KR20230135107A - Lrrc15 항체 및 그의 접합체 - Google Patents

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KR20230135107A
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마르크 트로위트바인
우르스 비트 하게만
필립 엘링게르
스테판 매르쉬
요아힘 슈마헤르
안테 마르그렛 벵그네르
로게르 말레르바켄 비에르케
헬게 로이데르
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바이엘 악티엔게젤샤프트
바이엘 에이에스
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Abstract

본 발명은 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제 및 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티를 포함하는 접합체에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 접합체는 표적화된 알파 치료제, 예컨대 표적화된 토륨 접합체 (TTC), 즉 알파 방출체, 예컨대 227Th를 포함하는 방사성접합체일 수 있다. 본 발명은 추가로 서열-정의된 LRRC15 결합 항체 및 그의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또한, 이들 항체 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 접합체가 제공된다. 본 발명에 따른 항체, 기능적 단편 및 접합체는 암 및 LRRC15의 발현과 연관된 다른 장애 및 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 항체, 기능적 단편 및 접합체를 포함하는 제약 조성물 및 사용에 대한 지침서를 갖는 키트가 제공된다. 본 발명은 본 발명에 따른 항체, 기능적 단편 및 접합체를 생성하는 방법 및 도구를 추가로 제공한다. 예를 들어, 상기 항체 또는 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 그를 함유하는 벡터, 및 생산을 위한 세포가 제공된다.

Description

LRRC15 항체 및 그의 접합체
본 발명은 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제 및 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티를 포함하는 접합체에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 접합체는 표적화된 알파 치료제, 예컨대 표적화된 토륨 접합체 (TTC), 즉 알파 방출체, 예컨대 227Th를 포함하는 방사성접합체일 수 있다.
본 발명은 추가로 서열-정의된 LRRC15 결합 항체 및 그의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 또한, 이들 항체 또는 그의 기능적 단편을 포함하는 접합체가 제공된다.
본 발명에 따른 항체, 기능적 단편 및 접합체는 암 및 LRRC15의 발현과 연관된 다른 장애 및 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 항체, 기능적 단편 및 접합체를 포함하는 제약 조성물 및 사용에 대한 지침서를 갖는 키트가 제공된다.
본 발명은 본 발명에 따른 항체, 기능적 단편 및 접합체를 생성하는 방법 및 도구를 추가로 제공한다. 예를 들어, 상기 항체 또는 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 그를 함유하는 벡터, 및 생산을 위한 세포가 제공된다.
가장 흔한 종양 치료 방법은 현재 수술, 화학요법 및 외부 빔 조사이다. 그러나, 표적화된 방사성핵종 요법은 고도로 세포독성인 방사선을 질환과 연관된 세포 유형에 특이적으로 전달할 잠재력이 있는 유망하고 개발 중인 분야이다. 표적화된 방사성핵종은 종양 요법, 질환 제어 또는 완화적 관리에서의 적용을 위해 사용될 수 있다. 현재 인간에서의 사용에 대해 인가된 가장 흔한 형태의 방사성제약은 베타-방출 및/또는 감마-방출 방사성핵종을 사용한다.
표적화된 알파 치료제 (TAT)는 보다 특이적인 세포 사멸에 대한 그의 잠재력 때문에 암 요법에서 유망한 양식으로 부상하였다. TAT는 알파 입자 방출 페이로드 및 종양-표적화 모이어티, 예컨대 모노클로날 항체의 고도로 강력한 방사선생물학적 특성의 조합을 이용한다. 전신 투여 후, TAT는 종양 및 그의 미세환경에 직접적으로 높은 선형 에너지 전달 (LET) α 입자를 특이적으로 축적하고 전달한다. 20-100 μm (2-10개 세포 직경)의 단경로 길이는 주변의 건강한 조직에 대한 손상을 최소화한다. 높은 LET α 입자 (50-230keV/μM)는 복구하기 어려운 클러스터링된 DNA 이중-가닥 파괴 (DSB)의 유도로 인해 고도로 세포독성이다.
지난 20년에 걸쳐, 비스무트-213 (213Bi, 반감기 45.6분), 악티늄-225 (225Ac, 반감기 9.9일), 아스타틴-211 (211At, 반감기 7.2시간), 라듐-223 (223Ra, 반감기 11.4일), 라듐-224 (224Ra, 반감기 3.7일), 및 토륨-227 (227Th, 반감기 18.7일)을 비롯한 다수의 α-입자-방출 방사성핵종이 TAT를 위해 전임상적으로 조사되었다. 일부가 임상 개발로 진행되었지만, 지금까지 단지 223Ra만이 미국 식품 의약품국 및 유럽 의약품청에 의해 승인되었다. 그러나, 표적화 모이어티에 대한 223Ra의 접합을 위한 효율적인 킬레이트화제 시스템의 부족은 리간드-기반 표적화된 방사선면역요법으로서 이러한 방사성핵종의 개발을 막았다.
대조적으로, 토륨-227 (227Th) 및 다른 방사성핵종에 대한 킬레이트화제는 성공적으로 개발되었다. 227Th는, 예를 들어 항체 또는 다른 표적화 모이어티에 접합되는 옥타덴테이트 3,2-히드록시피리디논 (3,2-HOPO) 킬레이트화제와 효율적으로 착물화되어, 고도로 안정한 표적화된 토륨 접합체 (TTC)를 생성할 수 있다.
표적화된 토륨 접합체
TTC는 3개의 주요 빌딩 블록을 포함하고, 이는 건강한 조직 대비 암 조직에서 특이적으로 발현되거나 과다발현된 항원을 표적화함으로써 종양에 대해 고에너지 α-입자 방사선을 전달할 수 있는, 암 요법을 위한 TAT의 새로운 유망한 부류를 나타낸다.
악티늄-227 (반감기 21.8년)의 β-입자 붕괴 후에 - 제1 빌딩 블록인 - α-입자-방출 방사성핵종 227Th가 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제된다. 227Th는 223Ra와 동일한 공급 사슬로부터 생산되고, 통상의 약물 개발 및 상업화 프로그램을 지지하는 양으로 입수가능하다. 227Th는 α-입자 방출에 의해 5.9 MeV의 에너지 및 18.7일의 반감기로 223Ra로 붕괴되고, 추가의 붕괴는 4개의 α 입자를 6.6 MeV의 평균 에너지로 및 2개의 β 입자를 방출하고, 안정한 207Pb의 형성에 의해 캐스케이드가 종결된다.
앞서 논의된 바와 같이, TTC의 제2 빌딩 블록은 킬레이트화제 또는 킬레이트화 기이다. 다양한 킬레이트화제가 개발되었고 본 발명에 따라 적합하며 - 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이 - 일부 기본 구조가 하기에서 논의될 것이다. 한 예는 생체접합을 위해 카르복실산 링커로 관능화된 대칭 폴리아민 스캐폴드 상에 4개의 3-히드록시-N-메틸-2-피리디논 모이어티를 보유하는 HOPO 기를 함유하는 시데로포어-유래 킬레이트화제이다. 표적화 모이어티에 대한 접합은 예를 들어 리신 잔기의 ε-아미노 기와의 아미드 결합 형성을 통해 달성될 수 있다. 이들 옥타덴테이트 3,2-HOPO 킬레이트화제는 227Th에 의해 주위 조건에서 높은 수율, 순도 및 안정성으로 매우 효율적으로 표지될 수 있다. 종종 가열을 필요로 하는 또 다른 킬레이트화제, 테트라-아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA)과 비교하여, HOPO 킬레이트화제는 주위 온도에서의 효율적인 방사성표지 및 형성된 복합체의 높은 안정성으로 인해 뛰어나다.
TTC의 제3 빌딩 블록은 표적화 모이어티이다. 표적화 모이어티는 다양한 요건을 충족시켜야 하고, 특정 의학적 적응증에서 TAT의 적합성에 대한 주요 결정적 인자로서 보여질 수 있다. 여러 상이한 표적 구조가 과거에 TAT에 대해 평가되었고, 이들 중 다수는 실패하였다. 본 발명에 따르면, 기질 표적 LRRC15는 TAT 및 TTC 표적 구조로서 평가되었고, 놀랍게도 생체내 및 시험관내 둘 다에서 강한 항종양 효과를 유도하였다.
TTC 및 TAT의 특이적 작용 방식은 비 방사성 항체-약물 접합체에 적합한 것으로 밝혀진 표적이 TAT 또는 TTC에는 적합하지 않을 수 있다는 사실로 이어진다. 이는 특이적 항체에 대해서도 동일하게 적용되며: 항체가 ADC의 일부로서 적합한 경우에도, 이는 TAT 또는 TTC에 대한 적합성을 반드시 예측케하지 않는다. α-입자 방출체의 고유한 십자포화 효과 및 조직에서 2-10개의 세포 층을 침투하는 그의 능력으로 인해, 항체-약물 접합체와 대조적으로 TTC의 생물학적 활성은 항원 내재화에 엄격하게 좌우되지 않고, 항원 발현의 균질성과 광범위하게 독립적이다. 그러나, 그의 최적 효능에 대한 중요한 파라미터는 치료 효능 및 주변의 건강한 조직에 대한 최소 손상을 보장하기 위한 종양 조직에의 효율적인 전달, 축적 및 체류이다.
알파-방출 방사성동위원소에 대한 투여 설정은 주의깊게 조정되어야 하고, 즉 방사성핵종의 신뢰할만한 착물화를 위한 접합체의 개발, 적합한 생물학적 표적 구조의 주의깊은 선택 및 최적화된 항체를 사용한 정확한 표적화에 의해 표적화 개념의 심사숙고한 설계를 필요로 한다.
선행 기술: 일반적 TTC 및 227Th 킬레이트화제
WO2011098611 및 관련 특허 패밀리 구성원은 조직 표적화 모이어티, 3,2-히드록시피리디논 (HOPO)-함유 리간드 및 알파-방출 토륨 방사성핵종의 이온을 포함하는 조직-표적화 복합체를 개시한다. 보다 상세하게, 표적화 분자에의 접합을 위해 사용되는 별개의 반응성 기를 갖는, 아민-기반 스캐폴드에 연결된 4개의 3,2- 히드록시피리디논 기를 함유하는 옥타덴테이트 킬레이트화제가 기재되어 있다. 바람직하게는, 이소티오시아네이트 화학이 커플링 화학으로서 사용된다. 이소티오시아네이트는 아민 기를 통해 단백질에 표지를 부착시키는 데 널리 사용된다. 이소티오시아네이트 기는 단백질 내의 아미노 말단 및 1급 아민과 반응하고, 항체를 포함한 많은 단백질의 표지에 사용되어 왔다.
WO2013167754는 4개의 HOPO 모이어티를 포함하고 그 중 적어도 1개가 적합한 가용화 모이어티로 치환된 옥타덴테이트 히드록시피리디논 (HOPO)-유형 리간드에 의해 착물화된 4+ 토륨-227 이온의 사용이 착물의 용해도 및 상응하는 특성에서 극적인 개선을 제공할 수 있다는 것을 개시한다. 또한, 이러한 리간드를 CD22-결합 표적화 모이어티에 커플링시키는 것은 유리한 특성을 갖는 접합체를 제공할 수 있다.
또한 WO2013167755 및 WO2013167756은 CD33 또는 CD22 표적화된 항체에 적용된 히드록시알킬/이소티오시아네이트 접합체를 개시한다.
WO2013022797 및 WO2015055318은 둘 다 베타-방출 방사성핵종과 함께 사용하기 위한 PSMA-표적화 펩티드 및 연결 구조를 개시한다. 상기 출원은 펩티드와 함께 사용하기에 적합한 다수의 특정 킬레이트화제를 개시한다.
WO2014195423 및 관련 특허 패밀리 구성원은 227Th 용액으로부터 223Ra를 제거하는 방법을 개시한다.
WO2016096843은 토륨으로 방사성표지되고 다양한 조직-표적화 모이어티에 부착된 3,2-HOPO 킬레이트화제를 개시한다. WO2016096843은 또한 a) 4개의 HOPO 모이어티를 포함하는 옥타덴테이트 킬레이트화제를 형성하고, b) 상기 킬레이트화제를 적어도 1종의 조직-표적화 펩티드 또는 단백질에 커플링시키고; c) 상기 조직-표적화 킬레이트화제를 적어도 1종의 알파-방출 토륨 동위원소의 이온을 포함하는 수용액과 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 개시한다.
이들 문헌 중 어떠한 것도 표적화 모이어티가 기질 단백질 예컨대 LRRC15에 대해 지시된 TTC 또는 방사성접합체는 개시하지 않는다. 대신에, 본 발명이 이루어지기 전에는, LRRC15의 (기질) 발현 패턴 및 이러한 표적에 대한 내재화 거동이 TTC에 대한 표적으로서의 LRRC15의 선택에 불리할 수 있는 것으로 의심되었다.
LRRC15 및 LRRC15 결합 항체
막 단백질 류신-풍부 반복부 함유 15 (LRRC15)는 TGFβ-조절된 구조 단백질이다. LRRC15는 다중 고형 종양 적응증에서 고도로 발현되는 반면, 정상 조직에서는 오직 제한된 LRRC15 발현만이 존재한다. LRRC15의 정상 조직 발현은 국한된 조직 유형 내 중간엽 세포로 제한된다. 이들 조직 유형은 모낭 세포, 편도, 상처 치유 영역 (피부), 위 (유문/분문), 비장뿐만 아니라 소아 골을 포함한다 (Purcell, James W., et al., "LRRC15 is a novel mesenchymal protein and stromal target for antibody-drug conjugates." Cancer research 78.14 (2018): 4059-4072.).
LRRC15를 발현하는 기질 섬유모세포가 존재하는 고형 종양은 예를 들어 폐암, 췌장암, 유방암 및 두경부암이다. 기질 LRRC15 발현은 원발성 종양뿐만 아니라 전이 부위 둘 다에서 관찰될 수 있으며, 실시예 15를 참조한다. 예를 들어, LRRC15는 유방암의 기질 미세환경 내 암 연관 섬유모세포 (CAF) 상에서 고도로 발현된다. 그러나, 암의 기질은 모호한 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 췌장관 선암종 (PDAC)에서 기질을 표적화하는 것은 미분화된, 공격성 췌장암을 유발할 수 있다 (Gore, Jesse, and Murray Korc. "Pancreatic cancer stroma: friend or foe?" Cancer cell 25.6 (2014): 711-712.). 따라서, 주로 기질을 표적화하는 TTC 접근법의 성공은 예측하기 어렵고, 작용 방식의 차이로 인해 기질 표적화 ADC 접근법과 상이할 수 있다.
발현은 또한 중간엽 기원의 암 세포의 하위세트, 즉 육종, 흑색종 및 교모세포종에서 발견되었다. 교모세포종 암 세포는 LRRC15를 직접 발현한다.
WO2005037999는 LRRC15 결합 항체를 사용한 암의 치료에 관한 것이다.
WO2005094348은 예를 들어 암의 진단, 예후 및 치료를 위한 뮤린 항체 M25를 포함한 항 LRRC15 항체를 개시하고, 또한 모노메틸 아우리스타틴-기반 LRRC15 항체 약물 접합체 (ADC)를 개시한다.
WO2017095805 및 WO2017095808은 아우리스타틴-기반 LRRC15 ADC에 관한 것이며, 여기서 항체는 서열에 의해 정의된다. WO'805의 청구항 27은 huM25 (하기: TPP-12942, 서열식별번호(SEQ ID NO): 11 - 20)를 포함한, 서열에 의해 정의되는 항-huLRRC15 항체를 개시한다. HuM25는 WO2005094348에 기재된 바와 같은 뮤린 전구체 M25의 인간화 항체이다.
WO2005037999, WO2005094348, WO2017095805 및 WO2017095808은 LRRC15를 표적화하는 토륨 접합체에 대해서는 침묵한다.
본 발명
본 발명에 따른 표적화 항체는 표적 세포의 적어도 일부 상에서 발현된 인간 LRRC15에 대해 충분한 친화도로 결합하는 것이 요구된다. 예를 들어 한 자릿수의 1가 KD 내에서의 원숭이 LRRC15에 대한 교차-반응성은 또한 비-결합력 기반 결합 조건 하에 심지어 낮은 표면 밀도에서도 독성학 원숭이 모델에서 정상 조직에 대한 결합을 안전하게 반영하는 데 유익하다. 건강한 측에서 발현된 구조 또는 단백질에 대한 오프-타겟 결합은 이들 측에서 방사능 축적을 유발할 수 있고, 건강한 구조를 손상시킬 수 있다. 항체 및 접합체의 클리어런스 거동도 마찬가지로 치료 적합성에 영향을 미치고, 예측하기 어려울 수 있다.
본 발명에 따르면 인간 LRRC15에 결합하는 여러 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다. 이들 항체는 방사성접합체, 예컨대 표적화된 알파 치료제를 위한 표적화 모이어티로서 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 방사성접합체, 예컨대 TAT 또는 TTC에 대한 적합성 이외에, 본 발명에 따른 항체는 또한 다양한 다른 목적, 예컨대 영상화, 항체 약물 접합체를 위해 또는 페이로드의 부재 하에 치료제로서 사용될 수 있다.
특히, 항체는
i. 인간 LRRC15의 고친화도 결합제이고/거나,
ii. 시노몰구스 LRRC15에 대해, 예를 들어 한 자릿수의 1가 KD 내에서 교차-반응성이고/거나,
iii. 유리한 오프-타겟, 다중반응성 및/또는 다중특이성 프로파일을 특징으로 하며, 즉 LRRC15 이외의 다른 단백질에 대한 실질적인 결합을 나타내지 않고/거나,
iv. 유리한 클리어런스율을 특징으로 하고/거나,
v. 인간 또는 인간화 항체이고, 단지 소수의 배선 편차를 나타내어 인간 요법에서 비-면역원성이다.
본 발명에 따른 모든 항체는 인간 LRRC15뿐만 아니라 시노몰구스 LRRC15에 대해서도 탁월한 친화도를 갖는다 (표 1, 실시예 6 참조). 또한, 본 발명에 따른 항체는 37℃에서 개선된 온도 안정성을 나타낸다 (실시예 3). TPP-17074는 37℃에서만 결합의 감소를 나타내지만, 그 미만에서는 그렇지 않다. 이러한 경우에, CDR 내로의 돌연변이의 도입은 온도 구배에서 해리율 상수의 예상치 못한 안정화를 발생시켰다. 중요한 것으로, 37℃에서의 항체-항원 복합체의 반감기는 유의하게 상이하다 (TPP-12942의 경우 1.6분, TPP-17078의 경우 17.5분 및 TPP-17421의 경우 64.2분). 이러한 특색은 항체 결합이 인간 환자에서 약 37℃ 체온에서 이루어지는 것이 요구되기 때문에 치료적 개입에 특히 관련된다. 항체 항원 복합체의 반감기는 종양 부위에서 예상되는 활성 시간을 위해서뿐만 아니라 방사능의 비특이적 분포를 감소시키는 데 중요하다.
또한, 본 발명에 따른 항체는 다중반응성을 나타내지 않았고 뛰어난 오프-타겟 프로파일을 나타내었다 (실시예 2). 예를 들어, 본 발명의 항체 TPP-1633, TPP-14389, TPP-14392, TPP-17078 및 TPP-17421은 EPHB6에 대한 결합을 나타내지 않거나 또는 강하게 감소된 결합을 나타낸다. 이러한 오프-타겟 결합은 WO2017095805 및 WO2017095808에 개시된 선행 기술 항체에 대한 주요 문제이다.
본 발명에 따른 항체는 시노몰구스 원숭이에서 ≤ 0.5 ml kg-1 h-1의 클리어런스율을 특징으로 한다. 이는 이들을 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 임상 용도에 특히 적합하게 한다.
또한, 본 발명에 따른 모든 항체는 인간에 대한 적은 수의 배선 편차, 예를 들어 경쇄에서 16개 미만의 편차 및 중쇄에서 16개 이하의 편차를 특징으로 한다 (실시예 7). 적은 수의 배선 편차는 그러한 종에 대한 항체의 개선된 면역원성 프로파일로 이어진다. 결과적으로, 보다 적은 수의 배선 편차는 임상 또는 치료 용도에 대한 개선된 적합성에 추가로 기여한다.
마지막으로, 본 발명의 항체는 하류 프로세싱 동안 낮은 pH 조건에서 개선된 안정성을 가졌고, 이에 의해 보다 신뢰가능하고 비용-효과적인 방식으로 제공될 수 있다.
본 발명의 항체 TPP-14389, TPP-14392, TPP-17078 및 TPP-17421은 하류 프로세싱 후에 > 95% 무손상 항체의 백분율을 산출하였다 (실시예 8).
본 발명에 따르면, TTC 접근법으로 LRRC15를 표적화하는 것은 췌장암, 두경부암, 비소세포 폐암 및 동계 유방암 모델을 포함한 다양한 종양 적응증에 대해 종양 크기를 효과적으로 감소시키는 것으로 처음으로 밝혀졌다 (실시예 13).
도 1: LRRC15/Zs그린1, EPHB6/Zs그린1, PIK3AP1/Zs그린1, 또는 Zs그린1-단독 (ZS HEK)으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 TPP-12942의 결합의 유동 세포측정 분석. 중앙 AF647 형광 대 TPP-12942 농도를 플롯팅한다. LRRC15에 대한 TPP-12942의 EC50 결합 값은 1.4 +/- 0.5 μg/ml인 것으로 결정되었다. EPHB6-형질감염 세포에 대한 TPP-12942의 상승된 결합이 명백하다.
도 2: LRRC15/Zs그린1, CTSS/Zs그린1, 또는 Zs그린1-단독 (ZS HEK)으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 TPP-14389의 결합의 유동 세포측정 분석. 중앙 AF647 형광 대 TPP-14389 농도를 플롯팅한다. LRRC15에 대한 TPP-14389의 EC50 결합 값은 0.26 +/- 0.03 μg/ml인 것으로 결정되었다. CTSS-형질감염 세포에 대한 TPP-14389의 결합은 명백하지 않다.
도 3: LRRC15/Zs그린1 또는 Zs그린1-단독으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 TPP-12942, TPP-17078, 및 TPP-17421의 결합의 유동 세포측정 분석. 중앙값 AF647 형광 대 항체 농도를 플롯팅한다. 세포에 대한 각각의 항체의 배경 결합 (즉, Zs그린1-단독 형질감염체에 대한 결합)을 각각의 항체 용량에서 LRRC15 형질감염된 세포로부터 차감한다. LRRC15에 대한 TPP-12942, TPP-17078, 및 TPP-17421의 EC50 결합 값은 각각 0.20 μg/ml, 0.15 μg/ml, 및 0.42 μg/ml인 것으로 결정되었다. 인간 IgG1 이소형 대조군 TPP-754의 결합은 명백하지 않다.
도 1: EPHB6/Zs그린1 또는 Zs그린1-단독으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 TPP-12942, TPP-17078, 및 TPP-17421의 결합의 유동 세포측정 분석. 중앙값 AF647 형광 대 항체 농도를 플롯팅한다. 세포에 대한 각각의 항체의 배경 결합 (즉, Zs그린1-단독 형질감염체에 대한 결합)을 각각의 항체 용량에서 LRRC15 형질감염된 세포로부터 차감한다. 인간 IgG1 이소형 대조군 TPP-754에 대한 결합은 명백하지 않다. EPHB6에 대한 TPP-12942의 EC50 결합 값은 51.8 μg/ml인 것으로 결정되었다. TPP-754는 인간 IgG1 이소형 대조군을 나타낸다.
도 5: SPR 데이터. TPP-17421 (B)과 비교하여 TPP-12942 (A)의 온도 의존성.
도 2: 열역학적 파라미터, 자유 깁스 에너지 (ΔG), 엔탈피 (ΔH) 및 엔트로피 항 (-TΔS)을 6종의 상이한 항체에 대해 kJ/mol 단위로 플롯팅한다.
도 7: LRRC15-형질감염된 인간 결장직장 HT29 세포에 대한 방사성표지된 이소형 대조군과 비교한 LRRC15-TTC (TPP-14389)에 의한 시험관내 DNA 이중 가닥 파괴 (A) 및 세포 주기 정지 (B)의 유도.
도 8: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 유방암 환자 생검의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 9: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 췌장암 환자 생검의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 10: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 비소세포 폐암 환자 생검의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 11: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 두경부 편평 세포암 환자 생검의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 12: 종양 기질에서 및 부분적으로 종양 세포 상에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 육종 환자 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 13: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 유방암 세포주 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 143: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 유방암 세포주 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 15: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 유방암 세포주 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 16: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 폐암 세포주 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 17: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 폐암 세포주 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 18: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 폐암 세포주 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 19: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 인간 폐암 세포주 유래 이종이식편 모델의, 5-배 배율로의 IHC 분석.
도 20: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 뮤린 동계 세포주 유래 종양 모델의, 10-배 배율로의 IHC 분석.
도 21: 종양 기질에서 LRRC15의 검출을 갖는 뮤린 동계 세포주 유래 종양 모델의, 10-배 배율로의 IHC 분석.
도 22: 상이한 인간 종양 이종이식편 샘플 (A, B 및 C)뿐만 아니라 동계 마우스 모델 (D)에서의 면역조직화학 염색을 사용한 LRRC15 발현의 분석. 종양 샘플을 뮤린 항 LRRC15 항체를 사용하여 LRRC15에 대해 염색하였다. A, Calu-3 (NSCLC) 이종이식편. B, BxPC-3 (PancCa). C, SCC-15 (HNSCC). D, 4T1 (뮤린 BrCa).
도 23: 인간 NSCLC 이종이식편 모델 Calu-3에서의 LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-14389를 가짐)의 효능. 비히클과 비교한 통계적 유의성을 포함한, 처리 후 30일의 과정에 걸친 종양 성장 억제 데이터를 제시한다.
도 24: 인간 PancCa 이종이식편 모델 BxPC-3에서의 LRRC15-TTC의 효능. LRRC15-TTC는 각각의 표적화 모이어티에 기초하여 라벨링된다. (A) 처리 후 40일의 과정에 걸친 종양 면적. (B) 각각의 처리군의 연구 종료 시 결정된 종양 중량. 비히클과 비교한 통계적 유의성 (일원 annova)은 하기와 같았다: 이소형 대조군, p<0.01; TPP-14389, p<0.0001; TPP-12942, p<0.001; TPP-17078, p<0.001; TPP-17421, p<0.0001.
도 25 A4: 인간 HNSCC 이종이식편 모델 SCC-15에서의 LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-17421을 가짐)의 효능. LRRC15-TTC뿐만 아니라 방사성표지된 이소형 대조군을 0.14, 1.5 및 3 mg/kg의 총 항체 용량을 사용하여 2 x 250 kBq/kg (1주 중간)의 용량으로 투여하였다.
도 25 B: 면역적격 마우스의 뮤린 유방암 모델 4T1에서의 LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-17421을 가짐)의 효능. LRRC15-TTC뿐만 아니라 방사성표지된 이소형 대조군을 0.14 mg/kg의 총 항체 용량을 사용하여 2 x 375 kBq/kg (1주 중간)의 용량으로 투여하였다. 항 PD-L1 항체를 단독요법으로 또는 LRRC15-TTC 또는 방사성표지된 이소형 대조군과 조합하여 10 mg/kg (i.p.; 제3일 또는 제4일마다 투여함)으로 투여하였다.
도 265: 인간 HNSCC 이종이식편 모델 SCC-15에서의 LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-17421을 가짐)의 생체분포. LRRC15-TTC뿐만 아니라 방사성표지된 이소형 대조군을 0.14, 1.5 및 3 mg/kg의 총 항체 용량을 사용하여 2 x 250 kBq/kg (1주 중간)의 용량으로 투여하였다. 토륨-227 축적은 표시된 시점에서 결정된 바와 같이 ID/g의 %로 제시된다. (A) 0.14 mg/kg의 총 항체 용량. (B) 1.5 mg/kg의 총 항체 용량. (C) 3 mg/kg의 총 항체 용량.
도 27. TTC의 생성. TTC 생성의 개략적 표현. 종양-표적화 특이성을 갖는 모이어티로서의 모노클로날 항체는 리신 잔기의 ε-아미노 기를 통해 옥타덴테이트 3,2-HOPO 킬레이트화제에 공유 연결되어 항체-3,2-HOPO 킬레이트화제 접합체를 생성한다. 킬레이트화제에 대한 방사성핵종 (227Th 또는 89Zr)의 결합은 여러 결합의 형성을 수반하며, 이는 안정한 방사성핵종-표지된 항체-3,2-HOPO 킬레이트화제 복합체를 생성한다. 3,2-HOPO, 3,2-히드록시피리디논; 227Th, 토륨-227; TTC, 표적화된 토륨-227 접합체, 89Zr, 지르코늄.
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단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "항체"에 대한 언급은 단일 항체뿐만 아니라 동일하거나 상이한 복수의 항체를 포함한다. 마찬가지로, "세포"에 대한 언급은 단일 세포뿐만 아니라 복수의 세포를 포함한다.
본원에 사용된 단어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값에 대해 허용 오차 범위 내에 있는 값을 지칭하며, 이는 부분적으로 값이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야에서의 관행에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 용어 "약"은 또한 해당 양 또는 값이 지정된 값 또는 거의 동일한 일부 다른 값일 수 있음을 나타내는 데 사용된다. 상기 어구는 유사한 값이 본원에 기재된 바와 같은 등가의 결과 또는 효과를 촉진한다는 것을 전달하고자 의도된다. 이와 관련하여 "약"은 최대 20% 또는 10% 범위 초과 및/또는 미만을 지칭할 수 있다. 용어 "약"이 특정 검정 또는 실시양태에 대해 명시되는 경우마다, 그러한 정의는 특정한 문맥에 대해 우선한다.
또한, 언급된 범위 초과 및 미만의 약간의 변동은 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 달리 나타내지 않는 한, 범위의 개시내용은 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속 범위로서 의도된다.
용어 "포함하는", "비롯한", "함유하는", "갖는" 등은 광범위하게 또는 개방형으로 제한 없이 판독될 것이다. 용어 "포함하는"은 본 명세서에서 사용되는 경우에 "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "적어도 하나" 및 "중 적어도 하나"는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 또는 5개 또는 그 초과의 요소를 포함한다.
용어 "단리된"은 규정된 생물학적 대상, 예컨대 핵산, 유전자, 폴리펩티드, 단백질 또는 항체에 적용되는 경우에, 생물학적 대상에 천연 상태에서 회합되는 다른 세포 성분이 본질적으로 없다는 것을 나타낸다. 특히, 단리된 유전자는 유전자에 플랭킹되고 관심 유전자 이외의 단백질을 코딩하는 오픈 리딩 프레임으로부터 분리된다. 단리된 대상은 바람직하게는 균질한 상태이고, 비제한적으로 건조 상태 또는 수용액일 수 있다.
제제에 존재하는 우세한 종인 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 항체 또는 세포는 "실질적으로 정제된" 것으로 불린다. 바람직하게는, 이는 핵산, 폴리펩티드, 단백질, 항체 또는 세포가 적어도 85% 순수하고, 보다 바람직하게는 적어도 95% 순수하고, 가장 바람직하게는 적어도 99% 순수하다는 것을 의미한다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석 화학 기술, 예컨대 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피, 또는 세포에 대한 형광 활성화 세포 분류를 사용하여 결정된다.
방사성접합체
"방사성핵종" (또한: "방사성 핵종", "방사성동위원소" 또는 "방사성 동위원소")은 방사성 붕괴를 겪는 원자이다. 비제한적으로, 예를 들어 방사성핵종은 베타 입자 방출 방사성핵종 (베타 방출체), α-입자-방출 방사성핵종 (알파 방출체), 또는 오거 전자 방출 방사성핵종 (오거 전자 방출체)일 수 있다.
"β-입자-방출 방사성핵종" 또는 "베타 방출체"는 베타 입자를 방출하는 방사성핵종이다. 베타 방출체의 예는 비제한적으로 구리-67 (67Cu), 스트론튬-89 (89Sr), 이트륨-90 (90Y), 로듐-105 (105Rh), 아이오딘-131 (131I), 프로메튬-149 (149Pm), 홀뮴-166 (166Ho), 루테튬-177 (177Lu), 레늄-186 (186Re), 레늄-188 (188Re), 금-198 (198Au) 및 금-199 (199Au)를 포함한다. 종호(Jongho)는 다양한 이들 방사성동위원소의 킬레이트화를 위한 다양한 기술을 검토하였다 (Jeon, Jongho. "Review of therapeutic applications of radiolabeled functional nanomaterials." International journal of molecular sciences 20.9 (2019): 2323.).
"오거 전자 방출 방사성핵종" 또는 "오거 전자 방출체"는 오거 전자를 방출하는 방사성핵종이다. 오거 전자 방출체의 예는 비제한적으로 브로민-77, 인듐-111, 아이오딘-123 및 아이오딘-125를 포함한다.
"α-입자-방출 방사성핵종" 또는 "알파 방출체"는 알파 입자, 즉 +2 전하를 갖는 4He 핵을 방출하는 방사성핵종이다. 알파 방출체의 비제한적 예는 45.6분의 반감기를 특징으로 하는 비스무트-213 (213Bi), 9.9일의 반감기를 특징으로 하는 악티늄-225 (225Ac), 7.2시간의 반감기를 특징으로 하는 아스타틴-211 (211At), 11.4일의 반감기를 특징으로 하는 라듐-223 (223Ra), 3.7일의 반감기를 특징으로 하는 라듐-224 (224Ra), 및 18.7일의 반감기를 특징으로 하는 토륨-227 (227Th)을 포함한다.
방사성핵종은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 수득될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Poty, Sophie, et al.]에 기재된 바와 같이, 211At는 천연 비스무트를 중간 에너지 α-입자 빔으로 209Bi(α,2n)211At 반응을 사용하여 충격을 가하는 것에 의해 시클로트론-생산될 수 있다 ("Poty, Sophie, et al., α-Emitters for radiotherapy: from basic radiochemistry to clinical studies-part 1/2." Journal of Nuclear Medicine 59.6/59.7 (2018): 878-884 / 1020-1027). 227Th 및 223Ra는 둘 다 그의 상호 모체인 227Ac로부터의 분리 시에 이용가능하다. 223Ra의 임상 생산은 227Ac/227Th-기반 발생기를 사용한다. 모 동위원소를 악티나이드 크로마토그래피 수지 상에 로딩하고, 1M HCl 또는 HNO3으로의 용리, 후속 양이온 교환 칼럼, 증발, 및 염수 용액 중에의 용해 후에 223Ra 클로라이드 용액을 수득한다.
"킬레이트화"는 리간드와 단일 중심 금속 원자 사이의 2개 이상의 별개의 배위 결합의 형성 또는 존재를 지칭한다. 이들 배위 결합을 형성할 수 있는 리간드는 "킬레이트화제", "킬레이팅제" 또는 "봉쇄제"로 명명된다.
"방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제"는 주어진 방사성핵종 또는 방사성핵종의 군, 예컨대 비제한적으로 알파 방출체, 베타 방출체 또는 오거 전자 방출체를 킬레이트화할 수 있는 킬레이트화제이다. 다양한 킬레이트화제가 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 그 전문이 본원에 포함되는 문헌 [Price, Eric W., and Chris Orvig. "Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals." Chemical Society Reviews 43.1 (2014): 260-290]에 기재된 바와 같이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
"α-입자-방출 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제"는 적어도 1종의 α-입자-방출 방사성핵종을 킬레이트화할 수 있는 킬레이트화제이다. Ra-223과 달리, Th-227은 4+ 산화 상태로 존재하고, 킬레이트화제, 예컨대 1,4,7,10-테트라-아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA)과 안정한 착물을 형성한다. 표 1은 적합한 킬레이트화제의 일부 비제한적 예를 열거한다.
표 1: 특정 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제의 비제한적 예
본원에 사용된 "유도체"는 화학 반응에 의해 동일한 코어 구조를 갖는 화합물로부터 유래되고 동일한 목적 (예를 들어, 방사성핵종의 킬레이트화)에 적합한 화합물이다.
용어 "DOTA"는 방사성핵종을 킬레이트화할 수 있는 2,2',2",2"'-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라일)테트라아세트산 또는 1,4,7,10-테트라-아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 및 그의 유도체를 지칭한다. DOTA는 α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제이다. DOTA와 같은 킬레이트화제는 4+ 산화 상태로 존재하는 킬레이트화된 Th-227과 안정한 착물을 형성한다. DOTA-커플링된 항체의 충분한 표지화를 달성하기 위해, 착물화 단계는 바람직하게는 2-단계 공정으로서 또는 승온에서 직접 수행되어야 한다.
용어 "DO3A"는 방사성핵종을 킬레이트화할 수 있는 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 및 그의 유도체를 지칭한다. DO3A는 α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 225Ac의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제이다.
용어 "CHX-A"-DTPA"는 방사성핵종을 킬레이트화할 수 있는 2-(p-이소티오시아네이토벤질)-시클로헥실디에틸렌트리아민펜타아세트산 및 그의 유도체를 지칭한다. CHX-A"-DTPA는 α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 212Bi 또는 213Bi의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제이다.
용어 "NETA"는 방사성핵종을 킬레이트화할 수 있는 {4-{2-(비스-카르복시메틸아미노)-에틸]-7-카르복시메틸-[1,4,7]트리아조난-1-일}-아세트산 및 그의 유도체를 지칭한다. NETA는 α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 212Bi 또는 213Bi의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제이다.
용어 "TCMC"는 방사성핵종을 킬레이트화할 수 있는 1,4,7,10-테트라키스(카르바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸 및 그의 유도체를 지칭한다. TCMC는 α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 212Pb의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제이다.
용어 "HOPO"는 히드록시피리디논을 지칭한다. HOPO는 금속이 2개의 이웃자리 산소 원자에 의해 배위된 5-원 킬레이트 고리를 형성한다. 적어도 3가지 부류의 금속 킬레이트화 HOPO 리간드, 즉, 1-히드록시피리딘-2-온 (1,2-HOPO), 3-히드록시피리딘-2-온 (3,2-HOPO), 및 3-히드록시피리딘-4-온 (3,4-HOPO)이 존재한다.
용어 "Me-3,2-HOPO"는 방사성핵종을 킬레이트화할 수 있는 3-히드록시-N-메틸-2-피리디논 및 그의 유도체를 지칭한다. Me-3,2-HOPO 기는 각각의 서브유닛 상의 2개의 산소 원자를 통해 토륨-227을 착물화하는 일양성자성 산이다. 모노클로날 항체에 대한 합성 및 접합에 대한 상세한 보고는 문헌 [Ramdahl, Thomas, et al., "An efficient chelator for complexation of thorium-227." Bioorganic & medicinal chemistry letters 26.17 (2016): 4318-4321]에 제공되어 있고, 그 전문은 본원에 포함된다. Me-3,2-HOPO를 포함하는 킬레이트화제는 바람직하게는 Me-3,2-HOPO 모이어티가 커플링된 (대칭) 폴리아민 스캐폴드 및 생체분자, 예컨대 항체에 대한 접합을 용이하게 하는 카르복실산 기를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "화학식 (I)의 킬레이트화제"는 화학식 (I)의 킬레이트화제
이고, 여기서:
n은 1, 2 또는 3이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 OH 또는 Q를 나타내고;
Q는 표적화 모이어티, 예를 들어 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티에 대한 연결을 나타낸다.
R1, R2, R3 및/또는 R4 중 임의의 것이 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티인 경우에, 표적화 모이어티는 킬레이트화제의 일부를 형성하지 않는 개별 엔티티로서 간주된다. 킬레이트화는, 예를 들어 화학식 IA에 따라 이루어질 수 있으며, 여기서 화학식 (I)의 킬레이트화제는 43Sc, 44Sc, 47Sc, 89Zr, 90Y, 111In, 149Tb,152Tb, 155Tb, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th, 및 232Th로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성핵종 A로 방사성표지된다.
여기서:
n은 1, 2 또는 3이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 OH 또는 Q를 나타내고;
Q는 표적화 모이어티, 예를 들어 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티에 대한 연결을 나타낸다.
특정한 예에서, n은 1이고, R1, R2, R3 및 R4 중 2개는 OH를 나타내고, R1, R2, R3 및 R4 중 2개는 Q를 나타낸다. 특정한 예에서, n은 1이고, R1, R2, R3 및 R4는 모두 Q를 나타낸다. 특정한 예에서, n은 1이고, R1, R2, R3 및 R4 중 1개는 OH를 나타내고, R1, R2, R3 및 R4 중 3개는 Q를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물이 동위원소 변형체로서 존재하는 것이 가능하다. 따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 1개 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물을 포함하는 접합체를 포함한다.
용어 화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비천연 비율을 나타내는 화합물로서 정의된다.
용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 이러한 화합물을 구성하는 동위원소 중 1개 이상의 비천연 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다.
표현 "비천연 비율"은 그의 천연 존재비보다 높은 이러한 동위원소의 비율을 의미한다. 이와 관련하여 적용되는 동위원소의 천연 존재비는 문헌 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.
이러한 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 안정한 방사성 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다.
본원에 명시된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소를 함유한다 ("화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"). 1개 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이들 동위원소는 그의 혼입 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 18F 또는 11C는 화학식 (I)의 화합물에 혼입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체내 영상화 용도에 유용하다. 화학식 (I)의 중수소-함유 및 13C-함유 화합물은 전임상 또는 임상 연구와 관련하여 질량 분광측정 분석 (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131)에 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 방법에 의해, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소-함유 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다. 목적하는 중수소화 부위에 따라, 일부 경우에 D2O로부터의 중수소가 화합물 내로 직접 또는 이러한 화합물을 합성하는 데 유용한 시약 내로 혼입될 수 있다 (Esaki et al., Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). 중수소 기체는 또한 중수소를 분자 내로 혼입시키는 데 유용한 시약이다. 올레핀계 결합 (H. J. Leis et al., Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi et al., J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889) 및 아세틸렌계 결합 (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar et al., Tetrahedron Letters, 2011, 52, 3865)의 촉매 중수소화는 중수소의 혼입을 위한 신속한 경로이다. 중수소 기체의 존재 하에 금속 촉매 (즉, Pd, Pt 및 Rh)를 사용하여 탄화수소를 함유하는 관능기 내의 수소를 중수소로 직접 교환할 수 있다 (J. G. Atkinson et al., 미국 특허 3966781). 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록은, 예를 들어 캐나다 퀘벡 소재의 C/D/N 이소토프스(C/D/N Isotopes); 미국 매사추세츠주 앤도버 소재의 캠브리지 이소토프 래보러토리즈 인크.(Cambridge Isotope Laboratories Inc.); 및 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 콤비포스 카탈리스츠, 인크.(CombiPhos Catalysts, Inc.)와 같은 회사로부터 상업적으로 입수가능하다. 중수소-수소 교환에 관한 최신 기술에 대한 추가의 정보는 예를 들어 문헌 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R. P. Hanzlik et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P. J. Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; M. Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1995; J. Atzrodt et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi et al., Chem. Commun. 2000, 1519-1520; K. Kassahun et al., WO2012/112363]에서 제공된다.
용어 "화학식 (I)의 중수소-함유 화합물"은 1개 이상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 중수소 원자(들)에 의해 대체되고 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비가 중수소의 천연 존재비인 약 0.015%보다 더 높은 화학식 (I)의 화합물로서 정의된다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물에서 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 상기 위치(들)에서 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 초과, 바람직하게는 90%, 95%, 96% 또는 97% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 또는 99% 초과이다. 각각의 중수소화 위치에서의 중수소의 존재비는 다른 중수소화 위치(들)에서의 중수소의 존재비와 독립적인 것으로 이해된다.
화학식 (I)의 화합물 내로의 1개 이상의 중수소 원자(들)의 선택적 혼입은 분자의 물리화학적 특성 (예컨대 예를 들어 산도 [C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490; A. Streitwieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759;], 염기도 [C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641; C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144], 친지성 [B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) 및/또는 대사 프로파일을 변경시킬 수 있고, 모 화합물 대 대사물의 비 또는 형성되는 대사물의 양에서 변화를 발생시킬 수 있다. 이러한 변화는 특정의 치료 이점을 발생시킬 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사물의 비가 변화되는, 감소된 대사율 및 대사 전환율이 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102; D. J. Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79). 모 약물 및 대사물에 대한 노출에서의 이들 변화는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물의 약역학, 내약성 및 효능과 관련하여 중요한 결과를 가질 수 있다. 일부 경우에 중수소 치환은 바람직하지 않거나 독성인 대사물의 형성을 감소시키거나 제거하고, 목적하는 대사물의 형성을 증진시킨다 (예를 들어 네비라핀: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; 에파비렌즈: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에 중수소화의 주요 효과는 전신 클리어런스율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가된다. 잠재적 임상 이익은 감소된 피크 수준 및 증가된 최저 수준으로 유사한 전신 노출을 유지하는 능력을 포함할 것이다. 이는 특정한 화합물의 약동학적/약역학적 관계에 따라 보다 낮은 부작용 및 증진된 효능을 발생시킬 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)은 이러한 중수소 효과에 대한 예이다. 감소된 대사율이 전신 클리어런스율을 변화시키지 않으면서 약물의 노출의 증가를 발생시키는 또 다른 사례가 보고되었다 (예를 들어 로페콕시브: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; 텔라프레비르: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이러한 효과를 나타내는 중수소화 약물은 감소된 투여 요건 (예를 들어 목적하는 효과를 달성하기 위한 보다 낮은 횟수의 용량 또는 보다 낮은 투여량)을 가질 수 있고/거나 보다 낮은 대사물 로드를 생성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 대사에 대한 다중의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 기재된 효과를 최적화하기 위해, 1개 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물이 선택될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소-함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/거나 예를 들어 시토크롬 P450과 같은 대사 효소에 대한 공격 부위인 화학식 (I)의 화합물의 그러한 위치에 위치한다.
용어 "TETA"는 마크로시클릭 킬레이트화제 "1,4,8,11-테트라아자시클로테트라데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산"을 지칭한다.
"데스페리옥사민 B" (Df)는 항체의 89Zr 표지에 사용될 수 있고 3개의 히드록사메이트 기를 통해 89Zr과 안정한 킬레이트를 형성할 수 있는 킬레이트화제이다. 일반적으로, mAb는 89Zr로의 후속 표지를 위해 아미드 연결을 통해 Df의 이관능성 유도체와 접합된다. Df 내의 히드록사메이트 기는 바람직하게는 mAb 접합 전에 Fe(III)로 일시적으로 차단된다. 후속적으로, Fe(III)를 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)으로의 트랜스킬레이트화에 의해 제거한 후, 접합체를 89Zr에 노출시킨다.
"방사성접합체"는 제1 모이어티, 방사성동위원소의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화제 또는 킬레이트화 기, 및 임의로 방사성동위원소를 포함하는 접합체이다. 제1 모이어티는 비제한적으로 표적화 모이어티 또는 검출가능한 모이어티일 수 있다.
"표적화된 토륨 접합체"는 표적화 모이어티 및 토륨의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화제 또는 킬레이트화 기를 포함하고, 임의로 토륨을 포함하는 방사성접합체이다.
"검출가능한 모이어티"는 매칭 영상화 기술을 사용한 검출을 위해 배열된 모이어티이다. 검출가능한 모이어티의 예는 다양한 효소 또는 효소적 표지, 보결분자단, 형광 기 또는 물질, 발광 기 또는 물질, 생물발광 기 또는 물질, 방사성 동위원소 또는 물질, 양전자 방출 금속, 비방사성 상자성 금속 이온, 및 반응성 모이어티를 포함한다.
검출가능한 물질은 접합체, 항체 또는 그의 단편에 직접적으로, 또는 예를 들어 비제한적으로 관련 기술분야에 공지된 링커를 통해 또는 또 다른 모이어티를 통해 간접적으로, 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 커플링 또는 접합될 수 있다.
효소적 표지의 예는 루시페라제 (예를 들어, 반딧불이 루시페라제 및 박테리아 루시페라제; 미국 특허 번호 4,737,456), 루시페린, 2,3-디히드로프탈라진디온, 말레이트 데히드로게나제, 우레아제, 퍼옥시다제, 예컨대 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRPO), 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제 (예를 들어, 글루코스 옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제), 헤테로시클릭 옥시다제 (예컨대 우리카제 및 크산틴 옥시다제), 락토퍼옥시다제, 마이크로퍼옥시다제 등을 포함한다. 적합한 보결분자단의 예는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함한다. 적합한 형광 기 또는 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함한다. 발광 기 또는 물질의 예는 루미놀을 포함한다. 생물발광 기 또는 물질의 예는 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린을 포함한다. 적합한 방사성 동위원소 또는 물질의 예는 125I, 131I, 111In 또는 99mTc를 포함한다.
본원에 사용된 "표적화 모이어티" (또한 "조직-표적화 기" 또는 "조직-표적화 모이어티")는 생물학적 표적, 예컨대 LRRC15 또는 LRRC15를 발현하는 세포에 결합하는 임의의 화학 구조이다. 표적화 모이어티는, 예를 들어 의도된 효과, 예를 들어 TAT의 경우에 방사성 붕괴의 전달을 발휘하기 위해 존재할 것이 요구되는 특정 부위에 보다 큰 구조의 일부로서 그 자체로 국재화된다. 따라서, 조직 표적화 기 또는 모이어티는 표적화 모이어티를 포함하지 않는 등가의 착물의 농도와 비교하여 대상체의 신체 내 적어도 1개의 목적하는 부위에 분자 또는 접합체의 보다 큰 국재화를 제공하는 역할을 한다. 본 발명에 따르면, 표적화 모이어티는 예를 들어 비제한적으로 뉴클레오티드, DNA 및 RNA 단편, 압타머, 펩티드, 단백질, 항체 또는 그의 단편, 나노입자, 또는 소분자, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
"(인간) LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티"는 (인간) 단백질 LRRC15에 결합하는 화학 구조이다. 본 발명의 고도로 바람직한 실시양태에 따르면, 표적화 모이어티는 본원에 기재된 바와 같은 항체 또는 그의 항원 결합 단편일 수 있다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R)- 또는 (S)- 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 크로마토그래피, 특히 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및/또는 공-침전물을 포괄한다.
본원에 개시된 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 예를 들어 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재하는 것이 가능하다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 이러한 모든 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본원에 개시된 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재하거나, 또는 염의 형태로 존재하는 것이 가능하다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있으며, 이는 통상적으로 제약에서 사용되거나, 또는 예를 들어 본원에 개시된 화합물을 단리 또는 정제하는 데 사용된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 본원에 개시된 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비제한적으로, 예를 들어 충분히 염기성인, 쇄 내에 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하는 본원에 개시된 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 또는 "미네랄 산", 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 술팜산, 이황산, 인산, 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-히드록시에탄술폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다. 추가로, 충분히 산성인 본원에 개시된 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아로부터 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올로부터 유래된 암모늄 염, 또는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤즈알코늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본원에 개시된 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성의 경우에, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로서 언급되는 경우에, 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 바와 같이 대부분의 경우에 미지이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 본원에서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
표적
용어 "LRRC15"는 단백질 류신-풍부 반복부-함유 단백질 15를 지칭한다. 인간 LRRC15 단백질은 유전자 LRRC15 (NCBI 유전자 ID 131578)에 의해 코딩된다. LRRC15에 대한 동의어는 LIB이다. LRRC15 단백질은 인간, 뮤린, 시노몰구스 및 추가의 포유동물 및 비-포유동물 상동체를 포함한다. 인간 LRRC15에 대한 서열(들)은 유니프롯 식별자 Q8TF66 (LRC15_인간), 예를 들어 인간 이소형 Q8TF66-1 또는 Q8TF66-2 (엔트리 버전 159, 2020년 6월 17일)를 통해 접근가능하다. 뮤린 LRRC15에 대한 서열(들)은 유니프롯 식별자 Q80X72 (LRRC15_마우스)를 통해 접근가능하다. 시노몰구스 (마카카 파시쿨라리스) LRRC15에 대한 서열(들)은 유니프롯 식별자 G7NYR2 (G7NYR2_MACFA)를 통해 접근가능하다. 상이한 이소형 및 변이체가 상이한 종에 대해 존재할 수 있고, 모두 용어 LRRC15에 포함된다. 또한, 성숙 전 및 후의, 즉 1개 이상의 프로-도메인의 절단과 독립적으로 LRRC15 분자가 포함된다. 또한, LRRC15 단백질의 합성 변이체가 생성될 수 있고, 이는 용어 LRRC15에 포함된다. 단백질 LRRC15는 또한 다양한 변형, 예를 들어 합성 또는 자연 발생 변형에 적용될 수 있다. 재조합 인간 LRRC15 (rh LRRC15)는 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 제조될 수 있다.
용어 "EPHB6"은 단백질 에프린 유형-B 수용체 6을 지칭한다. 인간 EPHB6 단백질은 유전자 EPHB6 (NCBI 유전자 ID 2051)에 의해 코딩된다. 이러한 유전자는 에프린-B 패밀리 단백질에 대한 수용체로서 기능하는 막횡단 단백질 패밀리의 구성원을 코딩한다. 이러한 패밀리의 다른 구성원과 달리, 코딩된 단백질은 기능적 키나제 도메인을 함유하지 않는다. 이러한 단백질의 활성은 세포 부착 및 이동에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 유전자의 발현은 종양 진행 동안 하향조절되며, 이는 단백질이 종양 침습 및 전이를 억제할 수 있음을 시사한다. 에프린 수용체 및 그의 리간드인 에프린은 특히 신경계에서 수많은 발달 과정을 매개한다. EPHB6의 동의어는 HEP이다. 인간 EPHB6에 대한 서열(들)은 유니프롯 식별자 O15197 (EPHB6_인간), 예를 들어 인간 이소형 O15197-1 또는 O15197-2를 통해 접근가능하다.
생물학적 대상
용어 "펩티드", "폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 적어도 1개의 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 적어도 2개의 아미노산 잔기를 포함하는 화합물을 지칭한다. 펩티드 서열을 구성할 수 있는 아미노산의 최대 개수에는 제한이 없다. "펩티드"는 비제한적으로 변형된 아미노산, 비-자연 발생 아미노산 및/또는 D 아미노산을 포함할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 펩티드 서열은 또한 적어도 1개의 아미노산이 유사한 구조적 특성을 특징으로 하는 아미노산에 의해 대체된 변이체를 포괄한다. "펩티드"는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 그의 조합일 수 있다. "펩티드"는, 예를 들어 특히 생물학적 활성 단편, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 펩티드 변이체, 변형된 펩티드, 펩티드 유도체, 펩티드 유사체, 융합 단백질일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산" 또는 "아미노산 잔기" ("aa")는 전형적으로 자연-발생 아미노산을 지칭하지만, 또한 비 자연-발생 아미노산을 지칭할 수 있다. 상기 용어는 전형적으로 L-아미노산을 지칭하지만, 또한 D-아미노산을 포괄할 수 있다. 아미노산은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 변형될 수 있거나 또는 변형되지 않을 수 있다. 1 문자 코드가 각각의 아미노산을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 본원에 사용된 "하전된 아미노산"은 음으로 하전되거나 양으로 하전된 아미노산이다. "음으로 하전된 아미노산"은 아스파르트산 (D) 및 글루탐산 (E)이다. "양으로 하전된 아미노산"은 아르기닌 (R) 리신 (K) 및 히스티딘 (H)이다. "극성 아미노산"은 공여자 또는 수용자로서 수소 결합을 형성하는 모든 아미노산이다. 이들은 모두 하전된 아미노산이고, 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q), 세린 (S), 트레오닌 (T), 티로신 (Y) 및 시스테인 (C)이다. "극성 비하전된 아미노산"은 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q), 세린 (S), 트레오닌 (T), 티로신 (Y) 및 시스테인 (C)이다. "양친매성 아미노산"은 트립토판 (W), 티로신 (Y) 및 메티오닌 (M)이다. "방향족 아미노산"은 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 및 트립토판 (W)이다. "소수성 아미노산"은 글리신 (G), 알라닌 (A), 발린 (V), 류신 (L), 이소류신 (I), 프롤린 (P), 페닐알라닌 (F), 메티오닌 (M) 및 시스테인이다. "소형 아미노산"은 글리신 (G), 알라닌 (A), 세린 (S), 프롤린 (P), 트레오닌 (T), 아스파르트산 (D) 및 아스파라긴 (N)이다.
2개의 아미노산은 (a) 둘 다가 하전된 아미노산이거나, 바람직하게는 둘 다가 음으로 하전된 아미노산이거나 또는 둘 다가 양으로 하전된 아미노산인 경우, (b) 둘 다가 극성 아미노산인 경우, (c) 둘 다가 극성 비하전된 아미노산인 경우, (d) 둘 다가 양친매성 아미노산인 경우, (e) 둘 다가 방향족 아미노산인 경우, (f) 둘 다가 소수성 아미노산인 경우, 또는 (g) 둘 다가 소형 아미노산인 경우에 "유사한 구조적 특성을 특징으로 한다".
용어 "핵산"은 당, 포스페이트, 및 퓨린 또는 피리미딘인 염기를 함유하는 단량체 (뉴클레오티드)로 구성된 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 그의 중합체를 지칭한다. 예를 들어, 비제한적으로, 핵산은 단일- 또는 이중-가닥 형태로 발생할 수 있다. 구체적으로 제한되지 않는 한, 상기 용어는 참조 핵산과 유사한 결합 특성을 갖고 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 대사되는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체를 함유하는 핵산을 포괄한다. 달리 나타내지 않는 한, 특정한 핵산 서열은 또한 그의 보존적으로 변형된 변이체 (예를 들어, 축중성 코돈 치환) 및 상보적 서열, 뿐만 아니라 명백하게 나타낸 서열을 포괄한다. 구체적으로, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된 (또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환된 서열을 생성하는 것에 의해 달성될 수 있다 (Batzer et al., (1991); Ohtsuka et al., (1985); Rossolini et al., (1994)).
용어 "뉴클레오티드 서열"은 DNA 또는 RNA 중합체 내로 혼입될 수 있는 합성, 비-천연 또는 변경된 뉴클레오티드 염기를 임의로 함유하는, 단일- 또는 이중-가닥일 수 있는 DNA 또는 RNA의 중합체를 지칭한다. 용어 "핵산", "핵산 분자", "핵산 단편", "핵산 서열 또는 절편", 또는 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용되고, 또한 유전자, 유전자에 의해 코딩된 cDNA, DNA 및 RNA와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
"서열 동일성", "퍼센트 동일성" 또는 "퍼센트 (%) 서열 동일성"은 질의 서열이 표적 서열과 얼마나 유사한지, 보다 정확하게는 각각의 서열 내의 얼마나 많은 문자가 정렬 후에 동일한지를 기재한 수이다. 서열 동일성을 계산하기 위한 가장 대중적인 도구는 BLAST (베이직 로컬 얼라인먼트 서치 툴, NCBI)이며, 이는 국부 유사성 영역을 검색하면서 서열 쌍 사이의 비교를 수행한다. 적합한 정렬 방법, 예를 들어 갭 개방 페널티 11 및 갭 연장 페널티 1로 BLOSUM62 매트릭스를 사용하는 전반적-전반적 정렬을 위한 니들만-분쉬(Needleman-Wunsch) 알고리즘이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 그 후, 정렬된 동일한 잔기의 쌍을 계수한 다음, 정렬의 총 길이 (갭, 내부뿐만 아니라 외부 포함)로 나누어 퍼센트 동일성 값에 도달할 수 있다. "퍼센트 유사성" 값에 대해, 동일한 잔기의 쌍 대신 계수되는 것이 음의 값이 아닌 (즉, ≥0) BLOSUM62 값을 갖는 정렬된 잔기 쌍인 것을 제외하고는 퍼센트 동일성 값에 대한 것과 동일한 접근법이 사용될 수 있다. "서열 상동성"은 동일하거나 또는 보존적 아미노산 치환을 나타내는 아미노산의 백분율을 나타낸다.
"숙주 세포"는 벡터를 수용, 유지, 재생 및 증폭시키는 데 사용되는 세포이다. 숙주 세포는 또한 벡터에 의해 코딩된 폴리펩티드를 발현시키는 데 사용될 수 있다. 숙주 세포가 분열할 때 벡터 내에 함유된 핵산이 복제되고, 이에 의해 핵산이 증폭된다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 그에 연결된 핵산 분자를 증식시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 상기 용어는 플라스미드 (비-바이러스) 및 바이러스 벡터를 추가로 포함한다. 특정 벡터는 작동가능하게 연결된 핵산 또는 폴리뉴클레오티드의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "발현 벡터"로 지칭된다. 진핵생물 사용을 위한 발현 벡터는 적어도 1종의 관심 단백질 (POI)을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 적합한 벡터 백본 내로 삽입하는 것에 의해 구축될 수 있다. 벡터 백본은 벡터의 유지를 보장하고, 바람직한 경우에 숙주 내에서 증폭을 제공하기 위해 필요한 요소를 포함할 수 있다. 바이러스 벡터, 예를 들어 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 벡터의 경우, 추가의 바이러스 특이적 요소, 예컨대 구조적 요소 또는 다른 요소가 필요할 수 있고, 이는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들 요소는 예를 들어 시스로 (동일한 플라스미드 상에) 또는 트랜스로 (별개의 플라스미드 상에) 제공될 수 있다. 바이러스 벡터는 대규모 형질감염을 위해 헬퍼 바이러스 또는 패키징 라인을 필요로 할 수 있다. 벡터는 추가의 요소, 예컨대 예를 들어 인핸서 요소 (예를 들어 바이러스, 진핵생물), 인트론, 및 포유동물 세포에서의 복제를 위한 플라스미드 복제의 바이러스 기원을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르면, 발현 벡터는 전형적으로 POI의 발현을 구동하는 프로모터 서열을 갖는다. POI 및/또는 선택적 마커 단백질의 발현은 구성적일 수 있거나 또는 조절될 수 있다 (예를 들어, 소분자 유도제의 첨가 또는 제거에 의해 유도가능함). 포유동물 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 포유동물 세포에서 POI의 높은 수준의 발현을 지시하는 바이러스 요소, 예컨대 시토메갈로바이러스 (CMV), 원숭이 바이러스 40 (SV40), 아데노바이러스 (예를 들어, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터 Ad LP) 또는 폴리오마로부터 유래된 조절 요소, 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 바이러스 조절 요소 및 그의 서열의 추가의 설명에 대해서는, 예를 들어 U.S. 5.168.062 (Stinski), U.S. 4,510,245 (Bell et al.) 및 U.S. 4,968,615 (Schaffner et al.)를 참조한다.
항체
용어 "(항) LRRC15 항체", "LRRC15 결합 항체" 및 "LRRC15에 결합하는 항체"는 본원에서 동의어로 사용되고, 바람직하게는 항체가 LRRC15를 표적화하는 데 있어서 진단제 및/또는 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 LRRC15에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 일부 실시양태에서, LRRC15 결합 항체가 LRRC15와 상이한 비관련 단백질에 결합하는 정도는, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 (SPR) 또는 추가의 표준 방법, 예컨대 ELISA 검정에 의해 측정된 바와 같이, LRRC15에 대한 항체의 결합의 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 바람직하게는 약 2% 미만, 가장 바람직하게는 약 1% 미만이다.
특정의 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 500 nM, ≤ 200 nM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 특정 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들어 10-8 M 이하, 예를 들어 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들어 10-9 M 내지 10-13 M)의 결합 활성 (EC50)을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항 LRRC15 항체는 상이한 종으로부터의 LRRC15 사이에서 보존된 LRRC15의 에피토프에 결합한다.
용어 "항체"는 특정한 항원에 결합하는 이뮤노글로불린 분자 (예를 들어 비제한적으로 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgD, IgE, IgA1, IgA2, 마우스 IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c, IgG3, IgA, IgD, IgE 또는 IgM, 래트 IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG2c, IgA, IgD, IgE 또는 IgM, 토끼 IgA1, IgA2, IgA3, IgE, IgG, IgM, goat IgA, IgE, IgG1, IgG2, IgE, IgM 또는 닭 IgY)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 또한 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 이중특이적 항체를 포함한다. 문맥에 따라, 용어 항체는 또한 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 전장 항체의 기능적 단편을 지칭할 수 있다. 상기 용어는 또한 이뮤노글로불린-유사 기능을 갖는 임의의 단백질성 결합 분자를 포함한다. 본 발명에 따르면, 항체 또는 그의 단편은 바람직하게는 10-7 M 미만, 보다 바람직하게는 10-8 M 미만, 보다 더 바람직하게는 10-11 M 내지 10-9 M 범위의 KD에 상응하는 그의 표적에 대한 친화도를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 항체는 라마, 낙타, 알파카 (예를 들어 낙타류- hcIgG 또는 IgG), 또는 상어 (예를 들어 IgNAR) 항체일 수 있다.
항체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍으로 구성될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 항체는 디술피드 결합에 의해 연결될 수 있는 4개의 폴리펩티드 쇄, 예를 들어 2개의 "중쇄" (H) (약 50-70 kDa) 및 2개의 "경쇄" (L) (약 25 kDa)를 포함할 수 있다.
항체의 폴리펩티드 쇄의 아미노-말단 부분은 통상적으로, 주로 항원 인식을 담당하는, 예를 들어 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 "가변 영역"을 포함한다. 중쇄 가변 영역은 본원에서 "VH"로 약칭되고, 경쇄 가변 영역은 본원에서 "VL"로 약칭된다. VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" 또는 "FR"로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치되어 있는, CDR로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로, 예를 들어 하기 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된 3개의 CDR 및 최대 4개의 FR로 구성된다.
용어 "CDR"은 항체의 상보성 결정 영역을 지칭한다. CDR은 항원 특이성의 다양성에 중요하다. CDR의 세트는 파라토프를 구성한다. 통상적으로 항원 수용체의 가변 도메인의 아미노산 서열 상에 비-연속적으로 배열된 3개의 CDR (CDR1, CDR2 및 CDR3)이 존재한다. CDR은 전형적으로 FR 영역에 의해 매우 근접하게 함께 유지되고, - 예를 들어 다른 쇄로부터의 CDR과 함께 - 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. 경쇄의 CDR은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3으로 명명된다. 중쇄의 CDR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3으로 명명된다. HCDR3은 가장 가변적인 CDR이다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 항체의 초가변 영역을 묘사하는 아미노산 위치/경계는 문맥 및 관련 기술분야에 공지된 다양한 정의에 따라 달라질 수 있다. 본원에 사용된 항체 아미노산 잔기의 넘버링은 카바트의 이뮤노글로불린 아미노산 잔기 넘버링 시스템에 따라 수행된다.
항체의 각각의 폴리펩티드 쇄의 카르복시-말단 부분은 통상적으로 이펙터 기능을 부여하는 항체 분자의 부분인 "불변 영역"을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 예를 들어 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함할 수 있다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 (CL)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 예를 들어 5가지 이소형: 알파 (α), 델타 (δ), 엡실론 (ε), 감마 (g), 또는 뮤 (μ) 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단편 결정화가능한 영역", 또한 "Fc 도메인", "Fc 영역" 또는 "Fc 부분"은 불변 영역의 적어도 한 부분을 함유하는 항체 중쇄의 C-말단 영역을 지칭한다. Fc 영역은 예를 들어 면역 이펙터 세포 상의 Fc 수용체 및 보체계의 일부 단백질과 상호작용할 수 있다. Fc 영역은 항체 또는 이소형의 부류를 규정한다. IgG 항체의 경우, Fc 영역은 C2H 및 C3H 도메인으로 이루어진다. 상기 용어는 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 Cys226 또는 Pro230으로부터 중쇄의 카르복실-말단까지 연장될 수 있다.
본 발명에 따른 항체 또는 결합 단편은 예를 들어 Fc 수용체 (예를 들어 FcγR)에 대한 감소된 또는 개선된 결합에 의해 적어도 1종의 Fc 영역-매개된 생물학적 이펙터 기능을 변경시키도록 변형될 수 있다. FcγR 결합은, 예를 들어 항체의 이뮤노글로불린 불변 영역 / Fc 영역을 돌연변이시키는 것에 의해 감소될 수 있거나 (예를 들어, 문헌 [Canfield and Morrison, 1991, J. Exp. Med. 173:1483-1491; 및 Lund et al., 1991, J. Immunol. 147:2657-2662] 참조), 또는 예를 들어 비-푸코실화에 의해 증진될 수 있다. Fc(γ)R 결합을 감소시키거나 증진시키는 것은 또한 Fc(γ)R 상호작용에 의존하는 다른 이펙터 기능, 예컨대 옵소닌화, 식세포작용, ADCP 또는 ADCC를 감소시키거나 증진시킬 수 있다.
항체 또는 항체 단편은 합성적으로 또는 재조합적으로 생산될 수 있다. 다수의 기술이 항체를 생산하는 데 이용가능하다. 예를 들어, 파지-항체 기술을 사용하여 항체를 생성할 수 있다 (Knappik et al., J. Mol. Biol. 296:57-86, 2000). 항체를 수득하기 위한 또 다른 접근법은 WO 91/17271 및 WO 92/01047에 기재된 바와 같이 B 세포로부터 DNA 라이브러리를 스크리닝하는 것이다. 이들 방법에서, 구성원이 그의 외부 표면 상에 상이한 항체를 디스플레이하는 파지의 라이브러리가 생산된다. 항체는 통상적으로 Fv 또는 Fab 단편으로서 디스플레이된다. 항체를 디스플레이하는 파지는 선택된 단백질에의 결합에 대한 친화도 풍부화에 의해 선택된다. 항체는 또한 트리오마 방법론을 사용하여 생산될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Oestberg et al., Hybridoma 2:361-367, 1983]; 미국 특허 4,634,664; 미국 특허 4,634,666).
항체는 또한 항체를 발현하는 임의의 세포, 예컨대 항체-코딩 발현 구축물로 형질감염된 숙주 세포로부터 정제될 수 있다. 숙주 세포는 항체가 발현되는 조건 하에 배양될 수 있다. 정제된 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 세포에서 항체와 회합할 수 있는 다른 세포 성분, 예컨대 특정 단백질, 탄수화물 또는 지질로부터 분리될 수 있다. 이러한 방법은 크기 배제 크로마토그래피, 황산암모늄 분획화, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 및 정제용 겔 전기영동을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제의 순도는 관련 기술분야에 공지된 임의의 수단, 예컨대 SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동에 의해 평가될 수 있다. 정제된 항체의 제제는 1종 초과의 유형의 항체를 함유할 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 항체는 그의 아미노산 서열을 합성하는 화학적 방법을 사용하여, 예컨대 고체-상 기술을 사용하는 직접 펩티드 합성에 의해 생산될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154, 1963; Roberge et al., Science 269:202-204, 1995]). 단백질 합성은 수동 기술을 사용하여 또는 자동화에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 항체의 단편은 전장 분자를 생산하기 위해 화학적 방법을 사용하여 개별적으로 합성되고 조합될 수 있다.
"이뮤노글로불린-유사 기능을 갖는 단백질성 결합 분자"는 이뮤노글로불린이 아니지만 특정한 항원에 결합하는 단백질성 분자이다. 이뮤노글로불린-유사 기능을 갖는 단백질성 결합 분자의 예는 리포칼린 패밀리의 폴리펩티드에 기초한 뮤테인이다 (WO 03/029462, 문헌 [Beste et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999) 96, 1898-1903]). 리포칼린, 예컨대 빌린 결합 단백질, 인간 호중구 젤라티나제-연관 리포칼린, 인간 아포지단백질 D 또는 글리코델린은 합텐으로 공지된 선택된 소형 단백질 영역에 결합하도록 변형될 수 있는 천연 리간드-결합 부위를 보유한다. 다른 단백질성 결합 분자의 예는 글루바디 (예를 들어, WO 96/23879 또는 문헌 [Napolitano, E.W., et al., Chemistry & Biology (1996) 3, 5, 359-367] 참조), 안키린 스캐폴드에 기초한 단백질 (Mosavi, L.K., et al., Protein Science (2004) 13, 6, 1435-1448) 또는 결정질 스캐폴드 (예를 들어, WO 01/04144), 문헌 [Skerra, J. Mol. Recognit. (2000) 13, 167-187]에 기재된 단백질, 애드넥틴, 테트라넥틴, 아비머 및 펩토이드이다. 인간 피브로넥틴의 도메인으로부터 유래된 애드넥틴은 표적에 대한 이뮤노글로불린-유사 결합을 위해 조작될 수 있는 3개의 루프를 함유한다 (Gill, D.S. & Damle, N.K., Current Opinion in Biotechnology (2006) 17, 653-658). 각각의 인간 동종삼량체 단백질로부터 유래된 테트라넥틴은 마찬가지로 목적하는 결합을 위해 조작될 수 있는 C-유형 렉틴 도메인 내의 루프 영역을 함유한다. 아비머는 여러 세포 표면 수용체에서 다중 도메인의 스트링으로서 발생하는 소위 A-도메인을 함유한다 (Silverman, J., et al., Nature Biotechnology (2005) 23, 1556-1561). 단백질 리간드로서 작용할 수 있는 펩토이드는 측쇄가 알파 탄소 원자보다는 아미드 질소에 연결된다는 점에서 펩티드와 상이한 올리고(N-알킬) 글리신이다. 펩토이드는 전형적으로 프로테아제 및 다른 변형 효소에 대해 저항성이고, 펩티드보다 훨씬 더 높은 세포 투과성을 가질 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Kwon, Y.-U., and Kodadek, T., J. Am. Chem. Soc. (2007) 129, 1508-1509] 참조).
항체 단편
항체의 "단편", "기능적 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 보유하는 것이 요구된다. 따라서, 항체의 단편은 전형적으로 전장 항체의 기능적 부분, 일반적으로 그의 항원 결합 영역 또는 가변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 항체의 단편은 실질적으로 전장 항체의 친화도를 보유한다. 따라서, 항-LRRC15 항체의 적합한 단편은 표적 단백질에 결합하는, 예를 들어 LRRC15에 결합하는 능력을 보유할 것이다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 단일-쇄 항체 분자, 디아바디 및 도메인 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 문헌 [Holt, L.J., et al., Trends Biotechnol. (2003), 21, 11, 484-490]을 참조한다.
"Fab 단편"은 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH2)을 함유한다. "Fab' 단편"은 항체 힌지 영역으로부터의 1개 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH2 도메인의 카르복실 말단에 소수의 잔기가 부가된다는 점에서 Fab 단편과 상이하다. "F(ab') 단편"은 F(ab')2 펩신 소화 생성물의 힌지 시스테인에서의 디술피드 결합의 절단에 의해 생산된다. 항체 단편의 추가의 화학적 커플링은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. Fab 및 F(ab')2 단편은 무손상 항체의 Fc 단편이 결여되어 있고, 동물의 순환으로부터 보다 신속하게 소거되고, 무손상 항체보다 비-특이적 조직 결합이 더 적을 수 있고, 예를 들어 문헌 [Wahl et al., 1983, J. Nucl. Med. 24:316]을 참조한다.
"Fv 단편"은 완전한 표적 인식 및 결합 부위를 함유하는 항체의 최소 단편이다. 이 영역은 단단하게 비-공유 회합된 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄 가변 도메인의 이량체 (VH-VL 이량체)로 이루어진다. 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면 상의 항원 결합 부위를 규정하는 것은 이러한 배위이다. 종종, 6개의 CDR은 항체에 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 일부 경우에 심지어 단일 가변 도메인 (또는 표적에 특이적인 단지 3개의 CDR을 포함하는 Fv의 절반)도 전체 결합 부위보다 더 낮은 친화도일지라도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 가질 수 있다.
"단일-쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 단일 폴리펩티드 쇄 내에 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합을 위한 목적하는 구조를 형성할 수 있게 하는, VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다.
"단일 도메인 항체"는 표적에 대해 충분한 친화도를 나타내는 단일 VH 또는 VL 도메인으로 구성된다. 구체적 실시양태에서, 단일 도메인 항체는 낙타화 항체이며, 예를 들어 문헌 [Riechmann, 1999, Journal of Immunological Methods 231:25-38]을 참조한다.
결합
용어 "친화도" 또는 "결합 친화도"는 관련 기술분야의 용어이고, 분자의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너 사이의 비-공유 결합의 강도를 기재한다. 표적에 대한 항체 또는 그의 단편의 친화도는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 ELISA, 등온 적정 열량측정법 (ITC), 표면 플라즈몬 공명 (SPR), 유동 세포측정법 또는 형광 편광 검정에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는 친화도는 해리 상수 KD로서 제공되고, 대안적으로 친화도는 EC50 값으로서 제공된다.
"해리 상수" (KD)는 몰 단위 (M)를 갖고, 표적 단백질 또는 결합 파트너의 절반이 평형상태에서 점유되는 결합제 (예를 들어 항체 또는 단편)의 농도에 상응한다. 해리 상수가 작을수록, 결합제와 그의 표적 사이의 친화도가 더 높다. KD 값은 바람직하게는 비아코어(Biacore) 기기, 예컨대 비아코어 T100, 비아코어 T200, 비아코어 2000, 비아코어 4000, 비아코어 3000 (지이 헬스케어 비아코어, 인크.(GE Healthcare Biacore, Inc.), 예를 들어 문헌 [Sjolander & Urbaniczky; Anal. Chem. 63:2338-2345, 1991; Szabo, et al., Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705, 1995] 참조), 또는 프로테온(ProteOn) XPR36 기기 (바이오-라드 래보러토리즈, 인크.(Bio-Rad Laboratories, Inc.))를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적합한 장치를 사용한 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로, 친화도는 예를 들어 항원을 발현하는 세포에 대한 항체 결합의 정량화를 위한 면역검정, 예컨대 효소-연결된 면역특이적 검정 (ELISA) 및 형광-활성화 세포 분류 (FACS)를 비롯한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 검정 조건이 결정된 KD에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 경우에, 최소 표준 편차를 갖는 검정 설정이 사용될 것이다.
"반수 최대 유효 농도" (EC50)는 명시된 인큐베이션 시간 후에 기준선과 최대치 사이의 중간의 반응을 유도하는 약물, 조절제, 항체, 단편, 접합체 또는 분자의 농도를 지칭한다. 친화도와 관련하여, EC50은 따라서 반수-최대 결합에 필요한 결합제 (예를 들어 항체)의 농도를 반영한다. EC50은 적용된 약물, 항체, 단편, 접합체 또는 분자 농도와 신호 사이의 관계를 기재하는 용량-반응 곡선의 수학적 모델링 (예를 들어, 비-선형 회귀)에 의해 변곡점이 결정될 수 있는 경우에 결정될 수 있다. 예를 들어, 용량-반응 곡선이 S자형 곡선을 따르는 경우에, EC50이 결정될 수 있다. 반응이 억제인 경우에, EC50은 "반수 최대 억제 농도" (IC50)로 명명된다.
2개의 양이 "동일한 자릿수"이면, 보다 큰 값은 보다 작은 값의 10배 미만이다.
본원에 사용된, 관심 항원, 예를 들어 LRRC15에 "특이적으로 결합하는", 그에 대해 "특이적인" 또는 "특이적으로 인식하는" 결합제 또는 항체는, 결합제 또는 항체가 항원을 발현하는 세포 또는 조직을 표적화하는 데 있어서 치료제로서 유용하도록 충분한 친화도로 항원에 결합하고, 상기 언급된 항원 표적의 오르토로그 및 변이체 (예를 들어 돌연변이체 형태, 스플라이스 변이체 또는 단백질분해적으로 말단절단된 형태)이외의 단백질과 유의하게 교차-반응하지 않는 것이다. 본원에 사용된 용어 "특이적으로 인식하는"은, 예를 들어 항원에 대해 약 10-4 M 미만, 대안적으로 약 10-5 M 미만, 대안적으로 약 10-6 M 미만, 대안적으로 약 10-7 M 미만, 대안적으로 약 10-8 M 미만, 대안적으로 약 10-9 M 미만, 대안적으로 약 10-10 M 미만, 대안적으로 약 10-11 M 미만, 대안적으로 약 10-12 M 미만, 또는 그 미만의 1가 KD를 갖는 결합제, 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 의해 나타내어질 수 있다.
그의 가장 일반적인 형태에서, "특이적 결합"은, 예를 들어 표면 플라즈몬 공명 (SPR), 웨스턴 블롯, ELISA-, RIA-, ECL-, IRMA-시험 또는 펩티드 스캔에 의해 결정된 바와 같이, 관심 항원과 비관련 항원을 구별하는 결합제 또는 항체의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 표준 ELISA 검정을 수행할 수 있다. 표준 발색에 의해 점수화를 수행할 수 있다 (예를 들어, 2차 항체와 양고추냉이 퍼옥시다제 및 테트라메틸 벤지딘과 과산화수소). 특정 웰에서의 반응은, 예를 들어 450 nm에서의 광학 밀도에 의해 점수화된다. 전형적인 배경 (=음성 반응)은 0.1 OD일 수 있고; 전형적인 양성 반응은 1 OD일 수 있다. 이는 양성/음성 차이가 5-배, 10-배, 50-배 초과, 바람직하게는 100-배 초과임을 의미한다. 전형적으로, 결합 특이성의 결정은 단일 참조 항원이 아니라, 약 3 내지 5가지의 비관련 항원, 예컨대 분유, BSA, 트랜스페린 등의 세트를 사용함으로써 수행한다.
"다중특이성", 또한 "다중반응성" 또는 "비특이적 결합"은 비관련 항원의 규정된 세트에 결합하는 결합제 또는 항체의 능력을 지칭하지만, 용어가 반드시 상호교환가능하게 사용되는 것은 아니다. 결합제 또는 항체가 표적에 특이적으로 결합하고 적어도 1종의 추가의 비관련 항원에 비특이적으로 결합하는 경우에, 이는 "다중반응성" 또는 "비특이적 결합"으로 불린다. 결합제 또는 항체가 의도된 표적에 특이적으로 결합할 뿐만 아니라 추가의 비관련 표적에 특이적으로 결합하는 경우에, 이는 "다중특이성"으로 불린다.
다중특이성, 다중반응성 및 비특이적 결합은 항체의 (치료) 적용성이 손상된 경우에 실질적이다. 비제한적으로 표적 음성 세포주 또는 조직, 바큘로 바이러스 입자 (BVP), 인슐린 또는 DNA를 포함하는 비-단백질 구조의 결합은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 평가될 수 있다. 제1 예에서, 표적 음성 인간 세포주에 대한 결합은, 예를 들어 모의 형질감염된 CHO 또는 HEK293 세포를 사용한 FACS 분석에 의해 결정될 수 있다. 제2 예에서, 상이한 조직 또는 세포 집단에 대한 비특이적 결합은 각각의 조직으로부터 유래된 세포주 또는 세포주의 패널의 FACS 분석에 의해, 또는 분류된 세포 집단의 FACS 분석에 의해 분석될 수 있다. 제3 예에서, BVP, 인슐린 또는 DNA에 대한 비특이적 결합은 예를 들어 문헌 [Hoetzel, Isidro, et al., "A strategy for risk mitigation of antibodies with fast clearance." MAbs. Vol. 4. No. 6. Taylor & Francis, 2012, Avery, Lindsay B., et al., "Establishing in vitro in vivo correlations to screen monoclonal antibodies for physicochemical properties related to favorable human pharmacokinetics." MAbs. Vol. 10. No. 2. Taylor & Francis, 2018, 및 Jain, Tushar, et al., "Biophysical properties of the clinical-stage antibody landscape." Proceedings of the National Academy of Sciences 114.5 (2017): 944-949]에 기재된 바와 같이 ELISA를 사용하여 분석될 수 있고, 이는 그 전문이, 특히 비특이적 결합을 분석하고 정량화하는 데 필요한 기술적 세부사항과 관련하여 본원에 포함된다. 적어도 BVP, 인슐린 및 DNA와 관련하여 본 발명에 따른 항체의 비특이적 결합의 정도는 바람직하게는 참조 항체 간테네루맙 (로슈(Roche))의 비특이적 결합의 정도보다 낮고, 가장 바람직하게는 참조 항체 레미케이드 (얀센 바이오테크(Janssen Biotech))의 비특이적 결합의 정도보다 낮다.
항체 또는 단편이 제1 종 (예를 들어 인간 LRRC15)으로부터의 항원 및 적어도 1종의 추가의 종 (예를 들어 시노몰구스 LRRC15)으로부터의 관련 항원에, 예를 들어 비제한적으로 둘 다 10-7 M 미만, 보다 바람직하게는 10-8 M 미만, 보다 더 바람직하게는 10-9 M 내지 10-11 M 범위의 KD 값으로 결합하는 경우에, 항체 또는 단편은 "교차-반응성" 또는 "교차 반응성"으로 명명된다.
본원에 사용된 용어 "에피토프"는 항체 또는 T-세포 수용체에 의해 특이적으로 결합되는 구조를 지칭한다. 에피토프는 특이적인 3차원 구조 또는 전하 패턴을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 이들 3차원 구조 또는 전하 패턴은 아미노산 또는 당 잔기에 의해 정의될 수 있다. 바람직한 실시양태에 따르면, 에피토프는 변형될 수 있거나 또는 변형되지 않을 수 있는 규정된 아미노산 서열일 수 있다.
FC 기능
"활성화 Fc 수용체"는 항체의 Fc 도메인에 결합 시 이펙터 기능을 수행하도록 수용체-보유 세포를 자극하는 신호전달 사건을 도출하는 Fc 수용체이다. 인간 활성화 Fc 수용체는 비제한적으로 FcγRIIIa (CD16a), FcγRI (CD64), FcγRIIa (CD32) 및 FcαRI (CD89)을 포함한다.
용어 "이펙터 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인하는 생물학적 활성을 지칭하며, 이는 항체 이소형에 따라 다르다. 항체 이펙터 기능의 예는 비제한적으로 C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC), Fc 수용체 결합, 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC), 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP), 시토카인 분비, 항원 제시 세포에 의한 면역 복합체-매개 항원 섭취, 세포 표면 수용체 (예를 들어 B 세포 수용체)의 하향 조절, 및 B 세포 활성화를 포함한다.
용어 "이펙터 세포"는 그의 표면 상에 이펙터 모이어티 수용체, 예를 들어 시토카인 수용체, 및/또는 Fc 수용체를 디스플레이하며, 이를 통해 이펙터 모이어티, 예를 들어 시토카인, 및/또는 항체의 Fc 영역에 결합하고 표적 세포, 예컨대 종양 세포의 파괴에 기여하는 림프구의 집단을 지칭한다. 이펙터 세포는 예를 들어 ADCC, ADCP 또는 CDC를 매개할 수 있다. 이펙터 세포는 이펙터 T 세포, 예컨대 CD8 양성 세포독성 T 세포, CD4 양성 헬퍼 T 세포, γδ T 세포, NK 세포, 림포카인-활성화 킬러 (LAK) 세포 및 대식세포/단핵구를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"비-푸코실화된" 항체는 항체의 Fc 영역 내의 올리고사카라이드가 어떠한 푸코스 당 단위도 갖지 않도록 조작된 항체이다. 항체의 글리코실화는 그의 기능을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, IgG의 CH2 도메인 내의 N297에서의 글리코실화가 완전히 제거되면, FcγR에 대한 결합이 상실된다. 그러나, N297에서의 특이적 탄수화물 조성의 조정은 반대 효과를 가질 수 있고, 항체의 ADCC 활성을 증진시킬 수 있다. 간략하게, 활성화 FcγR에 대한 항체의 친화도는 N297 N-연결된 올리고사카라이드의 조성에 의존한다. 이 부위에서 발생할 수 있는 올리고사카라이드의 32가지의 상이한 가능한 조합이 존재한다. 자연 발생 인간 IgG 및 하이브리도마 또는 다른 통상의 발현 시스템에 의해 생산된 것은 통상적으로 코어 탄수화물을 형성하는 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 3개의 만노스 잔기로 구성된다. 이 코어는 2개의 추가의 GlcNAc 기에 부착되어 이중안테나 분지를 형성한다. 각각의 분지에서는 갈락토스의 부가뿐만 아니라 이들 갈락토스 분자에 대한 시알산의 말단 부가가 일어날 수 있다. 푸코스는 종종 코어 GlcNAc의 일부이다. 이 푸코스는 입체 장애를 통해 항체와 FcγRIIIA의 상호작용을 차단한다. 따라서, 이 부위에서 글리코실화의 다른 형태는 유지시키면서 이러한 푸코스 분자를 제거하는 것은 활성화 FcγR에 대한 항체의 결합을 증가시켜, ADCC 및/또는 ADCP를 도출하는 그의 능력을 증진시킨다 (Almagro 2017, Front Immunol. 2017; 8: 1751). 무-푸코스 항체를 제조하는 방법은 래트 골수종 YB2/0 세포 (ATCC CRL 1662)에서의 성장을 포함한다. YB2/0 세포는 폴리펩티드의 푸코실화에 필요한 효소인 α-1,6-푸코실트랜스퍼라제를 코딩하는 FUT8 mRNA를 낮은 수준으로 발현한다. 비-푸코실화 항체는 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
"항체-의존성 세포성 세포독성" ("ADCC"), 또한 "항체-의존성 세포-매개 세포독성"은 막-표면 항원이 특이적 항체에 의해 결합된 표적 세포를 면역 세포가 활발하게 용해시키는 세포-매개 면역 방어의 메카니즘이다. ADCC는 항체 또는 단편과 FcγRIIIa의 상호작용을 통해 매개된다. 인간에서, FcγRIII는 2가지 상이한 형태로 존재한다: FcγRIIIa (CD16a) 및 FcγRIIIb (CD16b). FcγRIIIa는 단핵구, 호중구, 비만 세포, 대식세포, 및 자연 킬러 세포 상에서 막횡단 수용체로서 발현되지만, FcγRIIIb는 호중구 상에서만 발현된다. 이들 수용체는 항체의 Fc 부분에 결합하며, 이는 이어서 인간 이펙터 세포에 의해 매개되는 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 활성화시킨다. 인간 대상체에서 ADCC 유도를 결정하기 위한 상이한 검정 시스템은 문헌에 기재되어 있고, 이는 본원에 개시된 대상의 특징화에 적합하다. 예를 들어, 야오-테 시에(Yao-Te Hsieh) 등은 상이한 ADCC 검정 시스템, 즉 (i) 인간 공여자로부터의 자연 킬러 세포 (FcγRIIIA + 1차 NK), (ii) FcγRIIIA 조작된 NK-92 세포 및 (iii) FcγRIIIA/NFAT-RE/luc2 조작된 Jurkat T 세포에 기초한 검정을 연구하였다 (Hsieh, Yao-Te, et al., "Characterization of FcγRIIIA effector cells used in in vitro ADCC bioassay: comparison of primary NK cells with engineered NK-92 and Jurkat T cells." Journal of Immunological Methods 441 (2017): 56-66, 이는 그 전문이 본원에 포함됨; 특히 이들 검정에 대한 방법 설명이 참조됨). 간략하게, 모든 3종의 이펙터 세포 시스템은 FcγRIIIA를 차등 발현하고, 용량-의존성 ADCC 경로 활성을 제공하지만, 오직 1차 NK 및 조작된 NK-92 세포만이 ADCC-매개 세포 용해를 유도할 수 있다. 따라서, ADCC 활성의 기능적 평가를 위해, 1차 NK 또는 NK-92 (V-158) 세포가 생리학상 관련된 ADCC 작용 메카니즘을 보다 잘 반영한다. 조작된 세포주로서, NK-92 세포는 1차 NK보다 더 재현가능하게 거동할 수 있고, 따라서 예를 들어 의심의 여지가 있는 경우에 인간 대상체에서 ADCC 반응을 결정하기 위한 바람직한 검정 시스템이다.
"ADCC를 유도하는" 항체는 FcγRIIIa 발현 이펙터 세포의 존재 하에 표적 세포의 실질적인 양의 용해를 도출할 수 있는 항체이다. 바람직하게는, ADCC 유도는 표적 세포의 적어도 2%, 5%, 10%, 15%, 보다 바람직하게는 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 가장 바람직하게는 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%의 용해를 발생시킨다. ADCC를 유도하는 항체는 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
"항체-의존성 세포성 식세포작용" ("ADCP")은 항체-옵소닌화된 표적 세포가 대식세포의 표면 상의 FcγR을 활성화시켜 식세포작용을 유도하여 표적 세포의 내재화 및 분해를 발생시키는 메카니즘이다. ADCP의 경우에, 이펙터 세포로서 대식세포에 대한 결합은 전형적으로 항체 FC 부분과 대식세포에 의해 발현된 FcγRIIa (CD32a)의 상호작용을 통해 이루어진다.
"ADCP를 유도하는" 항체는 대식세포의 존재 하에 표적 세포의 실질적인 양의 식세포작용을 도출할 수 있는 항체이다. 바람직하게는, ADCP 유도는 표적 세포의 적어도 2%, 5%, 10%, 15%, 보다 바람직하게는 적어도 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 가장 바람직하게는 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%의 식세포작용을 발생시킨다. ADCP를 유도하는 항체는 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
"C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성" 또한 "보체-의존성 세포독성" ("CDC")은 IgG 및 IgM 항체의 이펙터 기능이다. 이들이 표적 세포 상의 표면 항원에 결합되는 경우에, 전형적 보체 경로는 이들 항체에 대한 단백질 C1q의 결합에 의해 촉발되어, 막 공격 복합체 (MAC)의 형성 및 표적 세포 용해가 발생한다. 보체 시스템은 인간 IgG1, IgG3 및 IgM 항체에 의해 효율적으로 활성화되고, IgG2 항체에 의해서는 약하게 활성화되고, IgG4 항체에 의해서는 활성화되지 않는다. CDC의 효능을 결정하기 위한 여러 실험실 방법이 존재하며, 이는 관련 기술분야에 공지되어 있다.
"CDC를 유도하는" 항체는 실질적인 양의 막 공격 복합체의 형성 및 표적 세포의 용해를 유도할 수 있는 항체이다. 바람직하게는, CDC 유도는 표적 세포의 적어도 2%, 5%, 10%, 보다 바람직하게는 적어도 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 가장 바람직하게는 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 99%의 용해를 발생시킨다. CDC를 유도하는 항체는 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
항체 포맷
"이중특이적 항체"는 동일한 표적 또는 상이한 표적 상의 적어도 2개의 상이한 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체이다. 본 개시내용에서, 결합 특이성 중 하나는 LRRC15에 대해 지시될 수 있고, 다른 것은 임의의 다른 항원, 예를 들어 비제한적으로 세포-표면 단백질, 수용체, 수용체 서브유닛, 조직-특이적 항원, 바이러스 유래 단백질, 바이러스 코딩된 외피 단백질, 박테리아 유래 단백질, 또는 박테리아 표면 단백질에 대한 것일 수 있다. 본 발명에 따른 이중특이적 항체 구축물은 또한 다중 결합 도메인/결합 부위를 포함하는 다중특이적 항체 구축물, 예컨대 구축물이 3개의 결합 도메인을 포함하는 삼중특이적 항체 구축물을 포괄한다.
이중특이적 항체 포맷은 IgG-유사 및 비-IgG-유사 항체를 포함한다 (Fan et al., (2015) Journal of Hematology & Oncology. 8: 130). IgG-유사 항체는 2개의 Fab 아암 및 1개의 Fc 영역의 모노클로날 항체 (mAb) 구조를 갖고, 여기서 2개의 Fab 부위는 상이한 항원에 결합한다. 가장 흔한 IgG-유사 항체 유형은 2개의 Fab 영역 및 Fc 영역을 포함한다. 각각의 중쇄 및 경쇄 쌍은 고유한 mAb로부터의 것일 수 있다. Fc 영역은 통상적으로 2개의 중쇄로 만들어진다. 이들 BsAB는 예를 들어 쿼드로마 또는 하이브리드 하이브리도마 방법 또는 관련 기술분야에 공지된 또 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 비-IgG-유사 BsAB는 Fc 영역이 결여되어 있다. 비-IgG-유사 BsAB는 Fab 영역만을 포함하는 화학적으로 연결된 Fab, 및 다양한 유형의 2가 및 3가 단일-쇄 가변 단편 (scFv)을 포함한다. 2개의 항체의 가변 도메인을 모방한 융합 단백질이 또한 존재한다. 이들 포맷은 이중특이적 T-세포 결속체 (BiTE)를 포함한다.
이중특이적 항체는 다가 단일 쇄 항체, 디아바디 및 트리아바디, 및 추가의 항원-결합 부위가 1개 이상의 링커 또는 펩티드-링커를 통해 연결된 전장 항체의 불변 도메인 구조를 갖는 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가능한 추가의 항원-결합 부위는 예를 들어 단일 쇄 Fv, VH 도메인 및/또는 VL 도메인, Fab, (Fab)2, VHH 나노바디 (Hamers-Casterman C et al., (1993) Nature 363(6428), 446-448), 단일 도메인 항체, scFab, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 포함한다.
본 발명에 따른 이중특이적 항체는 추가의 항원-결합 부위가 1개 이상의 링커 또는 펩티드-링커, 예를 들어 N-말단 및/또는 C-말단을 통해 연결된 Fc 융합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 가능한 추가의 항원-결합 부위는 예를 들어 단일 쇄 Fv, VH 도메인 및/또는 VL 도메인, Fab, (Fab)2, VHH 나노바디, 단일 도메인 항체, scFab, 또는 이들 중 임의의 것의 단편을 포함한다. 이중특이적 항체는 고도로 바람직한 실시양태이거나, 또는 본 발명의 상이한 측면의 고도로 바람직한 실시양태의 일부를 형성한다.
"Fc 도메인의 제1 및 제2 서브유닛의 회합을 촉진하는 변형"은 동종이량체를 형성하기 위한 Fc 도메인 서브유닛을 포함하는 폴리펩티드의 동일한 폴리펩티드와의 회합을 감소시키거나 방지하는, 펩티드 백본의 조작 또는 Fc 도메인 서브유닛의 번역후 변형이다. 본원에 사용된 회합을 촉진하는 변형은 특히 회합을 목적으로 하는 2개의 Fc 도메인 서브유닛 (즉, Fc 도메인의 제1 및 제2 서브유닛) 각각에 대해 이루어진 개별 변형을 포함하며, 여기서 변형은 2개의 Fc 도메인 서브유닛의 회합을 촉진하도록 서로 상보적이다. 예를 들어, 회합을 촉진하는 변형은 그의 회합이 입체적으로 또는 정전기적으로 유리하도록 Fc 도메인 서브유닛 중 하나 또는 둘 다의 구조 또는 전하를 변경시킬 수 있다. 따라서, (이종)이량체화는 제1 Fc 도메인 서브유닛을 포함하는 폴리펩티드와 제2 Fc 도메인 서브유닛을 포함하는 폴리펩티드 사이에 발생하며, 이는 예를 들어 각각의 서브유닛에 융합된 추가의 성분 (예를 들어 항원 결합 모이어티)이 동일하지 않다는 점에서 비-동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 회합을 촉진하는 변형은 Fc 도메인에서의 아미노산 돌연변이, 구체적으로 아미노산 치환을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 회합을 촉진하는 변형은 Fc 도메인의 2개의 서브유닛 각각에서 별개의 아미노산 돌연변이, 구체적으로 아미노산 치환을 포함한다. 본 발명에 따르면, Fc 영역을 포함하는 항체는 Fc 도메인의 제1 및 제2 서브유닛의 회합을 촉진하는 변형을 포함할 수 있거나 또는 포함하지 않을 수 있다. Fc 도메인의 제1 및 제2 서브유닛의 회합을 촉진하는 변형을 포함하는 항체는 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
본원에 사용된 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 면역 이펙터 세포 상에서 발현되도록 조작되고 항원에 특이적으로 결합하는 인공 T 세포 표면 수용체를 지칭한다. CAR은 입양 세포 전달과 함께 요법으로서 사용될 수 있다. 단핵구를 환자 (혈액, 종양 또는 복수액)로부터 떼어내어, 특정한 형태의 항원에 특이적인 수용체를 발현하도록 변형시킨다. 일부 실시양태에서, CAR은 종양 연관 항원에 대해 특이성을 갖고 발현되었다. CAR은 또한 세포내 활성화 도메인, 막횡단 도메인, 및 종양 연관 항원 결합 영역을 포함하는 세포외 도메인을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, CAR은 CD3-제타 막횡단 및 세포내 도메인에 융합된 단일-쇄 가변 단편 (scFv) 유래 모노클로날 항체의 융합체를 포함한다. CAR 설계의 특이성은 수용체의 리간드 (예를 들어, 펩티드)로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, CAR은 종양 연관 항원에 특이적인 CAR을 발현하는 단핵구/대식세포를 재지시함으로써 암을 표적화할 수 있다. 본 발명에 따르면 CAR은 LRRC15에 결합한다.
항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 용어 "폴리클로날"은 예를 들어 항원 또는 그의 항원 기능적 유도체로 면역화된 동물의 혈청으로부터 유래된, 항체의 이종 집단인 항체를 지칭한다. 폴리클로날 이뮤노글로불린의 생산을 위해, 다양한 숙주 동물 중 1종 이상이 항원의 주사에 의해 면역화될 수 있다. 숙주 종에 따라 면역학적 반응을 증가시키기 위해 다양한 아주반트가 사용될 수 있다.
"모노클로날 항체"는 특정한 항원에 결합하는 실질적으로 균질한 항체 집단이다. 모노클로날 항체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Koehler et al., Nature (1975) 256, 495-497], 및 미국 특허 번호 4,376,110 참조). 특이적 결합 친화도를 갖는 항체 또는 단편은 원핵 또는 진핵 유기체로부터 단리, 풍부화 또는 정제될 수 있다. 본 발명에 따른 항체는 바람직하게는 모노클로날이다.
"인간화 항체"는 예를 들어 임의의 필요한 프레임워크 복귀-돌연변이와 함께 인간 서열-유래 V 영역 내로 생착된 비-인간 종, 예컨대 마우스로부터 유래된 CDR 영역을 함유한다. 따라서, 대부분의 경우에, 인간화 항체는 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 목적하는 특이성, 친화도, 및 능력을 갖는 비-인간 종 (공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체된 인간 이뮤노글로불린 (수용자 항체)이다. 예를 들어, 각각 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,225,539; 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762; 5,859,205를 참조한다. 일부 경우에, 인간 이뮤노글로불린의 프레임워크 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다 (예를 들어, 각각 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,585,089; 5,693,761; 5,693,762 참조). 또한, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서는 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 추가로 정밀화하기 위해 (예를 들어, 목적하는 친화도를 수득하기 위해) 이루어진다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 영역은 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분, 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 것을 포함할 것이다. 추가의 세부사항에 대해서는, 문헌 [Jones et al., Nature 331:522-25 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-27 (1988); 및 Presta, Curr. Opin. Struct. Biol. 2:593-96 (1992)]을 참조하고, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.
완전 인간 항체 (인간 항체)는 인간 유래 CDR, 즉 인간 기원의 CDR을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 완전 인간 항체는 가장 가까운 인간 VH 배선 유전자 (예를 들어, 권장 목록으로부터 추출되고 IMGT/도메인-갭-정렬에서 분석된 서열)와 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 항체이다.
2017년까지 시행된 INN 종 하위시스템과 같은 통상의 명명 시스템에 의해 허용된 바와 같이, 완전 인간 항체는 IMGT 데이터베이스 (http://www.imgt.org)에 기초하여 결정된 가장 가까운 인간 배선 참조와 비교하여 적은 수의 배선 편차를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 완전 인간 항체는 가장 가까운 인간 배선 참조와 비교하여 CDR당 최대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 배선 편차를 포함할 수 있다. 완전 인간 항체는 인간 유래 B 세포로부터 세포 풍부화 또는 불멸화 단계와 조합된 클로닝 기술에 의해 발생될 수 있다. 그러나, 임상 용도의 대다수의 완전 인간 항체는 인간 IgG 유전자좌에 대해 트랜스제닉인 면역화된 마우스로부터 또는 파지 디스플레이에 의한 정교화된 조합 라이브러리로부터 단리되었다 (Brueggemann M., Osborn M.J., Ma B., Hayre J., Avis S., Lundstrom B. and Buelow R., Human Antibody Production in Transgenic Animals, Arch Immunol Ther Exp (Warsz.) 63 (2015), 101-108; Carter P.J., Potent antibody therapeutics by design, Nat Rev Immunol 6 (2006), 343-357; Frenzel A., Schirrmann T. and Hust M., Phage display-derived human antibodies in clinical development and therapy, MAbs 8 (2016), 1177-1194; Nelson A.L., Dhimolea E. and Reichert J.M., Development trends for human monoclonal antibody therapeutics, Nat Rev Drug Discov 9 (2010), 767-774.)).
완전 인간 항체를 생성하기 위해 또는 인간 유래 CDR을 포함하는 항체를 생성하기 위해 여러 기술이 이용가능하다 (WO2008/112640 A3 참조). 캠브리지 안티바디 테크놀로지스(Cambridge Antibody Technologies) (CAT) 및 다이액스(Dyax)는 면역화된 인간으로부터 단리된 말초 B 세포로부터 항체 cDNA 서열을 수득하고, 특정한 특이성의 인간 가변 영역 서열의 확인을 위한 파지 디스플레이 라이브러리를 고안하였다. 간략하게, 항체 가변 영역 서열은 M13 박테리오파지의 유전자 III 또는 유전자 VIII 구조와 융합된다. 이들 항체 가변 영역 서열은 각각의 서열을 보유하는 파지의 팁에서 Fab 또는 단일 쇄 Fv (scFv) 구조로서 발현된다. 상이한 수준의 항원 결합 조건 (엄격도)을 사용하는 패닝 과정 라운드를 통해, 관심 항원에 특이적인 Fab 또는 scFv 구조를 발현하는 파지를 선택하고 단리할 수 있다. 이어서, 선택된 파지의 항체 가변 영역 cDNA 서열을 표준 서열분석 절차를 사용하여 규명할 수 있다. 이어서, 이들 서열은 확립된 항체 조작 기술을 사용하여 목적하는 이소형을 갖는 전체 항체의 재구축을 위해 사용될 수 있다. 이러한 방법에 따라 구축된 항체는 완전 인간 항체 (CDR 포함)로 간주된다. 선택된 항체의 면역반응성 (항원 결합 친화도 및 특이성)을 개선시키기 위해, 상이한 중쇄 및 경쇄의 조합 회합, 중쇄 및 경쇄의 CDR3에서의 결실/부가/돌연변이 (V-J, 및 V-D-J 재조합을 모방하기 위함), 및 무작위 돌연변이 (체세포 과다돌연변이를 모방하기 위함)를 포함한 시험관내 성숙 과정이 수행될 수 있다. 이러한 방법에 의해 생성된 "완전 인간" 항체의 예는 항종양 괴사 인자 α 항체, 휴미라 (아달리무맙)이다.
"유도체화된 항체"는 전형적으로 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 황산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해적 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결에 의해 변형된다. 수많은 화학적 변형 중 임의의 것은 특이적 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신의 대사 합성 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 추가적으로, 유도체는 예를 들어 ambrx 기술을 사용하여 1개 이상의 비-천연 아미노산을 함유할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Wolfson, 2006, Chem. Biol. 13(10):1011-2]을 참조한다. 본 발명에 따른 항체는 유도체화, 예를 들어 황산화될 수 있다.
용어 "성숙 항체" 또는 "성숙 항원-결합 단편", 예컨대 성숙 Fab 변이체 또는 "최적화된" 변이체는 비제한적으로 주어진 항원, 예컨대 표적 단백질의 세포외 도메인에 대해 보다 강한 결합 - 즉 증가된 친화도로의 결합 - 을 나타내는 항체 또는 항체 단편의 유도체를 포함한다. 성숙은 항체 또는 항체 단편의 6개의 CDR 내의 소수의 돌연변이를 확인하여 이러한 친화도 증가를 유발하는 과정이다. 성숙 과정은 항체 내로의 돌연변이의 도입을 위한 분자 생물학 방법 및 개선된 결합제를 확인하기 위한 스크리닝의 조합이다.
용어 "배선화"는 면역원성에 대한 잠재력을 감소시키기 위해 항체의 가변 도메인 내의 잔기를 사전-돌연변이된 배선 유전자에 존재하는 것으로 대체하는 것을 지칭한다.
접합체
용어 "접합체"는 적어도 2개의 모이어티를 포함하는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 비제한적으로, 모이어티는 링커를 통해 연결될 수 있다.
용어 "항체 접합체"는 적어도 1개의 항체 모이어티 및 1개 이상의 추가의 분자 또는 모이어티를 포함하는 접합체를 지칭한다. 1개 이상의 추가의 분자 또는 모이어티는 비제한적으로 약물, 킬레이트화제, 방사성 요소, 세포독성제, 추가의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 선택될 수 있다.
용어 "항체 약물 접합체"는 적어도 1개의 약물 모이어티를 포함하는 항체 접합체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "링커"는 구축물 또는 접합체의 상이한 부분의 직접적 위상 연결을 가능하게 하는 임의의 분자를 지칭한다. 예를 들어, 링커는 킬레이트화제 및 표적화 모이어티를 연결할 수 있다. 대안적으로, 링커는 킬레이트화제의 상이한 부분을 연결할 수 있다. 이중특이적 항체에 대해, 링커는 상이한 항원-결합 부분을 연결할 수 있다. 상이한 부분 사이의 공유 연결을 확립하는 링커의 예는 펩티드 링커, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜의 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-단백질성 중합체를 포함한다.
용어 항체, 단편 또는 접합체의 "내재화"는 세포 내로의 항체, 단편 또는 접합체의 흡수를 지칭한다. 바람직하게는, 내재화는 내인성 표적 발현을 갖는 세포주에 대해 결정된다.
요법
대상체에서 질환을 "치료하는 것" 또는 질환을 갖는 대상체를 "치료하는 것"은 질환의 적어도 1종의 증상이 감소되거나 또는 악화되는 것이 방지되도록 대상체를 제약 치료, 예를 들어 약물의 투여에 적용하는 것을 지칭한다.
용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 질환, 장애, 또는 상태를 갖지 않지만, 그의 위험이 있거나 또는 그의 발생에 대해 감수성인 대상체에서 질환, 장애, 또는 상태가 발생할 확률을 감소시키는 것을 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 특정 생물학적 결과를 달성하거나 또는 대상체에서 증상, 또는 증상의 발병 시간을 전형적으로 적어도 약 10%만큼; 통상적으로 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 30%, 또는 보다 바람직하게는 적어도 약 50%만큼 조정하거나 개선시키기에 충분한 양을 지칭한다. 암 요법에서의 항체 사용의 효능은 종양 부담에서의 변화에 기초하여 평가될 수 있다. 종양 수축 (객관적 반응) 및 질환 진행의 발생까지의 시간 둘 다는 암 임상 시험에서 중요한 종점이다. RECIST (고형 종양의 반응 평가 기준)로 공지된 표준화된 반응 기준은 2000년에 공개되었다. 2009년에 업데이트 (RECIST 1.1)가 배포되었다. RECIST 기준은 전형적으로 객관적 반응이 1차 연구 종점인 임상 시험에서, 뿐만 아니라 안정한 질환의 평가, 종양 진행 또는 진행까지의 시간 분석을 착수하는 시험에서 사용되며, 이는 이들 결과 척도가 해부학적 종양 부담의 평가 및 시험 과정에 걸친 그의 변화에 기초하기 때문이다. 특정한 대상체에 대한 유효량은 치료될 상태, 대상체의 전반적 건강, 투여 방법, 경로, 및 용량, 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 조합 시, 유효량은 성분들의 조합에 대한 비이고, 효과는 개별 성분 단독으로 제한되지 않는다.
달리 정의되지 않는 한, "완전 반응" (CR)은 모든 표적 병변의 소멸로서 정의된다. 임의의 병리학적 림프절은 (표적이든 비-표적이든) 단축에서 <10 mm까지의 감소를 가져야 한다. "부분 반응" (PR)의 경우, 기준선 합계 직경을 참조로 하여 표적 병변의 직경의 합계에서 적어도 30% 감소에 도달하여야 한다. "진행성 질환" (PD)의 경우, 연구 시 최소 합계를 참조로 하여 (이는 연구 시 최소인 경우에 기준선 합계를 포함함) 표적 병변의 직경의 합계에서의 적어도 20% 증가. 20%의 상대 증가에 더하여, 합계는 또한 적어도 5 mm의 절대 증가를 입증하여야 한다. "안정 질환" (SD)에서는, 연구 동안 최소 합계 직경을 참조로 하여, PR에 대한 자격을 얻기에 충분한 수축도 PD에 대한 자격을 얻기에 충분한 증가도 관찰되지 않는다.
본원에 기재된 본 발명의 항체의 치료 이익을 결정하는 데 사용될 수 있는 2차 결과 척도는 하기를 포함한다: "객관적 반응률" (ORR)은 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (PR)을 달성한 대상체의 비율로서 정의된다. "무진행 생존" (PFS)은 항체의 제1 투여일로부터 질환 진행 또는 사망 중 먼저 발생한 것까지의 시간으로서 정의된다. "전체 생존" (OS)은 질환을 갖는 것으로 진단된 환자가 여전히 살아있는, 질환에 대한 진단일 또는 치료 시작일로부터의 시간의 길이로서 정의된다. "전체 반응 지속기간" (DOR)은 참가자의 초기 CR 또는 PR로부터 질환 진행까지의 시간으로서 정의된다. "반응 깊이" (DpR)는 기준선 종양 부하와 비교하여 최대 반응 지점에서 관찰된 종양 수축의 백분율로서 정의된다. ORR 및 PFS 둘 다에 대한 임상 종점은 상기 기재된 RECIST 1.1 기준에 기초하여 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 전형적인 "대상체"는 인간 및 비-인간 대상체를 포함한다. 대상체는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 고양이, 개, 영장류 및/또는 인간일 수 있다.
항체, 단편 또는 접합체의 "제약 조성물" (또한 "치료 제제")은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed.; Mack Pub. Co.: Eaton, Pa., 1990)]에 따라, 목적하는 정도의 순도를 갖는 항체 또는 접합체를 임의적인 생리학상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하는 것에 의해, 예를 들어 동결건조 제제 또는 수용액의 형태로 제조될 수 있다. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(Tween)®, 플루로닉(Pluronic)® 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 예를 들어 본 발명에 따른 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 하나의 단일 엔티티로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 동시 투여를 위한 혼합물로, 예컨대 제제로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가의 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
실시양태
예를 들어 실시예 9, 11, 12 및 13에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따르면 LRRC15는, 예를 들어 치료 또는 진단 용도를 위한, 방사성접합체에 적합한 표적 구조인 것으로 밝혀졌다. 이는 LRRC15가 (i) 기질 단백질이고, (ii) 낮은 내재화 표적이어서 관찰된 적합성이 예상될 수 없었기 때문에 특히 놀라웠다.
또한, 본원에 기재된 LRRC15 결합 항체 및 접합체는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 유리한 결합 프로파일, 클리어런스율 및 약동학, 물리화학적 특징, 면역학적 거동, 생산 동안의 안정성 및/또는 내재화 거동을 나타낸다. 이들은 다중의 추가 실시양태에서, 예를 들어 이중특이적 항체로서 사용될 수 있다.
LRRC15 방사성접합체
제1 측면에 따르면, LRRC15를 표적화하는 접합체가 제공되며, 여기서 접합체는 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화 기 및 LRRC15에 결합하는 적어도 1개의 표적화 모이어티를 포함한다. 킬레이트화제는 방사성핵종을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 임의로, 제1 측면에 따른 LRRC15를 표적화하는 접합체는 적어도 1개의 킬레이트화 기와 LRRC15에 결합하는 적어도 1개의 표적화 모이어티 사이에 링커를 포함할 수 있다.
본 측면 또는 본원의 다른 측면에 따라 개시된 접합체는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 속성상 모듈이다. 구체적인 비제한적 예로서, 항체 또는 그의 단편, 링커, 킬레이트화 기 및 방사성핵종의 구체적 실시양태가 기재된다. 기재된 모든 구체적 실시양태는 각각의 구체적 조합이 개별적으로 명백하게 기재된 것과 같이 서로 조합될 수 있는 것으로 의도된다. 주어진 킬레이트화 기가 주어진 방사성핵종과 함께 사용될 수 있는지에 대해 통상의 기술자가 의심을 갖는 경우, 방사성핵종에 대한 킬레이트화 기의 킬레이트화 특성이 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 평가될 수 있다.
방사성핵종
제1 측면에 따르면, 방사성핵종은 α-입자-방출 방사성핵종, β-입자 방출 방사성핵종, 오거 전자 방출 방사성핵종, 또는 γ-입자-방출 방사성핵종일 수 있다. 예를 들어, 방사성핵종은 43Sc, 44Sc, 47Sc, 89Zr, 90Y, 111In, 149Tb,152Tb, 155Tb, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th, 및 232Th로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 방사성핵종은 67Cu, 89Sr, 89Zr, 90Y, 105Rh, 131I, 149Pm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au로부터 선택된 β-입자 방출 방사성핵종이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이다.
일부 실시양태에서, 방사성핵종은 67Ga, 71Ge, 77Br, 99mTc, 103Pd, 111In, 123I, 125I, 140Nd, 178Ta, 193Pt, 195mPt, 197Hg로부터 선택된 오거 전자 방출 방사성핵종이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 α-입자-방출 방사성핵종이다. 예를 들어, α-입자-방출 방사성핵종은 211At, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 또는 227Th로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 모든 측면의 가장 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이다.
킬레이트화 기
제1 측면에 따르면, 적어도 1개의 킬레이트화 기는 방사성핵종의 킬레이트화에 적합한, 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 임의의 킬레이트화제, 예컨대 데스페리옥사민,DOTA, DO3A, CHX-A"-DTPA, NETA, HOPO, 3,2-HOPO, Me-3,2-HOPO, TCMC, 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 이들 중 임의의 것의 유도체를 포함하는 킬레이트화제일 수 있다. 본원에 사용된 킬레이트화제는 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과의 킬레이트화 기를 포함할 수 있다.
일부 가장 바람직한 실시양태에 따르면, 킬레이트화제는 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 Me-3,2-HOPO 기(들) 또는 화학식 I에 따른 적어도 1개의 구조를 포함한다.
표 E1은 일부 선택된 α-입자 방출 방사성핵종 또는 베타 입자 방출 방사성핵종에 대한 바람직한 킬레이트화 기를 나타낸다.
표적화 모이어티에 연결된 킬레이트화 기의 수 (예를 들어 킬레이트화 기-대-표적화 모이어티 비, 예컨대 킬레이트화 기-대-항체 비)는 달라질 수 있다. 킬레이트화 기는 표적화 모이어티에 직접 연결될 수 있거나, 또는 링커 또는 스캐폴드를 통해 연결될 수 있다. 전형적으로, 링커는 다중 킬레이트화 기를 표적화 모이어티에 연결할 것이다. 단일 초과의 킬레이트화 기를 포함하는 실시양태에서, 각각의 킬레이트화 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 사용 및/또는 저장 조건 하에 허용되지 않는 수준의 응집이 관찰되지 않는 한, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 심지어 그 초과의 킬레이트화 기-대-표적화 모이어티 비가 고려된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체는 약 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1 내지 4 또는 1 내지 2 범위의 킬레이트화제-대-항체 비를 가질 수 있다. 특정의 구체적 실시양태에서, 접합체는 2, 4 또는 6의 킬레이트화제-대-항체 비를 가질 수 있다.
상이한 킬레이트화 기를 연결하는 링커
접합체가 적어도 2개의 킬레이트화 기를 포함하는 경우에, 킬레이트화 기는 링커 또는 스캐폴드를 통해 연결될 수 있다. 상이한 킬레이트화 기를 연결하는 링커는 관련 기술분야에 공지되거나 본원에 기재된 임의의 적합한 링커일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 링커는 폴리아민 링커이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 접합체는, 예를 들어 (대칭) 폴리아민 스캐폴드 상에 4개의 3-히드록시-N-메틸-2-피리디논 모이어티를 포함한다.
2개의 킬레이트화 기를 연결하는 원자의 총수 (1개 초과의 경로가 존재하는 경우 최단 경로로 계수함)는 일반적으로 킬레이트화 기를 복합체 형성에 적합한 배열로 구속하기 위해 제한될 것이다. 따라서, 링커는 전형적으로 킬레이트화 기 사이에 15개 이하의 원자, 바람직하게는 킬레이트화 기 사이에 1 내지 12개의 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 원자를 제공하도록 선택될 것이다. 링커가 2개의 킬레이트화 기를 직접 연결하는 경우, 링커는 전형적으로 1 내지 12개의 원자 길이, 바람직하게는 2 내지 10개 (예컨대 에틸, 프로필, n-부틸 등)일 것이다.
킬레이트화 기(들)와 표적화 모이어티 사이의 링커
표적화 모이어티에 대한 접합은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 및 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 예를 들어 리신 잔기의 ε-아미노 기와의 아미드 결합 형성을 통해 달성될 수 있다.
킬레이트화 기(들)와 표적화 모이어티 사이의 링커는 적어도 2개의 킬레이트화 기를 연결하는 링커와 동일하거나 상이할 수 있다. 2개 이상의 커플링 모이어티가 사용되는 경우, 각각은 이용가능한 부위 중 임의의 것에, 예컨대 임의의 링커 또는 킬레이트화 기 상에 부착될 수 있다.
표적화 모이어티
제1 측면에 따르면, LRRC15는 임의의 종, 예를 들어 인간, 원숭이, 마카카 파시쿨라리스 (시노몰구스 원숭이), 마카카 물라타 (레서스 마카크), 설치류, 마우스, 래트, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 및 낙타 LRRC15로부터의 것일 수 있다. 바람직하게는, LRRC15는 인간 LRRC15 및/또는 시노몰구스 및/또는 뮤린 LRRC15이다.
제1 측면에 따르면, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 비제한적으로 펩티드, 단백질, 항체 또는 항원-결합 단편, 나노입자, 폴리뉴클레오티드, DNA 및 RNA 단편, 압타머 또는 소분자로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에 따르면, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는, 예를 들어 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은, 인간 LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
제1 측면의 일부 고도로 바람직한 실시양태 A에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 하기 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다:
a) 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109, 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422).
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
제1 측면의 일부 고도로 바람직한 실시양태 B에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 하기를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다:
a) 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17422).
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-1633)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14389)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14392)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17073)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17074)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17078)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17405)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17418)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17419)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17421)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17422)를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
제1 측면의 일부 고도로 바람직한 실시양태 C에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 하기를 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다:
a) 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17422).
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-1633)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14389)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14392)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17073)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17074)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17078)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17405)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17418)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17419)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17421)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17422)을 포함하는, LRRC15에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
방사성접합체 실시양태
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 제1 측면에 따른 LRRC15를 표적화하는 접합체는
a) α-입자-방출 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제 및
b) LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티
를 포함한다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부에 따르면, α-입자-방출 방사성핵종은 토륨-227이다. 이들 실시양태 중 일부에 따르면, LRRC15를 표적화하는 접합체는 토륨-227을 포함한다.
상기언급된 실시양태 중 일부에 따르면, 킬레이트화제는
a) 히드록시피리디논 (HOPO),
b) 3-히드록시피리딘-2-온 (3,2-HOPO),
c) 3-히드록시-N-메틸-2-피리디논 (Me-3,2-HOPO),
d) 1,4,7,10-테트라-아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA), 및/또는
e) 화학식 I에 따른 킬레이트화제,
또는 그의 유도체
를 포함한다.
상기 언급된 실시양태 중 일부 가장 바람직한 경우에, LRRC15는 인간, 시노몰구스 및/또는 뮤린 LRRC15, 예를 들어 인간 및/또는 시노몰구스 LRRC15이다.
상기 언급된 실시양태 중 일부 추가의 가장 바람직한 경우에, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 특히, 항체 또는 그의 단편은 제1 측면 또는 제2 측면에 대해 본원의 다른 곳에 열거된 실시양태 중 임의의 것에 따른 항체일 수 있고, 그러한 것으로 제안된다. 특히, 항체 또는 그의 단편은 IgG1 항체, 예컨대 인간 또는 인간화 IgG1 항체 또는 그의 단편일 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 접합체는 구조 화학식 (II)를 포함하는 접합체:
[C]n-L- Ab (II)
또는 그의 염이며, 여기서
각각의 "C"는 서로 독립적으로 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화 기를 나타내고;
n은 단일 링커 "L"에 부착된 킬레이트화 기의 수를 나타내고, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
"Ab"는 예를 들어 본 발명에 따른 LRRC15 표적화 모이어티, 예컨대 항 LRRC15 항체 또는 항원-결합 단편을 나타낸다.
구체적인 예시적 실시양태에서, 접합체는 각각의 "C"가 동일하고, 3,2 HOPO 기 또는 Me-3,2 HOPO 기이고; L이 바람직하게는 폴리아민 링커이고; "Ab"가 본 발명에 따른 항 LRRC15 항체의 6개의 CDR에 상응하는 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 그의 단편인 구조 화학식 (II)에 따른 화합물이다.
α-입자-방출 방사성핵종 킬레이트화 접합체
일부 실시양태에서, 방사성핵종은 225Ac이고/거나, 킬레이트화제는 DOTA, HOPO, Me-3,2-HOPO 또는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 이들 중 임의의 것의 유도체를 포함하고/거나, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 본 측면의 실시양태 A, B 또는 C에 따른 것 중 하나와 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 방사성핵종은 212Bi 또는 213Bi이고/거나, 킬레이트화제는 CHX-A"-DTPA, DOTA, NETA 또는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 이들 중 임의의 것의 유도체를 포함하고/거나, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 본 측면의 실시양태 A, B 또는 C에 따른 것 중 하나와 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 방사성핵종은 212Pb이고/거나, 킬레이트화제는 TCMC 또는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 이들 중 임의의 것의 유도체를 포함하고/거나, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 본 측면의 실시양태 A, B 또는 C에 따른 것 중 하나와 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다.
227Th 킬레이트화 접합체
일부 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고/거나, 킬레이트화제는 HOPO, Me-3,2-HOPO, DOTA, 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 이들 중 임의의 것의 유도체를 포함하고/거나, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 본 측면의 실시양태 A, B 또는 C에 따른 항체 또는 항원-결합 단편과 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 예를 들어, 킬레이트화제는 DOTA 또는 그의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 킬레이트화제는 HOPO 또는 그의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 구조 또는 그의 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 킬레이트화 기-대-항체 비는 4이다.
TPP-1633
이들 바람직한 실시양태 중 일부에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 구조 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
바람직한 실시양태 중 일부에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-14389
이들 바람직한 실시양태 중 일부에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 구조 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
바람직한 실시양태 중 일부에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-14392
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (예를 들어 TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (예를 들어 TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (예를 들어 TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17073
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 구조 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17074
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 e) 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 구조 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17078
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17405
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17418
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17419
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17421
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17422
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
89Zr 킬레이트화 접합체
일부 추가의 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고/거나, 89Zr의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제는 데스페리옥사민 (DFO), HOPO, 3,2-HOPO, Me-3,2-HOPO, 지르코늄-89의 킬레이트화를 위한 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 이들 중 임의의 것의 유도체를 포함하고/거나, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 실시양태 A, B 또는 C에 따른 것 중 하나와 같은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 지르코늄-89는 지르코늄이 +4 산화 상태로 존재하는 복합체를 형성한다.
TPP-1633
이들 바람직한 실시양태 중 일부에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-14389
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-14392
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (예를 들어 TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (예를 들어 TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (예를 들어 TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17073
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17074
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 e) 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17078
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다.
TPP-17405
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17418
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17419
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17421
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
TPP-17422
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 Me-3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 화학식 I에 따른 킬레이트화제 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
이들 바람직한 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이고, 킬레이트화제는 3,2-HOPO 또는 그의 유도체를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티는 예를 들어 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 또한 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 또한 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다.
도 27은 방사성핵종이 227Th 또는 89Zr이고, 킬레이트화제가 또한 3,2 HOPO를 포함하고, 인간 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티가 항체 또는 그의 항원-결합 단편인 본 측면의 일부 예시적인 실시양태를 보여준다. 추가의 실시양태가 실시예 섹션 내에 기재되어 있다.
서열에 의해 정의된 LRRC15 항체
본 발명의 제2 측면에 따르면, LRRC15에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 제공된다.
항체는 예를 들어 IgG 항체, 예컨대 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 마우스 IgG1, IgG2a, IgG2b 또는 IgG2c일 수 있다. 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 본 측면에 따른 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화 IgG1 항체이다. 일부 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 측면에 따른 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, LRRC15는 임의의 종, 예를 들어 인간, 원숭이, 마카카 파시쿨라리스 (시노몰구스 원숭이), 마카카 물라타 (레서스 마카크), 설치류, 마우스, 래트, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 및 낙타 LRRC15로부터의 것일 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 본 측면에 따른 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 LRRC15 및/또는 시노몰구스 LRRC15 및/또는 뮤린 LRRC15에 결합한다. 이들 바람직한 실시양태 중 일부에서, 본 측면에 따른 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 LRRC15 및/또는 시노몰구스 LRRC15에 결합한다.
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 LRRC15에 대해 2E-07 M-1 미만, 바람직하게는 1E-08 M-1, 1E-09 M-1, 10E-10 M-1 또는 1E-10 M-1 미만인 결합 친화도 KD를 갖는다. 동일하거나 상이할 수 있는 일부 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 LRRC15에 대해 2E-07 M-1 미만, 바람직하게는 1E-08 M-1, 1E-09 M-1, 10E-10 M-1 또는 1E-10 M-1 미만인 결합 친화도 KD를 갖는다. 동일하거나 상이할 수 있는 일부 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편은 뮤린 LRRC15에 대해 2E-07 M-1 미만, 바람직하게는 1E-08 M-1, 1E-09 M-1, 10E-10 M-1 또는 1E-10 M-1 미만인 결합 친화도 KD를 갖는다.
바람직하게는, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 및 시노몰구스 LRRC15, 및 임의로 뮤린 LRRC15에 동일한 자릿수의 KD로, 예를 들어 2E-07 M-1, 1E-08 M-1, 1E-09 M-1, 10E-10 M-1 또는 1E-10 M-1 미만의 KD로 결합한다.
통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 항체 및/또는 결합 단편은 속성상 "모듈"이다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 항체 및/또는 결합 단편을 구성하는 다양한 "모듈"의 다양한 구체적 측면 및 실시양태가 기재된다. 구체적인 비제한적 예로서, VH CDR, VH 쇄, VL CDR 및 VL 쇄의 다양한 구체적 실시양태가 기재된다. 모든 구체적 실시양태는 각각의 구체적 조합이 개별적으로 명백하게 기재된 것과 같이 서로 조합될 수 있는 것으로 의도된다. 구체적인 비제한적 예로서, 다양한 구체적인 기능적 실시양태가 기재된다. 모든 구체적 실시양태는 각각의 구체적 조합이 개별적으로 명백하게 기재된 것과 같이 서로 조합될 수 있는 것으로 의도된다.
또한, 본 측면에 따라 기재된 각각의 항체 또는 항원-결합 단편은 제1 측면에 따른 접합체 또는 제3 측면에 따른 접합체에 대한 표적화 모이어티로서 사용될 수 있고 사용되는 것으로 제안된다. 또한, 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-1633
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-14389
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-14392
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (예를 들어, TPP-14392) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17073
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17074
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17078
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17405
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17418
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17419
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109, 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17421
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
TPP-17422
일부 바람직한 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422) 중 적어도 1개와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체는 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는 서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄를 포함한다. 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 예에서, 항체는 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는 서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역을 포함한다. 이들 예 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 IgG1 항체이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 본 측면에 따른 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하고, 여기서 각각의 상기 CDR 서열은 하기 중 1개 이상과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는다:
a) 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109, 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422).
이들 실시양태 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 항체, 바람직하게는 인간 또는 인간화 IgG1 결합 인간 LRRC15이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함한다:
a) 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109, 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422).
일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 적어도 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17422).
이들 실시양태 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 항체, 바람직하게는 인간 또는 인간화 IgG1 결합 인간 LRRC15이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 적어도 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 1에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 5에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 21에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 25에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 35에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 39에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 49에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 53에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 59에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 63에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 69에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 73에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 83에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 87에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 93에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 97에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 103에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 107에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 113에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 117에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 127에 따른 가변 중쇄 서열 및/또는
서열식별번호: 131에 따른 가변 경쇄 서열 (TPP-17422).
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 적어도 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17422).
이들 실시양태 중 일부에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rIgG, 또는 scFv 단편이다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 IgG 항체, 바람직하게는 인간 또는 인간화 IgG1 결합 인간 LRRC15이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 항체는 이중특이적 항체이다.
일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 적어도 하기를 포함한다:
a) 서열식별번호: 9에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 10에 따른 경쇄 영역 (TPP-1633), 또는
b) 서열식별번호: 31에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 32에 따른 경쇄 영역 (TPP-14389), 또는
c) 서열식별번호: 45에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 46에 따른 경쇄 영역 (TPP-14392), 또는
d) 서열식별번호: 57에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 58에 따른 경쇄 영역 (TPP-17073), 또는
e) 서열식별번호: 67에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 68에 따른 경쇄 영역 (TPP-17074), 또는
f) 서열식별번호: 79에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 80에 따른 경쇄 영역 (TPP-17078), 또는
g) 서열식별번호: 91에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 92에 따른 경쇄 영역 (TPP-17405), 또는
h) 서열식별번호: 101에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 102에 따른 경쇄 영역 (TPP-17418), 또는
i) 서열식별번호: 111에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 112에 따른 경쇄 영역 (TPP-17419), 또는
j) 서열식별번호: 123에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 124에 따른 경쇄 영역 (TPP-17421), 또는
k) 서열식별번호: 135에 따른 중쇄 영역 및/또는
서열식별번호: 136에 따른 경쇄 영역 (TPP-17422).
본 측면의 일부 바람직한 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편의 LRRC15에 대한 결합 친화도에서 온도 의존성 손실은 25℃에 비해 37℃의 경우 < 10이다.
본 측면의 일부 바람직한 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편은 LRRC15에 특이적이고/거나 보다 적은 다중반응성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명에 따른 항체 또는 단편은 EPHB6에 결합하지 않거나, 또는 선행 기술 항체 TPP-12942보다 더 낮은 친화도로 EPHB6에 결합한다. 본 측면의 일부 바람직한 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편은 시노몰구스 원숭이에서 < 0.5 ml kg-1 h-1, 보다 더 바람직하게는 < 0.4 ml kg-1 h-1, 0.3 ml kg-1 h-1, 또는 0.2 ml kg-1 h-1의 클리어런스율을 특징으로 한다.
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편은 각각의 가장 가까운 인간 배선과 비교하여, 경쇄에서 ≤ 15, 14, 13, 12, 11 또는 10개의 배선 편차 및 중쇄에서 ≤ 10개의 배선 편차를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 항체 또는 항원-결합 단편은 낮은 pH, 예를 들어 < pH 5에서 안정하다. 예를 들어, pH 3.8에서 270분 동안의 인큐베이션으로 > 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 무손상 항체 또는 단편이 산출된다. 본 발명에 따른 모든 시험된 항체는 하류 프로세싱에서 뛰어난 안정성을 가졌다.
특이적 항체-규정된 접합체
네이키드 항체에 더하여, 다양한 추가의 항체- 또는 항체 단편-기반 접합체가 본원에 개시된 항체 또는 항원 결합 단편을 사용하여 설계될 수 있다.
본 발명의 제3 측면에 따르면, 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는, LRRC15를 표적화하는 접합체가 제공된다.
이들 접합체는 진단, 요법, 연구 용도, 및 다양한 다른 목적을 위한 접합체일 수 있다. 예를 들어 방사성핵종, 세포독성제, 유기 화합물, 단백질 독소, 면역조정제, 예컨대 시토카인, 형광 모이어티, 세포, 추가의 항체 또는 그의 항원 결합 단편에 접합된 항체 또는 그의 항원 결합 단편이 제공된다.
본원에 개시된 접합체, 예를 들어 항체 약물 접합체 (ADC), 표적화된 토륨 접합체 (TTC), 이중특이적 항체 등은 속성상 "모듈"이다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 접합체를 구성하는 다양한 "모듈"의 다양한 구체적 실시양태가 기재된다. 구체적인 비제한적 예로서, ADC를 구성할 수 있는 항체 또는 그의 단편, 링커, 및 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 구체적 실시양태가 기재된다. 기재된 모든 구체적 실시양태는 각각의 구체적 조합이 개별적으로 명백하게 기재된 것과 같이 서로 조합될 수 있는 것으로 의도된다.
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 접합체는 (a) 방사성 요소, (b) 세포독성제, 예컨대 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 키네신-스핀들 단백질 (KSP) 억제제, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT) 억제제 또는 피롤로벤조디아제핀 유도체, (c) 추가의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 (d) 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함한다.
바람직하게는, 본 측면에 따른 접합체는 하기를 포함한다:
a. α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 211At, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 또는 227Th, 및/또는
b. 베타-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 67Cu, 89Sr, 89Zr, 90Y, 105Rh, 131I, 149Pm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au, 및/또는
c. 세포독성제, 예컨대 예컨대 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 키네신-스핀들 단백질 억제제, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제 또는 피롤로벤조디아제핀 유도체, 및/또는
d. 검출가능한 모이어티, 및/또는
e. CAR.
방사성접합체
제3 측면의 일부 제1 실시양태에 따르면, 접합체는 방사성핵종, 예컨대 베타 입자, 알파 입자, 감마 입자 또는 오거 전자 방출체를 포함한다. 제3 측면의 제1 실시양태에 따른 LRRC15를 표적화하는 접합체는 제1 측면에 따른 접합체일 수 있거나 아닐 수 있거나 또는 이를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.
예를 들어, 방사성핵종은 43Sc, 44Sc, 47Sc, 89Zr, 90Y, 111In, 149Tb,152Tb, 155Tb, 161Tb, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th, 및 232Th로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 베타 방출체는 예를 들어 67Cu, 89Sr, 89Zr, 90Y, 105Rh, 131I, 149Pm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au이다. 본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 89Zr이다.
적합한 오거 전자 방출 방사성핵종은 예를 들어 67Ga, 71Ge, 77Br, 99mTc, 103Pd, 111In, 123I, 125I, 140Nd, 178Ta, 193Pt, 195mPt, 197Hg이다.
본 발명에 따른 적합한 알파 방출체는 예를 들어 211At, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 또는 227Th이다. 일부 가장 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 227Th이다.
제3 측면의 제1 실시양태의 일부 고도로 바람직한 실시양태에서, 접합체는 예를 들어 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 방사성핵종의 고정화를 위한 킬레이트화제 또는 합성 기를 추가로 포함한다.
ADC
제3 측면의 일부 제2 실시양태에 따르면, 접합체는 예를 들어 항체 약물 접합체 (ADC)를 형성하기 위해 세포독성제를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 세포독성제는 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 키네신-스핀들 단백질 (KSP) 억제제, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT) 억제제 또는 피롤로벤조디아제핀 유도체이다. 메이탄시노이드를 포함하는 접합체의 생성은 그 전문이 본원에 포함되는 EP2424569 B1에 기재된 바와 같이 이루어질 수 있다. 키네신-스핀들 단백질 (KSP) 억제제를 포함하는 접합체의 생성은 그 전문이 본원에 포함되는 WO2019/243159 A1에 기재된 바와 같이 이루어질 수 있다. 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT) 억제제를 포함하는 접합체의 생성은 그 전문이 본원에 포함되는 WO2019/149637 A1에 기재된 바와 같이 이루어질 수 있다. 피롤로벤조디아제핀을 포함하는 접합체는 그 전문이 본원에 포함되는 EP3355935 A1에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
ADC의 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 세포의 성장 및/또는 복제를 억제하고/거나 세포를 사멸시키는 것으로 공지된 임의의 작용제일 수 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제 특성을 갖는 수많은 작용제가 문헌에 공지되어 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 부류의 비제한적 예는, 예로서 및 비제한적으로, 세포 주기 조정제, 아폽토시스 조절제, 키나제 억제제, 단백질 합성 억제제, 알킬화제, DNA 가교제, 삽입제, 미토콘드리아 억제제, 핵 유출 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, RNA/DNA 항대사물 및 항유사분열제를 포함한다.
세포독성제 및/또는 세포증식억제제(들)를 ADC의 표적화 모이어티에 연결하는 링커는 속성상 길거나, 짧거나, 가요성이거나, 강성이거나, 친수성이거나 또는 소수성일 수 있거나, 또는 상이한 특징을 갖는 절편, 예컨대 가요성 절편, 강성 절편 등을 포함할 수 있다. 링커는 세포외 환경에 대해 화학적으로 안정할 수 있고, 예를 들어, 혈류에서 화학적으로 안정할 수 있거나, 또는 안정하지 않고 세포외 환경에서 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 방출하는 연결을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 링커는 세포 내에서 LRRC15 표적화 ADC의 내재화 시에 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 방출하도록 설계된 연결을 포함한다. 일부 구체적 실시양태에서, 링커는 세포 내부에서 특이적으로 또는 비-특이적으로 절단 및/또는 파괴 또는 달리 분해되도록 설계된 연결을 포함한다. ADC와 관련하여 약물을 항원 결합 모이어티, 예컨대 항체에 연결하는 데 유용한 매우 다양한 링커가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 이들 링커 중 임의의 것, 뿐만 아니라 다른 링커도 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본원에 기재된 LRRC15 표적화 ADC의 항원 결합 모이어티에 연결하는 데 사용될 수 있다.
항 LRRC15 ADC의 표적화 모이어티에 연결된 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 수 (약물-대-항체 비: DAR)는 달라질 수 있고, 이는 항원 결합 모이어티 상의 이용가능한 부착 부위의 수 및 단일 링커에 연결된 작용제의 수에 의해서만 제한될 것이다. 전형적으로, 링커는 단일 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 ADC의 표적화 모이어티에 연결할 것이다. 단일 초과의 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 포함하는 ADC의 실시양태에서, 각각의 작용제는 동일하거나 상이할 수 있다. ADC가 사용 및/또는 저장 조건 하에 허용되지 않는 수준의 응집을 나타내지 않는 한, DAR이 20 또는 훨씬 더 높은 ADC가 고려된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ADC는 약 1-10, 1-8, 1-6 또는 1-4 범위의 DAR을 가질 수 있다. 특정의 구체적 실시양태에서, LRRC15 표적화 ADC는 2, 3 또는 4의 DAR을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, ADC는 구조 화학식 (III)에 따른 화합물:
[D-L-XY]n-Ab (III)
또는 그의 염이며, 여기서 각각의 "D"는 서로 독립적으로 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 나타내고; 각각의 "L"은 서로 독립적으로 링커를 나타내고; "Ab"는 LRRC15 표적화 모이어티, 예를 들어 본 발명에 따른 항 LRRC15 항체를 나타내고; 각각의 "XY"는 링커 상의 관능기 Rx와 LRRC15 표적화 모이어티 상의 "상보적" 관능기 Ry 사이에 형성된 연결을 나타내고; n은 LRRC15 표적화 ADC의 DAR을 나타낸다.
구체적인 예시적 실시양태에서, ADC는 각각의 "D"가 동일하고, 세포-투과 아우리스타틴 (예를 들어, 돌라스타틴-10 또는 MMAE) 또는 세포-투과 작은 홈-결합 DNA 가교제이고; 각각의 "L"이 동일하고, 리소솜 효소에 의해 절단가능한 링커이고; 각각의 "XY"가 말레이미드와 술프히드릴 기 사이에 형성된 연결이고; "Ab"가 본 발명에 따른 LRRC15 항체의 6개의 CDR에 상응하는 6개의 CDR을 포함하는 항체 또는 그의 단편이고; n이 2, 3 또는 4인 화학식 (III)에 따른 화합물이다.
세포독성제 및 세포증식억제제는 세포, 특히 종양 세포의 성장 및/또는 복제를 억제하고/거나 이를 사멸시키는 것으로 공지된 작용제이다. 이들 화합물은 LRRC15 항체와 조합 요법으로, 또는 본원에 기재된 바와 같은 LRRC15 표적화 ADC의 일부로서 사용될 수 있다:
일부 실시양태에서, 세포독성제는 방사성핵종, 알킬화제, DNA 가교제, DNA 삽입제 (예를 들어, 홈 결합제, 예컨대 작은 홈 결합제), 세포 주기 조정제, 아폽토시스 조절제, 키나제 억제제, 단백질 합성 억제제, 미토콘드리아 억제제, 핵 유출 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, RNA/DNA 항대사물 및 항유사분열제로부터 선택된 세포증식억제제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 아살레이 (L-류신, N-[N-아세틸-4-[비스-(2-클로로에틸)아미노]-DL-페닐알라닐]-, 에틸에스테르); AZQ (1,4-시클로헥사디엔-1,4-디카르밤산, 2, 5-비스(1-아지리디닐)-3,6-디옥소-, 디에틸 에스테르); BCNU (N,N'-비스(2-클로로에틸)-N-니트로소우레아); 부술판 (1,4-부탄디올 디메탄술포네이트); (카르복시프탈레이토)백금; CBDCA (시스-(1,1-시클로부탄디카르복실레이토)디암민백금(II))); CCNU (N-(2-클로로에틸)-N'-시클로헥실-N-니트로소우레아); CHIP (이프로플라틴; NSC 256927); 클로람부실; 클로로조토신 (2-[[[(2-클로로에틸) 니트로소아미노]카르보닐]아미노]-2-데옥시-D-글루코피라노스); 시스-백금 (시스플라틴); 클로메손; 시아노모르폴리노독소루비신; 시클로디손; 디안히드로갈락티톨 (5,6-디에폭시둘시톨); 플루오로도판 ((5-[(2-클로로에틸)-(2-플루오로에틸)아미노]-6-메틸-우라실); 헵술팜; 하이칸톤; 인돌리노벤조디아제핀 이량체 DGN462; 멜팔란; 메틸 CCNU ((1-(2-클로로에틸)-3-(트랜스-4-메틸시클로헥산)-1-니트로소우레아); 미토마이신 C; 미토졸아미드; 질소 머스타드 ((비스(2-클로로에틸) 메틸아민 히드로클로라이드); PCNU ((1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-니트로소우레아)); 피페라진 알킬화제 ((1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디히드로클로라이드)); 피페라진디온; 피포브로만 (N,N'-비스(3-브로모프로피오닐) 피페라진); 포르피로마이신 (N-메틸미토마이신 C); 스피로히단토인 머스타드; 테록시론 (트리글리시딜이소시아누레이트); 테트라플라틴; 티오-테파 (N,N',N"-트리-1,2-에탄디일티오 포스포르아미드); 트리에틸렌멜라민; 우라실 질소 머스타드 (데스메틸도판); 요시-864 ((비스(3-메실옥시 프로필)아민 히드로클로라이드)로부터 선택된 알킬화제이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 시스플라틴; 카르보플라틴; 네다플라틴; 옥살리플라틴; 사트라플라틴; 트리플라틴 테트라니트레이트; 프로카르바진; 알트레타민; 다카르바진; 미토졸로미드; 테모졸로미드로부터 선택된 DNA 알킬화-유사 작용제이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 카르보쿠온; 카르무스틴; 클로르나파진; 클로로조토신; 듀오카르마이신; 에보포스파미드; 포테무스틴; 글루포스파미드; 로무스틴; 만노술판; 니무스틴; 페난트리플라틴; 피포브로만; 라니무스틴; 세무스틴; 스트렙토조토신; 티오테파; 트레오술판; 트리아지쿠온; 트리에틸렌멜라민; 트리플라틴 테트라니트레이트로부터 선택된 알킬화 항신생물제이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 알트레타민; 블레오마이신; 다카르바진; 닥티노마이신; 미토브로니톨; 미토마이신; 핑기앙마이신; 플리카마이신; 프로카르바진; 테모졸로미드; ABT-888 (벨리파립); 올라파립; KU-59436; AZD-2281; AG-014699; BSI-201; BGP-15; INO-1001; ONO-2231로부터 선택된 DNA 복제 및 복구 억제제이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 세포 주기 조정제, 예컨대 파클리탁셀; Nab-파클리탁셀; 도세탁셀; 빈크리스틴; 빈블라스틴; ABT-348; AZD-1152; MLN-8054; VX-680; 오로라 A-특이적 키나제 억제제; 오로라 B-특이적 키나제 억제제 및 범-오로라 키나제 억제제; AZD-5438; BMI-1040; BMS-032; BMS-387; CVT-2584; 플라보피리돌; GPC-286199; MCS-5A; PD0332991; PHA-690509; 셀리시클립 (CYC-202, R-로스코비틴); ZK-304709; AZD4877, ARRY-520: GSK923295A이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 아폽토시스 조절제 예컨대 AT-101 ((-)고시폴); G3139 또는 오블리메르센 (Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드); IPI-194; IPI-565; N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐술파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드); N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-시클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐술파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)술포닐)벤젠술폰아미드; GX-070 (오바토클락스(Obatoclax)®; 1H-인돌, 2-(2-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-3-메톡시-2H-피롤-5-일)-)); HGS1029; GDC-0145; GDC-0152; LCL-161; LBW-242; 베네토클락스; TRAIL 또는 사멸 수용체 (예를 들어, DR4 및 DR5)를 표적화하는 작용제 예컨대 ETR2-ST01, GDC0145, HGS-1029, LBY-135, PRO-1762; 카스파제, 카스파제-조절제, BCL-2 패밀리 구성원, 사멸 도메인 단백질, TNF 패밀리 구성원, 톨 패밀리 구성원, 및/또는 NF-카파-B 단백질을 표적화하는 약물이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 혈관신생 억제제, 예컨대 ABT-869; AEE-788; 악시티닙 (AG-13736); AZD-2171; CP-547,632; IM-862; 페갑타밉; 소라페닙; BAY43-9006; 파조파닙 (GW-786034); 바탈라닙 (PTK-787, ZK-222584); 수니티닙; SU-11248; VEGF 트랩; 반데타닙; ABT-165; ZD-6474; DLL4 억제제이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 프로테아솜 억제제, 예컨대 보르테조밉; 카르필조밉; 에폭소미신; 익사조밉; 살리노스포라미드 A이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 키나제 억제제 예컨대 아파티닙; 악시티닙; 보수티닙; 크리조티닙; 다사티닙; 에를로티닙; 포스타마티닙; 게피티닙; 이브루티닙; 이마티닙; 라파티닙; 렌바티닙; 무브리티닙; 닐로티닙; 파조파닙; 페갑타닙; 소라페닙; 수니티닙; SU6656; 반데타닙; 베무라페닙; CEP-701 (레사우르티닙); XL019; INCB018424 (룩솔리티닙); ARRY-142886 (셀레메티닙); ARRY-438162 (비니메티닙); PD-325901; PD-98059; AP-23573; CCI-779; 에베롤리무스; RAD-001; 라파마이신; 템시롤리무스; ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제, 예컨대 PI-103, PP242, PP30, 토린 1; LY294002; XL-147; CAL-120; ONC-21; AEZS-127; ETP-45658; PX-866; GDC-0941; BGT226; BEZ235; XL765이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 단백질 합성 억제제 예컨대 스트렙토마이신; 디히드로스트렙토마이신; 네오마이신; 프라미세틴; 파로모마이신; 리보스타마이신; 카나마이신; 아미카신; 아르베카신; 베카나마이신; 디베카신; 토브라마이신; 스펙티노마이신; 히그로마이신 B; 파로모마이신; 겐타미신; 네틸미신; 시소미신; 이세파미신; 베르다미신; 아스트로미신; 테트라시클린; 독시시클린; 클로르테트라시클린; 클로모시클린; 데메클로시클린; 리메시클린; 메클로시클린; 메타시클린; 미노시클린; 옥시테트라시클린; 페니메피시클린; 롤리테트라시클린; 테트라시클린; 글리실시클린; 티게시클린; 옥사졸리디논; 에페레졸리드; 리네졸리드; 포시졸리드; 라데졸리드; 란베졸리드; 수테졸리드; 테디졸리드; 펩티딜 트랜스퍼라제 억제제; 클로람페니콜; 아지드암페니콜; 티암페니콜; 플로르페니콜; 플류로무틸린; 레타파물린; 티아물린; 발네물린; 아지트로마이신; 클라리트로마이신; 디리트로마이신; 에리트로마이신; 플루리트로마이신; 조사마이신; 미데카마이신; 미오카마이신; 올레안도마이신; 로키타마이신; 록시트로마이신; 스피라마이신; 트롤레안도마이신; 틸로신; 케톨리드; 텔리트로마이신; 세트로마이신; 솔리트로마이신; 클린다마이신; 린코마이신; 피를리마이신; 스트렙토그라민; 프리스티나마이신; 퀴누프리스틴/달포프리스틴; 버지니아마이신이다.
일부 실시양태에서, 항-케모카인 수용체 또는 항 LRRC15 ADC의 약물 모이어티는 히스톤 데아세틸라제 억제제 예컨대 보리노스타트; 로미뎁신; 키다미드; 파노비노스타트; 발프로산; 벨리노스타트; 모세티노스타트; 아벡시노스타트; 엔티노스타트; SB939 (프라시노스타트); 레스미노스타트; 기비노스타트; 퀴시노스타트; 티오우레이도부티로니트릴 (케베트린(Kevetrin)™); CUDC-10; CHR-2845 (테피노스타트); CHR-3996; 4SC-202; CG200745; ACY-1215 (로실리노스타트); ME-344; 술포라판이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 다양한 캄프토테신 유도체 및 유사체 (예를 들어, NSC 100880, NSC 603071, NSC 107124, NSC 643833, NSC 629971, NSC 295500, NSC 249910, NSC 606985, NSC 74028, NSC 176323, NSC 295501, NSC 606172, NSC 606173, NSC 610458, NSC 618939, NSC 610457, NSC 610459, NSC 606499, NSC 610456, NSC 364830, 및 NSC 606497); 모르폴린이속소루비신; SN-38이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 토포이소머라제 II 억제제 예컨대 독소루비신; 아모나피드 (벤즈이소퀴놀린디온); m-AMSA (4'-(9-아크리디닐아미노)-3'-메톡시메탄술폰아닐리드); 안트라피라졸 유도체 ((NSC 355644); 에토포시드 (VP-16); 피라졸로아크리딘 ((피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2(6H)-프로판아민, 9-메톡시-N, N-디메틸-5-니트로-, 모노메탄술포네이트); 비산트렌 히드로클로라이드; 다우노루비신; 데옥시독소루비신; 미톡산트론; 메노가릴; N,N-디벤질 다우노마이신; 옥산트라졸; 루비다존; 테니포시드이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 DNA 삽입제 예컨대 안트라마이신; 키카마이신 A; 토메이마이신; DC-81; 시비로마이신; 피롤로벤조디아제핀 유도체; SGD-1882 ((S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5-옥소-5,11a-디히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5(11aH)-온); SG2000 (SJG-136; (11aS,11a'S)-8,8'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(7-메톡시-2-메틸렌-2,3-디히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5(11aH)-온))이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 RNA/DNA 항대사물 예컨대 L-알라노신; 5-아자시티딘; 5-플루오로우라실; 아시비신; 아미노프테린 유도체 N-[2-클로로-5[[(2, 4-디아미노-5-메틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]L-아스파르트산 (NSC 132483); 아미노프테린 유도체 N-[4-[[(2, 4-디아미노-5-에틸-6-퀴나졸리닐)메틸]아미노]벤조일]L-아스파르트산; 아미노프테린 유도체 N-[2-클로로-4-[[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]아미노]벤조일]L-아스파르트산 1수화물; 항폴레이트제 PT523 ((Nα-(4-아미노-4-데옥시프테로일)-Nγ-헤미프탈로일-L-오르니틴)); 베이커 가용성 안티폴 (NSC 139105); 디클로르알릴 로손 ((2-(3, 3-디클로로알릴)-3-히드록시-1,4-나프토퀴논); 브레퀴나르; 프토라푸르 ((전구약물; 5-플루오로-1-(테트라히드로-2-푸릴)-우라실); 5,6-디히드로-5-아자시티딘; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 유도체 (N-[[4-[[(2, 4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]-1-나프탈레닐]카르보닐]L-글루탐산); PALA ((N-(포스포노아세틸)-L-아스파르테이트); 피라조푸린; 트리메트렉세이트이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 DNA 항대사물 예컨대 3-HP; 2'-데옥시-5-플루오로우리딘; 5-HP; α-TGDR (α-2'-데옥시-6-티오구아노신); 아피디콜린 글리시네이트; ara C (시토신 아라비노시드); 5-아자-2'-데옥시시티딘; β-TGDR (β-2'-데옥시-6-티오구아노신); 시클로시티딘; 구아나졸; 히드록시우레아; 이노신 글리코디알데히드; 맥베신 II; 피라졸로이미다졸; 티오구아닌; 티오퓨린이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 미토콘드리아 억제제 예컨대 판크라티스타틴; 펜판스타틴; 로다민-123; 에델포신; d-알파-토코페롤 숙시네이트; 화합물 11β; 아스피린; 엘립티신; 베르베린; 세룰레닌; GX015-070 (오바토클락스®; 1H-인돌, 2-(2-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-3-메톡시-2H-피롤-5-일)-); 셀라스트롤 (트립테린); 메트포르민; 브릴리언트 그린; ME-344이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 항유사분열제 예컨대 알로콜키신; 아우리스타틴, 예컨대 MMAE (모노메틸 아우리스타틴 E) 및 MMAF (모노메틸 아우리스타틴 F); 할리콘드린 B; 세마도틴; 콜키신; 콜키신 유도체 (N-벤조일-데아세틸 벤즈아미드); 돌라스타틴-10; 돌라스타틴-15; 메이탄신; 메이탄시노이드, 예컨대 DM1 (N2'-데아세틸-N2'-(3-메르캅토-1-옥소프로필)-메이탄신); 로족신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유도체 ((2'-N-[3-(디메틸아미노)프로필]글루타라메이트 파클리탁셀); 도세탁셀; 티오콜키신; 트리틸 시스테인; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 핵 유출 억제제 예컨대 칼리스타틴 A; 델락톤마이신; KPT-185 (프로판-2-일 (Z)-3-[3-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아졸-1-일]프로프-2-에노에이트); 카주사마이신 A; 렙톨스타틴; 렙토푸라닌 A; 렙토마이신 B; 라트자돈; 베르디넥소르 ((Z)-3-[3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4-트리아졸-1-일]-N-피리딘-2-일프로프-2-엔히드라지드)이다.
일부 실시양태에서, 세포독성제는 호르몬 치료제 예컨대 아나스트로졸; 엑세메스탄; 아르족시펜; 비칼루타미드; 세트로렐릭스; 데가렐릭스; 데슬로렐린; 트릴로스탄; 덱사메타손; 플루타미드; 랄록시펜; 파드로졸; 토레미펜; 풀베스트란트; 레트로졸; 포르메스탄; 글루코코르티코이드; 독세르칼시페롤; 세벨라머 카르보네이트; 라소폭시펜; 류프롤리드 아세테이트; 메게스테롤; 미페프리스톤; 닐루타미드; 타목시펜 시트레이트; 아바렐릭스; 프레드니손; 피나스테리드; 릴로스탄; 부세렐린; 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH); 히스트렐린; 트릴로스탄 또는 모드라스탄; 포스렐린; 고세렐린이다.
항체 및/또는 결합 단편에 대한 부착 부위를 포함하거나 또는 이를 포함하도록 변형될 수 있는 이들 작용제 중 임의의 것은 본 발명에 따른 LRRC15 표적화 ADC에 포함될 수 있다.
CAR T 세포
제3 측면의 일부 제3 실시양태에 따르면, 접합체는 LRRC15 표적화를 위해 조작된 키메라 항원 수용체 접합체이다. 최근에, CAR T 세포는 그의 임상 성공 및 신속한 FDA 승인으로 인해 주목받았고, 그 전문이 본원에 포함되는 WO2020/102240을 참조한다. CAR T 세포 접근법에서는, 종양 세포 상에 존재하는 항원에 대해 특이적인 CAR을 발현하도록 T 세포가 조작된다. 이어서, 이들 조작된 T 세포를 동일한 환자에게 재투여한다. 주사 시, CAR T 세포는 표적 세포 상의 표적화된 항원을 인식하여 표적 세포 사멸을 유도한다. 따라서, 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포 (CAR T 세포)는 의학적 용도, 예컨대 종양 치료를 위한 신규 양식을 구성한다. 키메라 항원 수용체 (CAR)는 특이적 항원, 예를 들어 종양 항원을 표적화하도록 설계된 유전자 조작된 수용체이다. 이러한 표적화는, 예를 들어 CAR을 발현하는 CAR T 세포가 특이적 종양 항원을 통해 종양을 표적화하고 사멸시킬 수 있도록 종양에 대한 세포독성을 발생시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, LRRC15에 대해 제공된 항체 또는 항원 결합 단편은 LRRC15 발현 세포의 특이적 인식을 위해 CAR T 세포를 조작하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 CAR은
(i) 표적 세포에 의해 발현된 LRRC15 또는 케모카인 수용체를 인식하고 그에 결합하기 위한 제공된 항 LRRC15 항체로부터 유래된 인식 영역, 예를 들어 단일 쇄 단편 가변 (scFv) 영역, 및
(ii) CAR에서 T 세포 활성화 신호로서의 역할을 할 수 있는 활성화 신호전달 도메인, 예를 들어 T 세포의 CD3 쇄
를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 CAR은 생체내에서 T 세포의 연장된 활성화를 달성하기 위해 공동-자극 도메인 (예를 들어, CD137, CD28 또는 CD134)을 포함한다. 공동-자극 도메인의 부가는 CAR을 함유하는 T 세포의 생체내 증식 및 생존을 증진시키고, 초기 임상 데이터는 이러한 구축물이 질환, 예컨대 암의 치료에서 유망한 치료제임을 보여주었다. 본 발명에 따르면, CAR T 세포는 LRRC15를 발현하는 세포의 국부 또는 전신 이상 존재를 갖는 임의의 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
이중특이적 항체
제3 측면의 일부 제4의 고도로 바람직한 실시양태에 따르면, 접합체는 이중특이적 항체 또는 다중특이적 항체이거나 또는 이를 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 적어도 1개의 Fc 도메인을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 모이어티는 제2 측면에 따른 항체 또는 항원 결합 단편이고, 이중특이적 항체의 제2 결합 모이어티는 제2 측면에 따른 동일하거나 상이한 항체 또는 항원 결합 단편이다.
일부 추가 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 모이어티는 제2 측면에 따른 항체 또는 항원 결합 단편이고, 이중특이적 항체의 제2 결합 모이어티는 세포-표면 단백질, 예컨대 세포 유형-특이적 항원에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 이중특이적 항체의 제2 결합 모이어티는 체크포인트 단백질을 표적화하는 항체 또는 항원 결합 단편, 예컨대 항 PD1 항체, 항 PD-L1 항체 또는 CTLA-4 항체이다. 적합한 체크포인트 단백질 표적화 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 세미플리맙, 도스타를리맙, 또는 이필리무맙을 포함한다. 이들 실시양태 중 일부 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제2 결합 모이어티는 HER2 표적화 항체, 예컨대 트라스투주맙, 페르투주맙 및/또는 마르게툭시맙이다.
이중- 또는 다중특이적 항체를 제조하기 위한 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 이뮤노글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동-발현 (문헌 [Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983), WO 93/08829, 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)] 참조), 및 2개의 상이한 모노클로날 항체의 화학적 접합 (문헌 [Staerz et al., (1985) Nature 314(6012): 628-31] 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다중특이적 항체는 또한 2개 이상의 항체 또는 단편을 가교시키는 것에 의해 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,676,980, 및 문헌 [Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)] 참조), 이중-특이적 항체를 생산하기 위해 류신 지퍼를 사용하여 (예를 들어, 문헌 [Kostelny et al., J. Immunol, 148(5): 1547- 1553 (1992)] 참조), 이중특이적 항체 단편을 제조하기 위한 디아바디 기술을 사용하여 (예를 들어, 문헌 [Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)] 참조), 단일-쇄 Fv (sFv) 이량체를 사용하여 (예를 들어, 문헌 [Gruber et al., J. Immunol, 152:5368 (1994)] 참조), 예를 들어 문헌 [Tutt et al., J. Immunol. 147: 60 (1991)]에 기재된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조하는 것에 의해, 및 문헌 [Labrijn AF et al., Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110:5145-50]에 따른 제어된 Fab 아암 교환 (cFAE)에 의해 제조될 수 있다.
진단 및 연구 용도를 위한 접합체
제3 측면의 일부 제5 실시양태에 따르면, 접합체는 검출가능한 모이어티를 포함한다. 검출가능한 모이어티의 예는 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질, 생물발광 물질, 방사성 물질, 양전자 방출 금속, 비방사성 상자성 금속 이온 및 반응성 모이어티를 포함한다. 검출가능한 물질은 항체 또는 그의 단편에 직접적으로, 또는 예를 들어 관련 기술분야에 공지된 링커 또는 또 다른 모이어티를 통해 간접적으로, 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 커플링 또는 접합될 수 있다. 효소적 표지의 예는 루시페라제 (예를 들어, 반딧불이 루시페라제 및 박테리아 루시페라제; 미국 특허 번호 4,737,456), 루시페린, 2,3-디히드로프탈라진디온, 말레이트 데히드로게나제, 우레아제, 퍼옥시다제, 예컨대 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRPO), 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제 (예를 들어, 글루코스 옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 및 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제), 헤테로시클릭 옥시다제 (예컨대 우리카제 및 크산틴 옥시다제), 락토퍼옥시다제, 마이크로퍼옥시다제 등을 포함한다.
적합한 보결분자단 복합체의 예는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함하고; 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예는 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린을 포함하고; 적합한 방사성 물질의 예는 125I, 131I, 111In 또는 99mTc를 포함한다.
LRRC15의 발현의 검출은 일반적으로 생물학적 샘플 (개체의 종양, 세포, 조직, 또는 체액)을 본 발명에 따른 1종 이상의 항체 또는 단편 (임의로 검출가능한 모이어티에 접합됨)과 접촉시키고, 샘플이 케모카인 수용체 또는 LRRC15에 대해 양성인지의 여부, 또는 샘플이 대조군 샘플과 비교하여 변경된 (예를 들어, 감소된 또는 증가된) 발현을 갖는지를 검출하는 것을 수반한다.
IL2v를 포함하는 접합체
제3 측면의 일부 제6 실시양태에 따르면, 접합체는 CD25 결합이 제거된 IL-2 변이체 (IL2v)를 포함한다. 바람직하게는, IL-2 변이체는 이종이량체 Fc-부분을 갖는 본원에 기재된 LRRC15 항체의 C-말단에 융합된다.
제약 조성물
제4 측면에 따르면, 본 발명에 따른 접합체, 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
예를 들어, 제약 조성물은 제1 측면에 따른 접합체를 치료 유효량으로 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편을 치료 유효량으로 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 제3 측면에 따른 접합체를 치료 유효량으로 포함한다.
바람직하게는, 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함한다.
제약 조성물은 목적하는 정도의 순도를 갖는 항체, 단편 또는 접합체를 임의적인 생리학상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed.; Mack Pub. Co.: Eaton, Pa., 1990). 제약 조성물은 예를 들어 동결건조 제제 또는 수용액의 형태일 수 있다.
담체, 부형제, 안정화제
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트 완충제 (예를 들어 PBS), 시트레이트 완충제 및 다른 유기 산 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (예를 들어 약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈®, 플루로닉® 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
제약상 적합한 부형제는 특히 하기를 포함한다:
충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 (예컨대, 예를 들어, 아비셀(Avicel)®), 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘 (예컨대, 예를 들어, 디-카포스(Di-Cafos)®)),
연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),
좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경질 지방),
용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),
계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트), 레시틴, 인지질, 지방 알콜 (예컨대, 예를 들어, 라네트(Lanette)®), 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 스판(Span)®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예컨대, 예를 들어, 트윈®), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 (예컨대, 예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머 (예컨대, 예를 들어, 플루로닉®),
완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카르보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민),
등장화제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),
흡착제 (예를 들어 고분산 실리카),
점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카르보머, 폴리아크릴산 (예컨대, 예를 들어, 카르보폴(Carbopol)®); 알기네이트, 젤라틴),
붕해제 (예를 들어 변형된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대, 예를 들어, 엑스플로탑(Explotab)®), 가교 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐 (예컨대, 예를 들어, 액디솔(AcDiSol)®)),
유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카 (예컨대, 예를 들어, 에어로실(Aerosil)®),
필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어, 콜리돈(Kollidon)®), 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예컨대 예를 들어, 유드라짓(Eudragit)®)),
캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스),
합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, 예를 들어 유드라짓®), 폴리비닐피롤리돈 (예컨대, 예를 들어 콜리돈®), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),
가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),
침투 증진제,
안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),
보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨, 파라-아미노벤조산 (pABA)),
착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 예를 들어 산화철, 이산화티타늄),
향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.
고도로 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은
a. 본 발명에 따른 접합체 또는 항체, 예를 들어 0.1 내지 10 mg/ml 또는 2.5 mg/ml, 및
b. 시트레이트, 예를 들어 1 mM 내지 100 mM 또는 30 mM, 및/또는
c. 수크로스, 예를 들어 1 mM 내지 100 mM 또는 50 mM, 및/또는
d. EDTA, 예를 들어 0.1 mM 내지 20 mM 또는 2 mM, 및/또는
e. pABA, 예를 들어 0.01 내지 10 mg/ml 또는 0.5 mg/ml, 및/또는
f. 폴리소르베이트, 예를 들어 0.1 내지 20% 또는 7%
를 포함한다.
다중 치료 활성 화합물
본 발명에 따르면, 제약 조성물은, 예를 들어 치료될 특정한 적응증에 필요하거나 유익한 것으로서, 1종 초과의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에 따르면, 제약 조성물은 1종 이상의 추가의 치료 활성 화합물을 포함한다.
이들 실시양태의 일부 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료 활성 화합물(들)은
a) 체크포인트 단백질, 예컨대 PD1, PD-L1 또는 CTLA-4를 표적화하는 항체 또는 소분자, 및/또는
b) HER2 및/또는 EGFR을 표적화하는 항체 또는 소분자, 및/또는
c) 화학요법제, 예컨대 탁산, 독소루비신, 시스-플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴, 및/또는
d) 표적화된 키나제 억제제, 예컨대 소라페닙, 레고라페닙 또는 MEKi-1
을 포함한다.
체크포인트 억제제와의 조합
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 추가의 치료 활성 화합물(들)은 체크포인트 단백질, 예컨대 PD1, PD-L1 또는 CTLA-4를 표적화하는 항체 또는 소분자를 포함한다. 체크포인트 단백질을 표적화하는 적합한 항체는 니볼루맙 (PD1; 인간 IgG4), 펨브롤리주맙 (PD1; 인간화 IgG4), 아테졸리주맙 (PD-L1; 인간화 IgG1), 아벨루맙 (PD-L1; 인간 IgG1), 두르발루맙 (PD-L1; 인간 IgG1), 세미플리맙, 세미플리맙-rwlc (PD-1; 인간 mAb), 도스타를리맙 (TSR-042) (PD-1; 인간화 IgG4), 또는 이필리무맙 (CTLA-4; 인간 IgG1)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 체크포인트 단백질을 표적화하는 항체 또는 소분자는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 그의 조합을 표적화한다.
HER2 또는 EGFR 표적화 항체 또는 분자와의 조합
일부 바람직한 실시양태에 따르면, 추가의 치료 활성 화합물(들)은 HER2 및/또는 EGFR을 표적화하는 항체 또는 소분자를 포함한다. HER2를 표적화하는 적합한 항체는 트라스투주맙 (HER2; 인간화 IgG1), 페르투주맙 (HER2; 인간화 IgG1), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (HER2; 인간화 IgG1; ADC), [fam-]트라스투주맙 데룩스테칸, fam-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki (HER2; 인간화 IgG1 ADC), 사시투주맙 고비테칸; 사시투주맙 고비테칸-hziy (TROP-2; 인간화 IgG1 ADC) 및/또는 마르게툭시맙 (HER2; 키메라 IgG1)이다. EGFR을 표적화하는 적합한 항체는 세툭시맙 (EGFR; 키메라 IgG1), 파니투무맙 (EGFR; 인간 IgG2), 및 네시투무맙 (EGFR; 인간 IgG1)이다.
치료 항체와의 조합
일부 실시양태에 따르면, 추가의 치료 활성 화합물(들)은 무로모납- CD3 (CD3; 뮤린 IgG2a), 에팔리주맙 (CD11a; 인간화 IgG1), 토시투모맙-I131 (CD20; 뮤린 IgG2a), 네바쿠맙 (내독소; 인간 IgM), 에드레콜로맙 (EpCAM; 뮤린 IgG2a), 카투막소맙 (EPCAM/CD3; 래트/마우스 이중특이적 mAb), 다클리주맙 (IL-2R; 인간화 IgG1), 압식시맙 (GPIIb/IIIa; 키메라 IgG1 Fab), 리툭시맙 (CD20; 키메라 IgG1), 바실릭시맙 (IL-2R; 키메라 IgG1), 팔리비주맙 (RSV; 인간화 IgG1), 인플릭시맙 (TNF; 키메라 IgG1), 트라스투주맙 (HER2; 인간화 IgG1), 아달리무맙 (TNF; 인간 IgG1), 이브리투모맙 티욱세탄 (CD20; 뮤린 IgG1), 오말리주맙 (IgE; 인간화 IgG1), 세툭시맙 (EGFR; 키메라 IgG1), 베바시주맙 (VEGF; 인간화 IgG1), 나탈리주맙 (a4 인테그린; 인간화 IgG4), 파니투무맙 (EGFR; 인간 IgG2), 라니비주맙 (VEGF; 인간화 IgG1 Fab), 에쿨리주맙 (C5; 인간화 IgG2/4), 세르톨리주맙 페골 (TNF; 인간화 Fab, PEG화), 우스테키누맙 (IL-12/23; 인간 IgG1), 카나키누맙 (IL-1β; 인간 IgG1), 골리무맙 (TNF; 인간 IgG1), 오파투무맙 (CD20; 인간 IgG1), 토실리주맙 (IL-6R; 인간화 IgG1), 데노수맙 (RANK-L; 인간 IgG2), 벨리무맙 (BLyS; 인간 IgG1), 이필리무맙 (CTLA-4; 인간 IgG1), 브렌툭시맙 베도틴 (CD30; 키메라 IgG1; ADC), 페르투주맙 (HER2; 인간화 IgG1), 아도-트라스투주맙 엠탄신 (HER2; 인간화 IgG1; ADC), 락시바쿠맙 (비. 안트라시스 PA; 인간 IgG1), 오비누투주맙 (CD20; 인간화 IgG1 당조작됨), 실툭시맙 (IL-6; 키메라 IgG1), 라무시루맙 (VEGFR2; 인간 IgG1), 베돌리주맙 (α4β7 인테그린; 인간화 IgG1), 니볼루맙 (PD1; 인간 IgG4), 펨브롤리주맙 (PD1; 인간화 IgG4), 블리나투모맙 (CD19, CD3; 뮤린 이중특이적 탠덤 scFv), 알렘투주맙 (CD52; 인간화 IgG1), 에볼로쿠맙 (PCSK9; 인간 IgG2), 이다루시주맙 (다비가트란; 인간화 Fab), 네시투무맙 (EGFR; 인간 IgG1), 디누툭시맙 (GD2; 키메라 IgG1), 세쿠키누맙 (IL-17a; 인간 IgG1), 메폴리주맙 (IL-5; 인간화 IgG1), 알리로쿠맙 (PCSK9; 인간 IgG1), 다라투무맙 (CD38; 인간 IgG1), 엘로투주맙 (SLAMF7; 인간화 IgG1), 익세키주맙 (IL-17a; 인간화 IgG4), 레슬리주맙 (IL-5; 인간화 IgG4), 올라라투맙 (PDGFRα; 인간 IgG1), 베즐로톡수맙 (클로스트리디움 디피실레 장독소 B; 인간 IgG1), 아테졸리주맙 (PD-L1; 인간화 IgG1), 오빌톡사시맙 (비. 안트라시스 PA; 키메라 IgG1), 브로달루맙 (IL-17R; 인간 IgG2), 두필루맙 (IL-4R α; 인간 IgG4), 이노투주맙 오조가미신 (CD22; 인간화 IgG4; ADC), 구셀쿠맙 (IL-23 p19; 인간 IgG1), 사릴루맙 (IL-6R; 인간 IgG1), 아벨루맙 (PD-L1; 인간 IgG1), 에미시주맙 (인자 IXa, X; 인간화 IgG4, 이중특이적), 오크렐리주맙 (CD20; 인간화 IgG1), 벤랄리주맙 (IL-5R α; 인간화 IgG1), 두르발루맙 (PD-L1; 인간 IgG1), 겜투주맙 오조가미신 (CD33; 인간화 IgG4; ADC), 에레누맙, 에레누맙-aooe (CGRP 수용체; 인간 IgG2), 갈카네주맙, 갈카네주맙-gnlm (CGRP; 인간화 IgG4), 부로수맙, 부로수맙-twza (FGF23; 인간 IgG1), 라나델루맙, 라나델루맙-flyo (혈장 칼리크레인; 인간 IgG1), 모가물리주맙, 모가물리주맙-kpkc (CCR4; 인간화 IgG1), 틸드라키주맙; 틸드라키주맙-asmn (IL-23 p19; 인간화 IgG1), 프레마네주맙, 프레마네주맙-vfrm (CGRP; 인간화 IgG2), 라불리주맙, 라불리주맙-cwvz (C5; 인간화 IgG2/4), 세미플리맙, 세미플리맙-rwlc (PD-1; 인간 mAb), 이발리주맙, 이발리주맙-uiyk (CD4; 인간화 IgG4), 에마팔루맙, 에마팔루맙-lzsg (IFNg; 인간 IgG1), 목세투모맙 파수도톡스, 목세투모맙 파수도톡스-tdfk (CD22; 뮤린 IgG1 dsFv 면역독소), 카플라시주맙, 카플라시주맙-yhdp (폰 빌레브란트 인자; 인간화 나노바디), 리산키주맙, 리산키주맙-rzaa (IL-23 p19; 인간화 IgG1), 폴라투주맙 베도틴, 폴라투주맙 베도틴-piiq (CD79b; 인간화 IgG1 ADC), 로모소주맙, 로모소주맙-aqqg (스클레로스틴; 인간화 IgG2), 브롤루시주맙, 브롤루시주맙-dbll (VEGF-A; 인간화 scFv), 크리잔리주맙; 크리잔리주맙-tmca (CD62 (일명 P-셀렉틴); 인간화 IgG2), 엔포르투맙 베도틴, 엔포르투맙 베도틴-ejfv (넥틴-4; 인간 IgG1 ADC), [fam-]트라스투주맙 데룩스테칸, fam-트라스투주맙 데룩스테칸-nxki (HER2; 인간화 IgG1 ADC), 테프로투무맙, 테프로투무맙-trbw (IGF-1R; 인간 IgG1), 엡틴주맙, 엡틴주맙-jjmr (CGRP; 인간화 IgG1), 이사툭시맙, 이사툭시맙-irfc (CD38; 키메라 IgG1), 사시투주맙 고비테칸; 사시투주맙 고비테칸-hziy (TROP-2; 인간화 IgG1 ADC), 이네빌리주맙 (CD19; 인간화 IgG1), 레론리맙 (CCR5; 인간화 IgG4), 사트랄리주맙 (IL-6R; 인간화 IgG2), 나르소플리맙 (MASP-2, 인간 IgG4), 타파시타맙 (CD19; 인간화 IgG1), REGNEB3 (에볼라 바이러스; 3종의 인간 IgG1의 혼합물), 낙시타맙 (GD2; 인간화 IgG1), 오포르투주맙 모나톡스 (EpCAM; 인간화 scFv 면역독소), 벨란타맙 마포도틴 (B-세포 성숙 항원; 인간화 IgG1 ADC), 마르게툭시맙 (HER2; 키메라 IgG1), 타네주맙 (신경 성장 인자; 인간화 IgG2), 도스타리맙 (TSR-042) (PD-1; 인간화 IgG4), 테플리주맙 (CD3; 인간화 IgG1), 아두카누맙 (아밀로이드 베타; 인간 IgG1), 수팀리맙 (BIVV009) (C1s; 인간화 IgG4), 에비나쿠맙 (안지오포이에틴-유사 3; 인간 IgG4)으로부터 선택된 치료 항체를 포함한다.
세포독성제 또는 세포증식억제제와의 조합
일부 실시양태에 따르면, 추가의 치료 활성 화합물(들)은 방사성핵종, 알킬화제, DNA 가교제, DNA 삽입제 (예를 들어, 홈 결합제, 예컨대 작은 홈 결합제), 세포 주기 조정제, 아폽토시스 조절제, 키나제 억제제, 단백질 합성 억제제, 미토콘드리아 억제제, 핵 유출 억제제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, RNA/DNA 항대사물 및 항유사분열제로부터 선택된 세포증식억제제 및/또는 세포독성제를 추가로 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 세포독성제는 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 키네신-스핀들 단백질 (KSP) 억제제, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT) 억제제 또는 피롤로벤조디아제핀 유도체이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 또는 제약 조성물과 조합하여 화학요법제 및/또는 항암제를 사용하는 것은
1. 어느 하나의 작용제 단독의 투여와 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는 데 있어서 보다 우수한 효능을 제공하고/거나,
2. 투여되는 화학요법제의 보다 적은 양의 투여를 제공하고/거나,
3. 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증으로 환자에서 내약성이 우수한 화학요법 치료를 제공하고/거나,
4. 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
5. 치료된 환자 사이에서 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
6. 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료된 환자 사이에서 보다 긴 생존 시간을 제공하고/거나,
7. 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
8. 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 효능 및 내약성만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 생성하는
역할을 한다.
의학적 용도/치료 방법
제5 측면에 따르면, 의약으로서 사용하기 위한 제1 또는 제3 측면에 따른 접합체 또는 제2 측면에 따른 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제4 측면에 따른 제약 조성물이 제공된다.
또한, 예를 들어 LRRC15를 발현하는 세포를 수반하는 종양 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1 또는 제3 측면에 따른 접합체 또는 제2 측면에 따른 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제4 측면에 따른 제약 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 유효량의 제1 또는 제3 측면에 따른 접합체 또는 제2 측면에 따른 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제4 측면에 따른 제약 조성물을 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 제1 바람직한 실시양태에서, 의약으로서 사용하기 위한 제1 측면에 따른 접합체가 제공된다. 일부 제2 바람직한 실시양태에서, 의약으로서 사용하기 위한 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편이 제공된다. 일부 제3 바람직한 실시양태에서, 의약으로서 사용하기 위한 제3 측면에 따른 접합체가 제공된다. 일부 제4 바람직한 실시양태에서, 의약으로서 사용하기 위한 제4 측면에 따른 제약 제제가 제공된다.
치료 용도를 위해, 본 발명에 따른 항체 또는 항원 결합 단편 또는 접합체 또는 제약 조성물은 환자 또는 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 대상체에게 제약상 허용되는 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 볼루스로서 정맥내로 또는 일정 기간에 걸친 연속 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활막내, 척수강내, 경구, 국소, 또는 흡입 경로에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명에 따른 항체, 단편, 접합체 및 제약 조성물은 국소뿐만 아니라 전신 치료 효과를 발휘하도록 종양내, 종양주위, 병변내, 또는 병변주위 경로에 의해 투여되기에 특히 적합하다.
가능한 투여 경로는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하), 폐내 및 비강내를 포함한다. 또한, 항체, 단편, 접합체 및 제약 조성물은 펄스 주입에 의해, 예를 들어 항체, 단편 또는 접합체의 감소하는 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 부분적으로 투여가 단기적인지 만성인지에 따라 주사, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 피하 주사에 의해 제공된다. 투여되는 양은 다양한 인자, 예컨대 임상 증상, 환자 또는 대상체의 체중, 및 다른 약물이 투여되는지에 따라 좌우될 수 있다. 통상의 기술자는 투여 경로가 치료될 장애 또는 상태에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다.
항체의 투여 빈도는 3-6개월마다 1회 내지 매주 또는 매일 투여의 범위일 수 있다. 유사하게, 용량 수준은 낮은 mg 고정 용량 (항체에 따라 매일, 매주, 격주, 또는 매월) 내지 최대 대략 1 g 용량의 범위이다. 투여 빈도는 표적의 농도 및 전환율, 표적의 생체분포, 항체, 단편 또는 접합체의 반감기, 및 항체, 단편, 접합체 및 제약 조성물의 생물학적 효과를 약리학상 관련 수준에서의 그의 존재를 넘어서 증진시킬 수 있는 잠재적 약역학적 효과를 포함한 다양한 인자에 좌우된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 항체 또는 접합체의 적절한 투여량은 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 경과, 항체가 예방, 진단 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 선행 요법, 대상체의 임상 병력 및 항체 변이체에 대한 반응, 및 담당 의사 또는 건강 수의학 전문가의 판단에 좌우될 것이다. 항체는 대상체에게 1회 또는 일련의 치료에 걸쳐 적합하게 투여된다.
정맥내로 투여되는 경우에, 항체, 단편 또는 접합체를 포함하는 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 주입은 투여되는 항체, 단편, 접합체 및 제약 조성물, 및 투여되는 항체, 단편 또는 접합체의 양에 따라 약 0.5 내지 약 2.5시간의 기간에 걸쳐, 약 0.5 내지 약 2.0시간의 기간에 걸쳐, 약 0.5 내지 약 1.5시간의 기간에 걸쳐, 또는 약 1.5시간의 기간에 걸쳐 이루어질 수 있다.
TTC의 경우에, 방사성약제는 바람직하게는 500 kBq/kg 내지 2 MBq/kg 체중, 바람직하게는 1.5 MBq/kg의 토륨-227 투여량의 투여량 수준으로 투여된다. 상응하게, 단일 투여량은 적합한 체중, 예컨대 30 내지 150 kg, 바람직하게는 40 내지 100 kg을 곱한 이들 범위 중 약 임의의 것을 포함할 수 있다. 각각의 환자에 대한 구체적 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상의 치료 시험을 이용하여 확인될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 항체 또는 항체 접합체는 ≥ 0.15 mg/kg, ≥ 1 mg/kg, ≥ 1.5 mg/kg, ≥ 3 mg/kg, ≥ 5 mg/kg, ≥ 10 mg/kg의 총 용량으로 투여된다. 놀랍게도, ≥ 약 1.5 mg/kg 접합체의 용량은 잠재적인 표적 매개된 약물 배치를 피하는 것으로 발견되었다. 표적-매개된 약물 배치 (TMDD)는 유의한 비율의 약물 (용량 대비)이 약리학적 표적에 높은 친화도로 결합되어, 이러한 상호작용이 약물의 약동학적 특성에 반영되는 특별한 경우에 상응한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 접합체는 방사성동위원소가 추가로 로딩되고, 약 ≥ 200 kBq/kg, ≥ 250 kBq/kg, ≥ 300 kBq/kg, ≥ 350 kBq/kg, ≥ 400 kBq/kg, ≥ 450 kBq/kg, ≥ 500 kBq/kg, ≥ 550 kBq/kg, ≥ 600 kBq/kg, ≥ 650 kBq/kg, ≥ 700 kBq/kg, ≥ 750 kBq/kg, ≥ 800 kBq/kg, ≥ 850 kBq/kg, ≥ 900 kBq/kg, ≥ 950 kBq/kg, 1000 kBq/kg, ≥ 1100 kBq/kg, ≥ 1200 kBq/kg, ≥ 1300 kBq/kg, ≥ 1400 kBq/kg, ≥ 1500 kBq/kg으로 투여된다.
예를 들어, 본 발명에 따른 접합체는 ≥ 1.5 mg/kg 및 ≥ 200 kBq/kg, ≥ 250 kBq/kg, ≥ 300 kBq/kg, ≥ 350 kBq/kg, ≥ 400 kBq/kg, ≥ 450 kBq/kg 또는 ≥ 500 kBq/kg의 총 용량으로 투여된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 항체, 단편 또는 항체 접합체는 적어도 1.5 mg/kg의 항체 용량 및/또는 적어도 250 kBq/kg의 방사성 용량으로 투여된다.
구체적 적응증
TCGA 데이터세트에 따르면, LRRC15는 신경교종, 갑상선암, 폐암, 결장직장암, 두경부암, 위암, 간암, 췌장암, 신암, 요로상피암, 전립선암, 고환암, 유방암, 자궁경부암, 자궁내막암 및 흑색종을 갖는 환자에서 과다발현될 수 있다.
원칙적으로, 본 발명에 따른 항체, 단편, 접합체 및 제약 조성물은 LRRC15 발현 세포를 수반하는 임의의 암의 치료에 사용될 수 있다.
예를 들어, 암은 LRRC15를 발현하는 세포를 포함할 수 있고, 예컨대 유방암, 두경부암, 편평 세포암, (편평) 폐암, 췌장암, 미만성 대 B-세포 암종, 폐 선암종, 결장직장암, 위암 및 육종을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 암은 LRRC15를 발현하는 기질 세포를 포함한다. 일부 다른 또는 동일한 예에서, 암은 LRRC15를 발현하는 종양 세포를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 접합체, 항체 또는 단편은 육종, 유방암, 폐암, 결장직장암, 비소세포 폐 암종 (NSCLC), 고환암 또는 흑색종의 치료에서 의약으로서 사용된다.
조합 치료
제5 측면에 따른 일부 바람직한 실시양태에 따르면, 의학적 용도는 1종 이상의 추가의 치료 활성 화합물과 동시, 개별 또는 순차적 조합으로의 용도이다.
LRRC15 항체, 그의 단편 또는 접합체는 항암 특성을 갖는 다른 작용제 또는 치료에 보조적으로 - 또는 그와 함께 - 사용될 수 있다. 보조적으로 사용되는 경우에, 항체, 단편 또는 접합체 및 다른 작용제(들)는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 단일, 조합 제약 조성물 또는 제제로 함께 제제화될 수 있거나, 또는 단일 협응 투여 요법 또는 상이한 투여 요법으로 개별적으로 제제화되고 투여될 수 있다. LRRC15 항체, 그의 단편 또는 접합체와 함께 보조적으로 투여되는 작용제는 LRRC15 항체, 그의 단편 또는 접합체 및 다른 작용제가 서로 유해한 영향을 미치지 않도록 LRRC15 항체, 그의 단편 또는 접합체에 대한 상보적 활성을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 LRRC15 항체, 단편 또는 접합체와 보조적으로 사용될 수 있는 작용제는 제약 조성물을 위한 추가의 치료 활성 화합물로서 본원의 다른 곳에 기재된 것일 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 LRRC15 항체, 단편 또는 접합체와 보조적으로 사용될 수 있는 작용제는 알킬화제, 혈관신생 억제제, 항체, 항대사물, 항유사분열, 항증식제, 항바이러스, 오로라 키나제 억제제, 아폽토시스 프로모터 (예를 들어, Bcl-2 패밀리 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE (이중특이적 T 세포 연관체) 항체, 항체 약물 접합체, 생물학적 반응 조절제, 시클린-의존성 키나제 억제제, 세포 주기 억제제, 시클로옥시게나제-2 억제제, DVD, 백혈병 바이러스 종양유전자 상동체 (ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질 (HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역물질, 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)의 억제제, 삽입 항생제, 키나제 억제제, 키네신 억제제, Jak2 억제제, 포유동물 라파마이신 표적 억제제, 마이크로RNA, 미토겐-활성화 세포외 신호-조절 키나제 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 폴리 ADP (아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제, 백금 화학요법제, 폴로-유사 키나제 (Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제 (PI3K) 억제제, 프로테아솜 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드, 소형 억제 리보핵산 (siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등, 뿐만 아니라 이들 작용제 중 1종 이상의 조합일 수 있다.
진단 용도
본원에 기재된 바와 같은 LRRC15 항체, 단편 및 접합체는 다양한 목적을 위해, 예를 들어 시험관내, 생체내 및 생체외 적용 및/또는 시험관내, 생체내 및 생체외 진단을 위해 사용될 수 있다.
제6 측면에 따르면, 진단제로서 사용하기 위한 제1 또는 제3 측면에 따른 접합체 또는 제2 측면에 따른 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제4 측면에 따른 제약 조성물이 제공된다.
예를 들어, LRRC15 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 LRRC15-발현 종양의 존재를 검출하는 데 사용될 수 있다. 혈청 및 조직 생검 시편을 포함한 다양한 생물학적 샘플 내의 LRRC15-발현 세포 또는 유출된 LRRC15의 존재 또는 수준이 분석될 수 있다.
또한, LRRC15 표적화 접합체는 다양한 영상화 방법론, 예컨대 예를 들어 99Tc (또는 상이한 동위원소)를 사용한 면역섬광조영에 사용될 수 있다. 예를 들어, 111In 접합된 항-PSMA 항체를 사용하여 기재된 것과 유사한 영상화 프로토콜을 사용하여 종양을 검출할 수 있다 (Sodee et al., Clin. Nuc. Med. 21: 759-766, 1997).
때때로 "이뮤노PET"로 불리는, 방사성표지된 모노클로날 항체를 사용한 양전자 방출 단층촬영 (PET)은 비-침습성 종양 검출뿐만 아니라 치료 계획을 위한 매력적인 방법이다 (Zhang, Yin, Hao Hong, and Weibo Cai. "PET tracers based on Zirconium-89." Current radiopharmaceuticals 4.2 (2011): 131-139.). PET 적용을 위해, 본 발명에 따른 접합체는 89Zr (t1/2 = 3.3일), 124I (t1/2 = 4.2일), 64Cu (t1/2 = 12.7시간), 86Y (t1/2 = 14.7시간), 또는 PET 적용에 적합한 임의의 다른 베타 입자 방출 방사성핵종으로 로딩될 수 있다 (또한 문헌 [Herzog et al., J. Nucl. Med. 34:2222-2226, 1993] 참조). 지르코늄-89는 비교적 낮은 양전자 방출 확률 (23%)을 갖지만, 그의 비교적 낮은 에너지 (397 keV)로 인해 PET에서 우수한 품질의 영상을 수득할 수 있다.
대안적으로, 본 발명에 따른 감마 방출체의 착물화를 위해 배열된 킬레이트화제를 포함하는 접합체는 SPECT 적용에 사용될 수 있다.
이들 발견에 기초하여 LRRC15는 암 연관 섬유모세포 (CAF) 및 중간엽 세포에 대한 신규 마커로서 제안되었다.
LRRC15 항체에 대한 DNA/RNA
제7 측면에 따르면, 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 예시적인 폴리뉴클레오티드의 서열이 서열 목록으로 제공된다.
항체용 벡터
제8 측면에 따르면, 제7 측면에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 제공된다.
항체용 생산 세포
제9 측면에 따르면, 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편의 생산을 위해 배열된 단리된 세포가 제공된다. 바람직하게는, 단리된 세포는 포유동물 숙주 세포, 예컨대 CHO 세포 또는 HEK293 세포이다.
항체 생산 방법
제10 측면에 따르면, 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제1 또는 제3 측면에 따른 접합체를 생산하는 방법이 제공된다.
동일하거나 상이할 수 있는 일부 바람직한 실시양태에서, 방법은 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화 기를 LRRC15에 결합하는 적어도 1개의 표적화 모이어티에 커플링시켜 조직-표적화 킬레이트화제 착물을 수득하는 것을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 방사성핵종은 227Th이고, 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화 기를 LRRC15에 결합하는 적어도 1개의 표적화 모이어티에 커플링시키는 것에 이어서 수득된 조직-표적화 킬레이트화제 착물을 방사성핵종의 4+ 이온을 포함하는 수용액과 접촉시킨다.
일부 바람직한 실시양태에서, 방법은 제9 측면에 따른 세포를 배양하여 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편을 수득하는 것을 포함하고, 임의로 항체 또는 항원-결합 단편을 정제하는 것을 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 방법은 제7 측면에 따른 폴리뉴클레오티드를 제조하는 것을 포함한다.
부분들의 키트
제11 측면에 따르면, 제2 측면에 따른 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제1 또는 제3 측면에 따른 접합체, 또는 제4 측면에 따른 제약 조성물을 사용에 대한 지침서와 함께 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 항체, 단편, 접합체 또는 제약 조성물은 키트, 즉 지침서와 함께 1개 이상의 용기 내의 미리 결정된 양의 시약의 포장된 조합물로 제공될 수 있다. 예를 들어, 항체, 단편 또는 접합체가 치료 항체, 단편 또는 접합체인 경우, 사용에 대한 지침서는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 항체가 효소로 표지되는 경우, 키트는 효소에 의해 요구되는 기질 및 보조인자 (예를 들어, 검출가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)를 포함할 수 있다. 또한, 다른 첨가제, 예컨대 안정화제, 완충제 (예를 들어, 차단 완충제 또는 용해 완충제) 등이 포함될 수 있다. 다양한 시약의 상대량은 검정의 감도를 실질적으로 최적화하는 시약의 용액 중 농도를 제공하기 위해 광범위하게 달라질 수 있다. 특히, 시약은 용해 시 적절한 농도를 갖는 시약 용액을 제공할 부형제를 포함하는 건조 분말로서, 통상적으로 동결건조된 것으로서 제공될 수 있다.
추가의 용도
본원에 기재된 바와 같은 LRRC15 항체, 단편 및 접합체는 다양한 목적을 위해, 예를 들어 시험관내 및 생체외 적용 및/또는 시험관내 및 생체외 진단을 위해 사용될 수 있다.
구체적 예에서, 항체 또는 접합체는 LRRC15 또는 LRRC15 발현 세포의 정제 또는 고정화에 사용될 수 있다.
또 다른 구체적 예에서, 항체 또는 접합체는, 예를 들어 면역검정에서 생물학적 샘플 내의 LRRC15 또는 LRRC15 발현 세포의 수준을 정성적으로 및/또는 정량적으로 측정하는 데 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Second Edition (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988)]을 참조한다.
일반적 절차
방사성핵종은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 수득될 수 있다. 지르코늄-89의 가장 널리 사용되는 사이클로트론 제조 방법은 이트륨-89로부터 (p,n) 반응을 사용하는 것이다.
킬레이트화제 및 표적화 모이어티의 접합
킬레이트화제 또는 킬레이트화 기는 반응성 관능기를 사용하여 표적화 모이어티에 직접적으로 또는 링커를 사용하여 간접적으로 공유 커플링 (접합)될 수 있다. 통상적인 생체접합 기술은 아미드 커플링을 위해 카르복실산 또는 활성화된 에스테르 (예를 들어 N-히드록시숙신이미드 NHS-에스테르, 테트라플루오로페닐 TFP-에스테르), 티오우레아 커플링을 위해 이소티오시아네이트, 및 티올 커플링을 위해 말레이미드와 같은 관능기를 이용한다. 클릭 화학이 또한, 예를 들어 전통적인 구리(I) 촉매된 아지드-알킨 휘스겐 1,3-쌍극자 고리화첨가 "클릭" 반응 (1,2,3-트리아졸-고리 연결을 형성함), 또는 구리-무함유 반응, 예컨대 변형-촉진된 아지드-알킨 고리화첨가 (예를 들어 디벤조시클로옥틴/아지드 반응) 및 딜스-알더 클릭 반응 (예를 들어 트랜스시클로옥텐/1,2,4,5-테트라진)과 함께 사용될 수 있다.
방사성핵종의 도입
접합체 내로의 방사성핵종의 도입은 치료 또는 진단 설정에서 접합체의 투여 전 또는 후에 이루어질 수 있다. 방사성표지 및 1-단계 방사성표지 전에, 특히 짧은 반감기 방사성핵종을 사용한 접합체의 합성이 바람직하다. 그러나, α-입자 방사선면역접합체의 개발은 보다 복잡한 절차를 필요로 할 수 있다.
마규어(Maguire) 등은 최대 80%의 방사화학적 수율을 가능하게 하는 모노클로날 항체의 225Ac 방사성표지를 위한 1-단계 방법을 제안하였다 (Maguire, William F., et al., "Efficient 1-step radiolabeling of monoclonal antibodies to high specific activity with 225Ac for α-particle radioimmunotherapy of cancer." Journal of Nuclear Medicine 55.9 (2014): 1492-1498).
람달(Ramdahl) 등은 DOTA 킬레이트화제와 비교하여 Me-3,2-HOPO를 사용한 227Th 방사성표지에 관한 뛰어난 특성 및 안정성을 보고하였다 (Ramdahl, Thomas, et al., "An efficient chelator for complexation of thorium-227." Bioorganic & medicinal chemistry letters 26.17 (2016): 4318-4321.).
추가의 접근법, 예컨대 표적화 접합체의 투여를 방사성동위원소로부터 분리하는 예비표적화가 관련 기술분야에 공지되어 있다 (Altai, Mohamed, et al., "Pretargeted imaging and therapy." Journal of Nuclear Medicine 58.10 (2017): 1553-1559.).
화학식 I에 따른 화합물의 합성
하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하며, 이는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환의 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 치환기 R1, R2, R3, R4 중 임의의 것의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조).
반응식 A: 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로로서, 여기서 n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 B: 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 경로로서, 여기서 n, R1, R2, R3, 및 R4는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는다.
반응식 C: HOPO 킬레이트화제 (A)의 제조를 위한 경로로서, 여기서 n은 상기 화학식 (I)에 주어진 바와 같은 의미를 갖는다. PG1은 카르복실산 보호기 tert-부틸이고, PG2는 페놀 보호기, 예컨대 벤질이다.
적합하게 보호된 히드록시피리돈 A-HOPO를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 아미드 커플링 조건 하에 테트라아민 A-아민에 커플링시킨다. 가능한 반응 조건은 아미드 커플링 시약, 예컨대 HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다음 단계에서, 보호기를 각각의 보호기에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건에 의해 제거한다. 가능한 반응 조건은 염산, 브로민화수소산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 중 브로민화수소에 의한 절단을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
반응식 D: HOPO 킬레이트화제 (A)의 제조를 위한 경로로서, 여기서 n은 상기 화학식 (I)에 주어진 바와 같은 의미를 갖고 LG는 이탈기이다. PG1은 카르복실산 보호기 메틸 또는 tert-부틸이고, PG2는 페놀 보호기, 예컨대 벤질이다. PG3은 PG1에 대해 직교 절단될 수 있는 카르복실산 보호기, 예컨대 메틸 또는 에틸이다.
PG3-보호된 옥살아세테이트 나트륨 염을 적합한 조건 하에 클로로아세톤 및 암모니아와 반응시켜 보호된 히드록시피리돈 A-HOPO-1을 수득한다. 이들 반응 조건은 가열, 승압 또는 루이스 산, 예컨대 삼염화알루미늄의 사용을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이어서, A-HOPO-1을 PG2-X와의 반응에 의해 페놀 위치에서 보호하여 A-HOPO-2를 수득한다. 그 후, A-HOPO-2를 활성화된 보호된 아세트산 등가물, 예컨대 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시켜 PG-HOPO-3을 수득한다. 마지막으로 PG3을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건에 의해 예컨대 예를 들어 에틸 또는 메틸 에스테르의 절단을 위한 수산화리튬에 의해 선택적으로 절단하여 A-HOPO를 수득한다.
본 합성에서 제2 및 제3 단계의 순서는 교환될 수 있으며, 이는 페놀의 보호 전에 피리딘 NH를 알킬화시킨다는 것을 의미한다.
반응식 E1: A-아민의 제조를 위한 경로로서, 여기서 n은 상기 화학식 (I)에 주어진 바와 같은 의미를 갖고 LG는 이탈기이다.
비스-반응성 A-아민-1을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 알킬계 친핵성 치환을 위한 조건 하에 적절한 아지드, 예컨대 아지드화나트륨과 반응시켜 비스 아지드 A-아민-2를 수득한다. 이어서, 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 알킬계 친핵성 치환을 위한 조건 하에 적절한 비스-반응성 알칸, 예컨대 1,3-디브로모프로판과 추가로 반응시켜 테트라아지드 A-아민-3을 수득한다. 테트라아지드 A-아민-3을 아지드가 상응하는 아민으로 환원되는 데 전형적인 조건, 예컨대 목탄 상 팔라듐 또는 트리페닐 포스핀을 사용한 촉매 수소화 하에서 테트라아민 A-아민으로 환원시킨다.
반응식 E2: A-아민의 제조를 위한 대안적 경로로서, 여기서 n은 상기 화학식 (I)에 주어진 바와 같은 의미를 갖고, PG4는 아민 보호기이고, LG는 이탈기이다.
트리스아민 A-아민-4를 말단 1급 아민에서 적합한 보호기, 예컨대 Boc, Fmoc, Cbz 또는 트리틸로 보호하여 비스-보호된 트리스아민 A-아민-5를 제공한다. 이어서, 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 알킬계 친핵성 치환을 위한 조건 하에 적절한 비스-반응성 알칸, 예컨대 1,3-디브로모프로판과 추가로 반응시켜 테트라키스-보호된 헥사아민 A-아민-6을 수득한다. 이어서, A-아민-6을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건 하에 탈보호하여 A-아민을 수득한다.
실시예
모든 실시예는 본원에 달리 기재된 경우를 제외하고는 표준 기술을 사용하여 수행하였다. 하기 실시예의 상용 분자 생물학 기술은 표준 실험실 매뉴얼, 예컨대 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed.; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
227Th의 생성
0.25 ml의 7 M HNO3을 악티늄 혼합물에 첨가하고 (증발 건조됨) 음이온 교환 칼럼을 통해 용액을 용리함으로써, 2주 동안 딸에서 성장한 227Ac 혼합물로부터 227Th를 선택적으로 단리하였다. 칼럼은 대략 70 mg의 AG-1x8 음이온 교환 수지 (바이오라드 래보러토리즈(Biorad Laboratories), 미국 캘리포니아주 허큘레스) (니트레이트 형태)를 함유하는 2 mm의 내부 직경 및 30 mm의 길이를 가졌다. 칼럼을 2-4 ml의 7 M HNO3으로 세척하여 227Ac, 223Ra 및 Ra 딸을 제거하는 한편 227Th는 유지시켰다. 후속적으로 227Th를 수 ml의 12M HCl을 사용하여 칼럼으로부터 스트리핑하였다. 최종적으로, HCl을 증발 건조시키고, 227Th를 0.05 M HCl 중에 재용해시켰다.
실시예 1: 항체, 항원 및 참조 화합물의 생성
모든 항체를 표준 일시적 형질감염 절차를 사용하여 HEK293 세포에서 발현시키고, 단백질-A 및 크기 배제 크로마토그래피를 통해 세포 배양 상청액으로부터 정제하였다.
일부 예에서, 선행 기술 항체 서열, 예컨대 TPP-12942 (huM25)의 것을 무작위로 변경시켰다. 생성된 항체 중 단지 소수만이 개선된 거동을 나타내었다. 개선된 특징을 갖는 예만이 본원에 포함된다.
다른 예에서, 완전 인간 항체 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 고정된 표적으로서 인간 LRRC15 및 뮤린 LRRC15의 세포외 도메인을 사용한 단백질 패닝 (문헌 [Hoogenboom H. R., Nat Biotechnol 2005; 23(3):1105-16] 참조)에 의해 LRRC15-특이적, 인간 모노클로날 항체, 예컨대 TPP-1633 (중쇄 및 경쇄는 서열식별번호: 19 및 서열식별번호: 20에 제공됨)을 단리하였다.
LRRC15에 대한 단백질 서열을 유니프롯KB/TrEMBL 데이터베이스로부터 하기 식별자를 사용하여 검색하였다: 인간 LRRC15에 대해 Q8TF66, 뮤린 LRRC15에 대해 Q80X72 및 시노몰구스 (마카카 파시쿨라리스) LRRC15에 대해 G7NYR2.
LRRC15 단백질의 재조합 세포외 도메인을 수득하기 위해, 세포외 도메인에 His 태그를 C-말단 첨부하고, 표준 일시적 형질감염 절차를 사용하여 HEK293 세포에서 발현시켰다 (인간 LRRC15에 대해 서열식별번호: 137, 뮤린 LRRC15에 대해 서열식별번호: 138 및 마카카 파시쿨라리스 LRRC15에 대해 서열식별번호: 139 참조). 단백질을 Ni-IMAC 및 크기 배제 크로마토그래피를 통해 세포 배양 상청액으로부터 정제하였다.
상이한 Fab-파지를 파지 디스플레이를 사용하여 확인하고, 상응하는 항체를 가용성 Fab에 존재하지 않는 누락된 CH2-CH3 도메인을 제공하는 포유동물 IgG1 발현 벡터 내로 재클로닝하였다. 생성된 IgG를 포유동물 세포에서 일시적으로 발현시키고, 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하고, 인간 및 뮤린 LRRC15에 대한 그의 결합 능력에 의해 추가로 특징화하였다. 항체 TPP-1633은 200 nM 범위의 1가 친화도 (KD)로 인간 및 마우스 LRRC15 둘 다에 대해 교차-반응성인 것으로 밝혀졌다.
항체 TPP-1633 및 TPP-12942를 추가로 서열 배선화에 적용하였고, 추가의 변경을 도입하였다. 생성된 항체 (TPP-1633의 경우 TPP-14389, TPP-14392, TPP-17073, TPP-17074 및 TPP-12942의 경우 TPP-17078, TPP-17405, TPP-17418, TPP-17419, TPP-17421, TPP-17422)를 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 평가된 바와 같이 1가 결합 친화도 (KD) 및 오프-레이트 (kd)와 관련하여 특징화하였다. 놀랍게도, 둘 다의 패밀리의 변이체는 친화도와 관련해서뿐만 아니라 표 1에 열거되고 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 다중의 다른 특성과 관련해서 뛰어난 것으로 밝혀졌다.
실시예 1: 오프-타겟에 대한 결합의 평가
비관련 인간 표적에 대한 잠재적 오프-타겟 결합 활성을 평가하기 위해, 항체 TPP-12942 및 TPP-1633을 오프-타겟 프로파일링을 위한 레트로게닉스(Retrogenix) (영국 하이 피크) 세포 마이크로어레이에 적용하였다. 간략하게, 각각의 시험 항체를 4575종의 상이한 인간 형질 막 단백질을 개별적으로 발현하는 슬라이드 상의 고정된 HEK293 세포에 대한 결합에 대해 고정된 항체 용량으로 스크리닝하였다. 후속적으로, 용량 반응으로 각각의 오프-타겟으로 형질감염된 살아있는 HEK293 세포에 대해 유동 세포측정법에 의해 히트를 확인하였다.
놀랍게도, TPP-12942 및 TPP-1633에 대한 고정 용량을 결정하였을 때, TPP-1633은 20 μg/ml의 항체 농도까지 고정된, 비형질감염 HEK293 세포에 대해 어떠한 배경 신호도 제공하지 않았음이 발견되었다. 따라서, TPP-1633에 대한 고정 용량은 20 μg/ml로 설정되었다. 대조적으로, TPP-12942는 20 μg/ml에서 실질적인 배경 염색을 나타내었다. 따라서, 1차 스크린을 위한 농도는 huM25의 경우 5 μg/ml로 감소되었다.
고정 용량에서 슬라이드 상의 고정된 HEK293 세포에 대한 결합에 대해 스크리닝 시, 둘 다의 항체는 LRRC15에 특이적으로 및 재현가능하게 강한 강도로 결합하였다. 4개의 추정 오프-타겟 히트를 용량 반응으로 살아있는 HEK293-형질감염된 세포에 대해 유동 세포측정법에 의해 평가하였다. 살아있는 세포 상에서 ≥ 1μg/ml의 TPP-12942와 에프린 유형-B 수용체 6 (EPHB6) 사이에서 오프 타겟 효과를 확인할 수 있었다 (표 2, 도 1).
표 1: 선행 기술 항체 TPP-12942와 비교한 본 발명의 항체의 특성의 개관. nd: 결정되지 않음.
표 1 계속: 선행 기술 항체 TPP-12942와 비교한 본 발명의 항체의 특성의 개관. nd: 결정되지 않음.
표 2: LRRC15/Zs그린1, EPHB6/Zs그린1, PIK3AP1/Zs그린1, 또는 Zs그린1-단독 (ZS HEK)으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 TPP-12942 (huM25)의 결합. Zs그린1은 조안투스(Zoanthus) 종으로부터 유래된 상업적으로 입수가능한 밝은 녹색 형광 단백질이다. 유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같은 알렉사 플루오르 647 (AF647) 표지된 2차 항체의 중앙 형광 대 항체 농도가 제시된다. LRRC15에 대한 TPP-12942의 EC50 결합 값은 1.4 +/- 0.5 μg/ml인 것으로 결정되었다. EPHB6-형질감염 세포에 대한 TPP-12942의 상승된 결합이 명백하다.
추가의 레트로게닉스 세포 마이크로어레이 스크린을 항체 TPP-14389 및 TPP-14392에 대해 수행하였으며, 이번에는 20 μg/ml의 항체를 사용하여 고정된 세포 상의 5647종의 인간 형질 막 단백질을 커버하였다. 둘 다의 항체는 강한 중앙 형광에 의해 나타난 바와 같이 그의 1차 표적 LRRC15를 인식하였다. TPP-14392에 대해서는 다른 특이적 세포 표면 상호작용이 관찰되지 않았으며, 이는 1차 표적 LRRC15에 대한 높은 특이성을 나타낸다. TPP-14389에 대해, 카텝신 S (CTSS)에 대한 초기 히트는 살아있는 세포를 사용한 유동 세포측정 분석에 의해 확인되지 않았다 (표 3, 도 2). 요약하면, TPP-12942와의 비교는 TPP-14389 및 TPP-14392에 대해 오프-타겟 결합에서의 뛰어난 프로파일을 제시하였다.
표 3: LRRC15/Zs그린1, CTSS/Zs그린1, 또는 Zs그린1-단독 (ZS HEK)으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 TPP-14389의 결합. 유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같은 AF647-표지된 2차 항체의 중앙 형광 대 항체 농도가 제시된다. LRRC15에 대한 TPP-14389의 EC50 결합 값은 0.26 +/- 0.03 μg/ml인 것으로 결정되었다. 카텝신 S (CTSS)-형질감염된 세포에 대한 TPP-14389의 결합은 명백하지 않다.
EPHB6에 대한 TPP-17078 및 TPP-17421의 오프-타겟 결합을 특징화하기 위해, 항체를 TPP-12942를 사용하는 병렬 실험으로 LRRC15 및 EPHB6-형질감염된 HEK293 세포에 대한 유동 세포측정 결합 분석에 적용하였다 (표 4, 도 3, 4).
표 4: LRRC15/Zs그린1, EPHB6/Zs그린1 또는 Zs그린1 단독으로 형질감염된 HEK293 세포에 대한 TPP-12942 (huM25), TPP-17078, 및 TPP-17421뿐만 아니라 IgG1 이소형 대조군 TPP-754의 결합. 유동 세포측정법에 의해 결정된 바와 같은 AF647-표지된 2차 항체의 중앙 형광 대 항체 농도가 제시된다. 세포에 대한 각각의 항체의 배경 결합 (즉, Zs그린1 단독 형질감염체에 대한 결합)은 각각의 항체 농도에 대해 LRRC15 형질감염된 세포로부터 차감할 수 있다. LRRC15에 대한 TPP-12942, TPP-17078 및 TPP-17421의 EC50 결합 값은 각각 0.20 μg/ml, 0.15 μg/ml 및 0.42 μg/ml인 것으로 결정되었다. 인간 IgG1 이소형 대조군 TPP-754에 대한 결합은 명백하지 않다. EPHB6에 대한 TPP-12942의 EC50 결합 값은 51.8 μg/ml인 것으로 결정되었다. TPP-754는 인간 IgG1 이소형 대조군이다.
각각의 시험 항체는 1차 표적, LRRC15에 대해 유의한 (및 대략 동등한) 수준의 결합을 나타내었다. 이전에 관찰된 바와 같이, EPHB6에 대한 2차 오프-타겟 상호작용은 TPP-12942에 의해 관찰되었다. EPHB6에 대한 이러한 상호작용은 TPP-17078의 경우에 크게 감소되었고, TPP-17421의 경우에는 부재하였다. 요약하면, 본 발명에 따른 항체, 특히 TPP-14389, TPP-14392, TPP-17421 및 TPP-17078은 선행 기술 항체 TPP-12942와 비교하여 개선된 오프-타겟 결합을 보여준다. 또한, 이들 항체는 어떠한 다중반응성도 나타내지 않는다 (FACS에서 LRRC15 음성 세포의 패널에 대한 결합에 의해 평가된 바와 같음).
오프-타겟 결합의 부재는 인간 환자에게 예정된 치료 항체에 대한 중요한 특색으로, 이는 예상외의 안전성 문제 또는 약동학적 불충분을 초래할 수 있기 때문이다. 이는 예상된 생물학적 활성을 입증하였지만, 또한 모세 혈관종 유발의 비통상적인 독성 프로파일을 갖는 항-PD1 항체 SHR-1210 (또한 캄렐리주맙으로도 공지됨)을 사용한 초기 임상 시험으로부터의 결과에 의해 예시된다. 이러한 고도로 특이적인 부작용은 다른 항-PD1 항체에 대해서는 보고되지 않았기 때문에, 독성은 이러한 항체의 오프-타겟 결합 활성에 기인한다 (Finlay et al., MAbs. 2019 Jan;11(1):26-44).
실시예 3: LRRC15에 대한 항체의 온도-의존성 결합
항-LRRC-15 항체가 상이한 온도에서 결합의 차이를 나타내는지 평가하기 위해, 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용하여 결합 검정을 수행하였다. 결합 검정은 비아코어 T200 기기 상에서 10℃, 20℃, 25℃ 및 37℃의 온도에서 검정 완충제 HBS EP+, 1 mg/ml BSA (소 혈청 알부민), 300 mM NaCl, 0.05% NaN3을 사용하여 수행하였다. 항체를 CM5 센서 칩에 공유 아민 커플링된 항-인간 Fc IgG를 통해 포획하고, 인간 LRRC15를 다중 사이클 동역학 모드에서 1.56 - 200 nM의 농도 시리즈로 분석물로서 사용하였다. 각각의 온도에서 동일한 포획 수준을 갖도록 사전-실험을 수행하였다. 수득된 센서그램을 1:1 랭뮤어 결합 모델에 피팅하여 동역학적 데이터를 유도하였다. 결과를 표 5에 제시한다.
표 5: TPP-12942, TPP-17078, TPP-17074, TPP-17421, TPP-1633, TPP-14389, TPP-14392에 대한 상이한 온도에서 획득된 동역학적 데이터의 요약.
TPP-12942와 비교하여, TPP-17078 및 TPP-17421 둘 다는 10℃에서 37℃로 온도가 증가함에 따라 친화도의 단지 미미한 손실을 나타내며 (또한 도 5 참조), 이는 주로 해리율 상수 kd의 보다 느린 감소에 의해 유도된다. 중요한 것으로, 37℃에서의 항체-항원 복합체의 반감기는 유의하게 상이하다 (TPP-12942의 경우 1.6분, TPP-17078의 경우 17.5분 및 TPP-17421의 경우 64.2분) (표 6).
표 6: TPP-1633, TPP-14389, TPP-14392, TPP-12942, TPP-17421, TPP-17074, TPP-17078에 대한 상이한 온도에서의 KD 값에 기초하여 계산된 항체-항원 복합체 반감기의 요약.
이러한 특색은 화합물이 인간 환자에서 ~ 37℃에서 작용할 것이 요구되기 때문에 치료적 개입에 특히 관련되며, 따라서 결합 복합체의 연장된 반감기를 갖는 항체는 종양 부위에서 장기간 보유되고 TTC를 표적화할 것이다. TPP-17074는 37℃에서만 결합의 감소를 나타내지만, 그 미만에서는 그렇지 않고, 또한 CDR 내로의 특이적 돌연변이의 도입은 온도 구배에서 해리율 상수의 놀라운 안정화로 이어진다는 것을 나타낸다.
실시예 2: 엔탈피 결합제의 엔트로피 결합제로의 전환
열역학은 상호작용이 일어나는 이유 및 상호작용에 대한 구동력이 무엇인지 설명하는 것을 돕는다. 항-LRRC15 항체에 대한 열역학적 파라미터를 평가하기 위해, 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용하여 결합 검정을 수행하였다. 결합 검정은 비아코어 T200 기기 상에서 10℃, 20℃, 25℃ 및 37℃의 온도에서 검정 완충제 HBS EP+, 1 mg/ml BSA, 300 mM NaCl, 0.05% NaN3을 사용하여 수행하였다. 항체를 CM5 센서 칩에 공유 아민 커플링된 항-인간 Fc IgG를 통해 포획하고, 인간 LRRC15를 다중 사이클 동역학 모드에서 1.56 - 200 nM의 농도 시리즈로 분석물로서 사용하였다. 각각의 온도에서 동일한 포획 수준을 갖도록 사전-실험을 수행하였다. 수득된 센서그램을 1:1 랭뮤어 결합 모델에 피팅하여 동역학적 데이터를 유도하였다. 비아코어 T200 소프트웨어에서 통합 열역학 위자드를 사용하여 열역학적 파라미터를 수득하였다. 반트 호프(Van't Hoff) 및 아이링(Eyring) 플롯을 계산하고, 플롯팅하고, 열역학적 파라미터를 유도하였다. 열역학적 파라미터를 표 7에 제시한다.
표 7: 열역학적 파라미터, 자유 깁스 에너지 (ΔG), 엔탈피 (ΔH) 및 엔트로피 항 (-TΔS)을 6종의 상이한 항체에 대해 kJ/mol 단위로 제시한다.
임의의 자발적 생물학적 상호작용은 깁스 자유 에너지 ΔG의 음의 변화에 의해 유도되며, 이는 엔탈피 (ΔH) 및 엔트로피 (ΔS) 항에서 추가로 분석될 수 있다. 엔탈피에 의해 구동되는 상호작용은 비-공유 상호작용, 예컨대 수소 결합, 반 데르 발스 또는 정전기적 상호작용, 예컨대 염 가교에 의해 유발된다. 그 반대의 경우, 엔트로피 구동되는 반응은 항체, 항원 또는 둘 다에서의 입체형태적 변화 또는 수반되는 결합 파트너와 상호작용하는 용매 분자의 재조직화의 관점에서 시스템의 변화에 기초한다.
또한, 엔탈피/엔트로피 보상 효과의 개념도 존재한다. 예를 들어, 새로운 비-공유 상호작용에 의한 엔탈피의 획득은 입체형태적 자유의 관점에서 복합체에서의 보다 높은 제약으로 이어지고, 따라서 시스템의 엔트로피가 감소한다.
표 7 및 도 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 모든 항-LRRC15 항체는 엔탈피 항에 의해 구동되고, 엔트로피 부담을 갖는다. 놀랍게도, TPP-17421은 항체 TPP-12942와 비교하여 음의 엔트로피 항을 나타낸다. 본원에서, 변경은 놀랍게도 엔탈피 항을 낮춤으로써 완전히 상이한 열역학적 지문을 유도하였지만, 다른 한편으로는 엔트로피 장벽을 완전히 폐지하고 엔트로피 구동력을 도입하였다. 따라서, 다른 개선된 TPP-12942 버전과 동일하거나 동등한 친화도에 도달하기 위해, TPP-17421은 높은 엔탈피 값을 필요로 하지 않지만, 조합된 보다 작은 변화를 사용한다. 이러한 지문은 비-공유 상호작용에 의한 높은 특이성 사이의 상호작용과 잘 균형을 이루지만, 다른 한편으로는 항체-항원 복합체 내로 예를 들어 보다 많은 가요성을 또한 도입하여, TPP-12942에는 존재하지 않는 이러한 엔트로피 효과를 이용하는 특이성을 추가적으로 유도한다.
실시예 3: 시노몰구스 원숭이에서의 클리어런스율
일부 항체의 약동학적 특성을 암컷 시노몰구스 원숭이 (엠. 파시쿨라리스)에서 평가하였다 (n=2, 각각). 동물에게 PBS 완충제 중 항체 용액의 단일 볼루스를 정맥내로 1 mg/kg 체중으로 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 적어도 336시간 내지 최대 672시간에 걸쳐 최종 시점을 포함하여 상이한 시점 (10개 초과의 시점) 후에 채취하였다. 혈액을 K3 EDTA 튜브에 수집하고, 원심분리에 의해 혈장을 수득하고, 후속적으로 혈장을 -20℃에서 동결시켰다.
혈장 중 시험 항체의 혈장 농도를 일반적 IgG ELISA를 사용하여 결정하였다. 간략하게, ELISA 플레이트를 염소로부터의 항-인간 IgG-Fc로 코팅하였다. 시험 샘플과 함께 인큐베이션한 후, 플레이트를 세척하고, 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)에 접합된 당나귀로부터의 항-인간-IgG(H+L) 항체를 사용하여 인큐베이션하였다. 또 다른 세척 단계 후, HRP-기질 OPD를 첨가하고, 발색 생성물을 490 nm에서의 흡수에 의해 모니터링하였다. 공지된 농도의 표준 샘플을 포함시키고, 수득된 값을 4-파라미터 방정식에 의해 피팅하였다. LLOQ (정량 하한치)와 ULOQ (정량 상한치) 사이의 미지의 농도는 내삽에 의해 결정하였다. 약동학적 파라미터, 예컨대 CL (클리어런스)을 비-구획 분석 (NCA)에 의해 계산하였다. 파라미터를 계산하기 위한 알고리즘은 약동학의 일반 교과서에 공개된 규칙에 기초하였고, CL = 용량 / AUC이다. 상이한 LRRC15 항체에 대한 클리어런스 CL 값을 표 8에 제시한다:
표 8: 암컷 시노몰구스 원숭이 (n=2, 각각)에서 상이한 항체에 대해 결정된 클리어런스 (CL) 값.
TPP-14389, TPP-14392 및 TPP-17078에 대한 클리어런스 값 CL은 TPP-12942의 CL 값보다 유의하게 더 낮다. 신체 내에서 항체 분자의 체류 시간은 클리어런스율 CL이 낮을수록 증가할 것이고, 보다 긴 체류는 표적 부위에서 항체의 보다 우수한 축적을 발생시킬 것으로 예상된다. 따라서, 낮은 클리어런스 값 CL을 갖는 항체는 표적 부위, 예컨대 LRRC15-양성 종양에서 보다 잘 축적될 것으로 예상되기 때문에 일반적으로 보다 큰 치료 잠재력을 가질 것으로 예상될 수 있다. 또한, 치료 용도에서의 덜 빈번한 투여가 고려될 수 있다. 요약하면, 본 발명에 따른 항체는 선행 기술 항체 TPP-12942와 비교하여 뛰어난 클리어런스 거동을 보여준다.
실시예 4: 친화도 및 종 교차-반응성의 결정
항-LRRC15 항체의 결합 동역학 및 친화도뿐만 아니라 그의 종 교차-반응성 프로파일을 평가하기 위해, 표면 플라즈몬 공명 (SPR)을 사용하여 결합 검정을 수행하였다. 결합 검정은 비아코어 T200 기기 상에서 25℃에서 검정 완충제 HBS EP+, 1 mg/ml BSA, 300 mM NaCl, 0.05% NaN3을 사용하여 수행하였다. 항체를 CM5 센서 칩에 공유 아민 커플링된 항-인간 Fc IgG를 통해 포획하고, 인간, 마우스 및 시노몰구스 LRRC15를 다중 사이클 동역학 모드에서 1.56 - 200 nM의 농도 시리즈로 분석물로서 사용하였다. 신뢰할 수 있는 해리율 상수 (kd)를 수득하기 위해, 해리율을 2가지 농도의 항원 주사 (25 nM 및 200 nM)에 대해 2.000초에서 12.000초로 연장시켰다. 수득된 센서그램을 1:1 랭뮤어 결합 모델에 피팅하여 동역학적 데이터를 유도하였다. 결과를 표 9에 제시한다.
표 9: SPR을 사용한 프로파일링된 항-LRRC15 항체의 동역학적 데이터
동역학적 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 친화도는 TPP-1633 또는 TPP-12942로부터 유래된 모든 제시된 변이체에 대해 유의하게 개선되었다. 친화도는 심지어 특정 변이체에 대해 서브나노몰 범위로 개선되었다. 개선은 TPP-1633의 경우 10-2 s-1 범위 및 TPP-12942의 경우 10-3 s-1 범위로부터 10-5 s-1 범위로의 해리율 상수 kd의 감소에 의해 크게 유도된다. 이러한 개선은 항체-항원 반감기를 수분으로부터 수시간의 범위로 이동시키며, 이는 항체가 종양 상에서 아마도 보다 오래 보유되게 할 것이고 보다 오래 작용할 수 있기 때문에 치료 용도를 위한 강력한 이익이다.
놀랍게도, 개선은 인간 LRRC15뿐만 아니라 시노몰구스 및 마우스 LRRC15 단백질에 대해서도 관찰되었다. 따라서, 인간 LRRC15에 대한 친화도를 개선시키는 것은 시노몰구스 또는 마우스 단백질에 대한 결합의 상실로 이어지지 않았고, 대신에 모든 종에 대한 전반적 개선을 발생시켰다. 이는 또한 시험된 항-LRRC15 항체의 교차-반응성 결합을 강조한다.
실시예 5: 항체 서열의 배선화
선행 기술 항체 TPP-12942는 IMGT 데이터베이스에 기재된 바와 같이 인간 배선으로부터 다중 편차를 보유한다 (http://www.imgt.org/ 참조).
TPP-12942는 확인된 가장 가까운 배선 경쇄로부터 16개의 편차를 보유한다 (KV1-39-J4, TPP-21469; 연속 넘버링; 서열식별번호: 141): S28D, S31N, K42G, P44V, L46F, A50Y, A51T, S54R, Q56H, F71Y, Y87F, S91G, Y92E, S93A, T94L, L96W.
TPP-12942는 확인된 가장 가까운 배선 중쇄로부터 24개의 편차를 보유한다 (V1-2-02.1-J4, TPP-21468 (서열식별번호: 140)/TPP-21470 (서열식별번호: 142); 연속 넘버링): Q1E, T28K, T30S, G31S, Y33W, M34I, H35E, R38K, M48I, W50E, N52L, N54G, G56D, G57T, A61N, Q62E, Q65K, G66D, V68A, M70F, R72S, S77N, Y106W 및 D108G.
TPP-12942 항체와 비교하여, 본 발명에 따른 항체는 배선으로부터 감소된 수의 아미노산 편차를 보유한다.
가장 가까운 인간 배선 서열과 비교하여 항체의 보다 적은 수의 배선 편차는 항원 결합에 영향을 미치지 않으면서 항체 또는 파지-디스플레이 유래 인간 항체의 뮤린 함량을 감소시켜, 전체 "인간화정도"를 증가시키고, 이는 그러한 분자에 의해 유발되는 면역원성의 감소된 위험으로 이어진다 (Hwang et al.; Methods, Volume 36, Issue 1, 2005, Pages 35-42, ISSN 1046-2023). 세부사항을 표 10 및 표 11에 기재한다.
표 10: TPP-12942 패밀리에 대한 인간 참조 서열과 비교한 경쇄 및 중쇄에서의 배선 편차의 수 및 각각의 돌연변이.
표 11: TPP-1633 패밀리에 대한 인간 참조 서열과 비교한 경쇄 및 중쇄에서의 배선 편차의 수 및 각각의 돌연변이
요약하면, TPP-17078, TPP-17405, TPP-17418, TPP-17419, TPP-17421 및 TPP-17421은 그의 인간화 모 TPP-12942보다 더 적은 수의 배선 편차를 갖는다. 인간 항체 TPP-1633 패밀리 TPP-14389, TPP-14392, TPP-17073, TPP-17074, TPP-17075, 및 TPP-17076의 항체는 훨씬 더 적은 수의 배선 편차를 갖고, 이에 의해 인간 요법에 사용 시 면역원성 반응의 위험이 감소된다.
실시예 6: 하류 프로세싱 동안 개선된 pH 안정성
치료 항체를 인간 치료 용도를 위해 효율적이고 비용 효과적으로 제조하는 것을 용이하게 하기 위해, 항체는 제조 방법의 요건의 도전과제를 견디기 위해 특정 '약물-유사' 특성을 나타내야 한다. 전형적으로, 단백질 A 친화성 크로마토그래피 후에 낮은 pH 완충제를 사용하는 용리 단계가 존재한다. 유사하게, 바이러스 불활성화를 위한 수시간 동안의 낮은 pH 유지 단계가 이러한 전형적인 제조 방법에서 통합된다. 이러한 보다 극한의 조건을 견디는 항체의 능력에서의 임의의 단점은, 이슈에 대한 개별 해결책을 발견하는 것이 필요하기 때문에, 개발 및 제조를 보다 어렵고 비용이 많이 들게 할 것이다.
낮은 pH에서의 항체의 안정성을 체크하기 위해, 제조업체의 프로토콜에 따라 PD10 미니 칼럼을 사용하여 항체의 저장 완충제를 낮은 pH 완충제 (50 mM 아세트산나트륨 및 500 mM NaCl, pH 3.8)로 교환하였다. 완충제 교환 후, 샘플은 1 내지 2 mg/ml의 농도를 가졌다. 샘플을 실온에서 270분 동안 인큐베이션하고, 소량의 분취물을 여러 시점에 채취하고, 이어서 분석용 크기 배제 크로마토그래피 (SEC) 분석을 수행하였다. 칼럼 (슈퍼덱스(Superdex) 200 증가 10/300 GL 칼럼)을 낮은 pH 완충제 중 실온에서; 유량 0.7 ml/분, 샘플 주입 부피 50 μl로 실행시켰다.
TPP-14389, TPP-14392, TPP-17078 및 TPP-17421의 경우 낮은 pH에서 270분 동안 인큐베이션한 후에 SEC 용리 프로파일에서 유의한 변화가 검출되지 않았다 (표 12). 대조적으로, TPP-12942의 무손상 항체의 수준은 낮은 pH 3.8에서 인큐베이션한 후에 시간 경과에 따라 단지 94.5%로 감소되었다. 요약하면, TPP-14389, TPP-14392, TPP-17078 및 TPP-17421은 TPP-12942보다 훨씬 더 우수하게 pH 3.8의 낮은 pH 조건을 견딜 수 있었다. 이러한 차이의 이유는 현재 명확하지 않다.
표 12: TPP-12942, TPP-14389, TPP-14392, TPP-17078 및 TPP-17421을 pH 3.8에서 270분 동안 인큐베이션한 후에 분석용 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정된 퍼센트 무손상 항체.
실시예 9: LRRC15 항체 내재화 능력의 평가
LRRC15는 암 세포의 사멸을 위한 ADC (항체 약물 접합체) 표적으로서 이전에 기재되었다. 그러나, 표적의 적합성은 ADC의 유형에 고도로 좌우된다. 예를 들어, 표적화된 세포 내로의 결합 항체의 신속하고 효과적인 내재화는, 예를 들어 약물의 작용 방식에 따라 바람직할 수 있거나 또는 바람직하지 않을 수 있다. 뮤린 LRRC15 항체를 미세관 독소 아우리스타틴 E에 접합시킨 비-TTC 접근법으로부터의 이용가능한 데이터는 내재화 시간 경과가 인큐베이션 2시간 내에 완전히 내재화되는 다른 ADC 표적과 비교하여 LRRC15의 경우 유의하게 더 느리다는 것을 보여주었다 (US7399469). 본 발명에 따른 TTC 접근법을 설계하는 경우에, 느린 내재화 속도는 세포 표면 상에서의 TTC의 대등하게 긴 체류 시간을 발생시켜, 표적의 적합성을 예측불가능하게 만든다: TTC의 경우에, 표적/항체 조합의 내재화 능력은 방사능이 종양 세포, 종양 세포 주위의 기질 세포, 또는 둘 다를 타격하는 비를 정의할 수 있다. 오늘날까지 단지 빠른 내재화 표적만이 TTC 접근법으로 다루어졌다. 본 발명에 따르면, 낮은 내재화 표적 예컨대 LRRC15가 TTC 접근법에 사용될 수 있고 다양한 종양 모델에서 고도로 고무적인 결과를 제공한다는 것이 처음으로 제시된다.
실시예 10: 표적화된 토륨 접합체 (TTC)의 제조
WO2016096843의 개시내용은 그 전문이, 특히 본 실시예에 기재된 바와 같은 접합체의 생산과 관련한 것이 본원에 참조로 포함된다.
항체 TPP-14389, TPP-12942, TPP-17078, TPP-17421 및 TPP-17421에 대한 3,2-히드록시피리도논 (3,2-HOPO) 킬레이트화제의 접합을 특허 출원 WO2016096843에서 이전에 기재된 바와 같이 수행하였다. 간략하게, 킬레이트화제를 활성화시키기 위해, 0.1 M MES 완충제 pH 5.4와 1:1 비로 DMA 중에 용해된 3,2-HOPO 킬레이트화제, 둘 다 0.1 M MES 완충제 pH 5.4에 용해된 NHS 및 EDC를 1 / 1 / 3의 비로 혼합하였다. 항체에의 접합을 위해, 7.5/7.5/22.5/1 (킬레이트화제/NHS/EDC/mAb) 몰비의 활성화된 킬레이트화제를 mAb에 충전하였다. 20-60분 후, 반응물을 12% v/v 0.3 M 시트르산으로 켄칭시켜 pH를 5.5로 조정하였다. 280 nm의 흡광도에서의 피크 면적을 적분하여, HPLC에 의해 단백질 농도를 결정하였다. 이어서, 용액을 접선 흐름 여과 (TFF)에 의해 일정한 부피로 30 mM 시트레이트, 50 mg/ml 수크로스, 2mM EDTA, 0.5 mg/ml pABA, pH 5.5로 완충제 교환하였다. 투석여과의 종료 시, 용액을 제제화 용기로 배출하였다. 생성물을 TFF 완충제 (30 mM 시트레이트, 50 mg/ml M 수크로스, 2 mM EDTA, 0.5 mg/ml pABA, pH 5.5) 및 7% w/v 폴리소르베이트 80으로 제제화하여 2.5 mg/ml의 각각의 LRRC15-항체-킬레이트화제 접합체 (LRRC15-ACC)를 수득하였다. 모든 LRRC15-ACC를 0.2 μm 필터를 통해 멸균 바이알 내로 여과하였다.
LRRC15-ACC를 WO2016096843에 기재된 바와 같이 토륨-227로 방사성표지하였다. 간략하게, 5 μl의 LRRC15-ACC를 32 μl의 토륨-227 (3.875 MBq/ml의 방사능) 및 13 μl의 시트레이트 완충제와 혼합하여, 10 kBq/μg의 비방사능의 LRRC15-표적화된 토륨-227 접합체 (LRRC15-TTC)를 생성하였다. 샘플을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하여 토륨-227이 3,2-HOPO 킬레이트화제 내로 안정하게 방사성표지되도록 하였다. 샘플의 분취물을 순간 박층 크로마토그래피 (iTLC)에 의해 분석하였다. 방사화학적 순도 (RCP)는 모든 각각의 LRRC15-TTC에 대해 ≥ 95%인 것으로 결정되었다.
실시예 11: LRRC15-TTC에 의한 시험관내 세포독성 및 DNA 이중 가닥 파괴의 유도
LRRC15-TTC의 시험관내 세포독성을
(i) LRRC15를 내인성으로 발현하는 인간 골육종 세포주 Saos-2,
(ii) LRRC15에 대해 음성인 인간 결장암 세포주 HT29 및
(iii) 인간 LRRC15로의 형질감염에 의해 HT29로부터 유래된 세포주 HT29-LRRC15
를 사용하여 시험하였다.
이러한 목적을 위해, 세포를 384-웰 플레이트에 시딩하고, 각각의 LRRC15-TTC의 존재 하에 20 kBq/ml의 농도에서 출발하여 40 kBq/μg의 비활성에서 방사성표지된 상태로 인큐베이션하였다. 각각의 경우에, 매칭되는 방사성표지된 이소형 대조군을 비교를 위해 포함시켰다. 5일 후, 생존율의 감소를 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)을 사용하여 평가하였다. 생성된 IC50 값을 kBq/ml 단위로 표 13에 요약한다.
LRRC15-TTC를 LRRC15-양성 세포주 Saos-2 및 HT29-LRRC15 상에서 인큐베이션한 경우에 방사성표지된 이소형 대조군에 비해 ~ 25-배 및 ~ 37-배 특이성으로 세포 생존율의 특이적 감소가 관찰되었다. 대조적으로, 방사성표지된 이소형 대조군에 대한 차이는 표적 음성 세포주 HT29 상에서 관찰되지 않았다.
표 13: LRRC15 발현 세포주 Saos-2 및 HT29-LRRC15의 LRRC15-TTC 처리뿐만 아니라 LRRC15-음성 세포주 HT29의 처리의 시험관내 세포독성의 요약. IC50 값을 셀 타이터 글로를 사용하여 결정하였고; 방사성표지된 이소형 대조군을 비교를 위해 포함시켰다.
인산화된 히스톤 H2AX (gH2AX)는 DNA에서의 이중-가닥 파괴의 존재를 반영한다. 따라서, LRRC15-TTC (TPP-14389)로의 처리 시 gH2AX에 대한 Saos-2 세포의 면역형광 염색에 의한 DNA 이중 가닥 파괴의 유도에 기초하여 세포 생존율의 감소가 추가로 제시되었다. 이러한 목적을 위해, 세포를 세포 배양 배지, 비-방사성표지된 LRRC15-항체-킬레이트화제 접합체, 방사성표지된 이소형 대조군 (0.5 및 5 kBq/ml) 또는 LRRC15-TTC (0.5 및 5 kBq/ml)에 노출시켰다. 96시간 후, 세포를 PBS로 세척하고, 4% 파라포름알데히드를 사용하여 고정시켰다. LRRC15-항원을 인간 항 인간 LRRC15 항체를 사용하여 시각화하고, 이어서 알렉사 647로 표지된 항-인간 2차 항체와 함께 인큐베이션하였다. DNA 이중 가닥 파괴를 gH2AX 특이적 항체 (토끼; 셀 시그널링(Cell Signaling))를 사용하여 시각화하고, 이어서 알렉사 647 표지된 2차 항체 (항-토끼; 인비트로젠(Invitrogen))와 함께 인큐베이션하고, 유동에 의해 분석하였다.
도 7에 제시된 바와 같이, LRRC15-양성 HT29-LRRC15 양성 세포의 처리는 96시간 후 이중-가닥 파괴의 존재를 반영하는 gH2AX의 특이적 유도 및 세포 주기 정지를 발생시켰다.
실시예 12: 상이한 종양 유형에서의 LRRC15 발현
LRRC15의 발현을 한편으로는 "더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA) 데이터베이스"를 통해 이용가능한 RNAseq 데이터에 의해, 및 다른 한편으로는 인간 생검에 대한 면역조직화학 (IHC) 분석에 의해 확인하였다. LRRC15 RNA 수준은 유방암 > 두경부 편평 세포암 > 편평 폐암 > 췌장암 > 미만성 대 B-세포 암종 > 폐 선암종 > 결장직장암 > 위암, 뿐만 아니라 육종을 포함한 여러 암 조직에서 높다.
인간 조직에 대한 IHC를 위해, 인간 LRRC15를 표적화하는 뮤린 항체를 실온에서 1시간 동안 파라핀 포매된 조직 슬라이스 상에서 0.1 μg/ml의 농도로 인큐베이션하였다. 샘플을 트리스 완충 염수 (TBS)로 세척하고, 표지된 중합체-HRP 항-마우스 (다코(Dako))와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 슬라이스를 TBS 완충제로 세척하고, 발색 및 시각화를 위해 3, 3' 디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드 (DAB) 용액과 함께 2-6분 동안 인큐베이션하였다. 수돗물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 각각의 염색을 도 8 내지 11에 제시한다.
이종이식편 또는 동계 모델로부터 단리한 조직에 대한 IHC를 위해, 인간 LRRC15를 표적화하는 뮤린 항체를 실온에서 1시간 동안 파라핀 포매된, 차단된 조직 슬라이스 상에서 0.1 μg/ml의 농도로 인큐베이션하였다. 샘플을 TBS 완충제로 세척하고, 표지된 중합체-양고추냉이 퍼옥시다제 항-마우스 (다코)와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 슬라이스를 TBS 완충제로 세척하고, 발색 및 시각화를 위해 DAB 용액과 함께 2-6분 동안 인큐베이션하였다. 수돗물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 각각의 염색을 도 12 내지 21에 제시한다. 이종이식편 및 뮤린 동계 모델의 모든 IHC 염색의 요약을 하기 표 14에 제시한다.
표 14: 각각의 조직 유형별로 열거된 LRRC15-염색된 이종이식편 및 뮤린 동계 모델의 요약. LRRC15 염색 강도를 육안 검사 시 1+ 내지 3+로 점수화하였다.
실시예 13: 다양한 종양 적응증에서의 LRRC15-TTC 처리의 생체내 효능
LRRC15-TTC의 생체내 효능을 인간 NSCLC 모델 Calu-3, 인간 췌장암 모델 BxPC-3, 인간 HNSCC 모델 SCC-15뿐만 아니라 뮤린 동계 유방암 모델 4T1을 포함한 여러 이종이식편 모델에서 평가하였다. 이들 모델에서의 LRRC15의 발현을 인간 LRRC15를 표적화하는 뮤린 항체를 사용하여 IHC에 의해 조사하였다. 각각의 IHC 사진을 도 22에 제시한다. LRRC15 항원 염색 강도는 Calu-3에 대해 높고 (3+), BxPC-3 및 SCC-15에 대해 중간이고 (2+), 4T1에 대해 중간인 (2+) 것으로 결정되었다. 또한, 모든 각각의 종양에서, LRRC15 발현은 다소 균질하다는 것이 주목할 만하다.
LRRC15-TTC의 효능을 상기 약술된 바와 같이 상이한 모델에서 시험하였다. LRRC15-TTC의 투여된 용량은, 달리 나타내지 않는 한, 0.14 mg/kg의 총 항체 용량에서 250 내지 750 kBq/kg 범위였다. 최고 용량에서 매칭되는 활성을 갖는 방사성표지된 이소형 대조군을 비교를 위해 포함시켰다. 달리 나타내지 않는 한, 용량은 1회 투여하였다. Calu-3 및 SCC-15 모델의 경우에, 고순도 게르마늄 검출기를 사용하여 축적된 토륨-227 방사능을 계수함으로써 생체외 분석에 의해 종양 축적뿐만 아니라 정상 기관 분포를 조사하였다.
실시예 13.1 NSCLC 모델 Calu-3
인간 NSCLC 이종이식편 모델 Calu-3에서, 비히클과 비교하여 표적화 모이어티로서 TPP-14389를 포함하는 LRRC15-TTC의 특이적 종양 성장 억제가 250 kBq/kg 및 500 kBq/kg (0.14 mg/kg)의 단일 용량 투여 후에 관찰되었다. 처리는 추가로, 250 kBq/kg (0.14 mg/kg)의 투여 용량 수준에서 방사성표지된 이소형 대조군과 비교하여 특이적인 것으로 나타났다. 처리는 추가로, 비히클 및 방사성표지된 이소형 대조군 처리된 동물과 비교하여 보다 높은 수의 완전 및 부분 반응을 발생시켰다. 결과를 도 23 및 매칭되는 표 15에 제시한다.
표 15: LRRC15-TTC (TPP-14389)의 단일 용량 투여 후 Calu-3 종양 보유 믹스에서의 RECIST 기준에 기초하여 평가된 진행성 질환 (PD), 안정 질환 (SD), 부분 반응 (PR) 및 완전 반응 (CR)의 백분율.
LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-14389, TPP-13612, TPP-17074, TPP-17078, TPP-17421 및 TPP-12942를 갖는 TTC)의 생체분포를 동일한 모델에서 병행 연구하였다. 종양 및 기관을 표시된 시점에 단리하고, 고순도 게르마늄 검출기를 사용하여 축적된 토륨-227 방사능을 측정하였다. LRRC15-TTC (TPP-14389, TPP-13612, TPP-17074, TPP-17078, TPP-17421 및 TPP-12942)의 특이적 종양 축적이 방사성표지된 이소형 대조군과 비교하여 결정된 그램당 주사된 용량에 의해 t = 336시간에 약 25% 관찰되었다. 다른 건강한 기관에서는 어떠한 주요 축적도 관찰되지 않았다. 결과를 표 16.1, 16.2 및 16.3에 제시한다.
표 16.1: 인간 NSCLC 이종이식편 모델 Calu-3의 종양 또는 혈액에서의 LRRC15-TTC의 생체분포. LRRC15-TTC는 각각의 표적화 모이어티 (TPP)에 기초하여 라벨링된다. 종양 및 기관을 각각의 시점에 단리하였다. 축적된 토륨-227은 그램당 주사된 용량 (ID/g)의 %로 주어진다.
표 16.2: 인간 NSCLC 이종이식편 모델 Calu-3의 간 또는 비장에서의 LRRC15-TTC의 생체분포. LRRC15-TTC는 각각의 표적화 모이어티 (TPP)에 기초하여 라벨링된다. 종양 및 기관을 각각의 시점에 단리하였다. 축적된 토륨-227은 그램당 주사된 용량 (ID/g)의 %로 주어진다.
표 16.3: 인간 NSCLC 이종이식편 모델 Calu-3의 신장 또는 대퇴골에서의 LRRC15-TTC의 생체분포. LRRC15-TTC는 각각의 표적화 모이어티 (TPP)에 기초하여 라벨링된다. 종양 및 기관을 각각의 시점에 단리하였다. 축적된 토륨-227은 그램당 주사된 용량 (ID/g)의 %로 주어진다.
실시예 13.2 인간 췌장암 모델 BxPC-3
LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-14389, TPP-12942, TPP-17078 및 TPP-17421을 갖는 TTC)의 효능을 인간 췌장암 (PancCa) 모델 BxPC-3에서 추가로 시험하였다. 1주의 중간에 750 kBq/kg의 용량으로 2회 투여한 경우, LRRC15-TTC의 특이적 종양 성장 억제가 관찰되었다. 결과를 도 24에 제시한다.
실시예 13.3 인간 HNSCC 모델 SCC-15
LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-17421을 갖는 TTC)의 효능을 인간 HNSCC 모델 SCC-15에서 추가로 시험하였다. LRRC15-TTC를 1주의 중간에 250 kBq/kg의 용량으로 2회 투여하였지만, 총 항체 용량은 0.14, 1.5 및 3.5 mg/kg으로 다양하였다. 비교를 위해 방사성표지된 이소형 대조군을 포함시켰다. 병행하여, LRRC15-TTC의 종양 축적을 연구하고, 방사성표지된 이소형 대조군과 비교하였다. 결과를 도 25 및 상응하는 표 17에 제시한다.
LRRC15-TTC는 1.5 및 3 mg/kg의 총 항체 용량으로 250 kBq/kg에서 2회 투여한 경우에 비히클 및 방사성표지된 이소형 대조군과 비교하여 특이적 종양 성장 억제를 입증하였다. 0.14 mg/kg의 총 항체 용량을 사용한 250 kBq/kg의 동일한 방사성 용량에서는 종양 성장 억제가 관찰되지 않았다.
유사하게, 생체분포 연구에서 표적화 모이어티 TPP-17421을 갖는 LRRC15-TTC를 1.5 및 3 mg/kg의 총 항체 용량을 사용하여 250 kBq/kg의 고정된 방사능 용량으로 투여한 경우에 336시간의 과정에 걸쳐 특이적 종양 축적이 관찰되었다 (도 26). 축적된 종양 방사능은 30-40% 그램당 주사된 용량 (ID/g)에 도달하였다. 0.14 mg/kg의 총 항체 용량에서, 종양 축적은 방사성표지된 이소형 대조군과 유사하게 약 10% ID/g이었다.
표 17: 제1 용량의 투여 후 연구 제37일에 처리 및 대조군에 대해 인간 HNSCC 모델 SCC-15에서 측정된 종양 부피의 비, 통계적 유의성 (일원 annova)은 비히클과 비교하여 나타낸 바와 같음.
실시예 13.4 동계 뮤린 유방암 모델에서의 LRRC15-TTC와 항-PD-L1 항체의 조합 치료
LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-17421을 가짐)의 효능을 면역적격 마우스의 동계 뮤린 유방암 모델 4T1에서 추가로 평가하였다. LRRC15-TTC를 2 x 375 kBq/kg의 용량, 0.14 mg/kg의 총 항체 용량으로 투여하였고, 2주의 중간에 제공하였다. 추가의 처리군에서, LRRC15-TTC (표적화 모이어티 TPP-17421을 가짐)를 상기와 동일한 치료 요법으로 투여하되, 면역 체크포인트 억제제 PD-L1에 결합하는 항체 (10 mg/kg; i.p.; 제3일마다 또는 제4일마다 투여함)와 조합하여 투여하였다. 각각의 방사성표지된 이소형 대조군뿐만 아니라 항-PD-L1 항체 단독요법 군을 비교를 위해 포함시켰다. 결과를 도 27 및 표 18에 제시한다. LRRC15-TTC는 비히클 및 방사성표지된 이소형 대조군과 비교하여 연구 제12일에 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 입증하였다. 항-PD-L1 항체와의 조합은 "대조군 대비 처리" (T/C) 비를 약간 감소시켰지만, LRRC15-TTC 단독요법에 대해 통계적으로 유의하지 않았다. 항-PD-L1 단독요법은 비히클과 비교하여 통계적으로 유의한 종양 성장 억제를 나타내지 않았다.
표 18: 제1 용량의 투여 후 연구 제12일에 처리 및 대조군에 대해 모델 4T1에서 측정된 종양 부피의 비, 통계적 유의성 (일원 annova)은 비히클과 비교하여 나타낸 바와 같음. * p < 0.05 vs 비히클; # p < 0.05 vs 이소형 대조군.
실시예 14: 진단 및 영상화를 위한 LRRC15 표적화 접합체
생체내 양전자 방출 단층촬영을 수행하기 위해, TPP-14389에 기초한 LRRC15-항체-킬레이트화제 접합체를, 토륨에 대해 실시예 10에 기재된 바와 같이, 지르코늄으로 시험관내 방사성표지하였다.
방사성표지된 생성물의 완전성을 크기-배제 크로마토그래피에 의해 분석하고, 비-방사성표지된, TPP-14389에 기초한 LRRC15-항체-킬레이트화제 접합체와 비교하였다.
TPP-14389에 기초한 LRRC15-항체-킬레이트화제 접합체를 지르코늄으로 방사성표지한 경우에, 방사성표지의 45분 후에 이량체 함량의 3에서 11%로의 증가가 관찰되었으며, 이는 후속 24시간 동안 안정하였다.
이들 결과는 LRRC15-항체-킬레이트화제 접합체의 지르코늄으로의 방사성표지의 실행가능성을 입증하였다. 생성된 접합체는 PET 영상화 연구, 예를 들어 인간 또는 비인간 대상체에서의 진단 및/또는 영상화에 사용될 수 있다.
서열
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Aktiengesellschaft Bayer Norway AS <120> LRRC15 ANTIBODIES AND CONJUGATES THEREOF <130> BHC201030-FC <160> 144 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LRRC15 antibody <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Met Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Lys Ala Ser Asp Leu Ser Gly Ser Tyr Ser Glu Ala Leu 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LRRC15 antibody <400> 2 Gly Tyr Met Met Gln 1 5 <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial 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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 136 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LRRC15 antibody <400> 136 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Leu Ser Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 137 <211> 523 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 137 Tyr His Gly Cys Pro Ser Glu Cys Thr Cys Ser Arg Ala Ser Gln Val 1 5 10 15 Glu Cys Thr Gly Ala Arg Ile Val Ala Val Pro Thr Pro Leu Pro Trp 20 25 30 Asn Ala Met Ser Leu Gln Ile Leu Asn Thr His Ile Thr Glu Leu Asn 35 40 45 Glu Ser Pro Phe Leu Asn Ile Ser Ala Leu Ile Ala Leu Arg Ile Glu 50 55 60 Lys Asn Glu Leu Ser Arg Ile Thr Pro Gly Ala Phe Arg Asn Leu Gly 65 70 75 80 Ser Leu Arg Tyr Leu Ser Leu Ala Asn Asn Lys Leu Gln Val Leu Pro 85 90 95 Ile Gly Leu Phe Gln Gly Leu Asp Ser Leu Glu Ser Leu Leu Leu Ser 100 105 110 Ser Asn Gln Leu Leu Gln Ile Gln Pro Ala His Phe Ser Gln Cys Ser 115 120 125 Asn Leu Lys Glu Leu Gln Leu His Gly Asn His Leu Glu Tyr Ile Pro 130 135 140 Asp Gly Ala Phe Asp His Leu Val Gly Leu Thr Lys Leu Asn Leu Gly 145 150 155 160 Lys Asn Ser Leu Thr His Ile Ser Pro Arg Val Phe Gln His Leu Gly 165 170 175 Asn Leu Gln Val Leu Arg Leu Tyr Glu Asn Arg Leu Thr Asp Ile Pro 180 185 190 Met Gly Thr Phe Asp Gly Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Gln 195 200 205 Gln Asn Gln Ile Gly Leu Leu Ser Pro Gly Leu Phe His Asn Asn His 210 215 220 Asn Leu Gln Arg Leu Tyr Leu Ser Asn Asn His Ile Ser Gln Leu Pro 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Met Gln Leu Pro Gln Leu Asn Arg Leu Thr Leu Phe 245 250 255 Gly Asn Ser Leu Lys Glu Leu Ser Pro Gly Ile Phe Gly Pro Met Pro 260 265 270 Asn Leu Arg Glu Leu Trp Leu Tyr Asp Asn His Ile Ser Ser Leu Pro 275 280 285 Asp Asn Val Phe Ser Asn Leu Arg Gln Leu Gln Val Leu Ile Leu Ser 290 295 300 Arg Asn Gln Ile Ser Phe Ile Ser Pro Gly Ala Phe Asn Gly Leu Thr 305 310 315 320 Glu Leu Arg Glu Leu Ser Leu His Thr Asn Ala Leu Gln Asp Leu Asp 325 330 335 Gly Asn Val Phe Arg Met Leu Ala Asn Leu Gln Asn Ile Ser Leu Gln 340 345 350 Asn Asn Arg Leu Arg Gln Leu Pro Gly Asn Ile Phe Ala Asn Val Asn 355 360 365 Gly Leu Met Ala Ile Gln Leu Gln Asn Asn Gln Leu Glu Asn Leu Pro 370 375 380 Leu Gly Ile Phe Asp His Leu Gly Lys Leu Cys Glu Leu Arg Leu Tyr 385 390 395 400 Asp Asn Pro Trp Arg Cys Asp Ser Asp Ile Leu Pro Leu Arg Asn Trp 405 410 415 Leu Leu Leu Asn Gln Pro Arg Leu Gly Thr Asp Thr Val Pro Val Cys 420 425 430 Phe Ser Pro Ala Asn Val Arg Gly Gln Ser Leu Ile Ile Ile Asn Val 435 440 445 Asn Val Ala Val Pro Ser Val His Val Pro Glu Val Pro Ser Tyr Pro 450 455 460 Glu Thr Pro Trp Tyr Pro Asp Thr Pro Ser Tyr Pro Asp Thr Thr Ser 465 470 475 480 Val Ser Ser Thr Thr Glu Leu Thr Ser Pro Val Glu Asp Tyr Thr Asp 485 490 495 Leu Thr Thr Ile Gln Val Thr Asp Asp Arg Ser Val Trp Gly Met Thr 500 505 510 Gln Ala Gln Ser Gly His His His His His His 515 520 <210> 138 <211> 523 <212> PRT <213> Mus musculus (Mouse) <400> 138 Tyr Tyr Gly Cys Pro Ser Glu Cys Thr Cys Ser Arg Ala Ser Gln Val 1 5 10 15 Glu Cys Thr Gly Ala Gln Ile Val Ala Met Pro Ser Pro Leu Pro Trp 20 25 30 Asn Ala Met Ser Leu Gln Ile Leu Asn Thr His Ile Thr Glu Leu Pro 35 40 45 Glu Asp Lys Phe Leu Asn Ile Ser Ala Leu Ile Ala Leu Lys Met Glu 50 55 60 Lys Asn Glu Leu Ala Asn Ile Met Pro Gly Ala Phe Arg Asn Leu Gly 65 70 75 80 Ser Leu Arg His Leu Ser Leu Ala Asn Asn Lys Leu Lys Asn Leu Pro 85 90 95 Val Arg Leu Phe Gln Asp Val Asn Asn Leu Glu Thr Leu Leu Leu Ser 100 105 110 Asn Asn Gln Leu Val Gln Ile Gln Pro Ala Gln Phe Ser Gln Phe Ser 115 120 125 Asn Leu Lys Glu Leu Gln Leu Tyr Gly Asn Asn Leu Glu Tyr Ile Pro 130 135 140 Glu Gly Val Phe Asp His Leu Val Gly Leu Thr Lys Leu Asn Leu Gly 145 150 155 160 Asn Asn Gly Phe Thr His Leu Ser Pro Arg Val Phe Gln His Leu Gly 165 170 175 Asn Leu Gln Val Leu Arg Leu Tyr Glu Asn Arg Leu Ser Asp Ile Pro 180 185 190 Met Gly Thr Phe Asp Ala Leu Gly Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Gln 195 200 205 Glu Asn Gln Ile Gly Thr Leu Ser Pro Gly Leu Phe His Asn Asn Arg 210 215 220 Asn Leu Gln Arg Leu Tyr Leu Ser Asn Asn His Ile Ser His Leu Pro 225 230 235 240 Pro Gly Ile Phe Met Gln Leu Pro His Leu Asn Lys Leu Thr Leu Phe 245 250 255 Gly Asn Ser Leu Lys Glu Leu Ser Pro Gly Val Phe Gly Pro Met Pro 260 265 270 Asn Leu Arg Glu Leu Trp Leu Tyr Asn Asn His Ile Thr Ser Leu Pro 275 280 285 Asp Asn Ala Phe Ser His Leu Asn Gln Leu Gln Val Leu Ile Leu Ser 290 295 300 His Asn Gln Leu Ser Tyr Ile Ser Pro Gly Ala Phe Asn Gly Leu Thr 305 310 315 320 Asn Leu Arg Glu Leu Ser Leu His Thr Asn Ala Leu Gln Asp Leu Asp 325 330 335 Gly Asn Val Phe Arg Ser Leu Ala Asn Leu Arg Asn Val Ser Leu Gln 340 345 350 Asn Asn Arg Leu Arg Gln Leu Pro Gly Ser Ile Phe Ala Asn Val Asn 355 360 365 Gly Leu Met Thr Ile Gln Leu Gln Asn Asn Asn Leu Glu Asn Leu Pro 370 375 380 Leu Gly Ile Phe Asp His Leu Gly Asn Leu Cys Glu Leu Arg Leu Tyr 385 390 395 400 Asp Asn Pro Trp Arg Cys Asp Ser Asn Ile Leu Pro Leu His Asp Trp 405 410 415 Leu Ile Leu Asn Arg Ala Arg Leu Gly Thr Asp Thr Leu Pro Val Cys 420 425 430 Ser Ser Pro Ala Ser Val Arg Gly Gln Ser Leu Val Ile Ile Asn Val 435 440 445 Asn Phe Pro Gly Pro Ser Val Gln Gly Pro Glu Thr Pro Glu Val Ser 450 455 460 Ser Tyr Pro Asp Thr Ser Ser Tyr Pro Asp Ser Thr Ser Ile Ser Ser 465 470 475 480 Thr Thr Glu Ile Thr Arg Ser Thr Asp Asp Asp Tyr Thr Asp Leu Asn 485 490 495 Thr Ile Glu Pro Ile Asp Asp Arg Asn Thr Trp Gly Met Thr Asp Ala 500 505 510 Gln Ser Gly Ala Gly His His His His His His 515 520 <210> 139 <211> 525 <212> PRT <213> Macaca fascicularis (Cynomolgus monkey) <400> 139 Tyr Tyr Gly Cys Pro Ser Glu Cys Thr Cys Ser Arg Ala Ser Gln Val 1 5 10 15 Glu Cys Thr Gly Ala Arg Ile Val Ala Val Pro Thr Pro Leu Pro Trp 20 25 30 Asn Ala Met Ser Leu Gln Ile Leu Asn Thr His Ile Thr Glu Leu Ser 35 40 45 Glu Ser Pro Phe Leu Asn Ile Ser Ala Leu Ile Ala Leu Arg Ile Glu 50 55 60 Lys Asn Glu Leu Ser His Ile Met Pro Gly Ala Phe Arg Asn Leu Gly 65 70 75 80 Ser Leu Arg Tyr Leu Ser Leu Ala Asn Asn Lys Leu Gln Val Leu Pro 85 90 95 Ile Gly Leu Phe Gln Gly Leu Asp Ser Leu Glu Ser Leu Leu Leu Ser 100 105 110 Ser Asn Gln Leu Val Gln Ile Gln Pro Ala His Phe Ser Gln Cys Ser 115 120 125 Asn Leu Lys Glu Leu Gln Leu His Gly Asn His Leu Glu Tyr Ile Pro 130 135 140 Asp Gly Ala Phe Asp His Leu Val Gly Leu Thr Lys Leu Asn Leu Gly 145 150 155 160 Lys Asn Ser Leu Thr His Ile Ser Pro Arg Val Phe Gln His Leu Gly 165 170 175 Asn Leu Gln Val Leu Arg Leu Tyr Glu Asn Arg Leu Thr Asp Ile Pro 180 185 190 Met Gly Thr Phe Asp Gly Leu Val Asn Leu Gln Glu Leu Ala Leu Gln 195 200 205 Gln Asn Gln Ile Gly Leu Leu Ser Pro Gly Leu Phe His Asn Asn His 210 215 220 Asn Leu Gln Arg Leu Tyr Leu Ser Asn Asn His Ile Ser Gln Leu Pro 225 230 235 240 Pro Ser Ile Phe Met Gln Leu Pro Gln Leu Asn Arg Leu Thr Leu Phe 245 250 255 Gly Asn Ser Leu Lys Glu Leu Ser Pro Gly Ile Phe Gly Pro Met Pro 260 265 270 Asn Leu Arg Glu Leu Trp Leu Tyr Asp Asn His Ile Thr Ser Leu Pro 275 280 285 Asp Asn Val Phe Ser Asn Leu Arg Gln Leu Gln Val Leu Ile Leu Ser 290 295 300 Arg Asn Gln Ile Ser Phe Ile Ser Pro Gly Ala Phe Asn Gly Leu Thr 305 310 315 320 Glu Leu Arg Glu Leu Ser Leu His Thr Asn Ala Leu Gln Asp Leu Asp 325 330 335 Gly Asn Val Phe Arg Met Leu Ala Asn Leu Gln Asn Ile Ser Leu Gln 340 345 350 Asn Asn Arg Leu Arg Gln Leu Pro Gly Asn Ile Phe Ala Asn Val Asn 355 360 365 Gly Leu Met Thr Ile Gln Leu Gln Asn Asn Gln Leu Glu Asn Leu Pro 370 375 380 Leu Gly Ile Phe Asp His Leu Gly Lys Leu Cys Glu Leu Arg Leu Tyr 385 390 395 400 Asp Asn Pro Trp Arg Cys Asp Ser Asp Ile Leu Pro Leu Arg Asn Trp 405 410 415 Leu Leu Leu Asn Gln Pro Arg Leu Gly Thr Asp Thr Val Pro Val Cys 420 425 430 Phe Ser Pro Ala Asn Val Arg Gly Gln Ser Leu Ile Ile Ile Asn Val 435 440 445 Asn Val Ala Val Pro Ser Val His Val Pro Glu Val Pro Ser Tyr Pro 450 455 460 Glu Thr Ser Trp Tyr Pro Asp Thr Ser Ser Tyr Pro Asp Thr Thr Ser 465 470 475 480 Ile Ser Ser Thr Thr Glu Leu Thr Ser Pro Val Glu Asp Tyr Thr Asp 485 490 495 Leu Thr Thr Ile Gln Val Thr Asp Asp Arg Ser Val Trp Gly Met Thr 500 505 510 Gln Ala Gln Ser Gly Ala Gly His His His His His His 515 520 525 <210> 140 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human germline heavy chain (V-segment) - IGHV1-2-02 <400> 140 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg <210> 141 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human germline light chain - IGKV1-NL1-01-IGKJ4-01-02 <400> 141 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 142 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human germline heavy chain (J-segment) - HV3-23-J1 <400> 142 Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 15 <210> 143 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human germline light chain - IGKV1-39-01-IGKJ4-01-02 <400> 143 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 144 <211> 98 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human germline heavy chain (V-segment) - IGHV3-23-01 <400> 144 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys

Claims (27)

  1. a) 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화 기 및
    b) LRRC15에 결합하는 적어도 1개의 표적화 모이어티, 및
    c) 임의로 적어도 1개의 킬레이트화 기와 LRRC15에 결합하는 적어도 1개의 표적화 모이어티 사이의 링커
    를 포함하는, LRRC15를 표적화하는 접합체.
  2. 제1항에 있어서,
    a) 방사성핵종이 α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 토륨-227이거나, 또는
    b) 방사성핵종이 β-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 지르코늄-89이고/거나,
    c) LRRC15를 표적화하는 접합체가 a) 또는 b)에 따른 방사성핵종을 포함하는 것인,
    LRRC15를 표적화하는 접합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화 기가
    a) 히드록시피리디논 (HOPO),
    b) 3-히드록시피리딘-2-온 (3,2-HOPO),
    c) 3-히드록시-N-메틸-2-피리디논 (Me-3,2-HOPO),
    d) 1,4,7,10-테트라-아자시클로도데칸-N,N',N",N"'-테트라아세트산 (DOTA), 및/또는
    e) 화학식 I에 따른 구조

    를 포함하며, 여기서:
    n은 1, 2 또는 3이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 OH 또는 Q를 나타내고;
    Q는 LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티에 대한 연결을 나타내는 것인
    LRRC15를 표적화하는 접합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, LRRC15가 인간, 시노몰구스 및/또는 뮤린 LRRC15, 바람직하게는 인간 및/또는 시노몰구스 LRRC15인, LRRC15를 표적화하는 접합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, LRRC15에 결합하는 표적화 모이어티가 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 임의로 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원-결합 단편인, LRRC15를 표적화하는 접합체.
  6. 제5항에 있어서, 항체 또는 항원-결합 단편이
    a. IgG1 항체, 바람직하게는 인간 또는 인간화 IgG1 항체, 및/또는
    b. scFv, Fab, Fab' 단편 또는 F(ab')2 단편인
    LRRC15를 표적화하는 접합체.
  7. 인간 LRRC15에 결합하고, 적어도 1, 2, 3, 4, 5개 및 바람직하게는 6개의 CDR 서열을 포함하며, 여기서 각각의 상기 CDR 서열은 하기 중 1개 이상과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 것인 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
    a) 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7 및 서열식별번호: 8 (TPP-1633), 또는
    b) 서열식별번호: 22, 서열식별번호: 23, 서열식별번호: 24, 서열식별번호: 26, 서열식별번호: 27 및 서열식별번호: 28 (TPP-14389), 또는
    c) 서열식별번호: 36, 서열식별번호: 37, 서열식별번호: 38, 서열식별번호: 40, 서열식별번호: 41 및 서열식별번호: 42 (TPP-14392), 또는
    d) 서열식별번호: 50, 서열식별번호: 51, 서열식별번호: 52, 서열식별번호: 54, 서열식별번호: 55 및 서열식별번호: 56 (TPP-17073), 또는
    e) 서열식별번호: 60, 서열식별번호: 61, 서열식별번호: 62, 서열식별번호: 64, 서열식별번호: 65 및 서열식별번호: 66 (TPP-17074), 또는
    f) 서열식별번호: 70, 서열식별번호: 71, 서열식별번호: 72, 서열식별번호: 74, 서열식별번호: 75, 및 서열식별번호: 76 (TPP-17078), 또는
    g) 서열식별번호: 84, 서열식별번호: 85, 서열식별번호: 86, 서열식별번호: 88, 서열식별번호: 89, 및 서열식별번호: 90 (TPP-17405), 또는
    h) 서열식별번호: 94, 서열식별번호: 95, 서열식별번호: 96, 서열식별번호: 98, 서열식별번호: 99 및 서열식별번호: 100 (TPP-17418), 또는
    i) 서열식별번호: 104, 서열식별번호: 105, 서열식별번호: 106, 서열식별번호: 108, 서열식별번호: 109, 및 서열식별번호: 110 (TPP-17419), 또는
    j) 서열식별번호: 114, 서열식별번호: 115, 서열식별번호: 116, 서열식별번호: 118, 서열식별번호: 119 및 서열식별번호: 120 (TPP-17421), 또는
    k) 서열식별번호: 128, 서열식별번호: 129, 서열식별번호: 130, 서열식별번호: 132, 서열식별번호: 133 및 서열식별번호: 134 (TPP-17422).
  8. 인간 LRRC15에 결합하고, 하기를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
    a) 서열식별번호: 1과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 5와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-1633), 또는
    b) 서열식별번호: 21과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 25와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14389), 또는
    c) 서열식별번호: 35와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 39와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-14392), 또는
    d) 서열식별번호: 49와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 53과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17073), 또는
    e) 서열식별번호: 59와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 63과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17074), 또는
    f) 서열식별번호: 69와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 73과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17078), 또는
    g) 서열식별번호: 83과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 87과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17405), 또는
    h) 서열식별번호: 93과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 97과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17418), 또는
    i) 서열식별번호: 103과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 107과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17419), 또는
    j) 서열식별번호: 113과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 117과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17421), 또는
    k) 서열식별번호: 127과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 중쇄 및/또는
    서열식별번호: 131과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 가변 경쇄 (TPP-17422).
  9. 하기를 포함하는 인간 LRRC15에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편:
    a) 서열식별번호: 9와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 10과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-1633), 또는
    b) 서열식별번호: 31과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 32와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14389), 또는
    c) 서열식별번호: 45와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 46과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-14392), 또는
    d) 서열식별번호: 57과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 58과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17073), 또는
    e) 서열식별번호: 67과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 68과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17074), 또는
    f) 서열식별번호: 79와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 80과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17078), 또는
    g) 서열식별번호: 91과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 92와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17405), 또는
    h) 서열식별번호: 101과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 102와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17418), 또는
    i) 서열식별번호: 111과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 112와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17419), 또는
    j) 서열식별번호: 123과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 124와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17421), 또는
    k) 서열식별번호: 135와 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 영역 및/또는
    서열식별번호: 136과 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 영역 (TPP-17422).
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 IgG 항체, 바람직하게는 인간 IgG1인 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, scFv, Fab, Fab' 단편 또는 F(ab')2 단편인 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체인 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는, LRRC15를 표적화하는 접합체.
  14. 제13항에 있어서,
    a. α-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 211At, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac, 또는 227Th,
    b. β-입자-방출 방사성핵종, 예컨대 67Cu, 89Sr, 89Zr, 90Y, 105Rh, 131I, 149Pm, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 198Au,
    c. 세포독성제, 예컨대 예컨대 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 키네신-스핀들 단백질 억제제, 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 억제제 또는 피롤로벤조디아제핀 유도체,
    d. 검출가능한 모이어티,
    e. 이중특이적 항체, 및/또는
    f. 키메라 항원 수용체
    를 포함하는, LRRC15를 표적화하는 접합체.
  15. a. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 LRRC15를 표적화하는 접합체,
    b. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원-결합 단편 또는
    c. 제13항 또는 제14항에 따른 LRRC15를 표적화하는 접합체
    를 포함하며, 임의로, 바람직하게는 체크포인트 단백질, 예컨대 PD1, PD-L1 또는 CTLA-4를 표적화하는 항체 또는 소분자로부터 선택된 1종 이상의 추가의 치료 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 LRRC15를 표적화하는 접합체 또는 항체 또는 항원-결합 단편.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암 또는 LRRC15 발현을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 LRRC15를 표적화하는 접합체 또는 항체 또는 항원-결합 단편.
  18. 제17항에 있어서, 암이 폐암, 비소세포 폐 암종, 두경부암, 두경부 편평 세포 암종, 육종, 교모세포종, 흑색종, 유방암, HER2 음성 유방암, HER2 양성 유방암, 삼중 음성 유방암, HR+ 유방암, 췌장암, 췌장관 선암종 또는 결장직장암인, LRRC15를 표적화하는 접합체.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료 활성 화합물의 사용을 추가로 포함하며, 바람직하게는 여기서 상기 적어도 1종의 추가의 치료 활성 화합물이 PD-L1 및/또는 PD-1의 억제제, 예컨대 인간 PD-L1 또는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 것인 의학적 용도.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 진단제로서 사용하기 위한 LRRC15를 표적화하는 접합체 또는 항체 또는 항원-결합 단편.
  21. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원-결합 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  22. 제22항에 따른 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
  23. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 단리된 항체 또는 항원-결합 단편의 생산을 위해 배열된 단리된 세포.
  24. 방사성핵종의 착물화를 위해 배열된 적어도 1개의 킬레이트화 기를 LRRC15에 결합하는 적어도 1개의 표적화 모이어티에 커플링시켜 조직-표적화 킬레이트화제 착물을 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 접합체의 생산 방법.
  25. 제24항에 있어서, 방사성핵종이 227Th이고, 상기 커플링 후에 상기 조직-표적화 킬레이트화제 착물을 방사성핵종의 4+ 이온을 포함하는 수용액과 접촉시키는 것인 방법.
  26. 제23항에 따른 단리된 세포를 배양하는 것을 포함하고, 임의로 항체 또는 항원-결합 단편을 정제하는 것을 포함하는, 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원-결합 단편의 생산 방법.
  27. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 접합체를 사용에 대한 지침서와 함께 포함하는 부분들의 키트.
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