CN116438165A - 前列腺特异性膜抗原(psma)配体的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗疾病如癌症的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的合成。本发明尤其涉及合成具有谷氨酸‑脲‑赖氨酸(GUL)部分和可包含放射性金属的螯合剂的PSMA配体的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗疾病如癌症的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的合成。本发明尤其涉及合成具有谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)部分和可包含放射性金属的螯合剂的PSMA配体的方法。
背景技术
前列腺癌是美国和欧洲最普遍的癌症之一。转移性前列腺癌(mCRPC)尤其与不良预后和生活质量降低有关。
最近，由于PSMA在原发性癌损伤和软组织/骨转移性疾病中的过表达而被认为是合适的成像和治疗靶标的缘故，基于PSMA配体的放射性配体疗法(RLT)代表了治疗前列腺癌的新的发展流。此外，PSMA表达似乎在该疾病的最具侵袭性的去势抗性变体中更高，这代表了具有高度未满足的医学需要的患者群体(Marchal等人,Histol Histopathol,2004,Jul；19(3):715-8；Mease等人,Curr Top Med Chem,2013,13(8):951-62)。
在许多靶向PSMA的小分子配体中，基于脲的低分子量试剂是研究最广泛的一种。这些试剂显示适合于前列腺癌临床评估以及PRRT治疗(Kiess等人,Q JNucl Med MolImaging,2015；59:241-68)。这些试剂中的一些具有谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)作为靶向骨架。基于在螯合剂和GUL部分之间连接一个接头的策略创建了一类分子。这种方法允许尿素到达结合位点，同时将金属螯合部分保持在结合位点的外部。由于其表现出高摄取和保留以及快速的肾清除，该策略在异种移植PSMA阳性肿瘤中是成功的(Banerjee等人,J MedChem,2013；56:6108-21)。
此外，具体化合物如177Lu-PSMA-617已被广泛研究。不同的研究表明177Lu-PSMA-617是在前列腺癌治疗中有前景的放射性药物(Delker等人,European Journal ofNuclear Medicine and Molecular Imaging(2016),43(1),42-51；Yadav等人,EuropeanJournal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging(2017),44(1),81-91)。
由于对脲基PSMA配体、特别是PSMA-617的兴趣，需要提供一种有成本效益并能以高纯度提供大量产物的合成方法。
发明概述
本发明涉及一种合成可用于治疗疾病如癌症、特别是前列腺癌的PSMA配体的方法。
本发明还涉及使用固相合成法合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
式(I)化合物是PSMA-617。
根据第一种实施方案，该方法包括以下步骤中的至少一个：
a)将式(II)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III)化合物相接触
以得到式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b)将式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c)将式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI)化合物相接触
以得到式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d)将式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e)将式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(IX)化合物相接触
以得到式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f)将式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(XI)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
g)将式(XI)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(XII)化合物相接触
以得到式(XIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
h)将式(XIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG、PG1、PG5、PG6和PG7彼此独立地为羧基保护基；
-L是连接基；
-PG2、PG3和PG4各自独立地为氨基保护基；
-R1、R2和R3彼此独立地为H或活化酯基，并且
-LG是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
根据第二种实施方案，该方法包括以下步骤中的至少一个：a')将式(II')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III')化合物相接触
以得到式(IV')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b')将式(IV')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c')将式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI')化合物相接触
以得到式(VII')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d')将式(VII')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e')将式(VIII')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(IX')化合物相接触
以得到式(X')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f')将式(X')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(XI')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
g')将式(XI')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(XII')相接触
以得到式(XIII')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
h')将式(XIII')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG'、PG1'、PG5'、PG6'和PG7'彼此独立地为羧基保护基；
-L'是连接基；
-PG2'、PG3'和PG4'各自独立地为氨基保护基；
-R1'、R2'和R3'彼此独立地为H或活化酯基，并且
-LG'是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
使用固相合成进行合成允许具有成本效益的有效合成。特别地，以负载型起始原料化合物(II)或(II’)计，合成的总收率可以大于或等于20％。
发明详述
定义
如本文所用，术语“固相合成”是指其中的反应物分子化学结合到不溶性材料(固体载体，通常为树脂)上并且将试剂加入溶液相的化学化合物的合成。反应物分子通常通过连接基化学结合到固体载体上。固相合成通常用于合成肽，因此本领域技术人员熟悉用于进行固相合成的技术和装置。在固相肽合成中，氨基酸或肽通常通过C-末端结合到固体支持物上。通过偶联反应将新的氨基酸加入到结合的氨基酸或肽中。由于可能发生非预期的反应，通常使用保护基团。使用固相合成使得可以通过简单的过滤和冲洗来分离和纯化中间体，避免了长时间和昂贵的中间体分离和纯化。
本文所用的术语“负载型化合物”是指化学键合到不溶性材料、通常是树脂上的化合物。
如本文所用，术语“基于树脂的化合物”是指化学结合到固体载体树脂上的化合物。该基于树脂的化合物用于固相合成。
如本文所用，术语“连接基”是指将反应物分子连接到不溶性材料上的二价部分。
本文所用的术语“保护基”是指可以被容易获得的不进攻分子中再生的官能团或其它官能团的试剂选择性地除去的化学取代基。合适的保护基是本领域已知的并且持续地被开发。合适的保护基可以在例如Wutz等人(“Greene’sProtective Groups in OrganicSynthesis，第四版”，Wiley-Interscience，2007)中找到。
在某些实施方案中使用如Wutz等(第533-643页)所述的用于保护羧基的保护基。在一些实施方案中，保护基可通过用酸处理除去。羧基保护基的代表性实例包括但不限于苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。本领域技术人员将知晓需要保护基的适当情况。
在某些实施方案中使用如Wutz等人(第696 -927页)所述的保护氨基的保护基。氨基保护基的代表性实例包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。本领域技术人员将知晓需要保护基团的适当情况。
本文所用的术语“活化酯基”是指用于活化酯官能团并使其更易于受到亲核进攻的吸电子基团。活性酯通常用于有机化学中。在活化酯基中，可以列举琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基。
本文描述了本发明的各种实施方案。将认识到在每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供另外的实施方案。
本发明包括式(I)-(XIII)的化合物和式(II')-(XIII')的化合物、它们的立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物以及它们的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质的盐，并且其通常不是生物学上或其它方面不期望的。药学上可接受的盐的实例包括三氟乙酸(TFA)、乙酸盐或盐酸盐。
式(I)化合物的合成
本发明还涉及合成式(I)化合物的方法，优选使用固相合成。
根据一个实施方案，式(I)化合物是三氟乙酸(TFA)盐或乙酸盐。
用于本方法的树脂可以是固相合成中常规使用的任何类型的树脂。这些树脂是本领域技术人员公知的。在树脂中，可以列举聚苯乙烯树脂如微孔聚苯乙烯树脂或大孔聚苯乙烯树脂、聚丙烯酰胺树脂和共聚物树脂。连接基L或L’优选为酸不稳定连接基。当使用酸性条件时，酸不稳定连接基可以在步骤f)或f’)期间裂解。连接基L或L’根据所用的树脂而变化，并且是本领域技术人员公知的。在包含连接基团L或L’的树脂中，可以列举对烷氧基苄醇树脂(Wang树脂)、4-(1’,1’-二甲基-1'-羟丙基)苯氧基乙酰基-丙氨酰基-氨基甲基树脂(DHPP树脂)、二苯基重氮甲烷树脂(PDDM树脂)、三苯甲基氯树脂和2-氯三苯甲基氯树脂。
保护基PG、PG1、PG5、PG6、PG7、PG'、PG1'、PG5'、PG6'和PG7'中的每一个可以独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。
根据一个实施方案，PG、PG1、PG5、PG6和PG7为叔丁基(t-Bu)。根据一个实施方案，PG'、PG1'、PG5'、PG6'和PG7'为叔丁基(t-Bu)。
保护基PG2、PG3、PG4、PG2'、PG3'和PG4'中的每一个可以独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选选自Dde、ivDde和Fmoc。
根据一个实施方案，PG2、PG3和PG4是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。根据一个实施方案，PG2'是N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)或Dde，PG3'和PG4'是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。Dde和ivDde是PG2'的优选保护基。特别是，这些基团的脱保护不需要使用金属催化剂，相反，Alloc保护基的去除使用Pd(PPh3)4。此外，这些基团的体积小于MMt和Mtt，以致于树脂上的负载量可以更高，并且它们对酸性条件的敏感性小于Mtt。
基团R1、R2、R3、R1'、R2'和R3'中的每一个可独立地选自H、琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基，优选选自H和琥珀酰亚胺基。根据一个实施方案，R1、R2和R3是H。根据一个实施方案，R1'、R2'和R3'是H。
LG和LG'是独立地选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。在卤素中，可以列举氯化物。化合物(III)和(III')具有-NH-(CO)-LG或LG'部分，而不是-N＝C＝O反应性部分，这使得可以在不使用毒性化合物如光气或三光气(它们是非常危险的产物)的情况下合成式(I)化合物。LG或LG'优选为咪唑，因为它可以在不使用非常危险的光气或三光气的情况下合成。此外，当咪唑用作离去基团时，产物是稳定的可易于处理的固体。
根据优选的实施方案，合成式(I)化合物的方法包括所有步骤a)-h)或所有步骤a')-h')。
步骤a)-h)或a')-h')中的每一步都可在室温或加热下进行，例如在25-70℃下进行。步骤a)-h)或a')-h')中的每一步都可进行5分钟-3小时。步骤a)-h)或a')-h')中的每一步都可在惰性气氛下进行，例如在氩气下进行。
在各步骤之间，可以用溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)或异丙醇(IPA)洗涤所得到的负载型化合物。也可以用不同的溶剂交替洗涤，如DMF和IPA交替洗涤。
步骤a)-h)或a')-h')中的每一步都可使用极性非质子溶剂进行。根据一个实施方案，可用于步骤a)至h)或a')至h')的每一步的极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。有利地，可用于步骤a)-h)或a')至h')中任一步骤的极性非质子溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤a)、c)、e)、g)、a')、c')、e')或g')中的每一步都可使用偶联剂和/或碱进行。可用于步骤a)、c)、e)、g)、a')、c')、e')或g')中的碱可独立地选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啉(NMM)、咪唑、吡啶和三甲基吡啶，优选碱是DIPEA。可用于步骤a)、c)、e)、a')、c')或e')中的偶联剂可独立地选自苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氮鎓；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N’,N’-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲鎓四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)，优选选自PyBOP和TBTU。
根据一个实施方案，步骤a)使用碱、通常是DIPEA来进行。根据一个实施方案，步骤a')使用碱、通常是DIPEA来进行。根据一个实施方案，步骤c)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤c’)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤e)使用偶联剂和碱、通常是为TBTU和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤e’)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤g)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤g’)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA进行。
步骤b)、d)、f)、b’)、d’)或f’)中的任何步骤中所用的脱保护剂可以独立地选自肼、哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和三甲基吡啶，优选选自肼和哌啶。根据一个实施方案，步骤b)中使用的脱保护剂是哌啶。根据一个实施方案，步骤b’)中使用的脱保护剂是肼。根据一个实施方案，步骤d)中使用的脱保护剂是哌啶。根据一个实施方案，步骤d’)中使用的脱保护剂是哌啶。根据一个实施方案，步骤f)中使用的脱保护剂是哌啶。根据一个实施方案，步骤f’)中使用的脱保护剂是哌啶。
步骤h)或h’)的裂解剂可以是酸，优选三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
根据一个实施方案，以负载的起始材料化合物(II)或(II’)计，合成的总收率可以大于或等于10％，优选大于或等于15％，更优选大于或等于20％。总收率可在15-100％之间。
在某些情况下，本方法还可包括在步骤a)之前的脱保护步骤，得到化合物(II)。
在某些情况下，本方法还可包括在步骤a’)之前的脱保护步骤，得到化合物(II’)。
实施方案
公开了以下具体实施方案：
1.一种使用固相合成法合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
2.根据实施方案1的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：
a)将式(II)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III)化合物相接触
以得到式(IV)的负载型化合物，优选基于树脂的化合物
b)将式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c)将式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI)化合物相接触
以得到式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d)将式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e)将式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(IX)化合物相接触
以得到式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f)将式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(XI)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
g)将式(XI)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(XII)相接触
以得到式(XIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
h)将式(XIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG、PG1、PG5、PG6和PG7各自独立地为羧基保护基；
-L是连接基；
-PG2、PG3和PG4各自独立地为氨基保护基；
-R1、R2和R3各自独立地为H或活化酯基，并且
-LG是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
3.根据实施方案2的方法，其中所述方法包括所有步骤a)-h)。
4.根据实施方案2至3中任一项的方法，其中PG、PG1、PG5、PG6和PG7独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG、PG1、PG5、PG6和PG7为叔丁基(t-Bu)。
5.根据实施方案2-4中任一项的方法，其中PG2、PG3和PG4独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选PG2、PG3和PG4为9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
6.根据实施方案2-5中任一项的方法，其中R1、R2和R3独立地选自H、琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基，优选R1、R2和R3选自H或琥珀酰亚胺基。
7.根据实施方案2-6中任一项所述的方法，其中步骤a)-h)中的至少一个步骤使用极性非质子溶剂进行。
8.根据实施方案7的方法，其中极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)，优选溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
9.根据实施方案2-8中任一项所述的方法，其中步骤a)、c)、e)或g)中的至少一个步骤使用偶联剂和/或碱进行。
10.根据实施方案9的方法，其中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啉(NMM)、咪唑、吡啶和三甲基吡啶。
11.根据实施方案9或10的方法，其中偶联剂选自苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉代-碳鎓-六氟磷酸盐(COMU)、二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氮鎓；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N’,N’-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲鎓四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)。。
12.根据实施方案9-11中任一项所述的方法，其中步骤a)使用碱、通常是DIPEA进行，步骤c)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行，步骤e)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行，并且步骤g)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA进行。
13.根据实施方案2-12中任一项的方法，其中，步骤b)、d)或f)中使用的所述脱保护剂选自肼、哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和三甲基吡啶，优选选自肼和哌啶。
14.根据实施方案2-13中任一项的方法，其中步骤h)使用酸、优选三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物进行。
15.根据实施方案1的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：
a')将式(II')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III')化合物相接触
以得到式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的式(IV’)化合物
b’)将式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c’)将式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI’)化合物相接触
以得到式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d’)将式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e’)将式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(IX’)化合物相接触
以得到式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f’)将式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(XI’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
g’)将式(XI’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(XII’)相接触
以得到式(XIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
h’)将所述式(XIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG'、PG1'、PG5'、PG6'和PG7'各自独立地为羧基保护基；
-L'是连接基；
-PG2'、PG3'和PG4'各自独立地为氨基保护基；
-R1'、R2'和R3'各自独立地为H或活化酯基，并且
-LG’是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
16.根据实施方案15所述的方法，其中所述方法包括所有步骤a')-h')。
17.根据实施方案15至16中任一项的方法，其中PG'、PG1'、PG5'、PG6'和PG7'独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG’、PG1’、PG5’、PG6’和PG7’为叔丁基(t-Bu)。
18.根据实施方案15-17中任一项的方法，其中PG2’、PG3’和PG4’独立选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选地，PG2’为N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)或Dde，且PG3’和PG4’为9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
19.根据实施方案15-18中任一项的方法，其中R1’、R2’和R3’独立地选自H、琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基，优选R1’、R2’和R3’选自H或琥珀酰亚胺基。
20.根据实施方案15-19中任一项所述的方法，其中步骤a’)-h’)中的至少一个步骤使用极性非质子溶剂进行。
21.根据实施方案20的方法，其中极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)，优选溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
22.根据实施方案15-21中任一项所述的方法，其中步骤a’)、c’)、e’)或g’)中的至少一个步骤使用偶联剂和/或碱进行。
23.根据实施方案22的方法，其中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啉(NMM)、咪唑、吡啶和三甲基吡啶。
24.根据实施方案22或23的方法，其中偶联剂选自苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉代-碳鎓-六氟磷酸盐(COMU)、二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氮鎓；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N’,N’-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲鎓四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)。。
25.根据实施方案22-24中任一项所述的方法，其中步骤a’)使用碱、通常是DIPEA进行，步骤c’)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行，步骤e’)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行，步骤g’)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA进行。
26.根据实施方案15-25中任一项的方法，其中步骤b')、d')或f’)中使用的所述脱保护剂选自肼、哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和三甲基吡啶，优选选自肼和哌啶。
27.根据实施方案15-26中任一项的方法，其中步骤h')使用酸，优选三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物进行。
本发明还涉及如本文所定义的式(II)至(XIII)或(II’)至(XIII’)化合物中的任一种，或其在合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法中作为中间体的用途。例如，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐在合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法中作为中间体的用途。
同样的，本发明的其它实施方案如关于式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)、(X’)、(XI’)、(XII’)或(XIII’)所定义的化合物所定义。在另一个实施方案中，本发明涉及两种或多种本文所定义的式(II)至(XIII)或(II’)至(XIII’)中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐作为合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法中的中间体的用途。
实施例
所有化学品和溶剂均购自商业供应商，并且不经纯化即可使用。Fmoc-L-Lys(ivDde)-Wang PS-树脂购自Rapp Polymere,DE。1,1'-羰基二咪唑购自SAF,DE。Fmoc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(Fmoc-Nal-OH)购自Iris Biotech,DE。Fmoc-反式-4-氨基甲基)环己烷甲酸(FMOC-AMCHC)购自Iris Biotech,DE。H-Glu(OtBu)-OtBu×HCl购自Bachem,CH。3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(DOTA(tBu)3)购自Macrocyclics,US或Chematech FR。Fmoc-L-Glu(OtBu)-Wang PS-树脂购自Rapp Polymere,DE。H-Lys(Fmoc)-OtBu·HCl购自CHI Scientific,Inc.,USA。
NMR实验在Bruker Avance Neo 500MHZ上进行。
PSMA-617(TFA盐)的合成通过固相肽合成技术(SPPS)使用半自动分批合成仪通过2种不同的合成途径进行。
实施例1：
PSMA-617(TFA盐)的合成；(((S)-1-羧基-5-((S)-3-(萘-2-基)-2-((1r,4S)-4-((2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸，三氟乙酸盐，化合物[7]
N-(1H-咪唑-1-羰基)谷氨酸二叔丁酯构件[3]的合成：
将1,1'-羰基二咪唑(CDI)(430mg；1.1当量)转移至250ml圆底烧瓶中并溶于二氯甲烷(50ml)。将溶液冷却至0℃并在搅拌下加入DIPEA(3.26ml；5当量)。将H-Glu(OtBu)-OtBu×HCl(714mg；1当量)溶于DCM(20ml)，冷却至0℃并将其缓慢加入到搅拌中的咪唑溶液中。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌2-3小时。通过反应过程控制来监测反应进程(RP-HPLC；Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，在15分钟内，洗脱剂H2O/ACN 0.1％TFA)。
在检测到完全转化后，将溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残余物再次溶于DCM，用1MNaHCO3和水洗涤。将有机层首先在旋转蒸发器上真空浓缩，然后在冷冻干燥器上干燥。通过RP-HPLC(Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，在30分钟内。洗脱剂H2O/ACN 0.1％TFA(14.4分钟，97％纯度，在215nm下))和Maldi TOF-MS([M+H]+354.2±1.0)Matrix DHB检测构件的纯度和同一性。将得到的固体直接用于下一步骤。
通过SPPS方法组装PSMA-617：
化合物[2]的合成
将1g Fmoc-L-Lys(ivDde)-Wang PS-树脂([1]，0.69mmol/g；0.69mmol)加入到反应容器中，在用10ml DMF溶胀树脂后，通过使用30％哌啶的DMF溶液3×10ml将FMOC基团从树脂上裂解下来。过滤除去裂解混合物后，将树脂用DMF和异丙醇交替洗涤3次以除去哌啶溶液。作为反应过程控制，通过茚三酮试验检测FMOC的去除(Lit.Weng C.Chan,PeterD.White；Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis.A Practical Approach.牛津大学出版社，牛津/纽约2000)。
注意：如果未另外提及，所有的延伸和FMOC-脱保护步骤都通过茚三酮试验作为反应过程控制进行检测。
化合物[4]Glu(otbu)-otBu-脲基-Lys(ivDde)-PS-树脂的合成
将新制备的构件N-(1H-咪唑-1-羰基)-谷氨酸二叔丁酯(855mg，3.5当量)[3]溶于5ml DMF，与DIPEA(3.5当量)相混合并加入到树脂中。将该浆液在室温下搅拌1h。通过过滤除去过量的N-(1H-咪唑-1-羰基)-谷氨酸二叔丁酯和试剂，接着用DMF和异丙醇(各3×10ml)多次洗涤。再次通过茚三酮试验检测脲基形成的完成度。
化合物[5]的合成
通过将树脂用2％一水合肼的DMF溶液(3×8ml)处理并用DMF和异丙醇(各10ml)多次洗涤来除去L-赖氨酸侧链的iv-Dde。
使用与3当量DIPEA混合的3当量O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)在5ml DMF中通过原位形成活性酯来活化Fmoc-3-(2-萘基)-L-丙氨酸(Fmoc-Nal-OH)(905mg，3当量)，然后在室温下加入树脂中1小时以进行在赖氨酸的ε-氨基处的延伸步骤。由于反应过程控制显示未完全转化，重复进行偶联，随后进行FMOC-裂解。
化合物[6]的合成
使用与3当量DIPEA混合的3当量(TBTU)在5ml DMF中通过原位形成活性酯来活化Fmoc-4-AMCHC-OH(785mg，3当量)，于室温下加入树脂中1小时，然后进行FMOC-裂解，得到与树脂结合的Glu(otbu)-otBu-脲基-Lys(NH2-AMCHC-2-Nal-)-PS-树脂。
化合物[7]的合成
通过使用溶于5ml DMF的(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(2.5当量)、DIPEA(5当量)将2-(4,7,10-三(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸(DOTA(tBu)3)(987mg，2.5当量)偶联到树脂连接的肽上。DOTA附着通过对小份树脂结合的肽进行试验裂解来确认，并且将裂解的肽样品通过HPLC和Maldi-TOF MS来分析。
最后，将树脂转移至烧结玻璃漏斗中并将树脂结合的肽用DMF、乙醇和乙醚充分洗涤并干燥。
通过与10ml裂解混合物TFA:H2O:TIS(94:3:3)在室温下保温4小时将肽从固体载体上裂解。通过过滤除去树脂后，将含有产物的裂解溶液冷却，并通过将肽溶液加入到冰冷的乙醚中沉淀产物。将产物离心分离；将沉淀物用乙醚洗涤，干燥，最后溶于10％乙腈/水混合物，冷冻干燥得到670mg冻干物形式的粗产物。通过HPLC和Maldi-TOF测定粗产物的纯度(42％)。
产物的纯化使用制备型RP-HPLC方法(RP-18，10μm)进行，用水/乙腈(0.1％TFA)作为洗脱剂。首先使用25％乙腈的等梯度预纯化产物，随后使用梯度系统(20％乙腈至70％乙腈，在225nm下)进行最终纯化。将所有符合RP-HPLC纯度规格(≥98.0％)的级分合并，冷冻干燥。总收率为176mg冻干物；25％理论值，以树脂负载量计。
使用以下条件对合成的分子进行分析：Nucleosil-100RP-18，150×4mm，5μm；在UV215nm下，1mL/min；溶剂A：H2O(0.1％TFA)，B：CH3CN(0.1％TFA)，线性梯度(在30分钟内10％B至90％B)。
质谱MALDI-MS(Kratos Axima)C49H71N9O16计算值：1041.5amu。实测值[M+H+]：1042.7m/z。
冻干物中肽的含量通过仅使用N值的元素分析确定(理论值：C，56.47；H，6.87；N，12.10；O，24.56(11.6％实测值)，计算净含量为96％(w/w)。
在Bruker Avance Neo 500MHZ上通过2D-DQ-COSY、2D-TOCSY、2D-ROESY和13C-HSQC NMR实验也证实了所提出的结构。
图1是Watergate H2＝抑制的1D 1H光谱，用作参考和指纹图谱。
实施例2：
PSMA-617(TFA盐)的合成；((S)-1-羧基-5-((S)-3-(萘-2-基)-2-((1r,4S)-4-((2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰氨基)甲基)环己烷-1-甲酰氨基)丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)-L-谷氨酸，三氟乙酸盐，[7]N6-(((9H-芴-9-基)甲氧 基)羰基)-N2-(1H-咪唑-1-羰基)赖氨酸叔丁酯(构件[10]的合成：
将1,1'-羰基二咪唑(CDI)(481mg；4.29mmol；1.1当量)转移至250ml圆底烧瓶中并溶于二氯甲烷(50ml)。将溶液冷却至0℃，在搅拌下加入DIPEA(5当量)。
将H-Lys(FMOC)-OtBu x HCl(1.24g；1当量)溶于DCM(40ml)，冷却至0℃并缓慢加入到搅拌中的咪唑溶液中。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应进程通过反应过程控制(RP-HPLC；Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，15分钟，洗脱剂H2O/ACN 0.1％TFA)来监测。转化完成后，将溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于DCM，用1MNaHCO3和水洗涤。将有机层首先在旋转蒸发器上真空浓缩，然后在冷冻干燥器上干燥。然后将白色固体直接用于脲基化合物的组装。通过RP-HPLC和MS检查构件的纯度和同一性。Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，30分钟内。洗脱剂：H2O/ACN 0.1％TFA；Maldi TOF-MS([M+H]+354.3±1.0)Matrix DHB。
通过FMOC-SPPS-策略组装PSMA-617：
化合物[9]的合成：
将1.5g Fmoc Glu(t-Bu)Wang树脂(0.60mmol/g)[8]转移到反应容器中，用15mlDMF溶胀，用30％哌啶的DMF溶液(3×15ml)裂解FMOC基团。用DMF/异丙醇进行交替洗涤步骤以除去哌啶溶液后，作为反应过程控制，通过茚三酮试验检测FMOC的去除(Lit.WengC.Chan,Peter D.White；Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis.A Practical Approach，牛津大学出版社，牛津/纽约2000)。
化合物[11]的合成：
将新制备的N6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N2-(1H-咪唑-1-羰基)赖氨酸酯(1.4g，3当量)[10]溶于10ml DMF，与DIPEA(3.5当量)相混合并加至树脂中。将该浆液在室温下搅拌1h。将过量试剂通过过滤除去，然后用DMF和异丙醇(每次15ml)多次洗涤。通过茚三酮试验检测反应的完成度。
化合物[12]的合成：
Lys-OtBu-脲基-Glu(OtBu)-PS-树脂[11]；将L-Lys侧的FMOC基团使用30％哌啶的DMF溶液裂解，然后进行连续的洗涤步骤DMF/异丙醇/DMF(各3×10ml)。
使用与3当量DIPEA相混合、溶于10ml DMF的3当量O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTUxBF4-)通过原位形成活性酯来活化Fmoc-2-Nal-OH(1.60g，4当量)并在室温下加入树脂中1.5小时，以进行在赖氨酸的ε-氨基处的延伸步骤，随后进行FMOC-裂解和连续的洗涤步骤。
化合物[13]的合成：
通过使用与3当量DIPEA相混合、溶于10ml DMF中的3当量TBTU原位形成活性酯来活化Fmoc-4-反式-AMCHC-OH(1.025mg，3当量)，并于室温下加入树脂中1小时，用于在赖氨酸的ε-氨基处的下一延伸步骤，随后进行FMOC-裂解，得到树脂结合的Lys(NH2-反式-4-AMCHC-2-Nal-)脲基-Glu(OtBu)PS-树脂[13]。
化合物[7]的合成：
将(DOTA(tBu)3)(1.3g，2.5当量)通过使用溶于10ml DMF中的PyBOP(2.5当量)、DIPEA(5当量)偶联到树脂连接的肽上。最后，将树脂转移至烧结玻璃漏斗中并用DMF、乙醇和乙醚充分洗涤树脂结合的肽并干燥。
通过与20ml裂解混合物TFA:H2O:TIS(94:3:3)在室温下保温3小时将肽从固体载体上裂解。通过烧结玻璃漏斗过滤除去树脂并用小份的TFA充分洗涤。将收集的裂解溶液冷却，通过将肽溶液缓慢地滴入冰冷的乙醚中沉淀产物。离心分离产物；将沉淀物用乙醚洗涤，干燥，溶于水和乙腈的混合物并冷冻干燥。
根据实施例1进行产物的纯化和分离。
以树脂负载量计，包括SPPS和纯化的总收率为22％。
纯度用HPLC和Maldi-TOF MS检测。HPLC加标实验证实了与实施例1的产物相同。
Claims (13)
1.一种使用固相合成法合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：a)将式(II)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III)化合物相接触
以得到式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b)将式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c)将式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI)化合物相接触
以得到式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d)将所述式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e)将式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(IX)化合物相接触
以得到式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f)将式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(XI)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
g)将式(XI)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(XII)相接触
以得到式(XIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
h)将式(XIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG、PG1、PG5、PG6和PG7各自独立地为羧基保护基；
-L是连接基；
-PG2、PG3和PG4各自独立地为氨基保护基；
-R1、R2和R3各自独立地为H或活化酯基，并且
-LG是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法包括所有步骤a)-h)。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的方法，其中PG、PG1、PG5、PG6和PG7独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG、PG1、PG5、PG6和PG7为叔丁基(t-Bu)。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中PG2、PG3和PG4独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选PG2、PG3和PG4为9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中步骤a)-h)中的至少一个步骤使用极性非质子溶剂进行。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中步骤a)、c)、e)或g)中的至少一个步骤使用偶联剂和/或碱进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：a’)将式(II’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III’)化合物相接触
以得到式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b’)将式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c’)将式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI’)化合物相接触
以得到式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d’)将式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e’)将式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(IX’)化合物相接触
以得到式(X’)的负载型化合物，优选基于树脂的式(X’)化合物
f’)将式(X')的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(XI’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
g’)将式(XI’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(XII’)相接触
以得到式(XIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
h’)将式(XIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG’、PG1’、PG5’、PG6’和PG7’各自独立地为羧基保护基；
-L'是连接基；
-PG2’、PG3’和PG4’各自独立地为氨基保护基；
-R1’、R2’和R3’各自独立地为H或活化酯基，并且
-LG’是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括所有步骤a’)-h’)。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的方法，其中PG’、PG1'、PG5'、PG6'和PG7'独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG’、PG1’、PG5’、PG6’和PG7’为叔丁基(t-Bu)。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中PG2'、PG3'和PG4'独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选PG2'是N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)或Dde，并且PG3’和PG4’是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中步骤a’)-h’)中的至少一个步骤使用极性非质子溶剂进行。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的方法，其中步骤a’)、c’)、e’)和g’)中的至少一个步骤使用偶联剂和/或碱进行。
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