方法に関する。
Description
本開示は、がんのような疾患の処置において有用な前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）リガンドの合成に関する。特に、本開示は、グルタミン酸－尿素－リジン（ＧＵＬ）部分と、放射性金属を含みうるキレート剤とを有する、ＰＳＭＡリガンドを合成するための方法に関する。
前立腺がんは、米国および欧州において最も広範に存在するがんのうちの１つである。特に、転移性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）は予後不良および生活の質の低下を伴う。
最近では、ＰＳＭＡが、原発がん病変および軟部組織／骨転移性疾患におけるその過剰発現が理由で、画像化および治療に好適な標的であると見なされることから、ＰＳＭＡリガンドをベースとする放射性リガンド療法（ＲＬＴ）が、前立腺がんを処置するための新たな開発の潮流となっている。また、ＰＳＭＡ発現は、大きなアンメットメディカルニーズが存在する患者集団を構成する、本疾患の最も悪性度の高い去勢抵抗性変種においていっそう高くなるようである（Marchal et al., Histol Histopathol, 2004, Jul; 19(3):715-8；Mease et al., Curr Top Med Chem, 2013, 13(8):951-62）。
ＰＳＭＡを標的化する多くの小分子リガンドのなかでも、最も広範に研究されている薬剤は尿素ベースの低分子量薬剤である。これらの薬剤は前立腺がんの臨床評価、およびＰＲＲＴ療法に好適であることが示された（Kiess et al., Q J Nucl Med Mol Imaging, 2015;59:241-68）。これらの薬剤のうちいくつかはグルタミン酸－尿素－リジン（ＧＵＬ）を標的化足場として有する。キレート剤とＧＵＬ部分との間にリンカーを結合させるための戦略に従って分子のクラスが作り出された。このアプローチは、金属キレート化部分を結合部位の外側に保持しながら尿素を結合部位に到達させるものである。この戦略は、その実証された高い取り込み量および保持量、ならびに速やかな腎クリアランスが理由で、異種移植ＰＳＭＡ陽性腫瘍において成功した（Banerjee et al., J Med Chem, 2013; 56:6108-21）。
さらに、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７のような特異的化合物が広く研究されている。様々な研究は、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７が前立腺がんの処置において有望な放射性医薬品であることを示している（Delker et al., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2016), 43(1), 42-51；Yadav et al., European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (2017), 44(1), 81-91）。
尿素ベースのＰＳＭＡリガンド、特にＰＳＭＡ－６１７に対する関心を理由として、費用対効果があり、かつ必須量の高純度生成物を送達することができる、合成方法を提供することが求められている。
本開示は、がん、特に前立腺がんのような疾患の処置において有用なＰＳＭＡリガンドを合成するための方法に関する。
本開示はまた、固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法に関する。
式（Ｉ）の化合物はＰＳＭＡ－６１７である。
第１の実施形態によれば、本方法は、以下のステップのうち少なくとも１つを含む：
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌはリンカーであり；
－ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたは活性化エステル基であり；
－ＬＧはイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基である。
第２の実施形態によれば、本方法は、以下のステップのうち少なくとも１つを含む：
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌ’はリンカーであり；
－ＰＧ２’、ＰＧ３’、およびＰＧ４’はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’はそれぞれ独立してＨまたは活性化エステル基であり；
－ＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基である。
本合成が固相合成を使用して行われるという事実は、費用対効果のある効率的な合成を可能にする。特に、本合成の全収率は、担持出発原料である化合物（ＩＩ）または（ＩＩ’）に対して２０％以上でありうる。
定義
本明細書において使用される「固相合成」という用語は、反応性分子を不溶性材料（固体支持体、通常は樹脂）に化学的に結合させ、試薬を溶液相で加える、化合物の合成を意味する。通常はリンカーを通じて反応性分子を固体支持体に化学的に結合させる。固相合成は、ペプチドを合成するために一般的に使用されており、したがって、当業者は、固相合成を行うために使用される技術および装置に習熟している。固相ペプチド合成では、アミノ酸またはペプチドを通常はＣ末端を通じて固体支持体に結合させる。カップリング反応を通じて、新たなアミノ酸を結合したアミノ酸またはペプチドに付加する。予期しない反応の可能性があることから、通常は保護基を使用する。固相合成の使用によって、単純な濾過およびリンスにより中間体を単離および精製して、中間体の長時間で高コストの単離および精製を回避することが可能になる。
本明細書において使用される「固相合成」という用語は、反応性分子を不溶性材料（固体支持体、通常は樹脂）に化学的に結合させ、試薬を溶液相で加える、化合物の合成を意味する。通常はリンカーを通じて反応性分子を固体支持体に化学的に結合させる。固相合成は、ペプチドを合成するために一般的に使用されており、したがって、当業者は、固相合成を行うために使用される技術および装置に習熟している。固相ペプチド合成では、アミノ酸またはペプチドを通常はＣ末端を通じて固体支持体に結合させる。カップリング反応を通じて、新たなアミノ酸を結合したアミノ酸またはペプチドに付加する。予期しない反応の可能性があることから、通常は保護基を使用する。固相合成の使用によって、単純な濾過およびリンスにより中間体を単離および精製して、中間体の長時間で高コストの単離および精製を回避することが可能になる。
本明細書において使用される「担持化合物」という用語は、不溶性材料に、通常は樹脂に化学的に結合した化合物を意味する。
本明細書において使用される「樹脂担持化合物」(resin-based compound)という用語は、固体支持体である樹脂に化学的に結合した化合物を意味する。樹脂担持化合物は固相合成において使用される。
本明細書において使用される「リンカー」という用語は、不溶性材料に反応性分子を接続する二価の部分を意味する。
本明細書において使用される「保護基」という用語は、分子内の再生された官能基または他の官能基を攻撃しない容易に入手可能な試薬によって選択的に除去することができる化学置換基を意味する。好適な保護基は当技術分野において公知であり、開発が続けられている。好適な保護基は例えばWutz et al. ("Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition," Wiley-Interscience, 2007)に見ることができる。
特定の実施形態では、Wutz et al. (pages 533-643)に記載のカルボキシル基の保護用の保護基が使用される。いくつかの実施形態では、保護基は酸での処理により除去可能である。カルボキシル保護基の代表例としてはベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）が挙げられるがそれに限定されない。当業者は、保護基が必要になる適切な状況を認識するであろう。
特定の実施形態では、Wutz et al. (pages 696-927)に記載のアミノ基の保護用の保護基が使用される。アミノ保護基の代表例としてはｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）が挙げられるがそれに限定されない。当業者は、保護基が必要になる適切な状況を認識するであろう。
本明細書において使用される「活性化エステル基」という用語は、エステル官能基を活性化して求核攻撃に対するその感受性を高めるために使用される、電子求引性基を意味する。活性エステルは有機化学において一般的に使用されている。活性化エステル基としてはスクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルを挙げることができる。
本開示の様々な実施形態を本明細書に記載する。各実施形態において規定される特徴を他の規定される特徴と組み合わせることでさらなる実施形態を実現することができることが認識されよう。
本開示は、式（Ｉ）～（ＸＩＩＩ）の化合物および式（ＩＩ’）～（ＸＩＩＩ’）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物、ならびにそれらの水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、通常は生物学的にまたは他の点で望ましくないということがない、塩を意味する。薬学的に許容される塩の例としてはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩、酢酸塩、または塩酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の合成
本開示はまた、好ましくは固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に関する。
本開示はまた、好ましくは固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に関する。
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩または酢酸塩である。
本方法において使用される樹脂は、固相合成において従来使用されている任意の種類の樹脂でありうる。これらの樹脂は当業者に周知である。樹脂としてはミクロポーラスポリスチレン樹脂またはマクロポーラスポリスチレン樹脂のようなポリスチレン樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、および共重合体樹脂を挙げることができる。リンカーＬまたはＬ’は酸不安定性リンカーであることが好ましい。酸不安定性リンカーは、酸性条件を使用する場合に、ステップｈ）またはｈ’）の間に切断可能である。リンカーＬまたはＬ’は、使用される樹脂に応じて異なり、それらは当業者に周知である。リンカー基ＬまたはＬ’を含む樹脂としては、ｐ－アルコキシベンジルアルコール樹脂（Ｗａｎｇ樹脂）、４－（１’，１’－ジメチル－１’－ヒドロキシプロピル）フェノキシアセチル－アラニル－アミノメチル樹脂（ＤＨＰＰ樹脂）、ジフェニルジアゾメタン樹脂（ＰＤＤＭ樹脂）、塩化トリチル樹脂、および２－クロロトリチルクロリド樹脂を挙げることができる。
保護基ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、ＰＧ７、ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’はそれぞれ独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択されうる。
１つの実施形態によれば、ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７はターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である。１つの実施形態によれば、ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’はターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である。
保護基ＰＧ２、ＰＧ３、ＰＧ４、ＰＧ２’、ＰＧ３’、およびＰＧ４’はそれぞれ独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から、好ましくはＤｄｅ、ｉｖＤｄｅ、およびＦｍｏｃからなる群から選択されうる。
１つの実施形態によれば、ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４は９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。１つの実施形態によれば、ＰＧ２’はＮ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）またはＤｄｅであり、ＰＧ３’およびＰＧ４’は９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。ＤｄｅおよびｉｖＤｄｅがＰＧ２’として好ましい保護基である。特に、これらの基の脱保護は金属触媒の使用を必要とせず、これはＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して除去されるＡｌｌｏｃ保護基とは対照的である。さらに、これらの基はＭＭｔおよびＭｔｔほど嵩高くはなく、したがって、樹脂に対する添加量を多くすることができ、また、それらはＭｔｔよりも酸性条件に対する感受性が低い。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’基はそれぞれ独立してＨ、スクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルからなる群から、好ましくはＨおよびスクシンイミジルからなる群から選択されうる。１つの実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨである。１つの実施形態によれば、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’はＨである。
ＬＧおよびＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基から独立して選択される脱離基である。ハロゲンとしては塩素を挙げることができる。化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）が－ＮＨ－（ＣＯ）－ＬＧまたはＬＧ’部分を有し、－Ｎ＝Ｃ＝Ｏ反応性部分を有さないという事実により、非常に有害な生成物であるホスゲンまたはトリホスゲンのような毒性化合物の使用なしに式（Ｉ）の化合物を合成することが可能になる。ＬＧまたはＬＧ’は、非常に有害な生成物であるホスゲンまたはトリホスゲンの使用なしに合成可能であることから、イミダゾールであることが好ましい。さらに、イミダゾールを脱離基として使用する場合、生成物は、取り扱いが容易でありうる安定した固体となる。
好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物を合成するための方法は、すべてのステップａ）～ｈ）、またはすべてのステップａ’）～ｈ’）を含む。
各ステップａ）～ｈ）またはａ’）～ｈ’）を室温または加熱下で、例えば２５℃～７０℃の温度で行うことができる。各ステップａ）～ｈ）またはａ’）～ｈ’）を５分～３時間の期間をかけて行うことができる。各ステップａ）～ｈ）またはａ’）～ｈ’）を不活性雰囲気下で、例えばアルゴン下で行うことができる。
各ステップの合間に、得られた担持化合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、またはイソプロパノール（ＩＰＡ）のような溶媒で洗浄することができる。異なる溶媒を交互に用いて洗浄してもよく、例えばＤＭＦおよびＩＰＡを交互に用いて洗浄してもよい。
各ステップａ）～ｈ）またはａ’）～ｈ’）を極性非プロトン性溶媒を使用して行うことができる。１つの実施形態によれば、各ステップａ）～ｈ）またはａ’）～ｈ’）において使用可能な極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される。有利には、ステップａ）～ｈ）またはａ’）～ｈ’）のいずれかにおいて使用可能な極性非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
各ステップａ）、ｃ）、ｅ）、ｇ）、ａ’）、ｃ’）、ｅ’）、またはｇ’）をカップリング剤および／または塩基を使用して行うことができる。各ステップａ）、ｃ）、ｅ）、ｇ）、ａ’）、ｃ’）、ｅ’）、またはｇ’）において使用可能な塩基は独立してＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、およびコリジンからなる群から選択されうる。好ましくは、塩基はＤＩＰＥＡである。ステップａ）、ｃ）、ｅ）、ａ’）、ｃ’）、またはｅ’）のいずれかにおいて使用可能なカップリング剤は独立してベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から、好ましくはＰｙＢＯＰおよびＴＢＴＵからなる群から選択されうる。
１つの実施形態によれば、ステップａ）は塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップａ’）は塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｃ）はカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｃ’）はカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｅ）はカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｅ’）はカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｇ）はカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。１つの実施形態によれば、ステップｇ’）はカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる。
ステップｂ）、ｄ）、ｆ）、ｂ’）、ｄ’）、またはｆ’）のいずれかにおいて使用される脱保護剤は独立してヒドラジン、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、およびコリジンからなる群から、好ましくはヒドラジンおよびピペリジンからなる群から選択されうる。１つの実施形態によれば、ステップｂ）において使用される脱保護剤はピペリジンである。１つの実施形態によれば、ステップｂ’）において使用される脱保護剤はヒドラジンである。１つの実施形態によれば、ステップｄ）において使用される脱保護剤はピペリジンである。１つの実施形態によれば、ステップｄ’）において使用される脱保護剤はピペリジンである。１つの実施形態によれば、ステップｆ）において使用される脱保護剤はピペリジンである。１つの実施形態によれば、ステップｆ’）において使用される脱保護剤はピペリジンである。
ステップｈ）またはｈ’）の切断試薬は酸、好ましくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物でありうる。
１つの実施形態によれば、本合成の全収率は、担持出発原料である化合物（ＩＩ）または（ＩＩ’）に対して１０％以上、好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上でありうる。全収率は１５％～１００％でありうる。
いくつかの場合では、本方法は、ステップａ）の前に、化合物（ＩＩ）を得るための脱保護ステップを含んでもよい。
いくつかの場合では、本方法は、ステップａ’）の前に、化合物（ＩＩ’）を得るための脱保護ステップを含んでもよい。
実施形態
以下の具体的な実施形態を開示する。
以下の具体的な実施形態を開示する。
１．固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法。
２．以下のステップのうち少なくとも１つを含む、実施形態１に記載の方法：
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌはリンカーであり；
－ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたは活性化エステル基であり；
－ＬＧはイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基である。
３．すべてのステップａ）～ｈ）を含む、実施形態２に記載の方法。
４．ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、実施形態２～３のいずれか１つに記載の方法。
５．ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、実施形態２～４のいずれか１つに記載の方法。
６．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立してＨ、スクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨまたはスクシンイミジルからなる群から選択される、実施形態２～５のいずれか１つに記載の方法。
７．ステップａ）～ｈ）のうち少なくとも１つが極性非プロトン性溶媒を使用して行われる、実施形態２～６のいずれか１つに記載の方法。
８．極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択され、好ましくは、溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、実施形態７に記載の方法。
９．ステップａ）、ｃ）、ｅ）、またはｇ）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、実施形態２～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、およびコリジンからなる群から選択される、実施形態９に記載の方法。
１１．カップリング剤がベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、実施形態９または１０に記載の方法。
１２．ステップａ）が塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｃ）がカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｅ）がカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｇ）がカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる、実施形態９～１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．ステップｂ）、ｄ）、またはｆ）において使用される脱保護剤がヒドラジン、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、およびコリジンからなる群から、好ましくはヒドラジンおよびピペリジンからなる群から選択される、実施形態２～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．ステップｈ）が酸、好ましくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物を使用して行われる、実施形態２～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．以下のステップのうち少なくとも１つを含む、実施形態１に記載の方法：
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌ’はリンカーであり；
－ＰＧ２’、ＰＧ３’、およびＰＧ４’はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’はそれぞれ独立してＨまたは活性化エステル基であり；
－ＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基である。
１６．すべてのステップａ’）～ｈ’）を含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、実施形態１５～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．ＰＧ２’、ＰＧ３’、およびＰＧ４’が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２’がＮ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）またはＤｄｅであり、ＰＧ３’およびＰＧ４’が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、実施形態１５～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’が独立してＨ、スクシンイミジル、ｐ－ニトロフェニル、テトラフルオロフェニル、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル、ペンタフルオロフェニル、および２，４，５－トリクロロフェニルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’がＨまたはスクシンイミジルからなる群から選択される、実施形態１５～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．ステップａ’）～ｈ’）のうち少なくとも１つが極性非プロトン性溶媒を使用して行われる、実施形態１５～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド混合物、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトニトリル／ジメチルホルムアミド混合物、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択され、好ましくは、溶媒がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である、実施形態２０に記載の方法。
２２．ステップａ’）、ｃ’）、ｅ’）、またはｇ’）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、実施形態１５～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、イミダゾール、ピリジン、およびコリジンからなる群から選択される、実施形態２２に記載の方法。
２４．カップリング剤がベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ－［（５－クロロ－３－オキシド－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－４－モルホリニルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＣ）、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メチリデン］－ジメチルアザニウム；テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）チオウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウム クロリド（ＤＭＴＭＭ）からなる群から選択される、実施形態２２または２３に記載の方法。
２５．ステップａ’）が塩基、通常はＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｃ’）がカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｅ’）がカップリング剤および塩基、通常はＴＢＴＵおよびＤＩＰＥＡを使用して行われ、ステップｇ’）がカップリング剤および塩基、通常はＰｙＢＯＰおよびＤＩＰＥＡを使用して行われる、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．ステップｂ’）、ｄ’）、またはｆ’）において使用される脱保護剤がヒドラジン、ピペリジン、モルホリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン（ＤＥＡ）、ジシクロヘキサミン、４－メチルピペリジン（４ＭＰ）、トリス（２－アミノエチル）アミン、ピリジン、およびコリジンからなる群から、好ましくはヒドラジンおよびピペリジンからなる群から選択される、実施形態１５～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．ステップｈ’）が酸、好ましくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／水／トリイソプロピルシラン混合物を使用して行われる、実施形態１５～２６のいずれか１つに記載の方法。
本開示はさらに、本明細書において式（ＩＩ）～（ＸＩＩＩ）もしくは（ＩＩ’）～（ＸＩＩＩ’）により規定される化合物のうちいずれか１つ、または、式（Ｉ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を合成するための方法における中間体としてのそれらの使用に関する。例えば、１つの実施形態では、本開示は、本明細書において式（ＩＩ）により規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法における中間体としての、本明細書において式（ＩＩ）により規定される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
同様にして、本開示のさらなる実施形態が、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）、（ＶＩＩ’）、（ＶＩＩＩ’）、（ＩＸ’）、（Ｘ’）、（ＸＩ’）、（ＸＩＩ’）、または（ＸＩＩＩ’）により定義される化合物に関して規定される。別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法における中間体としての、本明細書において式（ＩＩ）～（ＸＩＩＩ）もしくは（ＩＩ’）～（ＸＩＩＩ’）のうちいずれか１つにより規定される化合物のうち２つ以上、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
すべての化学物質および溶媒を商業的供給業者から得て、精製せずに使用した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂をドイツのＲａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅから購入した。１，１’－カルボニルジイミダゾールをドイツのＳＡＦから購入した。Ｆｍｏｃ－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン（Ｆｍｏｃ－Ｎａｌ－ＯＨ）をドイツのＩｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈから購入した。Ｆｍｏｃ－ｔｒａｎｓ－４－アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（ＦＭＯＣ－ＡＭＣＨＣ）をドイツのＩｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈから購入した。Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌをスイスのＢａｃｈｅｍから購入した。３－（３－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２－ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）－４－ヒドロキシフェニル）プロパン酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）を米国のＭａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓまたはフランスのＣｈｅｍａｔｅｃｈから購入した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂をドイツのＲａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅから購入した。Ｈ－Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌを米国のＣＨＩ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から購入した。
ＮＭＲ実験をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ５００ ＭＨＺ上で行った。
ＰＳＭＡ－６１７（ＴＦＡ塩）の合成を２つの異なる合成経路を通じた半自動バッチ合成機の使用による固相ペプチド合成技術（ＳＰＰＳ）により行った。
[実施例１]
ＰＳＭＡ－６１７（ＴＦＡ塩）；（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－３－（ナフタレン－２－イル）－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセトアミド）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）プロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸・トリフルオロ酢酸塩、化合物［７］の合成
ＰＳＭＡ－６１７（ＴＦＡ塩）；（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－３－（ナフタレン－２－イル）－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセトアミド）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）プロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸・トリフルオロ酢酸塩、化合物［７］の合成
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）グルタメートビルディングブロック［３］の合成：
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４３０ｍｇ；１．１当量）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．２６ｍｌ；５当量）を撹拌下で加える。Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌ（７１４ｍｇ；１当量）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、撹拌イミダゾール溶液にゆっくりと加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２～３時間撹拌する。反応の進行をインプロセスコントロール（ＲＰ－ＨＰＬＣ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配１５分で１０分～９０分、溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によりモニタリングする。
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４３０ｍｇ；１．１当量）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（３．２６ｍｌ；５当量）を撹拌下で加える。Ｈ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌ（７１４ｍｇ；１当量）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、撹拌イミダゾール溶液にゆっくりと加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２～３時間撹拌する。反応の進行をインプロセスコントロール（ＲＰ－ＨＰＬＣ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配１５分で１０分～９０分、溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によりモニタリングする。
変換完了が確認された後、溶液をロータリーエバポレーター上で減少させる。残渣をＤＣＭに再度溶解させ、１Ｍ ＮａＨＣＯ３および水で洗浄する。有機層を最初にロータリーエバポレーター上で減圧濃縮し、次に凍結乾燥機上で乾燥させる。ビルディングブロックの純度および同一性をＲＰ－ＨＰＬＣ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配３０分で１０分～９０分、溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ（１４．４分、純度９７％＠２１５ｎｍ）およびＭａｌｄｉ ＴＯＦ－ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．２±１．０）Ｍａｔｒｉｘ ＤＨＢにより確認する。この得られた固体を次のステップで直接使用した。
ＳＰＰＳアプローチによるＰＳＭＡ－６１７の構築：
化合物［２］の合成
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂（［１］、０．６９ｍｍｏｌ／ｇ；０．６９ｍｍｏｌ）１ｇを反応容器に入れ、樹脂をＤＭＦ １０ｍｌで膨潤させた後、ＤＭＦ中３０％ピペリジン３×１０ｍｌを使用して樹脂からＦＭＯＣ基を切断する。切断混合物を濾去した後、樹脂をＤＭＦおよびｉ－プロパノールを交互に用いて３回洗浄してピペリジン溶液を除去する。ＦＭＯＣ除去をインプロセスコントロールとしてのニンヒドリンアッセイにより確認する（Lit. Weng C. Chan, Peter D. White; Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach. Oxford University Press, Oxford/New York 2000）。
化合物［２］の合成
Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｗａｎｇ ＰＳ樹脂（［１］、０．６９ｍｍｏｌ／ｇ；０．６９ｍｍｏｌ）１ｇを反応容器に入れ、樹脂をＤＭＦ １０ｍｌで膨潤させた後、ＤＭＦ中３０％ピペリジン３×１０ｍｌを使用して樹脂からＦＭＯＣ基を切断する。切断混合物を濾去した後、樹脂をＤＭＦおよびｉ－プロパノールを交互に用いて３回洗浄してピペリジン溶液を除去する。ＦＭＯＣ除去をインプロセスコントロールとしてのニンヒドリンアッセイにより確認する（Lit. Weng C. Chan, Peter D. White; Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach. Oxford University Press, Oxford/New York 2000）。
注：別途言及されない限り、すべての伸長ステップおよびＦＭＯＣ脱保護ステップをインプロセスコントロールとしてのニンヒドリンアッセイにより点検する。
化合物［４］Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＰＳ樹脂の合成
新たに調製したビルディングブロックであるジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－グルタメート（８５５ｍｇ、３．５当量）［３］をＤＭＦ ５ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で１時間撹拌する。過剰のジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－グルタメートおよび試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ、３回）で行う。ウレイド形成の完了をニンヒドリンアッセイにより再度確認する。
新たに調製したビルディングブロックであるジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－グルタメート（８５５ｍｇ、３．５当量）［３］をＤＭＦ ５ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で１時間撹拌する。過剰のジ－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－グルタメートおよび試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ、３回）で行う。ウレイド形成の完了をニンヒドリンアッセイにより再度確認する。
化合物［５］の合成
樹脂をＤＭＦ中２％ヒドラジン一水和物（３×８ｍｌ）で処理することでＬ－リジン側鎖のｉｖ－Ｄｄｅを除去し、ＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ）による複数回の洗浄ステップを行う。
樹脂をＤＭＦ中２％ヒドラジン一水和物（３×８ｍｌ）で処理することでＬ－リジン側鎖のｉｖ－Ｄｄｅを除去し、ＤＭＦおよびイソプロパノール（各１０ｍｌ）による複数回の洗浄ステップを行う。
Ｆｍｏｃ－３－（２－ナフチル）－Ｌ－アラニン（Ｆｍｏｃ－Ｎａｌ－ＯＨ）（９０５ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ ５ｍｌ中のＯ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム テトラフルオロ－ボレート（ＴＢＴＵ）３当量とＤＩＰＥＡ ３当量との混合物を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に室温で１時間かけて加えて、リジンのε－アミノ基における伸長ステップを行う。インプロセスコントロールにより示されたように、変換が未完了であることから、二重カップリングを行い、続いてＦＭＯＣ切断を行う。
化合物［６］の合成
Ｆｍｏｃ－４－ＡＭＣＨＣ－ＯＨ（７８５ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ ５ｍｌ中の（ＴＢＴＵ）３当量とＤＩＰＥＡ ３当量との混合物を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に室温で１時間かけて加えた後、ＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｌｙｓ（ＮＨ２－ＡＭＣＨＣ－２－Ｎａｌ－）－ＰＳ樹脂を得る。
Ｆｍｏｃ－４－ＡＭＣＨＣ－ＯＨ（７８５ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ ５ｍｌ中の（ＴＢＴＵ）３当量とＤＩＰＥＡ ３当量との混合物を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に室温で１時間かけて加えた後、ＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ｏｔＢｕ－ウレイド－Ｌｙｓ（ＮＨ２－ＡＭＣＨＣ－２－Ｎａｌ－）－ＰＳ樹脂を得る。
化合物［７］の合成
２－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）（９８７ｍｇ、２．５当量）を樹脂結合ペプチドにカップリングすることを、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＤＭＦ ５ｍｌ溶液の使用により行う。ＤＯＴＡ結合を、少量の樹脂結合ペプチドに対して試験的切断を行うことで確認し、切断されたペプチド試料をＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦ ＭＳにより分析する。
２－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）（９８７ｍｇ、２．５当量）を樹脂結合ペプチドにカップリングすることを、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノ－ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＤＭＦ ５ｍｌ溶液の使用により行う。ＤＯＴＡ結合を、少量の樹脂結合ペプチドに対して試験的切断を行うことで確認し、切断されたペプチド試料をＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦ ＭＳにより分析する。
最後に、樹脂を焼結ガラス漏斗に移し、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ、エタノール、およびジエチルエーテルで大量に洗浄し、乾燥させる。
ペプチドを切断カクテルＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：ＴＩＳ（９４：３：３）１０ｍｌと共に室温で４時間インキュベートすることで固体支持体から切断する。樹脂を濾去した後、生成物を含む切断溶液を冷却し、ペプチド溶液を氷冷ジエチルエーテル中に加えることで生成物を析出させる。生成物を遠心分離により単離し、析出物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、最後に１０％アセトニトリルの水中混合物に溶解させ、凍結乾燥させて粗生成物６７０ｍｇを凍結乾燥物として得る。粗生成物の純度（４２％）をＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦにより確定した。
生成物の精製を、水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）を溶離液とする分取ＲＰ－ＨＰＬＣ法（ＲＰ－１８、１０μｍ）を使用して行う。生成物を最初に２５％アセトニトリルのアイソクラティック勾配を使用して予備精製した後、勾配系（２０％アセトニトリル～７０％アセトニトリル＠２２５ｎｍ）を使用する最終精製を行った。ＲＰ－ＨＰＬＣ純度の規格（９８．０％以上）に適合するすべての画分をプールし、凍結乾燥させた。全収量は凍結乾燥物１７６ｍｇであり、樹脂添加量に対して理論値の２５％であった。
合成分子の分析をＮｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ；１ｍＬ／分＠ＵＶ２１５ｎｍ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）を直線勾配（３０分で１０％Ｂ～９０％Ｂ）で使用して行った。
質量分析ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（Ｋｒａｔｏｓ Ａｘｉｍａ）Ｃ４９Ｈ７１Ｎ９Ｏ１６の計算値１０４１．５ａｍｕ。実測値［Ｍ＋Ｈ＋］：１０４２．７ｍ／ｚ。
凍結乾燥物のペプチド含有量を、Ｎ値のみ（理論値：Ｃ、５６．４７；Ｈ、６．８７；Ｎ、１２．１０；Ｏ、２４．５６）（実測値１１．６％）を使用する元素分析により確定することで、正味含有量９６％（ｗ／ｗ）を計算した。
また、提示された構造をＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ５００ ＭＨＺ上で２Ｄ－ＤＱ－ＣＯＳＹ、２Ｄ－ＴＯＣＳＹ、２Ｄ－ＲＯＥＳＹ、および１３Ｃ－ＨＳＱＣ ＮＭＲ実験により確認した。
[実施例２]
ＰＳＭＡ－６１７（ＴＦＡ塩）；（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－３－（ナフタレン－２－イル）－２－（（１ｒ，４Ｓ）－４－（（２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）アセトアミド）メチル）シクロヘキサン－１－カルボキサミド）プロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸・トリフルオロ酢酸塩［７］の合成
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ６－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）リジネート（ビルディングブロック［１０］の合成：
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４８１ｍｇ；４．２９ｍｍｏｌ；１．１当量）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を撹拌下で加える。
１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４８１ｍｇ；４．２９ｍｍｏｌ；１．１当量）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中に移し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させる。溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５当量）を撹拌下で加える。
Ｈ－Ｌｙｓ（ＦＭＯＣ）－ＯｔＢｕ×ＨＣｌ（１．２４ｇ；１当量）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、撹拌イミダゾール溶液にゆっくりと加える。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応の進行をインプロセスコントロール（ＲＰ－ＨＰＬＣ；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配１５分で１０分～９０分、溶離液Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ）によりモニタリングする。変換が完了した後、溶液をロータリーエバポレーター上で減少させる。残渣をＤＣＭに溶解させ、１Ｍ ＮａＨＣＯ３および水で洗浄する。有機層を最初にロータリーエバポレーター上で減圧濃縮し、次に凍結乾燥機上で乾燥させる。次に、白色固体をウレイド化合物の構築に直接使用する。ビルディングブロックの純度および同一性をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＭＳにより確認する。Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ－１００ ＲＰ－Ｃ１８、１５０×４ｍｍ、５μｍ、勾配３０分で１０分～９０分、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ０．１％ＴＦＡ；Ｍａｌｄｉ ＴＯＦ－ＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．３±１．０）Ｍａｔｒｉｘ ＤＨＢ。
ＦＭＯＣ－ＳＰＰＳ戦略によるＰＳＭＡ－６１７の構築：
化合物［９］の合成：
Ｆｍｏｃ Ｇｌｕ（ｔ－Ｂｕ）Ｗａｎｇ樹脂（０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）［８］１．５ｇを反応容器中に移し、ＤＭＦ １５ｍｌで膨潤させ、ＦＭＯＣ基をＤＭＦ中３０％ピペリジン（３×１５ｍｌ）の使用により切断する。ＤＭＦ／ｉ－プロパノールを交互に用いる洗浄ステップを行ってピペリジン溶液を除去した後、ＦＭＯＣ基の除去を、インプロセスコントロールとして使用されるニンヒドリンアッセイにより確認する（Lit. Weng C. Chan, Peter D. White; Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach. Oxford University Press, Oxford/New York 2000）。
化合物［９］の合成：
Ｆｍｏｃ Ｇｌｕ（ｔ－Ｂｕ）Ｗａｎｇ樹脂（０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）［８］１．５ｇを反応容器中に移し、ＤＭＦ １５ｍｌで膨潤させ、ＦＭＯＣ基をＤＭＦ中３０％ピペリジン（３×１５ｍｌ）の使用により切断する。ＤＭＦ／ｉ－プロパノールを交互に用いる洗浄ステップを行ってピペリジン溶液を除去した後、ＦＭＯＣ基の除去を、インプロセスコントロールとして使用されるニンヒドリンアッセイにより確認する（Lit. Weng C. Chan, Peter D. White; Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis. A Practical Approach. Oxford University Press, Oxford/New York 2000）。
化合物［１１］の合成：
新たに調製したＮ６－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）リジネート（１．４ｇ、３当量）［１０］をＤＭＦ １０ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で１時間撹拌する。過剰の試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各回１５ｍｌ）で行う。反応の完了をニンヒドリンアッセイにより確認する。
新たに調製したＮ６－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）リジネート（１．４ｇ、３当量）［１０］をＤＭＦ １０ｍｌに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．５当量）と混合し、樹脂に加える。スラリーを室温で１時間撹拌する。過剰の試薬を濾去した後、複数回の洗浄ステップをＤＭＦおよびイソプロパノール（各回１５ｍｌ）で行う。反応の完了をニンヒドリンアッセイにより確認する。
化合物［１２］の合成：
Ｌｙｓ－ｏｔｂｕ－ウレイド－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ＰＳ樹脂［１１］；Ｌ－Ｌｙｓ側鎖のＦＭＯＣ基を、ＤＭＦ中３０％ピペリジンを使用して、かつＤＭＦ／ｉ－プロパノール／ＤＭＦ（各３×１０ｍｌ）による連続的洗浄ステップの後に切断する。
Ｌｙｓ－ｏｔｂｕ－ウレイド－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）－ＰＳ樹脂［１１］；Ｌ－Ｌｙｓ側鎖のＦＭＯＣ基を、ＤＭＦ中３０％ピペリジンを使用して、かつＤＭＦ／ｉ－プロパノール／ＤＭＦ（各３×１０ｍｌ）による連続的洗浄ステップの後に切断する。
Ｆｍｏｃ－２－Ｎａｌ－ＯＨ（１．６０ｇ、４当量）を、Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム テトラフルオロ－ボレート（ＴＢＴＵ×ＢＦ４－）３当量とＤＩＰＥＡ ３当量との混合物のＤＭＦ １０ｍｌ溶液を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に室温で１．５時間かけて加えて、リジンのε－アミノ基における伸長ステップ、続いてＦＭＯＣ切断ステップおよび連続的洗浄ステップを行う。
化合物［１３］の合成：
Ｆｍｏｃ－４－ｔｒａｎｓ－ＡＭＣＨＣ－ＯＨ（１．０２５ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ １０ｍｌ中のＴＢＴＵ ３当量とＤＩＰＥＡ ３当量との混合物を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に室温で１時間かけて加えて、次にリジンのε－アミノ基における伸長ステップ、続いてＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｌｙｓ（ＮＨ２－ｔｒａｎｓ－４－ＡＭＣＨＣ－２－Ｎａｌ－）ウレイド－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）ＰＳ樹脂［１３］を得る。
Ｆｍｏｃ－４－ｔｒａｎｓ－ＡＭＣＨＣ－ＯＨ（１．０２５ｍｇ、３当量）を、ＤＭＦ １０ｍｌ中のＴＢＴＵ ３当量とＤＩＰＥＡ ３当量との混合物を使用するインサイチュー活性エステル形成により活性化し、樹脂に室温で１時間かけて加えて、次にリジンのε－アミノ基における伸長ステップ、続いてＦＭＯＣ切断を行って、樹脂結合Ｌｙｓ（ＮＨ２－ｔｒａｎｓ－４－ＡＭＣＨＣ－２－Ｎａｌ－）ウレイド－Ｇｌｕ（ｏｔｂｕ）ＰＳ樹脂［１３］を得る。
化合物［７］の合成：
（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）（１．３ｇ、２．５当量）を樹脂結合ペプチドに、ＰｙＢＯＰ（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＤＭＦ １０ｍｌ溶液の使用によりカップリングする。最後に、樹脂を焼結ガラス漏斗に移し、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ、エタノール、およびジエチルエーテルで大量に洗浄し、乾燥させる。
（ＤＯＴＡ（ｔＢｕ）３）（１．３ｇ、２．５当量）を樹脂結合ペプチドに、ＰｙＢＯＰ（２．５当量）、ＤＩＰＥＡ（５当量）のＤＭＦ １０ｍｌ溶液の使用によりカップリングする。最後に、樹脂を焼結ガラス漏斗に移し、樹脂結合ペプチドをＤＭＦ、エタノール、およびジエチルエーテルで大量に洗浄し、乾燥させる。
ペプチドを切断カクテルＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：ＴＩＳ（９４：３：３）２０ｍｌと共に室温で３時間インキュベートすることで固体支持体から切断する。樹脂を焼結ガラス漏斗を通じて濾去し、少量ずつのＴＦＡで徹底的に洗浄する。プールされた切断溶液を冷却し、ペプチド溶液を氷冷ジエチルエーテル中にゆっくりと滴下することで生成物を析出させる。生成物を遠心分離により単離し、析出物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、水とアセトニトリルとの混合物に溶解させ、凍結乾燥させる。
生成物の精製および単離を実施例１に従って行う。
ＳＰＰＳおよび精製を含む全収率は樹脂添加量に対して２２％であった。
純度をＨＰＬＣおよびＭａｌｄｉ－ＴＯＦ ＭＳにより確認した。ＨＰＬＣスパイク実験により、実施例１に由来する生成物との同一性が確認される。
Claims (13)
- 固相合成を使用する、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を合成するための方法。
- 以下のステップのうち少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法：
ａ）式（ＩＩ）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌはリンカーであり；
－ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたは活性化エステル基であり；
－ＬＧはイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基である。 - すべての前記ステップａ）～ｈ）を含む、請求項２に記載の方法。
- ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ、ＰＧ１、ＰＧ５、ＰＧ６、およびＰＧ７がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、請求項２～３のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２、ＰＧ３、およびＰＧ４が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項２～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップａ）～ｈ）のうち少なくとも１つが極性非プロトン性溶媒を使用して行われる、請求項２～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップａ）、ｃ）、ｅ）、またはｇ）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、請求項２～６のいずれか一項に記載の方法。
- 以下のステップのうち少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法：
ａ’）式（ＩＩ’）の担持化合物、好ましくは樹脂担持化合物と
式中、
－ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’はそれぞれ独立してカルボキシル保護基であり；
－Ｌ’はリンカーであり；
－ＰＧ２’、ＰＧ３’、およびＰＧ４’はそれぞれ独立してアミノ保護基であり；
－Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’はそれぞれ独立してＨまたは活性化エステル基であり；
－ＬＧ’はイミダゾール、ハロゲン、および活性化エステル基からなる群から選択される脱離基である。 - すべての前記ステップａ’）～ｈ’）を含む、請求項８に記載の方法。
- ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’が独立してベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリフェニルメチル（トリチル、Ｔｒ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ’、ＰＧ１’、ＰＧ５’、ＰＧ６’、およびＰＧ７’がターシャリーブチル（ｔ－Ｂｕ）である、請求項８～９のいずれか一項に記載の方法。
- ＰＧ２’、ＰＧ３’、およびＰＧ４’が独立してｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（ａｌｌｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）（Ｄｄｅ）、モノメトキシトリチル（ＭＭｔ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエトキシカルボニル（Ａｄｐｏｃ）、Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）、および４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）からなる群から選択され、好ましくは、ＰＧ２’がＮ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル）（ｉｖＤｄｅ）またはＤｄｅであり、ＰＧ３’およびＰＧ４’が９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップａ’）～ｈ’）のうち少なくとも１つが極性非プロトン性溶媒を使用して行われる、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップａ’）、ｃ’）、ｅ’）、およびｇ’）のうち少なくとも１つがカップリング剤および／または塩基を使用して行われる、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
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