CN116438161A - 前列腺特异性膜抗原(psma)配体的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗疾病如癌症的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的合成。本发明尤其涉及合成具有谷氨酸‑脲‑赖氨酸(GUL)部分和可包含放射性金属的螯合剂的PSMA配体的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗疾病如癌症的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体的合成。本发明尤其涉及合成具有谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)部分和可包含放射性金属的螯合剂的PSMA配体的方法。
背景技术
前列腺癌是美国和欧洲最普遍的癌症之一。转移性前列腺癌(mCRPC)尤其与不良预后和生活质量降低有关。
最近，由于PSMA在原发性癌损伤和软组织/骨转移性疾病中的过表达而被认为是合适的成像和治疗靶标的缘故，基于PSMA配体的放射性配体疗法(RLT)代表了治疗前列腺癌的新的发展流。此外，PSMA表达似乎在该疾病的最具侵袭性的去势抗性变体中更高，这代表了具有高度未满足的医学需要的患者群体(Marchal等人,Histol Histopathol,2004,Jul；19(3):715-8；Mease等人,Curr Top Med Chem,2013,13(8):951-62)。
在许多靶向PSMA的小分子配体中，基于脲的低分子量试剂是研究最广泛的一种。这些试剂显示适合于前列腺癌临床评估以及PRRT治疗(Kiess等人,Q J Nucl Med MolImaging,2015；59:241-68)。这些试剂中的一些具有谷氨酸-脲-赖氨酸(GUL)作为靶向骨架。基于在螯合剂和GUL部分之间连接一个接头的策略创建了一类分子。这种方法允许尿素到达结合位点，同时将金属螯合部分保持在结合位点的外部。由于其表现出高摄取和保留以及快速的肾清除，该策略在异种移植PSMA阳性肿瘤中是成功的(Banerjee等人,J MedChem,2013；56:6108-21)。
此外，已广泛研究了具体的化合物如68Ga-PSMA-11。不同的研究表明68Ga-PSMA-11可用于前列腺癌的成像(Eder等人,Pharmaceuticals,2014,7,779-796；Calais等人,TheJournal of Nuclear Medicine,2018,59(3),434-441)。
由于对脲基PSMA配体，特别是PSMA-11的兴趣，需要提供一种有成本效益并能以高纯度提供大量产物的合成方法。
发明概述
本发明涉及一种合成可用于治疗疾病如癌症、特别是前列腺癌的PSMA配体的方法。
本发明还涉及使用固相合成法合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
式(I)化合物是PSMA-11。
根据第一种实施方案，该方法包括以下步骤中的至少一个：
a)将式(II)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III)化合物相接触
以得到式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b)将所述式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与PG2脱保护剂相接触以得到式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c)将式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI)化合物相接触
以得到式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d)将所述式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e)将式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(IX)相接触
以得到式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f)将式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG、PG1、PG4、PG5和PG6各自独立地为羧基保护基；
-L是连接基；
-PG2和PG3各自独立地为氨基保护基；
-R1和R2各自独立地为H、活化酯基，并且
-LG是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
根据第二种实施方案，该方法包括以下步骤中的至少一个：a’)将式(II’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III’)的化合物相接触
以得到式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b’)将式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c’)将式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI’)化合物相接触
以得到式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d’)将式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e’)将式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(IX’)相接触
以得到式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f’)将式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’各自独立地为羧基保护基；
-L’是连接基；
-PG2’和PG3’各自独立地为氨基保护基；
-R1’和R2’各自独立地为H或活化酯基，并且
-LG’是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
使用固相合成进行合成允许具有成本效益的有效合成。特别地，以负载型起始原料化合物(II)或(II’)计，合成的总收率可以大于或等于40％。
发明详述
定义
如本文所用，术语“固相合成”是指其中的反应物分子化学结合到不溶性材料(固体载体，通常为树脂)上并且将试剂加入溶液相的化学化合物的合成。反应物分子通常通过连接基化学结合到固体载体上。固相合成通常用于合成肽，因此本领域技术人员熟悉用于进行固相合成的技术和装置。在固相肽合成中，氨基酸或肽通常通过C-末端结合到固体支持物上。通过偶联反应将新的氨基酸加入到结合的氨基酸或肽中。由于可能发生非预期的反应，通常使用保护基团。使用固相合成使得可以通过简单的过滤和冲洗来分离和纯化中间体，避免了长时间和昂贵的中间体分离和纯化。
本文所用的术语“负载型化合物”是指化学键合到不溶性材料、通常是树脂上的化合物。
如本文所用，术语“基于树脂的化合物”是指化学结合到固体载体树脂上的化合物。该基于树脂的化合物用于固相合成。
如本文所用，术语“连接基”是指将反应物分子连接到不溶性材料上的二价部分。
本文所用的术语“保护基”是指可以被容易获得的不进攻分子中再生的官能团或其它官能团的试剂选择性地除去的化学取代基。合适的保护基是本领域已知的并且持续地被开发。合适的保护基可以在例如Wutz等人(“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，第四版”，Wiley-Interscience，2007)中找到。
在某些实施方案中使用如Wutz等(第533-643页)所述的用于保护羧基的保护基。在一些实施方案中，保护基可通过用酸处理除去。羧基保护基的代表性实例包括但不限于苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。本领域技术人员将知晓需要保护基的适当情况。
在某些实施方案中使用如Wutz等人(第696-927页)所述的保护氨基的保护基。氨基保护基的代表性实例包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)和4-甲基三苯甲基(Mtt)。本领域技术人员将知晓需要保护基团的适当情况。
本文所用的术语“活化酯基”是指用于活化酯官能团并使其更易于受到亲核进攻的吸电子基团。活性酯通常用于有机化学中。在活化酯基中，可以列举琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基。
本文描述了本发明的各种实施方案。将认识到在每个实施方案中指定的特征可以与其他指定的特征组合以提供另外的实施方案。
本发明包括式(I)-(X)和(II’)-(X’)的化合物、它们的立体异构体、互变异构体、对映体、非对映体、外消旋体或其混合物以及它们的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性和性质的盐，并且其通常不是生物学上或其它方面不期望的。药学上可接受的盐的实例包括三氟乙酸(TFA)、乙酸盐或盐酸盐。
式(I)化合物的合成
本发明还涉及合成式(I)化合物的方法，优选使用固相合成。
根据一个实施方案，式(I)化合物是三氟乙酸(TFA)盐或乙酸盐。
用于本方法的树脂可以是固相合成中常规使用的任何类型的树脂。这些树脂是本领域技术人员公知的。在树脂中，可以列举聚苯乙烯树脂如微孔聚苯乙烯树脂或大孔聚苯乙烯树脂、聚丙烯酰胺树脂和共聚物树脂。连接基L或L’优选为酸不稳定连接基。当使用酸性条件时，酸不稳定连接基可以在步骤f)或f’)期间裂解。连接基L或L’根据所用的树脂而变化，并且是本领域技术人员公知的。在包含连接基团L或L’的树脂中，可以列举对烷氧基苄醇树脂(Wang树脂)、4-(1’,1’-二甲基-1'-羟丙基)苯氧基乙酰基-丙氨酰基-氨基甲基树脂(DHPP树脂)、二苯基重氮甲烷树脂(PDDM树脂)、三苯甲基氯树脂和2-氯三苯甲基氯树脂。
保护基PG、PG1、PG4、PG5、PG6、PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’中的每一个可以独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。根据一个实施方案，PG、PG1、PG4、PG5和PG6为叔丁基(t-Bu)。根据一个实施方案，PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’为叔丁基(t-Bu)。
保护基PG2、PG3、PG2’和PG3’中的每一个可以独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选选自Dde、ivDde和Fmoc。
根据一个实施方案，PG2和PG3是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。根据一个实施方案，PG2’是N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)或Dde，且PG3’是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。Dde和ivDde是PG2’的优选保护基。特别是，这些基团的脱保护不需要使用金属催化剂，相反，Alloc保护基的去除使用Pd(PPh3)4。此外，这些基团的体积小于MMt和Mtt，以致于树脂上的负载量可以更高，并且它们对酸性条件的敏感性小于Mtt。
基团R1、R2、R1’和R2’各自独立地选自H、琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基，优选选自H和琥珀酰亚胺基。根据一个实施方案，R1和R2是H。根据一个实施方案，R1’和R2’是H。
LG和LG’是独立地选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。在卤素中，可以列举氯化物。化合物(III)和(III’)具有-NH-(CO)-LG或LG’部分，而不是-N＝C＝O反应性部分，这一事实使得可以在不使用毒性化合物如光气或三光气(它们是非常危险的产物)的情况下合成式(I)的化合物。LG或LG’优选是咪唑，因为它可以在不使用非常危险的光气或三光气的情况下合成。此外，当咪唑用作离去基团时，产物是稳定的可易于处理的固体。
根据优选的实施方案，合成式(I)化合物的方法包括所有步骤a)-f)或所有步骤a’)-f’)。
步骤a)-f)或a’)-f’)中的每一个步骤可在室温或加热下例如在25-70℃下进行。步骤a)-f)或a’)-f’)中的每一个步骤可进行5分钟-3小时。步骤a)-f)或a’)-f’)中的每一个步骤可以在惰性气氛下例如在氩气下进行。
在各步骤之间，可以用溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)、异丙醇(IPA)洗涤所得到的负载型化合物。也可以用不同的溶剂交替洗涤，如DMF和IPA交替洗涤。
步骤a)-f)或a’)-f’)中的每一个步骤可以使用极性非质子溶剂进行。根据一个实施方案，可以在步骤a)至f)或a’)至f’)的每一个步骤中使用的极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)。有利地，可用于步骤a)-f)或a’)至f’)中任一步骤的极性非质子溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤a)、c)、e)、a’)、c’)或e’)中的每一个步骤可以使用偶联剂和/或碱进行。可用于步骤a)、c)、e)、a’)、c’)或e’)中的碱可独立地选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啉(NMM)、咪唑、吡啶和三甲基吡啶，优选所述碱为DIPEA。可用于步骤a)、c)、e)、a’)、c’)或e’)中的偶联剂可独立地选自苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氮鎓；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N’,N’-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲鎓四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)，优选选自PyBOP和TBTU。
根据一个实施方案，步骤a)使用碱、通常是DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤a’)使用碱、通常是DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤c)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤c’)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤e)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA进行。根据一个实施方案，步骤e’)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA进行。
用于步骤b)、d)、b’)或d’)中的任一步骤的脱保护剂可以独立地选自肼、哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和三甲基吡啶，优选选自肼和哌啶。根据一个实施方案，步骤b)中使用的脱保护剂是哌啶。根据一个实施方案，步骤b’)中使用的脱保护剂是肼。根据一个实施方案，步骤d)中使用的脱保护剂是哌啶。根据一个实施方案，步骤d’)中使用的脱保护剂是哌啶。
步骤f)或f’)的裂解剂可以是酸，优选三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物。
根据一个实施方案，合成的总收率可以大于或等于30％，以负载的起始材料化合物(II)或(II’)计，优选大于或等于35％，更优选大于或等于40％。总收率可在30-100％之间。
在某些情况下，本方法还可包括在步骤a)之前的脱保护步骤，得到化合物(II)。
在某些情况下，本方法还可包括在步骤a’)之前的脱保护步骤，得到化合物(II’)。
实施方案
公开了以下具体实施方案：
1.一种使用固相合成法合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
2.根据实施方案1的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：
a)将式(II)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III)化合物相接触
以得到式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b)将式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c)将式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI)化合物相接触
以得到式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d)将式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e)将式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(IX)相接触
以得到式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f)将所述式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触、并任选地与脱保护剂相接触，以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG、PG1、PG4、PG5和PG6各自独立地为羧基保护基；
-L是连接基；
-PG2和PG3各自独立地为氨基保护基；
-R1和R2各自独立地为H、活化酯基，并且
-LG是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
3.根据实施方案2的方法，其中所述方法包括所有步骤a)-f)。
4.根据实施方案2至3中任一项的方法，其中PG、PG1、PG4、PG5和PG6独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG、PG1、PG4、PG5和PG6为叔丁基(t-Bu)。
5.根据实施方案2-4中任一项的方法，其中PG2和PG3独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选PG2和PG3为9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
6.根据实施方案2-5中任一项的方法，其中R1和R2独立地选自H、琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基，优选R1和R2选自H或琥珀酰亚胺基。
7.根据实施方案2-6中任一项的方法，其中步骤a)-f)中的至少一个使用极性非质子溶剂进行。
8.根据实施方案7的方法，其中极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)，优选溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
9.根据实施方案2-8中任一项所述的方法，其中步骤a)、c)或e)中的至少一个使用偶联剂和/或碱进行。
10.根据实施方案9的方法，其中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啉(NMM)、咪唑、吡啶和三甲基吡啶。
11.根据实施方案9或10的方法，其中偶联剂选自苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉代-碳鎓-六氟磷酸盐(COMU)、二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氮鎓；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N’,N’-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲鎓四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)。
12.根据实施方案9-11中任一项所述的方法，其中步骤a)使用碱、通常是DIPEA来进行，步骤c)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA来进行，并且步骤e)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA来进行。
13.根据实施方案2-12中任一项的方法，其中，步骤b)和/或d)中使用的所述脱保护剂选自肼、哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和三甲基吡啶，优选选自肼和哌啶。
14.根据实施方案2-13中任一项的方法，其中步骤f)使用三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物进行。
15.根据实施方案1的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：a’)将式(II’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III’)化合物相接触
以得到式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b’)将式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c’)将式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI’)化合物相接触
以得到式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d’)将式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e’)将式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(IX’)相接触
以得到式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f’)将式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触，并任选地与脱保护剂相接触，以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’各自独立地为羧基保护基；
-L’是连接基；
-PG2’和PG3’各自独立地为氨基保护基；
-R1’和R2’各自独立地为H或活化酯基，并且
-LG’是选自由咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
16.根据实施方案15所述的方法，其中所述方法包括所有步骤a’)-f’)。
17.根据实施方案15至16中任一项的方法，其中PG’、PG1’、PG4’、PG5’
和PG6’独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’为叔丁基(t-Bu)。
18.根据实施方案15-17中任一项的方法，其中PG2’和PG3’独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选PG2’为N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)或Dde，且PG3’为9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
19.根据实施方案15-18中任一项的方法，其中R1’和R2’独立地选自H、琥珀酰亚胺基、对硝基苯基、四氟苯基、3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基、五氟苯基和2,4,5-三氯苯基，优选R1’和R2’选自H或琥珀酰亚胺基。
20.根据实施方案15-19中任一项所述的方法，其中步骤a’)-f’)中的至少一个使用极性非质子溶剂进行。
21.根据实施方案20的方法，其中极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二氯甲烷(DCM)、二氯甲烷/二甲基甲酰胺混合物、乙腈(ACN)、乙腈/二甲基甲酰胺混合物和二甲亚砜(DMSO)，优选溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。
22.根据实施方案15-21中任一项所述的方法，其中步骤a’)、c’)或e’)中的至少一个使用偶联剂和/或碱进行。
23.根据实施方案22所述的方法，其中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N,N-二异丙基乙胺(iPr2NEt)、三乙胺(TEA)、4-甲基吗啉(NMM)、咪唑、吡啶和三甲基吡啶。
24.根据实施方案22或23的方法，其中偶联剂选自苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷六氟磷酸盐(PyBOP)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、N-[(5-氯-3-氧化-1H-苯并三唑-1-基)-4-吗啉基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(HDMC)、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧)二甲氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基氮鎓；四氟硼酸盐(TATU)、N,N,N’,N’-四甲基-S-(1-氧化-2-吡啶基)硫脲鎓四氟硼酸盐(TOTT)、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、1-丙烷膦酸酐(T3P)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉鎓氯化物(DMTMM)。
25.根据实施方案22-24中任一项所述的方法，其中步骤a’)使用碱、通常是DIPEA进行，步骤c’)使用偶联剂和碱、通常是TBTU和DIPEA进行，并且步骤e’)使用偶联剂和碱、通常是PyBOP和DIPEA进行。
26.根据实施方案15-25中任一项的方法，其中，步骤b’)和/或d’)中使用的所述脱保护剂选自肼、哌啶、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二乙胺(DEA)、二环己胺、4-甲基哌啶(4MP)、三(2-氨基乙基)胺、吡啶和三甲基吡啶，优选选自肼和哌啶。
27.根据实施方案15-26中任一项的方法，其中步骤f’)使用三氟乙酸(TFA)或三氟乙酸(TFA)/水/三异丙基硅烷混合物进行。
本发明还涉及本文中由式(II)至(X)或(II’)至(X’)定义的化合物中的任一种，或它们作为中间体在合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法中的用途。例如，在一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及如本文所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐在合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法中作为中间体的用途。
同样的，本发明的其它实施方案如关于由式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(II’)、(III’)、(IV’)、(V’)、(VI’)、(VII’)、(VIII’)、(IX’)、(X’)定义的化合物所定义的。在另一个实施方案中，本发明涉及两种或更多种如本文定义的式(II)至(X)或(II’)至(X’)中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐作为合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法中的中间体的用途。
实施例
所有化学品和溶剂均购自商业供应商，并且不经纯化即可使用。Fmoc-L-Lys(ivDde)-Wang PS-树脂购自Rapp Polymere,DE。Fmoc-L-Glu(OtBu)-Wang PS-树脂购自Rapp Polymere,DE。1,1'-羰基二咪唑购自SAF,DE。FMOC-氨基己酸购自Bachem.,CH。H-Glu(OtBu)-OtBu×HCl购自Bachem,CH。H-Lys(Fmoc)-OtBu·HCl购自CHI Scientific,Inc.,USA。3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(HBED(tBu)3)购自PiCHEM,AT。
NMR实验在Bruker Avance Neo 500MHZ上进行。
PSMA-11(TFA盐)的合成通过固相肽合成技术(SPPS)使用半自动分批合成仪通过2种不同的合成途径进行。
实施例1：
PSMA-11(TFA盐(3S,7S)-22-(3-(((2-((5-(2-羧乙基)-2-羟基苄基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5,13,20-三氧代-4,6,12,19-四氮杂二十二烷-1,3,7-三甲酸三氟乙酸盐，化合物6)的合成。
PSMA-11(TFA盐)的合成是通过使用液体混合物和固相肽合成技术(SPPS)使用半自动分批合成仪进行的。
N-(1H-咪唑-1-羰基)谷氨酸二叔丁酯(化合物3)的合成
将1,1’-羰基二咪唑(CDI)(680mg；1.1当量)转移到250ml圆底烧瓶中并溶于二氯甲烷(50ml)。将溶液冷却至0℃，在搅拌下加入DIPEA(3.26ml；5当量)。
将H-Glu(OtBu)-OtBu×HCl(1.12g；1当量)溶于DCM(35ml)，冷却至0℃，缓慢加入到搅拌中的咪唑溶液中。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌数小时。通过HPLC反应过程控制来监测反应。Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，15分钟内。洗脱剂H2O/ACN 0.1％ TFA。反应完成后，将溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残余物再次溶于DCM，用1M NaHCO3和水洗涤。将有机层首先在旋转蒸发器上真空浓缩，然后在冷冻干燥器上干燥。通过RP-HPLC和MS检测构件的纯度和同一性。Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，30分钟内。洗脱剂H2O/ACN 0.1％ TFA；Maldi TOF-MS([M+H]+354.4±1.0)Matrix DHB。将得到的固体直接用于下一步骤。
化合物2的合成：
将2g Fmoc-L-Lys(ivDde)-Wang PS-树脂(0.5mmol/g，化合物1)加入到反应容器中，用20ml DMF(f＝10ml/g)溶胀，FMOC基团通过使用30％哌啶的DMF溶液3×20ml裂解。在将脱保护的L-赖氨酸(ivDde)交替用DMF和异丙醇洗涤后，作为反应过程控制，通过茚三酮试验检测FMOC的去除(Lit.Weng C.Chan,Peter D.White；Fmoc Solid Phase PeptideSynthesis.A Practical Approach.第1版，牛津大学出版社，牛津/纽约2000)。
化合物4的合成：
将N-(1H-咪唑-1-羰基)-谷氨酸二叔丁酯(3.5当量)溶于10ml DMF，与DIPEA(3.5当量)相混合，加入到树脂(化合物2)中。将该浆液在室温下搅拌1h。通过过滤除去过量的N-(1H-咪唑-1-羰基)-谷氨酸二叔丁酯和试剂，用DMF和异丙醇(每次10ml)多次洗涤。通过茚三酮试验检测脲基形成的完成度。
化合物5的合成
通过用3×16ml 2％肼一水合物的DMF溶液处理树脂、接着用DMF和异丙醇(每次10ml)多次洗涤除去L-Lys侧链的iv-Dde。
使用与3当量DIPEA混合的3当量O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)在10ml DMF中通过原位形成活性酯来活化Fmoc-氨基己酸(1.06g，3当量)，并在室温下加入到树脂中1小时，用于在赖氨酸的ε-氨基处的下一个延伸步骤，随后进行FMOC-裂解。
化合物6的合成
通过使用(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(1当量)、DIPEA(5当量)的10ml DMF溶液，将3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(HBED(tBu)3)(0.7g，1当量)偶联到树脂连接的肽上。完成后，通过茚三酮测定法测试，将浆液通过烧结玻璃漏斗过滤，用DMF、乙醇和乙醚洗涤树脂结合的肽并干燥。
使用TFA：H2O：TIS(94:3:3)将肽从固体载体上裂解(10ml/g树脂；2小时)。过滤后，冷却裂解溶液，通过将肽溶液加入到冰冷的乙醚中沉淀产物。离心分离产物；将沉淀物用乙醚洗涤，干燥，溶于水和乙腈的混合物并冷冻干燥。
使用制备型RP-HPLC(RP-18，10μm)，用含有水/乙腈混合物的适当梯度系统(1％斜率每分钟，在225nm下)并使用0.1％ TFA作为离子配对剂，进行产物的纯化。将符合RP-HPLC-纯度规格(≥98.0％，无单一杂质≥1.0％，IPC)的所有级分合并，冷冻干燥。基于树脂计的总收率为42％。
使用Nucleosil-100RP-18，150×4mm，5μm对合成的分子进行分析；在UV 215nm下，1mL/min；溶剂A：H2O(0.1％ TFA)B：CH3CN(0.1％ TFA)，线性梯度(在30分钟内10％ B至90％B)。
质谱MALDI-MS(Kratos Axima)C44H62N6O17的计算值946.42D。实测值[M+H+]：947.5m/z。
通过在Bruker Avance Neo 500MHZ上的2D-DQ-COSY、2D-TOCSY、2D-ROESY和13C-HSQC NMR实验证实了所提出的结构。
NMR：图1对应于获得的1H谱，其中Watergate H2＝抑制，作为参考和指纹图谱
图2对应于PSMA 11的NMR光谱中的1H/13C NMR位移和鉴定的信号。
实施例2：
PSMA-11(TFA盐)(3S,7S)-22-(3-(((2-((5-(2-羧乙基)-2-羟基苄基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)-5,13,20-三氧代-4,6,12,19-四氮杂二十二烷-1,3,7-三羧酸三氟乙酸盐的合成。
N6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N2-(1H-咪唑-1-羰基)赖氨酸叔丁酯，化合物9
的合成
将1,1’-羰基二咪唑(CDI)(696mg；4.29mmol；1.1当量)转移到250ml圆底烧瓶中并溶于二氯甲烷(50ml)。将溶液冷却至0℃，在搅拌下加入DIPEA(3.35ml；5当量)。
将H-Lys(FMOC)-OtBu x HCl(1,80g；1当量)溶于DCM(40ml)，冷却至0℃并缓慢加入到搅拌中的咪唑溶液中。除去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌约2小时。通过HPLC反应过程控制来监测反应。Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，15分钟内。洗脱液H2O/ACN 0.1％ TFA。
转化完成后，将溶液在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于DCM，用1M NaHCO3和水洗涤。将有机层首先在旋转蒸发器上真空浓缩，然后在冷冻干燥器上干燥。通过RP-HPLC和MS检测构件的纯度和同一性。Nucleosil-100RP-C18，150×4mm，5μm，梯度10分钟至90分钟，30分钟内。洗脱液H2O/ACN 0.1％ TFA；Maldi TOF-MS([M+H]+354.4±1.0)Matrix DHB。然后将白色固体直接用于脲基化合物的组装。
通过FMOC-SPPS-策略装配PSMA-11：
化合物8的合成：
将2g Fmoc Glu(t-Bu)Wang树脂(0.65mmol/g，1.3mmol)[7]加入到反应容器中，用20ml DMF(f＝10ml/g)溶胀，然后用30％哌啶的DMF溶液(3×20ml)裂解FMOC基团。在交替用DMF/异丙醇洗涤后，作为反应过程控制，通过茚三酮试验检测FMOC的去除(Lit.WengC.Chan,Peter D.White(Hrsg.):Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis.A PracticalApproach.第1版，牛津大学出版社，牛津/纽约2000)。
化合物10的合成：
将新制备的N6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N2-(1H-咪唑-1-羰基)赖氨酸酯(3当量)溶于10ml DMF，与DIPEA(3.5当量)混合并加入到树脂中。将该浆液在室温下搅拌1h。过滤除去过量的N-(1H-咪唑-1-羰基)-谷氨酸二叔丁酯和试剂，然后用DMF和异丙醇(每次10ml)多次洗涤。脲基形成的完成情况通过茚三酮试验检测。
化合物11的合成：
使用30％哌啶的DMF溶液裂解L-Lys侧的FMOC基团，然后进行DMF/异丙醇/DMF(各10ml)的连续洗涤步骤。
使用与3当量DIPEA相混合、溶于10ml DMF的3当量O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)通过原位形成活性酯来活化Fmoc-Ahx-OH(1.38g，3当量)，并在室温下加入到树脂中1小时，用于在赖氨酸的ε-氨基处的下一个延伸步骤，随后进行FMOC-裂解(与前面相同的步骤)。
化合物6的合成
通过使用(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(1当量)、DIPEA(5当量)的10ml DMF溶液，将3-(3-(((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(5-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)-2-羟基苄基)氨基)乙基)氨基)甲基)-4-羟基苯基)丙酸(HBED(tBu)3)(0.91g，1当量)偶联到树脂连接的肽上。通过茚三酮试验监测完成程度，通过烧结玻璃漏斗过滤浆液，用DMF、乙醇和乙醚洗涤肽树脂并真空干燥。
使用TFA:H2O:TIS(94:3:3)将肽从固体载体上裂解(10ml/g树脂；2小时)。将树脂通过烧结玻璃漏斗过滤除去，并用小份的TFA彻底洗涤。冷却裂解溶液，通过将肽溶液缓慢地滴入到冰冷的乙醚中沉淀产物。离心分离产物；将沉淀物用乙醚洗涤，干燥，溶于水和乙腈的混合物并冷冻干燥。
根据实施例1进行产物的纯化和分离。
基于树脂负载量计，总收率为38％。
纯度用HPLC和Maldi-TOF MS检测。HPLC加标试验证实与实施例1的产物相同。
Claims (13)
1.一种使用固相合成法合成式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：a)将式(II)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III)化合物相接触
以得到式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b)将所述式(IV)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c)将式(V)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI)化合物相接触
以得到式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
d)将所述式(VII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e)将式(VIII)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(IX)相接触
以得到式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f)将式(X)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触并任选地与脱保护剂相接触，以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG、PG1、PG4、PG5和PG6各自独立地为羧基保护基；
-L是连接基；
-PG2和PG3各自独立地为氨基保护基；
-R1和R2各自独立地为H、活化酯基，并且
-LG是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述方法包括所有步骤a)-f)。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的方法，其中PG、PG1、PG4、PG5和PG6独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG、PG1、PG4、PG5和PG6为叔丁基(t-Bu)。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，其中PG2和PG3独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧基羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选地，PG2和PG3为9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的方法，其中步骤a)-f)中的至少一个步骤使用极性非质子溶剂进行。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中，步骤a)、c)或e)中的至少一个步骤使用偶联剂和/或碱进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括以下步骤中的至少一个：a’)将式(II’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
与式(III’)化合物相接触
以得到式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
b’)将式(IV’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂相接触以得到式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
c’)将式(V’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与式(VI’)化合物相接触
以得到式(VII’)的负载型化合物，优选基于树脂的化合物
d’)将式(VII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与脱保护剂接触以得到式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
e’)将式(VIII’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与化合物(IX’)相接触
以得到式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物
f’)将式(X’)的负载型化合物、优选基于树脂的化合物与裂解剂相接触，并任选地与脱保护剂相接触，以得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐；
其中
-PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’各自独立地为羧基保护基；
-L’是连接基；
-PG2’和PG3’各自独立地为氨基保护基；
-R1’和R2’各自独立地为H或活化酯基，并且
-LG’是选自咪唑、卤素和活化酯基的离去基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述方法包括所有步骤a’)-f’)。
10.根据权利要求8至9中任一项所述的方法，其中PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’独立地选自苄基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基(t-Bu)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、苄氧基甲基(BOM)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三苯基甲基(三苯甲基，Tr)，优选PG’、PG1’、PG4’、PG5’和PG6’为叔丁基(t-Bu)。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中PG2’和PG3’独立地选自叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基)(Dde)、单甲氧基三苯甲基(MMt)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)和4-甲基三苯甲基(Mtt)，优选PG2’是N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)(ivDde)或Dde，并且PG3’是9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中步骤a’)-f’)中的至少一个使用极性非质子溶剂进行。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的方法，其中步骤a’)、c’)或e’)中的至少一个使用偶联剂和/或碱进行。
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