DE102021133942A1 - FAP-adressierendes Pharmazeutikum für die Therapie und Diagnose von Krebserkrankungen - Google Patents

FAP-adressierendes Pharmazeutikum für die Therapie und Diagnose von Krebserkrankungen Download PDF

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Abstract

Ein onkologisches, FAP-adressieredes Pharmazeutikum hat die chemische Strukturmitworin FAPi einen FAP-Inhibitor, FAPs ein FAP-Substrat, CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische, für die Therapie und Diagnose von Krebserkrankungen vorgesehene Verbindungen, die das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) adressieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Struktur
    Figure DE102021133942A1_0003
    mit
    Figure DE102021133942A1_0004
    worin FAPi einen FAP-Inhibitor, FAPs ein FAP-Substrat, CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnen.
  • Tumortherapie und -diagnostik
  • In der Chemotherapie werden seit Jahrzehnten cytotoxische Pharmazeutika, wie beispielsweise Doxorubicin eingesetzt. Bei der herkömmlichen systemischen Chemotherapie wird das cytotoxische Pharmazeutikum intravenös, oral oder peritoneal in relativ hoher Dosis verabreicht. Neben Krebszellen schädigen cytotoxische Pharmazeutika auch gesundes Gewebe, insbesondere Zellen mit hoherTeilungsrate und verursachen starke, zum Teil lebensbedrohliche Nebenwirkungen, die nicht selten einen Abbruch der Behandlung erzwingen.
  • Um Nebenwirkungen abzumildern, werden seit einigen Jahren niedrig dosierte, zielgerichtete cytotoxische Pharmazeutika mit hoher Bindungsaffinität zu Tumorzellen eingesetzt. Die hohe Tumoraffinität wird dadurch erreicht, dass der cytotoxische Wirkstoff mit einem Targetvektor konjugiert wird. Bei dem Targetvektor handelt es sich in der Regel um Agonisten (Substrate) oder Antagonisten (Inhibitoren) von membranständigen Proteinen, die auf der Hülle von Tumorzellen im Gegensatz zu gesunden Zellen stark überexprimiert sind. Targetvektoren können einfache organische Verbindungen (small molecules), Oligopeptide mit natürlichen oder derivatisierten Aminosäuren sowie Aptamere oder monoklonale Antikörper (mAb) sein.
  • Die bekannten Verbindungen sind für das spezifische Targeting bestimmter Tumorzellen konfiguriert und haben ein eng begrenztes Anwendungsspektrum.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorgesehen für die cytotoxische und/oder radiologische Therapie verschiedener Tumore und Krebsarten sowie für die bildgebende Diagnostik mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie (single photon emission computed tomography, SPECT).
  • Der in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltene FAP-Inhibitor und das FAP-Substrat adressieren das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP). Da FAP im Tumorstroma verschiedener Tumore überexprimiert ist, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Diagnose zahlreicher Krebserkrankungen.
  • In der nuklearmedizinischen Diagnostik werden Tumorzellen bzw. Metastasen mit Hilfe eines Radioisotops, wie beispielsweise Gallium-68 (68Ga) oder Technetium-99m (99mTc) visualisiert. Für metallische Radioisotope werden vorzugsweise koordinativ bindende bzw. komplexierende Radiotracer eingesetzt. Die Radiotracer umfassen als wesentliche chemische Komponente einen Chelator für die effektive und stabile Komplexierung des metallischen Radioisotops sowie einen oder mehrere Targetvektoren, die an biologische Zielstrukturen im Tumorgewebe binden. In der Regel weist der Targetvektor eine hohe Affinität zu transmembranständigen Rezeptoren, Proteinen, Enzymen oder anderen Strukturen von Tumorzellen auf. Zudem werden Radiotracer eingesetzt, die nicht-metallische Radioisotope, wie Fluor-18 (18F) oder Jod-123 (123I) und Jod-131 (131I) enthalten. Nicht-metallische Radioisotope sind in dem jeweiligen Radiotracer kovalent gebunden.
  • Nach intravenöser Injektion in den Blutkreislauf reichert sich der Radiotracer auf bzw. in Tumorzellen oder Metastasen an. Um die Strahlendosis in gesundem Gewebe zu minimieren, werden Radioisotope mit kurzer Halbwertszeit von wenigen Stunden bis wenigen Tagen verwendet.
  • Hingegen werden in der nuklearmedizinischen Therapie erhöhte Strahlendosen verwendet, um kanzerogene Läsionen möglichst stark zu schädigen. Hierfür werden beispielsweise Beta-Minus-emittierende Radioisotope, wie Lutetium-177 (177Lu), Yttrium-90 (90Y) und lod-131 (131I) oder Alpha-Emitter wie Actinium-225 (225Ac) oder Blei-212 (Pb212) verwendet. Alpha- und Beta-Minus-Teilchen haben eine geringe Reichweite in Gewebe, eine vorteilhafte Eigenschaft um selektiv den Tumor bzw. die Metastase zu bestrahlen und zu schädigen, aber die Strahlendosis für das umliegende gesunde Gewebe möglichst gering zu halten.
  • In den letzten Jahren gewinnt die, in Fachkreisen als Theranostik bezeichnete Kombination aus Diagnostik und Therapie zunehmend an Bedeutung. Dabei haben die für Diagnostik und Therapie eingesetzten Radiotracer - abgesehen von dem Radioisotop - eine ähnliche und vorzugsweise die gleiche chemische Struktur. Für PET-Diagnostik und Radionuklidtherapie werden primär Gallium-68 und respektive Lutetium-177 eingesetzt, weil beide Radioisotope mit dem Chelator DOTA komplexiert werden können. Dieser Umstand ermöglicht die Verwendung des gleichen Markierungsvorläufers für die Diagnostik mit 68Ga und die Radioendotherapie mit 177Lu und somit die direkte Translation von der Diagnostik zur Therapie.
  • Bei den bekannten Verfahren ist immer zu beachten, dass eine radiologische Markierungsgruppe, wie beispielsweise ein Chelator die chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften eines Radiotracers beeinflusst. Dementsprechend muss bei einem Austausch der Markierungsgruppe der derart modifizierte Radiotracer bzw. Markierungsvorläufer neu evaluiert werden. Dies betrifft vorrangig die biochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften des Radiotracers und zu einem gewissen Grad auch die Koordination oder Konjugation des jeweiligen Radioisotops. Die Markierungsgruppe beeinflusst die biologische und nuklearmedizinische Potenz des jeweiligen Markierungsvorläufers maßgeblich.
  • Zusätzlich zu einer hohen Affinität muss ein Radiotracer bzw. Markierungsvorläufer weitere Anforderungen erfüllen, wie
    • - schnelle und effektive Komplexierung des jeweiligen Radioisotops;
    • - hohe Selektivität für Tumorzellen und Metastasen relativ zu gesundem Gewebe;
    • - in vivo Stabilität, d. h. biochemische Beständigkeit in Blutserum unter physiologischen Bedingungen.
  • Tumorstroma
  • Maligne Epithelzellen sind Bestandteil vieler Tumore und Tumorarten und bilden spätestens ab einer Größe von 1- 2 mm ein den Tumor umgebendes Tumorstroma aus.
  • Das Tumorstroma umfasst verschiedene nicht-maligne Arten von Zellen, die Teil der Tumormikroumgebung (tumor microenvironment) sind, welche die Tumorzellen umgibt. Das Tumorstroma kann bis zu 90% der gesamten Tumormasse ausmachen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, Wachstum und Metastasierung von Tumoren, sowie bei der Versorgung der Tumorzellen.
  • Die wichtigsten Komponenten des Tumorstromas sind die extrazelluläre Matrix inklusive diverser Cytokine, Endothelzellen, Perizyten, Makrophage, Immunregulationszellen und aktivierte Fibroblasten. Die den Tumor umgebenden aktivierten Fibroblasten werden als krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs, cancer associated fibroblasts) bezeichnet.
  • Im Laufe der Tumorentwicklung verändern CAFs ihre Morphologie und biologische Funktion. Diese Veränderungen werden durch interzelluläre Kommunikation zwischen Krebszellen und CAFs induziert. Hierbei bilden CAFs eine Umgebung, die das Wachstum der Krebszellen begünstigt. Es hat sich gezeigt, dass allein auf Krebszellen zielende Therapien unzulänglich sind. Effektive Therapien müssen die Tumormikroumgebung und damit auch die CAFs miteinbeziehen.
  • Bei mehr als 90 % aller menschlichen epithelialien Karzinome wird von CAFs das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) überexprimiert. Daher repräsentiert FAP einen erfolgsversprechenden Angriffspunkt für die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie. Als affine biologische Targetvektoren für FAP-Markierungsvorläufer eignen sich FAP-Inhibitoren (FAPI oder FAPi). Die Rolle von FAP in vivo ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch ist bekannt, dass es ein Enzym mit einzigartiger katalytischer Aktivität ist. Es weist sowohl Dipeptidylpeptidase-Aktivität (DPP) als auch Prolyloligopeptidase-Aktivität (PREP) auf. Dementsprechend kommen Inhibitoren in Betracht, welche die DPP- und/oder die PREP-Aktivität von FAP hemmen. Entscheidend ist die Selektivität des jeweiligen Inhibitors gegenüber verwandten Enzymen, wie den Dipeptidylpeptidasen DPPII, DPPIV, DPP8 und DPP9, sowie homologen Prolyloligopeptidasen (PREP). Bei Krebsarten, bei denen sowohl FAP als auch PREP überexprimiert wird, können jedoch auch Inhibitoren verwendet werden, die keine hohe Selektivität bzgl. PREP und FAP aufweisen und beide Enzyme hemmen.
  • Seit 2013 sind hoch affine und selektive FAP-Inhibitoren bekannt, die aus einer modifizierten Glycin-Prolin-Einheit und einer damit gekoppelten Chinolin-Gruppe bestehen. Zwei derartige FAP-Inhibitoren mit der chemischen Struktur (S)-N-(2-(2-Cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl) chinolin-4-carboxamid und dessen difluoriertes Derivat mit der Kurzbezeichnung „UAMC1110“ sind in Schema 1 wiedergegeben.
    Figure DE102021133942A1_0005
  • Der difluorierte FAP-Inhibitor UAMC1110 wird in einem bekannten, als „FAPI-04“ bezeichneten und in Schema 2 gezeigten Markierungsvorläufer für nuklearmedizinische Anwendungen verwendet. Neben FAPI-04 sind in Schema 2 drei weitere bekannte Markierungsvorläufer FAPI-21, FAPI-46 und DOTA.SA.FAPI wiedergegeben. Bei DOTA.SA.FAPi ist die pharmakophore FAPi-Einheit über eine 4-Aminobutoxy- oder eine Quadratsäure-Ethylendiamin-Einheit an den Chelator DOTA gekoppelt.
    Figure DE102021133942A1_0006
  • Schema 3 zeigt neuere dimere, als „DOTA-2P(FAPI)2“ und „DOTAGA.(SA.FAPi)2" bezeichnete Markierungsvorläufer, die jeweils zwei strukturell identische FAPi-Targetvektoren enthalten.
    Figure DE102021133942A1_0007
  • Radiotracer auf Basis der in Schema 3 gezeigten Markierungsvorläufer zeichnen sich gegenüber solchen auf Basis monomerer Markierungsvorläufer (Vgl. Schema 2) durch eine erheblich längere Tumorverweildauer aus.
  • Des Weiteren sind hochselektive, in Schema 4 dargestellte FAP-Substrate bekannt, die in Analogie zu den vorstehend erwähnten FAP-Inhibitoren einen 4,4'-difluorierten PyrrolidinRing beinhalten. Abweichend von den FAP-Inhibitoren gemäß Schema 1 ist in den FAP-Substraten des Schema 4 die Nitrilgruppe durch eine Amidbindung substituiert. In den FAP-Substraten sind verschiedene aromatische Einheiten, wie 7-Amino-4-methylcumarin (AMC) oder p-Nitroanilin (pNA) über eine Amidbindung konjugiert. Die in Schema 4 gezeigten Substrate werden durch FAP enzymatisch gespalten, wobei die Glycin-Prolin-Einheit der Substrate durch die in FAP enthaltene Endopeptidase gespalten wird. Ansonsten sind die Substrate des Schema 4 lediglich durch eine Prolylendopeptidase (PREP) mit entsprechender enzymatischer Aktivität spaltbar.
    Figure DE102021133942A1_0008
  • Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Markierungsvorläufern für die Theranostik von Krebserkrankungen mit Radioisotopen bekannt.
  • WO 2019/154886 A1 offenbart Markierungsvorläufer und Radiotracer für die Visualisierung von epithelialien Karzinomen und Tumorstroma, darunter die in Schema 2 gezeigte Verbindung FAPI-04.
  • Im Weiteren sind cytostatische Drug Delivery-Systeme mit niedermolekularen Targetvektoren für die Adressierung von FAP bekannt. Im Stand der Technik wird beispielsweise das Cytostatikum Doxorubicin über eine Amidbindung mit einer Glycin-Prolin-Einheit verknüpft. Schema 5 zeigt zwei derartige Verbindungen, links FTPD (Z-Gly-Pro-Doxorubicin) und rechts PhAc-ALGP-Doxo, die als Prodrugs eingesetzt werden. Die Prodrugs müssen dabei erst gespalten werden, um das cytotoxisch wirksame Doxorubicin freizusetzen.
    Figure DE102021133942A1_0009
  • In in vivo Untersuchungen an Mäusen mit solchermaßen konfigurierten Prodrugs liefern vielversprechende Ergebnisse.
  • Trotz zahlreicher Fortschritte in der Diagnose und Behandlung von Krebs besteht weiterhin Bedarf für onkologische Pharmazeutika mit verbesserter
    • - Affinität und Selektivität;
    • - Cytotoxizität;
    • - Pharmakokinetik;
    • - erhöhtem PET- und SPECT-Bildkontrast bzw. Signal Uptake Value (SUV);
    • - einfacher klinischer Anwendung; sowie
    • - erweitertem Patientenkollektiv.
  • Dementsprechend hat die Erfindung die Aufgabe, onkologische Pharmazeutika bereitzustellen, die gegenüber bekannten Verbindungen verbesserte Eigenschaften aufweisen. Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung mit der Struktur
    Figure DE102021133942A1_0010
    mit
    Figure DE102021133942A1_0011
    worin FAPi einen FAP-Inhibitor, FAPs ein FAP-Substrat, CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnet.
  • Zweckmäßige Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung sind gekennzeichnet durch die nachfolgenden weiteren Merkmale in beliebiger Kombination, sofern die kombinierten Merkmale nicht in Widerspruch stehen und denen zufolge:
    • - FAPs eine der Strukturen [1] bis [20] aufweist mit
    Figure DE102021133942A1_0012
    Figure DE102021133942A1_0013
    Figure DE102021133942A1_0014
    Figure DE102021133942A1_0015
    Figure DE102021133942A1_0016
    Figure DE102021133942A1_0017
    Figure DE102021133942A1_0018
    Figure DE102021133942A1_0019
    Figure DE102021133942A1_0020
    Figure DE102021133942A1_0021
    Figure DE102021133942A1_0022
    Figure DE102021133942A1_0023
    Figure DE102021133942A1_0024
    Figure DE102021133942A1_0025
    Figure DE102021133942A1_0026
    Figure DE102021133942A1_0027
    Figure DE102021133942A1_0028
    Figure DE102021133942A1_0029
    wobei [20] die Aminosäuresequenz Ala-Pro-Gly darstellt;
    wobei
    X = H oder F ist;
    Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon;
    • - FAPi eine der Strukturen [21] bis [46] aufweist mit
      Figure DE102021133942A1_0030
      Figure DE102021133942A1_0031
      Figure DE102021133942A1_0032
      Figure DE102021133942A1_0033
      Figure DE102021133942A1_0034
      Figure DE102021133942A1_0035
      Figure DE102021133942A1_0036
      Figure DE102021133942A1_0037
      Figure DE102021133942A1_0038
      Figure DE102021133942A1_0039
      Figure DE102021133942A1_0040
      Figure DE102021133942A1_0041
      Figure DE102021133942A1_0042
      Figure DE102021133942A1_0043
      Figure DE102021133942A1_0044
      Figure DE102021133942A1_0045
      Figure DE102021133942A1_0046
      Figure DE102021133942A1_0047
      Figure DE102021133942A1_0048
      Figure DE102021133942A1_0049
      Figure DE102021133942A1_0050
      Figure DE102021133942A1_0051
      Figure DE102021133942A1_0052
      Figure DE102021133942A1_0053
      Figure DE102021133942A1_0054
      Figure DE102021133942A1_0055
    wobei
    X = H oder F ist;
    Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
    Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon;
    • - die Linker L1, L2, L3, L4, L5, L6 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend
      Figure DE102021133942A1_0056
      Figure DE102021133942A1_0057
      Figure DE102021133942A1_0058
      Figure DE102021133942A1_0059
      Figure DE102021133942A1_0060
      • - wobei die Spacer S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend ein Mono- oder Oligomer aus m Alkyl-Einheiten, Polyethylenglycol (-(CH2CH2O)n-), Polypropylenglycol (-(CH2CH(CH3)2O)n-), Polyalkylenglycolether (-((CH2)nO)-), Polyamin (-((CH2)nNH)-), Polyamid (-((CH2)nCONH)-), Polyester (-((CH2)nCOO)-), Polyurethan (-((CH2)nNHCOO)-), Polyharnstoff (-((CH2)nNHCONH)-) und Peptiden mit m Aminosäuren mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
    • - wobei jeder der Spacer S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10 unabhängig voneinander ein Oligopeptid ist mit m Aminosäuren, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA (γ-Aminobuttersäure), Homoserin, DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin), Citrullin, β-Alanin und Thyroxin mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
    • - wobei die Kopplungsgruppen K1, K2, K3, K4, K5 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend einen Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Rest und Derivate davon; und
    • - wobei die Verknüpfungseinheit V gewählt ist aus
      • - einer der Strukturen [47] bis [50] mit
        Figure DE102021133942A1_0061
        Figure DE102021133942A1_0062
        wobei [47] Quadratsäure, [48] Quadratsäurediamid, [49] ein 1,4-disubstituiertes 1,2,3-Triazol und [50] einen 1,3-disubstituierten Succinimidyl-Rest darstellt;
      • - aus der Gruppe umfassend einen Rest einer Aminosäure wie Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA (γ-Aminobuttersäure), Homoserin, DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin), Citrullin, β-Alanin, Thyroxin; oder
      • - aus der Gruppe umfassend einen Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin-, Purin-Rest und Derivate davon;
    • - der Trislinker TL gewählt ist aus einer der Strukturen [51] bis [115], mit
      Figure DE102021133942A1_0063
      Figure DE102021133942A1_0064
      Figure DE102021133942A1_0065
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      Figure DE102021133942A1_0068
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      Figure DE102021133942A1_0071
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      Figure DE102021133942A1_0073
      Figure DE102021133942A1_0074
      Figure DE102021133942A1_0075
      Figure DE102021133942A1_0076
      Figure DE102021133942A1_0077
      Figure DE102021133942A1_0078
      Figure DE102021133942A1_0079
      Figure DE102021133942A1_0080
    • - CT ein Cytotoxin ist, das gewählt ist aus
      • - Antimetaboliten, wie Cytarabine, Fludarabine, Fluorouracil (5-FU), Gemcitabine, Methotrexate;
      • - alkylierenden Cytotoxika, wie Adozelesin, Bizelesin, Carzelesin, Dacarbazine (DTIC), Melphalan (BCNU), Temozolomid;
      • - Mitoseinhibitoren, wie Monomethylauristatin E (MMAE),
      • - Antibiotika, wie Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Duocarmycin A, Duocarmycin B1, Duocarmycin B2, Duocarmycin C1, Duocarmycin C2, Duocarmycin D, Duocarmycin SA, Idarubicin Anthramycin, Mitoxantrone;
      • - Enzyminhibitoren, wie L-Asparaginase, Motesanib;
      • - PARP-Inhibitoren, wie Rucaparib, Olaparib, Niraparib, Veliparib, Iniparib;
      • - Goserelin, Leuprolide, Metformin, NSC668394, Tetrazol, a-Solamargine, a-Tomatine;
      • - Tubulininhibitoren, wie Tubulysin-B-hydrazid;
      • - Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib;
      • - Angiogenesehemmer wie Neovastat (AE-941);
      • - Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren wie Sondegib;
      • - VEGFR-Inhibitoren wie Sutinib;
      • - SERCA ATPase-Inhibitoren wie Thapsigargin sowie deren Derivate 12ADT, A12ADT und S12ADT;
    • - MG ein Chelator ist für die Komplexierung eines Radiosisotop aus der Gruppe umfassend 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th;
    • - MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe, umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'-Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H2dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H4octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H3THP-Ac und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA5 (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan]pentansäure-N,N,N',N'-tetraacetat), DATA (2,2'-(6-((Carboxymethyl)(methyl)amino)-6-methyl-1,4-diazepane-1,4-diyl)diacetat) und seine Derivate wie DATA5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4-diacetat-1,4-diazepan]pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N4-Derivate, PnAO (6-(4-Isothiocyanatobenzyl)-3,3,9,9,tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(1,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N3S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate;
    • - MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat) ist;
    • - MG gleich DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) ist;
    • - MG gleich DATA5m (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) ist;
    • - MG gleich AAZTA5 (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) ist;
    • - MG eine Markierungsgruppe ist für die kovalente Bindung von 18F, 131I oder 211At ist;
    • - MG gewählt ist aus
      Figure DE102021133942A1_0081
      Figure DE102021133942A1_0082
      Figure DE102021133942A1_0083
      Figure DE102021133942A1_0084
      Figure DE102021133942A1_0085
    • - MG eine Gruppe des Typs ^-CFz-X mit einer Abgangsgruppe X für die Substitution mit 18F, 131I oder 211At ist; und/oder
    • - MG eine Abgangsgruppe X enthält, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor (Cl) oder lod (I), Tosyl (Ts), Brosylat (Bs), Nosylat (Nos), 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), Triflat (Tf) und Nonaflat (Non).
  • Zudem betrifft die Erfindung Radiotracer, die eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und ein damit komplexiertes oder konjugiertes Radioisotop umfassen.
  • In einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und ein damit komplexiertes Radioisotop, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb,213Bi, 225Ac und 232Th.
  • Vorzugsweise umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und das damit komplexierte Radioisotop 68Ga.
  • Insbesondere umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und das damit komplexierte Radioisotop 177Lu.
  • In einer weiteren zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und ein damit konjugiertes Radioisotop, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 18F, 131I und 211At.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Verbindungen umfassen einen FAP-Inhibitor, ein FAP-Substrat und ein Cytotoxin sowie optional eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop. Hierbei wird die hohe Affinität bekannter FAP-Inhibitoren (Antagonisten) mit der Wirkung von FAP-Substraten kombiniert, um das Cytotoxin gezielt und hochdosiert im Tumorstroma und ggf. via Endocytose in krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) und kanzerogenen Zellen zu deponieren. Aufgrund seiner bei vielen Krebserkrankungen prävalenten Exprimierung nutzt die Erfindung das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) zugleich
    • - als biologisches Target;
    • - zur enzymatischen Spaltung des FAPs-Cytotoxin-Konjugats;
    • - zur Freisetzung des Cytotoxins in seiner pharmakologisch wirksamen Form.
  • Anschließend kann das Cytotoxin internalisiert und cytotoxisch wirksam werden.
  • In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Verbindung eine Markierungsgruppe für ein diagnostisches oder therapeutisches Radioisotop, wie beispielsweise 68Ga, 90Y, 177Lu oder 225Ac. Dies ermöglicht
    • - eine mehr oder minder direkte Translation von der Diagnose zur Therapie;
    • - einen kombinierten cytotoxischen und radiologischen Insult von CAFs und kanzerogenen Zellen; sowie
    • - eine quantitative Evaluierung des Behandlungserfolgs mittels nachgeschalteter bildgebender Diagnose.
  • Aufgrund des simultanen Insults von CAFs und kanzerogenen Zellen wird die Wirksamkeit erhöht, das Patientenkollektiv erweitert und die klinische Anwendung und Effizienz erheblich erleichtert bzw. gesteigert.
  • Die erfindungsgemäß eingesetzten FAP-Inhibitoren (FAPi) weisen eine hohe Bindungsaffinität zum Fibroblasten-Aktiverungs-Protein (FAP) auf, welches bei verschiedenen Krebserkrankungen auf krebsassoziierten Fibroblasten (cancer associated fibroblasts, CAFs) überexprimiert ist. Zusätzlich wird ein FAP-Substrat (FAPs) verwendet, das über eine durch FAP spaltbare Amidbindung mit einem Cytotoxin (CT) konjugiert ist. Dies ermöglicht die Anwendung der erfindungsgemäßen Pharmazeutika nach dem Targeted Drug Delivery Konzept. Hierbei fungieren das erfindungsgemäße Pharmazeutikum als Prodrug, von der bei Kontakt mit FAP das Cytotoxin (CT) freigesetzt und „aktiviert“ wird. Aufgrund der Kombination von FAPi und FAPs haben die erfindungsgemäßen Pharmazeutika eine maßgeblich erhöhte Affinität zu FAP im Vergleich zu bekannten Targeted Drug Delivery Systemen mit einfachen FAP-Substraten (FAPs). Dementsprechend weisen die erfindungsgemäßen Pharmazeutika höhere und selektivere Akkumulation im Tumorgewebe bzw. -stroma auf; damit einhergehend ist die Anreicherung in gesundem Gewebe vermindert.
  • Die Linker L1, L2, L3, L4, L5, L6 fungieren zugleich als Abstandshalter und chemischer Modulator, der eine Beeinträchtigung der biochemischen Funktion der Targetvektoren (Bindungsaffinität zum Target) bzw. der radiochemischen Funktion der Markierungsgruppe (z.B. stabile Komplexierung des Radionuklids durch den Chelator), beispielsweise aufgrund sterischer Hinderungen, kompensiert.
  • Der Trislinker TL gewährleistet, dass eine Markierungsgruppe MG - insbesondere ein Chelator- lediglich über eine funktionelle Gruppe mit dem restlichen Molekül kovalent verknüpft ist, wie bei bekannten monomeren Radiopharmaka. Dementsprechend werden im Vergleich zu etablierten Radiotracern die Markierungseigenschaften im Wesentlichen unverändert erhalten. Dies gewährleistet eine hohe Markierungseffektivität und in vivo Stabilität der erfindungsgemäßen Radiopharmaka.
  • In einer vorteilhaften Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Radiopharmaka vorgesehen für die Markierung mit den Radioisotopen 18F, 123I, 124I, 125I, 131I und 211At. Dementsprechend enthält die Markierungsgruppe MG eine Abgangsgruppe X, die durch eines der Radioisotope 18F, 123I, 124I, 125I, 131I und 211At substituiert wird.
  • In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Radiopharmaka vorgesehen für die Markierung einem der metallischen Radioisotope 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th. Dementsprechend enthält die Markierungsgruppe MG einen Chelator für die Komplexierung eines der Radioisotope 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
  • Chelatoren
  • Im Stand der Technik sind eine Vielzahl von Chelatoren für die Komplexierung der vorstehenden Radioisotope bekannt. In Schema 5 sind Beispiele erfindungsgemäß verwendeter Chelatoren wiedergegeben.
    Figure DE102021133942A1_0086
    Figure DE102021133942A1_0087
    Figure DE102021133942A1_0088
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    Figure DE102021133942A1_0090
    Figure DE102021133942A1_0091
    Figure DE102021133942A1_0092
    Figure DE102021133942A1_0093
    Figure DE102021133942A1_0094
    Figure DE102021133942A1_0095
    Figure DE102021133942A1_0096
    Figure DE102021133942A1_0097
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    Figure DE102021133942A1_0105
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    Figure DE102021133942A1_0109
    Figure DE102021133942A1_0110
    Figure DE102021133942A1_0111
    Figure DE102021133942A1_0112
    Figure DE102021133942A1_0113
    Figure DE102021133942A1_0114
    Figure DE102021133942A1_0115
    Figure DE102021133942A1_0116
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    Figure DE102021133942A1_0119
    Figure DE102021133942A1_0120
  • Cytotoxin (Cytostatikum) CT
  • Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von cytotoxischen Wirkstoffen für die Krebsbehandlung bekannt.
  • Beispielsweise hemmen Rucaparib sowie einige seiner Derivate das Enzym PARP (Poly-ADP-Ribose Polymerase), das an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen (ESB) der DNA beteiligt ist.
  • Die Wirkung von PARP-Inhibitoren beruht auf synthetisch induzierter Letalität. In einer gesunden Zelle mit intakter DNA-Reparatur führt PARP-Hemmung nicht zum Zelltod, weil aus ESB erfolgte Doppelstrangbrüche (DSB) der DNA durch homologe Rekombination (HR) repariert werden. In HR-defizienten Zellen führt die PARP-Hemmung hingegen zum Zelltod, da DSB in der Zelle akkumulieren und Apoptose-Moleküle rekrutieren. Die beiden Gene BRCA1 und BRCA2 (breast cancer gene) sind maßgeblich an der HR beteiligt. Eine Mutation in diesen Genen führt zu einer Störung der DNA-Reparatur und erhöht das Risiko für Tumorbildung.
  • Bei 20-25 % der Patienten mit mCRPC (metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom) sind HR-Gene, darunter BRCA1/2 mutiert. Diese Patienten profitieren von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren, die eine hohe Tumorspezifizität aufweisen. Auch kann BRCA-Deffizienz pharmazeutisch induziert werden. Der Wirkstoff Enzalutamid, ein Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweges kann eine Down-Regulierung der BRCA-Gene bewirken. Nach Verabreichung von Enzalutamid können auch Patienten ohne BRCA-Mutation von der selektiven Tumortoxizität von Rucaparib profitieren. Das Patientenkollektiv für PARP-Therapie kann somit erweitert werden.
  • Temozolomid ist ein galenisch adaptierter Wirkstoff (Prodrug), der nach Metabolisierung und spontaner hydrolytischer Abspaltung Methylhydrazin (CH3(NH)NH2) freisetzt, welches DNA-Basen methyliert und Apoptose induziert.
  • Monomethyl-Auristatin E (MMAE) ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der den Zellzyklus durch Hemmung der Tubulinpolymerisierung unterbricht und somit zur Apoptose führt.
  • In Tabelle 1 sind erfindungsgemäß verwendete Cytotoxine (Cytostatika) wiedergegeben. Vorzugsweise werden Cytotoxine verwendet, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen und eine durch FAP spaltbare Amidbindung bilden. Tabelle 1: Erfindungsgemäß verwendete Cytotoxine (CT)
    Adozelesin
    Figure DE102021133942A1_0121
    Anthramycin
    Figure DE102021133942A1_0122
    Bizelesin
    Figure DE102021133942A1_0123
    Carzelesin
    Figure DE102021133942A1_0124
    CC-1065
    Figure DE102021133942A1_0125
    Cytarabine (ara-C)
    Figure DE102021133942A1_0126
    Dacarbazine (DTIC)
    Figure DE102021133942A1_0127
    Dactinomycin
    Figure DE102021133942A1_0128
    Daunorubicin
    Figure DE102021133942A1_0129
    Doxorubicin
    Figure DE102021133942A1_0130
    Duocarmycin A
    Figure DE102021133942A1_0131
    Duocarmycin B1
    Figure DE102021133942A1_0132
    Duocarmycin B2
    Figure DE102021133942A1_0133
    Duocarmycin C1
    Figure DE102021133942A1_0134
    Duocarmycin C2
    Figure DE102021133942A1_0135
    Duocarmycin D
    Figure DE102021133942A1_0136
    Duocarmycin SA
    Figure DE102021133942A1_0137
    Fludarabine
    Figure DE102021133942A1_0138
    Fluorouracil (5-FU)
    Figure DE102021133942A1_0139
    Gemcitabine
    Figure DE102021133942A1_0140
    Goserelin
    Figure DE102021133942A1_0141
    Idarubicin
    Figure DE102021133942A1_0142
    Imatinib
    Figure DE102021133942A1_0143
    L-Asparaginase*
    Figure DE102021133942A1_0144
    Leuprolide* PHWSYLLR
    Melphalan (BCNU)
    Figure DE102021133942A1_0145
    Metformin
    Figure DE102021133942A1_0146
    Methotrexate
    Figure DE102021133942A1_0147
    Mitoxantrone
    Figure DE102021133942A1_0148
    Monomethylauristatin E (MMAE)
    Figure DE102021133942A1_0149
    Motesanib
    Figure DE102021133942A1_0150
    Neovastat (AE-941)
    Figure DE102021133942A1_0151
    NSC668394
    Figure DE102021133942A1_0152
    Rucaparib
    Figure DE102021133942A1_0153
    Temozolomid
    Figure DE102021133942A1_0154
    Tetrazol
    Figure DE102021133942A1_0155
    Tubulysin-B-hydrazid
    Figure DE102021133942A1_0156
    α-Solamargine
    Figure DE102021133942A1_0157
    Sonidegib
    Figure DE102021133942A1_0158
    Sutinib
    Figure DE102021133942A1_0159
    Thapsigargin (und deren Derivate)
    Figure DE102021133942A1_0160
    Figure DE102021133942A1_0161
    Figure DE102021133942A1_0162
    Figure DE102021133942A1_0163
    α-Tomatine
    Figure DE102021133942A1_0164

    *Peptid mit Aminosäuren-Sequenz
  • Amidkupplung
  • In der Erfindung werden funktionelle Gruppen, wie die Markierungsgruppe MG, FAPi, FAPs, die bivalenten Linker L1, L2, L3, L4, L5, L6 und der Trislinker TL vorzugsweise mittels einer Amidkupplungsreaktion konjugiert. In zweckmäßigen Ausführungsformen der Erfindung sind insbesondere die Kupplungsgruppen K1, K2, K3, K4, K5 als Amide konfiguriert.
  • In der medizinischen Chemie ist die das Rückgrat von Proteinen bildende Amidkupplung die am häufigsten eingesetzte Reaktion. Ein generisches Beispiel einer Amidkupplung ist in Schema 6 gezeigt.
    Figure DE102021133942A1_0165
  • Aufgrund eines praktisch unbegrenzten Satzes leicht verfügbarer Carbonsäure- und Aminderivate eröffnen Amidkupplungsstrategien einen einfachen Weg für die Synthese neuer Verbindungen. Dem Fachmann sind zahlreiche Reagenzien und Protokolle für Amidkupplungen bekannt. Die gebräuchlichste Amidkupplungsstrategie beruht auf der Kondensation einer Carbonsäure mit einem Amin. Die Carbonsäure wird hierfür in der Regel aktiviert. Vor der Aktivierung werden verbleibende funktionelle Gruppen geschützt. Die Reaktion erfolgt in zwei Schritten entweder in einem Reaktionsmedium (single pot) unter direkter Umsetzung der aktivierten Carbonsäure oder in zwei Schritten unter Isolierung einer aktivierten „gefangenen“ Carbonsäure und Umsetzung mit einem Amin.
  • Hierbei reagiert die Carbonsäure mit einem Kupplungsreagenz unter Bildung eines reaktiven Zwischenprodukts, das isoliert oder direkt mit einem Amin umgesetzt werden kann. Für die Carbonsäureaktivierung stehen zahlreiche Reagenzien zur Verfügung, wie Säurehalogenide (Chlorid, Fluorid), Azide, Anhydride oder Carbodiimide. Zusätzlich können als reaktive Zwischenprodukte Ester wie Pentafluorphenyl- oder Hydroxysuccinimidoester gebildet werden. Aus Acylchloriden oder Aziden abgeleitete Zwischenprodukte sind hochreaktiv. Harsche Reaktionsbedingungen und hohe Reaktivität stehen jedoch häufig einer Anwendung für empfindliche Substrate oder Aminosäuren entgegen. Demgegenüber erschließen Amidkupplungsstrategien, die Carbodiimide wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) oder DIC (Diisopropylcarbodiimid) nutzen, ein breites Anwendungsspektrum. Häufig, insbesondere bei der Festphasensynthese werden Additive verwendet, um die Reaktionseffizienz zu verbessern. Aminiumsalze sind hocheffiziente Peptidkupplungsreagenzien mit kurzen Reaktionszeiten und minimaler Racemisierung. Mit einigen Additiven, wie beispielsweise HOBt kann die Racemisierung sogar vollständig vermieden werden. Aminiumreagenzien werden äquimolar zur Carbonsäure eingesetzt, um eine überschießende Reaktion mit dem freien Amin des Peptids zu verhindern. Phosphoniumsalze reagieren mit Carboxylat, was in der Regel zwei Äquivalente einer Base, wie beispielsweise DIEA erfordert. Ein wesentlicher Vorteil von Phosphoniumsalzen gegenüber Iminiumreagenzien besteht darin, dass Phosphonium nicht mit der freien Aminogruppe der Aminkomponente reagiert. Dies ermöglicht Kupplungen in äquimolarem Verhältnis von Säure und Amin und hilft, die intramolekularer Zyklisierung linearer Peptide sowie überschüssigen Einsatz teurer Aminkomponenten zu vermeiden.
  • Eine umfangreiche Zusammenstellung von Reaktionsstrategien und Reagenzien für Amidkupplungen findet sich in den Übersichtsartikeln:
    • - Analysis ofPast and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Boström; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
    • - Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. EI-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
    • - Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
    • - Amide bondformation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden einige Begriffe verwendet, deren Bedeutung nachfolgend erläutert ist.
  • Theranostik: Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen unter Verwendung nuklearmedizinischer Pharmazeutika.
  • Tracer: Synthetisch hergestellte, radioaktiv markierte Substanz, die in sehr geringer Stoffmenge eingesetzt und im Organismus umgesetzt wird, ohne den Metabolismus zu beeinflussen.
  • Markierungsvorläufer (Precursor): Chemische Verbindung, die einen Chelator oder eine funktionelle Gruppe für die Markierung mit einem Radioisotop enthält.
  • Target: Biologische Zielstruktur, insbesondere (membrangebundener) Rezeptor, Protein, Enzym oder Antikörper im lebenden Organismus, an die ein Targetvektor bindet.
  • Targetvektor: Chemische Gruppe bzw. Rest, der als Ligand, Agonist, Antagonist oder Inhibitor für ein biologisches Target (z.B. ein Protein, Enzym oder Rezeptor) fungiert und eine hohe Bindungsaffinität zu diesem Target aufweist.
  • FAPi: FAP-Inhibitor der an das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) bindet und dieses hemmt bzw. deaktiviert.
  • FAPs: FAP-Substrat, das an das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) bindet und vorzugsweise Endocytose initiiert.
  • Radiopharmakon: Radioaktiv markierte chemische Verbindung bzw. mit einem Radioisotop komplexierter Markierungvorläufer für nuklearmedizinische Diagnostik oder Theranostik.
  • Trislinker: Struktureinheit, Gruppe oder Rest, der in der Lage ist drei andere chemische Struktureinheiten miteinander zu konjugieren.
  • Linker: Struktureinheit, Gruppe oder Rest, der jeweils zwei funktionelle Gruppen, wie einen FAP-Inhibitor (FAPi), ein FAP-Substrat (FAPs), ein Cytotoxin (CT), eine Markierungsgruppe (MG) sowie ggf. einen Trislinker (TL) miteinander verknüpft.
  • Spacer: Struktureinheit, die als Abstandshalter zwischen zwei anderen chemischen Struktureinheiten fungiert und einer sterischen Hinderung entgegenwirkt.
  • Cytotoxin (Cytostatikum): Verbindung, die Zellen angreift, schädigt und/oder zerstört und im Rahmen einer Chemotherapie eingesetzt wird, um Krebs zu therapieren.
  • Chelator: Struktureinheit, die in der Lage ist, ein metallisches Radioisotop stabil zu komplexieren.
  • Rest eines Chelators: Chelator als Teil einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Targeted Drug Delivery-System: Chemische Verbindung, die einen cytotoxischen Wirkstoff, einen spaltbaren Linker zur Freisetzung des cytotoxischen Wirkstoffes und einen Targetingvektor für die Anreicherung in Tumorgewebe sowie ggf. einen weiteren Linker oder Spacer und einen Chelator für die Markierung mit einem Radioisotop umfasst.
  • Wirkstoffkonjugat: Verbindung, die ein Cytotoxin, einen biologischen Targetvektor und einen spaltbaren Linker umfasst.
  • Duales Wirkstoffkonjugat: Verbindung, die ein Cytotoxin, einen biologischen Targetvektor, einen Chelator und Linker umfasst.
  • Nachfolgend sind in Schema 7-25 Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen gezeigt:
    Figure DE102021133942A1_0166
    Figure DE102021133942A1_0167
    Figure DE102021133942A1_0168
    Figure DE102021133942A1_0169
    Figure DE102021133942A1_0170
    Figure DE102021133942A1_0171
    Figure DE102021133942A1_0172
    Figure DE102021133942A1_0173
    Figure DE102021133942A1_0174
    Figure DE102021133942A1_0175
    Figure DE102021133942A1_0176
    Figure DE102021133942A1_0177
    Figure DE102021133942A1_0178
    Figure DE102021133942A1_0179
    Figure DE102021133942A1_0180
    Figure DE102021133942A1_0181
    Figure DE102021133942A1_0182
    Figure DE102021133942A1_0183
    Figure DE102021133942A1_0184
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2019/154886 A1 [0025]

Claims (14)

  1. Pharmazeutische Verbindung für onkologische Anwendungen mit der Struktur
    Figure DE102021133942A1_0185
    mit
    Figure DE102021133942A1_0186
    worin CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnen; - FAPs ein Substrat für das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) ist und eine der Strukturen [1] bis [20] aufweist mit
    Figure DE102021133942A1_0187
    Figure DE102021133942A1_0188
    Figure DE102021133942A1_0189
    Figure DE102021133942A1_0190
    Figure DE102021133942A1_0191
    Figure DE102021133942A1_0192
    Figure DE102021133942A1_0193
    Figure DE102021133942A1_0194
    Figure DE102021133942A1_0195
    Figure DE102021133942A1_0196
    Figure DE102021133942A1_0197
    Figure DE102021133942A1_0198
    Figure DE102021133942A1_0199
    Figure DE102021133942A1_0200
    Figure DE102021133942A1_0201
    Figure DE102021133942A1_0202
    Figure DE102021133942A1_0203
    Figure DE102021133942A1_0204
    Figure DE102021133942A1_0205
    Figure DE102021133942A1_0206
    wobei [20] die Aminosäuresequenz Ala-Pro-Gly darstellt; wobei X = H oder F ist; Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon; - FAPi ein Inhibitor für das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) ist und eine der Strukturen [21] bis [46] aufweist mit
    Figure DE102021133942A1_0207
    Figure DE102021133942A1_0208
    Figure DE102021133942A1_0209
    Figure DE102021133942A1_0210
    Figure DE102021133942A1_0211
    Figure DE102021133942A1_0212
    Figure DE102021133942A1_0213
    Figure DE102021133942A1_0214
    Figure DE102021133942A1_0215
    Figure DE102021133942A1_0216
    Figure DE102021133942A1_0217
    Figure DE102021133942A1_0218
    Figure DE102021133942A1_0219
    Figure DE102021133942A1_0220
    Figure DE102021133942A1_0221
    Figure DE102021133942A1_0222
    Figure DE102021133942A1_0223
    Figure DE102021133942A1_0224
    Figure DE102021133942A1_0225
    Figure DE102021133942A1_0226
    Figure DE102021133942A1_0227
    Figure DE102021133942A1_0228
    Figure DE102021133942A1_0229
    Figure DE102021133942A1_0230
    Figure DE102021133942A1_0231
    Figure DE102021133942A1_0232
    wobei X = H oder F ist; Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon.
  2. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass CT ein Cytotoxin ist, das gewählt ist aus - Antimetaboliten, wie Cytarabine, Fludarabine, Fluorouracil (5-FU), Gemcitabine, Methotrexate; - alkylierenden Cytotoxika, wie Adozelesin, Bizelesin, Carzelesin, Dacarbazine (DTIC), Melphalan (BCNU), Temozolomid; - Mitoseinhibitoren, wie Monomethylauristatin E (MMAE), - Antibiotika, wie Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Duocarmycin A, Duocarmycin B1, Duocarmycin B2, Duocarmycin C1, Duocarmycin C2, Duocarmycin D, Duocarmycin SA, Idarubicin Anthramycin, Mitoxantrone; - Enzyminhibitoren, wie L-Asparaginase, Motesanib; - PARP-Inhibitoren, wie Rucaparib, Olaparib, Niraparib, Veliparib, Iniparib; - Goserelin, Leuprolide, Metformin, NSC668394, Tetrazol, α-Solamargine, α-Tomatine; - Tubulininhibitoren, wie Tubulysin-B-hydrazid; - Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib; - Angiogenesehemmer wie Neovastat (AE-941); - Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren wie Sondegib; - VEGFR-Inhibitoren wie Sutinib; und - SERCA ATPase-Inhibitoren wie Thapsigargin sowie deren Derivate 12ADT, A12ADT und S12ADT.
  3. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe,umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamintetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,1-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4-bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphinsäure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetraacetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N,N'-Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H2dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H4octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H3THP-Ac und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA5 (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan]pentansäure-N,N,N',N'-tetraacetat), DATA (2,2'-(6-((Carboxymethyl)(methyl)amino)-6-methyl-1,4-diazepane-1,4-diyl)diacetat) und seine Derivate wie DATA5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4-diacetat-1,4-diazepan]pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N4-Derivate, PnAO (6-(4-Isothiocyanatobenzyl)-3,3,9,9,-tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(1,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N3S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate.
  4. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat) ist.
  5. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG gleich DATA5m (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) ist.
  6. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG gleich AAZTA (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)-amino]-6-pentansäure-1,4-diazepan) ist.
  7. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG eine Markierungsgruppe ist für die kovalente Bindung von 18F, 131I oder 211At ist.
  8. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass MG gewählt ist aus
    Figure DE102021133942A1_0233
    Figure DE102021133942A1_0234
    Figure DE102021133942A1_0235
    Figure DE102021133942A1_0236
    Figure DE102021133942A1_0237
  9. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass MG eine Gruppe des Typs ^-CFz-X mit einer Abgangsgruppe X für die Substitution mit 18F, 131I oder 211At ist.
  10. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass MG eine Abgangsgruppe X enthält, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor (Cl) oder lod (I), Tosyl (Ts), Brosylat (Bs), Nosylat (Nos), 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), Triflat (Tf) und Nonaflat (Non).
  11. Pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass L1, L2, L3, L4, L5, L6 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend
    Figure DE102021133942A1_0238
    Figure DE102021133942A1_0239
    Figure DE102021133942A1_0240
    Figure DE102021133942A1_0241
    Figure DE102021133942A1_0242
     - wobei S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend ein Mono- oder Oligomer aus m Alkyl-Einheiten, Polyethylenglycol (-(CH2CH2O)n-), Polypropylenglycol (-(CH2CH(CH3)2O)n-), Polyalkylenglycolether (-((CH2)nO)-), Polyamin (-((CH2)nNH)-), Polyamid (-((CH2)nCONH)-), Polyester (-((CH2)nCOO)-), Polyurethan (-((CH2)nNHCOO)-), Polyharnstoff (-((CH2)nNHCONH)-) und Peptiden mit m Aminosäuren mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20; - wobei K1, K2, K3, K4, K5 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend einen Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Rest und Derivate davon; und - wobei V gewählt ist aus - einer der Strukturen [47], [48], [49] oder [50] mit
    Figure DE102021133942A1_0243
    Figure DE102021133942A1_0244
    wobei [47] Quadratsäure, [48] Quadratsäurediamid, [49] ein 1,4-disubstituiertes 1,2,3-Triazol und [50] einen 1,3-disubstituierten Succinimidyl-Rest darstellt; - aus der Gruppe umfassend einen Rest einer Aminosäure wie Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA (γ-Aminobuttersäure), Homoserin, DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin), Citrullin, β-Alanin, Thyroxin; oder - aus der Gruppe umfassend einen Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-, Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin-, Purin-Rest und Derivate davon.
  12. Pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass TL gewählt ist aus einer der Strukturen [51] bis [115], mit
    Figure DE102021133942A1_0245
    Figure DE102021133942A1_0246
    Figure DE102021133942A1_0247
    Figure DE102021133942A1_0248
    Figure DE102021133942A1_0249
    Figure DE102021133942A1_0250
    Figure DE102021133942A1_0251
    Figure DE102021133942A1_0252
    Figure DE102021133942A1_0253
    Figure DE102021133942A1_0254
    Figure DE102021133942A1_0255
    Figure DE102021133942A1_0256
    Figure DE102021133942A1_0257
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    Figure DE102021133942A1_0259
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  13. Radiotracer, dadurch gekennzeichnet, dass der Radiotracer eine pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und ein damit komplexiertes Radioisotop umfasst, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
  14. Radiotracer, dadurch gekennzeichnet, dass der Radiotracer eine pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und ein damit konjugiertes Radioisotop umfasst, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 18F, 131I und 211At ist.
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