CN109134602A - 一种高效的前列腺特异性膜抗原配体psma-617的固相制备方法 - Google Patents

一种高效的前列腺特异性膜抗原配体psma-617的固相制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高效的前列腺特异性膜抗原配体PSMA‑617的固相制备方法。本发明采用Fmoc保护的氨基酸固相多肽合成方法，以羟基树脂为起点，依次合成PSMA‑617序列。本发明方法，避免了现有技术使用的高危试剂三光气，避免了使用Pd(Ph3P)4，提高了合成安全性，终产物纯度>98.5％，具有成本低、废液少、效率高、纯化易、安全高的特点，有利于实现规模化、产业化生产。

Description

一种高效的前列腺特异性膜抗原配体PSMA-617的固相制备 方法
技术领域
本发明涉及多肽合成领域，具体地说，涉及一种高效的前列腺特异性膜抗原配体PSMA-617的固相制备方法。
背景技术
前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)是位于前列腺上皮细胞表面的II型跨膜糖蛋白，在绝大多数前列腺癌细胞中表达明显上调。已有研究表明，核素等物质标记的PSMA单克隆抗体和配体在前列腺癌的分子影像学诊断及靶向治疗方面显示出一定的临床应用前景。为了改进前列腺癌的诊断及治疗方法，近年来研究人员开发出一系列PSMA靶向性小分子物质，可以特异性作用于前列腺癌细胞，其中包括PSMA-617，即2-[3-(1-Carboxy-5-{3-naphthalen-2-yl-2-[(4-{[2-(4,7,10-tris-carboxymethyl-1,4,7,10-tetraaza-cyclododec-1-yl)-acetylamino]-methyl}-cyclohexanecarbonyl)-amino]-propionylamino}-pen tyl)-ureido]-pentanedioicacid。
PSMA-617的序列为：
其中，DOTA为1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸，Amc为氨甲基环己烷羧酸，2Nal是2-萘基丙氨酸，Lys是赖氨酸，Glu是谷氨酸。分子式为：C49H71N9O16，分子量1042.1。
PSMA-617的合成一般选用PS树脂，但是由于DOTA位阻很大，导致产率不高，而DOTA的价格昂贵，这就使得合成成本很高。
在氨基酸侧链保护的选择上，一般使用Lys(Alloc)，如文献BioconjugateChem.2012,23:688，在脱除Alloc时采用Pd(Ph3P)4/吗啉/DCM，Pd(Ph3P)4的价格比较昂贵，会增加规模化生产的成本。
同时现有PSMA-617的合成方法多采用三光气，即固体光气进行合成，如专利CN105636924A。众所周知，三光气是高毒性气体光气的不同形态，遇碱或加热能够产生三分子光气，是二级有机毒品。而光气吸入中毒会产生中毒性肺水肿，浓度高时，会引起死亡。所以操作时具有很大的危险性，要尽可能的做好防护措施，不适宜大规模，产业化生产。
因此本领域技术人员仍然期待以高产品收率、高安全方式、低生产成本获得具有良好品质产品的方法，这对于大规模、产业化生产是非常必要和重要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有合成方法产品收率低、安全性差、生产成本高昂，不适宜大规模、产业化生产的缺点，提供一种PSMA-617的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
所述前列腺特异性膜抗原配体PSMA-617的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
一种制备PSMA-617的方法，首先在固相载体上偶联Fmoc-Lys(Mtt)-OH；脱去Fmoc，偶联谷氨酸二叔丁酯盐酸盐；然后脱去Mtt，按照SPPS逐个偶联剩下的氨基酸；裂解得到粗肽；最后纯化换盐得到产物。
上述制备PSMA-617的方法，优选包括以下步骤：
(1)固相载体上偶联接头氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH；
(2)脱去氨基保护基，与谷氨酸二叔丁酯盐酸盐偶联；
(3)脱去Lys侧链保护基Mtt，顺次偶联2-萘基丙氨酸、氨甲基环己烷羧酸和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸；
(4)将合成好的肽固相载体裂解得到粗肽；
(5)纯化换盐得到纯品。
步骤(1)中，氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH偶联在固相载体上；其中，所述的固相载体为羟基树脂，优选为PEGA树脂；
所使用的偶联剂为DIC与DMAP按摩尔比20:1的组合，待偶联的Fmoc-Lys(Mtt)-OH与DIC的摩尔比是1:1。
步骤(2)中，所使用的氨基脱保护试剂为体积百分含量为20％的哌啶的DMF溶液，或者体积百分含量为1％的DBU的DMF溶液；优选体积百分含量为20％哌啶的DMF溶液。
所使用的偶联剂为CDI与DIEA按摩尔比1:1的组合，或者HBTU、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合，或者PyBOP、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合；优选CDI与DIEA按摩尔比1:1的组合；待偶联的谷氨酸二叔丁酯盐酸盐与DIEA的摩尔比是1:1。
步骤(3)中，所使用的氨基脱保护试剂为TFA、Tis与H2O按摩尔比1:5:94的组合；
步骤(3)中，具体的固相合成方法，为本领域技术人员的常规技术手段。所使用的偶联剂为HBTU、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合，或者HBTU、HOAt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合，或者DIC与HOBt按摩尔比1:1的组合，或者EDC与HOBt按摩尔比1:1的组合，或者PyBOP、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合。优选HBTU、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合。待偶联的氨基酸与HOBt的摩尔比是1:1。偶联反应的溶剂为DMF、DCM、NMP、THF、TFE和DMSO中的任意一种或几种的组合，优选DMF。
步骤(4)中，肽树脂裂解的裂解液为TFA、Tis与H2O按体积比95:2.5:2.5的混合溶液，或者TFA、EDT、TIS、PhOH与H2O按体积比80:5:5:5:5的混合溶液，或者TFA、EDT、TIS与H2O按体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合溶液，优选TFA、Tis与H2O按体积比95:2.5:2.5的混合溶液。
步骤(5)中，纯化为反相高效液相色谱纯化换盐；即色谱柱为C18柱；流动相为体积百分比0.25％醋酸的水溶液和乙腈。
本发明中所使用的物料缩写的含义见表1。
表1：本发明所使用的物料缩写含义
有益效果：
PSMA-617的合成一般选用PS树脂，但是由于DOTA位阻很大，导致产率不高，而DOTA的价格昂贵，这就使得合成成本很高。在氨基酸侧链保护的选择上，一般使用Lys(Alloc)，在脱除Alloc时采用Pd(Ph3P)4/吗啉/DCM，Pd(Ph3P)4的价格比较昂贵，会增加规模化生产的成本。
我们使用PEGA树脂，提高产率，减少了DOTA的投料比，有效的降低了成本。同时，Lys侧链保护采用Mtt，只需要常规的弱酸性条件脱除，不使用Pd(Ph3P)4催化氢化，也极大的降低了成本。最重要的是避免了高毒性的试剂三光气的使用，极大的提高了制备过程的安全性。本发明的制备方法具有成本低、废液少、效率高、纯化易、安全高的特点，有利于实现规模化、产业化生产。
附图说明
图1为色谱图。
图2为质谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例：
1.树脂制备
1.1制备HMPA-PEGA树脂
称取5g PEGA-AM树脂(100～200mesh，0.58mmol/g)加入多肽合成器，DCM溶胀树脂。然后将HMP-Linker(3eq)，HoBt(6eq)，DIC(4eq)，加入树脂反应3h，DMF洗涤，得到HMPA-PEGA树脂。
1.2制备Fmoc-Lys(Mtt)-O-PEGA树脂
将HMPA-PEGA树脂(5g)加入多肽合成器，加入Fmoc-Lys(Mtt)-OH(2eq)、DIC(2eq)和DMAP(0.1eq)的DMF溶液，氩气保护机械搅拌该混合物60min，抽干溶剂，用3×50mL DMF洗涤。最终得到Fmoc-Lys(Mtt)-O-PEGA树脂。
2.多肽偶联
向肽反应室中加入5g Fmoc-Lys(Mtt)-O-PEGA树脂，用2×50mL 20％哌啶/DMF溶液分别5，15分钟处理树脂，去除Fmoc。用50mLDMF冼涤所述树脂4次，去除Fmoc副产物(二苯并富烯和其哌啶加合物)和残余哌啶，茚三酮试验测定。
加入3eq的CDI溶液反应90min，加入H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl(3eq)、DIEA(3eq)，反应2h，抽干，洗涤。
然后加入TFA:Tis:水为1:5:94的溶液多次反应，每次5min，以脱除Mtt。
同时活化序列中的后续氨基酸Fmoc-2-Nal-OH，以在其羧基末端反应。将Fmoc-保护的氨基酸(2eq)、HOBt(2eq)和DIEA(4eq)在室温下溶解于25mL DMF中。氩气保护下把该溶液冷却至0℃，然后加入HBTU(2eq)，搅拌5分钟溶解。将活化的氨基酸溶液加入到抽干的树脂中，用5mLDCM洗涤。机械搅拌所述反应物1小时。用定性茚三酮试验监测缩合完成情况。在判定所述缩合反应完成后，则抽干树脂，用3×50mL DMF洗涤树脂。
依次用Fmoc-Amc-OH、DOTA-tris(tBu)ester各2eq，对所述肽片段后续单体重复该操作过程。在最后一个偶合反应后，用3×50mL DMF、3×50mL DCM、3×50mL MeOH洗涤，真空干燥至恒重。
3.裂解及纯化
3.1裂解
装有肽树脂的反应器中加入三氟乙酸/三异丙基硅烷/水(95:2.5:2.5)溶液60mL，间歇搅拌3小时，收集裂解液，旋转浓缩，将该溶液加入0℃乙醚沉淀所述肽。离心，沉淀乙醚洗涤，然后将固体溶解于含有1％乙酸的1:1水/乙腈中，冷冻干燥，总收率85.6％。
3.2 HPLC纯化粗肽
50mg粗肽经制备型HPLC纯化产生纯品36g，纯度98.5％，产率72％。
HPLC纯化条件：色谱柱：Waters C18250×19,5u,130A；流速：8mL/min；检测：UV，220nm；流动相：A.乙腈；B.0.25％醋酸/水；方法：10％-30％A，20min；30-60％A，40min。
色谱图见图1，质谱图见图2。
序列表(SEQUENCE LISTING)
<110> 兰州大学
<120> 一种高效的前列腺特异性膜抗原配体PSMA-617的固相制备方法
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1
<212> PRT
<213> 前列腺特异性膜抗原配体的氨基酸序列
<400> 1
DOTA Amc 2Nal Lys Glu
1 2 3 4 5

Claims (8)

1.一种高效的前列腺特异性膜抗原配体PSMA-617的固相制备方法，所述前列腺特异性膜抗原配体的氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，其特征在于，
首先在固相载体上偶联Fmoc-Lys(Mtt)-OH；脱去Fmoc，偶联谷氨酸二叔丁酯盐酸盐；然后脱去Mtt，按照SPPS逐个偶联剩下的氨基酸；裂解得到粗肽；最后纯化换盐得到产物。
2.根据权利要求1所述的制备PSMA-617的方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(1)固相载体上偶联接头氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH；
(2)脱去氨基保护基，与谷氨酸二叔丁酯盐酸盐偶联；
(3)脱去Lys侧链保护基Mtt，顺次偶联2-萘基丙氨酸、氨甲基环己烷羧酸和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸；
(4)将合成好的肽固相载体裂解得到粗肽；
(5)纯化换盐得到纯品。
3.根据权利要求1或2所述的制备PSMA-617的方法，其特征在于，步骤(1)中，氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH偶联在固相载体上；其中，所述的固相载体为羟基树脂；
所使用的偶联剂为DIC与DMAP按摩尔比20:1的组合，待偶联的氨基酸与DIC的摩尔比是1:1。
4.根据权利要求3所述的制备PSMA-617的方法，其特征在于，所述的固相载体为PEGA树脂。
5.根据权利要求2所述的制备PSMA-617的方法，其特征在于，步骤(2)中，所使用的氨基脱保护试剂为体积百分含量为20％的哌啶的DMF溶液，或者体积百分含量为1％的DBU的DMF溶液。
所使用的偶联剂为CDI与DIEA按摩尔比1:1的组合，或者HBTU、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合，或者PyBOP、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合；待偶联的谷氨酸二叔丁酯盐酸盐与DIEA的摩尔比是1:1。
6.根据权利要求2所述的制备PSMA-617的方法，其特征在于，步骤(3)中，所使用的氨基脱保护试剂为TFA、Tis与H2O按摩尔比1:5:94的组合；
步骤(3)中，所使用的偶联剂为HBTU、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合，或者HBTU、HOAt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合，或者DIC与HOBt按摩尔比1:1的组合，或者EDC与HOBt按摩尔比1:1的组合，或者PyBOP、HOBt与DIEA按摩尔比1:1:2的组合；待偶联的氨基酸与HOBt的摩尔比是1:1；偶联反应的溶剂为DMF、DCM、NMP、THF、TFE和DMSO中的任意一种或几种的组合。
7.根据权利要求2所述的制备PSMA-617的方法，其特征在于，步骤(4)中，肽树脂裂解的裂解液为TFA、Tis与H2O按体积比95:2.5:2.5的混合溶液，或者TFA、EDT、TIS、PhOH与H2O按体积比80:5:5:5:5的混合溶液，或者TFA、EDT、TIS与H2O按体积比92.5:2.5:2.5:2.5的混合溶液。
8.根据权利要求2所述的制备PSMA-617的方法，其特征在于，步骤(5)中，纯化为反相高效液相色谱纯化换盐；流动相为醋酸水溶液和乙腈。
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