DE102021101216A1 - Markierungsvorläufer und Radiotracer zur nuklearmedizinischen Diagnose und Therapie von Prostatakrebs induzierten Knochenmetastasen - Google Patents

Markierungsvorläufer und Radiotracer zur nuklearmedizinischen Diagnose und Therapie von Prostatakrebs induzierten Knochenmetastasen Download PDF

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Abstract

Ein Markierungsvorläufer für nuklearmedizinische Diagnostik und Theranostik hat die StrukturTV1-L1-Chel-L2-TV2odermit einem ersten PSMA-spezifischen Targetvektor TV1, einem zweiten osteoaffinen Targetvektor TV2, einem Chelator Chel zum Komplexieren eines Radioisotop und zwei oder drei Linkern L1, L2 und L3.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen Markierungsvorläufer zum Komplexieren von radioaktiven Isotopen, umfassend einen Chelator Chel und zwei mit dem Chelator Chel konjungierte Targetvektoren für PSMA und Knochenmetastasen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorgesehen für die bildgebende nuklearmedizinische Diagnose und Behandlung (Theranostik) von durch Prostatakrebs induzierten Knochenmetastasen.
  • Radiotheranostika
  • In der klinischen Praxis werden seit etwa 15 Jahren in zunehmendem Umfang bildgebende nuklearmedizinische Diagnoseverfahren, wie Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (single photon emission computed tomography, SPECT) eingesetzt. Jüngst gewinnen auch theranostische Verfahren zunehmend an Bedeutung.
  • In der nuklearmedizinischen Diagnostik und Therapie werden Tumorzellen und Metastasen mit einem radioaktiven Isotop, wie beispielsweise Gallium-68 (68Ga) oder Lutetium-177 (177Lu) markiert bzw. bestrahlt. Hierbei werden u. a. Markierungsvorläufer eingesetzt, die das jeweilige Radioisotop koordinativ (68Ga, 99mTc, 177Lu) binden und einen Radiotracer bilden. Die Markierungsvorläufer umfassen als wesentliche chemische Komponente einen Chelator für die effektive und stabile Komplexierung des Radioisotops sowie als funktionelle Komponente einen biologischen Targetvektor, der an eine definierte Zielstruktur im Tumorgewebe binden. In der Regel weist der biologische Targetvektor eine hohe Affinität zu transmembranständigen Rezeptoren, Proteinen, Enzymen oder anderen Strukturen von Tumorzellen auf.
  • Nach intravenöser Injektion in den Blutkreislauf reichert sich das mit einem Radioisotop markierte Theranostikum bzw. der Radiotracer auf oder in den Zellen des primären Tumors und metastasierenden Gewebes an. Ziel ist es, im Tumor eine solche Strahlendosis zu deponieren, dass das Gewebe abstirbt. Gleichzeitig soll die dem gesunden Gewebe vermittelte Strahlendosis so gering bleiben, das dort Schäden toleriert werden können.
  • Durch den Chelator werden die Konfiguration und chemischen Eigenschaften des Targetvektors modifiziert und in der Regel dessen Affinität zu Tumorzellen stark beeinflusst. Dementsprechend wird die Kopplung zwischen dem Chelator und den Targetvektor in aufwendigen Trial-and-Error Versuchen bzw. sogenannten biochemischen Screenings maßgeschneidert. Hierbei wird eine große Zahl von, den Chelator und den Targetvektor umfassenden Markierungsvorläufern synthetisiert und insbesondere die Affinität zu Tumorzellen quantifiziert. Der Chelator und die chemische Kopplung mit dem Targetvektor sind maßgeblich für die biologische und nuklearmedizinische Potenz des jeweiligen Radio-Theranostikums.
  • Zusätzlich zu einer hohen Affinität muss der Markierungsvorläufer weitere Anforderungen erfüllen, wie
    • - schnelle und effektive Komplexierung des jeweiligen Radioisotops;
    • - hohe Selektivität des finalen Radio-Theranostikums für Tumorzellen und Metastasen - insbesondere Knochenmetastasen - relativ zu gesundem Gewebe;
    • - in vivo Stabilität, d.h. biochemische Beständigkeit des finalen Radio-Theranostikums in Blutserum unter physiologischen Bedingungen.
  • Prostatakrebs
  • Für Männer in den Industrieländern ist Prostatakrebs die häufigste Krebsart und die dritthäufigste tödliche Krebserkrankung. Das Tumorwachstum schreitet bei dieser Erkrankung nur langsam voran. Bei einer Diagnose im frühen Stadium liegt die 5-Jahre Überlebensrate bei nahezu 100%. Wird die Krankheit erst entdeckt, wenn der Tumor metastasiert hat, sinkt die Überlebensrate dramatisch. Ein zu frühes und zu aggressives Vorgehen gegen den Tumor kann wiederum die Lebensqualität des Patienten unnötig beeinträchtigen. So kann z. B. die operative Entfernung der Prostata zu Inkontinenz und Impotenz führen. Eine sichere Diagnose und Informationen über das Stadium der Krankheit sind essentiell für eine erfolgreiche Behandlung mit hoher Lebensqualität des Patienten. Ein weitverbreitetes Diagnosemittel neben dem Abtasten der Prostata durch einen Arzt ist die Bestimmung von Tumormarkern im Blut des Patienten. Der prominenteste Marker für ein Prostatakarzinom ist die Konzentration des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Blut. Allerdings ist die Aussagekraft der PSA-Konzentration umstritten, da Patienten mit leicht erhöhten Werten oft kein Prostatakarzinom haben, jedoch 15% der Patienten mit Prostatakarzinom keine erhöhte PSA-Konzentration im Blut zeigen.
  • Prostataspezifische Membranantigen (PSMA)
  • Eine Zielstruktur für die Diagnose von Prostatatumoren ist das prostataspezifische Membranantigen (PSMA). Im Gegensatz zu PSA kann PSMA im Blut nicht nachgewiesen werden. Es ist ein membrangebundenes Glykoprotein mit enzymatischer Aktivität. Seine Aufgabe ist die Abspaltung von C-terminalem Glutamat von N-Acetyl-Aspartyl-Glutamat (NAAG) und Folsäure-(poly)-γ-Glutamat. PSMA tritt in normalem Gewebe kaum auf, wird aber von Prostatakarzinomzellen stark überexprimiert, wobei die Expression mit dem Stadium der Tumorerkrankung eng korreliert. Anteilig zu etwa 40 % exprimieren auch Lymphknoten- und Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen PSMA.
  • Eine Strategie des molekularen Targetings von PSMA besteht darin, mit Antikörpern an die Proteinstruktur des PSMA zu binden. Eine weitere Herangehensweise ist die enzymatische Aktivität von PSMA, die gut verstanden ist, zu nutzen. In der enzymatischen Bindungstasche von PSMA befinden sich zwei Zn2+-Ionen, die Glutamat binden. Vor dem Zentrum mit den beiden Zn2+-Ionen befindet sich eine aromatische Bindungstasche. Das Protein ist in der Lage sich aufzuweiten und an die Bindungspartner anzupassen (induced fit), so dass es neben NAAG auch Folsäure binden kann, wobei die Pteroinsäuregruppe in der aromatischen Bindungstasche andockt. Die Nutzung der enzymatischen Affinität von PSMA ermöglicht die Aufnahme des Substrates in die Zelle (Endozytose) unabhängig von einer enzymatischen Spaltung des Substrates.
  • Daher eignen sich insbesondere PSMA-Inhibitoren gut als Targetvektoren für bildgebende diagnostische und theranostische Radiopharmazeutika bzw. Radiotracer. Die radioaktiv markierten Inhibitoren binden an das aktive Zentrum des Enzyms, werden dort jedoch nicht umgesetzt. Die Bindung zwischen dem Inhibitor und dem radioaktiven Label wird also nicht gelöst. Begünstigt durch Endozytose wird der Inhibitor mit dem radioaktiven Label in die Zelle aufgenommen und in den Tumorzellen angereichert.
  • Inhibitoren mit hoher Affinität zu PSMA (Schema 1) enthalten in der Regel ein Glutamat-Motiv und eine enzymatisch nicht spaltbare Struktur. Ein hoch effektiver PSMA-Inhibitor ist 2-Phosphonomethyl-Glutarsäure bzw. 2-Phosphonomethyl-Pentandisäure (2-PMPA), in der das Glutamat-Motiv an eine durch PSMA nicht spaltbare Phosphonatgruppe gebunden ist. Eine weitere Gruppe von PSMA-Inhibitoren, die in den klinisch relevanten Radiopharmaka PSMA-11 (Schema 2) und PSMA-617 (Schema 3) genutzt wird, bilden Harnstoff-basierte Inhibitoren.
  • Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, zusätzlich zu der Bindungstasche für das Glutamat-Motiv die aromatische Bindungstasche von PSMA zu adressieren. Beispielsweise ist in dem hoch wirksamen Radiopharmakon PSMA-11 das Bindungsmotiv L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) über Hexyl (Hexyl-Linker) an einen aromatischen HBED-Chelator (N,N'-Bis(2-hydroxy-5-(ethylen-beta-carboxy)benzyl)ethylendiamin N,N'-diacetat) gebunden.
  • Wird L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) hingegen an den nicht-aromatischen Chelator DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraacetat) gebunden, so ist eine verminderte Affinität und Anreicherung in Tumorgewebe zu konstatieren. Um dennoch den DOTA-Chelator für ein PSMA-affines Radiopharmakon mit therapeutischen Radioisotopen, wie 177Lu oder 225Ac nutzen zu können, muss der Linker angepasst werden. Mittels gezielter Substitution von Hexyl durch verschiedene aromatische Strukturen wurde das hoch wirksame Radiopharmakon PSMA-617, der derzeitige Goldstandard, gefunden.
    Figure DE102021101216A1_0002
    Figure DE102021101216A1_0003
    Figure DE102021101216A1_0004
  • Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Markierungsvorläufern für Diagnose und Theranostik von Krebserkrankungen mit radioaktiven Isotopen bekannt. WO 2015055318 A1 offenbart Radiotracer für die Diagnose und Theranostik von Prostata- oder epithelialen Karzinomen, wie unter anderem, die in Schema 3 gezeigte Verbindung PSMA-617.
  • Knochenmetastasen und Bisphosphonate
  • Bisphosphonate (BP) werden in der klinischen Praxis für die Behandlung von Störungen des Knochen- und Calciumstoffwechsels eingesetzt. Hierzu zählen Morbus Paget, Osteoporose und die konventionelle systemische Therapie von Knochentumoren. Bisphosphonate zeichnen sich durch eine ausgeprägte Selektivität in ihrer Anreicherung an mineralischem Calciumphosphat aus. Diese beruht auf der Ausbildung eines zweizähnigen Chelatkomplexes der Bisphosphonate mit Calcium(II)-lonen. Bisphosphonate adsorbieren bevorzugt in Bereichen mit schnellem Knochenumbau. In Knochenmetastasen findet im Vergleich zu gesundem Gewebe ein intensiver Umbau statt. Daher reichern sich Bisphosphonate in verstärktem Maß in Knochenmetastasen an und initiieren dort verschiedene Vorgänge.
  • Zum anderen hemmen Bisphosphonate die Mineralisierung der Knochensubstanz und den Knochenabbau. Diese Wirkung beruht u. a. auf der Hemmung der Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), einem Enzym im HMG-CoA- Reduktase-(Mevalonat)-Weg. Durch die Hemmung des Enzyms wird die Produktion von Farnesyl, einem wichtigen Molekül zur Verankerung von Signalproteinen an der Zellmembran (FPPS) unterbunden und die Apoptose derZelle initiert. Somit erfüllen Bisphosphonat-Derivate als solche bereits auf zellularer Ebene eine therapeutische Funktion.
  • Die selektive Anreicherung von Bisphosphonaten an der Knochenoberfläche fördert die Apoptose osteogener Zellen, insbesondere von Osteoklasten, welche bei Demineralisierung der Knochenmatrix in verstärktem Maß Bisphosphonate aufnehmen. Die vermehrte Apoptose von Osteoklasten bewirkt wiederum einen antiresorptiven Effekt.
  • Die klinisch relevanten Bisphosphonate sind: Clodronat, Etidronat, Pamidronat, Risedronat und Zoledronat.
  • Als besonders effektiver Radiotracer für die Theranostik von Knochenmetastasen hat sich Zoledronat (ZOL), ein Hydroxy-Bisphosphonat mit einer heteroaromatischen N-Einheit erwiesen. Mit den Chelatoren NODAGA- und DOTA-konjugiertes Zoledronat (Schema 4) repräsentiert die derzeit potentesten Radio-Theranostika für Knochenmetastasen.
    Figure DE102021101216A1_0005
  • Bei der Behandlung von Prostatakarzinomen und -metastasen in fortgeschrittenem Stadium werden zurzeit vorzugsweise monomere Radiotracer mit dem vorstehend beschriebenen PSMA-Targetvektor KuE eingesetzt. PSMA wird auch auf der Oberfläche von gesunden Zellen exprimiert. Daher werden monomere Radiotracer mit PSMA-Targetvektor in beträchtlichem Umfang auch in gesundem Gewebe angereichert. Die damit einhergehende Strahlendosis verursacht diverse toxische Nebenwirkungen. Besonders ausgeprägt sind diese bei mit 225Ac (225Actinium) markierten Radiotracern, welche die Speicheldrüsen total und irreversibel schädigen. Daher wird die Therapieform mit dem Radioisotop 225Ac nicht mehr verwendet.
  • Trotz eines durch verbesserte Diagnose bedingten Rückgangs der Patientenzahlen mit metastasierendem Prostatakrebs in den letzten Jahren, ist die Zahl der Patienten mit Prostatakrebs-Metastasen immer noch hoch, wobei etwa 80 % der Metastasen Knochengewebe befallen. Bei metastasierenden Prostatakarzinomen sinkt die Überlebensrate drastisch. Dies gilt in besonderem Maß für Knochenmetastasen. Zudem verursachen Knochenmetastasen starke Schmerzen und beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich. In der Regel verbleibt als klinische Option lediglich die palliative Behandlung (Gandaglia, G., et al., Impact of Metastases on Survival in Patients with Metastatic Prostate Cancer, European Urology, 2015, 68, 325-334).
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Markierungsvorläufer und Radiotracer für eine schonende und effektive Behandlung von metastasierendem Prostatkrebs bereitzustellen.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch einen Markierungsvorläufer zum Komplexieren von radioaktiven Isotopen mit der Struktur TV1-L1-Chel-L2-TV2 oder
    Figure DE102021101216A1_0006
    worin
    • - ein erster Targetvektor TV1 gewählt ist aus der Gruppe von PSMA-Inhibitoren, umfassend
      Figure DE102021101216A1_0007
    • - ein zweiter Targetvektor TV2 gewählt ist aus der Gruppe der Bisphosphonate, umfassend
      Figure DE102021101216A1_0008
    • - ein erster Linker L1 eine Struktur aufweist, die gewählt ist aus
      Figure DE102021101216A1_0009
      Figure DE102021101216A1_0010
      Figure DE102021101216A1_0011
      Figure DE102021101216A1_0012
      und
      Figure DE102021101216A1_0013
    worin
  • G gleich
    Figure DE102021101216A1_0014
    ist;
    O1, O2 und O3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- und -(CH2)qNH- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    p1, p2 und p3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20};
    • - ein zweiter Linker L2 eine Struktur aufweist, die gewählt ist aus
      Figure DE102021101216A1_0015
      Figure DE102021101216A1_0016
      und
      Figure DE102021101216A1_0017
    worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Furan-, Azol-, Oxazol-, Thiophen-, Thiazol-, Azin-, Thiazin-, Naphthalin-, Chinolin-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Oxadiazol-, Pyrridin-, Pyrimidin-, Triazin-, Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Naphthalin- Chromen- oder Thiochromen-Reste, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- und -(CH2)qNH- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    s1, s2 und s3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20};
    • - ein dritter Linker L3 eine Struktur aufweist, die gewählt ist aus
      Figure DE102021101216A1_0018
      Figure DE102021101216A1_0019
      und
      Figure DE102021101216A1_0020

    worin
    T1, T2 und T3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- und -(CH2)vNH- mit v = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    u1, u2 und u3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20};
    • - QS ein Quadratsäurerest
      Figure DE102021101216A1_0021
      ist; und
    • - ein Chelator Chel gewählt ist aus der Gruppe, umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate wie beispielsweise NOTAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl) phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl) phosphinsäure]), PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (Hydroxybenzyl-ethylen-diamin) und dessen Derivate, DEDPA und dessen Derivate, wie H2DEDPA (1,2-[[6-(carboxylat-)pyridin-2-yl]methylamin]ethan), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie YM103, TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepin-N,N,N',N'-tetraacetat) und Derivate wie DATA ((6-Pentansäure)-6-(amino)methyl-1,4-diazepin triacetat); SarAr (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und Salze davon, (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]icosane) und Salze und Derivate davon, Aminothiole und deren Derivate.
  • Zweckmäßige Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Markierungsvorläufers sind gekennzeichnet durch die nachfolgenden Merkmale in beliebiger Kombination, insoweit sich die Merkmale nicht gegenseitig ausschließen, und denen zufolge:
    • - der Chelator Chel gleich DOTA ist;
    • - der Chelator Chel gleich H4pypa ist;
    • - der Chelator Chel gleich DATA ist;
    • - der Chelator Chel gleich DOTAGA ist;
    • - der zweite Linker L2 mindestens einen Rest umfasst, der gewählt ist aus
    Figure DE102021101216A1_0022
    Figure DE102021101216A1_0023
    • - der zweite Linker L2 mindestens einen Quadratsäure-Rest
      Figure DE102021101216A1_0024
      umfasst;
    • - der zweite Linker L2 mindestens einen Rest umfasst, der gewählt ist aus
      Figure DE102021101216A1_0025
    • - die Linker L1 und L2 gleich sind (L1 = L2) ;
    • - die Linker L1 und L3 gleich sind (L1 = L2) ;
    • - die Linker L2 und L3 gleich sind (L2 = L3) ;
    • - die Linker L1, L2 und L3 gleich sind (L1 = L2 = L3) ;
    • - der zweite Linker L2 einen Rest umfasst, der gewählt ist aus der Gruppe, umfassend einen Rest von
      Figure DE102021101216A1_0026
      Figure DE102021101216A1_0027
      Figure DE102021101216A1_0028
      Figure DE102021101216A1_0029
      Figure DE102021101216A1_0030
      und Derivaten der vorstehenden Reste;
    • - der zweite Linker L2 mindestens einen Imidazol-Rest
      Figure DE102021101216A1_0031
      umfasst;
    • - G gleich
      Figure DE102021101216A1_0032
      ist.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Figuren und Beispielen näher erläutert. Es zeigt
    • 1 ........ die funktionellen Komponenten eines Radiotracers;
    • 2 ........ in vivo PET-Aufnahmen von Wistar-Ratten;
    • 3 ........ Diagramme zum zeitlichen Verlauf von SUV und dem PET-Signalverhältnis von Epiphyse und Blut; und
    • 4 ........ das Ergebnis einer Docking-Simulation für die PSMA-Bindungstasche.
  • Beispiel Amidkupplung
  • In der Erfindung werden der Chelator Chel, die Targetvektoren TV1, TV2 und die Linker L1, L2 vorzugsweise mittels einer Amidkupplungsreaktion konjugiert. In der medizinischen Chemie ist die das Rückgrat von Proteinen bildende Amidkupplung die am häufigsten eingesetzte Reaktion. Ein generisches Beispiel einer Amidkupplung ist in Schema 5 gezeigt.
    Figure DE102021101216A1_0033
  • Aufgrund eines praktisch unbegrenzten Satzes leicht verfügbarer Carbonsäure- und Aminderivate eröffnen Amidkupplungsstrategien einen einfachen Weg für die Synthese neuer Verbindungen. Dem Fachmann sind zahlreiche Reagenzien und Protokolle für Amidkupplungen bekannt. Die gebräuchlichste Amidkupplungsstrategie beruht auf der Kondensation einer Carbonsäure mit einem Amin. Die Carbonsäure wird hierfür in der Regel aktiviert. Vor der Aktivierung werden verbleibende funktionelle Gruppen geschützt. Die Reaktion erfolgt in zwei Schritten entweder in einem Reaktionsmedium (single pot) unter direkter Umsetzung der aktivierten Carbonsäure oder in zwei Schritten unter Isolierung einer aktivierten „gefangenen“ Carbonsäure und Umsetzung mit einem Amin.
  • Hierbei reagiert das Carboxylat mit einem Kupplungsreagenz unter Bildung eines reaktiven Zwischenprodukts, das isoliert oder direkt mit einem Amin umgesetzt werden kann. Für die Carbonsäureaktivierung stehen zahlreiche Reagenzien zur Verfügung, wie Säurehalogenide (Chlorid, Fluorid), Azide, Anhydride oder Carbodiimide. Zusätzlich können als reaktive Zwischenprodukte Ester wie Pentafluorphenyl- oder Hydroxysuccin-Imidoester gebildet werden. Aus Acylchloriden oder Aziden abgeleitete Zwischenprodukte sind hochreaktiv. Harsche Reaktionsbedingungen und hohe Reaktivität stehen jedoch häufig einer Anwendung für empfindliche Substrate oder Aminosäuren entgegen. Demgegenüber erschließen Amidkupplungsstrategien, die Carbodiimide wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) oder DIC (Diisopropylcarbodiimid) nutzen, ein breites Anwendungsspektrum. Häufig, insbesondere bei der Festphasensynthese werden Additive verwendet, um die Reaktionseffizienz zu verbessern. Aminiumsalze sind hocheffiziente Peptidkupplungsreagenzien mit kurzen Reaktionszeiten und minimaler Racemisierung. Mit einigen Additiven, wie beispielsweise HOBt kann die Racemisierung sogar vollständig vermieden werden. Aminiumreagenzien werden äquimolar zur Carbonsäure eingesetzt, um eine überschießende Reaktion mit dem freien Amin des Peptids zu verhindern. Phosphoniumsalze reagieren mit Carboxylat, was in der Regel zwei Äquivalente einer Base, wie beispielsweise DIEA erfordert. Ein wesentlicher Vorteil von Phosphoniumsalzen gegenüber Iminiumreagenzien besteht darin, dass Phosphonium nicht mit der freien Aminogruppe der Aminkomponente reagiert. Dies ermöglicht Kupplungen in äquimolarem Verhältnis von Säure und Amin und hilft, die intramolekularer Zyklisierung linearer Peptide sowie überschüssigen Einsatz teurer Aminkomponenten zu vermeiden.
  • Eine umfangreiche Zusammenstellung von Reaktionsstrategien und Reagenzien für Amidkupplungen findet sich in den Übersichtsartikeln:
    • - Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Boström; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
    • - Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
    • - Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
    • - Amide bondformation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
  • Zahlreiche der erfindungsgemäß verwendeten Chelatoren, wie insbesondere DOTA, weisen eine oder mehrere Carboxy- oder Amidgruppen auf. Dementsprechend können diese Chelatoren mithilfe einer der im Stand der Technik bekannten Amidkupplungsstrategien auf einfache Weise mit den Linkern L1, L2 konjugiert werden. Schemata 6 und 7 zeigen Kupplungsbeispiele der Linker-Targetvektor-Einheit L1-TV1 mit einem Chelator Chel, Schemata 8-10 zeigen Kupplungsbeispiele von L2-TV2 mit einem Chelator Chel.
    Figure DE102021101216A1_0034
    Figure DE102021101216A1_0035
    Figure DE102021101216A1_0036
    Figure DE102021101216A1_0037
    Figure DE102021101216A1_0038
  • Chelator Chel für die Markierung mit einem Radioisotop
  • Der Chelator Chel ist vorgesehen für die Markierung des erfindungsgemäßen Markierungsvorläufers mit einem Radioisotop, das gewählt ist aus der Gruppe, umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th. Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Chelatoren für die Komplexierung der vorstehenden Radioisotope bekannt. In Schema 11 sind Beispiele erfindungsgemäß verwendeter Chelatoren wiedergegeben.
    Figure DE102021101216A1_0039
    Figure DE102021101216A1_0040
    Figure DE102021101216A1_0041
    Figure DE102021101216A1_0042
  • Der für die Komplexierung von 68Ga wie auch 177Lu gut geeignete Chelator DOTA ist erfindungsgemäß bevorzugt. Für die Komplexierung von 177Lu wird insbesondere auch der Chelator H2pypa verwendet. Die Synthese von H4pypa ist in Schema 12 gezeigt.
    Figure DE102021101216A1_0043
  • Radioisotope
  • Für die nuklearmedizinische Theranostik (Diagnose und Therapie) werden insbesondere die Radioisotope 68Ga bzw. 177Lu verwendet. Die Erfindung sieht zudem die Nutzung von Radioisotopen vor, die gewählt sind aus der Gruppe, umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb,213Bi, 225Ac und 232Th.
  • Nachfolgend sind einige erfindungsgemäße Markierungsvorläufer aufgeführt:
    Figure DE102021101216A1_0044
    Figure DE102021101216A1_0045
    Figure DE102021101216A1_0046
    Figure DE102021101216A1_0047
    Figure DE102021101216A1_0048
    Figure DE102021101216A1_0049
  • Beispiel 1: Quadratsäure als Affinitätspromoter für Bisphosphonate
  • Die Erfinder haben überraschend gefunden, dass Quadratsäure als Bestandteil eines Linkers eines Bisphosphonat-Targetvektors die Affinität zu Hydroxyapatit in Knochengewebe erhöht. Dieser vorteilhafte Effekt wird gezeigt anhand der Adsorptionsthermen von Konjugaten des Chelators NODATA mit Quadratsäure-Pamidronat (NODATA.QS.Pam) und NODATA mit Zoledronat (NODATA.Zol). Hierzu werden die Adsorptionsthermen gemäß dem Verfahren von Langmuir und Freundlich bestimmt.
  • Schema 19 und 20 zeigen zum Vergleich Konjugate des Chelators NODAGA mit Quadratsäure-Pamidronat (NODAGA.QS.Pam) und NODAGA mit Zoledronat (NODAGA.Zol) sowie die jeweiligen, nach dem Verfahren von Langmuir und Freundlich gemessenen Adsorptionskoeffizienten KLF.
    Figure DE102021101216A1_0050
    Figure DE102021101216A1_0051
  • Der Adsorptionskoeffizient KLF des Konjugats NODAGA.QS.Pam ist etwa dreimal so groß wie der von NODAGA.Zol, das anstelle einer Quadratsäure-Gruppe einen Imidazol-Rest enthält. Hieraus ist unmittelbar ersichtlich, dass Quadratsäure die Affinität der Bisphosphonat-Gruppe zu Knochengewebe deutlich erhöht.
  • Im Weiteren zeigen in vivo PET-Untersuchungen (Positronen-Emissions-Tomographie) an jungen, gesunden Wistar-Ratten mit dem Radiotracer [68Ga]Ga-NODAGA.QS.Pam (cf. 2) eine hohe Anreicherung in den Epiphysen, die sich bei Jungtieren - analog zu Knochenmetastasen - durch rasche Erneuerung und Umbildung von Knochengewebe auszeichnen.
  • Im Vergleich zu publizierten SUVs (Standardized Uptake Value, https://de.wikipedia.org/ wiki/SUV_(Nuklearmedizin)) für den PET-Radiomarker [68Ga]Ga-DOTA.Zol mit SUVEpiphyse = 17,4 kann mit [68Ga]NODAGA.QS.Pam ein merklich erhöhter Wert von SUVEpiphyse = 22,9 erzielt werden (cf. 3).
  • Zudem erfolgt die renale Ausscheidung von [68Ga]NODAGA.QS.Pam (% IDrenal = 40±4, 60 min p.i.) rascher als bei [68Ga]Ga-DOTA.Zol (% IDrenal = 33±17, 60 min p.i.). Hieraus ergibt sich für [68Ga]Ga-NODAGA.QS.Pam - wie in 3 gezeigt - ein höheres Epiphysen-zu-Blut-Verhältnis von 299,1 im Vergleich zu 30,3 für [68Ga]Ga-DOTA.Zol und dementsprechend besserer PET-Bildkontrast (bzw. Signal-Rausch-Verhältnis).
  • Beispiel 2: Synthese der KuE-Einheit
  • Als Targetvektor für PSMA wird z.B. der PSMA-Inhibitor L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) mittels eines bekannten Verfahrens synthetisiert (cf. Schema 21). Hierbei wird an eine Festphase, insbesondere ein Polymerharz gebundenes und mit tert-Butyloxycarbonyl (tert-Butyl) geschütztes Lysin mit zweifach tert-Butyl-geschützter Glutaminsäure umgesetzt. Nach Aktivierung der geschützten Glutaminsäure durch Triphosgen und der Kopplung an das festphasengebundene Lysin wird L-Lysin-Urea-L-Glutamat (KuE) mittels TFA abgespalten und zugleich vollständig entschützt. Das Produkt kann anschließend mittels semipräparativer HPLC von freiem Lysin mit einer Ausbeute von 71 % getrennt werden.
    Figure DE102021101216A1_0052
  • Der PSMA-Inhibitor KuE (1) kann dann mittels Quadratsäurediethylester als Kupplungsreagenz an einen Markierungsvorläufer gekoppelt werden. Die Kopplung von KuE (1) an Quadratsäurediester erfolgt in 0,5 M Phosphatpuffer bei einem pH-Wert von pH 7. Nach Zugabe beider Edukte muss der pH-Wert mit Natronlauge (1 M) nachjustiert werden, da die Pufferkapazität des Phosphatpuffers nicht ausreichend ist. Bei pH 7 erfolgt die einfache Amidierung der Säure (Schema 22) rasch bei Raumtemperatur mit kurzer Reaktionszeit. KuE-QS (2) wird nach HPLC-Aufreinigung mit einer Gesamtausbeute von 16 % erhalten.
    Figure DE102021101216A1_0053
  • Der so erhaltene KuE-Quadratsäuremonoester ist lagerbar und kann als Baustein (building block) für weitere Synthesen verwendet werden.
  • Beispiel 3: Festphasen-basierte Synthese der KuE-Einheit und des PSMA-617 Linkers
  • Die Konjugation des Glutamat-Harnstoff-Lysin-Bindungsmotivs KuE mit einer aromatischen Linkereinheit erfolgt nach einer von Benesova et al. (Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors; J Med Chem, 2016, 59, 1761-1775) beschriebenen Festphasen-Peptid-Synthese. Die von Benesova et al. angegebene Synthese wurde geringfügig abgewandelt (cf. Schema 23).
    Figure DE102021101216A1_0054
    Figure DE102021101216A1_0055
    Figure DE102021101216A1_0056
    Figure DE102021101216A1_0057
  • Beispiel 4: Synthese des Markierungsvorläufers Pam.QS.DOTAGA.KuE-617
  • Zuerst wird die DOTAGA Unterstruktur synthetisiert. Dies erfolgte mit einer Ausbeute von 74%.
    Figure DE102021101216A1_0058
  • Die Synthese erfolgt ausgehend vom kommerziell erhältlichen DO2A(tBu)-GABz, welches am sekundären Amin mit einer Boc-geschützten Aminogruppe funktionalisiert wird.
  • Die Benzylschutzgruppe der Glutarsäure-Seitenkette des DOTAGA(COOtBu)3(NHBoc)-GABz (4) wird reduktiv entfernt, um die Kupplung an den Targetvektor zu ermöglichen.
  • Daraufhin wird der PSMA-617-Linker mittels Amidkupplung an den Chelator (6) gekuppelt.
    Figure DE102021101216A1_0059
  • Die Kupplung des Chelators (6) an den KuE-gebundenen Linker ist in Schema 25 beschrieben. Das durch die Amidkupplung erhaltene geschützte PSMA-617-Derivat (7) wird mit Hilfe von Trifluoressigsäure (TFA) entschützt und von der Festphase gelöst. Die Gesamtausbeute der zweistufigen Synthese betrug nach HPLC-Aufreinigung 6 %.
  • Im letzten Schritt wird die Pamidronat-Quadratsäure-Einheit synthetisiert und an Verbindung (8) gekuppelt (Schema 26). Ausgehend von β-Alanin wird zunächst Paminodrat (3) hergestellt und in wässrigem Phosphatpuffer mit einem pH von 7 an Quadratsäurediester gekuppelt. Die Konjugation der Paminodrat-Quadratsäure-Gruppe (4) mit DOTAGA.KuE-617 (8) erfolgt in wässrigem Phosphatpuffer mit einem pH von 9 (cf. Schema 26). Der erfindungsgemäße Markierungsvorläufer Pam.QS.DOTAGA.KuE-617 (9) wird nach HPLC-Aufreinigung mit einer Ausbeute von 49 % erhalten.
    Figure DE102021101216A1_0060
  • Beispiel 5: In vitro Untersuchung der Verbindungen NH2.DOTAGA.KuE-617 , NH2.DOTAGA.QS.KuE und Pam.SA.DOTAGA.KuE-617
  • Mittels eines zellbasierten Assays wurde die Affinität des KuE-Targetvektors mit lipophilem Linker - analog zu PSMA-617 - sowie mit Quadratsäure-Linker anhand der Verbindungen NH2.DOTAGA.KuE-617 (8) und NH2.DOTAGA.QS.KuE (10) untersucht (cf. Schema 27).
    Figure DE102021101216A1_0061
  • Für den Assay wurden LNCaP-Zellen in Multiwell-Platten (Merck Millipore Multiscreen™) pipettiert. Die zu analysierenden Verbindungen wurden in steigenden Konzentrationen jeweils mit einer definierten Menge bzw. Konzentration der Referenzverbindung 68Ga[Ga]PSMA-10 mit bekanntem Kd-Wert versetzt und 45 min lang in den Wells mit den LNCaP-Zellen inkubiert. Nach mehrmaligem Waschen wurde die zellgebundene Aktivität bestimmt. Anhand der erhaltenen Inhibitionskurven wurden die in Tabelle 1 wiedergegebenen IC50-Werte und Ki-Werte berechnet. Tabelle 1: IC50-Werte
    Verbindung IC 50 -Wert (nM)
    PSMA-617 15,1 ± 3,8
    PSMA-11 26,1 ± 1,2
    NH2.DOTAGA.KuE-617 20,6 ± 3,4
    NH2.DOTAGA.QS.KuE 20,2 ± 3,5
    Pam.SA.DOTAGA.KuE-617 49,8 ± 10
  • Um die unspezifische Bindung zu bestimmen, wurden alle Verbindungen zudem mit einem Überschuss des PSMA-Inhibitors 2-PMPA (2-(Phosphonomethyl)-pentansäure) versetzt und dem gleichen LNCaP-Assay - wie vorstehend beschrieben - unterzogen.
  • Die Affinitäten der Quadratsäure-haltigen Verbindung NH2.DOTAGA.QS.KuE (10) und NH2.DOTAGA.KuE-617 (8) sind praktisch gleich groß und entsprechen in etwa denen der etablierten Verbindungen PSMA-617 und PSMA-11.
  • 4 illustriert die Wechselwirkung der QS.KuE-Gruppe mit der Bindungstasche von PSMA.
  • Der Aufwand für die Synthese der Quadratsäure-haltigen Verbindung NH2.DOTAGA. QS.KuE (10) ist erheblich geringer im Vergleich zu den anderen Verbindungen. Die Verwendung von Quadratsäure als Linker zwischen dem Targetvektor KuE und einem Chelator eröffnet zudem eine einfache Möglichkeit, komplexere Markierungsvorläufer mit zwei voneinander verschiedenen Targetvektoren - vorliegend KuE und ein Bisphosphonat - quantitativ zu synthetisieren.
  • Des Weiteren wurde die PSMA-Affinität des finalen Markierungsvorläufers Pam.SA.DOTAGA.KuE-617 (9) bestimmt. Der IC50 Wert liegt bei 49,8 ± 10 nM.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2015055318 A1 [0015]

Claims (9)

  1. Markierungsvorläufer zum Komplexieren von radioaktiven Isotopen mit der Struktur TV1-L1-Chel-L2-TV2 oder
    Figure DE102021101216A1_0062
    worin - ein erster Targetvektor TV1 gewählt ist aus der Gruppe der PSMA-Inhibitoren, umfassend
    Figure DE102021101216A1_0063
     - ein zweiter Targetvektor TV2 gewählt ist aus der Gruppe der Bisphosphonate, umfassend
    Figure DE102021101216A1_0064
     - ein erster Linker L1 eine Struktur aufweist, die gewählt ist aus
    Figure DE102021101216A1_0065
    Figure DE102021101216A1_0066
    Figure DE102021101216A1_0067
    Figure DE102021101216A1_0068
    und
    Figure DE102021101216A1_0069
    worin G gleich
    Figure DE102021101216A1_0070
    ist; O1, O2 und O3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- und -(CH2)qNH- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; p1, p2 und p3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}; - ein zweiter Linker L2 eine Struktur aufweist, die gewählt ist aus
    Figure DE102021101216A1_0071
    Figure DE102021101216A1_0072
    und
    Figure DE102021101216A1_0073
     worin R1, R2 und R3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-, Furan-, Azol-, Oxazol-, Thiophen-, Thiazol-, Azin-, Thiazin-, Naphthalin-, Chinolin-, Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Tetrazol-, Thiadiazol-, Oxadiazol-, Pyrridin-, Pyrimidin-, Triazin-, Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Naphthalin- Chromen- oder Thiochromen-Reste, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- und - (CH2)qNH- mit q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; s1, s2 und s3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}; - ein dritter Linker L3 eine Struktur aufweist, die gewählt ist aus
    Figure DE102021101216A1_0074
    Figure DE102021101216A1_0075
    und
    Figure DE102021101216A1_0076
     worin T1, T2 und T3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend Amid-, Carbonsäureamid-, Phosphinat-, Alkyl-, Triazol-, Thioharnstoff-, Ethylen-, Maleimid-Reste, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- und -(CH2)vNH- mit v = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; u1, u2 und u3 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Menge {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}; - QS ein Quadratsäurerest
    Figure DE102021101216A1_0077
    ist; und - ein Chelator Chel gewählt ist aus der Gruppe, umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate wie beispielsweise NOTAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl) phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl) phosphinsäure]), PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (Hydroxybenzyl-ethylen-diamin) und dessen Derivate, DEDPA und dessen Derivate, wie H2DEDPA (1,2-[[6-(carboxylat-)pyridin-2-yl]methylamin]ethan), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie YM103, TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepin-N,N,N',N'-tetraacetat) und Derivate wie DATA ((6-Pentansäure)-6-(amino)methyl-1,4-diazepin triacetat); SarAr (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und Salze davon, (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]icosane) und Salze und Derivate davon, Aminothiole und deren Derivate.
  2. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Chelator Chel gleich DOTA, H4pypa, DATA oder DOTAGA ist.
  3. Markierungsvorläufer nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Linker L2 mindestens einen Rest umfasst, der gewählt ist aus
    Figure DE102021101216A1_0078
    Figure DE102021101216A1_0079
  4. Markierungsvorläufer nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Linker L2 mindestens einen Quadratsäure-Rest
    Figure DE102021101216A1_0080
    umfasst;
  5. Markierungsvorläufer nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Linker L2 mindestens einen Rest umfasst, der gewählt ist aus
    Figure DE102021101216A1_0081
  6. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Linker L2 mindestens einen Imidazol-Rest
    Figure DE102021101216A1_0082
    umfasst;
  7. Markierungsvorläufer nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder drei der Linker L1, L2 und L3 gleich sind.
  8. Radiotracer, umfassend einen Markierungsvorläufer nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und ein radioaktives Isotop, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
  9. Radiotracer nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das radioaktive Isotop gleich 68Ga, 177Lu oder 225Ac ist.
DE102021101216.3A 2021-01-21 2021-01-21 Markierungsvorläufer und Radiotracer zur nuklearmedizinischen Diagnose und Therapie von Prostatakrebs induzierten Knochenmetastasen Pending DE102021101216A1 (de)

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