JPWO2012173222A1 - ガリウム標識薬剤 - Google Patents
ガリウム標識薬剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2012173222A1 JPWO2012173222A1 JP2013520596A JP2013520596A JPWO2012173222A1 JP WO2012173222 A1 JPWO2012173222 A1 JP WO2012173222A1 JP 2013520596 A JP2013520596 A JP 2013520596A JP 2013520596 A JP2013520596 A JP 2013520596A JP WO2012173222 A1 JPWO2012173222 A1 JP WO2012173222A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- gallium
- tameol
- sal
- complex
- ligand
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 108
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 76
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 title claims description 76
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 122
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 claims abstract description 20
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 47
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 36
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 19
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 18
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 18
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 15
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 14
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 14
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 108010054176 apotransferrin Proteins 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 9
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 8
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- -1 antibodies Proteins 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-amino-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C GVIXTVCDNCXXSH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 3
- JNKAHWXKJLMQSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;triazide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].OCC(CO)(CO)CO JNKAHWXKJLMQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 3
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 6-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FPCPONSZWYDXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 2
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 2
- ZVYYAYJIGYODSD-LNTINUHCSA-K (z)-4-bis[[(z)-4-oxopent-2-en-2-yl]oxy]gallanyloxypent-3-en-2-one Chemical compound [Ga+3].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O ZVYYAYJIGYODSD-LNTINUHCSA-K 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 2-[4-[2-[[(2r)-1-[[(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-4-[[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]carbamoyl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicos-19-yl] Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)NC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1)C1=CC=CC=C1 RZHKDBRREKOZEW-AAXZNHDCSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 5-hydroxy-2,8,9-trioxa-1-gallabicyclo[3.3.2]decane-3,7,10-trione Chemical compound [Ga+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YEEGWNXDUZONAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000006364 Duff aldehyde synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700038672 Edotreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N Ferriprox Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=CN1C TZXKOCQBRNJULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 229910002604 Ga-H Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-FTXFMUIASA-N Germanium-68 Chemical compound [68Ge] GNPVGFCGXDBREM-FTXFMUIASA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- JYIOOEATQLTQCB-UHFFFAOYSA-N [N-]=[N+]=[N-].[Na+].C(=O)N(C)C Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].[Na+].C(=O)N(C)C JYIOOEATQLTQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052795 boron group element Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003266 deferiprone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N gallium(3+) Chemical compound [Ga+3] CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000001176 liquid chromatography-inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000012924 normal-phase thin-layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
(1)標的分子に結合する化合物と結合させたトリサリチルアルジミノメチル エタノール[tri−salicylaldiminomethyl−ethanol、H3(sal)3TAMEol]と、ガリウム67またはガリウム68とから形成される錯体構造を有する錯体を含み、標的部位への集積性および安定性が増加した放射性ガリウム標識薬剤。
(2)標的分子に結合する化合物と結合させたH3(sal)3TAMEolが、配列表の配列番号1に示す環状ペンタペプチドと結合させたH3(sal)3TAMEolである前記放射性ガリウム標識薬剤。
(3)6−アミノヘキサノアート c(RGDfK)結合サリチルアルデヒド(sal−hx−RGDfK)と、2,2’,2’’−トリ(アミノメチル)エタノール[2,2’,2’’−tri−(aminomethyl)−ethanol、TAMEol]と、ガリウム67またはガリウム68とをクエン酸溶液中で反応させることにより形成された錯体を含む、標的部位への集積性および安定性が増加した放射性ガリウム標識薬剤。
(4)診断用放射性標識薬剤である前記いずれかの放射性ガリウム標識薬剤。
(5)標的分子に結合する化合物と結合させたH3(sal)3TAMEolからなる、標的部位への集積性が増加した放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子。
(6)標的分子に結合する化合物とサリチルアルデヒドとを有する化合物およびTAMEolをインビトロで反応させることにより形成される化学構造を有する化合物からなる、標的部位への集積性が増加した放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子。
(7)標的分子に結合する化合物が、配列表の配列番号1に示す環状ペンタペプチドである前記放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子。
(8)前記いずれかの放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子を含む薬剤と、ガリウム67またはガリウム68を含む薬剤とを、別々の包装単位として含んでなるキット。
(9)sal−hx−RGDfKと、TAMEolと、ガリウム67またはガリウム68とを、別々の包装単位として含んでなるキット。
(10)標的分子に結合する化合物と結合させたH3(sal)3TAMEolを配位子として用い、ガリウム67またはガリウム68とインビトロで錯形成させることを含む放射性ガリウム標識薬剤の製造方法。
(11)標的分子に結合する化合物と結合させたH3(sal)3TAMEolが、配列表の配列番号1に示す環状ペンタペプチドと結合させたH3(sal)3TAMEolである前記放射性ガリウム標識薬剤の製造方法。
(12)sal−hx−RGDfKと、TAMEolと、ガリウム67またはガリウム68とをクエン酸溶液中で反応させることを含む、標的部位への集積性および安定性が増加した放射性ガリウム標識薬剤の製造方法。
ガリウム−67(67Ga)は[67Ga]Ga−citrate(富士フイルムRIファーマ株式会社、トウキョウ、ニッポン)を用いた。HPLCによる分析は、UV検出器L−7405、ポンプL−7100(HITACHI製)を使用して行った。RT−HPLCカラムは5C18−AR−300カラム(4.6×150mm、Nacalai Tesque製、キョウト、ニッポン)を用い、流速1mL/分でミリQ水(milliQ水、A相)とメタノール(B相)を50:50から0:100まで15分で変化させる直線グラジエント法(システム1)、あるいはA相:B相を90:10から40:60まで30分で変化させる直線グラジエント法(システム2)、さらに、TSKgel TMS250(4.6×75mm TOSOH、トウキョウ、ニッポン)を用いて、流速0.8mL/分で0.1M Tris−HNO3−バッファー pH7.0(C相)とアセトニトリル(D相)を95:5で溶出した(システム3)。溶出液はフラクションコレクター(RediFrac、GEヘルスケア バイオサイエンス製、トウキョウ)を用いて30秒毎に分取した。放射活性はオートウェルガンマカウンター(ARC−380M、アロカ、トウキョウ)を用いて計測した。また、LC−ICP−MSによる分析は、HPLC溶出液をICP−MS HP4500(アジレント、トウキョウ)にオンラインで接続し分析した。順相薄層クロマトグラフィー(TLC)には、シリカゲルプレート(メルクシリカゲル 60F254、日本メルク、トウキョウ)を、逆相薄層クロマトグラフィー(RP−TLC)には逆相シリカゲルプレート(メルクシリカゲル 60−RP−18F254S、日本メルク、トウキョウ)を用い、展開溶媒としてメタノール(システム4)あるいは0.1M 酢酸アンモニウム:メタノール=1:1を用いた。1H−NMR、ESI−MSおよびFAB−MSによる分析はそれぞれJEOL JNM−ALPHA 400 スペクトロメータ(JEOL社、トウキョウ)およびアジレント 6100A JEOL JMS−AX 505 マス スペクトロメータ(JEOL社、トウキョウ)を使用して行った。125I−Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Val(125I−RGDyV)および185/187Re−TMEC−[N−hx−c(RGDfK)]2は以前に報告した方法(特許文献1)に従って合成した。その他の試薬は特級試薬を購入し、そのまま使用した。
Gaと錯形成するときは6座配位子であるが、錯形成後残存した配位子が速やかにn座配位子(n=1−5)に崩壊するという薬剤設計を基に、配位子の骨格内にシッフ塩基を有するH3(sal)3TAMEolを合成した。
ペンタエリトリトール トリブロミン(Penta−erithoritol−tri−bromin) 2g(6.17mmol)とアジ化ナトリウム 4.7g(72mmol)をジメチルホルムアミド(dimethylformamide、DMF) 35mLに溶解し、窒素雰囲気下80℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残渣をジクロロメタン(dichloromethane) 30mLに溶解し、ミリQ水(milliQ水) 20mLで2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン:酢酸エチル(3:1)を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ペンタエリトリトール トリアジドを無色透明油状物として得た(収量1.10g;収率84%)。1H−NMR(CD3OD):TM3.34(s,6H,CH2)、3.49(s,2H,CH2)、FAB−MS(m/z):212[(M+H)+];Found:212.
ペンタエリトリトール トリアジド 1.10g(5.2mmol)と10% パラジウム炭素(Pd/C) 1.00gにメタノール 10mLを加え、水素雰囲気下4時間攪拌した。セライトろ過した後、溶液を減圧除去し、TAMEolを無色透明オイルとして得た。この化合物は精製をすることなく次の反応に用いた(収量177mg;収率25.6%)。1H−NMR(CD3OD) δ2.61(s,6H,CH2)、3.46(s,2H,CH2)FAB−MS(m/z):134[(M+H)+];Found:134.
TAMEol 170mg(1.27mmol)とサリチルアルデヒド(salicylaldehyde) 489mg(4mmol)をメタノール 10mLに溶解した。一晩室温で静置し、溶媒を減圧濃縮し黄色結晶を得た。結晶を最少量のメタノールに溶解し、再結晶することでH3(sal)3TAMEolを黄色結晶として得た(収量83mg;収率14.6%)。1H−NMR 3.72(s,6H,CH2),3.75(s,2H,CH2),6.89(t,3H,CH),6.97(d,3H,CH),7.25(d,3H,CH),7.34(t,3H,CH),8.41(s,3H,CH=N),FAB−MS(m/z):446[(M+H)+];Found:446.
H3(sal)3TAMEolを基本骨格とし、かつ、標的分子認識素子としてc(RGDfK)(配列表の配列番号1)を有する配位子H3(RGD−hx)3TAMEolの合成を試みた。H3(sal)3TAMEolの各サリチルアルデヒドに標的分子認識素子を結合することで、3価の標識体が得られる。標的分子への結合部位を複数有する多価薬剤の親和性には、それぞれの結合部位同士の距離が重要となる。実際、αvβ3インテグリンを標的としたRGD結合薬剤の多価効果についての検討で、RGDペプチド間に25〜30bondの距離が必要とされている。そこでRGDと配位子のスペーサーとしてヘキサン酸を選択して、H3(RGD−hx)3TAMEolの合成を試みた。
パラヒドロキシ安息香酸 5.0g(36mmol)をトリフルオロ酢酸(trifluoroacetic acid、TFA) 13mLに懸濁させ、TFA 15mLに溶解したヘキサメチレンテトラミン(hexamethylentetramine) 5.1g(36mmol)を窒素雰囲気下室温で滴下した。原料が消失するまで70℃で還流した後、室温下4N HCl 100mLを加えた。3時間攪拌後、黄色の析出物をろ取し、300mLのミリQ水で洗浄することにより目的物を得た(収量2.1g;収率35%)。1H−NMR(CD3OD) 7.01(d,1H,Aril),8.15(d,1H,Aril),8.38(s,1H,Aril),10.11(s,1H,CHO).
3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸 500mg(3.0mmol)とオルトアミノフェノール(o−amino−phenol) 328mg(3.0mmol)をメタノール(30mL)に溶解した。70℃で5分間還流後室温まで冷却し、析出した赤褐色結晶をろ取することで目的物を得た(収量240mg;収率31%)。1H−NMR(ジメチルスルホキシド(DMSO)) 6.90(t,1H,CH),6.96(dd,2H,CH),7.12(t,1H,CH),7.43(d,1H,CH),7.91(d,1H,CH) 8.24(s,1H,CH) 9.10(s,1H,CH=N).ESI−M (m/z):256[(M−H)−];Found:256.
6−アミノヘキサン酸(6−Aminohexanoic acid) 2.5g(19mmol)を水 38mLに溶解させ、10% NaHCO3溶液 38mLを加え攪拌した。その後、ジオキサン 38mLに溶解したFmoc−Cl 3.1g(21mmol)を先の溶液に0℃でゆっくりと滴下した。室温で48時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン 100mLに溶解し、2N HCl 30mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム−メタノール(40:1)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を白色結晶として得た(収量1.61g;収率24%)。ESI−MS(m/z):354[(M+H)+];Found:354.
Fmoc−6−アミノヘキサン酸 324mg(0.92mmol)、cyclo[Arg(Pbf)−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys] 838mg(0.92mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(hydroxybenzotriazole、(HOBt) 156mg(1.02mmol)を乾燥DMF 43.7mLに溶解した。1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド[1−Ethyl−3−(3−dimethylaminopropyl)−carobodiimide、WSCI] 194mg(1.02mmol)の乾燥DMF(32.8mL)溶液を氷冷攪拌下ゆっくりと滴下し、室温で二晩攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン 100mLに溶解し、5% クエン酸(30mL)、ブリン(30mL)、5% NaHCO3(30mL)、ブリン(30mL)、そして5% クエン酸(30mL)を用いて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に少量のジエチルエーテル(Et2O)を加え、析出した薄黄色の結晶を粗生成物として得た。クロロホルム−メタノール(10:1)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物を灰白色の結晶として得た(収量705.4mg;収率61.5%)。ESI−MS(m/z):1247[(M+H)+];Found:1247.
Fmoc−6−アミノヘキサノアート−c[Arg(Pbf)−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys] 697.5mg(0.56mmol)を5% ピペリジン/DMF溶液 46.5mLに溶解し、室温で10分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をノルマルヘキサン(n−hexane)(100mL)およびEt2O(100mL)で洗浄することにより目的とする灰白色結晶を得た(収量578.2mg;収率100%)。ESI−MS(m/z):1025[(M+H)+];Found:1025.
4−ヒドロキシ−3−[(2−ヒドロキシフェニルイミノ)メスチル]安息香酸 31mg(146.4μmol)、hx−c[R(Pbf)GD(OtBu)fK] 100mg(97.6μmol)、HOBt 15mg(10.7μmol)を乾燥DMF 44mLに溶解した。乾燥DMF 4.4mLに溶解したWSCI/HCl 19mg(10.7μmol)を氷冷攪拌下ゆっくり滴下した。室温で2日攪拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル 5mLおよび5% クエン酸 5mLで洗浄後、橙黄色の結晶を粗成生物として得た。これ以上の精製を行わず、次の反応に用いた(粗収量:96.5mg;粗収率:77%)。ESI−MS(m/z):1265[(M+H)+];Found:1265.
Sal−hx−c[R(Pbf)GD(OtBu)fK] 70mg(55.4μmol)をTFA:水=9:1の溶液30mLに溶解し、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を水とアセトニトリル 9:1溶液に溶解し、HPLC(システム1)で分取した(収量:13.48mg;収率:28.9%)。ESI−MS(m/z):865[(M+H)+];Found:865.
Ga−(sal)3TAMEolおよびGa−(RGD−hx)3TAMEolの合成法を化学反応式3に示す。Ga−(RGD−hx)3TAMEolはクエン酸ガリウム(Ga−citrate)との配位子交換反応により合成した。
H3(sal)3TAMEol 12.8mg(28.9μmol)とガリウム−アセチルアセトナート(acetylacetonate) 10.5mg(28.6μmol)をエタノール 8.5mLに溶解し、80℃で12時間還流した。析出した淡黄色結晶を濾取し、目的とするガリウム錯体を得た(収量8mg;収率54%)。FAB−MS(m/z):511[(M+H)+];Found:510.
TAMEol 0.033mg(250nmol)、sal−hx−RGDfK 0.86mg(1μmol)をミリQ水 120μLに溶解した。GaCl3 34mg(196μmol)を0.1N クエン酸三ナトリウム溶液 4mLに溶解し、0.2N NaOH溶液でpH6〜6.5に調整した溶液5μLを先の溶液に加え、80℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、RT−HPLC(システム3)により精製し、目的とする錯体を得た(収量0.1mg;収率14.4%)。ESI−MS(m/z):1370[(M+2H)2+],914[(M+3H)3+];Found:1370(m/2z),914(m/3z).
4−1. 67 Ga−(sal) 3 TAMEolの作製
H3(sal)3TAMEol 0.5mgを1.12mLのエタノールに溶解した。本溶液20μLに67Ga−citrate溶液を20μL加え、80℃で15分間加熱した。放射化学的収率はTLC(システム4)により求めた。
2mM sal−hx−RGDfKと0.57mM TAMEolを含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液20μLに67Ga−citrate溶液40μLを加え、80℃で1時間加熱した。放射化学的純度はTLC(システム5)およびRP−HPLC(システム3)により求めた。
67Ga−(sal)3TAMEolは、上記のように67Ga−citrateとH3(sal)3TAMEolとの配位子交換反応により、最終濃度5×10−4Mにおいて放射化学的収率95%以上で得られた。
67Ga−(RGD−hx)3TAMEolは、上記のようにsal−hx−RGDfKとTAMEolを混合した溶液に67Ga−citrateを加えて加熱することにより合成した。本合成方法では、ガリウムの配位した錯体は三価錯体として安定に存在するが,ガリウムが配位しないものは一価配位子のまま存在すると考えられる。そこで、RT−HPLCでの分析および質量分析により構造を確認した非放射性ガリウム錯体Ga−(RGD−hx)3TAMEolのRT−HPLCにおける保持時間と放射性ガリウム錯体の保持時間とを比較することにより、67Ga−(RGD−hx)3TAMEolの形成の確認を行った。
配位子であるH3(sal)3TAMEolの安定性の評価を行った。H3(sal)3TAMEolを1mM/エタノール溶液として37℃で1時間インキュベーションした。また、H3(sal)3TAMEolの1mM/エタノール溶液を10mMリン酸緩衝液(pH7.4)で3倍に希釈し、37℃で1時間インキュベーションした。両溶液をRP−HPCL(システム3)により分析し、分解で生じるサリチルアルデヒドの量を比較した。
67Ga−(sal)3TAMEolの安定性を評価するために、アポトランスフェリンに対する安定性を評価した。Gaは鉄イオンと似た性質をもち、炭酸イオン存在下では血漿タンパク質であるトランスフェリンと結合する。そのため、不安定なGa錯体は血漿中で分解し、トランスフェリンと結合後、肝臓などへ運ばれる。RT−HPLCで精製した67Ga−(sal)3TAMEolの炭酸イオン存在下におけるアポトランスフェリンに対する安定性を検討した。
標的分子認識素子を3個有する3価の放射性ガリウム錯体67Ga−(RGD−hx)3TAMEolの標的分子αvβ3インテグリンへの結合親和性を、125I−RGDyVとの競合的結合アッセイにより検討した。対照化合物として、環状ペンタペプチドであり1価化合物であるc(RGDyV)(配列番号2)および2価化合物である185/187Re−TMEC−[N−hx−c(RGDfK)]2(特許文献2)を使用した。
配列番号2:環状ペプチド。
Claims (12)
- 標的分子に結合する化合物と結合させたトリサリチルアルジミノメチル エタノール[tri−salicylaldiminomethyl−ethanol、H3(sal)3TAMEol]と、ガリウム67またはガリウム68とから形成される錯体構造を有する錯体を含み、標的部位への集積性および安定性が増加した放射性ガリウム標識薬剤。
- 標的分子に結合する化合物と結合させたH3(sal)3TAMEolが、配列表の配列番号1に示す環状ペンタペプチドと結合させたH3(sal)3TAMEolである請求項1に記載の放射性ガリウム標識薬剤。
- 6−アミノヘキサノアート c(RGDfK)結合サリチルアルデヒドと、2,2’,2’’−トリ(アミノメチル)エタノール[2,2’,2’’−tri−(aminomethyl)−ethanol、TAMEol]と、ガリウム67またはガリウム68とをクエン酸溶液中で反応させることにより形成された錯体を含む、標的部位への集積性および安定性が増加した放射性ガリウム標識薬剤。
- 診断用放射性標識薬剤である請求項1から3のいずれか1項に記載の放射性ガリウム標識薬剤。
- 標的分子に結合する化合物と結合させたトリサリチルアルジミノメチル エタノール[tri−salicylaldiminomethyl−ethanol、H3(sal)3TAMEol]からなる、標的部位への集積性が増加した診断用放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子。
- 標的分子に結合する化合物とサリチルアルデヒドとを有する化合物および2,2’,2’’−トリ(アミノメチル)エタノール[2,2’,2’’−tri−(aminomethyl)−ethanol、TAMEol]をインビトロで反応させることにより形成される化学構造を有する化合物からなる、標的部位への集積性が増加した放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子。
- 標的分子に結合する化合物が配列表の配列番号1に示す環状ペンタペプチドである請求項5または6に記載の放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子。
- 請求項5から7のいずれか1項に記載の放射性ガリウム標識薬剤の調製用配位子を含む薬剤と、ガリウム67またはガリウム68を含む薬剤とを、別々の包装単位として含んでなるキット。
- 6−アミノヘキサノアート c(RGDfK)結合サリチルアルデヒドと、2,2’,2’’−トリ(アミノメチル)エタノール[2,2’,2’’−tri−(aminomethyl)−ethanol、TAMEol]と、ガリウム67またはガリウム68とを、別々の包装単位として含んでなるキット。
- 標的分子に結合する化合物と結合させたトリサリチルアルジミノメチル エタノール[tri−salicylaldiminomethyl−ethanol、H3(sal)3TAMEol]を配位子として用い、ガリウム67またはガリウム68とインビトロで錯形成させることを含む放射性ガリウム標識薬剤の製造方法。
- 標的分子に結合する化合物と結合させたH3(sal)3TAMEolが、配列表の配列番号1に示す環状ペンタペプチドと結合させたH3(sal)3TAMEolである請求項10に記載の放射性ガリウム標識薬剤の製造方法。
- 6−アミノヘキサノアート−c(RGDfK)結合サリチルアルデヒドと、2,2’,2’’−トリ(アミノメチル)エタノール[2,2’,2’’−tri−(aminomethyl)−ethanol、TAMEol]と、ガリウム67またはガリウム68とをクエン酸溶液中で反応させることを含む、標的部位への集積性および安定性が増加した放射性ガリウム標識薬剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2011135535 | 2011-06-17 | ||
JP2011135535 | 2011-06-17 | ||
PCT/JP2012/065332 WO2012173222A1 (ja) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | ガリウム標識薬剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2012173222A1 true JPWO2012173222A1 (ja) | 2015-02-23 |
JP5971867B2 JP5971867B2 (ja) | 2016-08-17 |
Family
ID=47357200
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013520596A Expired - Fee Related JP5971867B2 (ja) | 2011-06-17 | 2012-06-15 | ガリウム標識薬剤 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5971867B2 (ja) |
WO (1) | WO2012173222A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04500072A (ja) * | 1988-07-19 | 1992-01-09 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 新規Tc―99m錯体 |
JP2009132691A (ja) * | 2007-10-29 | 2009-06-18 | Chiba Univ | 放射性標識薬剤 |
WO2010125647A1 (ja) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 国立大学法人 千葉大学 | 放射性標識薬剤 |
-
2012
- 2012-06-15 JP JP2013520596A patent/JP5971867B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-06-15 WO PCT/JP2012/065332 patent/WO2012173222A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04500072A (ja) * | 1988-07-19 | 1992-01-09 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 新規Tc―99m錯体 |
JP2009132691A (ja) * | 2007-10-29 | 2009-06-18 | Chiba Univ | 放射性標識薬剤 |
WO2010125647A1 (ja) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 国立大学法人 千葉大学 | 放射性標識薬剤 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6016010939; Gottschaldt,M. et al.: 'InIII and GaIII Complexes of Sugar-Substituted Tripodal Trisalicylidene Imines: The First 68Ga-Label' Eur. J. Inorg. Chem. Vol.2009, No.28, 200910, p.4298-307 * |
JPN6016010940; Knetsch,P.A. et al.: '[68Ga]NODAGA-RGD for imaging alphavbeta3 integrin expression.' Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging Vol.38, No.7, 20110413, p.1303-12 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5971867B2 (ja) | 2016-08-17 |
WO2012173222A1 (ja) | 2012-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7393485B2 (ja) | 前立腺特異的膜抗原(psma)の標識インヒビター、前立腺癌の治療のための画像化剤および薬剤としてのその使用 | |
JP7376481B2 (ja) | 鉛またはトリウム放射性核種に連結されたpsma標的化化合物を含む錯体 | |
JP7059372B2 (ja) | デュアルモードの放射性トレーサーおよび療法剤 | |
Suzuki et al. | Synthesis and evaluation of a novel 68Ga-chelate-conjugated bisphosphonate as a bone-seeking agent for PET imaging | |
US10646598B2 (en) | Cage-like bifunctional chelators, copper-64 radiopharmaceuticals and PET imaging using the same | |
TR201808820T4 (tr) | Nükleer görüntüleme ve radyoterapi için şelatörlerin etkili sentezi: bileşimler ve uygulamalar. | |
JPWO2019065774A1 (ja) | 放射性薬剤 | |
WO2020065045A1 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers | |
CN109438517B (zh) | 一种与羰基金属核心配位的双功能连接剂的配合物及其制备方法 | |
KR20180118658A (ko) | 방사성 표지 약제 | |
Lee et al. | Synthesis and biological evaluation of RGD peptides with the 99m Tc/188 Re chelated iminodiacetate core: Highly enhanced uptake and excretion kinetics of theranostics against tumor angiogenesis | |
CN107847618A (zh) | Hbed‑二膦酸盐/酯、其放射金属轭合物和它们作为治疗诊断剂的用途 | |
Paparidis et al. | Synthesis and evaluation of 99mTc/Re-tricarbonyl complexes of the triphenylphosphonium cation for mitochondrial targeting | |
CN107438615A (zh) | 用于制备放射性核素络合物的方法和试剂盒 | |
WO2023019303A1 (en) | Radiopharmaceuticals, methods for the production thereof, and uses in treatment, diagnosis and imaging diseases | |
CA3171753A1 (en) | Stable formulations for radionuclide complexes | |
JP5481673B2 (ja) | 放射性標識薬剤 | |
KR20080059159A (ko) | 바이오틴 다이아미노유도체 및 이들의 거대고리킬레이트제와의 접합체 | |
JP5971867B2 (ja) | ガリウム標識薬剤 | |
CA3208649A1 (en) | Precursor and radiotracer for neuroendocrine theranostics | |
KR102389014B1 (ko) | 신규 암 치료 및 진단용 방사성 화합물이 결합된 인간 EphA2 특이적 모노바디 제조법 및 그의 용도 | |
JP5604680B2 (ja) | 放射性標識薬剤 | |
RU2730507C1 (ru) | Соединение для диагностики опухолей, экспрессирующих псма, и композиция на его основе | |
WO2024064969A2 (en) | High-purity copper radiopharmaceutical compositions and diagnostic and therapeutic uses thereof | |
Lodhi | Synthesis and In Vivo Biological Evaluation of 99mTc (I) Tri-carbonyl Based Radiopharmaceuticals for SPECT Imaging |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150612 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150612 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160323 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160519 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160621 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160711 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5971867 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |