JP2021519749A - 酸性自己安定化ジョイントを有する抗体薬物複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、Lは、抗体、抗体断片又はタンパク質であり、
Mは、スクシンイミド又は加水分解スクシンイミドであり、
Acは、アミノ基と酸性基からなる断片、又は複数のアミノ酸からなるオリゴペプチドであり、アミノ基を介して丸に結合され、
Dは、薬物ユニットであり、
Aは、リンカーであり、
丸は、足場を示し、置換若しくは非置換のC1−8アルキレン基、C1−8ヘテロアルキレン基、C6−10アリーレン基又はC4−10ヘテロアリーレン基であり、
mは、1−20の整数であり、nは1又は2である。
式中、Cは、末端の拡張可能なユニットであり、Eは、切断可能なユニットであり、Fは、スペーサーユニットを示し、下付き文字e、fは0又は1である。波線は、酸性自己安定化ジョイント及び薬物ユニットまでの結合部位を示す。
好ましい実施例において、前記Acは、(D/L)グリシン、(D/L)アラニン、(D/L)ロイシン、(D/L)イソロイシン、(D/L)バリン、(D/L)フェニルアラニン、(D/L)プロリン、(D/L)トリプトファン、(D/L)セリン、(D/L)チロシン、(D/L)システイン、(D/L)メチオニン、(D/L)アスパラギン、(D/L)グルタミン、(D/L)トレオニン、(D/L)アスパラギン酸、(D/L)グルタミン酸又は以下の構造式で表される化合物からなる群より選択される。
式中、波線は、足場までの結合部位を示し、Rは、アミノ基とリン酸基との間の任意の連結断片を示す。
Acは、等電点が7未満なアミノ酸ユニットであり、
Dは、薬物ユニットであり、
Aは、リンカーであり、
qは、1−8の整数であり、nは1又は2である。
略語と定義
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。本明細書でブランド名が使用されている場合、特に明記しない限り、ブランド名にはこのブランド名の製品処方、一般薬、有効成分が含まれる。
本発明の実施例における抗体、抗体断片及びタンパク質ユニットは、標的部分に特異的に結合する標的化剤である。本発明に記載の抗体は、細胞成分又は他の目的の標的分子に特異的に結合することができる。抗体ユニットの作用は、薬物ユニットをリガンドユニットと作用する特定の標的細胞群に送達することである。リガンドは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び非タンパク質(例えば、糖)を含むが、これらに限定されない。適切なリガンドユニットは、抗体、例えば、全長(完全)抗体及びその抗原結合断片を含む。リガンドユニットが非抗体標的化試薬である実施形態において、リガンドユニットは、ペプチド若しくはポリペプチド、又は非タンパク質分子であってもよい。このような標的化試薬の例には、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、成長因子、コロニー刺激因子、ビタミン、栄養トランスポーター、又は他の細胞結合分子若しくは物質が含まれる。いくつかの実施形態において、リンカーは、リガンドの硫黄原子に共有結合する。いくつかの実施形態において、硫黄原子は、システイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。他の実施形態において、硫黄原子は、既にリガンドユニットに導入されたシステイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の実施形態において、硫黄原子は、既にリガンドユニットに(例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により)導入されたシステイン残基の硫黄原子である。別の実施形態において、リンカーに結合した硫黄原子は、抗体を形成する鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基又は既にリガンドユニットに(例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により)導入されたシステイン残基から選択される。いくつかの実施形態において、Kabat (Kabat E.A.,et al.,(1991) Sequences of proteins of Immunological Interest, Fifth Edition,NIH Publication 91−3242)に記載のEUインデックス番号付けシステムが使用される。
Boc:tert−ブトキシカルボニル
DCC:シクロジヘキシルカルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:ジイソプロピルカルボジイミド
DMF:N、N−ジメチルホルムアミド
DMAP:4−(N、N−ジメチルアミノ)ピリジン
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
PEG:ポリエチレングリコール
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
PBS:リン酸緩衝液(PH7.0−7.5)。
1、本発明の酸性安定化ジョイントを有する抗体薬物複合体は、複合体が体内でアルブミンチオール基と交換する可能性を大幅に減少させ、血漿安定性を顕著に向上させる。
一般手順A
予備精製されたモノマー比が95%超えの抗体分子を、限外濾過用遠沈管によりEDTAを含むリン酸緩衝液(濃度10mg/ml)に移す。抗体モル数の10倍のTCEPを加え、室温で8時間反応させる。抗体鎖間ジスルフィド結合を開き、Ellman方法により遊離チオール基の数を測定し、ジスルフィド結合が完全に開かれたか否かを確認する。そして、抗体モル数の10倍のpayloadを加え、室温で8時間反応させる。反応終了後、カットオフ分子量が30KDaの限外濾過用遠沈管によりPBSに移し、未結合のpayloadを除去する。
薬物動態学の研究
血清中の抗体を検出するELISA方法
抗体2ug/mlでコーティングし、4℃で一晩静置し、PBSTでプレートを3回洗浄し、1%BSA+PBST 37℃で1時間ブロックする。血清サンプルをインキュベートし、PBSTでプレートを3回洗浄する。37℃で検出抗体(抗Fcのモノクローナル抗体又はポリクローナル抗体(HRP標識))を1時間インキュベートし、PBSTでプレートを3回洗浄し、TMBで発色し、2M H2SO4で反応を停止させ、マイクロプレートリーダーで測定する。
疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)による測定
疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によりADCを分析する。0−100%移動相B(MPB)により溶出する。移動相A(MPA)は、1.5M硫酸アンモニウム及び.025Mリン酸ナトリウムからなり、MPBは、0.025Mリン酸ナトリウム、25%イソプロパノールからなる。サンプルの注入量は約20μgであり、グラジエント溶出は15分間内で完成する。UV280nmで検出し、疎水性が強いほど、サンプルのピークが遅く出現する。
血漿安定性の研究
所定量のADCサンプルを取り、ヒトIgGが除去されたヒト血漿に加え、各ADCについて3チューブずつ準備する。37℃の水浴でインキュベートする。それぞれ0時間、72時間後にADCサンプルを取り出し、各チューブにProteinA(MabSelect SuReTM LX Lot:#10221479 GE,PBSで洗浄済)100ulを加え、縦型混合器で2時間振盪しながら吸着させ、洗浄した後、インキュベートされたADCを得る。所定時間インキュベートされたADCサンプルをRP−HPLCにより検出し、サンプルの血漿安定性を判定する。
部位特異的結合によるADCの調製
予備精製されたモノマー比が95%超えの抗体分子を、限外濾過用遠沈管によりEDTAを含むリン酸緩衝液(濃度10mg/ml)に移す。抗体モル数の10倍のTCEPを加え、室温で2時間反応させる。限外濾過用遠沈管によりpH6.5のリン酸緩衝液に移し、抗体モル数の10倍のDHAAを加え、室温で2時間反応させる。そして、抗体モル数の3倍のpayloadを加え、室温で4時間反応させる。反応終了後、カットオフ分子量が30KDaの限外濾過用遠沈管によりPBSに移し、未結合のpayloadを除去し、部位特異的結合ADC(DAR=2)を得る。
化合物1の調製
化合物(S)−N−ベンジルオキシカルボニル−N'−tert−ブトキシカルボニル−2,3−ジアミノプロピオン酸50gを500mLジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸50mLを加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して乾燥させ、酢酸エチルを加え、溶解し、さらにn−ヘキサンを加え、撹拌して固体を析出され、濾過し、乾燥させ、21gの固体を得た。LC−MS m/z(ES+):239.1(M+H)+
化合物2の調製
200mLベンジルアルコールを反応フラスコに入れ、水浴下で塩化チオニル(6.69mL、92.4mmol)をゆっくりと滴下し、滴下終了後、1時間撹拌し、化合物1(20g、84mmol)をバッチで添加した後、室温で一晩撹拌した。反応終了後、オイルポンプによりベンジルアルコールを減圧留出し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン:メタノール=150:1)により分離し、製品22gを得た。LC−MS m/z(ES+):329.1(M+H)+
化合物3の調製
化合物2(10g、30.4mmol)を150mLアセトニトリルに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA,4.72mL,36.58mmol)を加え、氷水浴下でtert−ブチルブロモアセテート(4.75g,24.4mmol)を滴下した後、30分間反応させた後、室温に移して反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=10:1)によりモニタリングした。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン:メタノール=100:1)により分離し、製品5.9gを得た。LC−MS m/z(ES+):443.3(M+H)+
化合物4の調製
化合物3(5.9g,13.3mmol)、30mL1,4−ジオキサン、30mL水を反応フラスコに入れ、さらに、DIEA(3.3mL,20mmol)を入れ、室温下でBoc無水物(14.5g,66.7mmol)を滴下し、反応液は黄色になり、滴下終了後、室温で3−4時間反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=30:1)によりモニタリングした。反応終了後、減圧濃縮によりジオキサンを除去し、DCMを加えて抽出し、減圧濃縮し、黄色油状物の粗製品を取得し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン:メタノール=300:1)により分離し、製品6.6gを得た。LC−MS m/z(ES+):443.3(M+H)+−Boc,543.2(M+H)+
化合物5の調製
6.6g化合物4を50mlメタノールに溶解し、1.32g5%Pd/Cを加え、水素ガスで2〜3回置換し、室温で反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=5:1)によりモニタリングした。反応終了後、濾過し、40℃で減圧濃縮し、得られた製品4.4gをそのまま次の反応に用いた。
化合物6の調製
化合物5(4.4g,13.8mmol)を40mL氷酢酸に溶解し、無水マレイン酸(2.71g,27.6mmol)を加え、室温で撹拌しながら反応させた。TLC(DCM:MeOH=3:1)により反応をモニタリングした。完全に反応した後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 90%A,10−25min,90%A〜45%A,25−55min,45%A〜40%A
保持時間が43minの留分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体1.51gを得た。LC−MS m/z(ES+):317.9(M+H)+−Boc,417.9(M+H)+
化合物7の調製
化合物6(1.2g,2.88mmol)を25mL乾燥トルエン及び2.5mLDMA溶液に溶解し、トリエチルアミン(1.2mL,8.65mmol)(いくつかの乾燥した分子篩を加えてもよい)を加え、窒素で置換し、120℃まで昇温して反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=3:1)により反応をモニタリングした。反応終了後、オイルポンプにより減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール:20/1−10/1)により分離し、製品700mgを得た。LC−MS m/z(ES+):299.2(M+H)+−Boc,399.3(M+H)+
化合物8の調製
700mg(1.7mmol)化合物7を3.5mLDMFに溶解し、531mg(2.11mmol)EEDQ、733mg(1.93mmol)Val−Cit−PABOHを加え、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=5:1)によりモニタリングした。反応終了後、45℃でオイルポンプにより濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール:50/1−20/1)により分離し、520mg製品を得た。LC−MS m/z(ES+):660.3(M+H)+−Boc,760.4(M+H)+
化合物9の調製
520mg(0.685mmol)化合物8、1.04g(3.42mmol)NCPを順に反応フラスコに入れ、10mLDMFを加えて溶解し、さらに0.33mL(2.05mmol)DIEAを加え、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=5:1)によりモニタリングした。反応終了後、45℃でオイルポンプにより濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=30/1)により分離し、530mg製品を得た。LC−MS m/z(ES+):825.3(M+H)+−Boc,925.2(M+H)+
化合物10の調製
530mg(0.57mmol)化合物9、13.5mg(0.1mol)HOBTを5mLDMFに溶解し、0.17mL(1.04mmol)DIEAを加え、室温で1時間活性化させた後、373mg(0.52mmol)MMAEを加え、室温で一晩反応させた。HPLCによりモニタリングし、原料MMAEが完全に反応した後、高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
(カラム:YMC−C18,50mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速50mL/min,λ=205nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min,90%A,10−25min,90%A〜45%A,25−55min,45%A〜40%A
保持時間が34minの留分を収集し、凍結乾燥し、製品200mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1503.2(M+H)+
化合物11の調製
70mg化合物10を10mL乾燥ジクロロメタンに溶解し、4mLトリフルオロ酢酸を加え、室温で1時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
(カラム:YMC−C18,30mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速25mL/min,λ=205nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 95%A,10−30min 95%A〜80%A,30−50min 80%A〜50%A
保持時間が33minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品34mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1347.8(M+H)+
化合物12の調製
化合物L−グルタミン酸ジ−tert−ブチル(8g,,30.8mmol)を150mLアセトニトリルに溶解し、DIEA(6mL,37mmol)を加え、氷水浴下で2−ブロモ−N−ベンジルオキシカルボニル−L−アラニンベンジルエステル(10.2g,26.1mmol)を滴下し、滴下終了後、40min反応させた後、室温に移して反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=10:1)によりモニタリングした。反応終了後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=100/1)により分離し、製品8.1gを得た。LC−MS m/z(ES+):571.2(M+H)+
化合物13の調製
8.1g(14.2mmol)化合物12、50mL1,4−ジオキサン、50mL水を反応フラスコに入れ、さらに3.5 mL(21.3mmol)DIEAを加え、室温下で14.5g(66.7mmol)Boc無水物を滴下し、反応液は黄色になり、滴下した後、室温で反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=30:1)によりモニタリングした。反応終了後、減圧濃縮によりジオキサンを除去し、DCMを加えて抽出し、減圧濃縮し、黄色油状物の粗製品を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=300/1)により分離し、製品8.55gを得た。LC−MS m/z(ES+):471.1(M+H)+−Boc,571.3(M+H)+.
化合物14の調製
8.5g化合物13を70mlメタノールに溶解し、1.7g 5%Pd/Cを加え、水素ガスで2〜3回置換し、室温で反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=5:1)によりモニタリングした。反応終了後、濾過し、40℃で減圧濃縮し、得られた製品5gをそのまま次の反応に用いた。
化合物15の調製
5g(11.2mmol)化合物14を40mL氷酢酸に溶解し、2.19g(22.4mmol)無水マレイン酸を加え、室温で撹拌しながら反応させた。TLC(DCM:MeOH=3:1)により反応をモニタリングした。完全に反応した後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
(カラム:YMC−C18,100mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速200mL/min,λ=215nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 90%A,10−25min 90%A〜45%A,25−55min 45%A〜40%A
保持時間が48minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品2.3gを得た。LC−MS m/z(ES+):445.2(M+H)+−Boc,545.3(M+H)+。
化合物16の調製
2g(3.80mmol)化合物15を25mL乾燥トルエン及び2.5mLDMA溶液に溶解し、1.58mL(11.4mmol)トリエチルアミンを加え、窒素で置換し、120℃まで昇温して反応させ、TLC(展開剤DCM:MeOH=3:1)により反応をモニタリングした。反応終了後、オイルポンプにより減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール20/1〜10/1)により分離し、製品1.19gを得た。LC−MS m/z(ES+):427.1(M+H)+−Boc,527.3(M+H)+
化合物17の調製
1.19g(1.7mmol)化合物16を3.5mLDMFに溶解し、531mg(2.11mmol)EEDQ、733mg(1.93mmol)Val−Cit−PABOHを加え、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=5:1)によりモニタリングした。反応終了後、45℃でオイルポンプにより濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール50/1〜25/1)により分離し、製品753mgを得た。LC−MS m/z(ES+):788.5(M+H)+−Boc,888.4(M+H)+.
化合物18の調製
753mg(0.849mmol)化合物17、1.28g(4.24mmol)NCPを順に反応フラスコに入れ、15mLDMFを加えて溶解し、さらに0.35mL(2.55mmol)DIEAを加え、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=5:1)によりモニタリングした。反応終了後、45℃でオイルポンプにより濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=25/1)により分離し、製品762mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1053.6(M+H)+
化合物19の調製
762mg(0.71mmol)化合物18、13.5mg(0.1mol)HOBTを8mLDMFに溶解し、0.23mL(1.42mmol)DIEAを加え、室温で1時間活性化させた後、463mg(0.645mmol)MMAEを加え、室温で一晩反応させた。HPLCによりモニタリングし、原料MMAEが完全に反応した後、高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 90%A,10−25min 90%A〜45%A,25−55min 45%A〜40%A
保持時間が30minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品300mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1631.6(M+H)+
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 95%A,10−25min 95%A〜80%A,25−55min 80%A〜55%A
保持時間が30minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品45mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1419.1(M+H)+
化合物21の調製
化合物3−ニトロ−4アミノ安息香酸15gを100mlメタノールに溶解し、3g 5%Pd/Cを加え、常圧で5時間水素化し、濾過し、濾過ケーキをメタノールで2回洗浄し、高真空、室温で濃縮して乾燥させ、精製せずにそのまま次の反応に用いた。
化合物22の調製
化合物3,4−ジアミノ安息香酸(10g,65.7mmol)を100mLDMFに溶解し、炭酸カリウム粉末(13.6g,98.55mol)及びヨウ化カリウム(2.2g,1.31mmol)を加え、窒素ガスの保護下でtert−ブチルブロモアセテート(12.8g,65.7mol)を加え、滴下終了後、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=10:1)によりモニタリングした。反応終了後、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=150/1〜100/1)により精製し、分離し、製品を得た3.46g。LC−MS m/z(ES+):267.4(M+H)+;HNMR:7.51−7.53,dd,1H;7.44−7.45,d,1H;6.66−6.69,d,1H;4.69,s,2H;1.49,s,9H.
化合物23の調製
3g(11.2mmol)化合物22、15mL氷酢酸、無水マレイン酸(0.55g,5.6mmol)、水を反応フラスコに加え、室温で反応させ、HPLCによりモニタリングした。反応終了後、減圧濃縮により氷酢酸を除去し、高速液体クロマトグラフィー(カラム:YMC−C18,100mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速200mL/min,λ=214nmで検出)により分取精製した。
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−5min 80%A,5−35min 80%A〜65%A,35−45min 65%A〜60%A
保持時間が37min−42minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品2gを得た。LC−MS m/z(ES+):365.4(M+H)+,309.3(M+H)+−tBu。HNMR:10.48,s,1H;7.41−7.44,dd,1H;7.35−7.36,d,1H;6.92,s,2H;6.70−6.72,d,1H;4.68,s,2H;1.42,s,9H.
化合物24の調製
化合物23(2g,5.49mmol)を30mlTHFに溶解し、Boc無水物(1.44g,6.59mmol),DMAP(1.32g,10.9mmol)及びDIEA(1.8mL,10.98mmol)を加え、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=10:1)によりモニタリングした。反応終了後,シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=100/1〜20/1)により分離し、製品2.2gを得た。LC−MS m/z(ES+):365.4(M+H)+−Boc。HNMR:10.50,s,1H;7.46−7.48,dd,1H;7.41−7.42,d,1H;6.95,s,2H;6.73−6.75,d,1H;4.69,s,2H;1.48,s,9H;1.40,s,9H.
化合物25の調製
2g(4.31mmol)化合物24を15mLトルエン及び2mLDMAに溶解し、(1.2mL,8.62mmol)トリエチルアミンを加え、120℃で反応させた。TLC(DCM:MeOH=10:1)により反応をモニタリングした。完全に反応した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=100/1〜50/1)により精製し、分離し、製品1.63gを得た。LC−MS m/z(ES+):347.4(M+H)+−Boc。HNMR:7.50−7.51,dd,1H;7.43−7.44,d,1H;6.97,s,2H;6.75−6.77d,1H;4.67,s,2H;1.48,s,9H;1.40,s,9H.
化合物26の調製
1.6g(3.58mmol)化合物25を10mLDMFに溶解し、1.77g(7.17mmol)EEDQ、2.98g(7.89mmol)Val−Cit−PABOHを加え、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=10:1)によりモニタリングした。反応終了後、45℃でオイルポンプにより濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=100/1〜25/1)により分離し、製品2.1gを得た。LC−MS m/z(ES+):709.8(M+H)+−Boc,809.7(M+H)+.
化合物27の調製
2g(2.47mmol)化合物26、3.71g(12.3mmol)NCPを順に反応フラスコに入れ、20mLDMFを加えて溶解し、さらに1.2mL(7.41mmol)DIEAを加え、室温で反応させた。TLC(展開剤DCM:MeOH=15:1)によりモニタリングした。反応終了後、45℃でオイルポンプにより濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=100/1)により分離し、製品2.1gを得た。LC−MS m/z(ES+):973.3(M+H)+
化合物28の調製
1g(1mmol)化合物27、13.5mg(0.1mol)HOBTを8mLDMFに溶解し、0.33mL(2mmol)DIEAを加え、室温で1時間活性化させた後、646mg(0.9mmol)MMAEを加え、室温で一晩反応させた。HPLCによりモニタリングし、原料MMAEが完全に反応した後、高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
(カラム:YMC−C18,100mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速200mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 90%A,10−25min 90%A〜45%A,25−55min 45%A〜40%A
保持時間が30minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品560mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1551.7(M+H)+
化合物29の調製
100mg化合物28を10mL乾燥ジクロロメタンに溶解し、4mLトリフルオロ酢酸を加え、室温で2時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
(カラム:YMC−C18,30mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速25mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 95%A,10−25min 95%A〜80%A,25−55min 80%A〜55%A
保持時間が30minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品45mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1395.7(M+H)+
化合物30の調製
500mlの丸底フラスコにおいて、炭酸カリウム(24.7g,179.24mmol)を220ml純水に溶解し、さらに(S)−3−アミノ−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(16g,67.16mmol)を加え、大部分が溶解するまで撹拌した後、2−ブロモエチル−リン酸ジエチル(10.98g,44.81mmol)を加え、その後、80℃のオイルバスに入れ、6時間撹拌しながら反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製した。
(カラム:YMC−C18,100mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速200mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 5%B〜15%B,10−15min 15%B,15−25min 15%B〜20%B,25−50min 20%B〜30%B,50−55min 30%B〜50%B,55−65min 50%B〜90%B
保持時間が42〜49minの留分を収集し、凍結乾燥させ、無色油状物の製品8.38gを得た。収率は46.5%であった。1H NMR data(CDCl3,400 MHz):7.39−7.28(m,5H),6.54−6.41(m,1H),5.12−5.01(m,2H),4.63−4.53(m,1H),4.16−4.03(m,4H),3.48−3.36(m,2H),3.35−3.25(m,2H),2.35−2.23(m,2H),1.29(t,J=6.8 Hz,6H);LCMS[M+H]+ m/z 403.3(calcd for C17H27N2O7P,402.16)。
化合物31の調製
100mlの三つ口フラスコにおいて、50mlジクロロメタン溶媒により化合物30(8.3g,20.85mmol)を溶解させ、窒素ガスの保護下で0℃の低温反応器に置き、撹拌しながらDIEA塩基(6.7g,52.11mmol)を滴下し、30分間後、Boc無水物(5.0g,22.935mmol)を滴下し、滴下終了後、室温に移し、2時間撹拌しながら反応させ、TLC検出(展開剤DCM:MeOH=4:1)により反応が完了したことを確定した。後処理:反応液に水を加えて3回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製した。(カラム:YMC−C18,100mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速200mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0min 40%B,0−10min 40%B,10−20min 40%B〜45%B,20−30min 45%B,30−45min 45%B〜80%B,45−50min 80%B〜95%B。
保持時間が26〜29.5minの留分を収集し、凍結乾燥させ、4.02gの無色油状液体を得た。収率は38.3%であった。1H NMR data(CDCl3,400 MHz):7.36−7.28(m,5H),5.09(s,2H),4.63−4.43(m,1H),4.14−4.01(m,4H),3.92−3.65(m,2H),3.61−3.29(m,2H),2.34−1.95(m,2H),1.45(s,9H),1.36−1.22(m,6H);LCMS[M+H]+ m/z 503.4(calcd for C22H35N2O9P,502.21)。
化合物32の調製
150mlの丸底フラスコにおいて、50mlメタノールで化合物31(4.0g,8.0mmol)を溶解させ、さらに800mgのPd/C(Pd含有量:5%)を加え、水素ガスで置換した後、室温で4時間撹拌しながら反応させ、TLC検出(展開剤DCM:MeOH=4:1)により反応が完了したことを確定した後、反応を停止させた。有機膜によりパラジウム炭素を濾別し、減圧濃縮し、残留物を精製せずに、そのまま次の反応に用いた。LCMS[M+H]+ m/z 369.4(calcd for C14H29N2O7P,368.17)。
化合物33の調製
100mlの丸底フラスコに30ml氷酢酸を加えて精製されていない化合物32を溶解させ、さらに撹拌しながら無水マレイン酸(1.57g,16.0mmol)を加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。翌日に反応を停止させ、45℃でオイルポンプにより減圧濃縮して氷酢酸を除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製した。
(カラム:YMC−C18,100mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速200mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0min 5%B,0−10min 5%B〜15%B,10−20min 15%B〜30%B,20−35min 30%B〜55%B,35−45min 55%B,45−55min 55%B〜80%B,55−60min 80%B〜98%B
保持時間が25〜26.5minの留分を収集し、凍結乾燥させ、3.35g油状物を得た。2段階収率は90%であった。1H NMR data(CDCl3,400 MHz):6.40(d,J=12 Hz,1H),6.35(d,J=12 Hz,1H),4.96−4.82(m,1H),4.19−3.99(m,4H),3.98−3.61(m,2H),3.60−3.36(m,2H),2.22−2.00(m,2H),1.45(s,9H),1.33(t,J=7.0 Hz,3H),1.32(t,J=7.0 Hz,3H);LCMS[M+H]+ m/z 467.3(calcd for C18H31N2O10P,466.17)。
化合物34の調製
100mlの丸底フラスコにおいて、40mlトルエン及び4mlのDMAで化合物33(3.3g,7.07mmol)を撹拌して溶解させ、さらにトリエチルアミン(2.1g,21.2mmol)を加え、水分離器及び還流冷却器を取り付け、120℃で3時間還流撹拌しながら反応させ、TLC検出(展開剤DCM:MeOH=4:1)により反応が完了したことを確定した。後処理:45℃で減圧濃縮してトルエンを除去し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製した。
(カラム:YMC−C18,100mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速200mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0min 5%B,0−10min 5%B〜15%B,10−20min 15%B〜30%B,20−35min 30%B〜55%B,35−45min 55%B,45−55min 55%B〜80%B,55−60min 80%B〜98%B
保持時間が27〜29minの留分を収集し、凍結乾燥させ、2.12gの白色粉末状固体(すぐに吸湿して粘稠油状物になった)を得た。収率は67%であった。LCMS[M+H]+ m/z 449.3(calcd for C18H29N2O9P,448.16).
化合物35の調製
化合物34(2.1g,4.69mmol)が入った100ml丸底フラスコにおいて、オイルポンプにより可能な残留水分を完全に除去し、20mlの乾燥DMFを加え、撹拌して溶解し、その後、DIEA(1.8g,14.07mmol)を加え、さらに順にEDCI(1.81g,9.38mmol)及びHoAt(1.28g,9.38mmol)を加え、室温で撹拌して化合物5を30分間活性化させ、化合物6(2.66g,7.03mmol)を加え、室温で一晩撹拌しながら反応させ、翌日に反応を停止させた。後処理:45℃でオイルポンプにより減圧濃縮してDMF溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン:メタノール=20:1〜10:1〜5:1)により精製し、1.01g白色粉末状固体を得た。収率は26.6%であった。LCMS[M+H]+ m/z 810.4(calcd for C36H56N7O12P,809.37)。
化合物36の調製
50mlの丸底フラスコにおいて、15mlの乾燥DMFで化合物35(1.0g,1.24mmol)を撹拌して溶解し、さらにDIEA(961mg,7.44mmol)及びNPC(1.88g,6.2mmol)を加え、その後、室温で一晩撹拌しながら反応させ、翌朝にTLC検出(展開剤ジクロロメタン:メタノール=5:1)により反応が完了したことを確認し、反応を停止させた。後処理:45℃でオイルポンプにより減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(展開剤ジクロロメタン:メタノール=6:1)により分取精製し、1.02gの白色粉末状固体を得た。収率は84.5%であった。LCMS[M+H]+ m/z 975.3(calcd for C43H59N8O16P,974.38)。
化合物37の調製
100mlの丸底フラスコにおいて、10mlの乾燥DMFで化合物36(1.0g,1.03mmol)を溶解させ、さらにHoBt(28mg,0.21mmol)及びDIEA(266mg,2.06mmol)を加え、30分間撹拌しながら反応させた後、MMAE(740mg,1.03mmol)を加え、室温で一晩撹拌しながら反応させた。後処理:反応液を分取液体クロマトグラフィーにより分取精製した。
(カラム:YMC−C18,50mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速50mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0min 5%B,0−10min 5%B〜15%B,10−20min 15%B〜30%B,20−35min 30%B〜55%B,35−45min 55%B〜70%B,45−55min 70%B,55−60min 70%B〜98%B
保留時間が38−40minの留分を収集し、凍結乾燥させ、320mg白色粉末状固体を得た。収率は20%であった。LCMS[M+H]+ m/z 1553.8(calcd for C76H121N12O20P,1552.85)。
化合物38の調製
25mlの丸底フラスコにおいて5mlの再蒸留したジクロロメタンで化合物37(260mg,0.17mmol)を溶解させ、窒素ガスの保護下で氷浴においてブロモトリメチルシラン(78mg,0.51mmol)を加え、その後、室温に移して一晩撹拌しながら反応させ、翌朝に1mlメタノールを加え、室温で1時間撹拌しながら反応させ、液相分析により化合物37が完全に反応したことを確認した。後処理:反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製した。
(カラム:YMC−C18,30mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速25mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0min 5%B,0−10min 5%B〜15%B,10−20min 15%B〜30%B,20−35min 30%B〜55%B,35−45min 55%B〜70%B,45−55min 70%B,55−60min 70%B〜98%B
保持時間が20−23minの留分を収集し、凍結乾燥させ、140mgの白色粉末状固体を得た。収率は55%であった。
化合物39の調製
25mlの丸底フラスコにおいて、2mlジクロロメタンで化合物38(120mg,0.08mmol)を撹拌して溶解させ、氷浴で800μlトリフルオロ酢酸を滴下し、その後、室温に移して1時間撹拌しながら完全に反応させた。後処理:反応液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーにより分取精製した。
(カラム:YMC−C18,30mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速25mL/min,λ=214nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0min 5%B,0−10min 5%B〜15%B,10−20min 15%B〜30%B,20−35min 30%B〜55%B,35−45min 55%B〜70%B,45−55min 70%B,55−60min 70%B〜98%B
保持時間が18−19.5minの留分を収集し、凍結乾燥させ、55mg白色粉末状固体を得た。収率は49%であった。LC−MS m/z(ES+):1397.8(M+H)+
化合物40の調製
化合物7(332mg,0.836mmol)を乾燥ジクロロメタンに溶解し、ペンタフルオロフェノール(184mg,1mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2mmol)を加え、化合物7がなくなるまで室温で3時間撹拌した。MMAF(460mg,0.585mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA,0.27mL,1.67mmol)を加え、15mL乾燥ジクロロメタン溶液に溶解し、窒素ガスの保護下、室温で4時間反応させた。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=50/1)により分離し、製品を得た290mg。LC−MS m/z(ES+):1168.8(M+H)+
化合物41の調製
100mg化合物39を10mL乾燥ジクロロメタンに溶解し、4mLトリフルオロ酢酸を加え、室温で2時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
(カラム:YMC−C18,30mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速25mL/min,λ=215nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 95%A,10−25min 95%A〜70%A,25−55min 70%A〜40%A
保持時間33minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品50mgを得た。LC−MS m/z(ES+):956.6(M+H)+
化合物42の調製
化合物16(400mg,0.76mmol)を乾燥ジクロロメタンに乾燥し、ペンタフルオロフェノール(184mg,1mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2mmol)を加え、化合物16がなくなるまで室温で4時間撹拌した。MMAF(389mg,0.49mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA,0.25mL,1.52mmol)を加え、15mL乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒素ガスの保護下、室温で4時間反応させた。減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液ジクロロメタン/メタノール=50/1)により分離し、製品を得た330mg。LC−MS m/z(ES+):1296.8(M+H)+
化合物43の調製
100mg化合物41を10mL乾燥ジクロロメタンに溶解し、4mLトリフルオロ酢酸を加え、室温で2時間反応させ、高速液体クロマトグラフィーにより精製した。
(カラム:YMC−C18,30mm*450mm,10μm,アセトニトリル/水(0.2%TFA),流速25mL/min,λ=215nmで検出)
溶媒A:0.2%TFA水
溶媒B:アセトニトリル
勾配:0−10min 95%A,10−25min 95%A〜70%A,25−55min 70%A〜40%A
保持時間が30minの留分を収集し、凍結乾燥させ、製品48mgを得た。LC−MS m/z(ES+):1028.5(M+H)+
抗体薬物複合体H−11は、一般的な方法Bと同様にして調製され、逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、その平均薬物抗体比(DAR)の値はであった。7.2
抗体薬物複合体H−20は、一般的な方法Bと同様にして調製され、逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、その平均薬物抗体比(DAR)の値は7.2であった。
抗体薬物複合体H−29は、一般的な方法Bと同様にして調製され、逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、その平均薬物抗体比(DAR)の値は6.8であった。
抗体薬物複合体H−39は、一般的な方法Bと同様にして調製され、逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、その平均薬物抗体比(DAR)の値は7.0であった。
抗体薬物複合体H−41は、一般的な方法Bと同様にして調製され、逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、その平均薬物抗体比(DAR)の値は7.5であった。
抗体薬物複合体H−43は、一般的な方法Bと同様にして調製され、逆相高速液体クロマトグラフィーにより測定した結果、その平均薬物抗体比(DAR)の値は7.7であった。
引き続き合成して以下に示される薬物−ジョイント結合体が得られた。
式中、Acは、非塩基性アミノ酸又はオリゴペプチドを示し、アミノ酸におけるアミノ基がアルキル基に結合される。n=1,2,3...である。
酸性自己安定化ジョイントを用いて製造されたADCの安定性、親水性及び薬理活性を評価するために、実施例に従って酸性安定化ジョイントを有する薬物−ジョイント結合体を製造した。このような結合体は、いずれも酸性安定化ジョイントを有し、切断可能又は切断不可能なリンカーを介して細胞毒性薬MMAE又はMMAFに結合される。対照として、文献に記載の方法に従って典型的な非自己安定化薬物−ジョイント結合体(本明細書ではMC−VC−PAB−MMAEと呼ばれる)及び塩基性自己安定化ジョイントを有する薬物−ジョイント結合体(本明細書ではDPR−VC−PAB−MMAEと呼ばれる)を合成した。
一般手順Dに従って血漿安定性を研究し、結果を下表に示す。実験結果から明らかなように、酸性安定化ジョイントを有するADCは、血漿においてインキュベートされた過程において薬物の損失がほとんどなかった一方、典型的なMCジョイントADCは、72時間インキュベートされた後、DARが顕著に低下した。これは、酸性安定化ジョイントは、ADC薬物血漿安定性を向上できることを示している。
複合して得られたADCサンプルを14000rpmで5分間遠心分離し、上清を取り、注入して分析した。
装置:Waters e2695(2489UV/Vis)
カラム:TSKgel G3000SWXL(7.8×300mm,5μm)
移動相A:50mM PB,300mM NaCl,200mM Arg,5%IPA,pH6.5
移動相A:30minイソクラティック溶離,流速:0.714ml/min,カラム温度25℃,検出波長:280nm。
マウス体内のPK実験
マウスモデルにおいて、ADC薬物(薬物担持量8)のPK特性を測定した。投与量2mg/kgでマウスの尾に単回静脈内注射し、一般手順Bに従って血液中の総抗体(Total Ab)濃度を検出した。結果を図3に示す。実験結果から明らかなように、マウス体内において、酸性安定化ジョイントADCはPKを顕著に改善し、血液中の総抗体がより高い濃度をより長く維持できる。
疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)による測定
一般手順Aに従って抗IgG1抗体の全てを1抗体あたり8チオールに還元した後、非部位特異的結合により対応する抗体薬物複合体を製造した。疎水性相互作用クロマトグラフィーにより1抗体あたり8薬物の酸性安定化ジョイントを有するADCと従来のジョイントADC(即ちMC−VC−PAB−MMAE)を分離して精製し、一般手順Cに従って、疎水性相互作用クロマトグラフィーHICによりADCを分析した。より高い疎水性又はより多くの薬物/分子を有するADCは、より遅い保持時間に溶出された。実験結果を図4に示す。酸性ジョイントを有するADCは、HICにおいて保持時間が比較的短く、MC−VC−PAB−MMAEの抗体複合体は、保持時間が最も長かった。実験結果から明らかなように、酸性安定化ジョイントを有するADC分子は、より高い親水性を有する。
生体内薬効実験(Cell Proliferation Assay)
ヒト膵臓腺がん細胞BxPc3を生体外で培養し、細胞数5×106でBALB/cヌードマウスの背中の皮下に接種し、腫瘍が100〜200mm3まで増殖した後、群に分け、3mg/kgでADC薬物を単回投与(尾静脈注射)した。また、溶媒対照群を構築し、定期的に体重を測り、腫瘍の体積を測定し、ADC薬物の抗腫瘍効果等の指標を考察することにより、BxPc3モデルに対する薬物の薬効を評価した。実験結果を図5、6に示す。結果から明らかなように、酸性安定化ジョイントを有するADC薬物は、DAR=2である場合、Dpr−MC−VC−PAB−MMAEと類似する薬効を有し、Mc−VC−PAB−MMAEよりも顕著に高い。また、高い薬物担持量DAR=8である場合、BxPc3マウス皮下移植腫瘍モデルにおいて高い薬効を有する。
Claims (17)
- 式Iで表される抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
(式中、Lは、抗体、抗体断片又はタンパク質であり、
Mは、スクシンイミド基、又は加水分解して開環したスクシンイミド基であり、
Acは、前記抗体薬物複合体を安定させる酸性ユニットであり、アミノ基と酸性基からなる断片又は複数のアミノ酸からなるオリゴペプチドであり、アミノ基を介して丸に結合され、
Dは、薬物ユニットであり、
Aは、リンカーであり、
丸は、足場を示し、C1−8アルキレン基、C1−8ヘテロアルキレン基、C6−10アリーレン基、C4−10ヘテロアリーレン基、又はAc及びDへの結合に適した任意の反応部位であり、
mは1−20から選ばれ、nは1又は2である。) - 前記抗体は、細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原に対する抗体である、請求項1に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- Acを構成する酸性基は、カルボキシル基、リン酸基、亜リン酸基又はスルホン酸基からなる群より選択される、請求項1に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Acは、全体的に酸性を呈するアミノ酸ユニット又は酸性オリゴペプチドである、請求項1に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記オリゴペプチドユニットは、2−5個の天然アミノ酸、2−5個の非天然アミノ酸、又は2−5個の天然アミノ酸と非天然アミノ酸である、請求項4に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記丸は、C1−8アルキレン基、C1−8ヘテロアルキレン基、C6−10アリーレン基又はC4−10ヘテロアリーレン基であり、前記ヘテロアルキレン基におけるヘテロ原子は、O、S、N又はP原子からなる群より選択され、
アリーレン基は、フェニル基、ナフチル基又はジフェニル基からなる群より選択され、
ヘテロアリーレン基は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、プテリジニル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリル基、チアゾリル基、フラニル基又はチエニル基からなる群より選択される、請求項1に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。 - Aは、切断可能なリンカー又は切断不可能なリンカーである、請求項1に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記薬物Dは、細胞毒性薬、自己免疫疾患の治療薬、又は抗炎症薬である、請求項1に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 薬物Dは、メイタンシン系薬物、アウリスタチン系薬物、ベンゾジピロール系薬物、ピロロベンゾジアゼピン系薬物、アマニタトキシン、カンプトテシン系及び/又はこれらの薬学的に許容される塩若しくは誘導体からなる群より選択される、請求項8に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 切断可能なユニットEは、e=0である場合に存在せず、e=1である場合に存在し、
存在する場合、Eで示される切断可能なユニットは、腫瘍関連プロテアーゼ又は酸性PHにより薬物ユニットD又はスペーサーユニットFから切断される、請求項10に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。 - スペーサーユニットFは、f=0である場合に存在せず、f=1である場合に存在し、
Fが存在する場合、Fは、p−アミノベンジルアルコール、エチレンジアミンユニット及びその誘導体からなる群より選択される、請求項10に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。 - 前記丸は、C1−8アルキレン基、C1−8ヘテロアルキレン基である、請求項6に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記丸は、C1−3アルキレン基である、請求項13に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記Acは、(D/L)グリシン、(D/L)アラニン、(D/L)ロイシン、(D/L)イソロイシン、(D/L)バリン、(D/L)フェニルアラニン、(D/L)プロリン、(D/L)トリプトファン、(D/L)セリン、(D/L)チロシン、(D/L)システイン、(D/L)メチオニン、(D/L)アスパラギン、(D/L)グルタミン、(D/L)トレオニン、(D/L)アスパラギン酸、(D/L)グルタミン酸、又は以下の構造式で表される化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
(式中、波線は、足場までの結合部位を示し、Rは、アミノ基とリン酸基との間の任意の連結断片である。) - がん、免疫疾患、炎症を治療するための薬物の製造における請求項1から15のいずれか1項に記載の抗体薬物複合体又はその薬学的に許容される塩の使用。
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