JP2023507524A - 核医学細胞傷害性デュアルセラノスティクスのためのスマートドラッグデリバリーシステムおよび医薬キット - Google Patents

核医学細胞傷害性デュアルセラノスティクスのためのスマートドラッグデリバリーシステムおよび医薬キット Download PDF

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Abstract

本発明は、構造を有する第１の化合物、；または構造Ｃｈｅｌ－Ｓ－ＴＶを有する第２の化合物および構造ＣＴ－Ｌ－ＴＶを有する第３の化合物を含んでなる核医学細胞傷害性デュアルセラノスティクスのためのスマートドラッグデリバリーシステムに関し、第１、第２および第３の化合物において、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１およびＬは、それぞれリンカーであり；Ｓ１、Ｓ２およびＳは、それぞれスペーサーである。

Description

本発明は、スマートドラッグデリバリーシステムおよび核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬キットに関する。
本スマートドラッグデリバリーシステムは、構造
ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ；もしくは
Figure 2023507524000002
 を有する第１の化合物；または
構造Ｃｈｅｌ－Ｓ－ＴＶを有する第２の化合物もしくは構造ＣＴ－Ｌ－ＴＶを有する第３の化合物
を含んでなり、
第１、第２および第３の化合物において、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１およびＬは、それぞれリンカーであり；Ｓ１、Ｓ２およびＳは、それぞれスペーサーである。
この医薬キットは、
第１の化合物もしくは第１の化合物を含有する第１の担体物質を含有する第１の容器；または
第２の化合物もしくは第２の化合物を含有する第２の担体物質を含有する第２の容器；および
第３の化合物もしくは第３の化合物を含有する第３の担体物質を含有する第３の容器
からなり、
第１の化合物は、構造
ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ；または
Figure 2023507524000003
 を有し；
第２の化合物は、構造Ｃｈｅｌ－Ｓ－ＴＶを有し；かつ
第３の化合物は、構造ＣＴ－Ｌ－ＴＶを有し、
構造中、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１およびＬは、それぞれリンカーであり；Ｓ１、Ｓ２およびＳは、それぞれスペーサーである。
細胞傷害性薬剤、例えば、ドキソルビシンは、化学療法で何十年も使用されてきた。従来の全身化学療法では、細胞傷害性薬剤は比較的高用量で静脈内、経口または腹腔内投与される。細胞傷害性薬剤は、癌細胞だけでなく、健康な組織、特に分裂率の高い細胞に損傷を与え、重篤な副作用を引き起こし、中には生命を脅かすものもあり、治療の中止を余儀なくされることがよくある。
副作用を軽減するために、腫瘍細胞に対して高い結合親和性を有する低用量の標的細胞傷害性薬剤が数年間使用されてきた。腫瘍親和性は、細胞傷害性有効成分に結合したターゲティングベクターにより媒介される。ターゲティングベクターは、一般に、健康な体細胞と比較して腫瘍細胞のエンベロープで有意に過剰発現する膜結合タンパク質のアゴニスト（基質）またはアンタゴニスト（阻害剤）である。ターゲティングベクターには、単純な有機化合物、天然または誘導体化アミノ酸を有するオリゴペプチド、およびアプタマーが含まれる。
さらに、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）および単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などのイメージング核医学診断法は、約１５年間、臨床治療でますます使用されてきた。セラノスティック法も最近重要性を増している。
癌のイメージング核医学診断および治療（セラノスティクス）は、化学療法を補助し、置き換わる。
核医学診断およびセラノスティクスでは、腫瘍細胞を放射性同位体、例えば、６８Ｇａまたは１７７Ｌｕで標識するか、またはそれを照射する。これには、各放射性同位体と共有結合（１８Ｆ）または配位結合（６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、１７７Ｌｕ）する標識前駆体の使用が含まれる。標識前駆体は、医療用同位体の場合、放射性同位体の効果的かつ安定な錯体形成に不可欠な化学成分としてキレート剤を含んでなり、腫瘍組織、特に膜結合タンパク質の標的構造に結合する機能成分として生物学的ターゲティングベクターを含んでなる。
癌細胞に対して高い親和性を有するターゲティングベクターは、標的化学療法および核医学診断およびセラノスティクスに等しく適している。従って、これらの分野の研究は補完的である。
血液循環への静脈内注射の後、放射性同位体と錯体を形成した核医学標識前駆体は、腫瘍細胞上または腫瘍細胞内に蓄積する。健康な組織への放射線量を最小限にするために、数時間から数日の短い半減期を有する少量の放射性同位体が診断検査に使用される。
キレート剤は、ターゲティングベクターの構成および化学的特性を変更し、一般に腫瘍細胞に対するその親和性に大きな影響を与える。従って、キレート剤と少なくとも１つのターゲティングベクターとの組合せは、複雑な試行錯誤的試験または生化学的スクリーニングと呼ばれるもので調整される。これには、キレート剤およびターゲティングベクターを含む多数の標識前駆体を合成すること、特に腫瘍細胞に対する親和性を定量化することが含まれる。キレートとターゲティングベクターの化学的結合は、各標識前駆体の生物学的および核医学的効力にとって重要である。
高い親和性に加えて、標識前駆体は次のようなさらなる要件を満たす必要がある：
各放射性同位体の迅速かつ効果的な錯体形成または共有結合；
健康な組織と比較して腫瘍細胞に対する高い選択性；
ｉｎ ｖｉｖｏ安定性、すなわち生理学的条件下での血清中の生化学的安定性。
前立腺癌
先進国の男性にとって、前立腺癌は最も一般的な種類の癌であり、３番目に致死率の高い癌である。この疾患では、腫瘍成長は緩徐的であり、早期段階で診断された場合には、５年生存率は１００％近い。腫瘍が転移した際に癌が発見された場合にのみ、生存率は劇的に低下する。一方、腫瘍に対する処置が早すぎたり、侵襲度が高すぎたりすると、患者の生活の質が不必要に損なわれることがある。例えば、前立腺の外科的除去は、失禁およびインポテンスにつながることがある。患者の生活の質の高い治療奏効のためには、この疾患の病期に関する信頼できる診断および情報が不可欠である。医師による前立腺触診以外の一般的な診断手段は、患者の血中の腫瘍マーカーの測定である。前立腺癌の最も著明なマーカーは、血中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の濃度である。ただし、値の上昇がわずかな患者は前立腺癌ではないことが多いため、ＰＳＡ濃度の重要性については議論があり、前立腺癌患者の１５％は血中のＰＳＡ濃度の上昇を示さない。前立腺腫瘍の診断のためのさらなる標的構造は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）である。ＰＳＡとは対照的に、ＰＳＭＡは血中で検出されない。ＰＳＭＡは酵素活性を有する膜結合糖タンパク質である。その機能は、Ｎ－アセチル－アスパルチル－グルタミン酸（ＮＡＡＧ）および葉酸－（ポリ）－γ－グルタミン酸からＣ末端グルタミン酸を除去することである。ＰＳＭＡは正常組織にはほとんど存在しないが、前立腺癌細胞では有意に過剰発現し、その発現と腫瘍の病期には密接な相関がある。前立腺癌のリンパ節および骨転移も、４０％程度のＰＳＭＡの発現を示す。
ＰＳＭＡの分子ターゲティングにおける１つの戦略はＰＳＭＡのタンパク質構造に対する抗体との結合からなる。さらなるアプローチはＰＳＭＡの酵素活性を利用することであり、これはよく理解されている。ＰＳＭＡの酵素結合ポケットには、グルタミン酸と結合する２つのＺｎ２＋イオンが存在する。芳香族結合ポケットは、これら２つのＺｎ２＋イオンを有する中心に面している。このタンパク質は、芳香族結合ポケット内にドッキングするプテロイン酸基を使用して、ＮＡＡＧだけでなく葉酸にも結合できるように、結合パートナーを収容するために拡張することができる（誘導適合）。ＰＳＭＡの酵素的親和性の利用により、基質の酵素的切断に関係なく、細胞への基質の取り込み（エンドサイトーシス）が可能となる。
従って、ＰＳＭＡ阻害剤は、診断用および治療用の放射性薬剤または放射性トレーサーを画像化するためのターゲティングベクターとして特に適している。放射性標識された阻害剤は酵素の活性部位に結合するが、そこでは変換されない。従って、阻害剤と放射性標識の間の結合は分離されない。エンドサイトーシスによって促進されると、放射性標識を有する阻害剤が細胞内に内部移行し、腫瘍細胞に蓄積する。
ＰＳＭＡ（スキーム１）に対して高い親和性を有する阻害剤は一般に、グルタミン酸モチーフと酵素的に切断不能の構造を含む。有効性の高いＰＳＭＡ阻害剤は、２－ホスホノメチルグルタル酸または２－ホスホノメチル－ペンタン二酸（２－ＰＭＰＡ）であり、この場合、グルタミン酸モチーフは、ＰＳＭＡによって切断不能であるホスホン酸基に結合される。臨床的に関連する放射性薬剤ＰＳＭＡ－１１（スキーム２）およびＰＳＭＡ－６１７（スキーム３）に利用されるＰＳＭＡ阻害剤のさらなる群は、尿素系阻害剤の群である。
グルタミン酸モチーフの結合ポケットに加えてＰＳＭＡの芳香族結合ポケットにも接近することが有利であることが分かっている。例えば、有効性の高い放射性薬剤ＰＳＭＡ－１１では、Ｌ－リシン－尿素－Ｌ－グルタミン酸（ＫｕＥ）結合モチーフが、ヘキシル（ヘキシルリンカー）を介して、芳香族ＨＢＥＤキレート剤（Ｎ，Ｎ’－二酢酸Ｎ，Ｎ’－ビス（２－ヒドロキシ－５－（エチレン－β－カルボキシ）ベンジル）エチレンジアミン）に結合されている。
これに対して、Ｌ－リシン－尿素－Ｌ－グルタミン酸（ＫｕＥ）が非芳香族キレート剤ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）に結合されている場合には、腫瘍組織における親和性および蓄積の低下が見られる。やはり、ＰＳＭＡ親和性および１７７Ｌｕまたは２２５Ａｃなどの治療用放射性同位体を備えた放射性薬剤にＤＯＴＡキレート剤を使用するためには、リンカーを適合させる必要がある。ヘキシルに様々な芳香族構造で特定の置換を行うことによって、有効性の高い放射性薬剤ＰＳＭＡ－６１７が現行のゴールドスタンダートとして発見された。
Figure 2023507524000004
Figure 2023507524000005
Figure 2023507524000006
腫瘍間質
多くの腫瘍は悪性上皮細胞を含んでなり、活性化線維芽細胞、内皮細胞、周皮細胞、免疫調節細胞、細胞外マトリックス中のサイトカインを含む、複数の非発癌性細胞集団に囲まれている。腫瘍を取り囲むこれらのいわゆる間質細胞は、癌腫の発生、成長および転移において重要な役割を果たす。間質細胞の大部分は、癌関連線維芽細胞（ＣＡＦ）と呼ばれる活性化線維芽細胞である。腫瘍進行の過程で、ＣＡＦはその形態および生物学的機能を変化させる。これらの変化は、癌細胞とＣＡＦの間の細胞間コミュニケーションによって誘導される。ここでのＣＡＦは、癌細胞の増殖を促進する微小環境を形成する。癌細胞のみを対象とした治療では不十分であることが示されている。効果的な治療法には、腫瘍の微小環境、すなわちＣＡＦを含まなければならない。総てのヒト癌腫の９０％を超えるもので、ＣＡＦは線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）を過剰発現している。従って、ＦＡＰは核医学診断とセラノスティクスの有望な攻撃ポイントとなる。ＰＳＭＡと同様に、特にＦＡＰ阻害剤（ＦＡＰＩまたはＦＡＰｉ）は、ＦＡＰ標識前駆体に適したアフィン型の生物学的ターゲティングベクターである。ＦＡＰは、同じ活性部位によって触媒されるジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）およびプロリルオリゴペプチダーゼ（ＰＲＥＰ）のバイモーダル活性を示す。従って、ＦＡＰのＤＰＰ活性および／またはＰＲＥＰ活性を阻害する阻害剤には可能性のある２つのタイプがある。ＦＡＰのＰＲＥＰ活性に対する既知の阻害剤は、ＦＡＰに対する選択性が低い。ただし、ＦＡＰとＰＲＥＰの両方が過剰発現している癌種では、ＦＡＰ選択性が低いにもかかわらず、ＰＲＥＰ阻害剤もターゲティングベクターとして適している可能性がある。
スキーム４は、キレート剤がキノリンに対する４－アミノブトキシ官能基を介してファーマコフォア単位（（Ｓ）－Ｎ－（２－（２－シアノ－４，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－６－（４－アミノブチルオキシ）－キノリン－４－カルボキサミドに結合されているＤＯＴＡ結合ＦＡＰ標識前駆体である。
Figure 2023507524000007
骨転移
骨転移は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ（メバロン酸）経路の酵素であるファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を発現する。ＦＰＰＳの阻害は、細胞膜へのシグナルタンパク質のドッキングに重要な分子であるファルネシルの産生を抑制する。結果として、発癌性骨細胞のアポトーシスが誘導される。ＦＰＰＳは、アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネートなどのビスホスホネートによって阻害される。例えば、トレーサーＢＰＡＭＤがターゲティングベクターパミドロネートとともに、骨転移の治療に常用されている。
骨転移のセラノスティクスのための特に有効なトレーサーは、複素芳香族Ｎ単位を有するヒドロキシビスホスホネートであるゾレドロネート（ＺＯＬ）であることが判明している。キレート剤とともに、ＮＯＤＡＧＡおよびＤＯＴＡ結合ゾレドロネート（スキーム５）は、現在、最も有効な骨転移の放射性セラノスティクスである。
Figure 2023507524000008
従来技術は、放射性同位体を用いた癌の診断およびセラノスティクスのための多数の標識前駆体を開示している。
ＷＯ２０１５０５５３１８Ａ１は、前立腺または上皮癌の診断およびセラノスティクスのための放射性トレーサー、例えば、とりわけ、スキーム３に示される化合物ＰＳＭＡ－６１７を開示している。
本発明の目的は、核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬化合物および医薬キットを提供することである。
この目的は、構造
ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ；もしくは
Figure 2023507524000009
 を有する第１の化合物；または
構造Ｃｈｅｌ－Ｓ－ＴＶを有する第２の化合物および構造ＣＴ－Ｌ－ＴＶを有する第３の化合物
を含んでなり；
第１、第２および第３の化合物において、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１およびＬは、それぞれリンカーであり；Ｓ１、Ｓ２およびＳは、それぞれスペーサーである、
スマートドラッグデリバリーシステムによって達成される。
本発明はさらに、
第１の化合物もしくは第１の化合物を含有する第１の担体物質を含有する第１の容器；または
第２の化合物もしくは第２の化合物を含有する第２の担体物質を含有する第２の容器、および
第３の化合物もしくは第３の化合物を含有する第３の担体物質を含有する第３の容器
からなり；
第１の化合物は、構造
ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ；または
Figure 2023507524000010
 を有し、
第２の化合物は、構造Ｃｈｅｌ－Ｓ－ＴＶを有し；かつ
第３の化合物は、構造ＣＴ－Ｌ－ＴＶを有し；
構造中、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１およびＬは、それぞれリンカーであり；Ｓ１、Ｓ２およびＳは、それぞれスペーサーである、
核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬キットを提供する。
本発明はさらに、構造
ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ
を有する核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための化合物に関し、構造中、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１はリンカーであり；かつＳ１はスペーサーである。
本発明はさらに、構造
Figure 2023507524000011
 を有する核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための化合物に関し、構造中、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１はリンカーであり；Ｓ１およびＳ２は、それぞれスペーサーである。
本発明のスマートドラッグデリバリーシステム、医薬キットおよび化合物
ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶおよび
Figure 2023507524000012
 の適当な実施形態は、
ＴＶが構造［１］～［１８］のうち１つから選択されるターゲティングベクターであることを特徴とし、
Figure 2023507524000013
Figure 2023507524000014
 構造［１］～［８］および［１８］は、アミノ酸配列を表し；
ＬおよびＬ１は独立に、
Figure 2023507524000015
から選択される構造を有し；
構造中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８およびＭ９は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－を含んでなる群から独立に選択され、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０；かつ
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８およびｎ９は、｛０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０｝のセットから独立に選択され；
ＱＳは、スクアリン酸ラジカル
Figure 2023507524000016
 であり、
Ｃｌｖは、切断可能な基であり；
Ｓは、Ｌと同じ（Ｓ＝Ｌ）であり；かつ／または
Ｓ、Ｓ１およびＳ２は独立に、
Figure 2023507524000017
から選択される構造を有し；
構造中、Ｏ１、Ｏ２およびＯ３は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－および－（ＣＨ２）ｑＮＨ－を含んでなる群から独立に選択され、ｑ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０；かつ
ｐ１、ｐ２およびｐ３は、｛０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０｝のセットから独立に選択され；
ＣＴは、アドゼレシン、アレスタチン、アナストロゾール、アントラマイシン、ビカルタミド、ビゼレシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルゼレシン、ＣＣ－１０６５、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン（ａｒａ-Ｃ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、エリスモデギブ、エトポシド（ＶＰ-１６）、フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フルタミド、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イフォスファミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、ロイプロリド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール(megestrol acetatr)、メルファラン（ＢＣＮＵ）、メナジオン、メルタンシン、メトホルミン、メトトレキサート、ミラタキセル、ミトキサントロン、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モテサニブ、メイタンシノイド、ナパブカシン、ＮＳＣ６６８３９４、ＮＳＣ９５３９７、パクリタキセル、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、ルカパリブ、Ｓ２、Ｓ５、サリノマイシン、サリデギブ、シコニン、タモキシフェン、テモゾロミド、テセタキセル、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、α－カコニン、α－ソラマージン、α－ソラニン、α－トマチンから選択される細胞傷害性化合物のラジカルであり；
ＣＴは、有効成分群：
代謝拮抗剤、例えば、カペシタビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、メトトレキサート；
アルキル化細胞増殖抑制剤、例えば、アドゼレシン、ビゼレシン、ブスルファン、カルゼレシン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン（ＢＣＮＵ）、テモゾロミド；
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド（ＶＰ-１６）；
有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、テセタキセル、メルタンシン、ミラタキセル、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、メイタンシノイド(mytansinoid)、ナパブカシン、サリデギブ；
抗生剤、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、イダルビシン アントラマイシン、サリノマイシン、ミトキサントロン；
酵素阻害剤、例えば、アレスタチン、アナストロゾール、カンプトテシン、Ｌ－アスパラギナーゼ、モテサニブ；
抗アンドロゲン作用剤および抗エストロゲン作用剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、タモキシフェン、酢酸メゲストロール；
ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、ルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、イニパリブ；
プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ；
その他、例えば、デキサメタゾン、ジスルフィラム、エリスモデギブ、ゴセレリン、ロイプロリド、メナジオン、メトホルミン、ＮＳＣ６６８３９４、ＮＳＣ９５３９７、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、Ｓ２、Ｓ５、シコニン、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビスモデギブ、α－カコニン、α－ソラマージン、α－ソラニン、α－トマチン
から選択される細胞傷害性化合物のラジカルであり；
切断可能な基Ｃｌｖは、
Figure 2023507524000018
Figure 2023507524000019
 を含んでなる群から選択され；
キレート剤Ｃｈｅｌは、Ｈ４ｐｙｐａ、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレン－ホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）およびその誘導体、ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン四酢酸）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）およびその他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ－１，４，７，１０－テトラアミン四酢酸）、ＴＥＴＡ（テトラデカ－１，４，８，１１－テトラアミン四酢酸）およびその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン－三酢酸）およびその誘導体、例えば、ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－酢酸）、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）、ＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタアミン五酢酸）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン五酢酸）およびその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジルエチレン－ジアミン）およびその誘導体、ＤＥＤＰＡおよびその誘導体、例えば、Ｈ２ＤＥＤＰＡ（１，２－［［６－（カルボキシラート－）ピリジン－２－イル］メチルアミノ］エタン）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン（ＴＨＰ）およびその誘導体、例えば、ＹＭ１０３、ＴＥＡＰ（テトラアジシクロデカンホスフィン酸）およびその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）および誘導体、例えば、ＤＡＴＡ（（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピン三酢酸）；ＳａｒＡｒ（１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン）およびその塩、（ＮＨ２）２ＳＡＲ（１，８－ジアミノ－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］エイコサン）ならびにその塩および誘導体、アミノチオールおよびその誘導体を含んでなる群から選択される；かつ／または
第１、第２および第３の担体物質は、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％デキストロース溶液およびアルコール水溶液を含んでなる群から独立に選択される。
本発明のスマートドラッグデリバリーシステムおよび医薬キットは、診断および治療モダリティによる二重標的癌治療の新しい形態を可能にする（図２および表１参照）。これには、同じ有効成分複合体または生物学的および薬物動態学的に類似した２つの有効成分複合体を低用量および高用量で使用することが含まれる。
本発明の化合物または有効成分複合体の構造は、図１ａ～１ｄに模式的に示され、ここで、ＣＴは、細胞傷害性基を表し；Ｌ、Ｌ１は、それぞれ切断可能リンカー基を表し；Ｃｈｅｌは、放射性同位体で標識するためのキレート剤を表し；Ｓは、切断可能なリンカーまたはスペーサー基を表し；Ｓ１、Ｓ２は、それぞれスペーサー基を表；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターを表す。
本発明によって提供される診断および治療モダリティは、図２に、５つの膜結合受容体（ｉ）～（ｖ）によって示され、ここで、ＣＴ、Ｌ、Ｌ１、Ｃｈｅｌ、Ｓ、Ｓ１、Ｓ２およびＴＶという表示は、上記で図１ａ～１ｄに関して説明したものと同じ意味を有する。図２、表１に示す受容体（ｉ）～（ｖ）は、それぞれ定性的な用量表示とともに、診断および治療モダリティ（Ａ）、（Ｂ１）、（Ｂ２）および（Ｃ）、（Ｄ１）、（Ｄ２）が割り当てられる。
Figure 2023507524000020
表１に挙げられているモダリティ（Ａ）、（Ｂ１）、（Ｂ２）では、同じ有効成分複合体が、放射性同位体とともに（Ａ、Ｂ２）および放射性同位体を伴わずに（Ｂ１）使用される。癌細胞は、モダリティ（Ｂ１）の場合、エンドサイトーシスおよびリンカーＬ１の切断後、細胞傷害性有効成分ＣＴにのみ曝され、モダリティ（Ｂ２）の場合には細胞傷害性有効成分ＣＴと同時に放射性同位体により発せられた放射線にも曝される。
モダリティ（Ｄ２）の場合には、２つの類似の有効成分複合体が、放射性同位体（ｉｖ）とともに、放射性同位体（ｖ）を伴わずに使用される。
本発明に従って使用されるターゲティングベクターＴＶは、膜結合受容体に対して高い結合親和性を有する。本発明で扱う受容体は、様々な癌の腫瘍細胞のエンベロープ上で過剰発現するタンパク質、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）またはファルネシルピロリン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）である。
スペーサーＳ、Ｓ１、Ｓ２は、キレート剤ＣｈｅｌをターゲティングベクターＴＶに結合し、同時に、スペーサーおよび例えば立体障害のためにキレート剤Ｃｈｅｌにより生じるターゲティングベクターＴＶの結合親和性の障害を補償する化学モジュレーターとして機能する。
同様に、リンカーＬおよびＬ１、ならびにＬと同一の任意のスペーサーＳは、キレート剤Ｃｈｅｌを細胞傷害性有効成分ＣＴまたはターゲティングベクターＴＶに結合し、薬物動態特性を調節する。多くの傷害性有効成分は疎水性であり、血清にはほとんど溶けない。細胞傷害性有効成分ＣＴの著しい疎油性は、とりわけ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）含有リンカーＬ、Ｌ１の助けで効果的に補うことができる。このアプローチは、現況技術において「ペグ化」という名称で知られている。
リンカーＬおよびＬ１はさらに、腫瘍細胞への取り込み（エンドサイトーシス）の後に、後期エンドソームまたはリソソーム中に存在する酵素または分子、例えば、グルタチオン（ＧＳＨと略されるγ－Ｌ－グルタミル－Ｌ－システイニルグリシン）によって切断され、細胞傷害性有効成分ＣＴを放出するＣｌｖ基をさらに含む。
リンカーＬ、Ｌ１は、薬物動態特性にとって極めて重要であり、二重の核医学および細胞傷害性二重治療のための１つの同一のまたは２つの生物学的に類似した有効成分複合体に基づく本発明の中心的な出発点を具現化し、診断から治療への直接的な解釈を可能にする。
本発明はさらに、上記で解明されたモダリティ（Ｂ２）および（Ｄ２）による標的化された同時の核医学／細胞傷害性癌治療のための医薬キットを提供する。まず、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴによる分子イメージングに適した放射性同位体を使用して、スマートドラッグデリバリーシステムのターゲティングベクターが、患者の腫瘍組織によって十分な量で発現される分子標的に結合するかどうかを確認する。例えば、ＰＳＭＡ阻害剤をターゲティングベクターとして使用するスマートドラッグデリバリーシステムは、前立腺癌患者に使用され、原発腫瘍、リンパ系、内臓、または骨の転移において、十分に高く、選択的な蓄積を示さなければならない。この場合、スマートドラッグデリバリーシステム（ＳＤＤＳ）は、治療前の診断薬として機能し、各患者に対する治療の適合性を示す。同じＳＤＤＳが関与するため、同一の薬物動態学的および薬力学特性が保証される。ここでは、患者の反応レベルを高い確度で予測することができる。既知のＳＤＤＳは、ターゲティングベクターに結合した細胞増殖抑制剤のみを含有する。従って、既知のＳＤＤＳを使用する場合、患者への適合性は治療開始前に確認されない。良くて、患者の標的発現は、ＳＤＤＳ以外のＰＥＴ放射性トレーサーによって決定される。ただし、別のＰＥＴトレーサーによって測定されたＰＥＴシグナルは、ＳＤＤＳの結合および薬物動態を表すものではない。しかし、後者は、有効性と全身障壁の透過、および用量の判断にとって極めて重要である。これは特に転移性前立腺癌に当てはまり、影響を受けた患者の１１．８％がＤＮＡ修復遺伝子に変異を有する（C. C. Pritchard, J. Mateo, M. F. Walsh, N. De Sarkar, W. Abida, H. Beltran, A. Garofalo, R. Gulati, S. Carreira, R. Eeles, O. Elemento, M. A. Rubin et al.; Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer; N Engl J Med 2016; 375:443-453; doi: 10.1056/NEJMoa1603144; C. Kratochwil, F. L. Giesel, C.-P. Heussel, D. Kazdal, V. Endris, C. Nientiedt, F. Bruchertseifer, M. Kippenberger, H. Rathke, J. Leichsenring, M. Hohenfellner, A. Morgenstern, U. Haberkorn, S. Duensing, and A. Stenzinger; Patients Resistant Against PSMA-Targeting α-Radiation Therapy Often Harbor Mutations in DNA Damage-Repair-Associated Genes; doi: 10.2967/jnumed.119.234559参照）。本発明の化合物は、標的発現および薬物動態プロファイルの両方に関して、治療が患者に適しているかどうかを治療前段階で決定する。特に上記のルカパリブなどの放射線増感ＰＡＲＰｉと組み合わせて、効果的な治療アプローチが確立される。ルカパリブと放射線療法の併用に関する研究は数多くある。
適応に従い、治療は、スマートドラッグデリバリーシステムの放射性標識を行わずに、または行って、すなわち、純粋に細胞傷害性手段によって、または核医学／細胞傷害性手段によって行うことができる。後者の場合、局所的に高い放射線量のために、反応性フリーラジカル（活性酸素種：ＲＯＳ）が形成され、癌細胞の耐性（多剤耐性：ＭＤＲ）に重要なＡＢＣトランスポーターチャネル（ＡＴＰ結合カセット：ＡＢＣ）、例えば、Ｐ－ｇｐまたはＰｔｃｈ１を不活性化し、癌細胞からの細胞傷害性化合物ＣＴの排出（エキソサイトーシス）が阻害される。
細胞傷害性化合物ＣＴ（細胞増殖抑制）
現況技術では、癌治療のための多数の細胞傷害性有効成分が開示されている。
例えば、ルカパリブおよびその誘導体のいくつかは、ＤＮＡの一本鎖切断（ＳＳＢ）の修復に関与する酵素ＰＡＲＰ（ポリ－ＡＤＰ－リボースポリメラーゼ）を阻害する。ＰＡＲＰ阻害剤の効果は、合成的に誘発された致死性に基づいている。無傷状態のＤＮＡを有する健康な細胞では、ＳＳＢから生じたＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）が相同組換え（ＨＲ）によって修復されるため、ＰＡＲＰ阻害は細胞死に至らない。これ対して、ＨＲ欠損細胞では、ＤＳＢが細胞内に蓄積し、アポトーシス分子を動員するため、ＰＡＲＰの阻害は細胞死をもたらす。ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２の２つの遺伝子（乳癌遺伝子）は、ＨＲに決定的に関与している。これらの遺伝子の変異は、ＤＮＡ修復の破綻につながり、腫瘍形成のリスクを高める。
ｍＣＲＰＣ（転移性去勢抵抗性前立腺癌）患者の２０～２５％で、ＢＲＣＡ１／２を含むＨＲ遺伝子が変異している。これらの患者は、高い腫瘍特異性を有するＰＡＲＰ阻害剤による治療から利益を得る。また、薬学的にＢＲＣＡ欠損を誘導することも可能である。アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤である有効成分エンザルタミドは、ＢＲＣＡ遺伝子の下方調節を引き起こし得る。エンザルタミドの投与後、ＢＲＣＡ変異のない患者でも、ルカパリブの選択的腫瘍毒性の利益を受け得る。従って、ＰＡＲＰ治療のための患者集団を拡張することができる。
ドセタキセルおよびパクリタキセルは、タキサン群に属す。タキサンは、微小管の解重合を阻害し、有糸分裂（細胞分裂）を阻害する。
テモゾロミドは、薬学的に適合した有効成分（プロドラッグ）であり、代謝および自発的な加水分解切断の後に、メチルヒドラジン（ＣＨ３（ＮＨ）ＮＨ２）を放出し、これがＤＮＡ塩基をメチル化し、アポトーシスを誘導する。
モノメチル－オーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は、チューブリン重合の阻害により細胞周期を中断し、従って、アポトーシスをもたらす抗悪性腫瘍薬有効成分である。
表２は、本発明に従って使用される細胞増殖抑制剤を示す。
Figure 2023507524000021
Figure 2023507524000022
Figure 2023507524000023
Figure 2023507524000024
Figure 2023507524000025
Figure 2023507524000026
Figure 2023507524000027
Figure 2023507524000028
Figure 2023507524000029
Figure 2023507524000030
Figure 2023507524000031
Figure 2023507524000032
Figure 2023507524000033
Figure 2023507524000034
Figure 2023507524000035
Figure 2023507524000036
Figure 2023507524000037
Figure 2023507524000038
Figure 2023507524000039
放射性同位体で標識するためのキレート剤Ｃｈｅｌ
キレート剤Ｃｈｅｌは、本発明の有効成分複合体を、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、８９Ｚｒ、９０Ｎｂ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１３５Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１４９Ｔｂ、１６０Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６５Ｅｒ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、２１３Ｂｉ、２２５Ａｃおよび２３２Ｔｈを含んでなる群から選択される放射性同位体で標識するために意図される。現況技術では、上記放射性同位体の錯体形成のための多数のキレート剤が開示されている。スキーム６は、本発明に従って使用されるキレート剤の例を示す。
Figure 2023507524000040
Figure 2023507524000041
Figure 2023507524000042
核医学診断（モダリティ（Ａ）、（Ｃ））および同時の核医学／細胞傷害性セラノスティクス（モダリティ（Ｂ２）、（Ｄ２））では、特に、放射性同位体６８Ｇａおよび１７７Ｌｕが使用される。本発明によれば、６８Ｇａおよびまた１７７Ｌｕの錯体形成に良好な滴性のあるキレート剤ＤＯＴＡが好ましい。１７７Ｌｕの錯体形成には、キレート剤Ｈ２ｐｙｐａを使用することが好ましい。Ｈ４ｐｙｐａの合成をスキーム７に示す。
Figure 2023507524000043
アミドカップリング
本発明において、キレート剤Ｃｈｅｌ、細胞傷害性化合物ＣＴ、ターゲティングベクターＴＶ、リンカーＬ、Ｌ１、およびスペーサーＳ、Ｓ１、Ｓ２などの官能基は、好ましくはアミドカップリング反応によって結合される。医薬品化学では、タンパク質の骨格を形成するアミドカップリングが最も一般的に使用される反応である。アミドカップリングの一般的な例をスキーム８に示す。
Figure 2023507524000044
容易に入手できるカルボン酸とアミン誘導体のセットは事実上無限であるので、アミドカップリング戦略は、新規化合物の合成のための簡単な経路を拓く。当業者は、アミドカップリングのための多数の試薬およびプロトコールを知っている。最も一般的に使用されるアミドカップリング戦略は、カルボン酸とアミンの縮合に基づいている。この目的のために、カルボン酸は一般に活性化される。活性化の前に、残りの官能基は保護される。この反応は、活性化されたカルボン酸の直接変換を伴う１つの反応媒体（シングルポット）で、または活性化され「捕捉された」カルボン酸の単離とアミンとの反応を伴う２段階の、２種類の工程で行われる。
ここでカルボン酸はカップリング剤と反応して反応性中間体を形成し、これは単離された形で、またはそのままアミンと反応させることができる。カルボン酸の活性化には、酸ハロゲン化物（塩化物、フッ化物）、アジド、無水物、またはカルボジイミドなど、多数の試薬が利用可能である。さらに、形成される反応性中間体は、ペンタフルオロフェニルまたはヒドロキシスクシンイミドエステルなどのエステルであり得る。塩化アシルまたはアジドから形成される中間体は反応性が高い。しかしながら、過酷な反応条件と高い反応性は、敏感な基質またはアミノ酸を使用する場合に障壁となることが多い。対照的に、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）などのカルボジイミドを利用するアミドカップリング戦略は、応用範囲を拡大する。多くの場合、特に固相合成の場合には、反応効率を向上させるために添加剤が使用される。アミニウム塩は、反応時間が短く、ラセミ化が最小限の極めて効率的なペプチドカップリング試薬である。ＨＯＢｔなどの一部の添加剤では、ラセミ化を完全に防ぐことは不可能である。アミノ試薬は、ペプチドの遊離アミンとの過剰な反応を防ぐために、カルボン酸と等モル量で使用される。ホスホニウム塩はカルボン酸塩と反応するが、これは一般にＤＩＥＡなどの２当量の塩基を必要とする。イミニウム試薬に対するホスホニウム塩の重要な利点は、ホスホニウムがアミン成分の遊離アミノ基と反応しないということである。これにより、酸とアミンのモル比でのカップリングが可能になり、直鎖ペプチドの分子内環化と高価なアミン成分の過剰使用を防ぐのに役立つ。
アミドカップリングの反応戦略と試薬の包括的な概要は、次の総説に見出すことができる：
Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Bostroem; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
特にＤＯＴＡなどの、本発明に従って使用される多数のキレート剤は、１以上のカルボキシ基またはアミド基を有する。従って、これらのキレート剤は、従来技術で知られているアミドカップリング戦略の１つを用いて、リンカーＬ、Ｌ１および／またはスペーサーＳ、Ｓ１、Ｓ２と簡単な方法で結合させることができる。
リンカーＬ、Ｌ１に存在する切断可能な基Ｃｌｖは、細胞傷害性有効成分ＣＴの腫瘍特異的放出を保証し、全身循環、すなわち血漿中で安定である。癌細胞への取り込み（エンドサイトーシス）の後、切断可能な基Ｃｌｖが切断され、細胞傷害性有効成分ＣＴが放出される。
切断可能な基Ｃｌｖのいくつか例を以下に示す。
スキーム９は、特にカテプシンファミリーの細胞内プロテアーゼによって切断されるｐ－アミノ安息香酸－バリン－シトルリン型の切断可能な基またはリンカーを示す。カテプシンプロテアーゼは、前立腺腫瘍細胞において過剰発現される。
Figure 2023507524000045
スキーム１０は、同様にカテプシンにより切断され、マウス血清中での安定性の上昇で特筆すべきｐ－アミノ安息香酸－グルタミン酸－バリン－シトルリン型の切断可能な基またはリンカーを示し、これは前臨床研究に大いに有利となる。
Figure 2023507524000046
スキーム１１は、腫瘍組織に存在する場合と同じく酸性媒体（ｐＨ＜６．２）中で加水分解される切断可能なヒドラジン基／リンカーを示す。
Figure 2023507524000047
スキーム１２に示されるジスルフィド基／リンカーは、ジスルフィド交換反応においてリソソームグルタチオン（ＧＳＨ：γ－Ｌ－グルタミル－Ｌ－システイニルグリシン）によって切断される。
Figure 2023507524000048
本発明の文脈で使用される用語は、以下に説明されるような意味を有する。
セラノスティクス：核医学薬剤を用いた癌の診断および治療。
トレーサー：極めて少量で使用され、代謝に影響を与えずに生体内で変換される合成的に調製された放射性標識物質。
標識前駆体：放射性同位体で標識するためのキレート剤または官能基を含む化合物。
医薬キット：場合により１以上の担体物質中に存在、溶解、懸濁または乳化された１以上の有効成分を含有する１以上の容器を場合により含む、単一品目または複数品目の医薬品投与形態。
容器：臨床用途向けのガラス、金属、またはプラスチック製のバイアル、セプタムバイアル、注射バイアルまたはアンプル。
担体物質：有効薬剤成分の医薬担体として働き、一般に薬剤活性のない液体または固体物質。
スマートドラッグデリバリーシステム（ＳＤＤＳ）：細胞傷害性有効成分、細胞傷害性有効成分を放出するための切断可能なリンカー、および腫瘍組織に蓄積するためのターゲティングベクター、および場合によりさらなるリンカーまたはスペーサーおよび放射性同位体で標識するためのキレート剤を含んでなる化学化合物。
キレート剤の残基：化学化合物の一部としての、特に、ＳＤＤＳ化合物の一部としてのキレート剤。
標的：ターゲティングベクターが結合する生体内の生物学的標的構造、特に（膜結合）受容体、タンパク質、または抗体。
ターゲティングベクター：標的に対するリガンド、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤として働き、その標的に対して高い結合親和性を有する化学基または残基。
放射性薬剤：核医学診断およびセラノスティクスのための放射性同位体と複合体を形成した放射性標識化合物または標識前駆体。
リンカー：生物学的に切断可能なサブグループまたはサブユニットを含んでなり、それを介してターゲティングベクター、細胞傷害性有効成分またはキレート剤がさらなる構造単位に結合される構造単位、基またはラジカル。
切断可能な基：細胞質、エンドソームまたはリソソームに存在する酵素または分子によって切断される構造単位、基または残基。
スペーサー：ターゲティングベクターとキレート剤の間のスペーサーとして働き、キレート剤によるターゲティングベクターの立体障害を打ち消す構造単位。本発明の特に適切な実施形態では、スペーサーは切断可能な基を含んでなり、リンカーとして設計される。
有効成分複合体：細胞傷害性有効成分、ターゲティングベクターおよび切断可能なリンカーを含んでなる化合物。
二重有効成分複合体：細胞傷害性有効成分、ターゲティングベクター、キレート剤、リンカーおよびスペーサー含んでなる化合物。
実施例１：二重有効成分複合体
スキーム１３～２２は、ターゲティングベクター、放射性同位体で標識するためのキレート剤および細胞傷害性有効成分を含んでなる、図１ａに従う発明二重有効成分複合体の例を示す。
Figure 2023507524000049
Figure 2023507524000050
Figure 2023507524000051
Figure 2023507524000052
Figure 2023507524000053
Figure 2023507524000054
Figure 2023507524000055
Figure 2023507524000056
Figure 2023507524000057
Figure 2023507524000058
実施例２：図１ｂに従う二重有効成分複合体
スキーム２３、２４、２５および２６は、ターゲティングベクター、放射性同位体で標識するためのキレート剤、切断可能なリンカーおよび細胞傷害性有効成分を含んでなる、図１ｂに従う発明二重有効成分複合体の例を示す。
Figure 2023507524000059
Figure 2023507524000060
Figure 2023507524000061
Figure 2023507524000062
実施例３：図１ｄに従う有効成分複合体
スキーム２７、２８、２９および３０は、ターゲティングベクター、切断可能なリンカーおよび細胞傷害性有効成分を含んでなる、図１ｄに従う発明有効成分複合体の例を示す。
Figure 2023507524000063
Figure 2023507524000064
Figure 2023507524000065
Figure 2023507524000066
実施例４：ＰＳＭＡ標識前駆体の合成戦略
本発明の有効成分コンジュゲートの合成において、スクアリン酸ジエステルを使用することが好ましい。このようにして、単純な反応によって、場合によっては極めて複雑な有効成分複合体を多数調製することができる。スクアリン酸ジエステルは、キレート剤、リンカー、スペーサーおよびターゲティングベクターのカップリングに保護基が必要ないようなアミンとの選択的反応で注目される。さらに、カップリング反応はｐＨによっても制御可能である。
まず、ＰＳＭＡのターゲティングベクターを合成し（スキーム３１ａ参照）、精製後、ｐＨ＝７の水性媒体中でスクアリン酸ジエステルと反応させてキレート剤と結合するための前駆体を得る（スキーム３２参照）。あるいは、カップリングは、トリエチルアミンを塩基として有機媒体中で行うこともできる。
Figure 2023507524000067
既知の方法によってＰＳＭＡ用に合成された標的ベクターは、例えば、ＰＳＭＡ阻害剤Ｌ－リジン－尿素－Ｌ－グルタメート（ＫｕＥ）である（スキーム３１ｂ参照）。これには、ポリマー樹脂結合およびｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護（ｔｅｒｔ－ブチル保護） リジンをジ－ｔｅｒｔ－ブチル保護グルタミン酸と反応させることが含まれます。保護されたグルタミン酸がトリホスゲンによって活性化され、固相結合リジンに結合された後、Ｌ－リジン－尿素－Ｌ－グルタミン酸（ＫｕＥ）はＴＦＡによって除去され、同時に完全に脱保護される。その後、生成物は、半分取ＨＰＬＣによって遊離リジンから７１％の収率で分離することができる。
Figure 2023507524000068
次いで、ＰＳＭＡ阻害剤ＫｕＥ（１）を、カップリング試薬としてスクアリン酸ジエチルによって標識化前駆体に結合させることができる（スキーム３２参照）。ＫｕＥ（１）のスクアリン酸ジエステルとの結合は、ｐＨ７の０．５Ｍリン酸バッファー中で行われる。２つの反応物を添加した後、リン酸バッファーの緩衝能が十分でないために、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）でｐＨを再調整する必要がある。ｐＨ７では、酸の単一のアミド化が室温で短い反応時間で進行する。ＫｕＥ－ＱＳ（２）は、ＨＰＬＣ精製後に全収率１６％で得られる。
Figure 2023507524000069
このようにして得られたＫｕＥスクエア酸モノエステルは貯蔵可能であり、さらなる合成のための構成ブロックとして使用することができる。
実施例５：ＫｕＥ単位およびＰＳＭＡ-６１７リンカーの固相に基づく合成
グルタミン酸－尿素－リシン結合モチーフＫｕＥと芳香族リンカー単位との結合は、Benesova et al. (Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors; J Med Chem, 2016, 59, 1761-1775)に記載されている固相ペプチド合成によって達成した。Ｂｅｎｅｓｏｖａらにより報告されている合成は、若干の改変を行った（スキーム３３参照）。
Figure 2023507524000070
Figure 2023507524000071
Figure 2023507524000072
Figure 2023507524000073
実施例６：カップリング可能なＤＯＴＡＧＡキレート剤の合成およびそのＰＳＭＡ－６１７ターゲットベクター－リンカー単位へのカップリング
合成は市販のＤＯ２Ａ（ｔＢｕ）－ＧＡＢｚから開始し、これは２級アミンにおいてＢｏｃ保護アミノ基で官能化される（スキーム３４参照）。これにより、細胞増殖抑制リンカー単位の後期導入が可能となる。
Figure 2023507524000074
 リンカーを介したＰＳＭＡターゲティングベクターへのカップリングを可能とするために、ＤＯＴＡＧＡ（ＣＯＯｔＢｕ）３（ＮＨＢｏｃ）－ＧＡＢｚ４のグルタル酸側鎖のベンジル保護基を還元的に除去する。
次に、リンカー－ＰＳＭＡ複合体をアミドカップリングによりキレート剤６に結合させる。
Figure 2023507524000075
キレーター６のＫｕＥ結合リンカーへのカップリングをスキーム３５に記載する。アミドカップリングによって得られた保護ＰＳＭＡ６１７誘導体７を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護し、固相から分離する。ＨＰＬＣ精製後の２段階合成の全収率は６％である。
実施例７：発明化合物ＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔ．ＱＳ．６１７．ＫｕＥの合成
Figure 2023507524000076
化合物ＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔ．ＱＳ．６１７．ＫｕＥの合成は、市販のＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔから開始し、これはＤＭＳＯを添加したリン酸バッファー（０．５Ｍ）中、ｐＨ７でスクアリン酸ジエチルにカップリングされる（スキーム３６参照）。その後、ＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔ．ＱＳ単位と６１７．ＫｕＥ－リンカー－ターゲットベクター単位を、２％トリエチルアミンを添加したエタノール中で固相に基づくカップリングを行う。ＨＰＬＣ精製後、合成収率は４３％であった。
実施例８：放射性標識
ＰＳＭＡ標識前駆体の放射性標識のために、６８ＧａをＩＴＧ Ｇｅ／Ｇａジェネレーターから０．０５Ｍ ＨＣｌで溶出させ、陽イオン交換カラムを通して水性エタノール溶出によって処理した。キレート剤に応じて、放射性標識は３．５～５．５のｐＨ値および２５℃～９５℃の温度で行われる。この反応の反応速度パラメーターを確認するために、反応の進行をＨＰＬＣおよびＩＰＴＣによって記録した。
実施例９：錯体形成助剤としてのスクアリン酸
臨床使用のためには、錯体形成が低温で効率的に進行することが極めて重要である。スクアリン酸は遊離金属を錯化するため、キレーター部位を非特異的な配位から保護することができる。この効果は、様々な温度でＴＲＡＰ．ＱＳの放射性標識の場合に見られる。ＴＲＡＰは室温で定量的に錯体を形成する。対照的に、同じ条件下で、ＴＲＡＰ．ＱＳの場合には、測定されるＲＣＹ値は５０％に過ぎない。温度を上げると、ＴＲＡＰ．ＱＳの標識収率が定量的値まで上昇する。これは、スクアリン酸が錯体形成に与える影響を示す。スキーム３７に示すこの効果により、キレート剤ＡＡＺＴＡ．ＱＳを用いて、配位数の高い金属、例えばジルコニウムの安定な錯体形成が可能となる。
Figure 2023507524000077
本発明の医薬キットの適切な実施形態では、第１、第２および／または第３の化合物は、１以上のスクアリン酸基ＱＳを含む。スクアリックジエステルを使用すると、カップリング反応を大幅に簡素化することができる。
実施例１０ａ：親和性プロモーターとしてのスクアリン酸
さらに、本発明者らは、意外にも、スクアリン酸基ＱＳの組み込みが薬理学的特性を改善し、ＰＳＭＡ特異的ターゲティングベクターの結合親和性を高めることを見出した。本発明者らは、スクアリン酸基ＱＳとＡＲＧ４６３とのイオン相互作用によって結合親和性が増大すると予想している。この仮説を検証するために、ドッキング研究を行った。図３および４は、ドッキング研究に基づいて有利な配置を示す。ＡＲＧ４６３は、ＰＳＭＡのアルギニンパッチと呼ばれるものの内部にある。さらに推定される作用機序はＴｒｐ５４１への水素結合に基づき、これにより、ＰＳＭＡのアレーン結合ポケットに対する親和性が高まる。
スクアリン酸基は、アルギニンに富む領域（暗い領域）でＡｒｇ４６３と相互作用し、アレーン結合ポケットでＴｒｐ５４１と相互作用する。明るい色の点線は距離をÅで表す。活性結合ポケットに存在する亜鉛イオンを球で示す。構造データは、ＰＳＭＡ１００７（ＰＤＢ ５Ｏ５Ｔ）と錯体を形成したＰＳＭＡの、Ｘ線回折によって決定された構造に基づく。
図５は、ＰＳＭＡの結合ポケットにおけるＡＡＺＴＡ．ＱＳ．ＫｕＥの推定結合モードを示す。ＡＡＺＴＡキレート剤はＰＳＭＡポケットから突出している。ＱＳリンカーは、結合ポケットの疎水性部分と相互作用する。結合モチーフはポケットのファーマコフォア部分にあり、２つの亜鉛イオンによって錯体が形成される。図６は、ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＥｕＥの推定結合モードを示す。ＥｕＥ結合モチーフは、リンカーの伸長を生じ、ＱＳリンカーの空間シフトに関連し、結合ポケット内のアミノ酸との静電相互作用を損なう。その後のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにより、このドッキング分析の結果が確認された。
実施例１０ｂ：排泄調節剤としてのスクアリン酸
スキーム３８は、ＰＳＭＡ用のターゲティングベクターおよびターゲティングベクターに結合されたスクアリン酸基を有する有効成分複合体または標識前駆体の例を示す。
Figure 2023507524000078
スクアリン酸（ＱＳ）のＰＳＭＡトレーサーへの結合は、腎臓における蓄積および隣接する前立腺からのＰＥＴシグナルの関連するマスキングまたは障害を軽減し、これにより、ＰＥＴによる前立腺癌の画像診断における感度および信頼性が大幅に向上する。図７Ａおよび７ｂは、［６８Ｇａ］Ｇａ．ＤＯＴＡ．ＱＳ．ＰＳＭＡ（Ａ）、［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１（Ｂ）および［６８Ｇａ］Ｇａ－ＰＳＭＡ－６１７（Ｃ）のμＰＥＴ画像（６０分ｐ．ｉ．）、ならびに腫瘍組織、腎臓、肝臓のＳＵＶ値（標準取り込み値：ＳＵＶ）の図を示す。
スキーム３９は、腫瘍担持動物においてｉｎ ｖｉｖｏで試験したさらなるＱＳ誘導体を示す。
Figure 2023507524000079
ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＫｕＥを６８Ｇａで標識し、ＬＮＣａＰ腫瘍担持Ｂａｌｂ／ｃマウスにおいてｉｎ ｖｉｖｏで試験した。図８は［６８Ｇａ］－ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＫｕＥの臓器における蓄積（体内分布）を示す。結合の選択性は、ＰＳＭＡ阻害剤ＰＭＰＡの競合的同時注入によって決定した。比較のため、図９に［６８Ｇａ］－ＰＳＭＡ－１１の体内分布を示す。
図１０ａおよび１０ｂは、ＬＮＣａＰ腫瘍担持Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける［６８Ｇａ］－ＰＳＭＡ－１１および［６８Ｇａ］－ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＫｕＥをそれぞれ用いたμＰＥＴ研究からの最大強度予測を示す。
図１１ａおよび１１ｂは、それぞれ［６８Ｇａ］－ＰＳＭＡ－１１および［６８Ｇａ］－ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＫｕＥの時間－活性曲線を示す。ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＫｕＥは、ほぼ同じ腫瘍濃縮度で、ＰＳＭＡ１１と比較して、かなり低い腎臓曝露／用量を示す。６８Ｇａではなく１７７Ｌｕなどの高電離性放射性核種による治療の場合、ＤＡＴＡ．ＱＳ．ＫｕＥは腎毒性の決定的な軽減を可能にする。
実施例１１ａ：選択された化合物および化合物成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＳＭＡ結合親和性の評価
細胞アッセイにより、ターゲットベクター－リンカー単位ＱＳ．ＫｕＥ、ＱＳ．Ｋ．ＥｕＥ、およびＫｕＥと親油性リンカーとの親和性（ＰＳＭＡ－６１７と同様）、および部分構造ＮＨ２．ＤＯＴＧＡ．６１７．ＫｕＥおよびＮＨ２－ＤＯＴＧＡ．ＱＳ．ＫｕＥの親和性を決定した。さらに、本発明において構造ＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔ．ＱＳ．６１７．ＫｕＥのＰＳＭＡ親和性（スキーム３０参照）を決定した。
エッセイのために、ＬＮＣａＰ細胞をマルチウェルプレート（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ（商標））にピペットで移した。分析する化合物をそれぞれ、定義された量または濃度の既知のＫｄ値を有する参照化合物６８Ｇａ［Ｇａ］ＰＳＭＡ－１０と混合し、ウェル内でＬＮＣａＰ細胞とともに４５分間インキュベートした。洗浄を繰り返した後、細胞結合活性を決定した。得られた阻害曲線を使用して、表１に報告されているＩＣ５０値およびＫｉ値を計算した。
Figure 2023507524000080
非特異的結合を決定するために、総ての化合物を過剰量のＰＳＭＡ阻害剤２－ＰＭＰＡ （２（ホスホノメチル）－ペンタン酸）とさらに混合し、上記と同じＬＮＣａＰアッセイを行った。
ＴＶリンカー単位とキレート剤－ＴＶリンカー単位はどちらも、ＰＳＭＡに対して、参照化合物ＰＳＭＡ－６１７と同様の親和性を有する。従って、リンカー単位としてＱＳを使用すると、ペプチドＰＳＭＡ－６１７の使用に匹敵する親和性が得られる。ＤＯＴＡＧＡキレート剤との結合も、放射性核種ガリウム－６８およびルテチウム－１７７でのその標識も、親和性の低下には至らない。
ＫｕＥではなく結合単位ＥｕＥを使用すると、ＰＳＭＡ親和性が大幅に低下する。この結果により、ＰＳＭＡ結合ポケットにおけるＥｕＥ誘導体の不利な配向に関するドッキング研究の所見が確認される。
立体的に嵩高い細胞増殖抑制剤ＭＭＡＥとＶａｌＣｉｔリンカーとＴＶリンカー単位ＱＳ．６１７．ＫｕＥの結合は、親和性の明確な低下に至る。
実施例７ｂ：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける二量体化合物ＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔ．ＱＳ．６１７．ＫｕＥの細胞傷害性の決定
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｂｌｕｅアッセイでは、ＬＮＣａＰ細胞を供試物質とともに７２時間インキュベートした後、化合物のＩＣ５０を決定した。表４は、純粋な有効成分ＭＭＡＥと比較した、本発明（スキーム３０）に従って好ましい化合物ＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔ．ＱＳ．６１７．ＫｕＥのＩＣ５０値を示す。
Figure 2023507524000081
本発明の化合物ＭＭＡＥ．ＶａｌＣｉｔＱＳ．６１７．ＫｕＥは、ｉｎ ｖｉｔｒｏで純粋な有効成分ＭＭＡＥよりも幾分低い細胞傷害性を示すが、それにもかかわらず、より低いナノモル範囲にある。

Claims (8)

  1. 構造
    ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ；または
    Figure 2023507524000082
     を有し、
    構造中、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１は、リンカーであり；Ｓ１およびＳ２は、それぞれスペーサーである、
    核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための化合物。
  2. 構造
    ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ；もしくは
    Figure 2023507524000083
     を有する請求項１に記載の第１の化合物；または
    構造Ｃｈｅｌ－Ｓ－ＴＶを有する第２の化合物および構造ＣＴ－Ｌ－ＴＶを有する第３の化合物
    を含んでなり、
    第１、第２および第３の化合物において、Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；ＴＶは、生物学的ターゲティングベクターであり；Ｌ１およびＬは、それぞれリンカーであり；Ｓ１、Ｓ２およびＳは、それぞれスペーサーである、
    核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのためのスマートドラッグデリバリーシステム。
  3. 第１の化合物もしくは第１の化合物を含有する第１の担体物質を含有する第１の容器からなるか；あるいは
    第２の化合物もしくは第２の化合物を含有する第２の担体物質を含有する第２の容器、および
    第３の化合物もしくは第３の化合物を含有する第３の担体物質を含有する第３の容器
    からなり；
    前記第１の化合物は、構造
    ＣＴ－Ｌ１－Ｃｈｅｌ－Ｓ１－ＴＶ；または
    Figure 2023507524000084
     を有し；
    前記第２の化合物は、構造Ｃｈｅｌ－Ｓ－ＴＶを有し；かつ
    前記第３の化合物は、構造ＣＴ－Ｌ－ＴＶを有し、構造中、
    Ｃｈｅｌは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり；
    ＣＴは、細胞傷害性化合物のラジカルであり；
    ＴＶは、構造［１］～［１８］のうち１つから選択されるターゲティングベクターであり；
    Figure 2023507524000085
    Figure 2023507524000086
     構造［１］～［８］および［１８］は、アミノ酸配列を表し；
    ＬおよびＬ１は独立に、
    Figure 2023507524000087
    から選択される構造を有し；
    構造中、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、Ｍ６、Ｍ７、Ｍ８およびＭ９は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－および－（ＣＨ２）ｍＮＨ－を含んでなる群から独立に選択され、ｍ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８およびｎ９は、｛０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０｝のセットから独立に選択され；
    Ｃｌｖは、切断可能な基であり；
    ＱＳは、スクアリン酸ラジカル
    Figure 2023507524000088
     であり、
    Ｓは、Ｌと同じ（Ｓ＝Ｌ）であり；かつ／または
    Ｓ、Ｓ１およびＳ２は独立に、
    Figure 2023507524000089
    から選択される構造を有し；
    構造中、Ｏ１、Ｏ２およびＯ３は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、－（ＣＨ２）－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－および－（ＣＨ２）ｑＮＨ－を含んでなる群から独立に選択され、ｑ＝１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０；かつ
    ｐ１、ｐ２およびｐ３は、｛０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０｝のセットから独立に選択される、
    請求項１または２に記載の核医学／細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬キット。
  4. ＣＴが、アドゼレシン、アレスタチン、アナストロゾール、アントラマイシン、ビカルタミド、ビゼレシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルゼレシン、ＣＣ－１０６５、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン（ａｒａ-Ｃ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＢ１、デュオカルマイシンＢ２、デュオカルマイシンＣ１、デュオカルマイシンＣ２、デュオカルマイシンＤ、デュオカルマイシンＳＡ、エリスモデギブ、エトポシド（ＶＰ-１６）、フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フルタミド、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イフォスファミド、Ｌ－アスパラギナーゼ、ロイプロリド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（ＢＣＮＵ）、メナジオン、メルタンシン、メトホルミン、メトトレキサート、ミラタキセル、ミトキサントロン、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）、モテサニブ、メイタンシノイド、ナパブカシン、ＮＳＣ６６８３９４、ＮＳＣ９５３９７、パクリタキセル、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、ルカパリブ、Ｓ２、Ｓ５、サリノマイシン、サリデギブ、シコニン、タモキシフェン、テモゾロミド、テセタキセル、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、α－カコニン、α－ソラマージン、α－ソラニン、α－トマチンから選択される細胞傷害性化合物のラジカルである、請求項３に記載の放射性薬剤キット。
  5. 切断可能な基Ｃｌｖが、
    Figure 2023507524000090
    Figure 2023507524000091
     を含んでなる群から選択される、請求項３または４に記載の放射性薬剤キット。
  6. 前記キレート剤Ｃｈｅｌが、Ｈ４ｐｙｐａ、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）およびその誘導体、ＤＯＴＡ（ドデカ－１，４，７，１０－テトラアミン四酢酸）、ＤＯＴＡＧＡ（２－（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０）－ペンタン二酸）およびその他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ－１，４，７，１０－テトラアミン四酢酸）、ＴＥＴＡ（テトラデカ－１，４，８，１１－テトラアミン四酢酸）およびその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ－１，４，７－トリアミン三酢酸）およびその誘導体、例えば、ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸，４，７－酢酸）、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナンホスフィン酸）、ＮＯＰＯ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４－ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）－ホスフィン酸］－７－［メチレン（２－カルボキシエチル）－ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ－１，４，７，１０，１３－ペンタアミン五酢酸）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ－１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアミン五酢酸）およびその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジルエチレン－ジアミン）およびその誘導体、ＤＥＤＰＡおよびその誘導体、例えば、Ｈ２ＤＥＤＰＡ（１，２－［［６－（カルボキシラート－）ピリジン－２－イル］メチルアミノ］エタン）、ＤＦＯ（デフェロキサミン）およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン（ＴＨＰ）およびその誘導体、例えば、ＹＭ１０３、ＴＥＡＰ（テトラアザシクロデカンホスフィン酸）およびその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６－アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸）および誘導体、例えば、ＤＡＴＡ（（６－ペンタン酸）－６－（アミノ）メチル－１，４－ジアゼピン三酢酸）；ＳａｒＡｒ（１－Ｎ－（４－アミノベンジル）－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］－エイコサン－１，８－ジアミン）およびその塩、（ＮＨ２）２ＳＡＲ（１，８－ジアミノ－３，６，１０，１３，１６，１９－ヘキサアザビシクロ［６．６．６］エイコサン）ならびにその塩および誘導体、アミノチオールおよびその誘導体を含んでなる群から選択される、請求項３～５のいずれか一項に記載の放射性薬剤キット。
  7. スペースＳがＬと同じ（Ｓ＝Ｌ）である、請求項３～６のいずれか一項に記載の放射性薬剤キット。
  8. 前記第１、第２および第３の担体物質が、水、０．４５％ＮａＣｌ水溶液、０．９％ＮａＣｌ水溶液、リンゲル液（乳酸リンゲル液）、５％デキストロース水溶液およびアルコール水溶液を含んでなる群から独立に選択される、請求項３～７のいずれか一項に記載の放射性薬剤キット。
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