CN111801121A - 在psma靶向癌症成像或放疗期间用于健康组织保护的2-pmpa前药 - Google Patents

在psma靶向癌症成像或放疗期间用于健康组织保护的2-pmpa前药 Download PDF

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Abstract

公开了一类改变2‑PMPA向非前列腺组织的组织分布的2‑PMPA前药的用途。本发明公开的前药优先分布于健康组织，包括肾、泪腺和唾液腺，这些部位代表了PSMA靶向的前列腺癌成像剂和治疗剂的脱靶结合和毒性的部位。因此，2‑PMPA前药可以用于预治疗肾和唾液腺、与肾和唾液腺结合并保护肾和唾液腺免受PSMA靶向的细胞毒性或放疗影响。

Description

在PSMA靶向癌症成像或放疗期间用于健康组织保护的2-PMPA 前药
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年4月11日提交的美国临时申请第62/484,219号的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并入本文。
联邦政府资助的研究或开发
本发明在由美国国立卫生研究院(the National Institute of Health)(NIH)的国立癌症研究所(the National Cancer Institute)(NCI)授予的R01CA161056-01下在政府支持下进行。政府在本发明中具有某些权利。
背景
前列腺癌细胞以及多种其他实体肿瘤的新脉管系统中的内皮细胞显著过表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)，一种膜系肽酶(Kasperzyk等人，2013)。已经证明PSMA过表达与侵袭性肿瘤、转移性疾病和前列腺癌患者中的不良预后相关(Perner等人，2007)。已经做出了成功的努力用放射性标记的或细胞毒性药物缀合的生物学配体靶向PSMA而用于前列腺癌肿瘤成像的目的(Bouchelouche等人，2016；Ceci等人，2017；Haberkorn等人，2016；Kratochwil等人，2016；Maurer等人，2016)或靶向性化疗或放疗的目的(Bouchelouche等人，2016；Ceci等人，2017；Haberkorn等人，2016；Kratochwil等人，2016；Maurer等人，2016；和Pillai等人，2016)，若干项临床试验正在进行中。然而，除了前列腺癌和正在增殖的内皮细胞之外，正常组织也表达PSMA，在肾、泪腺和唾液腺中具有最高密度的非CNS表达。因此，这些组织代表干扰区域(对于表达PSMA的癌症成像)或毒性的剂量限制部位(对于PSMA靶向癌症治疗)(Kratochwil等人，2015)。
在PSMA靶向的治疗期间减轻健康组织暴露的尝试中，已经评价了高选择性且耐受性良好的PSMA抑制剂2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)通过在共有的PSMA结合位点处的直接竞争性置换阻断唾液腺和肾对放射性配体摄取的能力(Kratochwil等人，2015；Chatalic等人，2016)。在一项研究中，在携带表达PSMA的人类癌症异种移植物的小鼠中，2-PMPA(0.01mg)与177Lu-PSMA I&T(100MBq)的共注射将肾吸收的剂量减少83％，并且在3个月之后减轻了肾毒性(Chatalic等人，2016)。尽管这些结果是振奋人心的，但并没有促进临床测试，因为相对于接受单独的放疗剂的小鼠，2-PMPA还将肿瘤对放疗剂的摄取抑制超过50％，导致肿瘤生长加速，并且总体存活率显著降低(Chatalic等人，2016)。当2-PMPA与125I-MIP-1095配对时，获得了类似的结果(Kratochwil等人，2015)。先前尝试的用于唾液腺的减轻策略也失败了(Taieb等人，2018)，包括与2-PMPA共同治疗也未能抑制PSMA特异性摄取(Kratochwil等人，2015)。这些发现与临床前药代动力学数据一致，所述临床前药代动力学数据指示，如果2-PMPA作为母体(parent)施用，则可能由于其高的极性和通常差的组织渗透而造成唾液腺渗透极少至没有(Majer等人，2016)。因此，尽管2-PMPA为屏蔽方法提供了重要的概念验证，但与这种分子的共同治疗不能在唾液腺/肾置换和肿瘤摄取之间达到平衡，而该平衡将有意义地改善PSMA靶向的治疗的治疗指数。
概述
在一些方面中，本发明公开的主题提供了用于防止或减少前列腺特异性膜抗原(PSMA)成像剂或治疗剂在脱靶非癌症组织中积累的方法，该方法包括向用PSMA靶向成像剂或治疗剂治疗的受试者施用有效防止或减少所述剂与脱靶非癌症组织结合的量的2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)的前药。与2-PMPA相比，本发明公开的2-PMPA前药表现出出人意料的向健康的非癌症组织(包括肾和唾液腺)的优先分布，肾和唾液腺代表了对PSMA靶向剂的干扰部位或剂量限制性毒性的部位。这样做，本发明公开的方法可以增大PSMA靶向的治疗的治疗窗，降低唾液腺和肾毒性的风险，并且可能能够在病程更早期开始更多个治疗周期。
在一些方面中，2-PMPA前药包括式(I)的化合物或式(II)的化合物：
Figure BDA0002287030120000031
其中：每个R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、烃基、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-R7、-(CR5R6)n-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(＝O)-R7、-Ar-C(＝O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9和-(CR5R6)n-C(＝O)-NR8R9；其中：n是从1至20的整数；m是从1至20的整数；每个R3’和R4’独立地是H或烃基；每个R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、烃基和烃基芳基；每个R7独立地是直链或支链烃基；Ar是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；并且R8和R9各自独立地是H或烃基；以及其药学上可接受的盐。
在特定方面中，式(I)的化合物是：
Figure BDA0002287030120000032
在其他方面中，本发明公开的主题提供了用于减少接受PSMA靶向癌症治疗的患者中的唾液腺损伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的2-PMPA前药。
在特定方面中，唾液腺损伤引起选自由以下组成的组的副作用：口干燥症、唾液浓稠、唾液减少、口腔溃疡、声音嘶哑、吞咽困难、味觉丧失及其组合。
还在其他方面中，本发明公开的主题提供了用于减少接受PSMA靶向癌症治疗的患者中的肾损伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的2-PMPA前药。
上文已陈述了本发明公开的主题的某些方面(这些方面全部或部分通过本发明公开的主题呈现)，其他方面随着描述继续进行，当结合所附的下文最详细描述的实施例和附图考虑时将变得明显。
附图简述
因此已经以常规术语描述了本发明公开的主题，现在将参考附图，附图不一定是按比例绘制的，并且其中：
图1示出了，Tris-POC-2-PMPA前药向裸鼠的肾递送了显著更大浓度的2-PMPA。与等摩尔剂量的2-PMPA相比，Tris-POC-2-PMPA(5mg/kg，腹膜内(i.p.))导致肾中2-PMPA的浓度增加大于20倍；
图2A和图2B示出了，与本发明公开的2-PMPA的前药相比，替代性的基于脲的PSMA配体ZJ-43的类似前药相对于ZJ-43作为母体的施用(图2A)，没有表现出向小鼠肾或唾液腺的增加的分布(图2B)；
图3A和图3B示出了，在携带前列腺癌肿瘤的小鼠中，相对于等摩尔2-PMPA施用(图3A)，Tris-POC-2-PMPA施用(图3B)导致显著增加的2-PMPA肾递送和唾液腺递送，以及提高的肾:肿瘤比和唾液腺:肿瘤比率。在向携带有人类C4-2前列腺癌细胞的皮下异种移植物的NSG小鼠尾静脉施用2-PMPA或Tris-POC-2-PMPA(3mg/kg或摩尔当量，静脉内(i.v.))之后的多个时间点，测量血浆、肿瘤、唾液腺和肾中2-PMPA的浓度；
图4A、图4B、图4C和图4D示出了非荷瘤小鼠在注射20MBq68Ga-PSMA-6171h之后的基线PET成像(呈现为最大强度投影)(图4A)以及肾摄取的mSUV定量(图4C)。对相同动物在随后注射Tris-POC-2-PMPA(0.5mg/kgBW)又1h之后再次成像(图4B)。然后通过mSUV定量肾中的示踪剂浓度(图4D)；
图5A、图5B、图5C和图5D示出了携带LNCaP肿瘤异种移植物(左肩)的小鼠在注射68Ga-PSMA-6171h之后的基线PET(图5A)以及肾摄取和肿瘤摄取的mSUV定量(图5C)。对相同动物在随后注射不同剂量的Tris-POC-2-PMPA(或作为对照的盐水)又1h之后再次成像(图5B)，然后对肿瘤摄取和肾摄取进行定量(图5D)；
图6A、图6B、图6C和图6D示出了健康受试者在没有Tris-POC-2-PMPA预给药的情况下(图6A，左)或在Tris-POC-2-PMPA预给药之后(图6A，右)，68Ga-PSMA-617注射后1h(p.i.)的生物分布，以最大强度投影呈现。在没有预给药的情况下，肾摄取随时间增加，相比之下，在PET示踪剂之前10min预给药0.05mg/kgBW Tris-POC-2-PMPA的时间-活性曲线暗示肾结合饱和(图6C)。对于腮腺的时间-活性曲线观察到类似的效果(图6D)。反之亦然，没有预给药(图6B，上)或具有预给药情况下(图6B，下)的穿过受试者肾的冠状薄切片暗示位于肾皮质中的近端小管中生理性表达的PSMA结合位点被饱和。不希望受限于任一个特定理论，认为该观察呈现了所提出的本发明公开的方法的作用机制；
图7示出了前列腺癌患者在没有或具有Tris-POC-2-PMPA预给药的情况下，68Ga-PSMA-617注射后1h的生物分布的个体内比较，以最大强度投影呈现。当用Tris-POC-2-PMPA预治疗时，患者在肿瘤中表现出类似的示踪剂摄取，但肾摄取和唾液腺摄取显著降低；并且
图8示出了与在没有Tris-POC-2-PMPA情况下接受177Lu-PSMA-617的历史对照相比，在前列腺癌患者中施用该放疗剂之后，用Tris-POC-2-PMPA预治疗对每个器官或转移部位的生物分布和吸收的放射剂量的影响。基于诊断性PET扫描的有利结果，两名患者在用177Lu-PSMA-617输注之前15分钟接受Tris-POC-2-PMPA(10mg，静脉内)。相对于来自同一中心的历史对照(Kratochwil等人，2016)，Tris-POC-2-PMPA预治疗将腮腺、颌下腺和肾中的放疗剂摄取减少了45％和75％之间。相比之下，Tris-POC-2-PMPA预治疗对转移部位的剂量影响很小或没有影响，所有数值都在历史对照的标准偏差内，并且至关重要地，这些数值达到或高于已报道的产生治疗功效的吸收的剂量值(Kratochwil等人，2016)。
本专利或申请文件包含至少一幅以彩色展示的图。经请求并支付必要的费用后，具有彩色附图的本专利或专利申请公布的副本将由专利局提供。
详细描述
现在将参考附图在下文中更全面地描述本发明公开的主题，在附图中示出了本发明的某些但非全部的实施方案。相同的数字在全文中指代相同的要素。本发明公开的主题可以以许多不同的形式来体现并且不应当被解释为限于本文列出的实施方案；相反，提供这些实施方案是为了使本公开内容将满足适用的法律要求。事实上，受益于前面的描述和相关的附图中呈现的教导，本发明公开的主题所属领域中的技术人员将想到本文列出的本发明公开的主题的许多修改和其他实施方案。因此，应当理解，本发明公开的主题不限于所公开的具体实施方案，并且意图将修改和其他实施方案包括在所附权利要求书的范围内。
I.在PSMA靶向癌症成像或放疗期间用于健康组织保护的2-PMPA前药
前列腺特异性膜抗原(PSMA)，也被称为GCPII(谷氨酸羧肽酶II)和FOLH1，是一种金属肽酶，其催化N-乙酰化天冬氨酸-谷氨酸(NAAG)水解为N-乙酰基天冬氨酸(NAA)和谷氨酸，并且从叶酸聚谷氨酸中顺次裂解末端谷氨酸部分。最强力、选择性且有效的PSMA抑制剂中的一种是2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)。然而，2-PMPA是具有多个羧酸酯和锌结合基团的高极性化合物，并且其具有可忽略不计的口服利用度和差的组织渗透。因此，在大多数情况下，它必须被静脉内、腹膜内或局部给药来达到期望的效果。这一事实限制了其作为治疗剂的潜在用途。
本发明公开的主题部分地证明，2-PMPA的某些前药(参见，例如，Majer等人，2016)当被施用于动物时出人意料地积累在肾和唾液腺中。重要的是，这些前药中的一种，当被施用于携带前列腺癌异种移植物的小鼠时，表现出2-PMPA向啮齿动物唾液腺和肾的相对于肿瘤分别为3倍和57倍的优先递送。不希望受限于任一个特定理论，鉴于这种概况，认为施用2-PMPA前药可以防止PSMA放射性配体随后结合这些“脱靶”非癌症组织，而不妨碍靶肿瘤组织对放射性配体的摄取。尽管本文公开了2-PMPA的特定前药，但本领域普通技术人员将理解，在肾和唾液腺中表现出差异化积累的其他2-PMPA前药和任何GCPII抑制剂可以适于与本发明公开的方法一起使用。
本发明公开的主题证明了这种方法的功效。例如，在携带前列腺肿瘤的小鼠、健康的人类志愿者和前列腺癌患者中，在PSMA放射性配体施用之前施用2-PMPA前药成功地置换了结合在肾和唾液腺中的放射性配体，但绕开(spared)了肿瘤摄取。因此，本发明公开的2-PMPA前药可能能够在临床上用作预治疗剂，以提供特异性并降低PSMA靶向成像剂和放疗的毒性。
更特别地，本发明公开的主题提供了一类改变2-PMPA向非癌症组织的组织分布并且改善2-PMPA向健康器官的递送的2-PMPA前药的新用途。本发明公开的前药优先分布于肾、泪腺和唾液腺，这些部位代表了PSMA靶向前列腺癌成像剂和放疗剂的脱靶结合和毒性的部位。
因此，本发明公开的主题提供了在非癌症组织(例如，肾、泪腺和唾液腺)中具有增强积累的PSMA小分子抑制剂的出人意料的发现。在人类中得到证实的动物数据表明，本发明公开的2-PMPA前药可以与PSMA靶向成像或放疗结合使用，以分别降低非选择性和潜在的剂量限制性毒性。
因此，在一些实施方案中，本发明公开的主题提供了用于防止或减少前列腺特异性膜抗原(PSMA)治疗诊断剂(theranostic agent)在脱靶非癌症组织中积累的方法，该方法包括向用PSMA治疗诊断剂治疗的受试者施用有效防止或减少PSMA治疗诊断剂与脱靶非癌症组织结合的量的2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)前药。在这样的实施方案中，脱靶组织被保护免受放射治疗剂影响。
在一些实施方案中，2-PMPA前药与PSMA治疗诊断剂组合施用。“与...组合”意指在一种或更多种治疗剂之前、同时、顺次施用一种或更多种本发明公开的化合物，或其组合。因此，细胞或受试者可以在同一时间(即，同时地)或在不同的时间(即，顺次地，以任一顺序即，之前或之后，在同一天或在不同天)接受一种或更多种本发明公开的化合物和一种或更多种治疗剂，只要在细胞或受试者中达到两种剂的组合的效果。当被顺次施用时，剂可以在彼此的1分钟、5分钟、10分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟或更长的时间内被施用。在其他实施方案中，被顺次施用的剂可以在彼此的1天、5天、10天、15天、20天或更多天内被施用。在一种或更多种本发明公开的化合物与一种或更多种治疗剂被同时施用的情况下，它们可以作为各自包含一种或更多种本发明公开的化合物或一种或更多种治疗剂的分开的药物组合物被施用于细胞或施用于受试者，或者它们可以作为单一组合物与细胞接触或作为包含两种剂的单一药物组合物被施用于受试者。在特定实施方案中，将2-PMPA的前药在施用PSMA治疗诊断剂或成像剂之前施用于受试者。在这样的实施方案中，用2-PMPA前药“预治疗”受试者。在其他实施方案中，将2-PMPA前药与PSMA治疗诊断剂或成像剂同时施用于受试者。
在某些实施方案中，脱靶组织位于选自由肾、泪腺和唾液腺组成的组的器官中。
在特定实施方案中，PSMA治疗诊断剂选自由以下组成的组：CTT1403、MIP-1095、PSMA-11、PSMA-617、PSMA-R2和PSMA I&T。本领域普通技术人员将认识到，本领域已知的其他放射性标记的PSMA治疗诊断剂，实际上，任何PSMA靶向剂，不管结合位点如何或其是生物分子还是小分子，都将适于与本发明公开的方法一起使用。
适于与本发明公开的方法一起使用的代表性2-PMPA前药包括2016年2月11日公布的属于Slusher等人的国际PCT专利申请公布第WO2016022827A1号，PRODRUGS OF PROSTATESPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN(PSMA)INHIBITOR中公开的那些，该专利申请通过引用以其整体并入本文。
表1中提供了代表性2-PMPA前药的结构。
Figure BDA0002287030120000091
Figure BDA0002287030120000101
Figure BDA0002287030120000111
Figure BDA0002287030120000121
Figure BDA0002287030120000131
Figure BDA0002287030120000141
Figure BDA0002287030120000151
Figure BDA0002287030120000161
Figure BDA0002287030120000171
还在其他实施方案中，水解速率的微调可以通过POC和甲基取代的POC的组合来评估，如以下化合物所示：
Figure BDA0002287030120000181
2-PMPA前药的另外指导包括以下方式，包括使用对氧磷酶生物转化的更容易水解的苯基酯；酸酐和二氧杂环戊烯酮酯(dioxolone esters)：
Figure BDA0002287030120000182
另外地，预期了2-PMPA的以下二氧杂环戊烯酮酯和酸酐前药：
Figure BDA0002287030120000183
可选择的2-PMPA的羧基酯前药的另外的实例还包括：
Figure BDA0002287030120000191
更特别地，在一些实施方案中，2-PMPA前药包括式(I)的化合物或式(II)的化合物：
Figure BDA0002287030120000192
其中：
每个R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、烃基、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-R7、-(CR5R6)n-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(＝O)-R7、-Ar-C(＝O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9和-(CR5R6)n-C(＝O)-NR8R9；
其中：
n是从1至20的整数；
m是从1至20的整数；
每个R3’和R4’独立地是H或烃基；
每个R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、烃基和烃基芳基；
每个R7独立地是直链或支链烃基；
Ar是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；并且
R8和R9各自独立地是H或烃基；以及
其药学上可接受的盐。
如本文下文进一步定义的，由式(I)和式(II)的R1-R9以及R3’和R4’表示的“烃基”可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8直链或支链烃基，在一些实施方案中是被取代的或未被取代的C1-4烃基，在一些实施方案中是被取代的或未被取代的C1-6烃基，在一些实施方案中是烃基取代的或未被取代的C1-8烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基等，它们中的每个可以包含一个或更多个取代基。代表性取代基基团包括但不限于烃基、被取代的烃基、卤素、芳基、被取代的芳基、烃氧基、羟基、硝基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、硫酸酯基(sulfate)、氰基、巯基和烃基硫代。
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000201
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000211
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000212
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000213
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000214
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000221
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000222
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000223
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000224
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000225
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000231
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000232
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000233
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000234
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000241
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000242
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000243
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000244
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000245
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000251
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000252
在特定实施方案中，式(I)的化合物是
Figure BDA0002287030120000253
在特定实施方案中，式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000261
在特定实施方案中，式(II)的化合物是
Figure BDA0002287030120000262
在特定实施方案中，式(II)的化合物是
Figure BDA0002287030120000263
在其他实施方案中，本发明公开的主题提供了用于减少接受PSMA靶向的癌症治疗的患者中的唾液腺损伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的2-PMPA前药。
在特定实施方案中，唾液腺损伤引起选自由以下组成的组的副作用：口干燥症、唾液浓稠、唾液减少、口腔溃疡、声音嘶哑、吞咽困难、味觉丧失及其组合。
还在其他实施方案中，本发明公开的主题提供了用于减少接受PSMA靶向癌症治疗的患者中的肾损伤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的2-PMPA前药。
在减少唾液腺损伤和/或肾损伤的方法的特定实施方案中，2-PMPA前药包括式(I)的化合物或式(II)的化合物：
Figure BDA0002287030120000271
其中：
每个R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、烃基、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-R7、-(CR5R6)n-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(＝O)-R7、-Ar-C(＝O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9和-(CR5R6)n-C(＝O)-NR8R9；
其中：
n是从1至20的整数；
m是从1至20的整数；
每个R3’和R4’独立地是H或烃基；
每个R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、烃基和烃基芳基；
每个R7独立地是直链或支链烃基；
Ar是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；并且
R8和R9各自独立地是H或烃基；以及
其药学上可接受的盐。
还在更特定实施方案中，2-PMPA前药选自由以下组成的组：
Figure BDA0002287030120000281
在某些实施方案中，PSMA靶向成像剂或治疗剂选自由以下组成的组：117Lu-PSMA-617、131I-MIP-1095、177Lu-PSMA-I&T、177Lu-PSMA-R2、225Ac-PSMA-617、227Th-PSMA-ADC、CTT1403、CTT1700、68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、CTT1057、68Ga-PSMA-R2和68Ga-PSMA-617。
在一些实施方案中，PSMA靶向治疗剂是以从约3GBq至约100GBq的累积量施用的放疗剂。在特定实施方案中，PSMA靶向放疗剂以从约52GBq至约100GBq的累积量施用。
在一些实施方案中，将PSMA靶向的治疗剂和2-PMPA前药施用持续约1个至约15个治疗周期。在特定实施方案中，将PSMA靶向的治疗剂和2-PMPA前药施用持续约6个至约15个治疗周期。
在某些实施方案中，患者未接受在前的癌症治疗。在还更多的某些实施方案中，癌症是前列腺癌。
II.药物组合物和施用
在另一个方面中，本公开内容提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂混合的单独的式(I)的化合物或式(II)的化合物或者式(I)的化合物或式(II)的化合物与一种或更多种另外的治疗剂的组合。本领域技术人员将认识到，药物组合物包括上文描述的化合物的药学上可接受的盐。
在治疗和/或诊断应用中，本公开内容的化合物可以被配制为用于多种施用模式，包括全身施用及局部施用或局部化施用。技术和制剂通常可以见于Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中。
根据本公开内容的化合物跨宽的剂量范围有效。例如，在治疗成年人时，每天从0.01mg至1000mg、从0.5mg至100mg、从1mg至50mg和每天从5mg至40mg的剂量是可以使用的剂量的实例。非限制性剂量是每天10mg至30mg。确切的剂量将取决于施用途径、化合物被施用的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
药学上可接受的盐通常是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括，例如但不限于，乙酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、carnsylate、碳酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基胺基苯砒酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐或茶氯酸盐(teoclate)。其他药学上可接受的盐可以见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中。药学上可接受的盐包括，例如，乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐，或酒石酸盐。
取决于被治疗的具体状况，这样的剂可以被配制成液体剂型或固体剂型并且被全身施用或局部施用。剂可以例如，以本领域技术人员已知的时间或持续的低释放形式被递送。用于制剂和施用的技术可以见于Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)Lippincott,Williams&Wilkins(2000)中。合适的途径可以包括口服、含服、唾液内、通过吸入喷雾、舌下、直肠、经皮、阴道、经粘膜、经鼻或肠施用；肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内注射、以及鞘内、直接心室内、静脉内、关节内、胸内、滑膜内、肝内、病灶内、颅内、腹膜内、鼻内或眼内注射或其他递送方式。
对于注射，本公开内容的剂可以在水溶液中，诸如在生理学上兼容的缓冲液诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中配制和稀释。对于这样的经粘膜施用，在制剂中使用适于待渗透的屏障的渗透液。这样的渗透剂通常是本领域已知的。
使用药学上可接受的惰性载体以将用于实践本公开内容的本文公开的化合物配制成适于全身施用的剂量在本公开内容的范围内。在适当选择载体和合适的制造实践的情况下，本公开内容的组合物，特别地被配制为溶液的那些组合物，可以被肠胃外施用，诸如通过静脉内注射。化合物可以使用本领域熟知的药学上可接受的载体容易地被配制成适于口服施用的剂量。这样的载体能够将本公开内容的化合物配制为片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以便被待治疗的受试者(例如，患者)口服摄入。
对于经鼻或吸入递送，本公开内容的剂还可以通过本领域技术人员已知的方法来配制，并且可以包括，例如，但不限于，增溶、稀释、或分散物质的实例诸如，盐水、防腐剂诸如苄醇、吸收促进剂和碳氟化合物。
适于在本公开内容中使用的药物组合物包括其中活性成分以有效实现其预期目的的量被包含的组合物。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，特别是鉴于本文提供的详细公开内容。
除了活性成分以外，这些药物组合物可以包含合适的药学上可接受的载体，所述载体包括有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。为口服施用配制的制剂可以呈片剂、糖衣丸(dragee)、胶囊或溶液的形式。
用于口服用途的药物制剂可以通过以下获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并且如果期望的话，在添加合适的助剂之后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂是，特别地填充剂诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP:聚维酮)。如果期望的话，可以添加崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐诸如海藻酸钠。
糖衣丸芯被设置有合适的包衣。为了此目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或颜料可以被添加至片剂或糖衣丸包衣，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以包含与填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以被溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEG)中。此外，可以添加稳定剂。
III.定义
虽然本文使用了特定术语，但它们仅用于一般性和描述性的意义，而非用于限制的目的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明描述的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
尽管关于式(I)的化合物的以下术语被认为是本领域普通技术人员充分理解的，但为了帮助解释本发明公开的主题而阐述了以下定义。这些定义意图补充和说明，而非排除对本领域普通技术人员在回顾本公开内容后将是明显的定义。
如本文使用的术语被取代的(无论前面是否有术语“任选地”)和取代基(substituent)，是指如该领域技术人员所理解的，将一个官能基团改变为另一官能基团的能力，条件是保持所有原子的化合价。当任何给定的结构中的多于一个位置可以被选自指定组的多于一个取代基取代时，每个位置处的取代基可以是相同的或不同的。取代基还可以被进一步取代(例如，芳基基团取代基可具有针对其的另一个取代基，诸如另一个芳基基团，该另一个芳基基团在一个或更多个位置处被，例如，氟进一步取代)。
在取代基基团或连接基团通过它们从左向右书写的常规化学式指定的情况下，它们同样涵盖将由从右向左书写结构而得到的化学上相同的取代基，例如，-CH2O-等同于-OCH2-；-C(＝O)O-等同于-OC(＝O)-；-OC(＝O)NR-等同于-NRC(＝O)O-等。
当使用术语“独立地选自”时，提及的取代基(例如，R基团，诸如基团R1、R2等，或变量，诸如“m”和“n”)可以是相同的或不同的。例如，R1和R2都可以是被取代的烃基，或者R1可以是氢并且R2可以是被取代的烃基等。
术语“a(一)”、“an(一)”或“a(n)(一)”当提及本文的一组取代基使用时，意指至少一个。例如，在化合物被“an(一)”个烃基或芳基取代的情况下，化合物任选地被至少一个烃基和/或至少一个芳基取代。此外，在一个部分被R取代基取代的情况下，该基团可称为“R-取代的”。在一个部分是R-取代的情况下，该部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基任选地是不同的。
被命名的“R”或基团通常将具有本领域对应于具有该名称的基团而已认可的结构，除非在本文中另外指定。为了说明的目的，如上文阐述的某些代表性的“R”基团在下文中被定义。
本公开内容的化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原则的限制。因此，在基团可以被许多取代基中的一个或更多个取代的情况下，这样的取代被选择为符合化学键合原则，并且给出并非内在地不稳定的和/或对于本领域普通技术人员将已知在环境条件诸如水性、中性和若干已知的生理条件下可能不稳定的化合物。例如，杂环烃基或杂芳基经由环杂原子依照本领域技术人员已知的化学键合原则被附接至分子的剩余部分，从而避免内在地不稳定的化合物。
如本文使用的术语烃(hydrocarbon)指的是包含氢和碳的任何化学基团。烃可以是被取代的或未被取代的。如本领域技术人员将已知的，在进行任何取代时必须满足所有化合价。烃可以是不饱和的、饱和的、支链的、无支链的、环状的、多环的或杂环的。说明性烃在本文下文进一步定义并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、烯丙基、乙烯基、正丁基、叔丁基、乙炔基、环己基、甲氧基、二乙基氨基等。
除非另外说明，否则术语“烃基(alkyl)”本身或作为另一取代基的一部分意指直链(即，无支链)或支链、无环或环状烃基团或其组合，其可以是完全饱和的、单不饱和的或多不饱和的，并且可以包括具有指定碳原子数目(即，C1-C10意指1个至10个碳)的二价基团和多价基团。在特定实施方案中，术语“烃基”指的是C1-20(含1和20)的线性(即，“直链(straight-chain)”)、支链或环状的、饱和或至少部分饱和的且在一些情况下是完全不饱和的(即，烯基和炔基)烃基，所述完全不饱和的烃基是从包含在1个和20个之间的碳原子的烃部分通过去除单个氢原子而得到的。
代表性的饱和烃基团包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基及其同系物和异构体。
“支链的”指的是其中低级烃基基团，诸如甲基、乙基或丙基被附接至线性烃基链的烃基基团。“低级烃基”指的是具有1个至约8个碳原子例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的烃基基团(即，C1-8烃基)。“高级烃基”指的是具有约10个至约20个碳原子，例如，10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子的烃基基团。在某些实施方案中，“烃基”特别地指的是C1-8直链烃基。在其他实施方案中，“烃基”特别地指的是C1-8支链烃基。
烃基基团可以任选地被一个或更多个可以相同或不同的烃基基团取代基取代(“被取代的烃基”)。术语“烃基基团取代基”包括但不限于烃基、被取代的烃基、卤素、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烃氧基、烃基硫代、芳基硫代、芳基烃氧基、芳基烃基硫代、羧基、烃氧基羰基、氧代和环烃基。可以沿着烃基链任选地插入一个或更多个氧、硫、或被取代的或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、低级烃基(在本文中也被称为“烃基氨基烃基”)、或芳基。
因此，如本文使用的，术语“被取代的烃基”包括如本文定义的烃基基团，其中烃基基团的一个或更多个原子或官能基团被另一个原子或官能基团替代，所述另一个原子或官能基团包括例如，烃基、被取代的烃基、卤素、芳基、被取代的芳基、烃氧基、羟基、硝基、氨基、烃基氨基、二烃基氨基、硫酸酯基和巯基。
除非另外指明，否则术语“杂烃基”本身或与另一个术语组合时意指由至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si及S组成的组的至少一个杂原子组成的、稳定的直链或支链的、或环状烃基团或其组合，并且其中氮原子、磷原子和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。一个或更多个杂原子O、N、P以及S和Si可以被放置在杂烃基基团的任何内部位置或者被放置在该烃基基团与分子的剩余部分附接的位置。实例包括但不限于，-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH25-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。多达两个或三个杂原子可以是连续的，诸如例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
如上所述，如本文所使用的杂烃基基团，包括经由杂原子被附接至分子的剩余部分的那些基团，诸如-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR、和/或-SO2R’。在叙述“杂烃基”，随后叙述具体的杂烃基基团(诸如-NR’R等)的情况下，将理解，术语杂烃基和-NR’R”不是冗余的或相互排斥的。而是为了增加清楚性叙述具体的杂烃基基团。因此，术语“杂烃基”在本文中不应被解释为排除具体的杂烃基基团，诸如-NR'R”等。
“环状的”和“环烃基”指的是约3个至约10个碳原子，例如，3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、或10个碳原子的非芳香族单环环体系或多环环体系。环烃基基团可以任选地是部分不饱和的。环烃基基团还可以任选地被如本文定义的烃基基团取代基、氧代和/或亚烃基取代。可以沿着环状烃基链任选地插入一个或更多个氧、硫、或被取代的或未被取代的氮原子，其中氮取代基是氢、烃基、被取代的烃基、芳基或被取代的芳基，由此提供杂环基团。代表性的单环环烃基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烃基环包括金刚烷基、八氢萘基、十氢萘、樟脑、莰烷和正金刚烷基(noradamantyl)以及稠环体系，诸如二氢萘和四氢萘等。
如本文使用的术语“环烃基烃基”指的是如上文定义的环烃基基团，其通过也如上文定义的烃基基团被附接至母体分子部分。环烃基烃基基团的实例包括环丙基甲基和环戊基乙基。
术语“环杂烃基”或“杂环烃基”指的是包括一个或更多个杂原子的非芳香族环体系、不饱和的或部分不饱和的环体系，诸如被取代的或未被取代的3元至10元环烃基环体系，并且任选地可以包括一个或更多个双键，所述杂原子可以是相同的或不同的，并且选自由氮(N)、氧(O)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)组成的组。
环杂烃基环可以任选地被稠合至或以其他方式被附接至其他环杂烃基环和/或非芳香族烃环。杂环状环包括具有从1个至3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的那些环，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。在某些实施方案中，术语杂环指的是非芳香族5元环、6元环或7元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，包括，但不限于，双环基团或三环基团，该双环基团或三环基团包含具有在一个和三个之间的独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合的六元环，其中(i)每个5元环具有0个至2个双键，每个6元环具有0个至2个双键，并且每个7元环具有0个至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)氮杂原子可以任选地被季铵化，以及(iv)任何上文的杂环状环可以被稠合至芳基环或杂芳基环。代表性的环杂烃基环体系包括，但不限于吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、噻二嗪基(thiadiazinanyl)、四氢呋喃基等。
除非另外指明，否则术语“环烃基”和“杂环烃基”本身或与其他术语组合时分别表示环状形式的“烃基”和“杂烃基”。另外地，对于杂环烃基，杂原子可以占据杂环被附接至分子的剩余部分处的位置。环烃基的实例包括，但不限于，环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烃基的实例包括，但不限于，1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。术语“亚环烃基”和“杂亚环烃基”分别指的是环烃基和杂环烃基的二价衍生物。
不饱和的烃基基团是具有一个或更多个双键或三键的烃基基团。不饱和的烃基基团的实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基、以及更高级的同系物和异构体。限于烃基团的烃基基团被称为“同烃基(homoalkyl)”。
更特别地，如本文所使用的术语“烯基”指的是从C1-20(含1和20)直链或支链的烃部分通过去除单个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的单价基团。烯基基团包括，例如，乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、戊烯基、己烯基、辛烯基和丁二烯基。
如本文使用的术语“环烯基”指的是包含至少一个碳-碳双键的环状烃。环烯基基团的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯、环己烯基、1,3-环己二烯、环庚烯基、环庚三烯基和环辛烯基。
如本文使用的术语“炔基”指的是由具有指定的碳原子数目的直链或支链的C1-20烃衍生的包含至少一个碳-碳三键的单价基团。“炔基”的实例包括乙炔基、2-丙炔基(2-propynyl)(炔丙基(propargyl))、1-丙炔基、戊炔基(pentynyl)、己炔基(hexynyl)、庚炔基(heptynyl)和丙二烯基基团(allenyl group)等。
术语“亚烃基”本身或作为另一个取代基的一部分指的是由具有从1个至约20个碳原子(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19或20个碳原子)的烃基基团衍生的直链或支链的二价脂肪族烃基团。亚烃基基团可以是直链的、支链的或环状的。亚烃基基团还可以任选地是不饱和的和/或被一个或更多个“烃基基团取代基”取代。可以沿着亚烃基基团任选地插入一个或更多个氧、硫或被取代的或未被取代的氮原子(在本文中也被称为“烃基氨基烃基”)，其中氮取代基是如先前描述的烃基。示例性亚烃基基团包括亚甲基(–CH2–)；亚乙基(–CH2–CH2–)；亚丙基(–(CH2)3–)；环亚己基(–C6H10–)；–CH＝CH–CH＝CH–；–CH＝CH–CH2–；-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH2CsCCH2-，-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-，–(CH2)q–N(R)–(CH2)r–，其中q和R各自独立地为从0至约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R是氢或低级烃基；亚甲基二氧基(–O–CH2–O–)；和亚乙基二氧基(–O–(CH2)2–O–)。亚烃基基团可以具有约2个至约3个碳原子并且还可以具有6个-20个碳。通常，烃基(或亚烃基)基团将具有从1个至24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团是本公开内容的一些实施方案。“低级烃基”或“低级亚烃基”是较短链的烃基基团或亚烃基基团，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“杂亚烃基”本身或作为另一个取代基的一部分意指由杂烃基衍生的二价基团，作为例示，但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烃基基团，杂原子也可以占据链末端的任一个或两个(例如，亚烃基氧代、亚烃基二氧代、亚烃基氨基、亚烃基二氨基等)。更进一步，对于亚烃基和杂亚烃基连接基团，连接基团的式被书写的方向不暗示连接基团的定向。例如，式-C(O)OR’-表示-C(O)OR’-和–R’OC(O)-两者。
除非另外指明，否则术语“芳基”意指，可以是单环或被稠合在一起或共价地连接的多个环(诸如从1个至3个环)的芳香族烃取代基。术语“杂芳基”指的是包含从1个至4个选自N、O和S的杂原子(在多个环的情况下是在每个单独的环中)的芳基基团(或环)，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子被附接至分子的剩余部分。芳基基团和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。用于上文提到的芳基和杂芳基环体系中的每个的取代基选自下文描述的可接受的取代基的组。术语“亚芳基”和“杂亚芳基”分别指的是芳基和杂芳基的二价形式。
为简洁起见，当与其他术语组合使用时(例如，芳基氧代、芳基硫代、芳基烃基)，术语“芳基”包括如上文定义的芳基环和杂芳基环两者。因此，术语“芳基烃基”和“杂芳基烃基”意指包括其中芳基基团或杂芳基基团被附接至烃基基团的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基等)，所述烃基基团包括其中碳原子(例如，亚甲基基团)已经被例如，氧原子替代的那些烃基基团(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。然而，如本文使用的术语“卤代芳基”意指仅覆盖被一个或更多个卤素取代的芳基。
在杂烃基、杂环烃基或杂芳基包括特定数目的成员(例如“3元至7元”)的情况下，术语“成员”指的是碳或杂原子。
此外，如本文使用的通常由下式表示的结构：
Figure BDA0002287030120000381
指的是包含取代基R基团的环结构，例如，但不限于3-碳、4-碳、5-碳、6-碳、7-碳等的脂肪族和/或芳香族环状化合物，包括饱和环结构、部分饱和环结构和不饱和环结构，其中R基团可以存在或不存在，并且当存在时，一个或更多个R基团可以各自在环结构的一个或更多个可用的碳原子上被取代。R基团的存在或不存在以及R基团的数目通过变量“n”的值来确定，所述变量“n”是通常具有范围从0至环上可用于取代的碳原子的数目的值的整数。如果R基团多于一个，每个R基团，在环结构的可用的碳上取代而不是在另一个R基团上取代。例如，其中n是0至2的上文的结构将包括化合物组，所述化合物组包括但不限于以下：
Figure BDA0002287030120000391
表示环状环结构中的键的虚线指示，键可以存在或不存在于环中。即，表示环状环结构中的键的虚线指示，环结构选自由以下组成的组：饱和的环结构、部分饱和的环结构和不饱和的环结构。
符号
Figure BDA0002287030120000392
指示部分与分子的剩余部分附接的点。
当芳香族环或杂环芳香族环的被命名的原子被定义为“不存在”时，被命名的原子被直接键替代。
上文的术语(例如，“烃基”、“杂烃基”、“环烃基”和“杂环烃基”、“芳基”、“杂芳基”、“膦酸酯基”和“磺酸酯基”以及它们的二价衍生物)中的每个意指包括指示的基团的被取代的和未被取代的形式两者。下文提供了用于每种类型的基团的任选的取代基。
烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基的单价和二价衍生基团(包括那些通常称为亚烃基、烯基、杂亚烃基、杂烯基、炔基、环烃基、杂环烃基、环烯基和杂环烯基的基团)的取代基可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或更多种：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，数目在从零至(2m’+l)的范围内，其中m’是这样的基团中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自可以独立地指的是氢、被取代的或未被取代的杂烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基(例如，被1个-3个卤素取代的芳基)、被取代的或未被取代的烃基、烃氧基或硫代烃氧基基团、或芳基烃基基团。如本文使用的，“烃氧基”基团是通过二价氧被附接至分子的剩余部分的烃基。当本公开内容的化合物包括多于一个R基团时，例如，这些R基团中的每一个是独立地选择的，每个R’、R”、R”’和R””基团也是如此(当存在这些基团中的多于一个时)。当R’和R”被附接至同一氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-NR’R”意指包括，但不限于，1-吡咯烷基和4-吗啉基。从取代基的上文讨论中，本领域技术人员将理解，术语“烃基”意在包括包含结合至除了氢基团以外的基团的碳原子的基团，诸如卤代烃基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于关于上文的烃基基团描述的取代基，用于芳基基团和杂芳基基团(以及它们的二价衍生物)的示例性取代基是不同的，并且选自例如：卤素、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)OR’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧代、以及氟代(C1-C4)烃基，数目在零至芳香族环体系上开放化合价的总数的范围内；并且其中R’、R”、R”’和R””可以独立地选自氢、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的杂烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基和被取代的或未被取代的杂芳基。当本公开内容的化合物包括多于一个R基团时，例如，R基团中的每个是独立地选择的，每个R’、R”、R”’和R””基团(当存在这些基团中的多于一个时)也是如此。
芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地形成式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，并且q是从0至3的整数。可选择地，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，并且r是从1至4的整数。
如此形成的新环的单键中的一个可以任选地被双键替代。可选择地，芳基环或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可以任选地被式-((CRR’)s-X’-(C”R”’)d-的取代基替代，其中s和d独立地是从0至3的整数，并且X’是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’可以独立地选自氢、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基。
如本文使用的，术语“酰基”指的是有机酸基团，其中羧基基团的-OH已经被另一个取代基替代并且具有通式RC(＝O)-，其中R是如本文定义的烃基基团、烯基基团、炔基基团、芳基基团、碳环基团、杂环基团或芳香族杂环基团。因此，术语“酰基”特别地包括芳基酰基基团，诸如乙酰基呋喃和苯甲酰甲基基团。酰基基团的具体实例包括乙酰基和苯甲酰基。
术语“烃氧基(alkoxyl)”或“烃氧基(alkoxy)”在本文中可互换使用，并且指的是通过氧原子被附接至母体分子部分的饱和的(即，烷基-O-)或不饱和的(即，烯基-O-和炔基-O-)基团，其中术语“烷基”、“烯基”和“炔基”如先前描述的，并且可以包括C1-20(含1和20)的直链的、支链的或环状的、饱和的或不饱和的氧代烃链，包括例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文使用的术语“烃氧基烃基”指的是烃基-O-烃基醚，例如，甲氧基乙基基团或乙氧基甲基基团。
“芳氧基”指的是芳基-O-基团，其中芳基基团如先前描述的，包括被取代的芳基。如本文使用的术语“芳氧基”可以指苯基氧基或己基氧基、和烃基、被取代的烃基、卤素、或烃氧基取代的苯基氧基或己基氧基。
“芳烃基”指的是芳基-烃基-基团，其中芳基和烃基如先前描述的，并且包括被取代的芳基和被取代的烃基。示例性芳烃基基团包括苄基、苯基乙基和萘基甲基。
“芳烃基氧基”指的是芳烃基-O-基团，其中芳烃基基团如先前描述的。示例性芳烃基氧基基团是苄氧基。
“烃氧基羰基”指的是烃基-O-CO-基团。示例性烃氧基羰基基团包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“芳氧基羰基”指的是芳基-O-CO-基团。示例性芳氧基羰基基团包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳烃氧基羰基”指的是芳烃基-O-CO-基团。示例性芳烃氧基羰基基团是苄氧基羰基。
“氨基甲酰基”指的是式–CONH2的酰胺基团。“烃基氨基甲酰基”指的是R’RN–CO–基团，其中R和R’中的一个是氢并且R和R’中的另一个是如先前所描述的烃基和/或被取代的烃基。“二烃基氨基甲酰基”指的是R’RN–CO–基团，其中R和R’中的每个独立地是如先前描述的烃基和/或被取代的烃基。
如本文使用的术语羰基二氧基指的是式–O—CO—OR的碳酸酯基团。
“酰基氧基”指的是酰基-O-基团，其中酰基如先前描述。
术语“氨基”指的是–NH2基团，并且还指由氨通过用有机基替代一个或更多个氢基衍生的如本领域已知的含氮基团。例如，术语“酰基氨基”和“烃基氨基”分别指的是具有酰基和烃基取代基基团的特定的N-取代的有机基团。
如本文使用的“氨基烃基”指的是被共价地结合至亚烃基连接基的氨基基团。更特别地，如本文使用的术语烃基氨基、二烃基氨基和三烃基氨基分别指的是通过氮原子被附接至母体分子部分的一个、两个或三个如先前定义的烃基基团。术语烃基氨基指的是具有结构–NHR’的基团，其中R’是如先前定义的烃基基团；而术语二烃基氨基指的是具有结构–NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地选自由烃基基团组成的组。术语三烃基氨基指的是具有结构–NR’R”R”’的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地选自由烃基基团组成的组。另外地，R’、R”和/或R”’一起可以任选地是–(CH2)k–，其中k是从2至6的整数。实例包括，但不限于，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲基氨基和丙基氨基。
氨基基团是-NR’R”，其中R’和R”通常选自氢、被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的杂烃基、被取代的或未被取代的环烃基、被取代的或未被取代的杂环烃基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。
术语烃基硫醚和硫代烃氧基指的是通过硫原子被附接至母体分子部分的饱和的(即，烷基-S-)或不饱和的(即，烯基-S-和炔基-S-)基团。硫代烃氧基部分的实例包括，但不限于，甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代、异丙基硫代、正丁基硫代等。
“酰基氨基”指的是酰基-NH-基团，其中酰基如先前描述。“芳酰基氨基”指的是芳酰基-NH-基团，其中芳酰基如先前描述。
术语“羰基”指的是–(C＝O)–基团。
术语“羧基”指的是-COOH基团。这样的基团在本文中还被称为“羧酸”部分。
如本文使用的术语“卤素(halo)”、“卤化物”或“卤素(halogen)”指的是氟基团、氯基团、溴基团和碘基团。另外地，术语诸如“卤素烃基”意在包括单卤素烃基和多卤素烃基。例如，术语“卤素(C1-C4)烃基”意指包括，但不限于，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
术语“羟基”指的是-OH基团。
术语“羟基烃基”指的是被-OH基团取代的烃基基团。
术语“巯基”指的是-SH基团。
如本文使用的术语“氧代”意指被双键键合至碳原子或另一种元素的氧原子。
术语“硝基”指的是–NO2基团。
术语“硫代”指的是本文先前描述的化合物，其中碳原子或氧原子被硫原子替代。
术语“硫酸酯基”指的是–SO4基团。
如本文使用的，术语硫代羟基或硫醇指的是-SH。
术语脲基指的是式–NH—CO—NH2的脲基团。
除非另外明确地定义，否则如本文使用的“取代基基团”包括在本文中定义的选自以下部分中的一种或更多种的官能基团：
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、氧代、卤素、未被取代的烃基、未被取代的杂烃基、未被取代的环烃基、未被取代的杂环烃基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，以及
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基：
(i)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烃基、未被取代的杂烃基、未被取代的环烃基、未被取代的杂环烃基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，以及
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基：
(a)氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烃基、未被取代的杂烃基、未被取代的环烃基、未被取代的杂环烃基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基，以及
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烃基、杂烃基、环烃基、杂环烃基、芳基或杂芳基：氧代、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、卤素、未被取代的烃基、未被取代的杂烃基、未被取代的环烃基、未被取代的杂环烃基、未被取代的芳基和未被取代的杂芳基。
如本文使用的“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自上文对于“取代基基团”描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烃基是被取代的或未被取代的C1-C8烃基，每个被取代的或未被取代的杂烃基是被取代的或未被取代的2元至8元杂烃基，每个被取代的或未被取代的环烃基是被取代的或未被取代的C5-C7环烃基，且每个被取代的或未被取代的杂环烃基是被取代的或未被取代的5元至7元杂环烃基。
如本文使用的“大小受限的取代基”或“大小受限的取代基基团”意指选自上文对于“取代基基团”描述的所有取代基的基团，其中每个被取代的或未被取代的烃基是被取代的或未被取代的C1-C20烃基，每个被取代的或未被取代的杂烃基是被取代的或未被取代的2元至20元杂烃基，每个被取代的或未被取代的环烃基是被取代的或未被取代的C4-C8环烃基，且每个被取代的或未被取代的杂环烃基是被取代的或未被取代的4元至8元杂环烃基。
在整个说明书和权利要求书中，给定的化学式或名称应涵盖所有互变异构体、同类物和光学异构体和立体异构体、以及其中存在这样的异构体和混合物的外消旋混合物。
本公开内容的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；可以依据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-或对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构体形式，以及单独的异构体被涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的化合物不包括本领域已知为太不稳定以至于不能合成和/或分离的那些化合物。本公开内容意在包括呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体、或(D)-异构体和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术解析。当本文描述的化合物包含烯键或其他几何不对称的中心时，并且除非另外指定，否则意图这些化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
除非另外指明，否则本文描述的结构也意在包括该结构的所有立体化学形式；即，对于每个不对称中心的R构型和S构型。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本公开内容的范围内。
对本领域技术人员将明显的是，本公开内容的某些化合物可以以互变异构体形式存在，化合物的所有这样的互变异构体形式在本公开内容的范围内。如本文使用的，术语“互变异构体”指的是两种或更多种结构异构体中的一种，所述两种或更多种结构异构体以平衡状态存在并且容易地从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。
除非另外指明，否则本文描绘的结构还意在包括仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替代氢，或用13C-或14C-富集的碳替代碳以外具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物还可以在构成这样的化合物的原子中的一个或更多个处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，放射性同位素诸如例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本公开内容的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都被涵盖在本公开内容的范围内。
如本文使用的术语“单体”指的是可以经历聚合，从而为大分子或聚合物的基本结构贡献结构单位的分子。
“聚合物”是相对分子质量高的分子，其结构主要包括由相对分子质量低的分子(即，单体)得到的单元的多次重复。
如本文使用的“低聚物”与可能包含不受限数目的单体的聚合物相比，包括例如，几个单体单元。二聚体、三聚体和四聚体是低聚物的非限制性实例。
本公开内容的化合物可以作为盐存在。本公开内容包括这样的盐。适用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和带有氨基酸诸如谷氨酸的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。还包括碱加成盐，诸如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐，或类似的盐。当本公开内容的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所期望的酸(未搀水的(neat)或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。可接受的酸加成盐的实例包括由如以下的无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及由如以下的有机酸衍生的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸及等。还包括氨基酸的盐(诸如精氨酸盐等)和有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐。本公开内容的某些特定的化合物包含碱性官能团和酸性官能团两者，其允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并且以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质，诸如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式。
本公开内容的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且被涵盖在本公开内容的范围内。本公开内容的某些化合物可以以多晶形式或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本公开内容预期的用途是等同的并且意图在本公开内容的范围内。
取决于存在于本文描述的化合物上的特定取代基部分，术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开内容的化合物包含相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所期望的碱(未搀水的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐、或类似的盐。当本公开内容的化合物包含相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这样的化合物的中性形式与足量的所期望的酸(未搀水的或在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由如以下的无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及由如以下的相对无毒有机酸衍生的盐：乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲基磺酸等。还包括氨基酸的盐诸如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开内容的某些特定的化合物包含碱性官能团和酸性官能团两者，其允许化合物被转化为碱加成盐或酸加成盐。
除了盐形式以外，本公开内容提供了呈前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易经历化学变化以提供本公开内容的化合物的那些化合物。另外地，前药可以在离体环境中通过化学方法或生物化学方法被转化为本公开内容的化合物。例如，前药当被放置在具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂储库(transdermal patchreservoir)中时可以被缓慢地转化为本公开内容的化合物。
术语“保护基”指的是阻断化合物的某些或全部反应性部分并且防止这样的部分参与化学反应直至保护基被去除的化学部分，例如，在以下文献中列出并且描述的那些部分：T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版JohnWiley&Sons(1999)。在使用不同保护基的情况下，可能有利的是，每个(不同的)保护基可通过不同的手段去除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基允许这样的保护基的有差异的去除。例如，保护基可以通过酸、碱和氢解来去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的，并且可以被用于在用Cbz基团(其可通过氢解去除)和Fmoc基团(其是碱不稳定的)保护的氨基基团存在下保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以在用酸不稳定的基团(诸如氨基甲酸叔丁酯)或用对酸和碱两者稳定但水解可去除的氨基甲酸酯封端的胺的存在下用碱不稳定的基团(诸如，而不限于，甲基、乙基和乙酰基)封端。
羧酸和羟基反应性部分还可以用水解可去除的保护基(诸如苄基基团)封端，而能够与酸氢键键合的胺基团可以用碱不稳定的基团(诸如Fmoc)封端。羧酸反应性部分可以用氧化可去除的保护基(诸如2,4-二甲氧基苄基)封端，而共存的氨基基团可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯(silyl carbamate)封端。
烯丙基封端基团在酸和碱保护基的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且可以随后通过金属或π酸催化剂(pi-acid catalyst)去除。例如，烯丙基封端的羧酸可以在酸不稳定的氨基甲酸叔丁基酯或碱不稳定的乙酸酯胺(acetate amine)保护基的存在下用钯(O)-催化的反应脱保护。保护基的又一种形式是化合物或中间体可以被附接至的树脂。只要残基被附接至树脂，官能基团就被封端并且不能发生反应。在从树脂释放后，官能基团可用于反应。
典型的封端/保护基包括但不限于以下部分：
Figure BDA0002287030120000491
在本发明公开的方法的很多实施方案中通过该方法治疗的受试者合意地是人类受试者，然而应当理解的是，本文描述的方法针对所有脊椎动物物种是有效的，所有脊椎动物物种意图被包括在术语“受试者”中。因此，“受试者”可以包括用于医疗目的，诸如用于现有状况或疾病的治疗或用于防止状况或疾病的发作的预防性治疗的人类受试者，或用于医疗目的、兽医目的或发育目的的动物受试者。合适的动物受试者包括哺乳动物，哺乳动物包括但不限于，灵长类动物，例如人类、猴、猿等；牛科动物，例如，家牛、公牛等；绵羊类(ovines)，例如，绵羊(sheep)等；羊亚科动物(caprines)，例如，山羊等；猪类(porcines)，例如，猪、畜牧猪(hog)等；马科动物(equines)，例如，马、驴、斑马等；猫科动物，包括野生猫和家养猫；犬科动物，包括犬；兔类动物，包括兔、野兔等；和啮齿类动物，包括小鼠、大鼠等。动物可以是转基因动物。在一些实施方案中，受试者是人类，包括但不限于胎儿、新生儿、婴儿、少年和成年受试者。此外，“受试者”可以包括患有或怀疑患有状况或疾病的患者。因此，术语“受试者”和“患者”在本文可互换地使用。
通常，活性剂或药物递送装置的“有效量”指的是引起所期望的生物响应所必需的量。如将由本领域普通技术人员所理解的，剂或装置的有效量可取决于诸如所期望的生物学终点、待递送的剂、包封基质的组成、靶组织等因素而变化。
根据存在已久的专利法惯例，在本申请中包括权利要求书中当使用术语“一(a)”“一(an)”和“该(the)”时，指“一个或更多个”。因此，例如，提及“受试者(a subject)”包括多个受试者，除非上下文清楚指向相反的意思(例如，多个受试者)等等。
贯穿本说明书和权利要求书，术语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”以非排他性含义使用，除非当上下文另外要求时。同样地，术语“包括(include)”及其语法变体旨在是非限制性的，使得列表中项目的列举不排除可以被取代或添加至所列项目的其他类似的项目。
为了本说明书和所附的权利要求书的目的，除非另外指示，否则本说明书和权利要求书中使用的表示量、大小、尺寸、比例、形状、配方(formulation)、参数、百分比、参数、数量、特性和其他数值的所有数字在所有情况下应理解为由术语“约”修饰，即使术语“约”可能未明确地与该值、量或范围一起出现。因此，除非相反地指示，否则在以下说明书和所附的权利要求书中列出的数值参数不是精确的且不需要是精确的，而是如期望的可以是近似的和/或更大的或更小的，反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，取决于本发明公开的主题寻求获得的期望的性质。例如，术语“约”当指值时可以意在涵盖自所指出的量的以下变化：在一些实施方案中±100％、在一些实施方案中±50％、在一些实施方案中±20％、在一些实施方案中±10％、在一些实施方案中±5％、在一些实施方案中±1％、在一些实施方案中±0.5％、以及在一些实施方案中±0.1％，因为这样变化对于进行所公开的方法或采用所公开的组合物是合适的。
此外，当术语“约”连接着一个或更多个数值或数值范围使用时，应当被理解为指的是所有这样的数值，包括范围中所有的数值以及通过将边界延伸至高于和低于所列出的数值的范围的修饰。通过端点述及的数值范围包括归入该范围内的所有数值例如全部的整数，包括其分数(例如，对1至5的述及包括1、2、3、4和5，以及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等)以及在该范围内的任何范围。
实施例
以下实施例已经被包括以向本领域普通技术人员提供用于实施本发明公开的主题的代表性实施方案的指导。根据本公开内容和本领域技术的一般水平，技术人员可以认识到，以下实施例仅意图是示例性的，并且可以使用许多变化、修改和改变而不偏离本发明公开的主题的范围。随后的综合描述和具体实施例仅意图用于说明的目的，并且不应被解释为以任何方式限制以通过其他方法制备本公开内容的化合物。
实施例1
方法
2-PMPA前药与等摩尔2-PMPA在裸鼠或携带C4-2前列腺癌肿瘤的NSG小鼠中的组织分布比较。
向裸鼠施用2-PMPA或前药LTP-144或Tris-POC-2-PMPA(表1的化合物10)(5mg/kg或摩尔当量，腹膜内)，然后进行简单异氟烷麻醉、盐水灌注，并且在30分钟后处死。将肾取出并速冻在液氮中。使用先前描述的基于LC/MS-MS的生物分析对每个组织样品评估2-PMPA浓度(Majer等人，2016)。此外，使用类似的方法测试基于脲的PSMA配体ZJ-43的前药(具有与Tris-POC-2-PMPA类似的前部分(pro-moiety)修饰)。
为了产生C4-2体内模型，将3×106个LNCaP-C4-2细胞皮下注射至雄性NSG小鼠的侧腹中。当肿瘤生长至约600mm3-800mm3时，将肿瘤切离，无菌切割成2mm×2mm的块，并且存活(viably)冻回(5％DMSO/95％FBS)。肿瘤在小鼠间的传代不超过4次。对于当前的实验，在37℃解冻两个小瓶的存活冷冻的外植体。将肿瘤外植体在不含FCS的RPMI中洗涤，并且然后手术植入雄性NSG小鼠的皮下袋中。当肿瘤达到600mm3-800mm3时，将小鼠无痛处死，将肿瘤无菌切离，并且切割成2mm×2mm的块，然后再次植入40只小鼠中。当肿瘤达到500mm3-700mm3时，进行药代动力学实验。将2-PMPA(3mg/kg，静脉内)或摩尔当量的Tris-POC-2-PMPA(7.62mg/kg，静脉内)溶于媒介物(5％EtOH/10％Tween80/85％50mM HEPES)之后，经由尾静脉注射。然后将小鼠于0.25小时、0.5小时、1小时、3小时或6小时后在异氟烷麻醉下无痛处死(n＝3只/组)。通过心脏穿刺将血液收集至EDTA衬覆的管中，并且在冰上储存，直到通过离心分离血浆。收集唾液腺、肾和肿瘤，并且在干冰上速冻。在生物分析之前，将所有组织储存在-80℃。
非荷瘤NMRI小鼠的置换研究
按先前描述的合成68Ga-PSMA-617(Afshar-Oromieh等人，2015)。本动物研究中使用的放射性药物的比活性(20MBq的68Ga，标记至0.2μg-0.8μg的前体肽)与临床应用中使用的放射性药物对应(Afshar-Oromieh等人，2015)。将三只非荷瘤NMRI小鼠经由尾静脉注射20MBq的68Ga-PSMA-617。注射后1h(足够使特异性示踪剂结合至肾PSMA并且从肾盏中清除未结合的示踪剂的时间)，将小鼠在专用小动物PET扫描仪(Siemens，Inveon)中成像以对肾摄取定量(基线扫描)。基线扫描之后，立即经由尾静脉注射在100μL盐水中的16μg Tris-POC-2-PMPA(0.5mg/kg*所有小鼠的体重(BW)32.1g)。又1h后，即在注射PET示踪剂之后2h，根据动物PET(置换扫描)对68Ga-PSMA-617肾摄取进行重新评估。
携带LNCaP肿瘤异种移植物的裸鼠的置换研究
将5*106个LNCaP细胞(BD Biosciences)植入n＝3只裸鼠的左肩后部；接种之后8周-12周，肿瘤达到约1cm直径的直径。在注射68Ga-PSMA-617(10MBq-40MBq 68Ga，标记至0.4μg PSMA-617前体)之后1h，根据动物PET扫描(Siemens，Inveon)对放射性药物在肾和肿瘤中的基线摄取定量。基线扫描之后，立即向动物注射在100μg盐水中的0.5mg/kgBW或0.05mg/kgBW的Tris-POC-2-PMPA或者注射纯盐水作为对照。又1h后，即在注射PET示踪剂之后2h，根据第二动物PET(置换扫描)对肾和肿瘤中的68Ga-PSMA-617摄取进行重新评估。
在具有和没有Tris-POC-2-PMPA预给药的情况下，用68Ga-PSMA-617检查的健康人类受试者中的肾摄取和唾液腺摄取
从先前在注射68Ga-PSMA-617之后0.1h、1h、2h、3h和4h进行成像(Siemens，mCT)的几名患者中(Afshar-Oromieh等人，2015)，选择一名无相关肿瘤负荷(<5mL)的受试者来对检查期间肾和唾液腺中的生理性示踪剂自发摄取定量。对于干预实验，在应用PET示踪剂之前15min，向一名健康志愿者注射5mg(0.05mg/kgBW)Tris-POC-2-PMPA溶液(在2.5mL的30％乙醇中)。同样，在注射68Ga-PSMA-617之后0.1h、1h、2h、3h和4h进行PET扫描(Siemens，mCT)，并且根据SUVmax对肾和唾液腺中随时间变化的示踪剂摄取进行定量。
在具有和没有Tris-POC-2-PMPA预给药的情况下，用68Ga-PSMA-617检查的前列腺癌患者中的肿瘤摄取、肾摄取和唾液腺摄取
在注射68Ga-PSMA-617之后1h对一名患者进行PET成像，并且根据SUVmax对肿瘤、肾和唾液腺中的示踪剂摄取进行定量。在随后的一天，使用同一方案对同一名患者进行成像，但在应用PET示踪剂之前15min用10mg(0.1mg/kgBW)Tris-POC-2-PMPA溶液(在2.5mL的30％乙醇中)预治疗。
在具有和不具有Tris-POC-2-PMPA预给药的情况下，用177Lu-PSMA-617治疗并成像的前列腺癌患者中的肿瘤摄取、肾摄取和唾液腺摄取
根据最新赫尔辛基宣言第37段“临床实践中未经证实的干预”并根据德国关于“同情性使用”的规定(该规定包括所有已批准的治疗(无禁忌症)的优先性)以及核医学医师和泌尿学或肿瘤学外部专家对适应症的确认，将177Lu-PSMA-617作为替代疗法提供。除了所有患者必须基于PSMA成像呈现PSMA阳性肿瘤表型之外，没有进行系统性的患者选择。所有患者都被告知该疗法的实验性质，并且给予书面知情同意书。机构审查委员会批准了这项回顾性研究。两名患者在施用177Lu-PSMA-617之前，用Tris-POC-2-PMPA进行预治疗。然后经若干个小时进行γ射线成像，并且针对健康器官以及转移性病灶计算放射剂量测定估计值，并且与未接受Tris-POC-2-PMPA预治疗的历史对照进行比较。本文呈现的来自历史对照的剂量测定数据源自我们中心按照与先前报告相同的方案治疗的患者(JNucl Med.2016年8月；57(8):1170-6.)。所有剂量测定方法都按照该报告中先前描述的进行(J NuclMed.2016Aug；57(8):1170-6.)。
实施例2
结果
首先，在小鼠的药代动力学/组织分布研究中，证明了前药Tris-POC-2-PMPA向肾递送高水平的2-PMPA。其次，在携带前列腺癌肿瘤的小鼠中，Tris-POC-2-PMPA表现出与前列腺癌异种移植物相比，分别向啮齿动物唾液腺和肾的3倍和57倍的2-PMPA的优先递送。Tris-POC-2-PMPA被证明显著减少正常小鼠中对PSMA靶向PET示踪剂68Ga-PSMA-617的肾摄取。当在携带前列腺癌肿瘤的小鼠中测试时，Tris-POC-2-PMPA选择性地减少了68Ga-PSMA-617的肾摄取，但完全绕开了肿瘤摄取。在健康男性的先导实验(pilot experiment)中，与小鼠类似地进行了用Tris-POC-2-PMPA的预治疗。Tris-POC-2-PMPA的预施用将随后结合至肾和唾液腺的68Ga-PSMA-617置换约65％。通过在前列腺癌患者中的个体内比较，预施用Tris-POC-2-PMPA将随后结合至肾的68Ga-PSMA-617置换超过75％，并且将随后结合至唾液腺的68Ga-PSMA-617置换超过35％，但完全绕开了示踪剂的肿瘤摄取。随后向两名前列腺癌患者施用Tris-POC-2-PMPA，然后输注177Lu-PSMA-617用于放疗。相对于历史对照，Tris-POC-2-PMPA保护唾液腺(72％剂量减少)和肾(45％剂量减少)两者，而对于前列腺癌肿瘤中的放疗暴露没有显著影响。总之，这些数据表明，Tris-POC-2-PMPA或类似的前药可以选择性地保护健康器官(例如，肾、泪腺和唾液腺)免于放射性配体结合，同时不干扰在PSMA靶向成像或放疗期间对肿瘤放射性配体的摄取。
2-PMPA前药与等摩尔2-PMPA在裸鼠中的组织分布比较
与等摩尔剂量的2-PMPA相比，LTP144和Tris-POC-2-PMPA导致肾中2-PMPA的浓度显著增大。Tris-POC-2-PMPA显示出最有利的分布，导致2-PMPA向肾的递送增加大于20倍(图1)。与本发明公开的2-PMPA前药相比，替代性的基于脲的PSMA配体ZJ-43的类似前药相对于ZJ-43作为母体的施用(图2A)而言，没有表现出向小鼠肾或唾液腺的增加的分布(图2B)。
Tris-POC-2-PMPA(表1的化合物10)优先将2-PMPA递送至小鼠唾液腺和肾，而不是前列腺癌异种移植物。
在向携带有人类C4-2前列腺癌细胞皮下异种移植物的NSG小鼠尾静脉施用2-PMPA或Tris-POC-2-PMPA(3mg/kg或摩尔当量静脉内)之后的多个时间点，测量血浆、肿瘤、唾液腺和肾中2-PMPA的浓度(图3A和图3B)。Tris-POC-2-PMPA施用导致2-PMPA唾液腺和肾暴露为17.5h*nmol/g和374h*nmol/g，比在肿瘤中观察到的暴露大3倍和57倍(图3B)。当直接施用2-PMPA时(图3A)，唾液腺暴露和肾暴露为1.76h*nmol/g和94.8h*nmol/g，比用TRIS-POC-2-PMPA递送达到的暴露低10倍和4倍。因此，TRIS-POC-2-PMPA在唾液腺:肿瘤和肾:肿瘤2-PMPA浓度比方面提供了实质性的改善。
非荷瘤NMRI小鼠的置换研究
基线扫描中的平均肾摄取为3.4mSUV(图4A)。在置换扫描中(图4B)，来自肾的放射性几乎完全被置换，残余摄取为0.3mSUV(基线摄取的<10％)。
携带LNCaP肿瘤异种移植物的裸鼠的置换研究
在基线扫描中，平均肿瘤摄取为mSUV 1.02，平均肾摄取为mSUV 2.36(图5A)。在置换扫描中(图5B)，两种预给药动物的肿瘤摄取几乎不变，具有1.00的平均mSUV，这与仅接受盐水以刺激利尿的动物(mSUV 0.84)相比甚至略高。Tris-POC-2-PMPA注射之后的肾摄取被置换至mSUV 0.24，即比强制利尿(对照：mSUV 0.47)达到的值低50％。
在具有和没有Tris-POC-2-PMPA预给药的情况下，用68Ga-PSMA-617检查的健康人类受试者中的肾摄取和唾液腺摄取
没有Tris-POC-2-PMPA预给药的对照患者中的生理性68Ga-PSMA-617生物分布(图6A，左；最大强度投影，注射后1h)，以及它在肾(图6C)和腮腺(图6D)中的典型药代动力学，与先前的公布(Afshar-Oromieh等人，2015)非常一致，并且可以被认为具有代表性。最高的生理示踪剂摄取发现在肾和唾液腺中，并且随着时间推移而增加。穿过肾的冠状薄切片(图6B，上)显示出肾皮质中强的示踪剂摄取，即对应于组织病理学检查中报告的近端小管中的PSMA表达。
预给药Tris-POC-2-PMPA的志愿者中的68Ga-PSMA-617生物分布(图6A，右；最大强度投影，注射后1h)揭示肾摄取显著减少，且随时间推移没有进一步的示踪剂积累。穿过肾的冠状薄切片(图6B，下)显示出整个肾实质的均匀对比，而示踪剂积累仅在肾盏中被观察到；意味着通过穿过整个肾单位运送被清除。
与代表性对照相比，在预给药Tris-POC-2-PMPA的志愿者中，肾实质中的最大摄取减少了65％(SUVmax 16.5对47.5)。对于腮腺的影响是高度类似的(SUVmax 13.5对41.2)。与Afshar-Oromieh等人2015年公布的平均肾/腮腺摄取相比，预给药Tris-POC-2-PMPA的志愿者的观察到的示踪剂摄取减少了多于一个的标准偏差，因此结果是偶然观察到的概率<5％。
在具有和没有Tris-POC-2-PMPA预给药的情况下，用68Ga-PSMA-617检查的前列腺癌患者中的肿瘤摄取、肾摄取和唾液腺摄取
在一名患者中通过在施用68Ga-PSMA-617之后1小时进行PET扫描，首先确认了转移部位(SUVmax 3.6–12.5)、腮腺(SUVmax 18.2)、颌下腺(SUVmax 23.1)和肾(SUVmax 35.4)对PSMA放射性配体的贪婪摄取(avid uptake)(图7，左上)。当在随后的一天在对同一患者注射68Ga-PSMA-617之前15分钟施用Tris-POC-2-PMPA(10mg，静脉内)时，Tris-POC-2-PMPA减少了腮腺(SUVmax 10.6)、颌下腺(SUVmax 14.6)和肾(SUVmax 8.5)中的放射性配体摄取，但对于转移部位没有明显影响(SUVmax 3.9–8.8)(图7，右上)。以受试者体内变化百分比定量，Tris-POC-2-PMPA分别将唾液腺摄取和肾摄取减少了37％和76％。在TRIS-POC-2-PMPA预治疗之后，在转移部位中仅观察到3％的平均变化，一些病灶实际上表现出增加的68Ga-PSMA-617摄取。
TRIS-POC-2-PMPA预治疗减少了mCRPC患者的唾液腺和肾中的177Lu-PSMA-617摄取，但未减少转移部位中的177Lu-PSMA-617摄取。
基于诊断性PET扫描的有利结果，随后两名mCRPC患者在输注177Lu-PSMA-617之前15分钟接受Tris-POC-2-PMPA(10mg，静脉内)(图8上图中的代表性患者，分界线将左侧的诊断扫描和右侧的治疗扫描分开；汇总数据在下方表格中)。相对于来自同一中心的历史对照(Kratochwil等人，2016)，Tris-POC-2-PMPA预治疗减少了腮腺、颌下腺和肾中的放疗剂摄取，导致患者1的吸收的剂量分别为0.24Gy/GBq、0.5Gy/GBq和0.38Gy/GBq，并且患者2的吸收的剂量分别为0.46Gy/GBq、0.44Gy/GBq和0.43Gy/GBq。所有这些值都在历史对照的标准偏差之外，并且代表了腮腺、颌下腺和肾的平均吸收的剂量分别为76％、67％和48％的减少。相比之下，TRIS-POC-2-PMPA预治疗对于转移部位的剂量影响很小或没有影响。患者1表现出8.03Gy/GBq的平均剂量，并且患者2表现出13.15Gy/GBq的平均剂量。这两个值都在历史对照的标准偏差内，并且，至关重要地，这些数值达到或高于已报道的产生治疗功效的吸收的剂量值(Kratochwil等人，2016)。
虽然并非剂量限制的，但TRIS-POC-2-PMPA似乎适度减少了177Lu-PSMA-617的肝暴露，同时对于脾剂量没有明显影响。TRIS-POC-2-PMPA还显著减少泪腺暴露。最近的一份报告预测泪腺将是177Lu-PSMA-617治疗之后第一个达到临界阈值的器官，接受2.82Gy/GBq的平均有效剂量(Hohberg等人，2016)。该值与最近另一项研究(Scarpa等人，2017)中报告的值类似，以及与本文在展示的历史对照中获得的值类似。相对于这些平均对照值，TRIS-POC-2-PMPA预治疗导致泪腺的剂量减少约82％。
重要的是要注意，在本研究中用作直接比较者的历史对照患者的健康器官剂量测定估计值非常接近先前报告的接受治疗浓度或亚治疗浓度的177Lu-PSMA-617的其他mCRPC患者的中值(Kratochwil等人，2016；Hohberg等人，2016；Scarpa等人，2017；Delker等人，2016；Fendler等人，2017；Kabasakal等人，2015；Kabasakal等人，2017；Yadav等人，2017)。本发明公开的主题中的对照表现出1.44Gy/GBq的唾液腺平均吸收剂量(报告范围：0.72Gy/GBq-1.90Gy/GBq)，0.78Gy/GBq的肾平均吸收剂量(报告范围：0.53Gy/GBq-0.99Gy/GBq)，以及0.03Gy/GBq的红骨髓平均吸收剂量(报告范围：0.01Gy/GBq-0.05Gy/GBq)，因此可以被认为具有代表性。
参考文献
在本说明书中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献表明本发明公开的主题所属领域的技术人员的水平。所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利申请、专利和其他参考文献被具体且单独地指明通过引用并入的相同程度。将理解的是，虽然许多专利申请、专利和其他参考文献在本文中被提及，但这些参考文献并不构成这些文件中的任一个形成本领域公知常识的一部分的承认。在本说明书与任何并入的参考文献之间有冲突的情况下，应当以本说明书(包括其任何修改，该修改可能基于并入的参考文献)为准。本文使用了术语的标准的领域公认的含义，除非另外指示。本文使用了各种术语的标准缩写。
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虽然为了清楚理解的目的通过说明和实例的方式描述了前述主题的一些细节，但本领域技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。

Claims (45)

1.一种用于防止或减少前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向成像剂或治疗剂暴露在脱靶非癌症组织中的方法，所述方法包括向用PSMA靶向剂治疗的受试者施用有效防止或减少所述PSMA靶向剂与脱靶非癌症组织结合的量的2-(膦酰基甲基)戊二酸(2-PMPA)前药。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述2-PMPA前药包括式(I)的化合物或式(II)的化合物：
Figure FDA0002287030110000011
其中：
每个R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、烃基、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-R7、-(CR5R6)n-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(＝O)-R7、-Ar-C(＝O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9和-(CR5R6)n-C(＝O)-NR8R9；
其中：
n是从1至20的整数；
m是从1至20的整数；
每个R3’和R4’独立地是H或烃基；
每个R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、烃基和烃基芳基；
每个R7独立地是直链或支链烃基；
Ar是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；并且
R8和R9各自独立地是H或烃基；以及
其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000021
4.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000022
5.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000031
6.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000032
7.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000033
8.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000034
9.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000041
10.如权利要求2所述的方法，其中式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000042
11.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000043
12.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000044
13.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000045
14.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000051
15.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000052
16.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000053
17.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000054
18.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000061
19.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000062
20.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000063
21.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000064
22.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000065
23.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000071
24.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000072
25.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物是
Figure FDA0002287030110000073
26.如权利要求2所述的方法，其中所述式(I)的化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000081
27.如权利要求2所述的方法，其中所述式(II)的化合物是
Figure FDA0002287030110000082
28.如权利要求2所述的方法，其中所述式(II)的化合物是
Figure FDA0002287030110000083
29.如权利要求1所述的方法，其中将所述2-PMPA前药与PSMA靶向成像剂或治疗剂组合施用。
30.如权利要求29所述的方法，其中将所述2-PMPA前药在施用所述PSMA靶向成像剂或治疗剂之前施用于所述受试者。
31.如权利要求29所述的方法，其中将所述2-PMPA前药与所述PSMA靶向成像剂或治疗剂同时施用于所述受试者。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述脱靶组织位于选自由肾、泪腺和唾液腺组成的组的器官中。
33.如权利要求1所述的方法，其中所述PSMA靶向的成像剂或治疗剂选自由以下组成的组：PSMA-11、PSMA-617和PSMA I&T。
34.一种用于减少接受PSMA靶向癌症治疗的患者中的唾液腺损伤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的2-PMPA前药。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述唾液腺损伤引起选自由以下组成的组的副作用：口干燥症、唾液浓稠、唾液减少、口腔溃疡、声音嘶哑、吞咽困难、味觉丧失及其组合。
36.一种用于减少接受PSMA靶向癌症治疗的患者中的肾损伤的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的2-PMPA前药。
37.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述2-PMPA前药包括式(I)的化合物或式(II)的化合物：
Figure FDA0002287030110000091
其中：
每个R1、R2、R3和R4独立地选自由以下组成的组：H、烃基、Ar、-(CR5R6)n-Ar、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-R7、-(CR5R6)n-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-C(＝O)-O-R7、-(CR5R6)n-O-R7、-(CR5R6)n-O-[(CR5R6)n-O]m-R7、-(CR5R6)n-Ar-O-C(＝O)-R7、-Ar-C(＝O)-O-(CR5R6)n-R7、-(CR5R6)n-NR8R9和-(CR5R6)n-C(＝O)-NR8R9；
其中：
n是从1至20的整数；
m是从1至20的整数；
每个R3’和R4’独立地是H或烃基；
每个R5和R6独立地选自由以下组成的组：H、烃基和烃基芳基；
每个R7独立地是直链或支链烃基；
Ar是芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；并且
R8和R9各自独立地是H或烃基；以及
其药学上可接受的盐。
38.如权利要求34-37中任一项所述的方法，其中所述2-PMPA前药选自由以下组成的组：
Figure FDA0002287030110000101
39.如权利要求34-38中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向成像剂或治疗剂选自由以下组成的组：117Lu-PSMA-617、131I-MIP-1095、177Lu-PSMA-I&T、177Lu-PSMA-R2、225Ac-PSMA-617、227Th-PSMA-ADC、CTT1403、CTT1700、68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL、CTT1057、68Ga-PSMA-R2和68Ga-PSMA-617。
40.如权利要求34-39中任一项所述的方法，其中所述PSMA靶向治疗剂是以从约3GBq至约100GBq的累积量施用的放疗剂。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述PSMA靶向放疗剂以从约52GBq至约100GBq的累积量施用。
42.如权利要求34-41中任一项所述的方法，其中将所述PSMA靶向治疗剂和2-PMPA前药施用持续约1个至约15个治疗周期。
43.如权利要求42所述的方法，其中将所述PSMA靶向治疗剂和2-PMPA前药施用持续约6个至约15个治疗周期。
44.如权利要求34-43中任一项所述的方法，其中所述患者未接受在前的癌症治疗。
45.如权利要求34-44中任一项所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
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