KR20220137003A - 이중 핵-의학 세포독성 진단치료를 위한 스마트 약물 전달 시스템 및 약제학적 키트 - Google Patents

이중 핵-의학 세포독성 진단치료를 위한 스마트 약물 전달 시스템 및 약제학적 키트 Download PDF

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프랑크 뢰슈
하나네 라니프
틸만 그루스
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에스체파우 - 스페치알 쉐미칼린 페어트립 게엠베하
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Abstract

본 발명은 이중 핵-의학/세포독성 진단치료용 스마트 약물 전달 시스템으로서,
- 구조를 갖는 제1 화합물 또는
- 구조 Chel―S―TV를 갖는 제2 화합물 및 구조 CT-L-TV를 갖는 제3 화합물을 포함하고,
상기 제1, 제2 및 제3 화합물의 구조들에서,
Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1 및 L은 각각 링커이고; S1, S2 및 S는 각각 스페이서인 이중 핵-의학/세포독성 진단치료용 스마트 약물 전달 시스템에 관한 것이다.

Description

이중 핵-의학 세포독성 진단치료를 위한 스마트 약물 전달 시스템 및 약제학적 키트
본 발명은 이중 핵-의학/세포독성 진단치료(theranostics)를 위한 스마트 약물 전달 시스템 및 약제학적 키트에 관한 것이다.
본 발명의 스마트 약물 전달 시스템은
- 하기 구조를 갖는 제1 화합물:
구조 CT―L1―Chel―S1―TV
또는
Figure pct00001
또는
- 구조 Chel―S―TV를 갖는 제2 화합물 및 구조 CT-L-TV를 갖는 제3 화합물을 포함하고,
상기 제1, 제2 및 제3 화합물의 구조들에서,
Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1 및 L은 각각 링커(linker)이고; S1, S2 및 S는 각각 스페이서(spacer)이다.
본 발명의 약제학적 키트는
- 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물을 함유하는 제1 담체 물질을 함유하는 제1 용기 또는
- 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물을 함유하는 제2 담체 물질을 함유하는 제2 용기 및 제3 화합물 또는 상기 제3 화합물을 함유하는 제3 담체 물질을 함유하는 제3 용기로 구성되고,
상기 제1 화합물은
구조 CT―L1―Chel―S1―TV
또는
Figure pct00002
를 갖고;
상기 제2 화합물은 구조 Chel―S―TV를 갖고;
상기 제3 화합물은 구조 CT―L―TV를 갖고;
상기 구조들에서,
Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1 및 L은 각각 링커이고; S1, S2 및 S는 각각 스페이서이다.
독소루비신과 같은 세포독성 약제가 수십 년 동안 화학요법에 사용되어 왔다. 종래의 전신 화학요법에서, 세포독성 약제는 비교적 고용량으로 정맥내, 경구 또는 복막으로 투여된다. 세포독성 약제는 암세포 뿐만 아니라 건강한 조직, 특히 분열율이 높은 세포도 손상시키고, 심각한 부작용을 일으키며, 일부는 생명을 위협하여 치료를 중단하는 경우가 많다.
부작용을 완화하기 위해, 종양 세포에 대한 높은 결합 친화도를 갖는 저용량 표적 세포독성 약제가 몇 년 동안 사용되어 왔다. 종양 친화성은 세포독성 활성 성분에 접합된 벡터를 표적화함으로써 매개된다. 표적화 벡터는 일반적으로 건강한 신체 세포와 비교하여 종양 세포의 외피에서 상당히 과발현되는 막-결합 단백질의 효능제(기질) 또는 길항제(억제제)이다. 표적화 벡터는 단순 유기 화합물, 천연 또는 유도체화된 아미노산을 갖는 올리고펩티드 및 앱타머를 포함한다.
또한, 영상화 핵-의학 진단 방법, 예를 들면, 양전자 방출 단층촬영(PET) 및 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)이 약 15년 동안 임상 치료에서 점점 더 많이 사용되고 있다. 진단치료 방법도 최근에 중요성을 얻고 있다.
암의 영상화 핵-의학 진단 및 치료(진단치료제)가 화학요법을 보조하고 보완한다.
핵-의학 진단 및 진단치료에서, 종양 세포는 방사성 동위원소, 예를 들면, 68Ga 또는 177Lu로 표지되거나 조사된다. 이는 각각의 방사성 동위원소를 공유적으로(18F) 또는 배위적으로(68Ga, 99mTc, 177Lu) 결합시키는 표지화 전구체를 사용하는 것을 포함한다. 표지화 전구체는, 의학적 동위원소의 경우, 방사성 동위원소의 효과적이고 안정한 착화를 위한 필수 화학 성분으로서 킬레이트제 및 종양 조직, 특히 막-결합 단백질의 표적 구조에 결합하는 기능적 성분으로서 생물학적 표적화 벡터를 포함한다.
암세포에 대한 높은 친화도를 갖는 표적화 벡터는 표적 화학요법 및 핵-의학 진단 및 진단치료에 대해 동일하게 적합하다. 따라서, 이러한 분야의 연구는 상호 보완적이다.
혈액 순환으로 정맥 주사한 후, 방사성 동위원소로 착화된 핵-의학 표지화 전구체가 종양 세포 상에 또는 종양 세포 내에 축적된다. 건강한 조직에서 방사선량을 최소화하기 위해, 반감기가 몇 시간 내지 며칠로 짧은 소량의 방사성 동위원소가 진단 검사에 사용된다.
킬레이트제는 표적화 벡터의 구성 및 화학적 성질을 개질시키고 일반적으로 종양 세포에 대한 이의 친화도에 상당한 영향을 미친다. 따라서, 킬레이트제와 적어도 하나의 표적화 벡터 사이의 커플링은 복잡한 시행착오 테스트 또는 소위 생화학적 스크리닝에 맞춰진다. 이는 킬레이트제 및 표적화 벡터를 포함하는 다수의 표지화 전구체를 합성하고, 특히 종양 세포에 대한 친화도를 정량화하는 것을 포함한다. 킬레이트 및 표적화 벡터에 대한 화학적 커플링은 각각의 표지화 전구체의 생물학적 및 핵-의학적 효능에 결정적이다.
높은 친화도 이외에, 표지화 전구체는 다음과 같은 추가의 요건을 충족해야 한다:
- 각각의 방사성 동위원소의 빠르고 효과적인 착화 또는 공유 결합;
- 건강한 조직에 비해 종양 세포에 대한 높은 선택성;
- 생체내 안정성, 즉 생리학적 조건하에서 혈청의 생화학적 안정성.
전립선암
선진국 남성의 경우, 전립선암은 가장 흔한 유형의 암이며 세 번째로 치명적인 암 형태이다. 상기 질환에서 종양 성장은 점진적으로만 진행되며, 조기 진단의 경우 5년 생존율은 거의 100%이다. 종양이 전이되었을 때 암이 발견된다면, 생존율이 급격히 떨어진다. 다른 한편으로, 종양에 대한 너무 이른 그리고 너무 공격적인 조치는 환자의 삶의 질을 불필요하게 손상시킬 수 있다. 예를 들면, 전립선의 외과적 제거는 요실금 및 발기부전으로 이어질 수 있다. 질환의 단계에 대한 신뢰할 수 있는 진단 및 정보는 환자를 위한 높은 삶의 질과 성공적인 치료를 위해 필수적이다. 진단의 일반적인 수단은, 의사에 의한 전립선 촉진을 제외하고, 환자의 혈액에서 종양 마커를 측정하는 것이다. 전립선 암종의 가장 두드러진 마커는 혈중 전립선-특이 항원(PSA) 농도이다. 그러나, PSA 농도의 중요성에 대해 논란이 있는데, 그 이유는 약간 상승된 값을 갖는 환자는 종종 전립선 암종을 갖지 않지만, 전립선 암종을 가진 환자의 15%는 혈중 상승된 PSA 농도를 보이지 않기 때문이다. 전립선 종양의 진단을 위한 추가의 표적 구조는 전립선-특이 막 항원(PSMA)이다. PSA와 달리, PSMA는 혈액에서 검출할 수 없다. 이는 효소 활성을 갖는 막-결합 당단백질이다. 이의 기능은 N-아세틸-아스파르틸-글루타메이트(NAAG) 및 엽산-(폴리)-γ-글루타메이트로부터 C-말단 글루타메이트를 제거하는 것이다. PSMA는 정상 조직에서 거의 발생하지 않지만, 전립선 암종 세포에 의해 상당히 과발현되며 발현과 종양 단계와의 밀접한 상관 관계가 있다. 전립선 암종의 림프절 및 골 전이도 40% 정도 PSMA의 발현을 보인다.
PSMA의 분자 표적화에서 한 가지 전략은 PSMA의 단백질 구조에 대한 항체와의 결합으로 구성된다. 추가의 접근법은 널리 이해된 PSMA의 효소 활성을 사용하는 것이다. PSMA의 효소 결합 포켓에는 글루타메이트를 결합하는 2개의 Zn2 + 이온이 있다. 방향족 결합 포켓은 2개의 Zn2 + 이온과 함께 중심의 앞에 위치한다. 단백질은 결합 파트너를 수용하도록 확장될 수 있어(유도된 적합성), 방향족 결합 포켓 내에 프테로산 그룹이 도킹되어 NAAG 뿐만 아니라 엽산에도 결합할 수 있다. PSMA의 효소 친화도를 사용하면 기질의 효소적 개열(cleavage)에 관계없이 기질이 세포로 흡수(엔도사이토시스)될 수 있다.
따라서, PSMA 억제제는 영상 진단 및 진단치료 방사성 의약품 또는 방사성 추적자를 위한 표적화 벡터로서 특히 적합하다. 방사성 표지된 억제제는 효소의 활성 부위에 결합하지만 거기서 전환되지는 않는다. 따라서 억제제와 방사성 표지 사이의 결합은 분리되지 않는다. 엔도사이토시스에 의해 촉진되면, 방사성 표지를 갖는 억제제는 세포 내로 내재화되어 종양 세포에 축적된다.
PSMA에 대한 높은 친화도를 갖는 억제제(반응식 1)는 일반적으로 글루타메이트 모티프 및 효소적으로 비-개열 가능한 구조를 포함한다. 매우 효과적인 PSMA 억제제는 2-포스포노메틸글루타르산 또는 2-포스포노메틸-펜탄디오산(2-PMPA)이며, 여기서 글루타메이트 모티프는 PSMA에 의해 개열될 수 없는 포스포네이트 그룹에 결합된다. 임상적으로 관련된 방사성 의약품 PSMA-11(반응식 2) 및 PSMA-617(반응식 3)에서 사용되는 PSMA 억제제의 추가의 그룹은 우레아-기반 억제제의 그룹이다.
글루타메이트 모티프에 대한 결합 포켓 이외에 PSMA의 방향족 결합 포켓을 다루는 것이 유리한 것으로 판명되었다. 예를 들면, 매우 효과적인 방사성 의약품 PSMA-11에서, L-리신-우레아-L-글루타메이트(KuE) 결합 모티프는 헥실(헥실 링커)을 통해 방향족 HBED 킬레이트제(N,N'-비스(2-하이드록시-5-(에틸렌-베타-카복시)벤질)에틸렌디아민 N,N'-디아세테이트)에 결합된다.
대조적으로, L-리신-우레아-L-글루타메이트(KuE)가 비방향족 킬레이트제 DOTA(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트)에 결합되면, 종양 조직에서 친화도 및 축적이 감소하는 것으로 확인된다. 그럼에도 불구하고, 치료 방사성 동위원소, 예를 들면, 177Lu 또는 225Ac 및 PSMA 친화성을 갖는 방사성 의약품에 대한 DOTA 킬레이트제를 사용하기 위해서는, 링커를 조정해야 한다. 다양한 방향족 구조에 의한 헥실의 특정 대체에 의해, 현재 최고 표준인 매우 효과적인 방사성 의약품 PSMA-617이 발견되었다.
Figure pct00003
반응식 1: PSMA 억제제
Figure pct00004
반응식 2: 표지화 전구체 PSMA-11
Figure pct00005
반응식 3: 표지화 전구체 PSMA-617
종양 기질
많은 종양은 악성 상피 세포를 포함하고, 활성화된 섬유아세포, 내피 세포, 혈관주위세포, 면역조절 세포 및 세포외 기질의 사이토카인을 포함하는 다수의 비발암성 세포 집단으로 둘러싸여 있다. 종양을 둘러싸고 있는 이러한 소위 기질 세포(stroma cell)는 암종의 발달, 성장 및 전이에 중요한 역할을 한다. 기질 세포의 주요 부분은 활성화된 섬유아세포이며, 이를 암-관련 섬유아세포(CAF)라고 한다. 종양 진행 과정에서, CAF는 이들의 형태 및 생물학적 기능을 변경한다. 이러한 변경은 암세포와 CAF 사이의 세포간 통신에 의해 유도된다. 여기서 CAF는 암세포 성장을 촉진하는 미세환경을 형성한다. 암세포만을 목표로 한 치료법은 부적절한 것으로 나타났다. 효과적인 치료법은 종양 미세환경, 즉 CAF를 포함해야 한다. 모든 인간 암종의 90% 이상에서, CAF는 섬유아세포 활성화 단백질(FAP)을 과발현한다. 따라서, FAP는 핵-의학 진단 및 진단치료를 위한 유망한 공격 포인트를 나타낸다. PSMA와 유사하게, 특히 FAP 억제제(FAPI 또는 FAPi)는 FAP 표지화 전구체에 적합한 아핀 생물학적 표적화 벡터이다. FAP는 동일한 활성 부위에 의해 촉매되는 디펩티딜펩티다제(DPP) 및 프롤릴올리고펩티다제(PREP)의 두 가지 활성(bimodal activity)을 나타낸다. 따라서, FAP의 DPP 활성 및/또는 PREP 활성을 억제하는 두 가지 가능한 유형의 억제제가 있다. FAP의 PREP 활성에 대한 알려진 억제제는 FAP에 대해 낮은 선택성을 갖는다. 그러나, FAP 및 PREP 둘 다가 과발현되는 암 유형에서는, PREP 억제제가, 낮은 FAP 선택성에도 불구하고 표적화 벡터로서 또한 적합할 수 있다.
반응식 4는 킬레이트제가 퀴놀린에 대한 4-아미노부톡시 관능기를 통해 약물 작용 발생단(pharmacophore) 단위((S)-N-(2-(2-시아노-4,4-디플로오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-6-(4-아미노부틸옥시)-퀴놀린-4-카복스아미드)에 결합된 DOTA-접합된 FAP 표지화 전구체를 보여준다.
Figure pct00006
반응식 4: DOTA-접합된 FAP 표지화 전구체
골 전이
골 전이는 HMG-CoA 환원효소(메발로네이트) 경로의 효소인 파르네실 피로포스페이트 합성효소(FPPS)를 발현한다. FPPS의 억제는 신호 단백질을 세포막에 도킹하는데 중요한 분자인 파르네실의 생성을 억제한다. 그 결과, 발암성 골세포의 아폽토시스가 유도된다. FPPS는 비스포스포네이트, 예를 들면, 알렌드로네이트, 파미드로네이트 및 졸레드로네이트에 의해 억제된다. 예를 들면, 표적화 벡터 파미드로네이트를 갖는 추적자 BPAMD가 골 전이의 치료에 정기적으로 사용된다.
골 전이의 진단치료에 특히 효과적인 추적자는 헤테로방향족 N 단위를 갖는 하이드록시 비스포스포네이트인 졸레드로네이트(ZOL)인 것으로 밝혀졌다. 킬레이트제를 사용하는, NODAGA- 및 DOTA-접합된 졸레드로네이트(반응식 5)가 현재 골 전이에 가장 강력한 방사선 진단치료제이다.
Figure pct00007
반응식 5: DOTA 졸레드로네이트(왼쪽) 및 NODAGA 졸레드로네이트(오른쪽) 추적자
선행 기술은 방사성 동위원소를 갖는 암의 진단 및 진단치료를 위한 다수의 표지화 전구체를 개시하고 있다.
WO 2015055318 A1은 특히 반응식 3에 나타낸 화합물 PSMA-617과 같은 전립선 또는 상피 암종의 진단 및 진단치료를 위한 방사성 추적자를 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 이중 핵-의학/세포독성 진단치료를 위한 약제학적 화합물 및 약제학적 키트를 제공하는 것이다.
이러한 목적은 스마트 약물 전달 시스템으로서,
- 하기 구조를 갖는 제1항에 기재된 제1 화합물:
구조 CT―L1―Chel―S1―TV
또는
Figure pct00008
또는
- 구조 Chel―S―TV를 갖는 제2 화합물 및 구조 CT-L-TV를 갖는 제3 화합물을 포함하는 스마트 약물 전달 시스템에 의해 달성되며,
상기 제1, 제2 및 제3 화합물의 구조들에서,
Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1 및 L은 각각 링커이고; S1, S2 및 S는 각각 스페이서이다.
본 발명은 추가로 이중 핵-의학/세포독성 진단치료용 약제학적 키트로서,
- 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물을 함유하는 제1 담체 물질을 함유하는 제1 용기 또는
- 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물을 함유하는 제2 담체 물질을 함유하는 제2 용기 및 제3 화합물 또는 상기 제3 화합물을 함유하는 제3 담체 물질을 함유하는 제3 용기로 구성되는 이중 핵-의학/세포독성 진단치료용 약제학적 키트를 제공하며,
상기 제1 화합물은
구조 CT―L1―Chel―S1―TV
또는
Figure pct00009
를 갖고;
상기 제2 화합물은 구조 Chel―S―TV를 갖고;
상기 제3 화합물은 구조 CT―L―TV를 갖고;
상기 제1, 제2 및 제3 화합물의 구조들에서, Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1 및 L은 각각 링커이고; S1, S2 및 S는 스페이서이다.
본 발명은 추가로
구조 CT―L1―Chel―S1―TV를 갖는 이중 핵-의학/세포독성 진단치료제를 위한 화합물에 관한 것이다.
상기 구조에서,
Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1은 링커이고; S1은 스페이서이다.
본 발명은 추가로
Figure pct00010
를 갖는 이중 핵-의학/세포독성 진단치료제를 위한 화합물에 관한 것이다.
상기 구조에서,
Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1은 링커이고; S1 및 S2는 각각 스페이서이다.
본 발명의 스마트 약물 전달 시스템, 약제학적 키트 및 화합물
구조 CT―L1―Chel―S1―TV 및
Figure pct00011
의 적절한 양태는 다음을 특징으로 한다:
- TV는 구조 [1] 내지 [18]:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
(상기 구조 [1] 내지 [8] 및 [18]은 아미노산 서열을 나타낸다)
중 하나로부터 선택되는 표적화 벡터이고/이거나;
- L 및 L1은 독립적으로, 다음 구조들:
Figure pct00015
(상기 구조들에서, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8 및 M9는 아미드, 카복스아미드, 포스피네이트, 알킬, 트리아졸, 티오우레아, 에틸렌, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)mNH-를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 및 n9는 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}의 세트로부터 독립적으로 선택된다)
로부터 선택되는 구조를 갖고/갖거나;
- QS는 스쿠아르산 라디칼
Figure pct00016
이고/이거나;
- Clv는 개열 가능한 그룹이고/이거나;
- S는 L과 동일(S = L)하고/하거나;
- S, S1 및 S2는 독립적으로, 다음 구조들:
Figure pct00017
(상기 구조들에서,
O1, O2 및 O3은 아미드, 카복스아미드, 포스피네이트, 알킬, 트리아졸, 티오우레아, 에틸렌, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)qNH-를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
p1, p2 및 p3은 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}의 세트로부터 독립적으로 선택된다)
로부터 선택되는 구조를 갖고/갖거나;
- CT는 아도젤레신, 알레스타틴, 아나스트로졸, 안트라마이신, 비칼루타미드, 비젤레신, 보르테조밉, 부설판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카젤레신, CC-1065, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈(ara-C), 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 덱사메타손, 디설피람, 도세탁셀, 독소루비신, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, 에리스모데깁, 에토포시드(VP-16), 플루다라빈, 플루오로우라실(5-FU), 플루타미드, 풀베스트란트, 젬시타빈, 고세렐린, 이다루비신, 이포스파미드, L-아스파라기나제, 류프롤리드, 로무스틴(CCNU), 메클로레타민(질소 머스타드), 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란(BCNU), 메나디온, 메르탄신, 메트포르민, 메토트렉세이트, 밀라탁셀, 미톡산트론, 모노메틸오리스타틴 E(MMAE), 모테사닙, 메이탄시노이드, 나파부카신, NSC668394, NSC95397, 파클리탁셀, 프레드니손, 피롤로벤조디아제핀, 피르비늄 파모에이트, 레스베라트롤, 루카파립, S2, S5, 살리노마이신, 사리데깁, 시코닌, 타목시펜, 테모졸로미드, 테세탁셀, 테트라졸, 트레티노인, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비스모데깁, α-샤코닌, α-솔라마르긴, α-솔라닌 및 α-토마틴으로부터 선택되는 세포독성 화합물의 라디칼이고/이거나;
- CT는 다음 활성 성분 그룹들로부터 선택되는 세포독성 화합물의 라디칼이고/이거나:
- 항대사산물, 예를 들면, 카페시타빈, 시타라빈, 플루다라빈, 플루오로우라실(5-FU), 젬시타빈, 메토트렉세이트;
- 알킬화 세포증식억제제, 예를 들면, 아도젤레신, 비젤레신, 부설판, 카젤레신, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 로무스틴(CCNU), 다카바진(DTIC), 시스플라틴, 카보플라틴, 메클로레타민, 멜팔란(BCNU), 테모졸로미드;
- 토포이소머라제 억제제, 예를 들면, 에토포시드(VP-16);
- 유사분열 억제제, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테세탁셀, 메르탄신, 밀라탁셀, 모노메틸오리스타틴 E(MMAE), 메이탄시노이드, 나파부카신, 사리데깁;
- 항생제, 예를 들면, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, 이다루비신 안트라마이신, 살리노마이신, 미톡산트론;
- 효소 억제제, 예를 들면, 알레스타틴, 아나스트로졸, 캄프토테신, L-아스파라기나제, 모테사닙;
- 항안드로겐 및 항에스트로겐, 예를 들면, 비칼루타미드, 플루타미드, 풀베스트란트, 타목시펜, 메게스트롤 아세테이트;
- PARP 억제제, 예를 들면, 루카파립, 올라파립, 니라파립, 벨리파립, 이니파립;
- 프로테아좀 억제제, 예를 들면, 보르테조밉;
- 기타, 예를 들면, 덱사메타손, 디설피람, 에리스모데깁, 고세렐린, 류프롤리드, 메나디온, 메트포르민, NSC668394, NSC95397, 프레드니손, 피롤로벤조디아제핀, 피르비늄 파모에이트, 레스베라트롤, S2, S5, 시코닌, 테트라졸, 트레티노인, 베르테포르핀, 비스모데깁, α-샤코닌, α-솔라마르긴, α-솔라닌, α-토마틴.
- 개열 가능한 그룹 Clv는 다음을 포함하는 그룹으로부터 선택되고/되거나:
Figure pct00018
Figure pct00019
- 킬레이트제 Chel은 H4pypa, EDTA(에틸렌디아민테트라아세테이트), EDTMP(디에틸렌트리아민펜타(메틸렌포스폰산)), DTPA(디에틸렌트리아민 펜타아세테이트) 및 이의 유도체, DOTA(도데카-1,4,7,10-테트라아민테트라아세테이트), DOTAGA(2-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10)-펜탄디오산) 및 기타 DOTA 유도체, TRITA(트리데카-1,4,7,10-테트라아민테트라아세테이트), TETA(테트라데카-1,4,8,11-테트라아민테트라아세테이트) 및 이의 유도체, NOTA(노나-1,4,7-트리아민-트리아세테이트) 및 이의 유도체, 예를 들면, NOTAGA(1,4,7-트리아자사이클로노난, 1-글루타르산, 4,7-아세테이트), TRAP(트리아자사이클로노난포스핀산), NOPO(1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-비스[메틸렌(하이드록시메틸)포스핀산]-7-[메틸렌(2-카복시에틸)포스핀산]), PEPA(펜타데카-1,4,7,10,13-펜타아민 펜타아세테이트), HEHA(헥사데카-1,4,7,10,13,16-헥사아민 헥사아세테이트) 및 이의 유도체, HBED(하이드록시벤질에틸렌디아민) 및 이의 유도체, DEDPA 및 이의 유도체, 예를 들면 H2DEDPA(1,2-[[6-(카복실레이트-)피리딘-2-일]메틸아미노]에탄), DFO(데페록스아민) 및 이의 유도체, 트리스하이드록시피리디논(THP) 및 이의 유도체, 예를 들면 YM103, TEAP(테트라아자사이클로데칸포스핀산) 및 이의 유도체, AAZTA(6-아미노-6-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-N,N,N',N'-테트라아세테이트) 및 유도체, 예를 들면 DATA((6-펜탄산)-6-(아미노)메틸-1,4-디아제핀 트리아세테이트); SarAr(1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]-에이코산-1,8-디아민) 및 이의 염, (NH2)2SAR(1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산) 및 이의 염 및 유도체, 아미노티올 및 이의 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택되고/되거나;
- 제1 담체 물질, 제2 담체 물질 및 제3 담체 물질은 물, 0.45% NaCl 수용액, 0.9% NaCl 수용액, 링거액(링거 락테이트), 5% 덱스트로스 수용액 및 알콜 수용액을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 스마트 약물 전달 시스템 및 약제학적 키트는 진단 및 치료 양식을 갖는 신규한 형태의 표적 이중 암 치료를 가능하게 한다(도 2 및 표 1 참조). 이는 동일한 활성 성분 접합체 또는 2개의 생물학적 및 약동학적으로 유사한 활성 성분 접합체를 저용량 및 상승된 용량으로 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 활성 성분 접합체의 구조는 도 1a 내지 1d에 개략적으로 도시되어 있으며, 여기서 CT는 세포독성 그룹을 나타내고; L 및 L1은 각각 개열 가능한 링커 그룹을 나타내고; Chel은 방사성 동위원소로 표지하기 위한 킬레이트제를 나타내고; S는 개열 가능한 링커 또는 스페이서 그룹을 나타내고; S1, S2는 각각 스페이서 그룹을 나타내고; TV는 생물학적 표적화 벡터를 나타낸다.
본 발명에 의해 제공되는 진단 및 치료 양식은 5개의 막-결합된 수용체 (i) 내지 (v)에 의해 도 2에 예시되어 있으며, 여기서 명칭 CT, L, L1, Chel, S, S1, S2 및 TV는 도 1a 내지 1d와 관련하여 상기 설명된 것과 동일한 의미를 갖는다. 도 2 및 표 1에 나타낸 수용체 (i) 내지 (v)는 각각 정성적 용량 표시와 함께 진단 및 치료 양식 (A), (B1), (B2) 및 (C), (D1), (D2)가 지정되어 있다.
표 1: 도 1에 따른 진단 및 치료 양식
Figure pct00020
표 1에 열거된 양식 (A), (B1), (B2)의 경우, 방사성 동위원소를 갖는 동일한 활성 성분 접합체(A 및 B2) 및 방사성 동위원소를 갖지 않는 동일한 활성 성분 접합체(B1)가 사용된다. 암 세포는, 양식 (B1)의 경우 엔도사이토시스 및 링커 L1의 개열 후, 세포독성 활성 성분 CT에만 적용되고, 양식 (B2)의 경우 세포독성 활성 성분 CT 및 동시에 방사성 동위원소에 의해 방출된 방사선에 적용된다.
양식 (D2)의 경우, 방사성 동위원소를 갖는(iv) 및 방사성 동위원소를 갖지 않는(v) 두 개의 유사한 활성 성분 접합체가 사용된다.
본 발명에 따라 사용되는 표적화 벡터 TV는 막-결합된 수용체에 대해 높은 결합 친화도를 갖는다. 본 발명에서 다루는 수용체는 다양한 암에서 종양 세포의 외피 상에서 과발현되는 단백질, 예를 들면 전립선-특이 막 항원(PSMA), 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 또는 파르네실 피로포스페이트 합성효소(FPPS)이다.
스페이서 S, S1 및 S2는 킬레이트제 Chel을 표적화 벡터 TV에 결합시키는 동시에, 예를 들면 입체 장애로 인해 킬레이트제 Chel에 의해 유발된 표적화 벡터 TV의 결합 친화도 손상을 보상하는 스페이서 및 화학적 조절제로서 기능한다.
유사한 방식으로, 링커 L 및 L1, 및 L과 동일한 임의의 스페이서 S는 킬레이트제 Chel을 세포독성 활성 성분 CT 또는 표적화 벡터 TV에 결합시키고 약동학적 성질을 조절한다. 수많은 세포독성 활성 성분은 소수성이며 혈청에서 난용성이다. 세포독성 활성 성분 CT의 상당한 소수성은 특히 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-함유 링커 L 및 L1의 도움으로 효과적으로 보상될 수 있다. 이러한 접근법은 "페길화(PEGylation)"라는 이름으로 최신 기술에 알려져 있다.
링커 L 및 L1은, 종양 세포로의 흡수(엔도사이토시스) 후 후기 엔도솜 또는 리소좀에 존재하는 효소 또는 분자, 예를 들면 글루타티온(γ-L-글루타밀-L-시스테이닐글리신, GSH로 약칭)에 의해 개열되고, 세포독성 활성 성분 CT를 방출하는 그룹 Clv를 추가로 포함한다.
링커 L 및 L1은 약동학적 성질에 대해 중요하며, 이중 핵-의학 및 세포독성 치료를 위한 1개의 동일한 또는 2개의 생물학적으로 유사한 활성 성분 접합체를 기반으로 하고 진단에서 치료로의 직접적인 번역을 가능하게 하는 본 발명의 중심 출발점을 구현한다.
본 발명은 추가로, 상기 설명된 양식 (B2) 및 (D2)에 따른 표적화된 동시 핵-의학/세포독성 암 치료를 위한 약제학적 키트를 제공한다. 먼저, PET 또는 SPECT에 의한 분자 영상화에 적합한 방사성 동위원소를 사용하여, 스마트 약물 전달 시스템의 표적화 벡터가 환자의 종양 조직에 의해 충분한 양으로 발현되는 분자 표적에 결합하는지 확인한다. 예를 들면, PSMA 억제제를 표적화 벡터로서 포함하는 스마트 약물 전달 시스템이 전립선 암종을 가진 환자에게 사용되며, 원발성 종양, 림프계, 내장 또는 골의 전이에서 충분히 높고 선택적인 축적을 보여야 한다. 이러한 경우에, 스마트 약물 전달 시스템(SDDS)은 치료-전 진단제로서 역할을 하며, 각각의 환자에 대한 치료의 적합성을 나타낸다. 동일한 SDDS가 관련되어 있기 때문에, 동일한 약동학 및 약력학 특성이 보장된다. 여기서 환자의 반응 수준을 높은 정확도로 예측할 수 있다. 알려진 SDDS는 표적화 벡터에 결합된 세포증식억제제만을 함유한다. 따라서, 알려진 SDDS를 사용하는 경우, 치료 시작 전에 환자에 대한 적합성이 확인되지는 않는다. 기껏해야 환자의 표적 발현은 SDDS가 아닌 PET 방사성 추적자에 의해 측정된다. 그러나, 별도의 PET 추적자에 의해 측정되는 PET 신호는 SDDS의 결합 및 약동학을 나타내지 않는다. 그러나, 후자는 전신 장벽의 효능 및 침투를 위해 및 선량의 판단을 위해 중요하다. 이는 특히 전이성 전립선 암종에 해당되며, 영향을 받은 환자의 11.8%가 DNA 복구 유전자에 돌연변이를 갖는다(cf. C. C. Pritchard, J. Mateo, M. F. Walsh, N. De Sarkar, W. Abida, H. Beltran, A. Garofalo, R. Gulati, S. Carreira, R. Eeles, O. Elemento, M. A. Rubin et al.; Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer; N Engl J Med 2016; 375:443-453; doi: 10.1056/NEJMoa1603144; C. Kratochwil, F. L. Giesel, C.-P. Heussel, D. Kazdal, V. Endris, C. Nientiedt, F. Bruchertseifer, M. Kippenberger, H. Rathke, J. Leichsenring, M. Hohenfellner, A. Morgenstern, U. Haberkorn, S. Duensing, and A. Stenzinger; Patients Resistant Against PSMA -Targeting α-Radiation Therapy Often Harbor Mutations in DNA Damage-Repair-Associated Genes; doi: 10.2967/jnumed.119.234559). 본 발명의 화합물은 표적 발현 및 약동학적 프로파일 둘 다와 관련하여 치료가 환자에게 적합한지 여부를 치료-전 단계에서 측정한다. 방사선 과민성 PARPi, 예를 들면 특히 상기 루카파립과 함께, 효과적인 치료적 접근이 확립된다. 방사선 요법과 함께 루카파립을 사용하는 것과 관련하여 많은 연구가 있다.
지표에 따라, 치료는 스마트 약물 전달 시스템의 방사성 표지의 존재 또는 부재하에, 즉 순전히 세포독성 또는 핵-의학/세포독성 수단에 의해 수행될 수 있다. 후자의 경우, 국소적으로 높은 방사선량으로 인해, 반응성 자유 라디칼(반응성 산소 종: ROS)이 형성되고, 암세포의 내성(다중 약물 내성: MDR)에 대해 중요한 ABC 수송체 채널(ATP 결합 카세트: ABC), 예를 들면 P-gp 또는 Ptch1이 비활성화되고, 암세포로부터의 세포독성 화합물 CT의 배출(엑소사이토시스)이 억제된다.
세포독성 화합물 CT(세포증식억제제)
최신 기술은 암 치료를 위한 다수의 세포독성 활성 성분을 개시하고 있다.
예를 들면, 루카파립 및 이의 유도체 중 일부는 DNA의 단일-스트란드 파손(SSB)의 복구에 관여하는 효소 PARP(폴리-ADP-리보스 폴리머라제)를 억제한다. PARP 억제제의 효과는 합성적으로 유도된 치사율에 기반한다. 온전한 상태의 DNA를 갖는 건강한 세포에서, PARP 억제는 SSB로부터 야기된 DNA의 이중-스트란드 파손(DSB)이 상동 재조합(HR)에 의해 복구되기 때문에 세포 사멸로 이어지지 않는다. 대조적으로, HR-결핍 세포에서, PARP 억제는 DSB가 세포에 축적되고 아폽토시스 분자를 모집하기 때문에 세포 사멸로 이어진다. 2개의 유전자 BRCA1 및 BRCA2(유방암 유전자)는 HR에 결정적으로 관여한다. 이들 유전자의 돌연변이는 DNA 복구를 방해하고 종양 형성의 위험을 증가시킨다.
mCRPC(전이된 거세-저항성 전립선 암종) 환자의 20 내지 25%에서, BRCA1/2를 포함하는 HR 유전자가 돌연변이된다. 이러한 환자는 높은 종양 특이성을 갖는 PARP 억제제로의 치료로부터 혜택을 받는다. BRCA 결핍을 약제학적으로 유도하는 것도 가능하다. 안드로겐 수용체 신호전달 경로의 억제제인 활성 성분 엔잘루타미드는 BRCA 유전자의 하향-조절을 초래할 수 있다. 엔잘루타미드의 투여 후, BRCA 돌연변이가 없는 환자도 루카파립의 선택적 종양 독성으로부터 혜택을 받을 수 있다. 따라서 PARP 치료를 위한 환자 집단이 확장될 수 있다.
도세탁셀 및 파클리탁셀은 탁산 그룹에 속한다. 탁산은 미세소관의 해중합을 억제하고 유사분열(세포 분열)을 억제한다.
테모졸로미드는 약제학적으로 적합한 활성 성분(프로드럭)이며, 이는 대사 및 자발적 가수분해 개열 후에 메틸하이드라진(CH3(NH)NH2)을 방출하며, 이것이 DNA 기초를 메틸화하고 아폽토시스를 유도한다.
모노메틸-오리스타틴 E(MMAE)은 튜불린 중합의 억제에 의해 세포 주기를 방해하여 아폽토시스를 유도하는 항신생물 활성 성분이다.
표 2는 본 발명에 따라 사용되는 세포증식억제제를 보여준다.
표 2: 본 발명에 따라 사용되는 활성 세포증식억제 성분(CT)
Figure pct00021
Figure pct00022
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Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
방사성 동위원소로 표지하기 위한 킬레이트제 Chel
킬레이트제 Chel은 본 발명의 활성 성분 접합체를, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111In, 135Sm, 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 212Pb, 213Bi, 225Ac 및 232Th를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방사성 동위원소로 표지하기 위한 것이다. 최신 기술은 상기 방사성 동위원소의 착화를 위한 다수의 킬레이트제를 개시하고 있다. 반응식 6은 본 발명에 따라 사용되는 킬레이트제의 예를 보여준다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
반응식 6: 본 발명에 따라 사용되는 킬레이트제
핵-의학 진단(양식 (A) 및 (C)) 및 동시 핵-의학/세포독성 진단치료(양식 (B2) 및 (D2))의 경우, 특히 방사성 동위원소 68Ga 및 177Lu가 사용된다. 68Ga 및 또한 177Lu의 착화에 대한 적합성이 우수한 킬레이트제 DOTA가 본 발명에 따라 바람직하다. 177Lu의 착화를 위해, 킬레이트제 H2pypa를 사용하는 것이 바람직하다. H4pypa의 합성은 반응식 7에 나타나 있다.
Figure pct00044
(i) DCC, 3급-부틸 알콜, DCM, RT, 12h, 50%; (ii) NaBH4, 무수 MeOH, RT, 3 내지 4h, 72%; (iii) SeO2, 1,4-디옥산, 100℃, 12h, 56%; (iv) 1. 무수 MeOH, RT, 1h; 2. NaBH3CN, 무수 MeOH, 3h, 70%; (v) NaBH4, 무수 MeOH, RT, 12h, 92%; (vi) PBr3, 무수 CHCl3/ACN, 60℃, 18h, 70%; (vii) K2CO3, 무수 ACN, 60℃, 24h, 70%; (viii) TFA/DCM, RT, 12h, 70%.
반응식 7: 177Lu 킬레이트제 H4pypa의 합성
아미드 커플링
본 발명에서, 관능 그룹, 예를 들면 킬레이트제 Chel, 세포독성 화합물 CT, 표적화 벡터 TV, 링커 L 및 L1, 및 스페이서 S, S1 및 S2는 바람직하게는 아미드 커플링 반응에 의해 접합된다. 의료 화학에서, 단백질의 주쇄를 형성하는 아미드 커플링이 가장 일반적으로 사용되는 반응이다. 아미드 커플링의 일반적인 예는 반응식 8에 나타나 있다.
Figure pct00045
반응식 8: 아미드 커플링
용이하게 사용 가능한 카복실산 및 아민 유도체의 사실상 비제한적인 세트로 인해, 아미드 커플링 전략은 신규 화합물의 합성을 위한 간단한 경로를 연다. 당업계의 숙련가는 아미드 커플링을 위한 수많은 시약 및 프로토콜을 알고 있다. 가장 일반적으로 사용되는 아미드 커플링 전략은 카복실산과 아민의 축합을 기반으로 한다. 이러한 목적을 위해, 카복실산이 일반적으로 활성화된다. 활성화 전에 나머지 관능 그룹이 보호된다. 반응은 두 단계로, 활성화된 카복실산의 직접 전환과 함께 하나의 반응 매질(단일 포트)에서 또는 활성화된 "포착된" 카복실산의 단리 및 아민과의 반응으로 2단계로 수행된다.
카복실산은 여기에서 커플링제와 반응하여 단리된 형태로 또는 아민과 직접 반응할 수 있는 반응성 중간체를 형성한다. 산 할라이드(클로라이드, 플루오라이드), 아지드, 무수물 또는 카보디이미드와 같은 다양한 시약이 카복실산 활성화에 사용 가능하다. 또한, 형성되는 반응성 중간체는 에스테르, 예를 들면, 펜타플루오로페닐 또는 하이드록시석신이미도 에스테르일 수 있다. 아실 클로라이드 또는 아지드로부터 형성된 중간체는 매우 반응성이다. 그러나, 가혹한 반응 조건 및 높은 반응성은 민감한 기질 또는 아미노산을 사용하는데 장애가 되는 경우가 많다. 대조적으로, 카보디이미드, 예를 들면, DCC(디사이클로헥실카보디이미드) 또는 DIC(디이소프로필카보디이미드)를 사용하는 아미드 커플링 전략은 광범위한 스펙트럼의 용도를 연다. 종종, 특히 고체상 합성의 경우, 반응 효율을 개선하기 위해 첨가제가 사용된다. 아미늄 염은 짧은 반응 시간 및 최소의 라세미화를 갖는 매우 효율적인 펩티드 커플링 시약이다. 일부 첨가제, 예를 들면 HOBt를 사용하면, 라세미화를 완전히 방지할 수 없다. 아미늄 시약은 펩티드의 유리 아민과의 과잉 반응을 방지하기 위해 카복실산과 등몰량으로 사용된다. 포스포늄 염은 카복실레이트와 반응하며, 이는 일반적으로 2당량의 염기, 예를 들면 DIEA를 필요로 한다. 이미늄 시약에 비해 포스포늄 염의 중요한 이점은 포스포늄이 아민 성분의 유리 아미노 그룹과 반응하지 않는다는 것이다. 이는 산과 아민의 몰 비로 커플링을 가능하게 하고 선형 펩티드의 분자내 환화 및 값비싼 아민 성분의 과도한 사용을 방지하는데 도움이 된다.
아미드 커플링을 위한 반응 전략 및 시약에 대한 광범위한 요약은 다음 리뷰 문헌들에서 찾을 수 있다:
- Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Bostro¨m; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
- Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
- Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
- Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
특히 DOTA와 같은 본 발명에 따라 사용되는 것 중 다수의 킬레이트제는 하나 이상의 카복시 또는 아미드 그룹을 갖는다. 따라서, 이들 킬레이트제는 선행 기술에 공지된 아미드 커플링 전략 중 하나의 도움으로 링커 L 및 L1 및/또는 스페이서 S, S1 및 S2와 간단한 방식으로 접합될 수 있다.
링커 L 및 L1에 존재하는 개열 가능한 그룹 Clv는 세포독성 활성 성분 CT의 종양-특이적 방출을 보장하고 전신 주기, 즉 혈장에서 안정하다. 암세포로의 흡수(엔도사이토시스) 후, 개열 가능한 그룹 Clv가 개열되고 세포독성 활성 성분 CT가 방출된다.
개열 가능한 그룹 Clv의 일부 예가 하기에 제공된다.
반응식 9는 p-아미노벤조산-발린-시트룰린 유형의 개열 가능한 그룹 또는 링커를 보여주며, 이는 특히 카텝신 계열로부터의 세포내 프로테아제에 의해 개열된다. 카텝신 프로테아제는 전립선 종양 세포에서 과발현된다.
Figure pct00046
반응식 9: p-아미노벤조산-발린-시트룰린 링커/그룹
반응식 10은 p-아미노벤조산-글루타메이트-발린-시트룰린 유형의 개열 가능한 그룹 또는 링커를 보여주며, 이는 마찬가지로 카텝신에 의해 개열되고 마우스 혈청에서 상승된 안정성이 두드러지며, 이것이 전임상 연구에 대한 상당한 이점을 구성한다.
Figure pct00047
반응식 10: p-아미노벤조산-글루타메이트-발린-시트룰린 링커/그룹
반응식 11은, 종양 조질에서 존재하는 것과 같이, 산성 매질(pH < 6.2)에서 가수분해되는 개열 가능한 하이드라진 그룹/링커를 보여준다.
Figure pct00048
반응식 11: 하이드라존 그룹/링커
반응식 12에 나타낸 디설파이드 그룹/링커는 디설파이드 교환 반응에서 리소좀 글루타티온(GSH: γ-L-글루타밀-L-시스테이닐글리신)에 의해 개열된다.
Figure pct00049
Figure pct00050
반응식 12: 디설파이드 그룹/링커
본 발명의 맥락에서 사용되는 용어는 이하에 설명된 바와 같은 의미를 갖는다.
진단치료: 핵의학 약제를 사용하는 암의 진단 및 치료.
추적자: 극소량 사용되며 대사에 영향을 주지 않으면서 유기체에서 전환되는, 합성적으로 제조된 방사성 표지된 물질.
표지화 전구체: 방사성 동위원소로 표지하기 위한 킬레이트제 또는 관능 그룹을 함유하는 화학적 화합물.
약제학적 키트: 하나 이상의 담체 물질에 임의로 존재하거나, 용해되거나, 현탁되거나, 유화된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 용기를 임의로 포함하는 단일-품목 또는 다중-품목 약제학적 투여 형태.
용기: 임상 적용을 위한 유리, 금속 또는 플라스틱으로 이루어진 바이알, 격막 바이알, 주사 바이알 또는 앰플.
담체 물질: 활성 약제학적 성분을 위한 약제학적 담체로서 역할을 하며 일반적으로 약제학적 활성을 갖지 않는 액체 또는 고체 물질.
스마트 약물 전달 시스템( SDDS ): 세포독성 활성 성분, 세포독성 활성 성분의 방출을 위한 개열 가능한 링커 및 종양 조직에 축적을 위한 표적화 벡터 및 임의로 추가의 링커 또는 스페이서 및 방사성 동위원소로 표지하기 위한 킬레이트제를 포함하는 화학적 화합물.
킬레이트제의 잔기: 화학적 화합물의 일부로서, 특히 SDDS 화합물의 일부로서의 킬레이트제.
표적: 표적화 벡터가 결합하는 살아있는 유기체의 생물학적 표적 구조, 특히 (막-결합된) 수용체, 단백질 또는 항체.
표적화 벡터: 표적에 대한 리간드, 효능제, 길항제 또는 억제제로서 작용하고 상기 표적에 대해 높은 결합 친화도를 갖는 화학 그룹 또는 잔기.
방사성 의약품: 핵-의학 진단 및 진단치료를 위한 방사성 동위원소로 착화된 방사성 표지된 화학적 화합물 또는 표지화 전구체.
링커: 생물학적으로 개열 가능한 하위 그룹 또는 하위 단위를 포함하고 이를 통해 표적화 벡터, 세포독성 활성 성분 또는 킬레이트제가 추가의 구조 단위에 결합되는 구조 단위, 그룹 또는 라디칼.
개열 가능한 그룹: 세포질, 엔도솜 또는 리소좀에 존재하는 효소 또는 분자에 의해 개열되는 구조 단위, 그룹 또는 잔기.
스페이서: 표적화 벡터와 킬레이트제 사이의 스페이서로서 기능하고 킬레이트제에 의한 표적화 벡터의 입체 장애에 대응하는 구조 단위. 본 발명의 특히 적절한 양태에서, 스페이서는 개열 가능한 그룹을 포함하고 링커로서 디자인된다.
활성 성분 접합체: 세포독성 활성 성분, 표적화 벡터 및 개열 가능한 링커를 포함하는 화합물.
이중 활성 성분 접합체: 세포독성 활성 성분, 표적화 벡터, 킬레이트제, 링커 및 스페이서를 포함하는 화합물.
실시예
실시예 1: 이중 활성 성분 접합체
반응식 13 내지 22는 표적화 벡터, 방사성 동위원소로 표지하기 위한 킬레이트제 및 세포독성 활성 성분을 포함하는, 도 1a에 따른 본 발명의 이중 활성 성분 접합체의 예를 보여준다.
Figure pct00051
반응식 13: 테모졸로미드.ValCit.QS.DOTAGA.QS.K.EuE(세포증식억제제: 테모졸로미드; 개열 가능한 링커: ValCit; 킬레이트제: DOTAGA; 표적 벡터: EuE.)
Figure pct00052
반응식 14: 루카파립.ValCit.QS.DOTAGA.QS.K.EuE
Figure pct00053
반응식 15: 루카파립.GluValCit.QS.DOTAGA.617.KuE
Figure pct00054
반응식 16: 도세탁셀.디설파이드.QS.DOTAGA.617.KuE
Figure pct00055
반응식 17: 테모졸로미드.하이드라존.QS.DOTAGA.QS.KuE
Figure pct00056
반응식 18: 도세탁셀.ValCit.QS.DOTAGA.QS.KuE
Figure pct00057
반응식 19: 루카파립.ValCit.QS.DOTAGA.QS.FAPi
Figure pct00058
반응식 20: 도세탁셀.디설파이드.QS.DOTAGA.QS.FAPi
Figure pct00059
반응식 21: 도세탁셀.GluValCit.QS.DOTAGA.QS.파미드로네이트
Figure pct00060
반응식 22: 테모졸로미드.디설파이드.QS.DOTAGA.졸레드로네이트
실시예 2: 도 1b에 따른 이중 활성 성분 접합체
반응식 23, 24, 25 및 26은 표적화 벡터, 방사성 동위원소로 표지하기 위한 킬레이트제, 개열 가능한 링커 및 세포독성 활성 성분을 포함하는, 도 1b에 따른 본 발명의 이중 활성 성분 접합체의 예를 보여준다.
Figure pct00061
반응식 23: 도세탁셀.ValCit.QS.Lys.(AAZTA).(617.KuE)
Figure pct00062
반응식 24: 루카파립.GluValCit.QS.Lys.(DOTAGA).(SA.K.EuE)
Figure pct00063
반응식 25: 루카파립.ValCit.Lys.(DOTAGA).(SA.파미드로네이트)
Figure pct00064
반응식 26: MMAE.VC.QS.DOTAGA 617.KuE
실시예 3: 도 1d에 따른 활성 성분 접합체
반응식 27, 28, 29 및 30은 표적화 벡터, 개열 가능한 링커 및 세포독성 활성 성분을 포함하는, 도 1d에 따른 본 발명의 활성 성분 접합체의 예를 보여준다.
Figure pct00065
반응식 27: 루카파립.ValCit.QS.K.EuE
Figure pct00066
반응식 28: 테모졸로미드.디설파이드.QS.졸레드로네이트
Figure pct00067
반응식 29: 도세탁셀.ValCit.QS.617.KuE
Figure pct00068
반응식 30: MMAE.ValCit.QS.617.KuE
실시예 4: PSMA 표지화 전구체에 대한 합성 전략
본 발명의 활성 성분 접합체의 합성에서, 스쿠아르산 디에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로, 일부 경우에 간단한 반응에 의해 매우 복잡한 활성 성분 접합체를 다수 제조할 수 있다. 스쿠아르산 디에스테르는 아민과의 선택적 반응으로 유명하므로, 보호 그룹이 킬레이트제, 링커, 스페이서 및 표적화 벡터의 커플링에 필요하지 않다. 또한, 커플링 반응은 pH를 통해 제어 가능하다.
먼저, PSMA에 대한 표적화 벡터를 합성하고(반응식 31a 참조), 정제 후, pH = 7의 수성 매질에서, 스쿠아르산 디에스테르와 반응시켜 킬레이트제와의 커플링을 위한 전구체를 제공한다(반응식 32 참조). 대안적으로, 커플링은 또한 염기로서 트리에틸아민을 갖는 유기 매질에서 수행될 수 있다.
Figure pct00069
반응식 31a: QS-KuE 전구체의 합성
공지된 방법에 의해 PSMA에 대해 합성된 표적화 벡터는, 예를 들면, PSMA 억제제 L-리신-우레아-L-글루타메이트(KuE)이다(반응식 31b 참조). 이는 중합체 수지-결합된 그리고 3급-부틸옥시카보닐 보호된(3급-부틸 보호된) 리신을 디-3급-부틸-보호된 글루탐산과 반응시키는 것을 포함한다. 보호된 글루탐산이 트리포스겐에 의해 활성화되고 고체상-결합된 리신에 커플링된 후, L-리신-우레아-L-글루타메이트(KuE)를 TFA에 의해 제거하는 동시에 완전히 탈보호한다. 생성물을 후속적으로 71%의 수율로 반분취 HPLC에 의해 유리 리신으로부터 분리할 수 있다.
Figure pct00070
반응식 31b: PSMA 억제제 KuE의 고체상 합성; (a) DIPEA, 트리포스겐, DCM 0℃, 4h; (b) H-Lys(tBoc)-2CT-폴리스티렌 고체상, DCM, RT, 16h; (c) TFA, RT, 71%.
그후 PSMA 억제제 KuE(1)를 커플링 시약으로서 디에틸 스쿠아레이트에 의해 표지화 전구체에 커플링시킬 수 있다(반응식 32 참조). 스쿠아르산 디에스테르에 대한 KuE(1)의 커플링은 pH 7의 pH에서 0.5M 인산염 완충액에서 수행한다. 두 반응물을 첨가한 후, 인산염 완충액의 완충 용량이 불충분하기 때문에 수산화나트륨 용액(1M)으로 pH를 재조정해야 한다. pH 7에서, 산의 단일 아미드화를 짧은 반응 시간으로 실온에서 진행시킨다. HPLC 정제 후 KuE-QS(2)를 16%의 전체 수율로 수득한다.
Figure pct00071
반응식 32: 스쿠아르산에 대한 KuE의 커플링; (d) 0.5M 인산염 완충액 pH 7, RT, 16h, 23%.
이렇게 하여 수득된 KuE 스쿠아르산 모노에스테르는 저장 가능하며 추가의 합성을 위한 구성 블록으로서 사용될 수 있다.
실시예 5: KuE 단위 및 PSMA-617 링커의 고체상-기반 합성
방향족 링커 단위에 대한 글루타메이트-우레아-리신 결합 모티프 KuE의 접합은 베네소바(Benesova) 등에 의해 기술된 고체상 펩티드 합성에 의해 수행하였다(Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA -Conjugated PSMA Inhibitors; J Med Chem, 2016, 59, 1761-1775). 베네소바 등에 의해 보고된 합성을 약간 수정하였다(반응식 33 참조).
Figure pct00072
반응식 33.1: KuE 단위의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (a) 트리포스겐, DIPEA, DCM;
Figure pct00073
반응식 33.2: KuE 단위의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (b) DMF 중 50% 피페리딘; (c) DCM 중 화합물(I);
Figure pct00074
반응식 33.3: KuE 단위의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (d) 테트라키스(트리페닐)팔라듐 및 DCM 중 모르폴린; (e) Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌, HBTU 및 DMF 중 DIPEA;
Figure pct00075
반응식 33.4: KuE 단위의 합성 및 방향족 링커에 대한 커플링; (f) DMF 중 50% 피페리딘, Fmoc-4-Amc-OH, HBTU 및 DMF 중 DIPEA; (g) DMF 중 50% 피페리딘.
실시예 6: 커플링-가능한 DOTAGA 킬레이트제 의 합성 및 PSMA -617 표적 벡터-링커 단위에 대한 이의 커플링
합성은 Boc-보호된 아미노 그룹으로 2급 아민에서 관능화된 상업적으로 입수 가능한 DO2A(tBu)-GABz로부터 진행된다(반응식 34 참조). 이는 세포증식억제-링커 단위의 늦은 도입을 가능하게 한다.
Figure pct00076
반응식 34: 커플링-가능한 DOTAGA 킬레이트제의 합성.
링커를 통해 PSMA 표적 벡터에 커플링할 수 있도록 하기 위해, DOTAGA(COOtBu)3(NHBoc)-GABz 4의 글루타르산 측쇄의 벤질 보호 그룹을 환원적으로 제거한다.
그후 링커-PSMA 접합체를 아미드 커플링에 의해 킬레이트제 6에 커플링한다.
Figure pct00077
반응식 35: 링커 PSMA-617.KuE 단위에 대한 킬레이트제 6의 커플링.
KuE-결합된 링커에 대한 킬레이트제 6의 커플링은 반응식 35에 기술되어 있다. 아미드 커플링에 의해 수득된 보호된 PSMA617 유도체 7을 트리플루오로아세트산(TFA)의 도움으로 탈보호하고 고체상으로부터 분리한다. HPLC 정제 후 2단계 합성의 전체 수율은 6%이다.
실시예 7: 본 발명의 화합물 MMAE.ValCit.QS.617.KuE의 합성
Figure pct00078
반응식 36: MMAE.ValCit.QS.617.KuE의 합
화합물 MMAE.ValCit.QS.617.KuE의 합성은 상업적으로 입수 가능한 MMAE.ValCit로부터 진행되며, 이는 DMSO의 첨가와 함께 인산염 완충액(0.5M)에서 pH 7의 디에틸 스쿠아레이트에 커플링된다(반응식 36 참조). 이어서 2% 트리에틸아민을 첨가하여 에탄올에서 MMAE.ValCit.QS 단위 및 617.KuE-링커-표적 벡터 단위의 고체상 기반 커플링이 뒤따른다. HPLC 정제 후, 합성의 수율은 43%였다.
실시예 8: 방사성 표지화
PSMA 표지화 전구체의 방사성 표지화를 위해, 68Ga를 0.05M HCl을 사용하여 ITG Ge/Ga 발생기로부터 용출시키고, 양이온 교환 컬럼을 통한 수성 에탄올 용출에 의해 처리하였다. 킬레이트제에 따르면, 방사성 표지화는 3.5 내지 5.5의 pH 값 및 25℃ 내지 95℃의 온도에서 수행된다. 반응의 동역학적 파라미터를 확인하기 위해 반응의 진행을 HPLC 및 IPTC에 의해 기록하였다.
실시예 9: 착화 조제로서의 스쿠아르산
임상적 사용을 위해, 착화를 저온에서 효율적으로 진행하는 것이 매우 중요하다. 스쿠아르산은 유리 금속과 착화하여 비특이적 배위로부터 킬레이트제 부위를 보호할 수 있다. 이러한 효과는 상이한 온도에서 TRAP.QS의 방사성 표지화의 경우에서 관찰되었다. TRAP는 실온에서 정량적으로 착화된다. 이에 반해, 동일한 조건하에서, TRAP.QS의 경우, 단지 50%의 RCY 값이 측정되었다. 온도가 증가하면, TRAP.QS의 표지화 수율이 정량적 값으로 증가한다. 이는 스쿠아르산이 착화에 미치는 영향을 보여준다. 반응식 37에 예시된 이러한 효과는 킬레이트제 AAZTA.QS의 도움으로 높은 배위수를 갖는 금속, 예를 들면 지르코늄의 안정적인 착화를 가능하게 한다.
Figure pct00079
반응식 37: AAZTA.QS에 의한 배위
본 발명의 약제학적 키트의 적절한 양태에서, 제1, 제2 및/또는 제3 화합물은 하나 이상의 스쿠아르산 라디칼 QS를 함유한다. 스쿠아르산 디에스테르를 사용하면 커플링 반응을 상당히 간소화할 수 있다.
실시예 10a: 친화도 촉진제로서의 스쿠아르산
또한, 본 발명자들은 놀랍게도, 스쿠아르산 그룹 QS의 혼입이 약리학적 특성을 개선하고, PSMA-특이적 표적화 벡터의 결합 친화도를 증가시킨다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 스쿠아르산 그룹 QS와 ARG463의 이온 상호작용에 의해 결합 친화도가 증가되는 것으로 추측하고 있다. 이러한 가설을 확인하기 위해, 도킹 연구가 수행되었다. 도 3 및 4는 도킹 연구에 기초하여 선호되는 배열을 보여준다. ARG463은 PSMA의 아르기닌 패치라고 하는 부분에 있다. 추가의 추정되는 작용 메커니즘은 Trp541에 대한 수소 결합을 기반으로 하며, 이는 PSMA의 아렌 결합 포켓에 대한 친화도를 증가시킨다.
스쿠아르산 그룹은 아르기닌-풍부 영역(어두운 영역)에서는 Arg463과 상호작용하고 아렌 결합 포켓에서는 Trp541과 상호작용한다. 밝은 색의 점선은 Å 단위의 거리를 나타낸다. 활성 결합 포켓에 존재하는 아연 이온은 구체로 표시된다. 구조 데이터는 PSMA 1007(PDB 5O5T)과 착화된 PSMA의 x-선 회절에 의해 측정된 구조를 기반으로 한다.
도 5는 PSMA의 결합 포켓에서 AAZTA.QS.KuE의 추정 결합 모드를 보여준다. AAZTA 킬레이트제는 PSMA 포켓에서 돌출되어 있다. QS 링커는 결합 포켓의 소수성 부분과 상호작용한다. 결합 모티프는 포켓의 약물 작용 발생단 부분에 있으며, 2개의 아연 이온에 의해 착화된다. 도 6은 DATA.QS.EuE의 추정 결합 모드를 보여준다. EuE 결합 모티프는 링커의 확장 및 QS 링커의 관련 공간 이동을 유발하며, 이것이 결합 포켓의 아미노산과의 정전기적 상호작용을 손상시킨다. 후속 시험관내 검정은 도킹 분석의 결과를 확인시켜 주었다.
실시예 10b: 배출 조절제로서의 스쿠아르산
반응식 38은 PSMA에 대한 표적화 벡터 및 표적화 벡터에 접합된 스쿠아르산 그룹을 갖는 활성 성분 접합체 또는 표지화 전구체의 예를 보여준다.
Figure pct00080
반응식 38: PSMA.QS.DOTA 표지화 전구체
PSMA 추적자에 대한 스쿠아르산(QS)의 접합은 신장에서의 축적을 줄이고, 인접한 전립선으로부터의 PET 신호의 관련 마스킹 또는 교란을 줄이며, 이는 PET에 의한 전립선 암종의 영상 진단에 있어서의 감도 및 신뢰성을 결정적으로 개선시킨다. 도 7a 및 7b는 [68Ga]Ga.DOTA.QS.PSMA(A), [68Ga]Ga-PSMA-11(B) 및 [68Ga]Ga-PSMA-617(C)의 μPET 영상(60min p.i.) 및 종양 조직, 신장 및 간에 대한 SUV 값(표준 흡수 값: SUV)이 있는 다이어그램을 보여준다.
반응식 39는 종양-보유 동물에서 생체내 시험된 추가 QS 유도체를 보여준다.
Figure pct00081
반응식 39: DATA.QS.KuE
DATA.QS.KuE를 68Ga로 표지하고, LNCaP 종양-보유 Balb/c 마우스에서 생체내 시험하였다. 도 8은 장기에서의 [68Ga]-DATA.QS.KuE의 축적(생체분포)을 보여준다. 결합의 선택성은 PSMA 억제제 PMPA의 경쟁적 공동-주입에 의해 측정되었다. 비교를 위해, 도 9는 [68Ga]-PSMA-11의 생체분포를 보여준다.
도 10a 및 10b는 LNCaP 종양-보유 Balb/c에서 [68Ga]-PSMA-11 및 [68Ga]-DATA.QS.KuE를 각각 사용한 μPET 연구로부터의 최대 강도 예측을 보여준다.
도 11a 및 11b는 [68Ga]-PSMA-11 및 [68Ga]-DATA.QS.KuE 각각의 시간-활성 곡선을 보여준다. 대략 동일한 종양 농축으로, DATA.QS.KuE는 PSMA-11과 비교하여 상당히 더 낮은 신장 노출/용량을 보여준다. 68Ga가 아닌 고도로 이온화된 방사성 핵종, 예를 들면 177Lu으로 처리하는 경우, DATA.QS.KuE는 신독성을 결정적으로 감소시킬 수 있다.
실시예 11a: 선택된 화합물 및 화합물 성분의 시험관내 PSMA 결합 친화도의 평가
세포-기반 검정에 의해, 표적 벡터-링커 단위 QS.KuE, QS.K.EuE 및 KuE와, PSMA-617과 유사한 친유성 링커의 친화도 및 하위 구조 NH2.DOTAGA.617.KuE 및 NH2-DOTAGA.QS.KuE의 친화도를 측정하였다. 또한, 본 발명에 따라 바람직한 구조 MMAE.ValCit.QS.617.KuE(반응식 30 참조)의 PSMA 친화도를 측정하였다.
검정을 위해, LNCaP 세포를 멀티웰 플레이트(Merck Millipore Multiscreen™)에 피펫팅하였다. 분석하고자 하는 화합물을 알려진 Kd 값을 갖는 참조 화합물 68Ga[Ga]PSMA-10의 정의된 양 또는 농도와 각각 혼합하고, LNCaP 세포가 있는 웰에서 45분 동안 항온배양하였다. 반복 세척 후, 세포-결합 활성을 측정하였다. 수득된 억제 곡선을 사용하여 표 1에 보고된 IC50 값 및 Ki 값을 계산하였다.
표 3: PSMA 결합 친화도
Figure pct00082
비특이적 결합을 측정하기 위해, 모든 화합물을 과량의 PSMA 억제제 2-PMPA(2-(포스포노메틸)-펜탄산)와 추가로 혼합하고, 상기 기술된 바와 같이 동일한 LNCaP 검정에 적용하였다.
TV 링커 단위 및 킬레이트제-TV 링커 단위 둘 다는 PSMA에 대해 참조 화합물 PSMA-617와 유사한 친화도를 갖는다. 따라서, 링커 단위로서의 QS의 사용은 펩티드성 PSMA-617의 사용에 필적하는 친화도를 야기한다. DOTAGA 킬레이트제에 대한 커플링 또는 방사성 핵종 갈륨-68 및 루테튬-177로의 표지화 중 어느 것도 친화도의 감소를 야기하지 않는다.
KuE가 아닌 결합 단위 EuE를 사용하면 PSMA 친화도가 상당히 저하된다. 결과는 PSMA 결합 포켓에서 EuE 유도체의 바람직하지 않은 배향과 관련하여 도킹 연구의 조사결과를 확인시켜 준다.
입체적으로 요구되는 세포증식억제 MMAE 및 ValCit 링커 및 TV 링커 단위 QS.617.KuE의 커플링은 친화도의 뚜렷한 저하를 야기한다.
실시예 7b: 시험관내에서 이량체 화합물 MMAE . ValCit . QS . 617.KuE의 세포독성 작용의 측정
CellTiter Blue 검정에서, LNCaP 세포를 연구하고자 하는 물질과 함께 72시간 동안 항온배양한 다음 화합물의 IC50을 측정하였다. 표 4는 순수한 활성 성분 MMAE와 비교하여 본 발명에 따라 바람직한 화합물 MMAE.ValCit.QS.617.KuE(반응식 30)의 IC50 값을 보여준다.
표 4: 시험관내 세포독성 작용
Figure pct00083
본 발명의 화합물 MMAE.ValCitQS.617.KuE가 순수 활성 성분 MMAE보다 시험관내에서 다소 더 낮은 세포 세포독성을 보이지만, 그럼에도 불구하고 더 낮은 나노몰 범위에 있다.

Claims (8)

  1. 다음 구조를 갖는 이중 핵-의학/세포독성 진단치료(theranostics)용 화합물:
    구조 CT―L1―Chel―S1―TV
    또는
    Figure pct00084

    상기 구조들에서,
    Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1은 링커(linker)이고; S1 및 S2는 각각 스페이서(spacer)이다.
  2. 이중 핵-의학/세포독성 진단치료용 스마트 약물 전달 시스템으로서,
    - 하기 구조를 갖는 제1항에 기재된 제1 화합물:
    구조 CT―L1―Chel―S1―TV
    또는
    Figure pct00085
    또는
    - 구조 Chel―S―TV를 갖는 제2 화합물 및 구조 CT-L-TV를 갖는 제3 화합물을 포함하고,
    상기 제1, 제2 및 제3 화합물의 구조들에서,
    Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고; CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고; TV는 생물학적 표적화 벡터이고; L1 및 L은 각각 링커이고; S1, S2 및 S는 각각 스페이서인, 이중 핵-의학/세포독성 진단치료용 스마트 약물 전달 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 기재된 이중 핵-의학/세포독성 진단치료용 약제학적 키트로서,
    - 제1 화합물 또는 상기 제1 화합물을 함유하는 제1 담체 물질을 함유하는 제1 용기 또는
    - 제2 화합물 또는 상기 제2 화합물을 함유하는 제2 담체 물질을 함유하는 제2 용기 및 제3 화합물 또는 상기 제3 화합물을 함유하는 제3 담체 물질을 함유하는 제3 용기로 구성되고,
    상기 제1 화합물은
    구조 CT―L1―Chel―S1―TV
    또는
    Figure pct00086
    를 갖고;
    상기 제2 화합물은 구조 Chel―S―TV를 갖고;
    상기 제3 화합물은 구조 CT―L―TV를 갖고;
    상기 구조들에서,
    Chel은 방사성 동위원소의 착화를 위한 킬레이트제의 라디칼이고;
    CT는 세포독성 화합물의 라디칼이고;
    TV는 구조 [1] 내지 [18]:
    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    (상기 구조 [1] 내지 [8] 및 [18]은 아미노산 서열을 나타낸다)
    중 하나로부터 선택되는 표적화 벡터이고;
    L 및 L1은 독립적으로, 다음 구조들:
    Figure pct00090

    (상기 구조들에서, M1, M2, M3, M4, M5, M6, M7, M8 및 M9는 아미드, 카복스아미드, 포스피네이트, 알킬, 트리아졸, 티오우레아, 에틸렌, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)mNH-를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8 및 n9는 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}의 세트로부터 독립적으로 선택된다)
    로부터 선택되는 구조를 갖고;
    Clv는 개열 가능한(cleavable) 그룹이고;
    QS는 스쿠아르산 라디칼
    Figure pct00091
    이고;
    S는 L과 동일(S = L)하고/하거나;
    S, S1 및 S2는 독립적으로, 다음 구조들:
    Figure pct00092

    (상기 구조들에서,
    O1, O2 및 O3은 아미드, 카복스아미드, 포스피네이트, 알킬, 트리아졸, 티오우레아, 에틸렌, 말레이미드 라디칼, -(CH2)-, -(CH2CH2O)-, -CH2-CH(COOH)-NH- 및 -(CH2)qNH-를 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, q = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고;
    p1, p2 및 p3은 {0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20}의 세트로부터 독립적으로 선택된다)
    로부터 선택되는 구조를 가짐을 특징으로 하는, 약제학적 키트.
  4. 제3항에 있어서, CT가 아도젤레신, 알레스타틴, 아나스트로졸, 안트라마이신, 비칼루타미드, 비젤레신, 보르테조밉, 부설판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카젤레신, CC-1065, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈(ara-C), 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 덱사메타손, 디설피람, 도세탁셀, 독소루비신, 듀오카마이신 A, 듀오카마이신 B1, 듀오카마이신 B2, 듀오카마이신 C1, 듀오카마이신 C2, 듀오카마이신 D, 듀오카마이신 SA, 에리스모데깁, 에토포시드(VP-16), 플루다라빈, 플루오로우라실(5-FU), 플루타미드, 풀베스트란트, 젬시타빈, 고세렐린, 이다루비신, 이포스파미드, L-아스파라기나제, 류프롤리드, 로무스틴(CCNU), 메클로레타민(질소 머스타드), 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란(BCNU), 메나디온, 메르탄신, 메트포르민, 메토트렉세이트, 밀라탁셀, 미톡산트론, 모노메틸오리스타틴 E(MMAE), 모테사닙, 메이탄시노이드, 나파부카신, NSC668394, NSC95397, 파클리탁셀, 프레드니손, 피롤로벤조디아제핀, 피르비늄 파모에이트, 레스베라트롤, 루카파립, S2, S5, 살리노마이신, 사리데깁, 시코닌, 타목시펜, 테모졸로미드, 테세탁셀, 테트라졸, 트레티노인, 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비스모데깁, α-샤코닌, α-솔라마르긴, α-솔라닌 및 α-토마틴으로부터 선택되는 세포독성 화합물의 라디칼임을 특징으로 하는, 방사성 약제학적 키트(radiopharmaceutical kit).
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 개열 가능한 그룹 Clv가
    Figure pct00093

    Figure pct00094
    를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방사성 약제학적 키트.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트제 Chel이 H4pypa, EDTA(에틸렌디아민테트라아세테이트), EDTMP(디에틸렌트리아민펜타(메틸렌포스폰산)), DTPA(디에틸렌트리아민 펜타아세테이트) 및 이의 유도체, DOTA(도데카-1,4,7,10-테트라아민테트라아세테이트), DOTAGA(2-(1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10)-펜탄디오산) 및 기타 DOTA 유도체, TRITA(트리데카-1,4,7,10-테트라아민테트라아세테이트), TETA(테트라데카-1,4,8,11-테트라아민테트라아세테이트) 및 이의 유도체, NOTA(노나-1,4,7-트리아민-트리아세테이트) 및 이의 유도체, 예를 들면, NOTAGA(1,4,7-트리아자사이클로노난, 1-글루타르산, 4,7-아세테이트), TRAP(트리아자사이클로노난포스핀산), NOPO(1,4,7-트리아자사이클로노난-1,4-비스[메틸렌(하이드록시메틸)포스핀산]-7-[메틸렌(2-카복시에틸)포스핀산]), PEPA(펜타데카-1,4,7,10,13-펜타아민 펜타아세테이트), HEHA(헥사데카-1,4,7,10,13,16-헥사아민 헥사아세테이트) 및 이의 유도체, HBED(하이드록시벤질에틸렌디아민) 및 이의 유도체, DEDPA 및 이의 유도체, 예를 들면, H2DEDPA(1,2-[[6-(카복실레이트-)피리딘-2-일]메틸아미노]에탄), DFO(데페록스아민) 및 이의 유도체, 트리스하이드록시피리디논(THP) 및 이의 유도체, 예를 들면 YM103, TEAP(테트라아자사이클로데칸포스핀산) 및 이의 유도체, AAZTA(6-아미노-6-메틸퍼하이드로-1,4-디아제핀-N,N,N',N'-테트라아세테이트) 및 유도체, 예를 들면, DATA((6-펜탄산)-6-(아미노)메틸-1,4-디아제핀 트리아세테이트); SarAr(1-N-(4-아미노벤질)-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]-에이코산-1,8-디아민) 및 이의 염, (NH2)2SAR(1,8-디아미노-3,6,10,13,16,19-헥사아자바이사이클로[6.6.6]에이코산) 및 이의 염 및 유도체, 아미노티올 및 이의 유도체를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방사성 약제학적 키트.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스페이서 S가 L과 동일함(S = L)을 특징으로 하는, 방사성 약제학적 키트.
  8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 담체 물질, 제2 담체 물질 및 제3 담체 물질이, 물, 0.45% NaCl 수용액, 0.9% NaCl 수용액, 링거액(링거 락테이트), 5% 덱스트로스 수용액 및 알콜 수용액을 포함하는 그룹으로부터 독립적으로 선택됨을 특징으로 하는, 방사성 약제학적 키트.
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