JP2023507524A - 核医学細胞傷害性デュアルセラノスティクスのためのスマートドラッグデリバリーシステムおよび医薬キット - Google Patents
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Abstract
本発明は、構造を有する第1の化合物、;または構造Chel-S-TVを有する第2の化合物および構造CT-L-TVを有する第3の化合物を含んでなる核医学細胞傷害性デュアルセラノスティクスのためのスマートドラッグデリバリーシステムに関し、第1、第2および第3の化合物において、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである。
Description
本発明は、スマートドラッグデリバリーシステムおよび核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬キットに関する。
本スマートドラッグデリバリーシステムは、構造
CT-L1-Chel-S1-TV;もしくは
を有する第1の化合物;または
構造Chel-S-TVを有する第2の化合物もしくは構造CT-L-TVを有する第3の化合物
を含んでなり、
第1、第2および第3の化合物において、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである。
CT-L1-Chel-S1-TV;もしくは
構造Chel-S-TVを有する第2の化合物もしくは構造CT-L-TVを有する第3の化合物
を含んでなり、
第1、第2および第3の化合物において、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである。
この医薬キットは、
第1の化合物もしくは第1の化合物を含有する第1の担体物質を含有する第1の容器;または
第2の化合物もしくは第2の化合物を含有する第2の担体物質を含有する第2の容器;および
第3の化合物もしくは第3の化合物を含有する第3の担体物質を含有する第3の容器
からなり、
第1の化合物は、構造
CT-L1-Chel-S1-TV;または
を有し;
第2の化合物は、構造Chel-S-TVを有し;かつ
第3の化合物は、構造CT-L-TVを有し、
構造中、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである。
第1の化合物もしくは第1の化合物を含有する第1の担体物質を含有する第1の容器;または
第2の化合物もしくは第2の化合物を含有する第2の担体物質を含有する第2の容器;および
第3の化合物もしくは第3の化合物を含有する第3の担体物質を含有する第3の容器
からなり、
第1の化合物は、構造
CT-L1-Chel-S1-TV;または
第2の化合物は、構造Chel-S-TVを有し;かつ
第3の化合物は、構造CT-L-TVを有し、
構造中、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである。
細胞傷害性薬剤、例えば、ドキソルビシンは、化学療法で何十年も使用されてきた。従来の全身化学療法では、細胞傷害性薬剤は比較的高用量で静脈内、経口または腹腔内投与される。細胞傷害性薬剤は、癌細胞だけでなく、健康な組織、特に分裂率の高い細胞に損傷を与え、重篤な副作用を引き起こし、中には生命を脅かすものもあり、治療の中止を余儀なくされることがよくある。
副作用を軽減するために、腫瘍細胞に対して高い結合親和性を有する低用量の標的細胞傷害性薬剤が数年間使用されてきた。腫瘍親和性は、細胞傷害性有効成分に結合したターゲティングベクターにより媒介される。ターゲティングベクターは、一般に、健康な体細胞と比較して腫瘍細胞のエンベロープで有意に過剰発現する膜結合タンパク質のアゴニスト(基質)またはアンタゴニスト(阻害剤)である。ターゲティングベクターには、単純な有機化合物、天然または誘導体化アミノ酸を有するオリゴペプチド、およびアプタマーが含まれる。
さらに、陽電子放射断層撮影法(PET)および単一光子放射コンピューター断層撮影法(SPECT)などのイメージング核医学診断法は、約15年間、臨床治療でますます使用されてきた。セラノスティック法も最近重要性を増している。
癌のイメージング核医学診断および治療(セラノスティクス)は、化学療法を補助し、置き換わる。
核医学診断およびセラノスティクスでは、腫瘍細胞を放射性同位体、例えば、68Gaまたは177Luで標識するか、またはそれを照射する。これには、各放射性同位体と共有結合(18F)または配位結合(68Ga、99mTc、177Lu)する標識前駆体の使用が含まれる。標識前駆体は、医療用同位体の場合、放射性同位体の効果的かつ安定な錯体形成に不可欠な化学成分としてキレート剤を含んでなり、腫瘍組織、特に膜結合タンパク質の標的構造に結合する機能成分として生物学的ターゲティングベクターを含んでなる。
癌細胞に対して高い親和性を有するターゲティングベクターは、標的化学療法および核医学診断およびセラノスティクスに等しく適している。従って、これらの分野の研究は補完的である。
血液循環への静脈内注射の後、放射性同位体と錯体を形成した核医学標識前駆体は、腫瘍細胞上または腫瘍細胞内に蓄積する。健康な組織への放射線量を最小限にするために、数時間から数日の短い半減期を有する少量の放射性同位体が診断検査に使用される。
キレート剤は、ターゲティングベクターの構成および化学的特性を変更し、一般に腫瘍細胞に対するその親和性に大きな影響を与える。従って、キレート剤と少なくとも1つのターゲティングベクターとの組合せは、複雑な試行錯誤的試験または生化学的スクリーニングと呼ばれるもので調整される。これには、キレート剤およびターゲティングベクターを含む多数の標識前駆体を合成すること、特に腫瘍細胞に対する親和性を定量化することが含まれる。キレートとターゲティングベクターの化学的結合は、各標識前駆体の生物学的および核医学的効力にとって重要である。
高い親和性に加えて、標識前駆体は次のようなさらなる要件を満たす必要がある:
各放射性同位体の迅速かつ効果的な錯体形成または共有結合;
健康な組織と比較して腫瘍細胞に対する高い選択性;
in vivo安定性、すなわち生理学的条件下での血清中の生化学的安定性。
各放射性同位体の迅速かつ効果的な錯体形成または共有結合;
健康な組織と比較して腫瘍細胞に対する高い選択性;
in vivo安定性、すなわち生理学的条件下での血清中の生化学的安定性。
前立腺癌
先進国の男性にとって、前立腺癌は最も一般的な種類の癌であり、3番目に致死率の高い癌である。この疾患では、腫瘍成長は緩徐的であり、早期段階で診断された場合には、5年生存率は100%近い。腫瘍が転移した際に癌が発見された場合にのみ、生存率は劇的に低下する。一方、腫瘍に対する処置が早すぎたり、侵襲度が高すぎたりすると、患者の生活の質が不必要に損なわれることがある。例えば、前立腺の外科的除去は、失禁およびインポテンスにつながることがある。患者の生活の質の高い治療奏効のためには、この疾患の病期に関する信頼できる診断および情報が不可欠である。医師による前立腺触診以外の一般的な診断手段は、患者の血中の腫瘍マーカーの測定である。前立腺癌の最も著明なマーカーは、血中の前立腺特異抗原(PSA)の濃度である。ただし、値の上昇がわずかな患者は前立腺癌ではないことが多いため、PSA濃度の重要性については議論があり、前立腺癌患者の15%は血中のPSA濃度の上昇を示さない。前立腺腫瘍の診断のためのさらなる標的構造は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)である。PSAとは対照的に、PSMAは血中で検出されない。PSMAは酵素活性を有する膜結合糖タンパク質である。その機能は、N-アセチル-アスパルチル-グルタミン酸(NAAG)および葉酸-(ポリ)-γ-グルタミン酸からC末端グルタミン酸を除去することである。PSMAは正常組織にはほとんど存在しないが、前立腺癌細胞では有意に過剰発現し、その発現と腫瘍の病期には密接な相関がある。前立腺癌のリンパ節および骨転移も、40%程度のPSMAの発現を示す。
先進国の男性にとって、前立腺癌は最も一般的な種類の癌であり、3番目に致死率の高い癌である。この疾患では、腫瘍成長は緩徐的であり、早期段階で診断された場合には、5年生存率は100%近い。腫瘍が転移した際に癌が発見された場合にのみ、生存率は劇的に低下する。一方、腫瘍に対する処置が早すぎたり、侵襲度が高すぎたりすると、患者の生活の質が不必要に損なわれることがある。例えば、前立腺の外科的除去は、失禁およびインポテンスにつながることがある。患者の生活の質の高い治療奏効のためには、この疾患の病期に関する信頼できる診断および情報が不可欠である。医師による前立腺触診以外の一般的な診断手段は、患者の血中の腫瘍マーカーの測定である。前立腺癌の最も著明なマーカーは、血中の前立腺特異抗原(PSA)の濃度である。ただし、値の上昇がわずかな患者は前立腺癌ではないことが多いため、PSA濃度の重要性については議論があり、前立腺癌患者の15%は血中のPSA濃度の上昇を示さない。前立腺腫瘍の診断のためのさらなる標的構造は、前立腺特異的膜抗原(PSMA)である。PSAとは対照的に、PSMAは血中で検出されない。PSMAは酵素活性を有する膜結合糖タンパク質である。その機能は、N-アセチル-アスパルチル-グルタミン酸(NAAG)および葉酸-(ポリ)-γ-グルタミン酸からC末端グルタミン酸を除去することである。PSMAは正常組織にはほとんど存在しないが、前立腺癌細胞では有意に過剰発現し、その発現と腫瘍の病期には密接な相関がある。前立腺癌のリンパ節および骨転移も、40%程度のPSMAの発現を示す。
PSMAの分子ターゲティングにおける1つの戦略はPSMAのタンパク質構造に対する抗体との結合からなる。さらなるアプローチはPSMAの酵素活性を利用することであり、これはよく理解されている。PSMAの酵素結合ポケットには、グルタミン酸と結合する2つのZn2+イオンが存在する。芳香族結合ポケットは、これら2つのZn2+イオンを有する中心に面している。このタンパク質は、芳香族結合ポケット内にドッキングするプテロイン酸基を使用して、NAAGだけでなく葉酸にも結合できるように、結合パートナーを収容するために拡張することができる(誘導適合)。PSMAの酵素的親和性の利用により、基質の酵素的切断に関係なく、細胞への基質の取り込み(エンドサイトーシス)が可能となる。
従って、PSMA阻害剤は、診断用および治療用の放射性薬剤または放射性トレーサーを画像化するためのターゲティングベクターとして特に適している。放射性標識された阻害剤は酵素の活性部位に結合するが、そこでは変換されない。従って、阻害剤と放射性標識の間の結合は分離されない。エンドサイトーシスによって促進されると、放射性標識を有する阻害剤が細胞内に内部移行し、腫瘍細胞に蓄積する。
PSMA(スキーム1)に対して高い親和性を有する阻害剤は一般に、グルタミン酸モチーフと酵素的に切断不能の構造を含む。有効性の高いPSMA阻害剤は、2-ホスホノメチルグルタル酸または2-ホスホノメチル-ペンタン二酸(2-PMPA)であり、この場合、グルタミン酸モチーフは、PSMAによって切断不能であるホスホン酸基に結合される。臨床的に関連する放射性薬剤PSMA-11(スキーム2)およびPSMA-617(スキーム3)に利用されるPSMA阻害剤のさらなる群は、尿素系阻害剤の群である。
グルタミン酸モチーフの結合ポケットに加えてPSMAの芳香族結合ポケットにも接近することが有利であることが分かっている。例えば、有効性の高い放射性薬剤PSMA-11では、L-リシン-尿素-L-グルタミン酸(KuE)結合モチーフが、ヘキシル(ヘキシルリンカー)を介して、芳香族HBEDキレート剤(N,N’-二酢酸N,N’-ビス(2-ヒドロキシ-5-(エチレン-β-カルボキシ)ベンジル)エチレンジアミン)に結合されている。
これに対して、L-リシン-尿素-L-グルタミン酸(KuE)が非芳香族キレート剤DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸)に結合されている場合には、腫瘍組織における親和性および蓄積の低下が見られる。やはり、PSMA親和性および177Luまたは225Acなどの治療用放射性同位体を備えた放射性薬剤にDOTAキレート剤を使用するためには、リンカーを適合させる必要がある。ヘキシルに様々な芳香族構造で特定の置換を行うことによって、有効性の高い放射性薬剤PSMA-617が現行のゴールドスタンダートとして発見された。
腫瘍間質
多くの腫瘍は悪性上皮細胞を含んでなり、活性化線維芽細胞、内皮細胞、周皮細胞、免疫調節細胞、細胞外マトリックス中のサイトカインを含む、複数の非発癌性細胞集団に囲まれている。腫瘍を取り囲むこれらのいわゆる間質細胞は、癌腫の発生、成長および転移において重要な役割を果たす。間質細胞の大部分は、癌関連線維芽細胞(CAF)と呼ばれる活性化線維芽細胞である。腫瘍進行の過程で、CAFはその形態および生物学的機能を変化させる。これらの変化は、癌細胞とCAFの間の細胞間コミュニケーションによって誘導される。ここでのCAFは、癌細胞の増殖を促進する微小環境を形成する。癌細胞のみを対象とした治療では不十分であることが示されている。効果的な治療法には、腫瘍の微小環境、すなわちCAFを含まなければならない。総てのヒト癌腫の90%を超えるもので、CAFは線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)を過剰発現している。従って、FAPは核医学診断とセラノスティクスの有望な攻撃ポイントとなる。PSMAと同様に、特にFAP阻害剤(FAPIまたはFAPi)は、FAP標識前駆体に適したアフィン型の生物学的ターゲティングベクターである。FAPは、同じ活性部位によって触媒されるジペプチジルペプチダーゼ(DPP)およびプロリルオリゴペプチダーゼ(PREP)のバイモーダル活性を示す。従って、FAPのDPP活性および/またはPREP活性を阻害する阻害剤には可能性のある2つのタイプがある。FAPのPREP活性に対する既知の阻害剤は、FAPに対する選択性が低い。ただし、FAPとPREPの両方が過剰発現している癌種では、FAP選択性が低いにもかかわらず、PREP阻害剤もターゲティングベクターとして適している可能性がある。
多くの腫瘍は悪性上皮細胞を含んでなり、活性化線維芽細胞、内皮細胞、周皮細胞、免疫調節細胞、細胞外マトリックス中のサイトカインを含む、複数の非発癌性細胞集団に囲まれている。腫瘍を取り囲むこれらのいわゆる間質細胞は、癌腫の発生、成長および転移において重要な役割を果たす。間質細胞の大部分は、癌関連線維芽細胞(CAF)と呼ばれる活性化線維芽細胞である。腫瘍進行の過程で、CAFはその形態および生物学的機能を変化させる。これらの変化は、癌細胞とCAFの間の細胞間コミュニケーションによって誘導される。ここでのCAFは、癌細胞の増殖を促進する微小環境を形成する。癌細胞のみを対象とした治療では不十分であることが示されている。効果的な治療法には、腫瘍の微小環境、すなわちCAFを含まなければならない。総てのヒト癌腫の90%を超えるもので、CAFは線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)を過剰発現している。従って、FAPは核医学診断とセラノスティクスの有望な攻撃ポイントとなる。PSMAと同様に、特にFAP阻害剤(FAPIまたはFAPi)は、FAP標識前駆体に適したアフィン型の生物学的ターゲティングベクターである。FAPは、同じ活性部位によって触媒されるジペプチジルペプチダーゼ(DPP)およびプロリルオリゴペプチダーゼ(PREP)のバイモーダル活性を示す。従って、FAPのDPP活性および/またはPREP活性を阻害する阻害剤には可能性のある2つのタイプがある。FAPのPREP活性に対する既知の阻害剤は、FAPに対する選択性が低い。ただし、FAPとPREPの両方が過剰発現している癌種では、FAP選択性が低いにもかかわらず、PREP阻害剤もターゲティングベクターとして適している可能性がある。
スキーム4は、キレート剤がキノリンに対する4-アミノブトキシ官能基を介してファーマコフォア単位((S)-N-(2-(2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-6-(4-アミノブチルオキシ)-キノリン-4-カルボキサミドに結合されているDOTA結合FAP標識前駆体である。
骨転移
骨転移は、HMG-CoAレダクターゼ(メバロン酸)経路の酵素であるファルネシルピロリン酸シンターゼ(FPPS)を発現する。FPPSの阻害は、細胞膜へのシグナルタンパク質のドッキングに重要な分子であるファルネシルの産生を抑制する。結果として、発癌性骨細胞のアポトーシスが誘導される。FPPSは、アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネートなどのビスホスホネートによって阻害される。例えば、トレーサーBPAMDがターゲティングベクターパミドロネートとともに、骨転移の治療に常用されている。
骨転移は、HMG-CoAレダクターゼ(メバロン酸)経路の酵素であるファルネシルピロリン酸シンターゼ(FPPS)を発現する。FPPSの阻害は、細胞膜へのシグナルタンパク質のドッキングに重要な分子であるファルネシルの産生を抑制する。結果として、発癌性骨細胞のアポトーシスが誘導される。FPPSは、アレンドロネート、パミドロネートおよびゾレドロネートなどのビスホスホネートによって阻害される。例えば、トレーサーBPAMDがターゲティングベクターパミドロネートとともに、骨転移の治療に常用されている。
骨転移のセラノスティクスのための特に有効なトレーサーは、複素芳香族N単位を有するヒドロキシビスホスホネートであるゾレドロネート(ZOL)であることが判明している。キレート剤とともに、NODAGAおよびDOTA結合ゾレドロネート(スキーム5)は、現在、最も有効な骨転移の放射性セラノスティクスである。
従来技術は、放射性同位体を用いた癌の診断およびセラノスティクスのための多数の標識前駆体を開示している。
WO2015055318A1は、前立腺または上皮癌の診断およびセラノスティクスのための放射性トレーサー、例えば、とりわけ、スキーム3に示される化合物PSMA-617を開示している。
本発明の目的は、核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬化合物および医薬キットを提供することである。
この目的は、構造
CT-L1-Chel-S1-TV;もしくは
を有する第1の化合物;または
構造Chel-S-TVを有する第2の化合物および構造CT-L-TVを有する第3の化合物
を含んでなり;
第1、第2および第3の化合物において、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである、
スマートドラッグデリバリーシステムによって達成される。
CT-L1-Chel-S1-TV;もしくは
構造Chel-S-TVを有する第2の化合物および構造CT-L-TVを有する第3の化合物
を含んでなり;
第1、第2および第3の化合物において、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである、
スマートドラッグデリバリーシステムによって達成される。
本発明はさらに、
第1の化合物もしくは第1の化合物を含有する第1の担体物質を含有する第1の容器;または
第2の化合物もしくは第2の化合物を含有する第2の担体物質を含有する第2の容器、および
第3の化合物もしくは第3の化合物を含有する第3の担体物質を含有する第3の容器
からなり;
第1の化合物は、構造
CT-L1-Chel-S1-TV;または
を有し、
第2の化合物は、構造Chel-S-TVを有し;かつ
第3の化合物は、構造CT-L-TVを有し;
構造中、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである、
核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬キットを提供する。
第1の化合物もしくは第1の化合物を含有する第1の担体物質を含有する第1の容器;または
第2の化合物もしくは第2の化合物を含有する第2の担体物質を含有する第2の容器、および
第3の化合物もしくは第3の化合物を含有する第3の担体物質を含有する第3の容器
からなり;
第1の化合物は、構造
CT-L1-Chel-S1-TV;または
第2の化合物は、構造Chel-S-TVを有し;かつ
第3の化合物は、構造CT-L-TVを有し;
構造中、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1およびLは、それぞれリンカーであり;S1、S2およびSは、それぞれスペーサーである、
核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬キットを提供する。
本発明はさらに、構造
CT-L1-Chel-S1-TV
を有する核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための化合物に関し、構造中、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1はリンカーであり;かつS1はスペーサーである。
CT-L1-Chel-S1-TV
を有する核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための化合物に関し、構造中、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1はリンカーであり;かつS1はスペーサーである。
本発明はさらに、構造
を有する核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための化合物に関し、構造中、Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;TVは、生物学的ターゲティングベクターであり;L1はリンカーであり;S1およびS2は、それぞれスペーサーである。
本発明のスマートドラッグデリバリーシステム、医薬キットおよび化合物
CT-L1-Chel-S1-TVおよび
の適当な実施形態は、
TVが構造[1]~[18]のうち1つから選択されるターゲティングベクターであることを特徴とし、
構造[1]~[8]および[18]は、アミノ酸配列を表し;
LおよびL1は独立に、
から選択される構造を有し;
構造中、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8およびM9は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、-(CH2)-、-(CH2CH2O)-、-CH2-CH(COOH)-NH-および-(CH2)mNH-を含んでなる群から独立に選択され、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9または10;かつ
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8およびn9は、{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}のセットから独立に選択され;
QSは、スクアリン酸ラジカル
であり、
Clvは、切断可能な基であり;
Sは、Lと同じ(S=L)であり;かつ/または
S、S1およびS2は独立に、
から選択される構造を有し;
構造中、O1、O2およびO3は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、-(CH2)-、-(CH2CH2O)-、-CH2-CH(COOH)-NH-および-(CH2)qNH-を含んでなる群から独立に選択され、q=1、2、3、4、5、6、7、8、9または10;かつ
p1、p2およびp3は、{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}のセットから独立に選択され;
CTは、アドゼレシン、アレスタチン、アナストロゾール、アントラマイシン、ビカルタミド、ビゼレシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルゼレシン、CC-1065、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン(ara-C)、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、エリスモデギブ、エトポシド(VP-16)、フルダラビン、フルオロウラシル(5-FU)、フルタミド、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イフォスファミド、L-アスパラギナーゼ、ロイプロリド、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、酢酸メゲストロール(megestrol acetatr)、メルファラン(BCNU)、メナジオン、メルタンシン、メトホルミン、メトトレキサート、ミラタキセル、ミトキサントロン、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、モテサニブ、メイタンシノイド、ナパブカシン、NSC668394、NSC95397、パクリタキセル、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、ルカパリブ、S2、S5、サリノマイシン、サリデギブ、シコニン、タモキシフェン、テモゾロミド、テセタキセル、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、α-カコニン、α-ソラマージン、α-ソラニン、α-トマチンから選択される細胞傷害性化合物のラジカルであり;
CTは、有効成分群:
代謝拮抗剤、例えば、カペシタビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル(5-FU)、ゲムシタビン、メトトレキサート;
アルキル化細胞増殖抑制剤、例えば、アドゼレシン、ビゼレシン、ブスルファン、カルゼレシン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、ロムスチン(CCNU)、ダカルバジン(DTIC)、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン(BCNU)、テモゾロミド;
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド(VP-16);
有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、テセタキセル、メルタンシン、ミラタキセル、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、メイタンシノイド(mytansinoid)、ナパブカシン、サリデギブ;
抗生剤、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、イダルビシン アントラマイシン、サリノマイシン、ミトキサントロン;
酵素阻害剤、例えば、アレスタチン、アナストロゾール、カンプトテシン、L-アスパラギナーゼ、モテサニブ;
抗アンドロゲン作用剤および抗エストロゲン作用剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、タモキシフェン、酢酸メゲストロール;
PARP阻害剤、例えば、ルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、イニパリブ;
プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ;
その他、例えば、デキサメタゾン、ジスルフィラム、エリスモデギブ、ゴセレリン、ロイプロリド、メナジオン、メトホルミン、NSC668394、NSC95397、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、S2、S5、シコニン、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビスモデギブ、α-カコニン、α-ソラマージン、α-ソラニン、α-トマチン
から選択される細胞傷害性化合物のラジカルであり;
切断可能な基Clvは、
を含んでなる群から選択され;
キレート剤Chelは、H4pypa、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EDTMP(ジエチレントリアミンペンタ(メチレン-ホスホン酸))、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)およびその誘導体、DOTA(ドデカ-1,4,7,10-テトラアミン四酢酸)、DOTAGA(2-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10)-ペンタン二酸)およびその他のDOTA誘導体、TRITA(トリデカ-1,4,7,10-テトラアミン四酢酸)、TETA(テトラデカ-1,4,8,11-テトラアミン四酢酸)およびその誘導体、NOTA(ノナ-1,4,7-トリアミン-三酢酸)およびその誘導体、例えば、NOTAGA(1,4,7-トリアザシクロノナン,1-グルタル酸,4,7-酢酸)、TRAP(トリアザシクロノナンホスフィン酸)、NOPO(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ビス[メチレン(ヒドロキシメチル)ホスフィン酸]-7-[メチレン(2-カルボキシエチル)ホスフィン酸])、PEPA(ペンタデカ-1,4,7,10,13-ペンタアミン五酢酸)、HEHA(ヘキサデカ-1,4,7,10,13,16-ヘキサアミン五酢酸)およびその誘導体、HBED(ヒドロキシベンジルエチレン-ジアミン)およびその誘導体、DEDPAおよびその誘導体、例えば、H2DEDPA(1,2-[[6-(カルボキシラート-)ピリジン-2-イル]メチルアミノ]エタン)、DFO(デフェロキサミン)およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン(THP)およびその誘導体、例えば、YM103、TEAP(テトラアジシクロデカンホスフィン酸)およびその誘導体、AAZTA(6-アミノ-6-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-N,N,N’,N’-四酢酸)および誘導体、例えば、DATA((6-ペンタン酸)-6-(アミノ)メチル-1,4-ジアゼピン三酢酸);SarAr(1-N-(4-アミノベンジル)-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]-エイコサン-1,8-ジアミン)およびその塩、(NH2)2SAR(1,8-ジアミノ-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]エイコサン)ならびにその塩および誘導体、アミノチオールおよびその誘導体を含んでなる群から選択される;かつ/または
第1、第2および第3の担体物質は、水、0.45%NaCl水溶液、0.9%NaCl水溶液、リンゲル液(乳酸リンゲル液)、5%デキストロース溶液およびアルコール水溶液を含んでなる群から独立に選択される。
CT-L1-Chel-S1-TVおよび
TVが構造[1]~[18]のうち1つから選択されるターゲティングベクターであることを特徴とし、
LおよびL1は独立に、
から選択される構造を有し;
構造中、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8およびM9は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、-(CH2)-、-(CH2CH2O)-、-CH2-CH(COOH)-NH-および-(CH2)mNH-を含んでなる群から独立に選択され、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9または10;かつ
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8およびn9は、{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}のセットから独立に選択され;
QSは、スクアリン酸ラジカル
Clvは、切断可能な基であり;
Sは、Lと同じ(S=L)であり;かつ/または
S、S1およびS2は独立に、
から選択される構造を有し;
構造中、O1、O2およびO3は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、-(CH2)-、-(CH2CH2O)-、-CH2-CH(COOH)-NH-および-(CH2)qNH-を含んでなる群から独立に選択され、q=1、2、3、4、5、6、7、8、9または10;かつ
p1、p2およびp3は、{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}のセットから独立に選択され;
CTは、アドゼレシン、アレスタチン、アナストロゾール、アントラマイシン、ビカルタミド、ビゼレシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルゼレシン、CC-1065、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン(ara-C)、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、エリスモデギブ、エトポシド(VP-16)、フルダラビン、フルオロウラシル(5-FU)、フルタミド、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イフォスファミド、L-アスパラギナーゼ、ロイプロリド、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、酢酸メゲストロール(megestrol acetatr)、メルファラン(BCNU)、メナジオン、メルタンシン、メトホルミン、メトトレキサート、ミラタキセル、ミトキサントロン、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、モテサニブ、メイタンシノイド、ナパブカシン、NSC668394、NSC95397、パクリタキセル、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、ルカパリブ、S2、S5、サリノマイシン、サリデギブ、シコニン、タモキシフェン、テモゾロミド、テセタキセル、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、α-カコニン、α-ソラマージン、α-ソラニン、α-トマチンから選択される細胞傷害性化合物のラジカルであり;
CTは、有効成分群:
代謝拮抗剤、例えば、カペシタビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル(5-FU)、ゲムシタビン、メトトレキサート;
アルキル化細胞増殖抑制剤、例えば、アドゼレシン、ビゼレシン、ブスルファン、カルゼレシン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、ロムスチン(CCNU)、ダカルバジン(DTIC)、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、メルファラン(BCNU)、テモゾロミド;
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド(VP-16);
有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、パクリタキセル、テセタキセル、メルタンシン、ミラタキセル、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、メイタンシノイド(mytansinoid)、ナパブカシン、サリデギブ;
抗生剤、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、イダルビシン アントラマイシン、サリノマイシン、ミトキサントロン;
酵素阻害剤、例えば、アレスタチン、アナストロゾール、カンプトテシン、L-アスパラギナーゼ、モテサニブ;
抗アンドロゲン作用剤および抗エストロゲン作用剤、例えば、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、タモキシフェン、酢酸メゲストロール;
PARP阻害剤、例えば、ルカパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、イニパリブ;
プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ;
その他、例えば、デキサメタゾン、ジスルフィラム、エリスモデギブ、ゴセレリン、ロイプロリド、メナジオン、メトホルミン、NSC668394、NSC95397、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、S2、S5、シコニン、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビスモデギブ、α-カコニン、α-ソラマージン、α-ソラニン、α-トマチン
から選択される細胞傷害性化合物のラジカルであり;
切断可能な基Clvは、
キレート剤Chelは、H4pypa、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EDTMP(ジエチレントリアミンペンタ(メチレン-ホスホン酸))、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)およびその誘導体、DOTA(ドデカ-1,4,7,10-テトラアミン四酢酸)、DOTAGA(2-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10)-ペンタン二酸)およびその他のDOTA誘導体、TRITA(トリデカ-1,4,7,10-テトラアミン四酢酸)、TETA(テトラデカ-1,4,8,11-テトラアミン四酢酸)およびその誘導体、NOTA(ノナ-1,4,7-トリアミン-三酢酸)およびその誘導体、例えば、NOTAGA(1,4,7-トリアザシクロノナン,1-グルタル酸,4,7-酢酸)、TRAP(トリアザシクロノナンホスフィン酸)、NOPO(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ビス[メチレン(ヒドロキシメチル)ホスフィン酸]-7-[メチレン(2-カルボキシエチル)ホスフィン酸])、PEPA(ペンタデカ-1,4,7,10,13-ペンタアミン五酢酸)、HEHA(ヘキサデカ-1,4,7,10,13,16-ヘキサアミン五酢酸)およびその誘導体、HBED(ヒドロキシベンジルエチレン-ジアミン)およびその誘導体、DEDPAおよびその誘導体、例えば、H2DEDPA(1,2-[[6-(カルボキシラート-)ピリジン-2-イル]メチルアミノ]エタン)、DFO(デフェロキサミン)およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン(THP)およびその誘導体、例えば、YM103、TEAP(テトラアジシクロデカンホスフィン酸)およびその誘導体、AAZTA(6-アミノ-6-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-N,N,N’,N’-四酢酸)および誘導体、例えば、DATA((6-ペンタン酸)-6-(アミノ)メチル-1,4-ジアゼピン三酢酸);SarAr(1-N-(4-アミノベンジル)-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]-エイコサン-1,8-ジアミン)およびその塩、(NH2)2SAR(1,8-ジアミノ-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]エイコサン)ならびにその塩および誘導体、アミノチオールおよびその誘導体を含んでなる群から選択される;かつ/または
第1、第2および第3の担体物質は、水、0.45%NaCl水溶液、0.9%NaCl水溶液、リンゲル液(乳酸リンゲル液)、5%デキストロース溶液およびアルコール水溶液を含んでなる群から独立に選択される。
本発明のスマートドラッグデリバリーシステムおよび医薬キットは、診断および治療モダリティによる二重標的癌治療の新しい形態を可能にする(図2および表1参照)。これには、同じ有効成分複合体または生物学的および薬物動態学的に類似した2つの有効成分複合体を低用量および高用量で使用することが含まれる。
本発明の化合物または有効成分複合体の構造は、図1a~1dに模式的に示され、ここで、CTは、細胞傷害性基を表し;L、L1は、それぞれ切断可能リンカー基を表し;Chelは、放射性同位体で標識するためのキレート剤を表し;Sは、切断可能なリンカーまたはスペーサー基を表し;S1、S2は、それぞれスペーサー基を表;TVは、生物学的ターゲティングベクターを表す。
本発明によって提供される診断および治療モダリティは、図2に、5つの膜結合受容体(i)~(v)によって示され、ここで、CT、L、L1、Chel、S、S1、S2およびTVという表示は、上記で図1a~1dに関して説明したものと同じ意味を有する。図2、表1に示す受容体(i)~(v)は、それぞれ定性的な用量表示とともに、診断および治療モダリティ(A)、(B1)、(B2)および(C)、(D1)、(D2)が割り当てられる。
表1に挙げられているモダリティ(A)、(B1)、(B2)では、同じ有効成分複合体が、放射性同位体とともに(A、B2)および放射性同位体を伴わずに(B1)使用される。癌細胞は、モダリティ(B1)の場合、エンドサイトーシスおよびリンカーL1の切断後、細胞傷害性有効成分CTにのみ曝され、モダリティ(B2)の場合には細胞傷害性有効成分CTと同時に放射性同位体により発せられた放射線にも曝される。
モダリティ(D2)の場合には、2つの類似の有効成分複合体が、放射性同位体(iv)とともに、放射性同位体(v)を伴わずに使用される。
本発明に従って使用されるターゲティングベクターTVは、膜結合受容体に対して高い結合親和性を有する。本発明で扱う受容体は、様々な癌の腫瘍細胞のエンベロープ上で過剰発現するタンパク質、例えば、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)またはファルネシルピロリン酸シンターゼ(FPPS)である。
スペーサーS、S1、S2は、キレート剤ChelをターゲティングベクターTVに結合し、同時に、スペーサーおよび例えば立体障害のためにキレート剤Chelにより生じるターゲティングベクターTVの結合親和性の障害を補償する化学モジュレーターとして機能する。
同様に、リンカーLおよびL1、ならびにLと同一の任意のスペーサーSは、キレート剤Chelを細胞傷害性有効成分CTまたはターゲティングベクターTVに結合し、薬物動態特性を調節する。多くの傷害性有効成分は疎水性であり、血清にはほとんど溶けない。細胞傷害性有効成分CTの著しい疎油性は、とりわけ、ポリエチレングリコール(PEG)含有リンカーL、L1の助けで効果的に補うことができる。このアプローチは、現況技術において「ペグ化」という名称で知られている。
リンカーLおよびL1はさらに、腫瘍細胞への取り込み(エンドサイトーシス)の後に、後期エンドソームまたはリソソーム中に存在する酵素または分子、例えば、グルタチオン(GSHと略されるγ-L-グルタミル-L-システイニルグリシン)によって切断され、細胞傷害性有効成分CTを放出するClv基をさらに含む。
リンカーL、L1は、薬物動態特性にとって極めて重要であり、二重の核医学および細胞傷害性二重治療のための1つの同一のまたは2つの生物学的に類似した有効成分複合体に基づく本発明の中心的な出発点を具現化し、診断から治療への直接的な解釈を可能にする。
本発明はさらに、上記で解明されたモダリティ(B2)および(D2)による標的化された同時の核医学/細胞傷害性癌治療のための医薬キットを提供する。まず、PETまたはSPECTによる分子イメージングに適した放射性同位体を使用して、スマートドラッグデリバリーシステムのターゲティングベクターが、患者の腫瘍組織によって十分な量で発現される分子標的に結合するかどうかを確認する。例えば、PSMA阻害剤をターゲティングベクターとして使用するスマートドラッグデリバリーシステムは、前立腺癌患者に使用され、原発腫瘍、リンパ系、内臓、または骨の転移において、十分に高く、選択的な蓄積を示さなければならない。この場合、スマートドラッグデリバリーシステム(SDDS)は、治療前の診断薬として機能し、各患者に対する治療の適合性を示す。同じSDDSが関与するため、同一の薬物動態学的および薬力学特性が保証される。ここでは、患者の反応レベルを高い確度で予測することができる。既知のSDDSは、ターゲティングベクターに結合した細胞増殖抑制剤のみを含有する。従って、既知のSDDSを使用する場合、患者への適合性は治療開始前に確認されない。良くて、患者の標的発現は、SDDS以外のPET放射性トレーサーによって決定される。ただし、別のPETトレーサーによって測定されたPETシグナルは、SDDSの結合および薬物動態を表すものではない。しかし、後者は、有効性と全身障壁の透過、および用量の判断にとって極めて重要である。これは特に転移性前立腺癌に当てはまり、影響を受けた患者の11.8%がDNA修復遺伝子に変異を有する(C. C. Pritchard, J. Mateo, M. F. Walsh, N. De Sarkar, W. Abida, H. Beltran, A. Garofalo, R. Gulati, S. Carreira, R. Eeles, O. Elemento, M. A. Rubin et al.; Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer; N Engl J Med 2016; 375:443-453; doi: 10.1056/NEJMoa1603144; C. Kratochwil, F. L. Giesel, C.-P. Heussel, D. Kazdal, V. Endris, C. Nientiedt, F. Bruchertseifer, M. Kippenberger, H. Rathke, J. Leichsenring, M. Hohenfellner, A. Morgenstern, U. Haberkorn, S. Duensing, and A. Stenzinger; Patients Resistant Against PSMA-Targeting α-Radiation Therapy Often Harbor Mutations in DNA Damage-Repair-Associated Genes; doi: 10.2967/jnumed.119.234559参照)。本発明の化合物は、標的発現および薬物動態プロファイルの両方に関して、治療が患者に適しているかどうかを治療前段階で決定する。特に上記のルカパリブなどの放射線増感PARPiと組み合わせて、効果的な治療アプローチが確立される。ルカパリブと放射線療法の併用に関する研究は数多くある。
適応に従い、治療は、スマートドラッグデリバリーシステムの放射性標識を行わずに、または行って、すなわち、純粋に細胞傷害性手段によって、または核医学/細胞傷害性手段によって行うことができる。後者の場合、局所的に高い放射線量のために、反応性フリーラジカル(活性酸素種:ROS)が形成され、癌細胞の耐性(多剤耐性:MDR)に重要なABCトランスポーターチャネル(ATP結合カセット:ABC)、例えば、P-gpまたはPtch1を不活性化し、癌細胞からの細胞傷害性化合物CTの排出(エキソサイトーシス)が阻害される。
細胞傷害性化合物CT(細胞増殖抑制)
現況技術では、癌治療のための多数の細胞傷害性有効成分が開示されている。
現況技術では、癌治療のための多数の細胞傷害性有効成分が開示されている。
例えば、ルカパリブおよびその誘導体のいくつかは、DNAの一本鎖切断(SSB)の修復に関与する酵素PARP(ポリ-ADP-リボースポリメラーゼ)を阻害する。PARP阻害剤の効果は、合成的に誘発された致死性に基づいている。無傷状態のDNAを有する健康な細胞では、SSBから生じたDNAの二本鎖切断(DSB)が相同組換え(HR)によって修復されるため、PARP阻害は細胞死に至らない。これ対して、HR欠損細胞では、DSBが細胞内に蓄積し、アポトーシス分子を動員するため、PARPの阻害は細胞死をもたらす。BRCA1およびBRCA2の2つの遺伝子(乳癌遺伝子)は、HRに決定的に関与している。これらの遺伝子の変異は、DNA修復の破綻につながり、腫瘍形成のリスクを高める。
mCRPC(転移性去勢抵抗性前立腺癌)患者の20~25%で、BRCA1/2を含むHR遺伝子が変異している。これらの患者は、高い腫瘍特異性を有するPARP阻害剤による治療から利益を得る。また、薬学的にBRCA欠損を誘導することも可能である。アンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害剤である有効成分エンザルタミドは、BRCA遺伝子の下方調節を引き起こし得る。エンザルタミドの投与後、BRCA変異のない患者でも、ルカパリブの選択的腫瘍毒性の利益を受け得る。従って、PARP治療のための患者集団を拡張することができる。
ドセタキセルおよびパクリタキセルは、タキサン群に属す。タキサンは、微小管の解重合を阻害し、有糸分裂(細胞分裂)を阻害する。
テモゾロミドは、薬学的に適合した有効成分(プロドラッグ)であり、代謝および自発的な加水分解切断の後に、メチルヒドラジン(CH3(NH)NH2)を放出し、これがDNA塩基をメチル化し、アポトーシスを誘導する。
モノメチル-オーリスタチンE(MMAE)は、チューブリン重合の阻害により細胞周期を中断し、従って、アポトーシスをもたらす抗悪性腫瘍薬有効成分である。
表2は、本発明に従って使用される細胞増殖抑制剤を示す。
放射性同位体で標識するためのキレート剤Chel
キレート剤Chelは、本発明の有効成分複合体を、44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、89Zr、90Nb、99mTc、111In、135Sm、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、213Bi、225Acおよび232Thを含んでなる群から選択される放射性同位体で標識するために意図される。現況技術では、上記放射性同位体の錯体形成のための多数のキレート剤が開示されている。スキーム6は、本発明に従って使用されるキレート剤の例を示す。
キレート剤Chelは、本発明の有効成分複合体を、44Sc、47Sc、55Co、62Cu、64Cu、67Cu、66Ga、67Ga、68Ga、89Zr、86Y、90Y、89Zr、90Nb、99mTc、111In、135Sm、159Gd、149Tb、160Tb、161Tb、165Er、166Dy、166Ho、175Yb、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、213Bi、225Acおよび232Thを含んでなる群から選択される放射性同位体で標識するために意図される。現況技術では、上記放射性同位体の錯体形成のための多数のキレート剤が開示されている。スキーム6は、本発明に従って使用されるキレート剤の例を示す。
核医学診断(モダリティ(A)、(C))および同時の核医学/細胞傷害性セラノスティクス(モダリティ(B2)、(D2))では、特に、放射性同位体68Gaおよび177Luが使用される。本発明によれば、68Gaおよびまた177Luの錯体形成に良好な滴性のあるキレート剤DOTAが好ましい。177Luの錯体形成には、キレート剤H2pypaを使用することが好ましい。H4pypaの合成をスキーム7に示す。
アミドカップリング
本発明において、キレート剤Chel、細胞傷害性化合物CT、ターゲティングベクターTV、リンカーL、L1、およびスペーサーS、S1、S2などの官能基は、好ましくはアミドカップリング反応によって結合される。医薬品化学では、タンパク質の骨格を形成するアミドカップリングが最も一般的に使用される反応である。アミドカップリングの一般的な例をスキーム8に示す。
本発明において、キレート剤Chel、細胞傷害性化合物CT、ターゲティングベクターTV、リンカーL、L1、およびスペーサーS、S1、S2などの官能基は、好ましくはアミドカップリング反応によって結合される。医薬品化学では、タンパク質の骨格を形成するアミドカップリングが最も一般的に使用される反応である。アミドカップリングの一般的な例をスキーム8に示す。
容易に入手できるカルボン酸とアミン誘導体のセットは事実上無限であるので、アミドカップリング戦略は、新規化合物の合成のための簡単な経路を拓く。当業者は、アミドカップリングのための多数の試薬およびプロトコールを知っている。最も一般的に使用されるアミドカップリング戦略は、カルボン酸とアミンの縮合に基づいている。この目的のために、カルボン酸は一般に活性化される。活性化の前に、残りの官能基は保護される。この反応は、活性化されたカルボン酸の直接変換を伴う1つの反応媒体(シングルポット)で、または活性化され「捕捉された」カルボン酸の単離とアミンとの反応を伴う2段階の、2種類の工程で行われる。
ここでカルボン酸はカップリング剤と反応して反応性中間体を形成し、これは単離された形で、またはそのままアミンと反応させることができる。カルボン酸の活性化には、酸ハロゲン化物(塩化物、フッ化物)、アジド、無水物、またはカルボジイミドなど、多数の試薬が利用可能である。さらに、形成される反応性中間体は、ペンタフルオロフェニルまたはヒドロキシスクシンイミドエステルなどのエステルであり得る。塩化アシルまたはアジドから形成される中間体は反応性が高い。しかしながら、過酷な反応条件と高い反応性は、敏感な基質またはアミノ酸を使用する場合に障壁となることが多い。対照的に、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)またはDIC(ジイソプロピルカルボジイミド)などのカルボジイミドを利用するアミドカップリング戦略は、応用範囲を拡大する。多くの場合、特に固相合成の場合には、反応効率を向上させるために添加剤が使用される。アミニウム塩は、反応時間が短く、ラセミ化が最小限の極めて効率的なペプチドカップリング試薬である。HOBtなどの一部の添加剤では、ラセミ化を完全に防ぐことは不可能である。アミノ試薬は、ペプチドの遊離アミンとの過剰な反応を防ぐために、カルボン酸と等モル量で使用される。ホスホニウム塩はカルボン酸塩と反応するが、これは一般にDIEAなどの2当量の塩基を必要とする。イミニウム試薬に対するホスホニウム塩の重要な利点は、ホスホニウムがアミン成分の遊離アミノ基と反応しないということである。これにより、酸とアミンのモル比でのカップリングが可能になり、直鎖ペプチドの分子内環化と高価なアミン成分の過剰使用を防ぐのに役立つ。
アミドカップリングの反応戦略と試薬の包括的な概要は、次の総説に見出すことができる:
Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Bostroem; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Bostroem; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
特にDOTAなどの、本発明に従って使用される多数のキレート剤は、1以上のカルボキシ基またはアミド基を有する。従って、これらのキレート剤は、従来技術で知られているアミドカップリング戦略の1つを用いて、リンカーL、L1および/またはスペーサーS、S1、S2と簡単な方法で結合させることができる。
リンカーL、L1に存在する切断可能な基Clvは、細胞傷害性有効成分CTの腫瘍特異的放出を保証し、全身循環、すなわち血漿中で安定である。癌細胞への取り込み(エンドサイトーシス)の後、切断可能な基Clvが切断され、細胞傷害性有効成分CTが放出される。
切断可能な基Clvのいくつか例を以下に示す。
スキーム9は、特にカテプシンファミリーの細胞内プロテアーゼによって切断されるp-アミノ安息香酸-バリン-シトルリン型の切断可能な基またはリンカーを示す。カテプシンプロテアーゼは、前立腺腫瘍細胞において過剰発現される。
スキーム10は、同様にカテプシンにより切断され、マウス血清中での安定性の上昇で特筆すべきp-アミノ安息香酸-グルタミン酸-バリン-シトルリン型の切断可能な基またはリンカーを示し、これは前臨床研究に大いに有利となる。
本発明の文脈で使用される用語は、以下に説明されるような意味を有する。
セラノスティクス:核医学薬剤を用いた癌の診断および治療。
トレーサー:極めて少量で使用され、代謝に影響を与えずに生体内で変換される合成的に調製された放射性標識物質。
標識前駆体:放射性同位体で標識するためのキレート剤または官能基を含む化合物。
医薬キット:場合により1以上の担体物質中に存在、溶解、懸濁または乳化された1以上の有効成分を含有する1以上の容器を場合により含む、単一品目または複数品目の医薬品投与形態。
容器:臨床用途向けのガラス、金属、またはプラスチック製のバイアル、セプタムバイアル、注射バイアルまたはアンプル。
担体物質:有効薬剤成分の医薬担体として働き、一般に薬剤活性のない液体または固体物質。
スマートドラッグデリバリーシステム(SDDS):細胞傷害性有効成分、細胞傷害性有効成分を放出するための切断可能なリンカー、および腫瘍組織に蓄積するためのターゲティングベクター、および場合によりさらなるリンカーまたはスペーサーおよび放射性同位体で標識するためのキレート剤を含んでなる化学化合物。
キレート剤の残基:化学化合物の一部としての、特に、SDDS化合物の一部としてのキレート剤。
標的:ターゲティングベクターが結合する生体内の生物学的標的構造、特に(膜結合)受容体、タンパク質、または抗体。
ターゲティングベクター:標的に対するリガンド、アゴニスト、アンタゴニストまたは阻害剤として働き、その標的に対して高い結合親和性を有する化学基または残基。
放射性薬剤:核医学診断およびセラノスティクスのための放射性同位体と複合体を形成した放射性標識化合物または標識前駆体。
リンカー:生物学的に切断可能なサブグループまたはサブユニットを含んでなり、それを介してターゲティングベクター、細胞傷害性有効成分またはキレート剤がさらなる構造単位に結合される構造単位、基またはラジカル。
切断可能な基:細胞質、エンドソームまたはリソソームに存在する酵素または分子によって切断される構造単位、基または残基。
スペーサー:ターゲティングベクターとキレート剤の間のスペーサーとして働き、キレート剤によるターゲティングベクターの立体障害を打ち消す構造単位。本発明の特に適切な実施形態では、スペーサーは切断可能な基を含んでなり、リンカーとして設計される。
有効成分複合体:細胞傷害性有効成分、ターゲティングベクターおよび切断可能なリンカーを含んでなる化合物。
二重有効成分複合体:細胞傷害性有効成分、ターゲティングベクター、キレート剤、リンカーおよびスペーサー含んでなる化合物。
実施例2:図1bに従う二重有効成分複合体
スキーム23、24、25および26は、ターゲティングベクター、放射性同位体で標識するためのキレート剤、切断可能なリンカーおよび細胞傷害性有効成分を含んでなる、図1bに従う発明二重有効成分複合体の例を示す。
スキーム23、24、25および26は、ターゲティングベクター、放射性同位体で標識するためのキレート剤、切断可能なリンカーおよび細胞傷害性有効成分を含んでなる、図1bに従う発明二重有効成分複合体の例を示す。
実施例4:PSMA標識前駆体の合成戦略
本発明の有効成分コンジュゲートの合成において、スクアリン酸ジエステルを使用することが好ましい。このようにして、単純な反応によって、場合によっては極めて複雑な有効成分複合体を多数調製することができる。スクアリン酸ジエステルは、キレート剤、リンカー、スペーサーおよびターゲティングベクターのカップリングに保護基が必要ないようなアミンとの選択的反応で注目される。さらに、カップリング反応はpHによっても制御可能である。
本発明の有効成分コンジュゲートの合成において、スクアリン酸ジエステルを使用することが好ましい。このようにして、単純な反応によって、場合によっては極めて複雑な有効成分複合体を多数調製することができる。スクアリン酸ジエステルは、キレート剤、リンカー、スペーサーおよびターゲティングベクターのカップリングに保護基が必要ないようなアミンとの選択的反応で注目される。さらに、カップリング反応はpHによっても制御可能である。
まず、PSMAのターゲティングベクターを合成し(スキーム31a参照)、精製後、pH=7の水性媒体中でスクアリン酸ジエステルと反応させてキレート剤と結合するための前駆体を得る(スキーム32参照)。あるいは、カップリングは、トリエチルアミンを塩基として有機媒体中で行うこともできる。
既知の方法によってPSMA用に合成された標的ベクターは、例えば、PSMA阻害剤L-リジン-尿素-L-グルタメート(KuE)である(スキーム31b参照)。これには、ポリマー樹脂結合およびtert-ブチルオキシカルボニル保護(tert-ブチル保護) リジンをジ-tert-ブチル保護グルタミン酸と反応させることが含まれます。保護されたグルタミン酸がトリホスゲンによって活性化され、固相結合リジンに結合された後、L-リジン-尿素-L-グルタミン酸(KuE)はTFAによって除去され、同時に完全に脱保護される。その後、生成物は、半分取HPLCによって遊離リジンから71%の収率で分離することができる。
次いで、PSMA阻害剤KuE(1)を、カップリング試薬としてスクアリン酸ジエチルによって標識化前駆体に結合させることができる(スキーム32参照)。KuE(1)のスクアリン酸ジエステルとの結合は、pH7の0.5Mリン酸バッファー中で行われる。2つの反応物を添加した後、リン酸バッファーの緩衝能が十分でないために、水酸化ナトリウム溶液(1M)でpHを再調整する必要がある。pH7では、酸の単一のアミド化が室温で短い反応時間で進行する。KuE-QS(2)は、HPLC精製後に全収率16%で得られる。
このようにして得られたKuEスクエア酸モノエステルは貯蔵可能であり、さらなる合成のための構成ブロックとして使用することができる。
実施例5:KuE単位およびPSMA-617リンカーの固相に基づく合成
グルタミン酸-尿素-リシン結合モチーフKuEと芳香族リンカー単位との結合は、Benesova et al. (Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors; J Med Chem, 2016, 59, 1761-1775)に記載されている固相ペプチド合成によって達成した。Benesovaらにより報告されている合成は、若干の改変を行った(スキーム33参照)。
グルタミン酸-尿素-リシン結合モチーフKuEと芳香族リンカー単位との結合は、Benesova et al. (Linker Modification Strategies To Control the Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeting and Pharmacokinetic Properties of DOTA-Conjugated PSMA Inhibitors; J Med Chem, 2016, 59, 1761-1775)に記載されている固相ペプチド合成によって達成した。Benesovaらにより報告されている合成は、若干の改変を行った(スキーム33参照)。
実施例6:カップリング可能なDOTAGAキレート剤の合成およびそのPSMA-617ターゲットベクター-リンカー単位へのカップリング
合成は市販のDO2A(tBu)-GABzから開始し、これは2級アミンにおいてBoc保護アミノ基で官能化される(スキーム34参照)。これにより、細胞増殖抑制リンカー単位の後期導入が可能となる。
リンカーを介したPSMAターゲティングベクターへのカップリングを可能とするために、DOTAGA(COOtBu)3(NHBoc)-GABz4のグルタル酸側鎖のベンジル保護基を還元的に除去する。
合成は市販のDO2A(tBu)-GABzから開始し、これは2級アミンにおいてBoc保護アミノ基で官能化される(スキーム34参照)。これにより、細胞増殖抑制リンカー単位の後期導入が可能となる。
キレーター6のKuE結合リンカーへのカップリングをスキーム35に記載する。アミドカップリングによって得られた保護PSMA617誘導体7を、トリフルオロ酢酸(TFA)で脱保護し、固相から分離する。HPLC精製後の2段階合成の全収率は6%である。
化合物MMAE.ValCit.QS.617.KuEの合成は、市販のMMAE.ValCitから開始し、これはDMSOを添加したリン酸バッファー(0.5M)中、pH7でスクアリン酸ジエチルにカップリングされる(スキーム36参照)。その後、MMAE.ValCit.QS単位と617.KuE-リンカー-ターゲットベクター単位を、2%トリエチルアミンを添加したエタノール中で固相に基づくカップリングを行う。HPLC精製後、合成収率は43%であった。
実施例8:放射性標識
PSMA標識前駆体の放射性標識のために、68GaをITG Ge/Gaジェネレーターから0.05M HClで溶出させ、陽イオン交換カラムを通して水性エタノール溶出によって処理した。キレート剤に応じて、放射性標識は3.5~5.5のpH値および25℃~95℃の温度で行われる。この反応の反応速度パラメーターを確認するために、反応の進行をHPLCおよびIPTCによって記録した。
PSMA標識前駆体の放射性標識のために、68GaをITG Ge/Gaジェネレーターから0.05M HClで溶出させ、陽イオン交換カラムを通して水性エタノール溶出によって処理した。キレート剤に応じて、放射性標識は3.5~5.5のpH値および25℃~95℃の温度で行われる。この反応の反応速度パラメーターを確認するために、反応の進行をHPLCおよびIPTCによって記録した。
実施例9:錯体形成助剤としてのスクアリン酸
臨床使用のためには、錯体形成が低温で効率的に進行することが極めて重要である。スクアリン酸は遊離金属を錯化するため、キレーター部位を非特異的な配位から保護することができる。この効果は、様々な温度でTRAP.QSの放射性標識の場合に見られる。TRAPは室温で定量的に錯体を形成する。対照的に、同じ条件下で、TRAP.QSの場合には、測定されるRCY値は50%に過ぎない。温度を上げると、TRAP.QSの標識収率が定量的値まで上昇する。これは、スクアリン酸が錯体形成に与える影響を示す。スキーム37に示すこの効果により、キレート剤AAZTA.QSを用いて、配位数の高い金属、例えばジルコニウムの安定な錯体形成が可能となる。
臨床使用のためには、錯体形成が低温で効率的に進行することが極めて重要である。スクアリン酸は遊離金属を錯化するため、キレーター部位を非特異的な配位から保護することができる。この効果は、様々な温度でTRAP.QSの放射性標識の場合に見られる。TRAPは室温で定量的に錯体を形成する。対照的に、同じ条件下で、TRAP.QSの場合には、測定されるRCY値は50%に過ぎない。温度を上げると、TRAP.QSの標識収率が定量的値まで上昇する。これは、スクアリン酸が錯体形成に与える影響を示す。スキーム37に示すこの効果により、キレート剤AAZTA.QSを用いて、配位数の高い金属、例えばジルコニウムの安定な錯体形成が可能となる。
本発明の医薬キットの適切な実施形態では、第1、第2および/または第3の化合物は、1以上のスクアリン酸基QSを含む。スクアリックジエステルを使用すると、カップリング反応を大幅に簡素化することができる。
実施例10a:親和性プロモーターとしてのスクアリン酸
さらに、本発明者らは、意外にも、スクアリン酸基QSの組み込みが薬理学的特性を改善し、PSMA特異的ターゲティングベクターの結合親和性を高めることを見出した。本発明者らは、スクアリン酸基QSとARG463とのイオン相互作用によって結合親和性が増大すると予想している。この仮説を検証するために、ドッキング研究を行った。図3および4は、ドッキング研究に基づいて有利な配置を示す。ARG463は、PSMAのアルギニンパッチと呼ばれるものの内部にある。さらに推定される作用機序はTrp541への水素結合に基づき、これにより、PSMAのアレーン結合ポケットに対する親和性が高まる。
さらに、本発明者らは、意外にも、スクアリン酸基QSの組み込みが薬理学的特性を改善し、PSMA特異的ターゲティングベクターの結合親和性を高めることを見出した。本発明者らは、スクアリン酸基QSとARG463とのイオン相互作用によって結合親和性が増大すると予想している。この仮説を検証するために、ドッキング研究を行った。図3および4は、ドッキング研究に基づいて有利な配置を示す。ARG463は、PSMAのアルギニンパッチと呼ばれるものの内部にある。さらに推定される作用機序はTrp541への水素結合に基づき、これにより、PSMAのアレーン結合ポケットに対する親和性が高まる。
スクアリン酸基は、アルギニンに富む領域(暗い領域)でArg463と相互作用し、アレーン結合ポケットでTrp541と相互作用する。明るい色の点線は距離をÅで表す。活性結合ポケットに存在する亜鉛イオンを球で示す。構造データは、PSMA1007(PDB 5O5T)と錯体を形成したPSMAの、X線回折によって決定された構造に基づく。
図5は、PSMAの結合ポケットにおけるAAZTA.QS.KuEの推定結合モードを示す。AAZTAキレート剤はPSMAポケットから突出している。QSリンカーは、結合ポケットの疎水性部分と相互作用する。結合モチーフはポケットのファーマコフォア部分にあり、2つの亜鉛イオンによって錯体が形成される。図6は、DATA.QS.EuEの推定結合モードを示す。EuE結合モチーフは、リンカーの伸長を生じ、QSリンカーの空間シフトに関連し、結合ポケット内のアミノ酸との静電相互作用を損なう。その後のin vitroアッセイにより、このドッキング分析の結果が確認された。
実施例10b:排泄調節剤としてのスクアリン酸
スキーム38は、PSMA用のターゲティングベクターおよびターゲティングベクターに結合されたスクアリン酸基を有する有効成分複合体または標識前駆体の例を示す。
スキーム38は、PSMA用のターゲティングベクターおよびターゲティングベクターに結合されたスクアリン酸基を有する有効成分複合体または標識前駆体の例を示す。
スクアリン酸(QS)のPSMAトレーサーへの結合は、腎臓における蓄積および隣接する前立腺からのPETシグナルの関連するマスキングまたは障害を軽減し、これにより、PETによる前立腺癌の画像診断における感度および信頼性が大幅に向上する。図7Aおよび7bは、[68Ga]Ga.DOTA.QS.PSMA(A)、[68Ga]Ga-PSMA-11(B)および[68Ga]Ga-PSMA-617(C)のμPET画像(60分p.i.)、ならびに腫瘍組織、腎臓、肝臓のSUV値(標準取り込み値:SUV)の図を示す。
DATA.QS.KuEを68Gaで標識し、LNCaP腫瘍担持Balb/cマウスにおいてin vivoで試験した。図8は[68Ga]-DATA.QS.KuEの臓器における蓄積(体内分布)を示す。結合の選択性は、PSMA阻害剤PMPAの競合的同時注入によって決定した。比較のため、図9に[68Ga]-PSMA-11の体内分布を示す。
図10aおよび10bは、LNCaP腫瘍担持Balb/cマウスにおける[68Ga]-PSMA-11および[68Ga]-DATA.QS.KuEをそれぞれ用いたμPET研究からの最大強度予測を示す。
図11aおよび11bは、それぞれ[68Ga]-PSMA-11および[68Ga]-DATA.QS.KuEの時間-活性曲線を示す。DATA.QS.KuEは、ほぼ同じ腫瘍濃縮度で、PSMA11と比較して、かなり低い腎臓曝露/用量を示す。68Gaではなく177Luなどの高電離性放射性核種による治療の場合、DATA.QS.KuEは腎毒性の決定的な軽減を可能にする。
実施例11a:選択された化合物および化合物成分のin vitro PSMA結合親和性の評価
細胞アッセイにより、ターゲットベクター-リンカー単位QS.KuE、QS.K.EuE、およびKuEと親油性リンカーとの親和性(PSMA-617と同様)、および部分構造NH2.DOTGA.617.KuEおよびNH2-DOTGA.QS.KuEの親和性を決定した。さらに、本発明において構造MMAE.ValCit.QS.617.KuEのPSMA親和性(スキーム30参照)を決定した。
細胞アッセイにより、ターゲットベクター-リンカー単位QS.KuE、QS.K.EuE、およびKuEと親油性リンカーとの親和性(PSMA-617と同様)、および部分構造NH2.DOTGA.617.KuEおよびNH2-DOTGA.QS.KuEの親和性を決定した。さらに、本発明において構造MMAE.ValCit.QS.617.KuEのPSMA親和性(スキーム30参照)を決定した。
エッセイのために、LNCaP細胞をマルチウェルプレート(Merck Millipore Multiscreen(商標))にピペットで移した。分析する化合物をそれぞれ、定義された量または濃度の既知のKd値を有する参照化合物68Ga[Ga]PSMA-10と混合し、ウェル内でLNCaP細胞とともに45分間インキュベートした。洗浄を繰り返した後、細胞結合活性を決定した。得られた阻害曲線を使用して、表1に報告されているIC50値およびKi値を計算した。
非特異的結合を決定するために、総ての化合物を過剰量のPSMA阻害剤2-PMPA (2(ホスホノメチル)-ペンタン酸)とさらに混合し、上記と同じLNCaPアッセイを行った。
TVリンカー単位とキレート剤-TVリンカー単位はどちらも、PSMAに対して、参照化合物PSMA-617と同様の親和性を有する。従って、リンカー単位としてQSを使用すると、ペプチドPSMA-617の使用に匹敵する親和性が得られる。DOTAGAキレート剤との結合も、放射性核種ガリウム-68およびルテチウム-177でのその標識も、親和性の低下には至らない。
KuEではなく結合単位EuEを使用すると、PSMA親和性が大幅に低下する。この結果により、PSMA結合ポケットにおけるEuE誘導体の不利な配向に関するドッキング研究の所見が確認される。
立体的に嵩高い細胞増殖抑制剤MMAEとValCitリンカーとTVリンカー単位QS.617.KuEの結合は、親和性の明確な低下に至る。
実施例7b:in vitroにおける二量体化合物MMAE.ValCit.QS.617.KuEの細胞傷害性の決定
CellTiter Blueアッセイでは、LNCaP細胞を供試物質とともに72時間インキュベートした後、化合物のIC50を決定した。表4は、純粋な有効成分MMAEと比較した、本発明(スキーム30)に従って好ましい化合物MMAE.ValCit.QS.617.KuEのIC50値を示す。
CellTiter Blueアッセイでは、LNCaP細胞を供試物質とともに72時間インキュベートした後、化合物のIC50を決定した。表4は、純粋な有効成分MMAEと比較した、本発明(スキーム30)に従って好ましい化合物MMAE.ValCit.QS.617.KuEのIC50値を示す。
本発明の化合物MMAE.ValCitQS.617.KuEは、in vitroで純粋な有効成分MMAEよりも幾分低い細胞傷害性を示すが、それにもかかわらず、より低いナノモル範囲にある。
Claims (8)
- 第1の化合物もしくは第1の化合物を含有する第1の担体物質を含有する第1の容器からなるか;あるいは
第2の化合物もしくは第2の化合物を含有する第2の担体物質を含有する第2の容器、および
第3の化合物もしくは第3の化合物を含有する第3の担体物質を含有する第3の容器
からなり;
前記第1の化合物は、構造
CT-L1-Chel-S1-TV;または
前記第2の化合物は、構造Chel-S-TVを有し;かつ
前記第3の化合物は、構造CT-L-TVを有し、構造中、
Chelは、放射性同位体の錯体形成のためのキレート剤のラジカルであり;
CTは、細胞傷害性化合物のラジカルであり;
TVは、構造[1]~[18]のうち1つから選択されるターゲティングベクターであり;
LおよびL1は独立に、
から選択される構造を有し;
構造中、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8およびM9は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、-(CH2)-、-(CH2CH2O)-、-CH2-CH(COOH)-NH-および-(CH2)mNH-を含んでなる群から独立に選択され、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8およびn9は、{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}のセットから独立に選択され;
Clvは、切断可能な基であり;
QSは、スクアリン酸ラジカル
Sは、Lと同じ(S=L)であり;かつ/または
S、S1およびS2は独立に、
から選択される構造を有し;
構造中、O1、O2およびO3は、アミド、カルボキサミド、ホスフィン酸、アルキル、トリアゾール、チオ尿素、エチレン、マレイミドラジカル、-(CH2)-、-(CH2CH2O)-、-CH2-CH(COOH)-NH-および-(CH2)qNH-を含んでなる群から独立に選択され、q=1、2、3、4、5、6、7、8、9または10;かつ
p1、p2およびp3は、{0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20}のセットから独立に選択される、
請求項1または2に記載の核医学/細胞傷害性デュアルセラノスティクスのための医薬キット。 - CTが、アドゼレシン、アレスタチン、アナストロゾール、アントラマイシン、ビカルタミド、ビゼレシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルゼレシン、CC-1065、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン(ara-C)、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デキサメタゾン、ジスルフィラム、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシンA、デュオカルマイシンB1、デュオカルマイシンB2、デュオカルマイシンC1、デュオカルマイシンC2、デュオカルマイシンD、デュオカルマイシンSA、エリスモデギブ、エトポシド(VP-16)、フルダラビン、フルオロウラシル(5-FU)、フルタミド、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イフォスファミド、L-アスパラギナーゼ、ロイプロリド、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、酢酸メゲストロール、メルファラン(BCNU)、メナジオン、メルタンシン、メトホルミン、メトトレキサート、ミラタキセル、ミトキサントロン、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、モテサニブ、メイタンシノイド、ナパブカシン、NSC668394、NSC95397、パクリタキセル、プレドニゾン、ピロロベンゾジアゼピン、パモ酸ピルビニウム、レスベラトロール、ルカパリブ、S2、S5、サリノマイシン、サリデギブ、シコニン、タモキシフェン、テモゾロミド、テセタキセル、テトラゾール、トレチノイン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、α-カコニン、α-ソラマージン、α-ソラニン、α-トマチンから選択される細胞傷害性化合物のラジカルである、請求項3に記載の放射性薬剤キット。
- 前記キレート剤Chelが、H4pypa、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、EDTMP(ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸))、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)およびその誘導体、DOTA(ドデカ-1,4,7,10-テトラアミン四酢酸)、DOTAGA(2-(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-4,7,10)-ペンタン二酸)およびその他のDOTA誘導体、TRITA(トリデカ-1,4,7,10-テトラアミン四酢酸)、TETA(テトラデカ-1,4,8,11-テトラアミン四酢酸)およびその誘導体、NOTA(ノナ-1,4,7-トリアミン三酢酸)およびその誘導体、例えば、NOTAGA(1,4,7-トリアザシクロノナン,1-グルタル酸,4,7-酢酸)、TRAP(トリアザシクロノナンホスフィン酸)、NOPO(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4-ビス[メチレン(ヒドロキシメチル)-ホスフィン酸]-7-[メチレン(2-カルボキシエチル)-ホスフィン酸])、PEPA(ペンタデカ-1,4,7,10,13-ペンタアミン五酢酸)、HEHA(ヘキサデカ-1,4,7,10,13,16-ヘキサアミン五酢酸)およびその誘導体、HBED(ヒドロキシベンジルエチレン-ジアミン)およびその誘導体、DEDPAおよびその誘導体、例えば、H2DEDPA(1,2-[[6-(カルボキシラート-)ピリジン-2-イル]メチルアミノ]エタン)、DFO(デフェロキサミン)およびその誘導体、トリスヒドロキシピリジノン(THP)およびその誘導体、例えば、YM103、TEAP(テトラアザシクロデカンホスフィン酸)およびその誘導体、AAZTA(6-アミノ-6-メチルペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-N,N,N’,N’-四酢酸)および誘導体、例えば、DATA((6-ペンタン酸)-6-(アミノ)メチル-1,4-ジアゼピン三酢酸);SarAr(1-N-(4-アミノベンジル)-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]-エイコサン-1,8-ジアミン)およびその塩、(NH2)2SAR(1,8-ジアミノ-3,6,10,13,16,19-ヘキサアザビシクロ[6.6.6]エイコサン)ならびにその塩および誘導体、アミノチオールおよびその誘導体を含んでなる群から選択される、請求項3~5のいずれか一項に記載の放射性薬剤キット。
- スペースSがLと同じ(S=L)である、請求項3~6のいずれか一項に記載の放射性薬剤キット。
- 前記第1、第2および第3の担体物質が、水、0.45%NaCl水溶液、0.9%NaCl水溶液、リンゲル液(乳酸リンゲル液)、5%デキストロース水溶液およびアルコール水溶液を含んでなる群から独立に選択される、請求項3~7のいずれか一項に記載の放射性薬剤キット。
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