CN113166087B - 屏蔽剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及可用作用于PSMA疗法的屏蔽剂的化合物。本公开内容涉及用与一种或多种屏蔽剂组合的一种或多种放射治疗剂来治疗表达PSMA的癌症的方法。本公开内容涉及使用与一种或多种屏蔽剂组合的含有放射性核素的一种或多种显像剂的成像方法。本公开内容还涉及制备屏蔽剂的方法。

Description

屏蔽剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2018年9月21日提交的美国临时申请序列号62/734,690的优先权，所述美国临时申请的整体公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及可用作用于PSMA疗法的屏蔽剂的化合物。本公开内容涉及用与一种或多种屏蔽剂组合的一种或多种放射治疗剂来治疗表达PSMA的癌症的方法。本公开内容涉及使用与一种或多种屏蔽剂组合的含有放射性核素的一种或多种显像剂的成像方法。本公开内容还涉及制备屏蔽剂的方法。
背景技术
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是具有～110kD分子量的II型细胞表面膜结合糖蛋白，其包括细胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)和广泛的细胞外结构域(氨基酸44-750)。尽管细胞内区段和跨膜结构域的功能目前被认为是无关重要的，但细胞外结构域涉及几种不同的活性。PSMA在中枢神经系统中起作用，在其中它将N-乙酰基-天冬氨酰谷氨酸(NAAG)代谢为谷氨酸和N-乙酰基天冬氨酸。相应地，它有时也被称为N-乙酰基α连接的酸性二肽酶(NAALADase)。由于PSMA在近端小肠中的作用，它有时也被称为叶酸水解酶I(FOLH I)或谷氨酸羧肽酶(GCP II)，在所述近端小肠中，它从来自肽和小分子的聚-γ-谷氨酸叶酸和α-连接的谷氨酸中去除γ-连接的谷氨酸。
PSMA被命名在很大程度上是因为其在前列腺癌细胞上的较高表达水平；然而，其对前列腺癌细胞的具体功能仍有待解决。PSMA表达在人中是高度受限的，仅存在于唾液腺组织、肾组织、小肠和大肠中的少量细胞中。当与人体中的其它器官如肾脏、近端小肠和唾液腺相比时，PSMA在恶性前列腺组织中是过表达的。较高的PSMA表达与高级别、转移性和去势抗性疾病相关。前列腺癌中的肿瘤表达通常高100到1,000倍。与许多其它膜结合蛋白不同，PSMA以与细胞表面结合的受体如维生素受体相似的方式，经历快速内在化到细胞内。PSMA通过网格蛋白包被的小窝内在化，且随后可以再循环到细胞表面或进入溶酶体。已提出PSMA的二聚体形式和单体形式是可相互转化的，尽管相互转化的直接证据存在争论。即使如此，仅PSMA的二聚体具有酶促活性，而单体则没有。
PSMA还可以在其它肿瘤的新血管系统中表达，所述肿瘤例如甲状腺癌、肾透明细胞癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性成胶质细胞瘤、恶性黑色素瘤、胰腺导管癌、非小细胞肺癌、和软组织肉瘤、乳腺癌。这些癌症代表了大范围的不同肿瘤，具有不同的组织学亚型、生长速率和细胞周期时间。在一些情况下，癌症嵌入具有可变辐射耐受性的正常组织内。另外，较大沉积物的低氧区域也可能导致辐射抗性。已知这些因素和其它因素导致对传统外线束放射疗法的不同固有应答。
尽管PSMA在前列腺细胞的细胞表面上的活性仍有待调查，但本文的发明人已认识到PSMA代表了关于生物活性剂或生物活性剂组合的选择性和/或特异性递送的可行靶，所述生物活性剂包括针对此类前列腺细胞的药物化合物。一种此类药物化合物是可用于治疗癌症的式I的化合物
其中将177Lu与化合物络合以提供I-Lu，或将225Ac与化合物I络合以提供I-Ac，如WO2015/055318中所述。化合物I-Lu和I-Ac可以根据WO2015/055318中所述的方法进行制备，关于化合物I-Lu和I-Ac的制备，通过参考将WO2015/055318并入，如实施例3和实施例5中所述。
另一种此类药物化合物是可用于治疗癌症的化合物Ia
(又名(3S,10S,14S)-3-[(萘-2-基)甲基]-1,4,12-三氧代-1-[(1R,4S)-4-[[2-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基]乙酰胺基]甲基]环己基]-2,5,11,13-四氮杂十六烷-10,14,16-三甲酸)，其中将177Lu与化合物Ia络合以提供Ia-Lu，或将225Ac与化合物络合以提供Ia-Ac，如WO2015/055318中所述。化合物Ia-Lu和Ia-Ac可以根据WO2015/055318中所述的方法进行制备，关于化合物Ia-Lu和Ia-Ac的制备，通过参考将WO2015/055318并入，如实施例3和实施例5中所述。
化合物I或Ia可以描述为与PSMA(前列腺特异性膜抗原)特异性结合的小分子，所述PSMA在前列腺癌细胞的表面上表达。化合物I或Ia可以被表征为由以下组成：药效团配体，谷氨酸-尿素-赖氨酸；螯合剂，DOTA(能够与177Lu和225Ac络合)；以及将配体和螯合剂连接的接头。不受理论的束缚，认为基于尿素的药效团配体允许该试剂与在疾病部位处的PSMA结合并被其内在化。进一步认为，I-Lu、I-Ac、Ia-Lu或Ia-Ac的结合可以导致通过内吞作用的内在化，所述内吞作用可以提供配体及其结合的放射性货物在癌细胞内的持续保留。
在临床上以前使用的放射配体疗法(RLT)包括甲状腺癌中的131I，以及用于治疗骨转移的发出α辐射的元素例如223镭或89锶。
177Lu具有6.7天的半衰期。它发出由带负电的β粒子(电子)组成的0.5MeV能量的组合，所述粒子无序地行进穿过大约20-80个细胞或0.5-2mm的组织，并且占优势地引起碱基损伤和单链断裂。在高剂量下，这些病变可以相互作用，以将亚致死性损伤(SLD)或潜在致死性损伤(PLD)转换为不可挽回的致死性损伤。177Lu还发出113Kv和208kV辐射，其可以用于成像。
225Ac具有9.9天的半衰期，并且相比之下，发出8.38MV能量的α粒子。仅0.5％的能量作为142Kv光子发射而发出。因此，大多数辐射粒子是带正电的，并且是β粒子的约8,000倍大。此外，来自这些粒子的能量沉积在相对较短的距离(2-3个细胞)上。结果，存在以具有多个损伤位点的双链断裂形式的致密且严重的组织损伤，其代表了无法挽回的致死性损伤。这称为高线性能量转移(LET)或致密离子化电离，并且它递送的吸收剂量是β的3-7x。
由于每种弹头的特性差异，预计由任一种同位素(177Lu或225Ac)施加的细胞损伤类型也是不同的。177Lu被认为提供了更长的辐射路径长度，并且因此可以有效地将辐射传递给邻近细胞。尤其是在氧的存在下，单链断裂的优势提供了修复亚致死性损伤(SLD)和或潜在地致死性损伤(PLD)的机会，提供了用于正常组织修复的最佳条件。相反地，225Ac递送非常强大的高LET辐射，并且关于正常组织修复的潜力有限得多。α辐射的放射学生物学有效性是β辐照的至少5倍，并且对于施用的剂量，必须考虑相对生物学有效性(RBE)。使用225Ac疗法，所施加的DNA损伤类型不要求氧的存在，因此它在低氧肿瘤区域也是更有效的。225Ac治疗的可能缺点在于，短路径长度可以导致仅在2-4个细胞的短距离内沉积的大量有害辐射。
另一种此类化合物是PSMA成像缀合物2a
(又名(2R,5S,8S,12S,15S,29S,33S)-8-氨基-12,15-二苄基-5-(羧甲基)-1-巯基-4,7,11,14,17,26,31-七氧代-3,6,10,13,16,25,30,32-八氮杂三十五烷-2,29,33,35-四甲酸)。99mTc(或类似的放射性金属同位素)可以与缀合物2a络合，并且如WO2009/026177中所述，可用于患者的成像。PSMA成像缀合物2a可以根据WO2009/026177中所述的方法进行制备，关于PSMA成像缀合物2a的制备，通过参考将WO2009/026177并入，如实施例中所述。
另一种此类化合物是PSMA成像缀合物4
(又名4,6,12,19-四氮杂二十二烷-1,3,7-三甲酸，22-[3-[[[2-[[[5-(2-2-羧乙基)-2-羟苯基]甲基](羧甲基)氨基]乙基](羧甲基)氨基]甲基]-4-羟基-苯基]-5,13,20-三氧代-,(3S,7S))，其中67Ga或68Ga(或类似的放射性金属同位素)与缀合物络合，可用于癌症成像，如Eder M，Schafer M，Bauder-Wust U，Hull WE，Wangler C，Mier W等人，68Ga-complex lipophilicity and the targeting property of a urea-based PSMAinhibitor for PET imaging.Bioconjug Chem.2012；23:688–97中所述。PSMA成像缀合物4可以根据(Eder，2012)中所述的方法进行制备，并且关于PSMA成像缀合物4的制备，通过参考将(Eder，2012)并入，如实施例中所述。
含有放射性核素(例如用于疾病治疗的177Lu和225Ac或99mTc和67Ga或68Ga)的PSMA缀合物的使用，可以导致放射性核素的脱靶递送。不受理论的束缚，认为此类脱靶递送可以在其中表达PSMA的组织，而不是在含有表达PSMA的癌细胞的组织中发生。例如，使用放射性标记的PSMA化合物和成像缀合物的生物分布实验，例如本文所述的那些，可以显示放射性核素在组织例如肾脏中的积累。开发可用作屏蔽剂的化合物将是有利的，所述化合物待在使用放射性标记的PSMA化合物和成像缀合物来治疗患者或对患者进行成像的方法中施用。
发明内容
在一些实施方案中，本公开内容提供了可用作PSMA的屏蔽剂的化合物。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗需要此类治疗的患者中的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的含有放射性核素例如177Lu或225Ac的化合物(放射性标记的治疗剂)，所述化合物与本公开内容的一种或多种屏蔽剂组合。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在患者中成像的方法，其包括向患者施用有效量的含有放射性核素例如99mTc、67Ga或68Ga的缀合物(成像缀合物)，所述缀合物与本公开内容的一种或多种屏蔽剂组合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗患者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的化合物Ia-Lu或Ia-Ac，所述化合物与有效量的屏蔽剂例如本文所述的那些屏蔽剂组合。在一些实施方案中，该方法包括施用Ia-Lu和Ia-Ac的组合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于对患者进行成像的方法，其包括施用有效量的由放射性核素例如67Ga、68Ga或99mTc标记的成像缀合物，例如成像缀合物3或4，所述成像缀合物与有效量的屏蔽剂例如本文所述的那些屏蔽剂组合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了化合物Ia-Lu或Ia-Ac用于与有效量的屏蔽剂例如本文所述的那些屏蔽剂组合，治疗患者中的癌症的用途。在一些方面，该用途包括向患者施用组合的治疗有效量的化合物Ia-Lu和治疗有效量的化合物Ia-Ac。
在一些实施方案中，本公开内容提供了由放射性核素例如67Ga、68Ga或99mTc标记的成像缀合物，例如成像缀合物3或4用于对患者进行成像的用途，所述成像缀合物与有效量的屏蔽剂例如本文所述的那些屏蔽剂组合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了化合物Ia-Lu或Ia-Ac在制造可用于与有效量的屏蔽剂例如本文所述的那些屏蔽剂组合，治疗患者中的癌症的药剂中的用途。在一些方面，药剂包含化合物Ia-Lu和Ia-Ac的治疗有效组合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了由放射性核素例如67Ga、68Ga或99mTc标记的成像缀合物，例如成像缀合物3或4在制造用于与有效量的屏蔽剂例如本文所述的那些屏蔽剂组合，对患者进行成像的药剂中的用途。
在这些实施方案的一些方面，癌症是表达PSMA的癌症。在这些实施方案的一些方面，化合物或成像缀合物是至少约98百分比纯的。在一些实施方案中，癌症选自神经胶质瘤、癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌和骨髓瘤。
在这些实施方案的一些方面，癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部癌、颈部癌、皮肤黑色素瘤、眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌症、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、非小细胞肺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、甲状腺癌、膀胱移行细胞癌、结肠腺癌、神经内分泌癌、多形性成胶质细胞瘤、恶性黑色素瘤、胰腺导管癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、胸膜间皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、输尿管癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤和胃食管连接部腺癌。在这些实施方案的一些方面，癌症是原发性或继发性脑癌。在这些实施方案的一些方面，癌症是前列腺癌。在这些实施方案的一些方面，癌症是转移性前列腺癌。
在这些实施方案的一些方面，化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的组合以胃肠外剂型施用。在这些实施方案的一些方面，胃肠外剂型选自皮内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内和鞘内。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约2GBq至约13GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约4GBq至约11GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约5GBq至约10GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约6GBq至约9GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约6.5GBq至约8.5GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约7GBq至约8GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约7.4GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约15GBq至约200GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约25GBq至约185GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约35GBq至约150GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约40GBq至约100GBq。在这些实施方案的一些方面，I-Lu或Ia-Lu的总剂量为约44GBq。在这些实施方案的一些方面，受试者的最大治疗持续时间为约19至23个月。
在这些实施方案的一些方面，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约1MBq至约20MBq。在这些实施方案的一些方面，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约4MBq至约14MBq。在这些实施方案的一些方面，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约5MBq至约10MBq。在这些实施方案的一些方面，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约6MBq至约8MBq。在这些实施方案的一些方面，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约1MBq至约4MBq。在这些实施方案的一些方面，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约2MBq至约3MBq。在这些实施方案的一些方面，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约2.5MBq。
在其它方面，本文描述的方法和用途进一步包括对通过癌症的PSMA表达进行成像。在这些实施方案的一些方面，成像步骤在施用步骤之前发生。在这些实施方案的一些方面，成像步骤在施用步骤之后发生。在这些实施方案的一些方面，通过成像来执行成像，其中所述成像选自SPECT成像、PET成像、IHC和FISH。在这些实施方案的一些方面，通过SPECT成像来执行成像。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的成像包括向患者施用式2的PSMA配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中R'是氢，或R'选自烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自是任选取代的，并且其中放射性核素与缀合物结合。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的成像包括施用式3的PSMA配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中R'是氢，或R'选自烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自是任选取代的，并且其中M是放射性核素的阳离子。在这些实施方案的一些方面，缀合物或其药学上可接受的盐中的M选自镓的同位素、铟的同位素、铜的同位素、锝的同位素和铼的同位素。在这些实施方案的一些方面，缀合物或其药学上可接受的盐中的M是锝的同位素。
在这些实施方案的一些方面，PSMA配体-成像缀合物具有式2a
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。在这些实施方案的一些方面，PSMA配体-成像缀合物具有式3a
或其药学上可接受的盐。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的成像包括向患者施用式4的PSMA配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。在这些实施方案的一些方面，放射性核素是67Ga或68Ga。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的成像包括检测为了治疗目的而施用的式I-Lu或Ia-Lu的化合物。
在其它方面，本文所述的方法和用途进一步包括通过成像确定患者的PSMA状态。在这些实施方案的一些方面，确定步骤在施用步骤之前发生。在这些实施方案的一些方面，确定步骤在施用步骤之后发生。在这些实施方案的一些方面，成像是SPECT成像。在这些实施方案的一些方面，患者的PSMA状态与对患者的临床益处相关联。在这些实施方案的一些方面，临床益处选自肿瘤生长的抑制、稳定的疾病、部分应答和完全应答。在这些实施方案的一些方面，临床益处是稳定的疾病。在这些实施方案的一些方面，PSMA阳性病变指示功能活跃的PSMA。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的确定包括向患者施用式2的PSMA配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中R'是氢，或R'选自烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自是任选取代的，并且其中所述缀合物与放射性核素结合。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的确定包括施用式3的PSMA配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中R'是氢，或R'选自烷基、氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自是任选取代的，并且其中M是放射性核素的阳离子。
在这些实施方案的一些方面，缀合物或其药学上可接受的盐中的M选自镓的同位素、铟的同位素、铜的同位素、锝的同位素和铼的同位素。在这些实施方案的一些方面，成像缀合物或其药学上可接受的盐中的M是锝的同位素。在这些实施方案的一些方面，PSMA配体-成像缀合物具有式2a
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。
在这些实施方案的一些方面，PSMA配体-成像缀合物具有式3a
或其药学上可接受的盐。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的确定包括向患者施用式4的PSMA配体-成像缀合物
或其药学上可接受的盐，其中放射性核素与缀合物结合。在这些实施方案的一些方面，放射性核素是67Ga或68Ga。
在这些实施方案的一些方面，如本文所述的确定包括检测为了治疗目的而施用的式I-Lu或Ia-Lu的化合物。
在一些实施方案中，可与本公开内容以及本文所述的各种方法结合使用的屏蔽剂可以是选自以下的化合物：
/>
/>
在一些实施方案中，本公开内容提供了选自以下的化合物：
/>
某些实施方案通过下述列举的条款进一步描述：
1.一种化合物，其选自：
/>
2.一种用于治疗患者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的放射性标记的治疗剂，所述治疗剂与有效量的屏蔽剂组合。
3.条款2的方法，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。
4.条款2或3的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
5.条款2至4中任一项的方法，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
6.条款2至4中任一项的方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
7.条款2至6中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
/>
8.条款2至6中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
9.一种选自以下的化合物：
/>
/>
其用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合，治疗需要此类治疗的患者中的癌症。
10.条款9的化合物，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。
11.条款9或10的化合物，其中所述癌症是前列腺癌。
12.条款9至11中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
13.条款9至11中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
14.选自以下的化合物：
/>
/>
在制造用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合治疗患者中的癌症的药剂中的用途。
15.条款14的用途，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。
16.条款14或15的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
17.条款14至16中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
18.条款14至16中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
19.一种用于对患者中的癌症进行成像的方法，其包括施用有效量的成像缀合物，所述成像缀合物与有效量的屏蔽剂组合。
20.条款19的方法，其中所述成像是99mTc标记的成像缀合物3a或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4。
21.条款19或20的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
22.条款19至21中任一项的方法，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
23.条款19至22中任一项的方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
24.条款19至23中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
/>
25.条款19至23中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
/>
26.一种选自以下的化合物：
/>
/>
其用于与有效量的成像缀合物组合，对需要此类治疗的患者中的癌症进行成像。
27.条款26的化合物，其中所述成像缀合物是99mTc标记的成像缀合物3a或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4。
28.条款26或27的化合物，其中所述癌症是前列腺癌。
29.条款26至28中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
30.条款26至28中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
31.选自以下的化合物：
/>
/>
在制造用于与有效量的成像缀合物组合，对患者中的癌症进行成像的药剂中的用途。
32.条款31的用途，其中所述成像缀合物是99mTc标记的成像缀合物3a或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4。
33.条款31或32的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
34.条款31至33中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
35.条款31至34中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
附图说明
图1是显示了伴随或不伴随0.5μmol/kg屏蔽剂的共施用，以30nmol/kg的99mTC成像缀合物3a在裸鼠中的生物分布的图表。在关于每种组织的图中，99mTC成像缀合物3a(最左侧的条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1a(左起第二条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1b(左起第三条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1d(右起第三条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1c(右起第二条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1e(最右侧的条)。
图2是显示了伴随或不伴随10μmol/kg屏蔽剂的共施用，以30nmol/kg的99mTC成像缀合物3a在裸鼠中的生物分布的图表。在关于每种组织的图中，99mTC成像缀合物3a(最左侧的条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1j(左起第二条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1k(中间条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1f(右起第二条)、99mTC成像缀合物3a+竞争者PMPA(最右侧的条)。
图3是显示了伴随或不伴随0.5μmol/kg屏蔽剂的共施用，以30nmol/kg的99mTC成像缀合物3a在裸鼠中的生物分布的图表。在关于每种组织的图中，99mTC成像缀合物3a(最左侧的条)、99mTC成像缀合物3a+化合物JHU-2545(E1)(左起第二条)、99mTC成像缀合物3a+化合物JHU-2545(E2)(左起第三条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1l(E1)(右起第三条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1l(E2)(右起第二条)、99mTC成像缀合物3a+以1μmol/kg的化合物1f(最右侧的条)。
图4是显示了伴随或不伴随1μmol/kg屏蔽剂的共施用，以30nmol/kg的99mTC成像缀合物3a在裸鼠中的生物分布的图表。在关于每种组织的图中，99mTC成像缀合物3a(左侧条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1a(右侧条)。
图5是显示了伴随或不伴随1μmol/kg屏蔽剂的共施用，以30nmol/kg的99mTC成像缀合物3a在裸鼠中的生物分布的图表。在关于每种组织的图中，99mTC成像缀合物3a(左侧条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1d(右侧条)。
图6是显示了伴随或不伴随10μmol/kg屏蔽剂的共施用，以30nmol/kg的67Ga-Ia在裸鼠中的生物分布的图表。在关于每种组织的图中，67Ga-Ia(最左侧的条)、67Ga-Ia+化合物1i(左起第二条)、67Ga-Ia+化合物1g(中间条)、67Ga-Ia+化合物1h(右起第二条)、67Ga-Ia+竞争者PMPA(最右侧的条)。
图7是显示了在各种预处理剂量(μmol/kg)的本公开内容的屏蔽剂下，在裸鼠中的99mTC成像缀合物3a在肿瘤和肾脏之间的生物分布(肿瘤/肾脏或T/K比)的图表。(▲)99mTC成像缀合物3a+化合物1a；(■)99mTC成像缀合物3a+化合物1d；(▼)99mTC成像缀合物3a+化合物1n。
图8是显示了在1μmol/kg屏蔽剂共施用的情况下，以30nmol/kg的99mTC成像缀合物3a在荷有22RV1肿瘤的裸鼠中，在4小时的生物分布的图表。该图表显示了屏蔽剂1d的S对映体比R对映体更具活性，并且提供了增强的99mTC成像缀合物3a肿瘤/肾脏比。在关于每种组织的图中，99mTC成像缀合物3a+化合物1d(S对映体)(左侧条)、99mTC成像缀合物3a+化合物1d(R对映体)(右侧条)。
图9是显示了伴随或不伴随1μmol/kg屏蔽剂的共施用，以30nmol/kg的Ia-Lu在荷有LNCaP肿瘤的裸鼠中，在4小时的生物分布的图表。该图表显示了屏蔽剂1d(S-对映体)和屏蔽剂1m两者均提供了增强的Ia-Lu肿瘤/肾脏比。在关于每种组织的图中，单独的Ia-Lu(左侧条)、Ia-Lu+化合物1m(中间条)、Ia-Lu+化合物1d(S-对映体)(右侧条)。
定义
如本文使用的，“功能活性的PSMA”意指与PSMA配体结合的细胞表面膜结合糖蛋白。应了解，PSMA配体对于本领域技术人员是众所周知的，例如通过引用并入本文的美国专利公开号US 2010/0324008 A1中所述的PSMA配体。
如本文使用的，“临床益处”意指患者对用化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的组合的治疗的应答，其中所述应答包括患者的总生存期、接受用化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的四个或更多个治疗周期(例如，四周的治疗)的能力、肿瘤生长的抑制、稳定的疾病、部分应答和/或完全应答、以及通过美国食品药品监督管理局(Food and DrugAdministration)定义的其它临床益处。
如本文使用的，“肿瘤生长的抑制”意指在用化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的组合的治疗过程中，肿瘤大小的降低、肿瘤的完全消失或小于30％的患者肿瘤生长。
如本文使用的，“稳定的疾病”意指在用化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的组合的治疗过程中，患者中的疾病没有实质进展。
如本文使用的，“部分应答”意指在用化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的组合治疗的患者中，30％或更大的肿瘤大小的减少。
如本文使用的，“完全应答”意指在用化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的组合治疗的患者中，可检测疾病的消失。
如本文使用的，“先前治疗”意指患者已用本领域已知的至少一种先前治疗进行治疗。应了解，先前的治疗可以是本领域技术人员已知的任何治疗，包括但不限于化学治疗剂、手术、放射疗法、免疫疗法、光动力疗法、干细胞疗法、过热等等。先前的治疗可以包括全身性治疗，包括但不限于用阿比特龙、奥特罗内尔、加利酮、seviteronel、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺、帕利伐米、5-氟尿嘧啶、卡培他滨、培美曲塞、顺铂、卡铂、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、艾日布林、多西他赛、环磷酰胺、多柔比星、瑞戈非尼及其组合的治疗。
如本文使用的，术语“烷基”包括任选地分支的碳原子链。应进一步理解，在某些实施方案中，烷基有利地具有有限的长度，包括C1-C24、C1-C12、C1-C8、C1-C6和C1-C4。说明性地，此类特别有限长度的烷基，包括C1-C8、C1-C6和C1-C4可以被称为低级烷基。在本文中应了解，较短的烷基、烯基和/或炔基基团可以对化合物添加较少的亲脂性，并且相应地具有不同的药代动力学行为。在一些实施方案中，应理解，在每种情况下，烷基的列举指如本文定义的烷基，以及任选地低级烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。如本文使用的，“羧基烷基”基团包括如本文所述的“烷基”基团与“羧基”基团的组合。如本文使用的，“羟基烷基”基团包括如本文所述的“烷基”基团与“羟基”基团的组合。如本文使用的，“氨基烷基”基团包括如本文所述的“烷基”基团与“氨基”基团的组合。
如本文使用的，术语“杂烷基”包括原子链，其包括碳和至少一个杂原子，并且任选地是分支的。示例性的杂原子包括氮、氧和硫。在某些变型中，示例性杂原子还包括磷和硒。
如本文使用的，术语“芳基”包括具有6至14个环碳原子的单环和多环芳族碳环基团，所述环原子各自可以是任选取代的。本文所述的示例性芳族碳环基团包括但不限于苯基、萘基等等。如本文使用的，术语“杂芳基”包括具有5至10个环原子的芳族杂环基，所述环原子各自可以是任选取代的。示例性的芳族杂环基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基等等。如本文使用的，术语“杂芳基烷基”包括如本文所述的“烷基”基团与本文所述的“杂芳基”基团的组合。如本文使用的，术语“芳基烷基”包括如本文所述的“烷基”基团与本文所述的“芳基”基团的组合，例如苄基。
如本文使用的，术语“任选取代的”包括任选取代的原子团上氢原子被其它官能团替换。此类其它官能团示例性地包括但不限于氨基、羟基、卤素、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、硝基、磺酸及其衍生物、羧酸和其衍生物等等。说明性地，氨基、羟基、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基和/或磺酸中的任一种是任选取代的。
如本文使用的，如本文使用的术语“施用”包括将如本文所述的化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物引入患者中的所有手段，包括但不限于经口(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、颊、眼、舌下、阴道、直肠等等。如本文所述的化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物的组合，可以以含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的单位剂型和/或制剂进行施用。
如本文使用的，“贝克勒尔(becquerel)”意指如本领域技术人员通常理解的SI导出的放射性单位。一个贝克勒尔定义为一定数量的放射性材料的活性，其中每秒衰变一个核。贝克勒尔因此等价于倒数秒s-1。贝克勒尔对于本领域技术人员已知为居里(Ci)的继承者，所述居里(Ci)是较老的、非SI的放射性单位，基于1克镭-226的活性。居里定义为3.7.1010s-1或37GBq。
如本文使用的，“居里”或“Ci”意指如本领域技术人员通常理解的，以法国物理学家和化学家Marie Curie命名的放射性单位。前缀毫和微来自公制，并且分别代表.001和.000001。因此，毫居里(mCi)为.001居里。微居里(μCi)为.000001居里。
具体实施方式
预期上文发明内容中提供的编号条款的实施方案或其任何组合，用于与在本专利申请的具体实施方式节段中描述的任何实施方案组合。
在一个实施方案中，本文描述的方法可以用于人临床医学和兽医学应用两者。因此，“患者”可以被施用与如本文所述的屏蔽剂组合的、本文所述的化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物，并且可以是人，或者在兽医学应用的情况下，可以是实验室动物、农业动物、驯养动物或野生动物。在一个方面，患者可以是人，实验动物例如啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠等)、兔、猴、黑猩猩，驯养动物例如犬、猫和兔，农业动物例如牛、马、猪、绵羊、山羊，以及圈养的野生动物例如熊、熊猫、狮子、老虎、豹、大象、斑马、长颈鹿、大猩猩、海豚和鲸鱼。
在各种实施方案中，本文所述的癌症可以是致瘤性的癌细胞群体，包括良性肿瘤和恶性肿瘤，或者癌症可以是非致瘤性的。癌症可以自发出现，或通过此类过程如患者种系中存在的突变或体细胞突变而出现，或者癌症可以是化学、病毒或放射诱导的。适用于本文所述的本公开内容的癌症包括但不限于神经胶质瘤、癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、鼻咽癌、白血病、腺癌和骨髓瘤。
在一些方面，癌症可以是肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部癌、颈部癌、皮肤黑色素瘤、眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、子宫内膜癌症、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、转移性乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、非小细胞肺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性白血病、急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、胸膜间皮瘤、膀胱癌、伯基特氏淋巴瘤、输尿管癌、肾癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、神经胶质瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤和胃食管连接部腺癌。
化合物Ia具有下式
其中将177Lu在Ia-Lu中与该化合物络合，并且将225Ac在Ia-Ac中与该化合物络合。
在其它实施方案中，可以使用可通过PET成像、SPECT成像等等检测的各种PSMA配体-成像缀合物中的任一种。成像的确切方式并不限于本文所述的显像剂。总体上，本文所述的可用于成像的PSMA配体-成像缀合物，包括由化学式描述的那些，以及可用于PET成像、SPECT成像等的试剂，被称为“PSMA配体-成像缀合物”。
可与本公开内容结合使用的屏蔽剂可以是能够阻断如本文所述的放射性标记的化合物与PSMA的脱靶结合的任何屏蔽剂。合适的屏蔽剂包括但不限于以下中描述的那些：美国专利公开US 2017/0226141，Majer，P.等人，“Discovery of Orally AvailableProdrugs of the Glutamate Carboxypeptidase II(GCPII)Inhibitor 2-Phosphonomethylpentanedoic Acid(2-PMPA)”J.Med.Chem.，59，2810-2819(2016)和Nedelcovych M.等人，“Enhanced Brain Delivery of 2-(Phosphonomethyl)pentanedioic Acid Following Intranasal Administration of Itsγ-SubstitutedEster”Mol.Pharmaceutics，14，3248-3257(2017)，所述参考文献的公开内容通过参考并入。屏蔽剂的合适实例包括但不限于表1中所示的那些。
/>
/>
在一个实施方案中，本文所述的化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物与癌细胞上表达的PSMA结合。在一些实施方案中，本文所述的屏蔽剂与PSMA结合。在一个说明性方面，由于PSMA在癌细胞上的优先表达(或过表达)，与正常细胞相比，化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物能够与癌细胞上的PSMA差异结合。在一些实施方案中，本文所述的屏蔽剂能够阻断化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物与例如肝细胞上表达的PSMA的脱靶结合。
在一些实施方案中，本文所述的化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体结合作为制剂进行施用。载体的选择在很大程度上取决于因素如特定的施用模式、载体对溶解度和稳定性的作用以及剂型的性质。适合于递送本文所述的化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物的药物组合物及其制备方法，对于本领域技术人员将是显而易见的。进一步地，本文描述的屏蔽剂可以与一种或多种药学上可接受的载体结合作为制剂进行施用。载体的选择在很大程度上取决于因素如特定的施用模式、载体对溶解度和稳定性的作用以及剂型的性质。此类组合物及其制备方法可以在例如通过引用并入本文的Remington:The Science&Practiceof Pharmacy，第21版(Lippincott Williams&Wilkins，2005)中找到。
在一个说明性方面，药学上可接受的载体包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等及其组合。在一些实施方案中，载体适合于胃肠外施用。药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散体，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。补充活性化合物也可以掺入本公开内容的组合物内。
在各种实施方案中，液体制剂可以包括悬浮液和溶液。此类制剂可以包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂也可以通过固体的重构来制备。
在一个实施方案中，水性悬浮液可以含有与适当的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，其可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂；环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七烷基乙烯氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如抗坏血酸，对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯或对羟基苯甲酸酯；或者一种或多种着色剂。
在一个示例性的实施方案中，适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒，提供了与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。也可以存在另外的赋形剂，例如着色剂。
合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；以及酯，包括衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
在其它实施方案中，等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇或氯化钠可以包括在组合物中。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶，可以达到可注射组合物的延长吸收。
用于经口施用的说明性形式包括片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等等。
取决于如本文所述的癌症类型、施用途径和/或化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物是局部施用还是全身施用，本文考虑了广泛范围的容许剂量，包括落入约1MBq至约4MBq的I-Ac或Ia-Ac范围内的剂量。在一些实施方案中，在本文中以单位GBq考虑了I-Lu或Ia-Lu的容许剂量，包括落入约2GBq至约13GBq范围内的剂量。剂量可以是单一的或分份的，并且可以根据广泛多样的方案进行施用，包括q.d.、b.i.d.、t.i.d.，或甚至每隔一天一次、每两周一次(b.i.w.)、每周一次、每月一次、每季度一次等等。在这些情况的每一种中，应理解，本文所述的治疗有效量对应于施用的情况，或可替代地，对应于如通过给药方案确定的总的每天、每周、每月或每季度的剂量。在一些实施方案中，式I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的化合物的组合可以根据一次或每周一次、或每两周一次、或每三周一次、或每四周一次、或每五周一次、或每六周一次、或每七周一次、或每八周一次等等的独立时间表进行施用。
在一个方面，如本文所述的化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物可以直接施用到血流、肌肉或内部器官内。用于此类胃肠外施用的合适途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、硬膜外、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、瘤内、肌内和皮下递送。用于胃肠外施用的合适手段包括针式(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在一个说明性方面，胃肠外制剂通常是水溶液，其可以含有载体或赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选在3至9的pH下)，但对于一些应用，它们可以更合适地配制为无菌非水溶液或干燥形式，以与合适的媒介物例如无菌无热原水结合使用。在其它实施方案中，本文所述的任何液体制剂可以适于本文所述的化合物1或PSMA配体-成像缀合物的胃肠外施用。在无菌条件下，例如通过在无菌条件下冻干的胃肠外制剂制备，可以使用本领域技术人员众所周知的标准药学技术容易地完成。在一个实施方案中，在胃肠外制剂的制备中使用的化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物的溶解度，可以通过使用适当的配制技术例如溶解度增强剂的掺入得到增加。
在各种实施方案中，用于胃肠外施用的制剂可以配制用于立即释放和/或调节释放。在一个说明性方面，本公开内容的活性剂(即，化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物)，可以在定时释放制剂中，例如在包括缓释聚合物的组合物中进行施用。活性化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物可以用载体进行制备，所述载体保护化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物免于快速释放，例如控释制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PGLA)。用于制备此类制剂的方法是本领域技术人员一般已知的。在另一个实施方案中，适当时，本文所述的化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物或者包含化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物的组合物可以连续施用。
在一个实施方案中，提供了试剂盒。如果化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物，待与本文所述的屏蔽剂组合施用，则两种或更多种药物组合物可以以试剂盒的形式组合，所述试剂盒适合于组合物的序贯施用或共施用。此类试剂盒包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种含有本文所述的化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物，并且另一种含有如本文所述的至少一种屏蔽剂，以及用于分开保留组合物的手段，例如作为容器、分开的瓶子或分开的铝箔包装。在另一个实施方案中，提供了在容器中的组合物，所述组合物包含本文所述的化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物中的一种或多种，以及如本文所述的至少一种屏蔽剂，所述容器具有提供关于患者选择和/或治疗的说明的标签。
在一个实施方案中，无菌注射溶液可以通过以下进行制备：将所需量的活性剂与根据需要的上述成分之一或组合一起掺入适当的溶剂中，随后为过滤灭菌。通常，通过将活性化合物I-Lu、或-Lu、I-Ac或Ia-Ac和/或PSMA配体-成像缀合物或如本文所述的屏蔽剂掺入无菌媒介物内，来制备分散体，所述无菌媒介物含有分散介质和上述的任何另外成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，所述干燥从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外所需成分的粉末，或者成分可以一起无菌过滤。
组合物可以配制为溶液、微乳剂、脂质体或适合于高药物浓度的其它有序结构。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)及其合适的混合物。在一个实施方案中，适当流动性可以例如通过以下得到维持：使用包衣例如卵磷脂、在分散体的情况下维持所需粒度、以及使用表面活性剂。
化合物I-Lu或Ia-Lu以及I-Ac或Ia-Ac的剂量水平可以分别以GBq和MBq进行测量。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约2GBq至约20GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约2GBq至约13GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约4GBq至约11GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约5GBq至约10GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约6GBq至约9GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约6GBq至约8GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约6.5GBq至约8.5GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约7GBq至约8GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为约7.4GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约15GBq至约200GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约25GBq至约185GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约35GBq至约150GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为约40GBq至约100GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量为约44GBq。在一些实施方案中，受试者的最大治疗持续时间为约19至23个月。
在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为2GBq至20GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为2GBq至13GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为4GBq至11GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为5GBq至10GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为6GBq至9GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为6GBq至8GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为6.5GBq至8.5GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为7GBq至8GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的治疗有效量为7.4GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为15GBq至200GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为25GBq至185GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为35GBq至150GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量范围为40GBq至100GBq。在一些实施方案中，I-Lu或Ia-Lu的总剂量为44GBq。在一些实施方案中，受试者的最大治疗持续时间为19至23个月。
在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约1MBq至约20MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约1MBq至约10MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约4MBq至约14MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约5MBq至约10MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约6MBq至约8MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约5MBq至约7MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约1MBq至约4MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约2MBq至约3MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约5MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为约2.5MBq。
在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为1MBq至20MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为1MBq至10MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为4MBq至14MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为5MBq至10MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为6MBq至8MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为5MBq至7MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为1MBq至4MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为2MBq至3MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为5MBq。在一些实施方案中，I-Ac或Ia-Ac的治疗有效量为2.5MBq。
本文所述的PSMA配体-成像缀合物，化合物I-Lu、I-Ac、Ia-Lu和Ia-Ac以及屏蔽剂可以含有一个或多个手性中心，或者可以另外能够作为多种立体异构体存在。相应地，应理解，本公开内容包括纯的立体异构体以及立体异构体的混合物，例如对映体、非对映体以及对映体或非对映体富集的混合物。本文所述的PSMA配体-成像缀合物，化合物I-Lu、I-Ac、Ia-Lu和Ia-Ac以及屏蔽剂可能能够作为几何异构体存在。相应地，应理解，本公开内容包括纯的几何异构体或几何异构体的混合物。例如，屏蔽剂1c具有下式
本领域技术人员将认识到，屏蔽剂1c具有手性中心，并且因此可以以两种对映体形式存在。本领域技术人员将认识到，屏蔽剂1c的两种对映体是
应了解，如上文所示的屏蔽剂1c的公开内容还包括屏蔽剂1c的R-对映体和S-对映体的公开内容。类似地，其它屏蔽剂，PSMA配体显像剂以及化合物I-Lu、I-Ac、Ia-Lu和Ia-Ac的公开内容还包括其分别的对映体、非对映体等等的公开内容。
应了解，本文所述的PSMA配体-成像缀合物以及化合物I-Lu、I-Ac和Ia-Lu、Ia-Ac，可以以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化的形式等价于非溶剂化的形式，并且涵盖在本公开内容的范围内。本文所述的PSMA配体-成像缀合物以及化合物I-Lu、I-Ac、Ia-Lu和Ia-Ac，可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于由本公开内容考虑的用途是等价的，并且预期在本公开内容的范围内。
在另一个实施方案中，用于施用化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac的组合物和/或剂型由化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac进行制备，所述化合物具有至少约90％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％、或约99.5％的纯度。在另一个实施方案中，用于施用化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac的组合物和/或剂型由化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac进行制备，所述化合物具有至少90％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或至少99.5％的纯度。
在另一个实施方案中，用于施用PSMA配体-成像缀合物的组合物和/或剂型由PSMA配体-成像缀合物进行制备，所述缀合物具有至少约90％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％、或约99.5％的纯度。在另一个实施方案中，用于施用PSMA配体-成像缀合物的组合物和/或剂型由PSMA配体-成像缀合物进行制备，所述缀合物具有至少90％、或至少95％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或至少99.5％的纯度。
在另一个实施方案中，用于施用放射性标记的PSMA配体-成像缀合物的组合物和/或剂型由PSMA配体-成像缀合物进行制备，所述缀合物具有至少约90％、或约95％、或约96％、或约97％、或约98％、或约99％、或约99.5％的放射化学纯度。在另一个实施方案中，用于施用PSMA配体-成像缀合物的组合物和/或剂型由PSMA配体-成像缀合物进行制备，所述缀合物具有至少90％、或至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％、或至少99％、或至少99.5％的纯度。
本文所述的化合物I-Lu、I-Ac、Ia-Lu和Ia-Ac或PSMA配体-成像缀合物的纯度，可以使用任何常规技术进行测量，所述技术包括各种色谱或光谱技术，例如高压或高效液相色谱(HPLC)、核磁共振光谱法、TLC、UV吸收光谱法、荧光光谱法等等。
在另一个实施方案中，在无菌容器或包装中提供本文所述的化合物I-Lu、I-Ac、Ia-Lu和Ia-Ac或PSMA配体-成像缀合物。
在一个方面，用化合物I-Lu或Ia-Lu和I-Ac或Ia-Ac的组合进行的治疗对患者的临床益处可以表征为总生存期(OS)。如本文使用的，术语“总生存期(OS)”意指从随机化日期到因任何原因死亡的日期的时间。
在一个方面，可以利用实体瘤应答评估标准(Response Evaluation Criteria inSolid Tumors)(RECIST)标准来表征用化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac进行的治疗对患者的临床益处。说明性地，该标准已由原始的WHO Handbook(3)进行改编，考虑了所有靶病变的最长直径的测量：完全应答，(CR)—所有靶病变的消失；部分应答(PR)—靶病变的最长直径总和的至少30％减少，以基线最长直径总和作为参考；稳定的疾病(SD)—既没有足够的退缩以对于部分应答合格，也没有足够的增加以对于进展性疾病合格，以自治疗起始的最小的最长直径总和作为参考；进展性疾病(PD)—靶病变的最长直径总和的至少20％增加，以自治疗起始记录的最小的最长直径总和作为参考、或者一个或多个新病变的出现。在另一个方面，总体疾病应答率(ORR)是临床益处，并且计算为达到CR或PR的最佳应答的患者百分比。总体疾病控制率(DCR)可以是另一种临床益处，并且计算为达到CR、PR或SD的最佳应答的患者百分比。在一些实施方案中，应答可以是如通过RECIST v1.1标准测量的疾病控制率(DCR)。
在另一个方面，用化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac的治疗对患者的临床益处可以表征为放射学无进展生存期(rPFS)。如本文使用的，“放射学无进展生存期(rPFS)”意指从随机化日期到如前列腺癌工作组3(Prostate Cancer Working Group 3)(PCWG3)指南中概述的放射学疾病进展日期、或因任何原因死亡的日期的时间。参见例如，Scher HI，MorrisMJ，Stadler WM，Higano C，Basch E，Fizazi K等人.Trial Design and Objectives forCastration-Resistant Prostate Cancer:Updated Recommendations from theProstate Cancer Clinical Trials Work Group 3.J Clin Oncol 2016；34(12):1402–18。在另一个方面，用化合物1的治疗对患者的临床益处可以表征为首次出现症状性骨骼事件(SSE)的时间。应了解，症状性骨骼事件意指临床上显著的病理性骨折、对骨骼的手术或放射、或脊髓压迫。如本文使用的，“首次出现症状性骨骼事件的时间”意指从随机化日期到首次新的症状性病理性骨折、脊髓压迫、肿瘤相关的骨科手术干预、或需要放射治疗以减轻骨痛(以先发生者为准)的日期。
在一个示例性实例中，总生存期是关于给定患者的死亡时间，其定义为从患者接受方案治疗的第一天(C1D1)到患者的死亡日期的天数。可以包括所有死亡事件，无论该事件是在患者仍在服用研究药物时还是在患者停止研究药物后发生。如果患者尚未死亡，则可以在最后一次研究访问、或最后联系日期、或患者最后已知活着的日期(以较晚者为准)审查数据。
可替代地，由于用化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac治疗所致的对患者的临床益处可以表征为肿瘤生长的抑制，其可以通过例如在用化合物治疗后，患者癌症的随访成像在患者中进行鉴定。例如，可以根据本文所述的任何成像技术，通过在化合物I-Lu、Ia-Lu、I-Ac或Ia-Ac施用后，测量患者中的肿瘤大小来表征肿瘤生长的抑制，其中所述肿瘤生长的抑制通过稳定的肿瘤大小或肿瘤大小的降低得到指示。应了解，肿瘤生长抑制的鉴定可以使用各种技术来完成，并不限于本文所述的成像方法(例如，CT、MRI、PET成像、SPECT成像或胸部x射线)。
在具体实施方式和发明内容中描述的实施方案可以与下述编号段落各自组合，至此类实施方案彼此不冲突的程度：
1.一种化合物，其选自：
/>
2.一种用于治疗患者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的放射性标记的治疗剂，所述治疗剂与有效量的屏蔽剂组合。
3.条款2的方法，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。
4.条款2或3的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
5.条款2至4中任一项的方法，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
6.条款2至4中任一项的方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
7.条款2至6中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
/>
8.条款2至6中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
9.一种选自以下的化合物：
/>
/>
其用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合，治疗需要此类治疗的患者中的癌症。
10.条款9的化合物，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。
11.条款9或10的化合物，其中所述癌症是前列腺癌。
12.条款9至11中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
13.条款9至11中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
14.选自以下的化合物：
/>
/>
在制造用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合治疗患者中的癌症的药剂中的用途。
15.条款14的用途，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac。
16.条款14或15的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
17.条款14至16中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
18.条款14至16中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
19.一种用于对患者中的癌症进行成像的方法，其包括施用有效量的成像缀合物，所述成像缀合物与有效量的屏蔽剂组合。
20.条款19的方法，其中所述成像是99mTc标记的成像缀合物3a或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4。
21.条款19或20的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
22.条款19至21中任一项的方法，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
23.条款19至22中任一项的方法，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
24.条款19至23中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
/>
25.条款19至23中任一项的方法，其中所述屏蔽剂选自：
/>
/>
26.一种选自以下的化合物：
/>
/>
其用于与有效量的成像缀合物组合，对需要此类治疗的患者中的癌症进行成像。
27.条款26的化合物，其中所述成像缀合物是99mTc标记的成像缀合物3a或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4。
28.条款26或27的化合物，其中所述癌症是前列腺癌。
29.条款26至28中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
30.条款26至28中任一项的化合物，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
31.选自以下的化合物：
/>
/>
在制造用于与有效量的成像缀合物组合，对患者中的癌症进行成像的药剂中的用途。
32.条款31的用途，其中所述成像缀合物是99mTc标记的成像缀合物3a或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4。
33.条款31或32的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
34.条款31至33中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
35.条款31至34中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
在另一个实施方案中，本文描述的方法包括下述实施例。实施例进一步示出了本公开内容的各种实施方案的附加特征。然而，应理解，这些实施例是说明性的，并且不应解释为限制本公开内容的其它实施方案。另外，应了解，实施例的其它变型包括在本公开内容的各种实施方案中。另外，应了解，本文描述的所有范围，如与各种实施方案结合描述的范围，是示例性的，并不预期是限制性的。本领域技术人员将了解，通过下限和上限描述的所有范围例如约1至约20，包括在下限和上限中含有的所有可能值，并且包括通过下限和上限中含有的可能值的集合可获得的所有可能的值范围。
实施例
实施例1：化合物1a的制备
步骤1：(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸1-苄酯5-辛酯的制备：
向Boc-Glu-OBn(1.00g，2.96mmol，1.00当量)、正辛醇(699μL，4.44mmol，1.50当量)、DIPEA(1.54mL，8.88mmol，3.00当量)、DMAP(36.2mg，0.296mmol，10摩尔％)在29.6mLDCM中的搅拌溶液中，加入HATU(1.35g，3.55mmol，1.20当量)。允许反应在室温下进行5小时，然后将其用100mL DCM稀释，用30mL 2M HCl(水溶液)、30mL水、30mL卤水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将溶液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(5-85％EtOAc的石油醚溶液)进一步纯化所需产物，以得到白色固体(1.04g，81.1％)。
根据相同的方法，分别使用1-丁醇和1-十二烷醇代替1-辛醇来制备屏蔽剂1m和1n。
步骤2：(S)-2-((苯氧羰基)氨基)戊二酸二苄酯的制备：
在100mL圆底烧瓶中，在0℃下，将二苄基L-谷氨酸对甲苯磺酸酯(5.00g，10.0mmol，1.00当量)和氯甲酸4-硝基苯酯(1.64g，10.5mmol，1.05当量)溶解于30.3mL二氯甲烷中，并且在氩气下搅拌30分钟。在0℃下，逐滴加入二异丙基乙胺(3.80mL，22.0mmol，2.20当量)，并且将反应混合物搅拌5分钟，然后允许其加温至室温，并搅拌另外30分钟。然后将反应混合物浓缩为淡黄色的稠油。经由硅胶色谱(0-55％乙酸乙酯的石油醚溶液)进一步纯化产物，以得到作为白色固体的所需产物(3.54g，78.1％)。
步骤3：(S)-2-(3-((S)-1-(苄氧基)-5-(辛氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)脲基)戊二酸二苄酯的制备：
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊二酸1-苄酯5-辛酯(500mg，1.11mmol，1.00当量)溶解于无水DCM(5.00mL)中。将溶液冷却至0℃，并加入TFA(5.00mL)，并且允许反应混合物缓慢加热至室温，并搅拌30分钟。在真空下蒸发DCM和TFA，并且将残渣溶解于甲苯(2mL x3)中，并且共蒸发以去除痕量的TFA。将粗产物溶解于2.22mL DCM中，并且在0℃下，缓慢地加入EC3517(496mg，1.11mmol，1.00当量)溶解于2.22mL DCM中的搅拌溶液中。在0℃下，逐滴加入二异丙基乙胺(424μL，2.44mmol，2.20当量)，并且将反应混合物搅拌30分钟，然后允许其加温至室温。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将反应在减压下浓缩。用DMC(25mL x 3)从50mL水中提取产物。合并的有机层用卤水(25mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(10-100％EtOAc的石油醚溶液)进一步纯化产物，以得到稠油状的所需产物(678mg，87.0％)。
步骤4：(S)-2-(3-((S)-1-羧基-4-(辛氧基)-4-氧代丁基)脲基)戊二酸(1a)的制备：
将(S)-2-(3-((S)-1-(苄氧基)-5-(辛氧基)-1,5-二氧代戊-2-基)脲基)戊二酸二苄酯的制剂(441mg，0.628mmol，1.00当量)溶解于6.28mL THF/甲醇(3:2)中。在强氩气流下加入10％Pd/C(66.6mg，0.0628mmol，10摩尔％)。抽空顶部空间，并用氩气随后为氢气(x 2)回填。然后将反应混合物在室温下搅拌6小时。粗产物通过45μm尼龙/玻璃纤维膜过滤并浓缩。通过反相色谱(0.1％TFA水性缓冲液中的0-30％ACN)进一步纯化产物。在冻干两天后，获得作为白色固体的所需产物(210mg，77.3％)。
实施例2：化合物1c的制备
步骤1：5-(3-(苄氧基)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的制备：
向3-羟苄基丙酸(2.00g，10.3mmol，1.00当量)、米氏酸(2.08g，14.4mmol，1.40当量)、二异丙基乙胺(DIPEA)(5.01mL，28.8mmol，2.8当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(159mg，1.30mmol，10摩尔％)在103mL DCM中的溶液中，在0℃下，经1小时，分批加入二环己基碳二亚胺(DCC)(2.66g，12.9mmol，1.25当量)。允许反应加温至室温，并在室温下搅拌过夜(16小时)。过滤掉白色沉淀物，并且将滤液用10％KHSO4(水溶液)洗涤3次，用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。在-10℃下用乙酸(7.08mL，124mmol，12当量)将溶液酸化，并且经1小时的时期，分批加入硼氢化钠(NaBH4)(584mg，15.45mmol，1.5当量)。将反应混合物在-10℃下搅拌过夜(16小时)，用水淬灭，用卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(5-50％EtOAc的石油醚溶液)进一步纯化所需产物，以得到白色固体(2.47g，82％)。LC/MS和1H NMR光谱分析与所需产物的指定结构相一致。
步骤2：5-(苄氧基)-2-亚甲基戊酸叔丁酯的制备：
将5-(3-(苄氧基)丙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.25g，4.28mmol，1.00当量)和Eschenmoser盐(N,N-二甲基亚甲基碘化亚胺)(1.97g，10.7 17.2mmol，2.50当量)加入干燥的圆底烧瓶中。抽空顶部空间并用氩气回填。将42.8mL的无水叔丁醇(tBuOH)加入固体中。将反应混合物加热至65℃，并搅拌30小时。将反应在高真空下浓缩，并且将残渣上样到硅胶柱上，并且通过色谱(0-80％EtOAc的石油醚溶液)纯化，以得到作为澄清油的所需产物(856mg，72.5％)。LC/MS和1H NMR光谱分析与所需产物的指定结构相一致。
步骤3：5-(苄氧基)-2-((二乙氧基磷酰基)甲基)戊酸叔丁酯的制备：
在0°下，将2M三甲基铝的己烷溶液(5.80mL，2.90mmol，1.00当量)逐滴加入亚磷酸二乙酯(373μL，2.90mmol，1.00当量)在41.4mL二氯甲烷(DCM)的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将5-(苄氧基)-2-亚甲基戊酸叔丁酯(800mg，2.90mmol，1.00当量)在7.25mL二氯甲烷中的溶液缓慢地加入，然后允许反应混合物加温至室温。将反应混合物在室温下搅拌过夜(17小时)。用10mL 2M HCl(水溶液)淬灭反应，并用二乙醚(10mL x 3)提取。将有机层合并，用水、卤水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。经由硅胶色谱(10-85％EtOAc的石油醚溶液)进一步纯化产物，以得到作为澄清油的所需产物(906mg，79.7％)。LC/MS和1H NMR光谱分析与所需产物的指定结构相一致。
步骤4：2-((二乙氧基磷酰基)甲基)-5-羟基戊酸叔丁酯的制备：
将5-(苄氧基)-2-((二乙氧基磷酰基)甲基)戊酸叔丁酯(450mg，1.09mmol，1.00当量)溶解于10.9mL的四氢呋喃(THF)中，然后将氩气鼓泡通过溶液15分钟。在强氩气流下加入10％Pd/C(57.7mg，0.055mmol，5摩尔％)。抽空顶部空间，并用氩气随后为氢气(x 2)回填。然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用10mL二氯甲烷洗涤。然后将溶液浓缩，并将残渣在高真空下保持1小时，以得到作为无色油的所需产物。粗产物无需进一步纯化而使用。
步骤4：5-(叔丁氧基)-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)-5-氧代戊基壬酸酯的制备：
向壬酸(130μL，0.743mmol，1.20当量)、2-((二乙氧基磷酰基)甲基)-5-羟基戊酸叔丁酯(200mg，0.619mmol，1.00当量)、DIPEA(301μL，1.73mmol，2.8当量)、DMAP(8.0mg，0.0619mmol，10摩尔％)在7.43mL DCM中的搅拌溶液中，加入HATU(306mg，0.805mmol，1.30当量)。允许反应在室温下进行5小时，然后将其用20mL DCM稀释，用10mL 2M HCl(水溶液)、10mL水、10mL卤水洗涤，在Na2SO4上干燥并过滤。将溶液在减压下浓缩。通过硅胶色谱(5-75％EtOAc的石油醚溶液)进一步纯化所需产物，以得到白色固体(255mg，58.5％)。LC/MS和1H NMR光谱分析与所需产物的指定结构相一致。
步骤6：5-(壬酰氧基)-2-(膦酰基甲基)戊酸(1c)的制备：
在0℃下，将2.2mL三氟乙酸(TFA)缓慢地加入5-(叔丁氧基)-4-((二乙氧基磷酰基)甲基)-5-氧代戊基壬酸酯(200mg，0.432mmol，1.00当量)在2.2mL DCM的搅拌溶液中。允许反应加热至室温并搅拌2小时。将溶剂在减压下蒸发，并将残渣溶解在甲苯中吸收，并在高真空下浓缩(x 3)。将粗产物溶解于4.32mL无水DCM中，并且在0℃下，逐滴加入溴代三甲基硅烷(342μL，2.59mmol，6.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后允许缓慢地加温至室温。然后将其搅拌过夜(12小时)，并在减压下浓缩，并将残渣溶解在甲苯中，并在高真空下浓缩(x 3)。将所得到的残渣溶解于ACN/H2O(4:1，5mL)中，并搅拌30分钟。将反应浓缩并上样到C18柱上，并且通过反相色谱纯化(在0.1％TFA水性缓冲液中的0-35％ACN)。在冻干两天后，获得作为无色油的所需产物(94mg，62.0％)。LC/MS和1H NMR光谱分析与所需产物的指定结构相一致。
实施例3：化合物1d的制备
步骤1：1-(叔丁基)-5-十二烷基-2-((二乙氧基磷酰基)甲基)戊二酸酯(1-3)的制备：
向根据Nedelcovych 2017中所述的方法制备的化合物1(0.092g，0.27mM)的无水DCM(3mL)溶液中，分别添加1-十二烷醇(0.101g，0.54mM)和DIPEA(0.142mL，0.82mM)。加入HATU(0.124g，0.33mM)和DMAP(3.32mg，0.03mM)。允许反应在RT下搅拌1小时。LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)指示反应完成。将反应混合物浓缩并干燥。使用由0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的combiflash(SiO2)柱来纯化残渣，以得到纯的1-3(0.107g，78％)。
步骤2：5-十二烷氧基-2-(叔丁氧基羰基)-5-氧代戊基膦酸(1-4)的制备：
在氩气覆盖下，在0℃下，向1-3(0.096g，0.19mM)的无水DCM(3mL)溶液中，经5分钟，非常缓慢地加入TMSBr(0.116g，0.76mM)。经2小时将反应加温至RT，并搅拌18小时。LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)指示反应完成。去除DCM，将TMSBr与甲苯(3X3mL)共蒸发并干燥。将残渣溶解于乙腈/水(5:1；6mL)中，并在RT下搅拌30分钟。在减压下浓缩，与甲苯(3X3mL)共蒸发并干燥。粗产物去乙基1-4(0.086g，定量的)直接用于下一步反应。
步骤3：5-十二烷氧基-5-氧代-2-(膦酰基甲基)戊酸(1d)的合成：
在0℃下，向去乙基1-4(0.086g，0.19mM)的无水DCM(2mL)溶液中，经5分钟，非常缓慢地加入三氟乙酸(2mL)。将反应加温至RT并搅拌2小时。LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)指示反应完成。将TFA/DCM去除并干燥。将残渣溶解于DMSO中，并在Biotage柱(C18；0-50％乙腈和0.1％TFA的水溶液)上纯化。将纯级分合并，将乙腈去除并冷冻干燥，以得到1d(0.062g，83％)。
根据与化合物1d相同的方法制备了化合物1b，除了使用1-辛醇代替1-十二烷醇之外。
实施例4：化合物1e的制备
步骤1：1-(叔丁基)-2-((二乙氧基磷酰基)甲基)-5-(辛基氨基)-5-氧代戊酸酯(1-1)的制备：
向根据上文引用的Nedelcovych 2017中所述的方法制备的化合物1(0.100g，0.30mM)的无水DCM(3mL)溶液中，分别加入1-辛胺(0.077g，0.59mM)和DIPEA(0.155mL，0.892mM)。加入HATU(0.135g，0.36mM)。允许反应在RT下搅拌1小时。LCMS分析(20mMNH4HCO3，pH 7.4)指示反应完成。将反应混合物浓缩并干燥。使用由0-100％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱的combiflash(SiO2)柱来纯化残渣，以得到纯的1-1(0.088g，66％)。
步骤2：5-(辛基氨基)-2-(叔丁氧羰基)-5-氧代戊基膦酸(1-2)的制备：
在氩气覆盖下，在0℃下，向化合物1-1(0.088g，0.20mM)的无水DCM(3mL)溶液中，经5分钟，非常缓慢地加入TMSBr(0.119g，0.78mM)。经2小时将反应加温至RT，并搅拌24小时。LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH 7.4)指示反应完成。去除DCM，将TMSBr与甲苯(3X5mL)共蒸发并干燥。将残渣溶解于乙腈/水(5:1；6mL)中，并在RT下搅拌30分钟。在减压下浓缩，与甲苯(3X5mL)共蒸发并干燥。粗产物化合物1-2(0.077g，定量的)直接用于下一步反应。
步骤3：5-(辛基氨基)-5-氧代-2-(膦酰基甲基)戊酸(1e)的制备：
在0℃下，向去乙基1-2(0.077g，0.20mM)的无水DCM(2.5mL)溶液中，经5分钟，非常缓慢地加入三氟乙酸(2.5mL)。将反应加温至RT并搅拌20小时。LCMS分析(20mM NH4HCO3，pH7.4)指示反应完成。将TFA/DCM去除并干燥。将残渣溶解于DMSO中，并在Biotage柱(C18；0-50％乙腈和0.1％TFA的水溶液)上纯化。将纯级分合并，将乙腈去除并冷冻干燥，以得到化合物1e(0.040g，60％)。
生物学实施例：
实施例5：本公开内容的屏蔽剂的生物分布
将本公开内容的屏蔽剂与本公开内容的显像剂组合施用，并分析了生物分布。结果显示于图1-9中。

Claims (23)

1.一种化合物，其选自：
2.放射性标记的治疗剂与屏蔽剂组合在制备用于治疗患者中的癌症的药物中的用途，其中所述屏蔽剂选自：
其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac，其中化合物Ia具有以下结构
3.权利要求2的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
4.权利要求2至3中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
5.权利要求2至3中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
6.选自以下的化合物：
在制造用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合治疗患者中的癌症的药剂中的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac，其中化合物Ia具有以下结构
8.权利要求6或7的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
9.权利要求6至8中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
10.权利要求6至9中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
11.选自以下的化合物：
在制造用于与有效量的成像缀合物组合对患者中的癌症进行成像的药剂中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述成像缀合物是具有以下结构的99mTc标记的成像缀合物3a
或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4，其中所述成像缀合物4具有以下结构
13.权利要求11或12的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
14.权利要求11至13中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
15.权利要求11至14中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
16.选自以下的化合物：
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在制造用于与治疗有效量的放射性标记的治疗剂组合治疗患者中的癌症的药剂中的用途，其中所述放射性标记的治疗剂是化合物Ia-Lu或Ia-Ac，其中化合物Ia具有以下结构
17.权利要求16的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
18.权利要求16至17中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
19.权利要求16至18中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
20.选自以下的化合物：
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在制造用于与有效量的成像缀合物组合对患者中的癌症进行成像的药剂中的用途，其中所述成像缀合物是具有以下结构的99mTc标记的成像缀合物3a
或者67Ga或68Ga标记的成像缀合物4，其中所述成像缀合物4具有以下结构
21.权利要求20的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
22.权利要求20至21中任一项的用途，其中所述癌症是转移性前列腺癌。
23.权利要求20至22中任一项的用途，其中所述癌症是转移性去势抵抗性前列腺癌。
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