CN114259570A - 一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤前药及其制备方法和应用 - Google Patents
一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤前药及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114259570A CN114259570A CN202210064690.1A CN202210064690A CN114259570A CN 114259570 A CN114259570 A CN 114259570A CN 202210064690 A CN202210064690 A CN 202210064690A CN 114259570 A CN114259570 A CN 114259570A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- polyethylene glycol
- preparation
- integer
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 53
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 17
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBJBKNOSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC(N)C(O)C(C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBJBKNOSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 2,7-Oxepanedione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)O1 JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NNN=C21 VQNDBXJTIJKJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCBr DHXNZYCXMFBMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007678 heart toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 201000011061 large intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)CCBr KQEVIFKPZOGBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种聚乙二醇修饰的多柔比星前药及其制备方法和应用,属于生物制药技术领域。所述聚乙二醇修饰的多柔比星前药含有以哌嗪杂环连接的酰肼片段的新型连接臂,该前药具有优异的选择性缓释行为,前药的制备方法具有反应条件温和,收率高,操作简便,环境友好的优点,本发明的聚乙二醇修饰的多柔比星前药具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域,具体涉及一种聚乙二醇修饰的多柔比星前药及其制备方法和应用。
背景技术
多柔比星(Doxorubicin,DOX)为高效、广谱的抗肿瘤药物,可抑制RNA和DNA的合成,对各种生长周期的肿瘤细胞均有抑制作用,适用于肝癌、胃癌、急性白血病和恶性淋巴瘤的治疗。然而,DOX肿瘤杀伤性强,但是选择性较差,会对也脏、肝脏、肾脏等正常组织和器官产生毒副作用,长期使用会引起强烈的过敏反应、心脏毒性和肝脏损伤,并且易产生获得性多药耐药,在一定程度上限制了多柔比星在临床上的使用。
聚乙二醇(PEG)是一种生物相容性优异的合成高分子,已被美国FDA批准用于临床。聚乙二醇在水和绝大多数有机溶剂中溶解性好,广泛应用于各种药物载体的表面修饰,以避免体内巨噬细胞和免疫系统对药物载体的调理作用,提高体内循环时间,延长药物半衰期,通过EPR(Enhanced Permeability and Retention)效应增大药物在肿瘤处的积聚,发挥被动靶向作用,提高治疗效果。目前,已经有多重PEG修饰的小分子药物上市或进入临床阶段,如PEG-纳诺酮、PEG-伊立替康和PEG-紫杉醇等。
前药是指一些在体外活性较小或无活性的化合物,在体内经过酶的催化或者非酶作用,释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物,其常常指将活性药物,即原药与某种无毒性化合物以共价键相连接而成的新化学实体,又叫前体药物。前体药物具有改善原药的物理化学性质,提高药物对靶部位作用的选择性,改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程,延长作用时间,提高生物利用度,消除不良气味,降低药物的毒副作用等优点,尤其是将前药与肿瘤治疗相结合设计得到的抗肿瘤前药,大大改善了大多数化疗药物毒性大、无选择性、生物利用率低等缺点。
小分子药物一般较少与PEG直接相连,而是通过各类连接臂相连。选择适当的连接臂还可达到缓慢释放、靶向释放及增大载药量等目的。常用连接臂有酰肼、氨基酸、多肽和N-曼尼希碱等。目前,依据前药的设计理念,针对多柔比星的结构改造位点主要集中于13位的羰基和3’位的氨基。大量研究已经证实:如专利CN102343099、CN103357022、WO2014/190849、CN108434457、CN102276826、CN103381273,将多柔比星13位的羰基用酰肼基团作为连接臂键合PEG形成的高分子缀合物,在中性环境下较稳定,在pH值为5.5~6.6(肿瘤组织的pH值为5.5~6.6,正常组织的pH为7.4)时可裂解释放出多柔比星原药。因此,腙键作为连接臂可发挥pH敏感型调控作用,具有肿瘤靶向作用。
在现有技术中,多柔比星以哌嗪杂环连接的酰肼片段作为连接臂连接PEG形成的缀合物,其制备、药物释放行为和抗肿瘤活性未见公开。
因此,仍然需要研究聚乙二醇修饰的多柔比星前药及其制备方法,提供一种新的药物选择,具有良好的应用前景。
发明内容
针对上述多柔比星存在不能选择性的进入肿瘤组织的技术问题,本发明依据前药的设计理念,提供一种含有新型连接臂的聚乙二醇-多柔比星前药化合物及其制备方法,该前药具有优异的选择性缓释行为,该前药及其制备方法具有良好的应用前景。
为了解决上述技术问题,实现上述目的,本发明的第一方面提供一种以哌嗪杂环连接的酰肼片段作为连接臂的聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物,该化合物具有式I所示的结构:
其中,n为1-500的整数,优选n为1-300的整数;优选n为1-200的整数;
m为1-10的整数;p为1-10的整数;
优选的,选自式I-1~式I-4中的任意一种:
本发明另一方面,提供了一种上述聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物I的制备方法,包括以下步骤:
(1)化合物A与中间体2反应,经脱保护后得到化合物B;
(2)化合物B与多柔比星盐酸盐反应,得到终产物聚乙二醇修饰的多柔比星前药I。
其中,步骤(1)中所述的化合物A,其结构如下所示:
步骤(1)中所述的中间体2包括中间体2a、中间体2b、中间体2c或中间体2d中的至少一种;其结构如下所示:
优选的,所述化合物B选自式B-1~式B-4中的任意一种:
在一些实施方式中,步骤(1)中的脱保护在酸的存在下进行反应,制得化合物B。在一些实施方式中,步骤(1)中的酸为三氟甲酸、三氟乙酸、盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的二氧六环溶液、甲磺酸或硫酸中的一种。
在一些实施方式中,步骤(1)中化合物A与中间体2的摩尔比为1:0.8至1:2。在一些实施例中,步骤(1)中化合物A与中间体2的摩尔比为1:1.1至1:1.5。
在一些实施方式中,步骤(1)中化合物A与中间体2的反应温度为10℃至40℃。
在一些实施方式中,步骤(1)中脱保护的反应温度为10℃至40℃。
在一些实施方式中,步骤(2)是在酸存在下进行,所述的酸为三氟乙酸。
在一些实施方式中,步骤(2)中化合物B与三氟乙酸的摩尔比为1:1至1:5。在一些实施例中,步骤(2)中化合物B与三氟乙酸的摩尔比为1:2至1:3。
在一些实施方式中,步骤(2)中,化合物B与多柔比星盐酸盐的摩尔比为1:0.8至1:2。在一些实施例中,步骤(2)中化合物B与多柔比星盐酸盐的摩尔比为1:1.1至1:1.5。
在一些实施方式中,步骤(2)中,化合物B与多柔比星盐酸盐的反应温度为10℃至40℃。
在一些实施方式中,化合物A在缩合剂存在下,与中间体2进行反应,反应完全后,任选后处理制得化合物B含保护基的产物;再加入酸进行脱保护反应,任选后处理后,制得化合物B;其中,所述的缩合剂为HOBt、HBTU、HATU、HCTU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、CDI和EDCI中的至少一种;所述的溶剂为DMF、DMAc、DME、DCM、DMSO、THF、EA、二氧六环、甲苯、乙腈和氯仿中的至少一种。
在一些实施方式中,化合物A在缩合剂存在下,在溶剂中,与中间体2于10℃至40℃进行反应,反应完全后,任选后处理制得化合物B含保护基的产物;再加入酸于10℃至40℃下进行脱保护反应,任选后处理后,制得化合物B;其中,所述的缩合剂为HOBt、HBTU、HATU、HCTU、HAPyU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、CDI和EDCI中的至少一种;所述的溶剂为DMF、DMAc、DME、DCM、DMSO、THF、EA、二氧六环、甲苯、乙腈和氯仿中的至少一种。
在一些实施方式中,化合物A在HOBt存在下,在DMF中,与中间体2于10℃至40℃进行反应,反应完全后,加入甲基叔丁基醚,抽滤制得化合物B含保护基的产物;再加入DMF,三氟甲酸,于10℃至40℃下进行脱保护反应,反应完全后加入水,调制PH值至弱碱性,用DCM萃取,合并有机相,干燥并去除有机溶剂后,制得化合物B。
本发明的上述聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物I的合成路线如下:
本发明中前述化合物A的制备方法还包括以下步骤:
a、将聚乙二醇修饰剂X-1在溶剂中,在碱存在下,与溴乙酸叔丁酯反应,任选后处理得到化合物X-2;
b、将化合物X-2在溶剂中,在缩合剂存在下,与1-Boc-哌嗪反应,任选后处理后得到化合物X-3;
c、将化合物X-3在酸存在下进行反应,任选后处理后得到化合物A。
其中,步骤a中的聚乙二醇修饰剂X-1,其结构式如下所示:
化合物X-2的结构式如下所示:
化合物X-3的结构式如下所示:
在一些实施方式中,步骤a中聚乙二醇修饰剂X-1与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1.2至1:5。
在一些实施方式中,步骤a的反应温度为30℃至70℃。
在一些实施方式中,步骤a中的碱为NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、NaOMe和NaOEt中的至少一种。
在一些实施方式中,步骤a中的溶剂为THF、DMF、DMAc、DME、DCM、DMSO、EA、二氧六环、甲苯、乙腈和氯仿中的至少一种。
在一些实施方式中,步骤b中化合物X-2与1-Boc-哌嗪的摩尔比为1:1.2至1:2。
在一些实施方式中,步骤b的反应温度为10℃至40℃。
在一些实施方式中,步骤b中的缩合剂为HOBt、HBTU、HATU、HCTU、HBPyU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、CDI和EDCI中的至少一种。
在一些实施方式中,步骤b中的溶剂为DMF、DMAc、DME、DCM、DMSO、THF、EA、二氧六环、甲苯、乙腈和氯仿中的至少一种。
在一些实施方式中,步骤c中的酸为三氟甲酸、三氟乙酸、盐酸的乙酸乙酯溶液、盐酸的甲醇溶液、盐酸的二氧六环溶液、甲磺酸和硫酸中的至少一种。
本发明的上述化合物A的合成路线如下:
本发明的聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物I的制备方法,反应条件温和,收率高,操作简便,环境友好的优点。
本发明还提供了前述的多柔比星前药化合物I在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
优选地,所述的肿瘤选自肺癌、尿道癌、大肠癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、食道癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、子宫瘤、唾液腺癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤或肉瘤。
本发明还提供了一种药物,它是以前述的多柔比星前药化合物I为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备而成的试剂。
在本发明的技术方案中,采用前药的设计原理,创造性地构建了新型分子:以哌嗪杂环连接的酰肼片段作为连接臂的聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物I,该化合物I在中性环境下较稳定,在pH值为5.5~6.6(肿瘤组织的pH值为5.5~6.6,正常组织的pH为7.4)时可裂解释放出多柔比星原药,具有优异的释放行为。
因此,本发明的聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物I可发挥pH敏感型调控作用,具有肿瘤靶向作用。同时,本发明上述化合物I的制备方法具有反应条件温和,收率高,操作简便,环境友好的优点。
综上所述,本发明包括以下有益的技术效果:
1、本发明提供的一种聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物I,化合物I具体为聚乙二醇以哌嗪杂环连接的酰肼片段作为连接臂修饰多柔比星,其在正常组织中稳定,在肿瘤环境中具有优异的释放行为,可选择性的在肿瘤环境中释放原药,具有肿瘤靶向作用,提供一种新的药物选择,具有良好的应用前景。
2、本发明提供的一种聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物I的制备方法,通过考察反应温度、底物摩尔比、催化剂等因素对收率和纯度的影响,确定了最佳工艺条件,具有反应条件温和、收率高、操作简便和环境友好的特点。
在本发明的描述中,需要理解的是,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中,如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述,表示的是同一个化合物。
本发明中,“任选”或者“任选地”表示可以有,也可以没有;或者可以进行,也可以不进行;如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂,也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
附图说明
图1多柔比星前药化合物I-1的体外释放图;
图2多柔比星前药化合物I-1的核磁氢谱图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例,对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中,min表示分钟;h表示小时;g表示克;ml表示毫升;Kg表示千克。
本发明中,HOBt表示1-羟基苯并三氮唑;HBTU表示O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯;HATU表示2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯;HCTU表示6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯;HBPyU表示O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-二吡咯基脲六氟磷酸酯;TBTU表示O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯;TSTU表示2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯;TNTU表示2-(内-5-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐;DCC表示二环己基碳二亚胺;CDI表示N,N-碳酰二咪唑;EDCI表示碳化二亚胺。
本发明中,DMF表示N,N-二甲基甲酰胺;THF表示四氢呋喃;DCM表示二氯甲烷;DMAc表示二甲基乙酰胺;DME表示二甲醚;DMSO表示二甲基亚砜;EA表示乙酸乙酯。
本发明中,1-Boc-哌嗪表示1-叔丁氧羰基哌嗪。TFA表示三氟甲酸。
本发明中,PBS表示磷酸缓冲盐溶液。
本发明中,1eq表示1倍当量。
本发明中,室温表示10℃-40℃。
本发明中,TLC表示薄层层析法。
实施例1:中间体2a的制备
将肼基甲酸叔丁酯(2g,1eq)、丁二酸酐(1eq)和水(15mL)置于100mL圆底烧瓶中,室温下搅拌5h。冻干,得化合物2a,共计3.5g,收率为98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),7.35(s,1H),2.69(t,J=6.7Hz,2H),2.54(t,J=6.7Hz,2H),1.45(s,9H).
实施例2:中间体2b的制备
将肼基甲酸叔丁酯(2g,1eq)、戊二酸酐(1eq)和水(15mL)置于100mL圆底烧瓶中,室温下搅拌5h。冻干得化合物2b,共计3.7g,收率为98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),7.17(d,J=3.5Hz,1H),2.44(t,J=6.6Hz,2H),2.35(t,J=7.3Hz,2H),1.98(p,J=6.8Hz,2H),1.46(s,9H).
实施例3:中间体2c的制备
将肼基甲酸叔丁酯(2g,1eq)、己二酸酐(1eq)和水(15mL)置于100mL圆底烧瓶中,室温下搅拌5h。冻干得化合物2c,共计3.7g,收率为95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),7.19(d,J=3.4Hz,1H),2.49(t,J=6.7Hz,2H),2.37(t,J=6.7Hz,2H),1.88–1.99(m,2H),1.73–1.62(m,2H),1.46(s,9H).
实施例4:中间体2d的制备
将肼基甲酸叔丁酯(1g,1eq)、3-溴丙酸(1.5eq)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,2eq)和DMF(20mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温搅拌15min。向上述反应体系中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,2eq)后,继续室温下过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。将上述反应体系倒入乙酸乙酯(200mL)中,并用饱和食盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥。减压脱除溶剂后,经柱层析纯化(DCM:MeOH=100:1)得油状物2d,1.7g,收率85%。
实施例5:化合物I-1的制备
步骤1:将化合物X`-1(10g,1eq)、NaOH(50%的水溶液,30mL)和THF(30mL)加入至150mL圆底烧瓶中,50℃加热搅拌2h。向上述反应体系中加入溴乙酸叔丁酯(2eq)后,继续室温下反应6小时。TLC检测反应完全,停止反应。减压脱除反应体系的THF后,向反应体系中加入2N HCl(40mL)继续搅拌2h。上述反应液用DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物X`-2,9.3g,收率94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(s,2H),3.88–3.41(m,452H),3.38(s,3H).
步骤2:将化合物X`-2(1g,1eq)、1-Boc-哌嗪(1.5eq)、HOBt(2eq)和DMF(20mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温搅拌15min。向上述反应体系中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(2eq)后,继续室温下过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。向上述反应体系中加入加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物X`-3,0.82g,收率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.23(s,2H),4.05–3.14(m,463H),1.46(s,9H).
步骤3:将化合物X`-3(1g,1eq)、TFA(5mL)和DCM(5mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温下过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。将反应液倒入100mL水中,NaHCO3调pH至弱碱性,DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物A`,0.87g,收率91%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(s,2H),4.04–3.39(m,456H),3.35(s,3H),3.01–2.84(m,4H).
步骤4:将化合物A`(1g,1eq)、化合物2a(1.5eq)、HOBt(2eq)和DMF(20mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温搅拌15min。向上述反应体系中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(2eq)后,继续室温下过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。向上述反应体系中加入加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物0.94g,收率83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),4.28(s,2H),4.02–3.12(m,459H),2.79–2.40(m,8H),1.46(s,9H).
步骤5:取步骤4得到的化合物(1g,1eq)、TFA(5mL)和DCM(5mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温下过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。将反应液倒入100mL水中,NaHCO3调pH至弱碱性,DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物B`-1,0.9g,收率94%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(s,2H),3.97–3.45(m,456H),3.41(s,3H),2.77–2.66(m,2H),2.63–2.55(m,2H).
步骤6:将化合物B`-1(0.3g,1eq)、DOX-HCl(1.1eq)、TFA(3eq)和DMF(10mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温下反应3天。TLC检测反应完全,停止反应。将反应液倒入100mL水中,NaHCO3调pH至弱碱性,DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物I-1,0.29g,收率85%。其核磁氢谱图如图2所示。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.90(m,1H),7.79–7.63(m,1H),7.41–7.26(m,1H),5.41–5.15(m,2H),5.10–4.77(m,2H),4.65–4.35(m,2H),4.17(s,2H),4.08–3.97(m,1H),3.92(s,3H),3.79–3.16(m,534H),2.88(s,1H),2.72–2.58(m,2H),2.42–2.30(m,1H),2.17–1.91(m,2H),1.19–1.05(m,3H).
实施例6:化合物I-2的制备
制备方法同实施例5,不同之处在于将其步骤4中的2a改为2b。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.91(m,1H),7.72–7.65(m,1H),7.40–7.24(m,1H),5.40–5.15(m,2H),5.12–4.75(m,2H),4.66–4.38(m,2H),4.16(s,2H),4.09–3.99(m,1H),3.93(s,3H),3.81–3.14(m,534H),2.88(s,1H),2.69–2.45(m,4H),2.48–2.37(m,1H),2.35–2.25(m,1H),2.17–1.91(m,4H),1.19–1.04(m,3H).
实施例7:化合物I-3的制备
制备方法同实施例5,不同之处在于将其步骤4中的2a改为2c。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.90(m,1H),7.71–7.63(m,1H),7.42–7.25(m,1H),5.41–5.16(m,2H),5.13–4.76(m,2H),4.67–4.39(m,2H),4.16(s,2H),4.11–3.99(m,1H),3.95(s,3H),3.81–3.16(m,534H),2.89(s,1H),2.71–2.46(m,4H),2.47–2.35(m,1H),2.33–2.21(m,1H),2.16–1.88(m,6H),1.16–1.06(m,3H).
实施例8:化合物I-4的制备
步骤1:将化合物A`(1g,1eq)、K2CO3(3eq)和DMF(30mL)加入至圆底烧瓶中,50度加热搅拌1h。向上述反应体系中加入3-溴丙酸甲酯(2eq)后,50度继续反应6小时。TLC检测反应完全,停止反应。将反应液倒入100mL水中,DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物0.87g,收率86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(s,2H),3.95–3.43(m,460H),3.40(s,3H),3.11–2.99(m,2H),2.82–2.70(m,2H).
步骤2:取上述步骤1得到的化合物(1g,1eq)、LiOH(3eq)、MeOH(10mL)和水(10mL)加入至圆底烧瓶中,室温搅拌过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。将反应液倒入100mL水中,2N HCl调pH至弱酸性,DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得白色目标化合物0.93g,收率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(s,2H),3.93–3.41(m,457H),3.39(s,3H),3.12–2.98(m,2H),2.62–2.54(m,2H).
步骤3:取上述步骤2得到的化合物(1g,1eq)、肼基甲酸叔丁酯(1.2eq)、HOBt(2eq)和DMF(20mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温搅拌15min。向上述反应体系中加入N,N'-二异丙基碳二亚胺(2eq)后,继续室温下过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。向上述反应体系中加入加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物0.83g,收率88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),4.27(s,2H),3.91–3.38(m,460H),3.22–3.11(m,2H),2.92–2.81(m,2H),1.45(s,9H).
步骤4:取上述步骤3得到的化合物(1g,1eq)、TFA(5mL)和DCM(5mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温下过夜反应。TLC检测反应完全,停止反应。将反应液倒入100mL水中,NaHCO3调pH至弱碱性,DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物B`-4,0.87g,收率89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29(s,2H),3.93–3.39(m,460H),3.21–3.09(m,2H),2.89–2.77(m,2H).
步骤5:将化合物B`-4(0.3g,1eq)、DOX-HCl(1.1eq)、TFA(3eq)和DMF(10mL)依次加入至圆底烧瓶中,室温下反应3天。TLC检测反应完全,停止反应。将反应液倒入100mL水中,NaHCO3调pH至弱碱性,DCM萃取(100mL×3),合并有机相,NaCl溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压脱除溶剂得粗品。用少量DCM溶解上述粗品,加入冷甲基叔丁基醚(300mL),有大量固体析出,抽滤,干燥得化合物I-4,0.31g,收率90%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08–7.83(m,1H),7.81–7.59(m,1H),7.44–7.31(m,1H),5.42–5.13(m,2H),5.11–4.75(m,2H),4.63–4.34(m,2H),4.19(s,2H),4.08–3.96(m,1H),3.93(s,3H),3.82–3.16(m,531H),3.22–3.10(m,2H),2.88–2.73(m,3H),2.72–2.55(m,2H),2.42–2.32(m,1H),2.16–1.90(m,2H),1.17–1.02(m,3H).
测试例:体外释放行为考察
利用动态透析法对化合物I的体外释放行为进行考察。
配制pH 5.5的磷酸盐缓冲溶液,并用其作为释放介质。精密称取100mg上述制备所得化合物I-1加入2mL超纯水中,置于透析袋(MWCO:3500)中加入,再将其放入98mL释放介质(pH 5.5PBS)中,置于200r·min-1,(37±0.5)℃的摇床震荡,分别在0.5,1,2,3,4,6,8,24和48h时取样2mL,并补充新鲜的释放介质。取得的样品装入2mL EP管中,避光,再通过紫外分光光度法测定不同时间点释放介质中的药物浓度,最后计算出药物的累计释放率。
由图1可知,本发明化合物I-1在pH=5.5的PBS缓冲溶液中表现出优异的缓释行为,48小时约释放32%。
Claims (10)
3.一种如权利要求1或2所述的化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)化合物A与中间体2反应,在酸存在下,经脱保护后得到化合物B;
(2)化合物B与多柔比星盐酸盐反应,得到终产物聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物。
7.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤(1)的反应温度为10℃至40℃。
9.权利要求1-2任一所述的聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
10.一种药物,其特征在于:它是以权利要求1-2任一项所述的聚乙二醇修饰的多柔比星前药化合物为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的试剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210064690.1A CN114259570A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤前药及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210064690.1A CN114259570A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤前药及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114259570A true CN114259570A (zh) | 2022-04-01 |
Family
ID=80833157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210064690.1A Pending CN114259570A (zh) | 2022-01-20 | 2022-01-20 | 一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤前药及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114259570A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114949241A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-08-30 | 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 | 一种聚乙二醇-s-217622结合物及其药物组合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101503394A (zh) * | 2009-03-11 | 2009-08-12 | 深圳市湘雅生物医药研究院 | 高哌嗪乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 |
-
2022
- 2022-01-20 CN CN202210064690.1A patent/CN114259570A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101503394A (zh) * | 2009-03-11 | 2009-08-12 | 深圳市湘雅生物医药研究院 | 高哌嗪乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HOSAM H. KHALIL等: "Engineered s-Triazine-Based Dendrimer-Honokiol Conjugates as Targeted MMP-2/9 Inhibitors for Halting Hepatocellular Carcinoma", 《CHEMMEDCHEM》, vol. 16, pages 3701 - 3719 * |
朱利娟: "基于酰腙键的聚合物载体的设计及应用", 《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》, no. 2, pages 016 - 48 * |
臧英博等: "新型喹诺酮类化合物的合成及抗菌活性研究", 《中国药物化学杂志》, vol. 31, no. 5, pages 329 - 336 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114949241A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-08-30 | 长沙创新药物工业技术研究院有限公司 | 一种聚乙二醇-s-217622结合物及其药物组合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104784699B (zh) | 叶酸受体结合配体-药物偶联物 | |
JP2021519749A (ja) | 酸性自己安定化ジョイントを有する抗体薬物複合体 | |
EP0856026A1 (en) | Discrete-length polyethylene glycols | |
CN111001012A (zh) | 一种亲水碳酸酯型抗体偶联药物 | |
CN110974975B (zh) | 一种快速释放的抗体药物偶联物 | |
JP4012145B2 (ja) | ピロール−イミダゾールポリアミドの固相合成法 | |
CN114259570A (zh) | 一种聚乙二醇修饰的抗肿瘤前药及其制备方法和应用 | |
JP5612467B2 (ja) | Fmocをベースとした加水分解性リンカーの調製方法 | |
CN112915211B (zh) | 一种pd-l1靶向肽药物偶联物及其合成方法和应用 | |
CN109125736B (zh) | 非天然鹅膏毒肽类抗体偶联物 | |
CN109232712A (zh) | 一种用于抗体药物偶联物的中间体的制备方法 | |
WO2022106629A1 (en) | Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands | |
Aviñó et al. | Synthesis of Oligonucleotide–Peptide Conjugates for Biomedical and Technological Applications | |
Hudson et al. | The detrimental effect of orotic acid substitution in the peptide nucleic acid strand on the stability of PNA2: NA triple helices | |
JP2021532196A (ja) | ペクチン−ドキソルビシン共役化合物及びその調製方法と用途 | |
WO2023078230A1 (zh) | 一种包含sn38的抗体药物偶联物中间体及其制备方法 | |
US20230235328A1 (en) | Novel morpholino oligonucleotide derivatives | |
RU2809116C2 (ru) | Конъюгат амантина с антителом | |
RU2798981C2 (ru) | Конъюгат антитела с аматоксином неприродного типа | |
EP4247798A1 (en) | Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands | |
JP7101939B2 (ja) | ジスルフィドリンカーを有する分解性ポリエチレングリコール誘導体 | |
JP2002539132A (ja) | 20(s)−カンプトテシンの糖−共役体の製造法 | |
CN117343125B (zh) | 一种抗体偶联药物连接子的合成方法 | |
CN109415378B (zh) | 水溶性Epothilone衍生物及其制备方法 | |
WO2023176773A1 (ja) | キメラ分子の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |