KR20230134559A - 핵의학 진단 및 골 전이성 전립선암의 치료를 위한 전구체 마커 및 방사성 추적자 - Google Patents
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Abstract
핵의학 진단 및 치료 진단을 위한 표지화 전구체는
구조:
(X = CH 또는 N)
를 가지며, 이는
제1 PSMA 특이적 표적화 벡터(TV1), 제2 골친화성을 표적화 벡터(TV2), 방사성 동위원소를 착체화하기 위한 킬레이터(Chel) 및 링커 L1, L2 및 L3 중 2개 또는 3개의 링커를 포함한다.
구조:
(X = CH 또는 N)
를 가지며, 이는
제1 PSMA 특이적 표적화 벡터(TV1), 제2 골친화성을 표적화 벡터(TV2), 방사성 동위원소를 착체화하기 위한 킬레이터(Chel) 및 링커 L1, L2 및 L3 중 2개 또는 3개의 링커를 포함한다.
Description
본 발명은, 킬레이터(Chel) 및 상기 킬레이터(Chel)에 콘쥬게이션된 PSMA 및 골 전이에 대한 2개의 표적화 벡터를 포함하는, 방사성 동위원소 착체화를 위한 표지화 전구체(labeling precursor)에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전립선암에 의해 유도되는 골 전이의 영상화 핵의학 진단 및 치료(치료 진단)용으로 의도된다.
방사선 치료학
임상 실습에서, 핵의학 진단 영상화 방법, 예를 들면, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)은 약 15년 동안 점점 더 많이 사용되어 왔다. 최근에는 치료 진단(theranostic) 방법도 점점 더 중요해지고 있다.
핵 의학 진단 및 치료에서, 종양 세포 및 전이는 방사성 동위원소, 예를 들면, 갈륨-68(68Ga) 또는 루테튬-177(177Lu)로 표지되거나 조사된다. 본원에 사용되는 표지화 전구체들 중에는 각각의 방사성 동위원소(68Ga, 99mTc, 177Lu)에 배위적으로 결합하여 방사성 추적자를 형성하는 표지화 전구체가 있다. 표지화 전구체는 필수 화학 성분으로서 방사성 동위원소의 효과적이고 안정적인 착체화를 위한 킬레이터를 포함하고, 기능적 성분으로서 종양 조직의 한정된 표적 구조에 결합하는 생물학적 표적화 벡터를 포함한다. 일반적으로, 생물학적 표적화 벡터는 막관통 수용체, 단백질, 효소 또는 종양 세포의 다른 구조에 대해 높은 친화성을 갖는다.
방사성 동위원소-표지된 치료 진단제 또는 방사성 추적자는, 혈류에 정맥 주사한 후, 원발성 종양 및 전이 조직의 세포 상에 또는 상기 세포 내부에 축적된다. 목표는 조직이 괴사하도록 일정량의 방사선을 종양에 축적하는 것이다. 동시에, 건강한 조직에 가해지는 방사선량은 장기 조직의 손상을 견딜 수 있을 정도로 충분히 낮게 유지되어야 한다.
킬레이터는 표적화 벡터의 배열 및 화학적 성질을 개질시키고, 일반적으로 종양 세포에 대한 친화도에 강하게 영향을 미친다. 따라서, 킬레이터와 표적화 벡터 사이의 커플링은 복잡한 시행착오 실험 또는 생화학적 스크리닝으로 불리는 것에서 조정된다. 여기에는 킬레이터 및 표적화 벡터를 포함하는 다수의 표지화 전구체의 합성, 및 특히 종양 세포에 대한 친화도의 정량화가 포함된다. 킬레이터 및 표적화 벡터에 대한 화학적 커플링은 각각의 방사선 치료 진단의 생물학적 효능 및 핵의학 효능에 있어 결정적이다.
높은 친화성 이외에도, 표지화 전구체는 다음과 같은 추가의 요구 사항들을 충족해야 한다:
- 각각의 방사성 동위원소의 신속하고 효과적인 킬레이트화;
- 최종 방사선 진단 치료의, 건강한 조직에 비해 종양 세포 및 전이, 특히 골 전이에 대한 높은 선택성;
- 생체내 안정성, 즉 생리학적 조건 하에 혈청에서의 최종 방사성 진단 치료의 생화학적 안정성.
전립선암
선진국 남성의 경우, 전립선암은 가장 흔한 유형의 암이며, 암으로 인한 사망 원인 중 세 번째로 가장 흔하다. 상기 질환에서 종양 성장은 천천히 진행된다. 초기 단계에서 진단하면 5년 생존율이 100%에 가깝다. 종양이 전이된 후에야 상기 질환이 발견되면, 생존율이 급격히 떨어진다. 반면, 종양을 너무 일찍, 너무 적극적으로 치료하면 환자의 삶의 질이 불필요하게 손상될 수 있다. 예를 들면, 전립선을 외과적으로 제거하면 요실금 및 발기부전이 발생할 수 있다. 질환의 단계에 대한 신뢰할 수 있는 진단 및 정보는 환자에 대해 삶의 질이 높은 성공적인 치료에 있어 필수적이다. 의사가 전립선을 촉진하는 것 이외에 널리 사용되는 진단 도구는 환자의 혈액의 종양 마커를 측정하는 것이다. 전립선암의 가장 두드러진 마커는 혈액 중의 전립선-특이적 항원(PSA)의 농도이다. 그러나, PSA 값이 약간 상승된 환자는 종종 전립선 암종이 아니지만, 전립선 암종 환자의 15%는 혈중 PSA 농도 상승을 나타내지 않기 때문에, PSA 농도의 중요성에 대해서는 논란이 있다.
전립선-특이적 막 항원(PSMA)
전립선 종양 진단을 위한 표적 구조는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)이다. PSA와 달리, PSMA는 혈액에서 검출되지 않는다. PSMA는 효소 활성을 갖는 막-결합 당단백질이다. 이의 기능은 N-아세틸-아스파틸-글루타메이트(NAAG) 및 엽산-(폴리)-γ-글루타메이트로부터 C-말단 글루타메이트를 절단하는 것이다. PSMA는 정상 조직에서는 거의 발생하지 않지만, 전립선 암종 세포에서는 고도로 과발현되며, 발현은 종양 질환의 단계와 밀접한 관련이 있다. 전립선 암종의 림프절 및 골 전이 중 약 40% 비율도 PSMA를 발현한다.
PSMA를 분자 표적화하기 위한 한 가지 전략은 항체를 PSMA의 단백질 구조에 결합시키는 것이다. 다른 접근법은 널리 공지된 PSMA의 효소 활성을 사용하는 것이다. PSMA의 효소 결합 포켓에는 글루타메이트에 결합하는 2개의 Zn2+ 이온이 있다. 2개의 Zn2+ 이온이 있는 중심 앞에는 방향족 결합 포켓이 있다. 단백질은 확장되어 결합 파트너에 적응할 수 있으므로(유도 적합), NAAG 이외에 엽산에도 결합할 수 있으며, 방향족 결합 포켓에 프테로산 그룹 도킹한다. PSMA의 효소적 친화성을 사용하면 기질의 효소적 절단과 독립적으로 기질을 세포로 흡수(세포내이입)시킬 수 있다.
따라서, 특히 PSMA 억제제는 영상화 진단 및 치료 진단 방사성 의약품 또는 방사성 추적자를 위한 표적화 벡터로서 매우 적합하다. 방사성 표지된 억제제는 효소의 활성 부위에 결합하지만, 거기에서 전환되지는 않는다. 따라서, 억제제와 방사성 표지 사이의 결합은 깨지지 않는다. 세포내이입에 의해 선호되는 바와 같이, 방사성 표지가 있는 억제제는 세포 내로 흡수되어 종양 세포에 축적된다.
PSMA에 대한 친화도가 높은 억제제(도식 1)는 일반적으로 글루타메이트 모티프 및 효소적으로 절단할 수 없는 구조를 포함한다. 매우 효과적인 PSMA 억제제는 2-포스포노메틸글루타르산 또는 2-포스포노메틸펜탄디오산(2-PMPA)이며, 여기서 글루타메이트 모티프는 PSMA에 의해 절단되지 않는 포스포네이트 그룹에 결합된다. 우레아계 억제제는 임상적으로 관련된 방사성 의약품 PSMA-11(도식 2) 및 PSMA-617(도식 3)에 사용되는 다른 PSMA 억제제 그룹을 형성한다.
글루타메이트 모티프에 대한 결합 포켓 이외에 PSMA의 방향족 결합 포켓을 표적으로 삼는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 매우 강력한 방사성 의약품 PSMA-11에서, 결합 모티프 L-라이신-우레아-L-글루타메이트(KuE)는 헥실(헥실 링커)을 통해 방향족 HBED 킬레이터(N,N'-비스(2-하이드록시-5-(에틸렌-베타-카복시)벤질)에틸렌디아민 N,N'-디아세테이트)에 결합된다.
반대로, L-라이신-우레아-L-글루타메이트(KuE)가 비방향족 킬레이터 DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트)에 결합하는 경우, 친화도가 감소되고, 종양 조직의 축적이 관찰된다. 그러나, 치료용 방사성 동위원소, 예를 들면, 177Lu 또는 225Ac와 PSMA 친화성을 갖는 방사성 의약품에 DOTA 킬레이터를 사용할 수 있게 하기 위해, 링커를 적용시켜야 한다. 현재 최적 기준(gold standard)인 매우 효과적인 방사성 의약품 PSMA-617은 다양한 방향족 구조에 의한 헥실의 특정 치환을 통해 발견되었다.
도식 1: PSMA 억제제
도식 2: 표지화 전구체 PSMA-11
도식 3: 표지화 전구체 PSMA-617
선행 기술은 방사성 동위원소로의 암의 진단 및 치료 진단을 위한 다수의 표지화 전구체를 개시한다. WO 2015055318 A1은 도식 3에 나타낸 화합물 PSMA-617을 포함하여 전립선 암종 또는 상피 암종의 진단 및 치료 진단을 위한 방사성 추적자를 개시하고 있다.
골 전이 및 비스포스포네이트
비스포스포네이트(BP)는 골 대사 및 칼슘 대사 장애를 치료하기 위해 임상 실습에서 사용된다. 여기에는 파제트병, 골다공증 및 골 종양의 기존 전신 요법이 포함된다. 비스포스포네이트는 이의 무기물 인산칼슘의 축적에서 현저한 선택성을 특징으로 한다. 이는 비스포스포네이트와 칼슘(II) 이온의 두자리 킬레이트 복합체의 형성을 기반으로 한다. 비스포스포네이트는 빠른 골 리모델링 영역에서 우선적으로 흡착된다. 골 전이에서는, 건강한 조직에 비해 집중적인 리모델링이 발생한다. 따라서, 비스포스포네이트는 골 전이에서 더 많이 축적되어 다양한 과정을 개시한다.
반면, 비스포스포네이트는 골 물질의 광물화 및 골 흡수를 억제한다. 이러한 효과는 특히 HMG-CoA 환원 효소(메발로네이트) 경로의 효소인 FPPS(파르네실 피로포스페이트 합성 효소)의 억제에 기반한다. 효소를 억제하면 신호 단백질을 세포막(FPPS)에 고정(anchoring)시키는 중요한 분자인 파르네실의 생산을 중단시키고 세포 자멸을 시작한다. 따라서, 비스포스포네이트 유도체 자체는 이미 세포 수준에서 치료 기능을 수행한다.
골 표면에 비스포스포네이트가 선택적으로 축적되면, 골 형성 세포, 특히 골 기질이 탈광물화될 때 비스포스포네이트를 더 많은 정도로 흡수하는 파골 세포의 세포 자멸이 촉진된다. 파골 세포의 증가된 세포 자멸은 다시 흡수 억제 효과를 유발한다.
임상적으로 관련된 비스포스포네이트는 클로드로네이트, 에티드로네이트, 파미드로네이트, 리제드로네이트 및 졸레드로네이트이다.
골 전이의 치료 진단에 특히 효과적인 방사성 추적자는 헤테로방향족 N 유닛을 가진 하이드록시-비스포스포네이트인 졸레드로네이트(ZOL)인 것으로 밝혀졌다. 킬레이터 NODAGA 및 DOTA(도식 4)와 콘쥬게이션된 졸레드로네이트는 현재 골 전이에 대한 가장 강력한 방사선 치료제를 나타낸다.
도식 4: 추적자 DOTA 졸레드로네이트(좌측) 및 NODAGA 졸레드로네이트(우측)
진행된 단계의 전립선 암종 및 전이의 치료에서, 상기 PSMA 표적화 벡터 KuE를 갖는 단량체 방사성 추적자가 현재 우선적으로 사용된다. PSMA는 건강한 세포의 표면에서도 발현된다. 따라서, PSMA 표적화 벡터를 가진 단량체 방사성 추적자는 건강한 조직에도 상당한 정도로 축적된다. 회합된(associated) 방사선량은 다양한 독성 부작용을 일으킨다. 이는 침샘을 완전히 그리고 비가역적으로 손상시키는 225Ac(225악티늄)로 표지된 방사성 추적자의 경우에 특히 두드러진다. 따라서, 225Ac 방사성 동위원소를 사용한 요법은 더 이상 사용되지 않는다.
최근 몇 년간 개선된 진단의 결과 전이성 전립선암 환자의 수가 감소했음에도 불구하고, 전립선암 전이 환자의 수는 여전히 높으며, 전이의 약 80%가 골 조직에 영향을 미친다. 전이성 전립선암의 경우, 생존율이 크게 떨어진다. 이는 특히 골 전이에 해당된다. 또한, 골 전이는 심한 통증을 유발하고, 삶의 질을 상당히 떨어뜨린다. 일반적으로, 남아 있는 유일한 임상 옵션은 완화 치료이다(Gandaglia, G., et al., Impact of Metastases on Survival in Patients with Metastatic Prostate Cancer, European Urology, 2015, 68(2), 325-334).
본 발명의 목적은 전이성 전립선암의 부드럽고 효과적인 치료를 위한 표지화 전구체 및 방사성 추적자를 제공하는 것이다.
상기 목적은 다음 구조를 갖는 방사성 동위원소를 착체화하기 위한 표지화 전구체에 의해 달성된다.
(X = CH 또는 N)
상기 구조에서,
- 제1 표적화 벡터(TV1)는 다음을 포함하는 PSMA 억제제들의 그룹으로부터 선택되고:
- 제2 표적화 벡터(TV2)는 다음을 포함하는 비스포스포네이트들의 그룹으로부터 선택되고:
- 제1 링커(L1)는
로부터 선택되는 구조를 갖고,
여기서, G는
O1, O2 및 O3는 아미드 라디칼, 카복스아미드 라디칼, 포스피네이트 라디칼, 알킬 라디칼, 트리아졸 라디칼, 티오우레아 라디칼, 에틸렌 라디칼, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)qNH-(여기서, q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
p1, p2 및 p3은 세트 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}으로부터 독립적으로 선택되고;
- 제2 링커(L2)는
로부터 선택되고,
여기서, R1, R2 및 R3은 아미드 라디칼, 카복스아미드 라디칼, 포스피네이트 라디칼, 알킬 라디칼, 트리아졸 라디칼, 티오우레아 라디칼, 에틸렌 라디칼, 말레이미드 라디칼, 푸란 라디칼, 아졸 라디칼, 옥사졸 라디칼, 티오펜 라디칼, 티아졸 라디칼, 아진 라디칼, 티아진 라디칼, 나프탈렌 라디칼, 퀴놀린 라디칼, 피롤 라디칼, 이미다졸 라디칼, 피라졸 라디칼, 테트라졸 라디칼, 티아디아졸 라디칼, 옥사디아졸 라디칼, 피리딘 라디칼, 피리미딘 라디칼, 트리아진 라디칼, 테트라진 라디칼, 티아진 라디칼, 옥사진 라디칼, 나프탈렌 라디칼, 크로멘 라디칼 또는 티오크로멘 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)qNH-(여기서, q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
s1, s2 및 s3은 세트 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}으로부터 독립적으로 선택되고;
- 제3 링커(L3)는
로부터 선택되고,
여기서,
T1, T2 및 T3는 아미드 라디칼, 카복스아미드 라디칼, 포스피네이트 라디칼, 알킬 라디칼, 트리아졸 라디칼, 티오우레아 라디칼, 에틸렌 라디칼, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)vNH-(여기서, v = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
u1, u2 및 u3는 세트 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}로부터 독립적으로 선택되고;
- QS는 스쿠아르산 라디칼,
- 킬레이터(Chel)는 H4pypa, EDTA(에틸렌디아민테트라아세테이트), EDTMP(디에틸렌트리아민펜타(메틸렌포스폰산)), DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세테이트) 및 이의 유도체, DOTA(도데카-1,4,7,10-테트라아민 테트라아세테이트), DOTAGA(2-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10)펜탄디오산) 및 기타 DOTA 유도체, TRITA(트리데카-1,4,7,10-테트라아민 테트라아세테이트), TETA(테트라데카-1,4,8,11-테트라아민 테트라아세테이트) 및 이의 유도체, NOTA(노나-1,4,7-트리아민 트리아세테이트) 및 이의 유도체, 예를 들면, NOTAGA(1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산,4,7-아세테이트), TRAP(트리아자사이클로노난포스핀산), NOPO(1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-비스[메틸렌(하이드록시메틸)포스핀산]-7-[메틸렌(2-카복시에틸)포스핀산]), PEPA(펜타데카-1,4,7,10,13-펜타아민 펜타아세테이트), HEHA(헥사데카-1,4,7,10,13,16-헥사아민 헥사아세테이트) 및 이의 유도체, HBED(하이드록시벤질에틸렌디아민) 및 이의 유도체, DEDPA 및 이의 유도체, 예를 들면, H2DEDPA(1,2-[[6-(카복실레이트)피리딘-2-일]메틸아민]에탄), DFO(데페록사민) 및 이의 유도체, 트리스하이드록시피리디논(THP) 및 이의 유도체, 예를 들면, YM103, TEAP(테트라아자사이클로데칸포스핀산) 및 이의 유도체, AAZTA(6-아미노-6-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀 N,N,N',N'-테트라아세테이트) 및 이의 유도체, 예를 들면, DATA((6-펜탄산)-6-(아미노)메틸-1,4-디아제핀 트리아세테이트); SarAr(1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민) 및 이의 염, (NH2)2SAR(1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산) 및 이의 염 및 이의 유도체, 아미노티올 및 이의 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 표지화 전구체의 적절한 양태는 특징적인 구성들이 상호 배타적이지 않은 한 임의의 조합의 하기 특징적인 구성들을 특징으로 하며, 다음에 따른다:
- 킬레이터(Chel)는 DOTA이다.
- 킬레이터(Chel)는 H4pypa이다.
- 킬레이터(Chel)는 DATA이다.
- 킬레이터(Chel)는 DOTAGA이다.
- 제2 링커(L2)는 다음 라디칼들로부터 선택되는 적어도 하나의 라디칼을 포함한다:
- 제2 링커(L2)는 적어도 하나의 스쿠아르산 라디칼
- 제2 링커(L2)는 다음 라디칼들로부터 선택되는 적어도 하나의 라디칼을 포함한다:
- 링커(L1 및 L2)는 동일하다(L1 = L2).
- 링커(L1 및 L3)는 동일하다(L1 = L2).
- 링커(L2 및 L3)는 동일하다(L2 = L3).
- 링커(L1, L2 및 L3)은 동일하다(L1 = L2 = L3).
- 제2 링커(L2)는 하기 라디칼들을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 포함한다:
및 상기 라디칼들의 유도체.
- 제2 링커(L2)는 적어도 하나의 이미다졸 라디칼
- G는
- 표지화 전구체는 하기 구조를 갖는다:
본 발명은 도면 및 실시예를 참조하여 이하에 상세히 설명된다. 도면은 다음을 보여준다.
도 1은 방사성 추적자의 기능적 성분이다.
도 2는 Wistar 래트의 생체내 PET 이미지이다.
도 3은 시간에 대한 SUV의 진행도 및 골단 및 혈액의 PET 신호비이다.
도 4는 PSMA 결합 포켓의 도킹 시뮬레이션 결과이다.
도 5는 표지화 전구체의 표지화 키네틱이다.
도 6은 생리학적 매질에서의 방사성 추적자의 안정도이다.
도 7은 하이드록시아파타이트에 대한 결합 친화도이다.
도 8은 PSMA가 차단된 그리고 차단되지 않은 생체외 기관 축적이다.
도 1은 방사성 추적자의 기능적 성분이다.
도 2는 Wistar 래트의 생체내 PET 이미지이다.
도 3은 시간에 대한 SUV의 진행도 및 골단 및 혈액의 PET 신호비이다.
도 4는 PSMA 결합 포켓의 도킹 시뮬레이션 결과이다.
도 5는 표지화 전구체의 표지화 키네틱이다.
도 6은 생리학적 매질에서의 방사성 추적자의 안정도이다.
도 7은 하이드록시아파타이트에 대한 결합 친화도이다.
도 8은 PSMA가 차단된 그리고 차단되지 않은 생체외 기관 축적이다.
아미드 커플링의 예
본 발명에서, 킬레이터(Chel), 표적화 벡터(TV1, TV2) 및 링커(L1, L2)는 바람직하게는 아미드 커플링 반응에 의해 콘쥬게이션된다. 단백질의 주쇄를 형성하는 아미드 커플링은 의약 화학에서 가장 일반적으로 사용되는 반응이다. 아미드 커플링의 일반적인 예는 도식 5에 나와 있다.
도식 5: 아미드 커플링
사실상 무제한인 쉽게 사용 가능한 카복실산 및 아민 유도체의 세트로 인해, 아미드 커플링 전략은 신규한 화합물의 합성에 대한 간단한 경로를 열어준다. 아미드 커플링을 위한 수많은 시약 및 프로토콜이 당업자에게 공지되어 있다. 가장 일반적인 아미드 커플링 전략은 카복실산과 아민의 축합에 기초한다. 카복실산은 일반적으로 이러한 목적을 위해 활성화된다. 나머지 관능 그룹은 활성화 전에 보호된다. 반응은 활성화된 카복실산의 직접 전환이 있는 하나의 반응 매질(단일 포트)에서 2개의 단계로 또는 활성화된 "포획된" 카복실산의 단리 및 아민과의 반응이 있는 2개의 단계로 수행된다.
여기서, 카복실레이트는 커플링제와 반응하여, 단리되거나 아민과 직접 반응할 수 있는 반응성 중간체가 형성된다. 카복실산 활성화를 위해 다양한 시약(reagent), 예를 들면, 산 할라이드(클로라이드, 플루오라이드), 아지드, 무수물 또는 카보디이미드가 사용될 수 있다. 또한, 에스테르, 예를 들면, 펜타플루오로페닐 또는 하이드록시석신산 이미도 에스테르가 반응성 중간체로 형성될 수 있다. 아실 클로라이드 또는 아지드에서 유도된 중간체는 반응성이 높다. 그러나, 가혹한(harsh) 반응 조건 및 높은 반응성은 종종 민감한 기질 또는 아미노산에 사용하는 데 장벽이 된다. 반면, 카보디이미드, 예를 들면, DCC(디사이클로헥실카보디이미드) 또는 DIC(디이소프로필카보디이미드)를 사용하는 아미드 커플링 전략은 광범위한 응용 분야를 열어준다. 일반적으로, 특히 고체상 합성에서는 반응 효율을 향상시키기 위해 첨가제가 사용된다. 아미늄 염은 반응 시간이 짧고 라세미화가 최소화된 매우 효율적인 펩타이드 커플링 시약이다. 예를 들면, HOBt와 같은 일부 첨가제를 사용하면 라세미화가 완전히 방지될 수도 있다. 펩타이드의 유리 아민과의 과도한 반응을 방지하기 위해, 카복실산에 대해 등몰 양으로 아미노산 시약을 사용한다. 포스포늄 염은 카복실레이트와 반응하는데, 일반적으로 2당량의 염기, 예를 들면, DIEA가 필요하다. 이미늄 시약에 반한 포스포늄 염의 주요 이점은 포스포늄이 아민 성분의 유리 아미노 그룹과 반응하지 않는다는 것이다. 이를 통해 산과 아민의 등몰 비로 커플링할 수 있으며, 선형 펩타이드의 분자내 환화 및 값비싼 아민 성분의 과도한 사용을 방지하는 데 도움이 된다.
아미드 커플링에 대한 반응 전략 및 시약에 대한 포괄적인 요약은 리뷰 논문들에서 확인할 수 있다.
- Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Bostroem; J. Med. Chem. 2016, 59 (10), 4443-4458;
- Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111 (11), 6557-6602;
- Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 471-479;
- Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
본 발명에 따라 사용되는 많은 킬레이터, 예를 들면, 특히 DOTA는 하나 이상의 카복시 또는 아미드 그룹을 갖는다. 따라서, 상기 킬레이터는 당업계에 공지된 모든 아미드 커플링 전략을 사용하여 링커(L1, L2)에 쉽게 콘쥬게이션될 수 있다. 도식 6 및 7은 링커 표적화 벡터 유닛(L1-TV1)과 킬레이터(Chel)의 커플링의 예를 나타내고, 도식 8 내지 10은 L2-TV2와 킬레이터(Chel)의 커플링의 예를 보여준다.
도식 6: 유기 염기가 첨가된 유기 용매 중 HATU 및 HOBt를 사용하는 링커(L1)의 킬레이터(Chel)로의 아미드 커플링.
도식 7: 수성 완충액 중 pH 9에서 링커(L1)와 킬레이터(Chel) 사이의 에틸 스쿠아레이트에 의한 아미드 커플링의 형성.
도식 8: 유기 염기가 첨가된 유기 용매 중 HATU 및 HOBt를 사용하는 링커(L2)의 킬레이터(Chel)로의 아미드 커플링.
도식 9: 수성 약염기성 용액에서의 킬레이터(Chel)의 NHS 커플링.
도식 10: 수성 약염기성 용액에서의 킬레이터(Chel)의 NCS 커플링.
방사성 동위원소 표지화를 위한 킬레이터(Chel)
킬레이터(Chel)는 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac 및 232Th로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방사성 동위원소로 본 발명의 표지화 전구체를 표지화하기 위한 것이다. 상기 방사성 동위원소를 착체화하기 위한 다양한 킬레이트제가 당업계에 공지되어 있다. 도식 11은 본 발명에 따라 사용되는 킬레이터의 예를 보여준다.
도식 11: 본 발명에 따라 사용되는 킬레이터
68Ga 및 177Lu의 착체화에 매우 적합한 DOTA 킬레이터가 본 발명에 따라 바람직하다. 특히, 177Lu의 착체화를 위해 H2pypa 킬레이터도 사용된다. H4pypa의 합성은 도식 12에 제시되어 있다.
도식 12: 177Lu의 착체화를 위한 H4pypa 킬레이터의 합성
(i) DCC, tert-부틸 알코올, DCM, RT, 12시간, 50%; (ii) NaBH4, 건조 MeOH, RT, 3 내지 4시간, 72%;
(iii) SeO2, 1,4-디옥산, 100℃, 12시간, 56%; (iv) 1. 건조 MeOH, RT, 1시간; 2. NaBH3CN, 건조 MeOH, 3시간, 70%; (v) NaBH4. MeOH, 실온, 12시간, 92%; (vi) PBr3, 건조 CHCl3/ACN, 60℃, 18시간, 70%; (vii) K2Co3, 건조 ACN, 60℃, 24시간, 70%; (viii) TFA/DCM, RT, 12시간, 70%.
방사성 동위원소
핵의학 치료 진단(진단 및 치료)의 경우, 특히 방사성 동위원소 68Ga 또는 177Lu가 사용된다. 본 발명은 또한, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac 및 232Th를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방사성 동위원소의 사용에 대해서도 제공한다.
본 발명의 표지화 전구체의 구조식은 다음과 같다:
도식 13: Pam.SA.DOTAGA.KuE-617
도식 14: Pam.SA.DOTAGA.SA.KuE
도식 15: Zol.DOTAGA.KuE-617
도식 16: Zol.DOTAGA.SA.KuE
도식 17: DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617
도식 18: DOTA.Glu(Zol)KuE-617
도식 19: Zol.DOTAGA.I&T
도식 20: PAM.SA.DOTAGA.I&T
도식 21: Zol.NCS.DOTAGA.KuE-617
도식 22: Zol.NCS.DOTAGA.I&T
실시예 1: 비스포스포네이트에 대한 친화성 촉진제로서의 스쿠아르산
놀랍게도, 본 발명자들은 비스포스포네이트 표적화 벡터의 링커 성분으로서의 스쿠아르산이 골 조직에서 하이드록시아파타이트에 대한 친화성을 증가시킨다는 것을 발견하였다. 이러한 유익한 효과는 킬레이터 NODAGA와 스쿠아르산 파미드로네이트의 콘쥬게이트(NODAGA.QS.Pam) 및 NODAGA와 졸레드로네이트의 콘쥬게이트(NODAGA.Zol)의 흡착 열에 의해 입증된다. 이를 위해 랑뮈르(Langmuir) 및 프뢴들리히(Freundlich)의 방법으로 흡착 열을 측정한다.
비교를 위해, 도식 23 및 24는 킬레이터 NODAGA와 스쿠아르산 파미드로네이트의 콘쥬게이트(NODAGA.QS.Pam) 및 NODAGA와 졸레드로네이트의 콘쥬게이트(NODAGA.Zol) 및 또한 랑뮈르 및 프뢴들리히 방법에 의해 측정된 각각의 흡착 계수 KLF를 나타낸다.
도식 23: NODAGA.QS.Pam
KLF = 34.8±15.9ml/μmol
도식 24: NODAGA.Zol
KLF = 11.9±13.3ml/μmol
콘쥬게이트 NODAGA.QS.Pam의 흡착 계수 KLF는 스쿠아르산 그룹 대신 이미다졸 라디칼을 함유하는 NODAGA.Zol보다 약 3배 더 크다. 이로부터 스쿠아르산이 골 조직에 대한 비스포스포네이트 그룹의 친화성을 상당히 증가시킨다는 것이 즉시 명백해 진다.
또한, 방사성 추적자 [68Ga]Ga-NODAGA.QS.Pam을 사용하는 젊고 건강한 Wistar 래트에 대한 생체내 PET(양전자 방출 단층 촬영)(도 2 참조) 연구는 골단에서의 높은 축적을 보여주며, 이는 어린 동물에서는 골 전이와 유사하게 골 조직의 빠른 재생 및 리모델링을 특징으로 한다.
SUV골단 = 17.4인 PET 방사성 표지 [68Ga]Ga-DOTA.Zol에 대해 공개된 SUV(표준 섭취 계수, https://de.wikipedia.org/wiki/SUV_(Nuklearmedizin))와 비교하여, [68Ga]NODAGA.QS.Pam으로 SUV골단 = 22.9의 눈에 띄게 증가된 값을 달성할 수 있다(도 3 참조).
또한, [68Ga]NODAGA.QS.Pam의 신장 배설율(%ID신장 = 40±4.60분 p.i.)은 [68Ga]Ga-DOTA.Zol(%ID신장 = 33±17.60분 p.i.)보다 빠르다. 도 3에서 확인되는 바와 같이, [68Ga]Ga-NODAGA.QS.Pam의 경우, 이는 [68Ga]Ga-DOTA.Zol의 경우의 30.3에 비해 혈액에 대한 골단의 비가 299.1로 더 높으며, 이에 따라 PET 이미지 콘트라스트(또는 신호 대 잡음비)가 보다 더 우수하다.
실시예 2: KuE 유닛의 합성
PSMA에 대한 표적화 벡터로서 예를 들면, 베네쇼바(Benesova) 등(Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors; J Med Chem, 2016, 59 (5), 1761-1775)(도식 25 참조)에 따른 공지된 방법을 사용하여 L-라이신-우레아-L-글루타메이트(KuE)가 합성된다. 고체상, 특히 중합체 수지에 결합되고 tert-부틸옥시카보닐(tert-부틸)로 보호된 라이신은 여기서 이중으로 tert-부틸 보호된 글루탐산과 반응한다. 트리포스겐에 의해 보호된 글루탐산이 활성화되고 고체상에 결합된 라이신과 커플링된 후, L-라이신-우레아-L-글루타메이트(KuE)가 TFA를 사용하여 제거됨과 동시에 완전히 탈보호된다. 그런 다음, 생성물은 71%의 수율로 반제조용(semipreparative) HPLC에 의해 유리 라이신으로부터 분리될 수 있다.
도식 25: PSMA 억제제 KuE의 고체상 합성; (a) DIPEA, 트리포스겐, DCM 0℃, 4시간; (b) H-Lys(tBoc)-2CT-폴리스티렌 고체상, DCM, RT, 16시간; (c) TFA, RT, 71%.
그런 다음, PSMA 억제제 KuE(1)는 커플링 시약으로서 디에틸 스쿠아레이트를 사용하여 표지화 전구체에 커플링될 수 있다. KuE(1)의 스쿠아르산 디에스테르에 대한 커플링은 pH 7의 0.5M 포스페이트 완충액에서 수행된다. 두 반응물을 모두 첨가한 후, 포스페이트 완충액의 완충 용량이 부족하기 때문에, pH는 수산화나트륨 용액(1M)으로 재조정되어야 한다. pH 7에서 산의 단순 아미드화(도식 26)는 실온에서 짧은 반응 시간으로 빠르게 진행된다. KuE-QS(2)는 HPLC 정제 후 전체 수율 16%로 수득된다.
도식 26: KuE의 스쿠아르산에 대한 커플링; (d) 0.5M 인산 완충액 pH 7, 실온, 16시간, 23%.
이러한 방식으로 수득된 KuE 스쿠아르산 모노에스테르는 저장 가능하며, 추가의 합성을 위한 빌딩 블록으로서 사용될 수 있다.
실시예 3: KuE 유닛 및 PSMA-617 링커의 고체상 기반 합성
글루타메이트-우레아-라이신 결합 모티프 KuE는 베네쇼바 등에 의해 개발된 방법(Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors; J Med Chem, 2016, 59 (5), 1761-1775)에 의해 방향족 링커 유닛과 콘쥬게이션된다. 베네쇼바 등이 보고한 합성은 약간 개질되었다(도식 27 참조).
도식 27.1: KuE 유닛의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (a) 트리포스겐, DIPEA, DCM;
도식 27.2: KuE 유닛의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (b) DMF 중 50% 피페리딘; (c) DCM 중 화합물(I);
도식 27.3: KuE 유닛의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (d) DCM 중 테트라키스(트리페닐)팔라듐 및 모르폴린;
(e) DMF 중 Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌, HBTU 및 DIPEA;
도식 27.4: KuE 유닛의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (f) DMF 중 50% 피페리딘, DMF 중 Fmoc-4-Amc-OH, HBTU 및 DIPEA;
(g) DMF 중 50% 피페리딘.
실시예 4: 표지화 전구체 Pam.QS.DOTAGA.KuE-617의 합성
먼저, DOTAGA 하위 구조가 합성된다. 이는 74%의 수율로 수행되었다.
도식 28: 커플링 가능한 DOTAGA 킬레이터의 합성
합성은 상업적으로 입수 가능한 DO2A(tBu)-GABz로부터 진행되며, Boc-보호된 아미노 그룹으로 2급 아민 상에 관능화된다.
DOTAGA(COOtBu)3(NHBoc)-GABz(4)의 글루타르산 측쇄의 벤질 보호 그룹은 환원적으로 제거되어 표적화 벡터에 커플링된다.
그런 다음, PSMA-617 링커가 아미드 커플링을 통해 킬레이터(5)에 커플링된다.
도식 29: PSMA-617.KuE 링커 유닛에 대한 킬레이터(5)의 커플링
킬레이터(5)의 KuE-결합된 링커에 대한 커플링이 도식 29에 기재되어 있다. 아미드 커플링에 의해 수득되는 보호된 PSMA-617 유도체(6)는 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 탈보호되어 고체상으로부터 분리된다. 2단계 합성의 전체 수율은 HPLC 정제 후 6%였다.
마지막 단계에서, 파미드로네이트-스쿠아르산 유닛이 합성되고 화합물(7)에 커플링된다(도식 30). β-알라닌으로부터 진행하여, 파미드로네이트(8)가 먼저 제조되고 pH 7의 수성 포스페이트 완충액에서 스쿠아르산 디에스테르에 커플링된다. 파미드로네이트-스쿠아르산 그룹(9)과 DOTAGA.KuE-617(7)의 콘쥬게이션이 pH 9의 수성 포스페이트 완충액에서 수행된다(도식 30 참조). 본 발명의 표지화 전구체 Pam.QS.DOTAGA.KuE-617(10)이 HPLC 정제 후 49%의 수율로 수득된다.
도식 30: Pam.QS.DOTAGA.KuE-617의 합성
실시예 5: 표지화 전구체 DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 합성
도식 17에 나타낸 표지화 전구체 DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 합성을 도식 31에 나타내었다. 우선, 고체상에 결합된 1차 표적화 벡터 KuE 및 이에 콘쥬게이션된 방향족 링커(도식 31의 구조식(11))는 도식 27에 나타낸 것과 동일한 방식으로 합성된다. 이어서, 직교로 보호된 라이신이 가교 유닛 X로서 링커에 콘쥬게이션된다. Fmoc 탈보호(구조식(12))에 이어 DOTA-트리스(tert-부틸 에스테르)로 커플링되고, 각각의 경우에 아미드 형성을 위한 시약으로서 HATU를 사용하여 구조식(13)에 따른 화합물이 수득된다. 이어서, 화합물(14)을 수득하기 위해, 화합물(13)이 TFA/DCM에서 완전히 탈보호되어 고체상으로부터 분리된다. 마지막으로, 파미드로네이트 및 스쿠아르산으로 구성된 제2 표적화 벡터(9)가 화합물(14)에 콘쥬게이션된다. 제2 표적화 벡터는 도식 30과 동일한 방식으로 미리 합성된다.
도식 31: DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 합성
실시예 6: 화합물 NH
2
.DOTAGA.KuE-617, NH
2
.DOTAGA.QS.KuE 및 Pam.SA.DOTAGA.KuE-617의 시험관내 연구
세포-기반 검정을 사용하여 KuE 표적화 벡터와 친유성 링커(PSMA-617과 유사함)와의 그리고 스쿠아르산 링커와의 친화성을 화합물 NH2.DOTAGA.KuE-617 및 NH2.DOTAGA.QSKuE(도식 32의 구조식(8 및 10))를 사용하여 조사하였다.
도식 32: NH2.DOTAGA.KuE-617(7) 및 NH2.DOTAGA.QS.KuE(16)
검정을 위해, LNCaP 세포를 멀티웰 플레이트(Merck Millipore Multiscreen™)에 피펫팅하였다. 분석할 화합물에, Kd 값을 알고 있는 참조 화합물 68Ga[Ga]PSMA-10의 한정된 양 또는 농도를 농도를 증가시키면서 각각의 경우에 첨가하고, 혼합물을 LNCaP 세포와 함께 45분간 웰에서 항온배양하였다. 여러 번 세척한 후, 세포-결합 활성을 측정하였다. 얻어진 억제 곡선을 사용하여 표 1에 나타낸 IC50 값 및 Ki 값을 계산하였다.
비특이적 결합을 측정하기 위해, 과량의 PSMA 억제제 2-PMPA(2-(포스포노메틸)펜탄산)를 모든 화합물에 첨가하고, 이를 상기한 것과 동일한 LNCaP 검정을 수행하였다.
스쿠아르산-함유 화합물 NH2.DOTAGA.QS.KuE(16) 및 NH2.DOTAGA.KuE-617(7)의 친화도는 실질적으로 동일하며, 확립된 화합물 PSMA-617 및 PSMA-11의 친화도와 거의 일치한다.
도 4는 QS.KuE 그룹과 PSMA의 결합 포켓의 상호 작용을 도시한다.
스쿠아르산-함유 화합물 NH2.DOTAGA.QS.KuE(10)의 합성과 관련된 복잡성은 다른 화합물에 비해 상당히 낮다. 표적화 벡터 KuE와 킬레이터 사이의 링커로서 스쿠아르산을 사용하면 두 가지 상이한 표적화 벡터(본 발명의 경우, KuE와 비스포스포네이트)를 사용하여 보다 더 복잡한 표지화 전구체를 정량적으로 합성하는 간단한 수단이 추가로 열린다.
또한, 최종 표지화 전구체 Pam.SA.DOTAGA.KuE-617(10)의 PSMA 친화도를 측정하였다. IC50은 49.8±10nM이다.
실시예 7: [
117
Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 방사화학적 분석
95℃의 온도에서, 표지화 전구체 DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617(도식 17 및 도식 31의 구조식(15) 참조)은 1ml의 수성 암모늄 아세테이트 완충액(1M, pH 5.5)에서 177Lu로 표지화된다. 암모늄 아세테이트 완충 용액(5, 10 및 30nmol)에 존재하는 표지화 전구체의 양의 함수로서의 방사화학적 수율(RCY)이 도 5에 도시되어 있다. 표지화 전구체의 양이 ≥10nmol인 경우, 방사화학적 수율(RCY)은 5분 후에 ≥90%의 값에 도달한다. 반면, 표지화 전구체의 양이 5nmol인 경우, 방사화학적 수율은 5분 후 75%에 불과하고, 나중에는 85%의 안정기 값에 도달한다. 방사화학적 수율 및 순도는 방사성 박층 크로마토그래피(방사성-TLC) 및 방사성 고압 액체 크로마토그래피(방사성-HPLC)에 의해 측정된다. 방사성 추적자 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617에 대한 방사성 박층 크로마토그래피는 0.0의 Rf를 제공한다. 반면, 이동상으로서 시트레이트 완충액 중의 결합되지 않은 [177Lu]Lu3+는 0.8 내지 1.0의 Rf를 제공한다. 분석용 방사성 고압 액체 크로마토그래피에서, 방사성 추적자의 경우 9.8분의 체류 시간 tR이 측정된다.
도 6은 포스페이트-완충 식염수(PBS), 등장 식염수(NaCl) 및 인간 혈청(HS)에서의 방사성 추적자 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 안정도 측정을 도시한다. PBS 및 등장 식염수(NaCl)에서는 14일 후에도 ≥98%의 방사성 추적자 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617가 착화된 형태로 변하지 않고 존재한다. 인간 혈청(HS)에서는, 안정도는 9일 후 93%로 약간 낮아지고, 14일 후 93%로 유지된다.
[117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 친유도는 n-옥탄올과 PBS의 혼합물 중 화합물의 분배 평형을 측정함으로써 측정된다. [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617 및 [117Lu]Lu-PSMA-617의 logD7.4 계수에 대한 측정값이 표 2에 제시되어 있다. 결과는 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617은 사실상 PSMA-617과 동일한 친유도를 가지고 있다.
실시예 8: 하이드록시아파타이트(HAP)에 대한 친화성
칼슘-함유 결정성 하이드록시아파타이트는 포유류 골의 필수 성분이며, 건강한 골 조직 및 골 전이에서의 비스포스포네이트 축적의 시험관내 연구를 위한 모델 기질로서 적합하다. 도 7은 일반 HAP 상에서의 그리고 파미드로네이트로 전처리되거나 차단된 HAP 상에서의 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617, [117Lu]Lu-PSMA-617 및 [117Lu]Lu3+, 및 HAP에 대한 친화도가 높은 것으로 알려져 참조 역할을 하는 유리 [117Lu]Lu3+의 축적에 대한 측정치를 도시한다. HAP에 결합된 방사성 추적자 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 비율은 98.2%로, 유리 [117Lu]Lu3+에 대해 측정된 값인 99.9%보다 약간 낮다. 반면, [117Lu]Lu-PSMA-617은 겨우 1.2%의 HAP-풍부 분획을 갖는 것으로 확인되었다. 선택성을 측정하기 위해, 이전에 과량의 파미드로네이트로 처리된 HAP 상에서의 축적을 추가로 측정하였다. 이는 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617에 대해 7.3%의 값을 제공하고, 유리 [117Lu]Lu3에 대해 4.9%의 값을 제공하며, 이는 HAP에 대한 높은 선택성을 나타낸다.
실시예 9: PSMA에 대한 시험관내 친화성
비교 방사성 리간드 검정에 의해, PSMA에 대한 결합 친화도를, 방사성 추적자 또는 표지화 전구체 DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617 및 참조 구조에 대해 측정한다. 억제 상수 Ki에 대한 상응하는 측정치가 표 3에 제시되어 있다. [natLu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617에 대한 Ki-값은 표지화 전구체 DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617에 대한 값에 대략적으로 상응한다. 이로부터, 루테튬으로의 착체화가 PSMA에 대한 결합 친화도에 악영향을 미치지 않는다는 것을 확인할 수 있다. 도식 31의 구조식(14)에 해당하는 DOTA.L-Lys.KuE-617과 비교하여, [natLu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 Ki는 약 2배 더 크다. 이로부터, 스쿠아르산-파미드로네이트 그룹이 PSMA에 대한 친화성을 감소시킨다는 것을 확인할 수 있다.
실시예 10: 생체외 연구
방사성 추적자 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 경우, LNCaP 종양이 유도된 Balb/c 마우스에서의 장기 축적을 조사하였다. 결과는 도 8에 도시되어 있다. 종양 및 대퇴골에서의 방사성 추적자 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 풍부는 각각 4.2±0.7%ID/g 및 3.4±0.4%ID/g의 값으로 유사하다. 종양과 달리, 골에서의 축적은 PSMA 억제제 PMPA(2-포스포노메틸펜탄디오산)를 투여하여 차단할 수 없었다. PSMA가 발현되지 않았기 때문에, 골에서의 흡수는 PSMA에 의해 야기되지 않는다는 것을 이로부터 확인할 수 있다. 신장은 17±2%ID/g의 값으로 [117Lu]Lu-DOTA.L-Lys(SA.Pam)KuE-617의 높은 축적을 나타내며, 이는 마찬가지로 PMPA의 투여로 크게 감소될 수 있다. 반면, 간 및 비장에서의 축적은 PSMA-특이적이지 않다. 종양 및 혈액에서의 축적비는 각각 210 및 170의 값으로 예외적으로 높았으며, 경미한 혈액학적 부작용을 시사한다.
방법 및 재료
일반
모든 화학 물질은 Sigma-Aldrich, Merck, Fluka, AlfaAesar, VWR, AcrosOrganics, TCI, Iris Biotech 또는 Fisher Scientific으로부터 공급받았으며, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 건조 용매는 Merck 및 VWR로부터, NMR 스펙트럼용 중수소화 용매는 Deutero로부터 공급받았다. PSMA-617은 Hycultec으로부터 공급받았다. 박층 크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60 F254-코팅 알루미늄 플레이트로 수행되었다. λ = 254nm에서의 형광 흡광도 및 과망간산칼륨으로의 염색으로 평가를 수행하였다. 방사성 TLC는 Raytest CR-35 Bio Test Imager 및 AIDA 소프트웨어(Raytest)로 평가하였다. 1H 및 13C NMR 측정은 Bruker Avance III HD 300 분광계(300MHz, z-구배가 있는 5mm BBFO 프로브, 및 ATM 및 BACS 60 샘플 교환기), Bruker Avance II 400 분광계(400MHz, z-구배가 있는 5mm BBFO 프로브, ATM 및 SampleXPress 60 샘플 교환기) 및 Bruker Avance III 600 분광계(600MHz, z-구배가 있는 5mm TCI CryoProbe 프로브 및 ATM 및 SampleXPress Lite 16 샘플 교환기)에서 수행되었다. LC/MS 측정은 Agilent Technologies 6130B Single Quadrupole LC/MS 시스템에 연결된 Agilent Technologies 1220 Infinity LC 시스템에서 수행되었다. 반제조용 HPLC 정제는 Hitachi LaChrom 시리즈 7000에서 각각의 경우에 언급된 조건 및 컬럼을 사용하여 수행되었다. 방사성 표지화 실험을 위해 ITM Garching에서 제공한 0.04M HCl 중 [177Lu]LuCl3를 사용하였다.
유기 합성
PSMA 리간드의 고체상 합성(폴리스티렌 수지 상의 KuE-617)
글루타메이트-우레아-라이신 결합 모티프 KuE 및 KuE-617 리간드의 링커의 합성은 베네쇼바 등이 제안한 방법(Benesova, M.; Schaefer, M.; Bauder-Wuest, U.; Afshar-Oromieh, A.; Kratochwil, C.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Kopka, K.; Eder, M. Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. J. Nucl. Med. 2015, 56 (6), 914-920; Benesova, M.; Bauder-Wuest, U.; Schaefer, M.; Klika, K. D.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Kopka, K.; Eder, M. Linker Modification Strategies to Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors. J.Med.Chem. 2016, 59 (5), 1761-1775) 및 약간 조정된 방법에 의해 확립된 고체상 펩티드 화학에 따른다. 비스(tert-부틸)-L-글루타메이트 하이드로클로라이드(4.5g, 15.21mmol) 및 DIPEA(7.98g, 10.5ml, 61.74mmol)를 건조 디클로로메탄(200ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(30ml) 중 트리포스겐(1.56g, 5.26mmol)을 4.5시간의 기간에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완료된 후, 용액을 추가로 1시간 동안 교반한다. Fmoc-L-라이신(Alloc)-Wang 수지(1.65g, 1.5mmol, 0.9mmol/g)의 Fmoc 보호 그룹을 피페리딘/DMF 용액(1:1)에 15분간 교반하여 제거한 다음, 디클로로메탄을 사용한 세척 단계가 이어진다. 탈보호된 L-라이신(Alloc)-Wang 수지를 미리 준비한 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반한다. 수지를 디클로로메탄(15ml)으로 세척하고 추가의 정제 없이 사용한다.
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(516mg, 0.45mmol) 및 모르폴린(3.92g, 3.92ml, 45mmol)을 디클로로메탄(12ml)에 용해시키고 첨가한다. 용액을 암실에서 24시간 동안 교반한다. 그런 다음 디클로로메탄(15ml), DMF 중 1% DIPEA 용액(3×13ml) 및 DMF 중 나트륨 디에틸디티오카바메이트 삼수화물 용액(15mg/ml)(9×10.5ml×5분)으로 세척하여 수지-결합되고 Alloc-탈보호된 글루타메이트-우레아-라이신 콘쥬게이트가 수득된다. Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌(1.75g, 4.00mmol), HATU(1.52g, 4.00mmol), HOBt(540mg, 4mmol) 및 DIPEA(780mg, 1.02ml, 6.03mmol)를 건조 DMF(10ml)에 용해시키고 수지에 첨가한다. 용액을 밤새 교반한 다음 DMF(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 세척한다. Fmoc 그룹을 제거하기 위해, 수지를 피페리딘/DMF 용액(1:1, 3×11ml)에서 매번 10분 동안 교반하고, DMF(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 세척한다. Fmoc-4-Amc-OH(1.52g, 4mmol), HATU(1.52g, 4mmol), HOBt(540mg, 4mmol) 및 DIPEA(780mg, 1.02ml, 6.03mmol)를 건조 DMF(10ml) 중 수지에 첨가한다. 용액을 2일간 교반한 다음 DMF(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 세척한다. Fmoc 그룹을 제거하기 위해, 반응 용액을 피페리딘/DMF 용액(1:1, 11ml)에서 10분간 교반한 후, DMF(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 세척하여 수지-결합된 KuE-617 리간드가 수득된다.
파미드로네이트 합성
β-알라닌(1.5g, 0.017mol) 및 인산(2.76g, 0.034mol)을 설폴란(5.5ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 삼염화인(4.62g, 2.95ml, 0.034mmol)을 적가한다. 용액을 75℃에서 3시간 동안 교반한다. 물(15ml)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한다. 마지막으로 에탄올(15ml)을 첨가하고 0℃에서 3일 동안 결정화한 후, 파미드로네이트 생성물(1.48g, 0.006mol, 37%)을 황색 고체로 수득한다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ [ppm] = 3.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.31 (tt, J = 13,7, 7.1 Hz, 2H).
13C NMR (400 MHz, D2O): δ [ppm] = 72.58; 36.14; 30.54.
31P NMR (121.5 MHz, D2O): δ [ppm] = 17.58 (s, 2P).
MS (ESI): 236.0 [M+H]+, calculated for C3H11NO7P2: 235.07 [M]+.
파미드로네이트-에틸 스쿠아레이트의 합성
파미드로네이트(500mg, 2.13mmol)를 포스페이트 완충액(0.5M, pH 7, 5ml)에 용해시킨다. 3,4-디에톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(디에틸 스쿠아레이트, SADE, 542mg, 468㎕, 3.2mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 결정화를 위해 에탄올(3ml)을 첨가한다. 혼합물을 냉동고에 3일 동안 두어 결정화를 완료한다. 백색 침전물을 차가운 에탄올로 세척하고 파미드로네이트-에틸 스쿠아레이트 생성물(0.58g, 1.62mol, 76%)을 백색 고체로 얻는다.
1H NMR (400 MHz, D2O): δ [ppm] = 4.79-4.62 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.42 (dt, J = 11.7, 7.2 Hz, 3H).
31P NMR (162 MHz, D2O): δ [ppm] = 17.92 (s), 2.26 (s).
MS (ESI): 360.0 [M+H]+, 720.0 2[M+H]+, 763.0 2[M+Na]+, calculated for C9H15NO10P2: 359.16 [M]+.
Fmoc-L-Lys(Boc)-KuE-617 수지
Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(506mg, 0.0011mmol), HATU(415mg, 0.0011mg), HOBt(146mg, 0.0011mmol) 및 DIPEA(277㎕, 211mg, 0.00162mmol)를 아세토니트릴(4ml)에 용해시키고 30분 동안 교반하였다. KuE-617 수지(300mg, 0.0027mmol, 0.09mmol/g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 수지를 아세토니트릴(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)과 혼합하고 후속 합성 단계를 위해 보관한다.
L-Lys(Boc)-KuE-617 수지
Fmoc-L-Lys(Boc)-KuE-617 수지를, DMF와 피페리딘의 혼합물(1:1, 6ml)에 1시간 동안 교반한다. Fmoc-탈보호된 수지를 DMF(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 세척하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
DOTA(tBu)3-L-Lys(Boc)-KuE-617 수지
DOTA-트리스(tert-부틸 에스테르)(310mg, 0.54μmol), HATU(308mg, 0.00081mmol), HOBt(110mg, 0.00081mmol) 및 DIPEA(184㎕, 140mg, 0.0011mmol)를 아세토니트릴(4ml)에 용해시키고 30분 동안 교반하였다. L-Lys(Boc)-KuE-617 수지(461mg, 0.00027mmol, 0.9mmol/g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반한다. 수지를 아세토니트릴(10ml) 및 디클로로메탄(10ml)으로 세척하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
DOTA-L-Lys-KuE-617
DOTA(tBu)3-L-Lys(Boc)-KuE-617 수지(536mg, 0.00027mmol, 0.9mmol/g)를, TFA 및 디클로로메탄 용액(1:1, 4ml)에서 교반한다. TFA/디클로로메탄 용액을 감압 하에 농축하여 생성물(10.6mg, 0.0091mmol, 4%)을 반제조용 HPLC 정제(컬럼: LiChrospher 100 RP18 EC(250×10mm) 5m, 유속: 5ml/분, H2O/MeCN + 0.1% TFA, 25% MeCN 동용매, tR = 10.3분) 후에 무색 분말로서 수득한다.
MS (ESI): 1172.5 [M+2H]+, 585.9 1/2[M+2H]+, 391.0 1/3[M+2H]+, calculated for C55H83N11O17: 1170.33 [M]+.
DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617
도식 31의 화합물(14)(10mg, 0.0085mmol) 및 파미드로네이트-에틸 스쿠아레이트(16mg, 0.043mmol)를 포스페이트 완충액(0.5M, pH 9, 1ml)에 용해시키고 2일 동안 교반한다. DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617 생성물(10.56mg, 0.0071mmol, 84%)은 반제조용 HPLC 정제(칼럼: LiChrospher 100 RP18 EC(250×10mm) 5m, 유속: 5ml/분, H2O/MeCN + 0.1% TFA, 20분 내 23%에서 28% MeCN, tR = 8.2분) 후에 무색 분말로 얻어진다.
MS (ESI): 511.3 1/3[M+H+2Na]+, 520.0 [1/3M+2K]+, 781.0 1/2[M+2K]+, calculated for C62H92N12O26P2: 1483.42 [M]+.
DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617의 루테튬-177로의 방사성 표지화
방사성 표지화를 위해, 0.04M HCl 중 [177Lu]LuCl3(ITG, Garching, Germany)을 사용한다. 방사성 표지화는 pH 5.5의 1M 암모늄 아세테이트 완충액 1ml에서 수행된다. 반응은 상이한 양의 전구체(5, 10 및 30nmol) 및 95℃에서 40 내지 50MBq n.c.a. 루테튬-177로 수행된다. 방사성 박층 크로마토그래피(Merck의 TLC 실리카 겔 60 F254) 및 이동상으로서의 시트레이트 완충액(pH 4) 및 HPLC 7000 Hitachi LaChrom 분석 기기(컬럼: Merck Chromolith® RP-18e, 10분 내에 5-95% MeCN(0.1% TFA)/95-5% 물(0.1% TFA))를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 반응을 모니터링하였다. 방사성 박층 크로마토그래피 샘플은 AIDA 소프트웨어를 사용하여 Elysia-Raytest(Straubenhardt, Germany)의 TLC Imager CR-35 Bio Test Imager로 측정하고 평가한다.
시험관내 안정도 연구
177Lu-표지된 화합물의 안정도 연구는 인간 혈청(HS, AB 인간 남성 혈장, USA 기원, Sigma-Aldrich) 및 포스페이트-완충 식염수(Sigma-Aldrich)에서 수행한다. 5MBq의 방사성 화합물을 0.5ml의 배지에서 14일 동안 항온배양한다. 방사화학적 안정도를 측정하기 위해 상이한 시간(1시간, 2시간, 5시간, 1일, 2일, 5일, 7일, 9일 및 14일)에 분취량을 취한다. 각각의 측정은 3회 수행된다.
친유성의 결정
각각의 화합물의 LogD7.4는 n-옥탄올 및 PBS에서의 분배 계수를 통해 측정된다. 표지화 용액을 pH 7.4로 조정하고 5MBq를 700㎕의 n-옥탄올 및 700㎕의 PBS에 희석한다. 1,500rpm으로 2분 동안 진탕한 다음 원심분리한다. 400㎕의 n-옥탄올 상 및 400㎕의 PBS 상을 각각 새로운 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 그런 다음 3 내지 6㎕를 TLC 플레이트에 피펫팅하고 형광체 이미저를 사용하여 분석한다. logD7.4는 두 상들의 활성도비에 기초하여 계산한다. 각각의 상의 측정도 활성도가 높은 샘플로 2회 추가로 반복하여 3개의 logD7.4 값을 얻어 평균을 산출할 수 있다.
177
Lu-표지된 화합물의 하이드록시아파타이트 친화도의 측정
하이드록시아파타이트(20mg)를 식염수(1ml)에서 24시간 동안 항온배양한다. 50㎕의 방사성 추적자 [177Lu]Lu-DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617(5MBq) 또는 [177Lu]Lu-PSMA-617(5MBq)를 첨가한다. 각각의 현탁액을 20초 동안 보텍스 믹서로 와류시키고 실온에서 1시간 동안 항온배양한다. 그런 다음 각각의 현탁액을 필터(CHROMAFIL® Xtra PTFE-45/13)를 통과시키고 상층액을 물(500㎕)로 세척한다. 얻어진 액체 및 HAP-함유 상청액의 방사능을 큐리미터(Isomed 2010 activimeter, MED Nuclear-Medizintechnik Dresden GmbH)로 각각의 경우에 측정한다. [177Lu]Lu-DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617 및 [177Lu]Lu-PSMA-617의 결합은 HAP 상에 흡수된 활성 백분율로 측정된다. 참고로, 유리 Lu-177의 HAP 결합이 유사한 방식으로 측정된다. 차단된 하이드록시아파타이트에 대해 유사한 방식으로 비교 측정을 수행한다. 이를 위해 식염수 중 HAP(20mg) 용액(1ml)을 파미드로네이트(100mg)와 함께 항온배양하여 [177Lu]Lu-DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617 및 유리 Lu-177의 각각의 활성도를 측정한다.
PSMA 결합 친화도의 시험관내 연구
비활성(저온) [natLu]Lu 착체는 표지화 전구체 DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617(371㎕, 1mg/ml, 250nmol)을 함유하는 용액과 LuCl3(129㎕, 1mg/ml, 375nmol, 금속 대 표지화 전구체 비 1.5:1)을 1M 암모늄 아세테이트 완충액에서 95℃에서 2시간 동안 진탕하여 제조하였다. 착체 형성은 ESI-LC/MS으로 모니터링한다.
PSMA 결합 친화도는 베네쇼바 등(Benesova, M.; Schaefer, M.; Bauder-Wuest, U.; Afshar-Oromieh, A.; Kratochwil, C.; Mier, W.; Haberkorn, U.; Kopka, K.; Eder, M. Preclinical Evaluation of a Tailor-Made DOTA-Conjugated PSMA Inhibitor with Optimized Linker Moiety for Imaging and Endoradiotherapy of Prostate Cancer. J. Nucl. Med. 2015, 56 (6), 914-920.)이 개시한 비교 방사성 리간드 검정에 의해 측정하였다. 이를 위해 10% 태아 소 혈청(Thermo Fisher Scientific), 100μg/ml의 스트렙토마이신 및 100units/ml의 페니실린이 보충된 RPMI 1640(Thermo Fisher Scientific) 중 Sigma-Aldrich의 PSMA-양성 LNCaP 세포를 37℃에서 5% CO2에서 항온배양한다. LNCaP 세포는 0.75nM [68Ga]Ga-PSMA-10의 존재 하에 표지화 전구체를 함유하는 용액의 농도를 증가시키면서 45분 동안 항온배양된다. 빙냉 PBS로 수 회 세척하여 유리 방사능을 제거한다. 얻어진 샘플은 γ 계수기(2480 WIZARD2 자동 감마 계수기, PerkinElmer)로 측정한다. 측정 데이터는 비선형 회귀를 사용하여 GraphPad Prism 9로 평가한다.
생체외 연구
모든 동물 실험은 Rhineland-Palatinate 주의 윤리 위원회(§8 para. 1 Tierschutzgesetz[동물 보호법], Landesuntersuchungsamt[국가 조사청]에 따름)의 승인을 받았으며, 관련 연방법 및 기관 지침(승인 번호 23 177-07/G 21-1-022)에 따라 수행되었다. 6 내지 8주령 BALB/cAnNRj 수컷(Janvier Labs)에 200㎕의 1:1(v/v) Matrigel/PBS(Corning®) 중 5×106 LNCaP 세포를 피하 접종하였다. 측정은 종양이 약 100㎤의 체적에 도달한 후에 수행되었다. 0.5nmol의 [177Lu]Lu-DOTA-L-Lys(SA.Pam)-KuE-617을 정맥 주사하기 전에, LNCaP 종양 보유 마우스를 2% 이소플루란으로 마취시켰다. 비활성도(specific activity)는 약 3MBq/nmol이었다. 마우스당 1.5mmol의 PMPA를 동시 주입하여 PSMA 선택성을 검사하였다. 동물을 24시간 p.i.에 희생시켰다. 장기를 수집하고 칭량하였다. 방사능을 측정하고 조직 질량 그램당 주입된 용량의 붕괴-보정 백분율 %ID/g로 계산하였다.
Claims (9)
- 하기 구조를 갖는 방사성 동위원소 착체화용 표지화 전구체(labeling precursor).
(X = CH 또는 N)
상기 구조에서,
- 제1 표적화 벡터(TV1)는 다음을 포함하는 PSMA 억제제들의 그룹으로부터 선택되고:
;
- 제2 표적화 벡터(TV2)는 다음을 포함하는 비스포스포네이트들의 그룹으로부터 선택되고:
;
- 제1 링커(L1)는
로부터 선택되는 구조를 갖고,
여기서, G는
이고,
O1, O2 및 O3는 아미드 라디칼, 카복스아미드 라디칼, 포스피네이트 라디칼, 알킬 라디칼, 트리아졸 라디칼, 티오우레아 라디칼, 에틸렌 라디칼, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)qNH-(여기서, q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
p1, p2 및 p3은 세트 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}으로부터 독립적으로 선택되고;
- 제2 링커(L2)는
로부터 선택되고,
여기서, R1, R2 및 R3은 아미드 라디칼, 카복스아미드 라디칼, 포스피네이트 라디칼, 알킬 라디칼, 트리아졸 라디칼, 티오우레아 라디칼, 에틸렌 라디칼, 말레이미드 라디칼, 푸란 라디칼, 아졸 라디칼, 옥사졸 라디칼, 티오펜 라디칼, 티아졸 라디칼, 아진 라디칼, 티아진 라디칼, 나프탈렌 라디칼, 퀴놀린 라디칼, 피롤 라디칼, 이미다졸 라디칼, 피라졸 라디칼, 테트라졸 라디칼, 티아디아졸 라디칼, 옥사디아졸 라디칼, 피리딘 라디칼, 피리미딘 라디칼, 트리아진 라디칼, 테트라진 라디칼, 티아진 라디칼, 옥사진 라디칼, 나프탈렌 라디칼, 크로멘 라디칼 또는 티오크로멘 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)qNH-(여기서, q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
s1, s2 및 s3은 세트 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}으로부터 독립적으로 선택되고;
- 제3 링커(L3)는
로부터 선택되고,
여기서,
T1, T2 및 T3는 아미드 라디칼, 카복스아미드 라디칼, 포스피네이트 라디칼, 알킬 라디칼, 트리아졸 라디칼, 티오우레아 라디칼, 에틸렌 라디칼, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)vNH-(여기서, v = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
u1, u2 및 u3는 세트 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}로부터 독립적으로 선택되고;
- QS는 스쿠아르산 라디칼,
이고;
- 킬레이터(Chel)는 H4pypa, EDTA(에틸렌디아민테트라아세테이트), EDTMP(디에틸렌트리아민펜타(메틸렌포스폰산)), DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세테이트) 및 이의 유도체, DOTA(도데카-1,4,7,10-테트라아민 테트라아세테이트), DOTAGA(2-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10)펜탄디오산) 및 기타 DOTA 유도체, TRITA(트리데카-1,4,7,10-테트라아민 테트라아세테이트), TETA(테트라데카-1,4,8,11-테트라아민 테트라아세테이트) 및 이의 유도체, NOTA(노나-1,4,7-트리아민 트리아세테이트) 및 이의 유도체, 예를 들면, NOTAGA(1,4,7-트리아자사이클로노난,1-글루타르산,4,7-아세테이트), TRAP(트리아자사이클로노난포스핀산), NOPO(1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-비스[메틸렌(하이드록시메틸)포스핀산]-7-[메틸렌(2-카복시에틸)포스핀산]), PEPA(펜타데카-1,4,7,10,13-펜타아민 펜타아세테이트), HEHA(헥사데카-1,4,7,10,13,16-헥사아민 헥사아세테이트) 및 이의 유도체, HBED(하이드록시벤질에틸렌디아민) 및 이의 유도체, DEDPA 및 이의 유도체, 예를 들면, H2DEDPA(1,2-[[6-(카복실레이트)피리딘-2-일]메틸아민]에탄), DFO(데페록사민) 및 이의 유도체, 트리스하이드록시피리디논(THP) 및 이의 유도체, 예를 들면, YM103, TEAP(테트라아자사이클로데칸포스핀산) 및 이의 유도체, AAZTA(6-아미노-6-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀 N,N,N',N'-테트라아세테이트) 및 이의 유도체, 예를 들면, DATA((6-펜탄산)-6-(아미노)메틸-1,4-디아제핀 트리아세테이트); SarAr(1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산-1,8-디아민) 및 이의 염, (NH2)2SAR(1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산) 및 이의 염 및 이의 유도체, 아미노티올 및 이의 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 상기 킬레이터(Chel)가 DOTA, H4pypa, DATA 또는 DOTAGA임을 특징으로 하는, 표지화 전구체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제2 링커(L2)가
로부터 선택되는 적어도 하나의 라디칼을 포함함을 특징으로 하는, 표지화 전구체. - 제3항에 있어서, 상기 제2 링커(L2)가 적어도 하나의 스쿠아르산 라디칼
을 포함함을 특징으로 하는, 표지화 전구체. - 제3항에 있어서, 상기 제2 링커(L2)가
로부터 선택되는 적어도 하나의 라디칼을 포함함을 특징으로 하는, 표지화 전구체. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 링커(L2)가 적어도 하나의 이미다졸 라디칼
을 포함함을 특징으로 하는, 표지화 전구체. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L1, L2 및 L3 중 2개 또는 3개가 동일함을 특징으로 하는, 표지화 전구체.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 표지화 전구체, 및 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 140Pr, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac 및 232Th를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방사성 동위원소를 포함하는, 방사성 추적자.
- 제8항에 있어서, 상기 방사성 동위원소가 68Ga, 177Lu 또는 225Ac임을 특징으로 하는, 방사성 추적자.
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