KR20220044496A - 전립선 특이적 막 항원(psma) 리간드 및 이의 용도 - Google Patents

전립선 특이적 막 항원(psma) 리간드 및 이의 용도 Download PDF

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KR20220044496A
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마우리치오 에프. 마리아니
로렌차 푸가차
다니엘라 키코
마틴 길버트 폼퍼
산게타 레이
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어드밴스드 액셀러레이터 어플리케이션즈 (이태리) 에스알엘
더 존스 홉킨스 유니버시티
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Abstract

본 발명은 전립선 특이적 막 항원(PSMA) 리간드에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 글루타메이트-우레아-라이신(GUL) 모이어티를 갖는 PSMA 리간드 및 방사성금속을 포함할 수 있는 킬레이팅제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 전립선암의 영상화 및 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

전립선 특이적 막 항원(PSMA) 리간드 및 이의 용도
본 발명은 전립선 특이적 막 항원(PSMA) 리간드에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 글루타메이트-우레아-라이신(GUL) 모이어티를 갖는 PSMA 리간드 및 방사성금속을 포함할 수 있는 킬레이팅제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전립선암의 영상화 및 치료에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
전립선암은 미국 및 유럽에서 가장 광범위하게 발병하고 있는 암 중 하나이다. 특히, 전이성 전립선암(mCRPC)은 불량한 예후 및 삶의 질 저하와 관련이 있다.
최근에, 전립선암 치료를 위한 새로운 개발 흐름은 PSMA 리간드를 기반으로 하는 내방사선요법으로 대표되며, 그 이유는 PSMA가 원발성 암 병변에서의 그리고 연조직/뼈 전이성 질환에서의 그의 과발현으로 인해 영상화 및 치료법에 적합한 표적인 것으로 간주되기 때문이다. 또한, PSMA 발현은 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 환자 집단을 나타내는 질환의 가장 공격적인 거세 저항성 변이체에서 훨씬 더 높은 것으로 보인다. (문헌[Marchal et al., Histol Histopathol, 2004, Jul; 19(3):715-8]; 문헌[Mease et al., Curr Top Med Chem, 2013, 13(8):951-62]).
PSMA를 표적화하는 많은 소분자 리간드 중에서, 가장 광범위한 조사가 이루어진 것은 우레아-기반 저분자량 약제이다. 이들 약제는 전립선암 임상 평가 및 PRRT 치료법에 적합한 것으로 나타났다(문헌[Kiess et al., Q J Nucl Med Mol Imaging, 2015;59:241-68]). 이러한 약제 중 일부는 표적화 스캐폴드로서 글루타메이트-우레아-라이신(GUL)을 갖는다. 킬레이터와 GUL 모이어티 사이에 링커를 부착하는 전략에 따라 소정의 부류의 분자가 생성되었다. 이러한 접근법은 결합 부위 외부에 금속 킬레이팅 부분을 유지하면서 우레아가 결합 부위에 도달하도록 한다. 이러한 전략은 그의 입증된 높은 흡수 및 보유와, 빠른 신장 제거로 인해 이종이식편 PSMA 양성 종양에서 성공적이었다(문헌[Banerjee et al., J Med Chem, 2013; 56:6108-21]).
그러나, 이러한 화합물 중 일부는 여전히 신장과 같은 다른 기관에서 높은 흡수율을 보이며, 이는 인간 환자에서 독성을 유발할 수 있다. 따라서, 다른 기관에서 낮은 흡수율을 갖는 새로운 PSMA 리간드를 개발하는 것이 바람직하다.
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
Z는 테트라졸 또는 COOQ이며, 바람직하게는 Z는 COOQ이며;
Q는 H 또는 보호기이며, 바람직하게는 Q는 H이며;
m은 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며, 바람직하게는 m은 4이며;
R은 치환 아릴, 치환 피리딘, 및 비치환 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 -NR2-(C=O), -NR2-(C=S), -(C=O)-NR2-, 및 -(C=S)-NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, W는 -(C=O)-NR2-이며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 R2는 H이며;
Ch는 금속 또는 방사성금속을 선택적으로 포함하는 킬레이팅제이다.
글루타메이트-우레아-라이신(GUL) 모이어티와 킬레이팅제 Ch 사이의 링커는 C5-알킬 사슬을 포함하며, 이는 우수한 종양 대 신장의 비를 가지면서 상이한 기관에서의 방사성 표지된 분자의 더 낮은 흡수를 가능하게 한다. 이러한 낮은 흡수는 이러한 유형의 분자에 대한 인간 환자의 독성 감소를 나타낸다. 더욱이, 높은 종양 대 신장 비는 영상화에 사용되는 경우 종양의 우수한 시각화를 시사한다.
제2 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제3 양태에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
제4 양태에서, 본 발명은 암, 특히 전립선암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 영상화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
제6 양태에서, 본 발명은 또한 전립선암의 치료 방법에 관한 것이며, 본 방법은 암세포를 유효량의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 제7 양태에서, 본 발명은 또한 영상화 방법에 관한 것이며, 본 방법은 암세포를 유효량의 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 1에 따른 건강한 CD-1 마우스에서의 68Ga-PSMA-R2 체내분포를 나타낸다(평균값±SD).
도 2는 실시예 1에 따른 건강한 CD-1 마우스에서의 68Ga-PSMA-R2 체내분포(방광 및 신장)를 나타낸다(평균값±SD).
도 3은 실시예 2에 따른 PSMA 양성 종양(PIP) 및 음성(Flu)을 지닌 무흉선 누드 마우스에서의 68Ga-PSMA-R2 체내분포(평균±SD)를 보여준다.
도 4는 실시예 2에 따른 PSMA 양성 종양(PIP) 및 음성(Flu)을 지닌 무흉선 누드 마우스에서의 68Ga-PSMA-cpd 2 체내분포(평균±SD)를 보여준다.
도 5는 실시예 3에 따른 종양 PSMA 양성(PIP)을 지닌 무흉선 누드 마우스에서의 177Lu-PSMA-R2 및 177Lu-PSMA-617 효능 연구를 보여준다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 화학식 I의 화합물과 관련하여 용어 "보호기"는 재생성된 작용기 또는 분자 내의 다른 작용기를 공격하지 않는, 용이하게 입수가능한 시약에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 화학적 치환체를 지칭한다. 적합한 보호기는 당업계에 공지되어 있으며, 계속해서 개발되고 있다. 적합한 보호기는 예를 들어 문헌[Wutz et al., "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition," Wiley- Interscience, 2007]에서 찾을 수 있다. Wutz 등 (533~643면)에 의해 기술된 바와 같이, 카르복실 기의 보호를 위한 보호기가 특정 실시 형태에서 사용된다. 일부 실시 형태에서, 보호기는 산을 이용한 처리에 의해 제거가능하다.
보호기의 대표적인 예는 벤질, p-메톡시벤질(PMB), 3차 부틸(t-Bu), 메톡시메틸(MOM), 메톡시에톡시메틸(MEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 테트라히드로푸라닐(THF), 벤질옥시메틸(BOM), 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), t-부틸디메틸실릴(TBDMS) 및 트리페닐메틸(트리틸, Tr)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 당업자는 보호기가 필요한 적절한 상황을 인식하고 특정 상황에서 사용하기 위한 적절한 보호기를 선택할 수 있을 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 방향족 고리들이 함께 융합된 것을 갖는 다중불포화 방향족 히드로카르빌 기를 지칭하며, 여기서, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 방향족 고리는 이에 융합된 1 내지 2개의 추가 고리(본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴)를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 아릴 기는 벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐 등과 같은 헤테로시클릴에 융합된 페닐, 나프틸 및 페닐 고리를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된 아릴" 및 "치환된 피리딘"은 0개로부터 방향족 고리 시스템의 열린 원자가의 총 수까지의 범위의 수의, 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)OR', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕소, 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 피리딘 또는 상기 정의된 바와 같은 아릴을 지칭하며; 여기서, R', R", R'" 및 R""는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물이 하나 초과의 R 기를 포함하는 경우, 예를 들어, 각각의 R 기는 각각의 R', R", R'" 및 R"" 기처럼 독립적으로 선택된다(하나 초과의 이들 기가 존재하는 경우).
본원에서 사용되는 경우, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 작용기를 지칭한다. 적합한 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸, 펜틸 및 그의 이성질체(예를 들어, n-펜틸, 이소-펜틸), 및 헥실 및 그의 이성질체(예를 들어, n-헥실, 이소-헥실)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 작용기를 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들) O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치 또는 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 환형 기를 지칭한다. 적합한 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 또는 요오도(-I) 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서, 알킬 기는 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬이다. 적합한 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 10개의 원자를 함유하는 단일 고리 또는 다중 방향족 고리가 함께 융합되거나 공유 결합된 것을 갖는 다중불포화 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 고리는 방향족이고 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퓨리닐, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"은 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 환형 기를 지칭하며, 여기서, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 복소환의 예는 테트라히드로피리딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피페라지닐, 1-아제파닐, 이미다졸리닐, 1,4-디옥사닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술된다. 각각의 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
본 발명은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물, 및 이들의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 것으로, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
"제약상" 또는 "제약상 허용가능한"은 적절하게 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우 부작용, 알러지 반응 또는 기타 유해 반응을 일으키지 않는 분자 엔티티(entity) 및 조성물을 지칭한다. 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제는 임의의 유형의 비독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간을 지칭한다.
화학식 I의 화합물
제1 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서,
Z는 테트라졸 또는 COOQ이며, 바람직하게는 Z는 COOQ이며;
Q는 H 또는 보호기이며, 바람직하게는 Q는 H이며;
m은 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며, 바람직하게는 m은 4이며;
R은 치환 아릴, 치환 피리딘, 및 비치환 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
W는 -NR2-(C=O), -NR2-(C=S), -(C=O)-NR2-, 및 -(C=S)-NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, W는 -(C=O)-NR2-이며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 R2는 H이며;
Ch는 금속 또는 방사성금속을 선택적으로 포함하는 킬레이팅제이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id의 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
[화학식 Ib]
Figure pct00004
[화학식 Ic]
Figure pct00005
[화학식 Id]
Figure pct00006
.
일 실시 형태에 따르면, R은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 피리딘, 및 비치환된 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시 형태에 따르면, R은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00007
.
여기서, X는 독립적으로 Br 또는 I이다.
유리하게는, R은
Figure pct00008
이다.
Ch는
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 금속 또는 방사성금속을 선택적으로 포함한다.
특정 실시 형태에 따르면, Ch는
Figure pct00010
이며, 금속 또는 방사성금속을 선택적으로 포함한다.
금속 또는 방사성금속은 바람직하게는 영상화 방법 또는 치료법에 사용하기에 적합한 금속 및 방사성금속으로부터 선택된다.
일 실시 형태에 따르면, Ch는 Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho 및 Sc로부터 선택되는 금속을 포함한다. 금속은 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc, 및 166Ho로부터 선택되는 방사성금속일 수 있다.
유리하게는, Ch는 방사승금속 68Ga 또는 177Lu 또는 225Ac를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 화합물을 정맥내 주사한지 1시간 후에 종양 대 신장의 비가 적어도 5(적어도 N=4의 평균값)가 되는 방식으로 종양 함유 동물 또는 인간의 체내에 분포될 수 있다.
일 실시 형태에 따르면, W는 -(C=O)-NR2-이고, Ch는
Figure pct00011
이고, 선택적으로, 금속 또는 방사성금속을 포함한다.
일 실시 형태에 따르면, m은 4이고, Z는 COOQ이고, Q는 H이다.
특정 실시 형태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물이다:
[화학식 II]
Figure pct00012
.
화학식 II의 화합물은 PSMA-R2로 지칭될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 금속 또는 방사성금속, 바람직하게는 68Ga 또는 177Lu를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
[화학식 III]
Figure pct00013
.
화학식 III의 화합물은 177Lu-PSMA-R2로 지칭될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IIIa, IIIb, IIIc 및 IIId의 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00014
[화학식 IIIb]
Figure pct00015
[화학식 IIIc]
Figure pct00016
[화학식 IIId]
Figure pct00017
.
또 다른 실시 형태에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
[화학식 IV]
Figure pct00018
.
화학식 IV의 화합물은 68Ga-PSMA-R2로 지칭될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc 및 IVd의 입체이성질체를 포함한다:
[화학식 IVa]
Figure pct00019
[화학식 IVb]
Figure pct00020
[화학식 IVc]
Figure pct00021
[화학식 IVd]
Figure pct00022
.
제약 조성물
본 발명은 또한, 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물의 형태, 투여 경로, 투여량 및 요법은 당연히, 치료할 병태, 질병의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 성별 등에 따라 달라진다.
본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 근육내 또는 피하 투여 등을 위한 것으로 제형화될 수 있다.
제약 조성물은 수성 용액, 예를 들어 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 주사가능한 제형의 형태를 취할 수 있다.
바람직하게는, 제약 조성물은 주사될 수 있는 제형에 대해 제약상 허용가능한 비히클을 함유한다. 이것은 구체적으로 등장성, 살균, 식염수 용액(인산일나트륨 또는 인산이나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 또는 염화마그네슘 등 또는 이러한 염의 혼합물), 또는 살균수 또는 생리식염수의 첨가시에 경우에 따라 주사 용액의 구성을 허용하는 건조, 특히 동결 건조 조성물일 수 있다.
살균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라, 위에 열거된 여러 다른 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후 여과 살균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균 활성 성분을, 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것들로부터의 다른 필요 성분을 함유하는 살균 비히클에 혼입함으로써 제조된다. 살균 주사 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분과 미리 살균-여과된 용액으로부터의 추가적으로 원하는 임의의 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다. 제형화시에, 용액은 투여 제형과 양립할 수 있는 방식으로 치료적으로 효과적인 양으로 투여될 것이다. 제형은 위에서 상기에 설명된 주사 용액의 유형과 같은 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다.
수성 용액으로 비경구 투여하기 위해, 예를 들어, 상기 용액은 적절하게 완충될 수 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성이 될 수 있다. 이러한 특정 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 살균 수성 매질은 본 발명에 비추어 당업자에게 공지될 것이다. 예를 들어, 하나의 투여량을 등장성 NaCl 용액 1 ml에 용해시키고 피하주사액 1000 ml에 첨가하거나 제안된 주입 부위에 주사할 수 있다(예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580] 참조). 투여량의 약간의 변화는 치료받는 대상체의 상태에 따라 필연적으로 발생할 것이다. 투여 책임자는 어떤 경우에도 개별 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 것이다.
특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 방사능 분해에 대한 안정제, 금속 이온 봉쇄제 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 부형제(들)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "방사능 분해에 대한 안정제"는 방사능 분해에 대해 유기 분자를 보호하는 안정제를 지칭하며, 예를 들어, 방사성핵종으로부터 방사된 감마선이 유기 분자의 원자 사이의 결합을 절단하고 라디칼이 형성될 때, 이어서, 해당 라디칼은 안정제에 의해 소거되는데(scavenged), 이는 라디칼이 원치 않거나, 잠재적으로 비효과적이거나 또는 심지어 독성인 분자를 야기할 수 있는 임의의 다른 화학 반응을 겪는 것을 피하게 한다. 따라서, 해당 안정제는 또한 "유리 라디칼 스캐빈저(scavenger)" 또는 간단히 말해 "라디칼 스캐빈저"로서 지칭된다. 해당 안정제에 대한 다른 대안적인 용어는 "방사선 안정성 향상제", "방사능 분해 안정제", 또는 단순히 "켄처(quencher)"이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "금속 이온 봉쇄제"는 제형 중 유리 방사성핵종 금속 이온(이는 방사성 표지된 펩티드와는 착물을 형성하지 않음)의 착물화에 적합한 킬레이팅제를 지칭한다.
투여에 사용되는 용량은 다양한 파라미터의 함수로서, 구체적으로, 사용된 투여 방식, 관련 병상, 또는 대안적으로 원하는 치료 지속 기간의 함수로서 조정될 수 있다. 화합물, 및 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투여량은 환자마다 다를 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 본원에 기술된 치료의 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대한 치료 이득 수준의 균형을 포함할 것이다.
의약으로 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I 내지 IV의 화합물은 실시예에 제공된 시험에서 나타낸 바와 같이 가치 있는 약학적 특성을 나타내므로 치료용으로 표시된다.
본 발명은 또한, 특히 표적화된 알파 요법 및 베타 방사선에 의한 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 관한 것이다.
화학식 III의 화합물은 의약, 바람직하게는 암 치료에 사용하기 위한 의약으로 사용하기에 특히 적합하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 당업계에서의 그의 일반적인 의미를 가지며, 급속하게 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 비정상적인 상태 또는 병태를 포함한다. 상기 용어는 조직병리학적 유형 또는 침습성 단계와 무관하게, 모든 유형의 암 성장 또는 발암 과정, 전이 조직 또는 악성 형질전환 세포, 조직 또는 기관을 포함함을 의미한다. 암이라는 용어는 피부, 폐, 유방, 갑상선, 림프계, 위장관 및 비뇨생식기 관에 발생하는 것과 같은 다양한 기관계의 악성종양과, 대부분의 결장암, 신세포 암종, 전립선암 및/또는 고환 종양, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암과 같은 악성종양을 포함하는 선암종을 포함한다.
암의 예는 혈액 악성종양, 예컨대 B-세포 림프성 신생물, T-세포 림프성 신생물, 비호지킨 림프종(NHL), B-NHL, T-NHL, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), NK-세포 림프성 신생물 및 골수 세포 계통 신생물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 비혈액학적 암의 예는 피부암, 결장암, 유방암, 폐암, 뇌암, 전립선암, 두경부암, 췌장암, 방광암, 결장직장암, 골암, 자궁경부암, 간암, 구강암, 식도암, 갑상선암, 신장암, 위암 및 고환암을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
특정 실시 형태에서, 암은 PSMA 발현 종양 또는 세포를 갖는 암이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 또한 전립선암 치료에 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다.
본 발명은 또한 PSMA 발현 종양 또는 세포의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 관한 것이다.
PSMA 발현 종양 또는 세포는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 전립선 종양 또는 세포, 전이된 전립선 종양 또는 세포, 폐 종양 또는 세포, 신장 종양 또는 세포, 교모세포종, 췌장 종양 또는 세포, 방광 종양 또는 세포, 육종, 흑색종, 유방 종양 또는 세포, 결장 종양 또는 세포, 생식 세포, 갈색세포종, 식도 종양 또는 세포, 위 종양 또는 세포, 및 이들의 조합. 일부 다른 실시 형태에서, PSMA 발현 종양 또는 세포는 전립선 종양 또는 세포이다.
따라서, 본 발명은 또한 암의 치료 방법에 관한 것이며, 본 방법은 암세포를 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "접촉시키는"은 현재 개시된 주제의 치료제를 포함하는 적어도 하나의 화합물이 적어도 하나의 암세포와 물리적으로 접촉되게 하는 임의의 조치를 의미한다. 접촉은 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 세포 또는 종양과 접촉시키기에 충분한 양으로 세포(들) 또는 종양(들)을 화합물에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 배양 디쉬 또는 튜브와 같은 제어된 환경에서 화합물 및 세포(들) 또는 종양(들)을 도입하고 바람직하게는 혼합함으로써 시험관 내 또는 생체 외에서 실시될 수 있다. 본 방법은 생체 내에서 실시될 수 있고, 이 경우 접촉은 임의의 적합한 경로를 통해 대상체에게 화합물을 투여하는 것과 같이, 대상체에서의 적어도 하나의 세포 또는 종양을 현재 개시된 주제의 적어도 하나의 화합물에 노출시키는 것을 의미한다.
특정 실시 형태에서, 치료할 암은 PSMA 발현 종양 또는 세포를 갖는 암이다. 예를 들어, 치료할 암은 전이성 전립선암을 포함하는 전립선암일 수 있다.
본 발명은 또한 암, 전형적으로 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태, 또는 이러한 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 징후를 역전시키거나, 완화시키거나, 이의 진행을 억제하거나, 이의 가능성을 감소시키거나 예방하는 것을 포함한다. 예방은 질환, 장애, 병태 또는 이의 증상 또는 징후가 나타나지 않게 하거나 이의 중증도의 악화가 나타나지 않게 하는 것을 지칭한다. 따라서, 현재 개시된 화합물은 질환, 장애 또는 병태의 발생 또는 재발을 예방하거나 감소시키기 위해 예방적으로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는, 예를 들어, 증상을 개선하거나, 상태를 완화하거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명은 또한 PSMA 발현 종양 또는 세포의 치료 방법에 관한 것이며, 본 방법은 PSMA 발현 종양 또는 세포를 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전립선암과 같은 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PSMA 발현 종양 또는 세포의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물의 용도에 관한 것이다.
영상화에서 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물 및 이의 방법
본 발명은 또한 영상화, 바람직하게는 생체 내 영상화에 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PSMA 발현 종양 또는 세포의 영상화에 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 관한 것이다.
화학식 IV의 화합물은 영상화에 사용하기에, 바람직하게는 PSMA 발현 종양 또는 세포의 영상화에 사용하기에 특히 적합하다.
특정 실시 형태에서, 화학식 I 내지 IV의 화합물을 사용하는 영상화 방법으로는 PET(양전자 방출 단층 촬영) 또는 SPECT(단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영)이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 영상화 방법에 관한 것이며, 본 방법은 암세포를 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 PSMA 발현 종양 또는 세포의 영상화 방법에 관한 것이며, 본 방법은 PSMA 발현 종양 또는 세포를 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 상기 화합물에 존재하는 방사성금속의 붕괴로부터 유래되는 신호를 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에서의 PSMA 발현 종양 또는 세포의 영상화 방법에 관한 것이며, 본 방법은 상기 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 단계, 및 상기 화합물에 존재하는 방사성금속의 붕괴로부터 유래되는 신호를 검출하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 대상체에서 PSMA 발현 종양의 존재 또는 부재를 탐지하는 방법을 제공하며, 본 방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i) 화학식 I 내지 IV의 화합물을, 예를 들어 정맥내 주사액으로서 상기 대상체 내에 투여하는 단계;
(ii) 전형적으로 PET 또는 SPECT 영상화에 의해 영상을 획득하는 단계; 및
(iii) 상기 대상체에서 PSMA 발현 종양의 존재 또는 부재를 탐지하는 단계.
본 발명은 또한 진단에 사용하기 위한, 전형적으로 암 장애, 예컨대 PSMA 발현 암의 진단에 사용하기 위한 화학식 I 내지 IV의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 대상체에서 암세포 또는 PSMA 발현 종양 또는 세포, 예를 들어 전립선 종양 또는 세포를 진단 및/또는 검출하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 상기 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I 내지 IV의 화합물을 투여하는 단계, 및 상기 화합물에 존재하는 방사성금속의 붕괴로부터 유래되는 신호를 검출하는 단계를 포함한다.
화학식 I 내지 IV의 화합물의 합성
화학식 I 및 II의 화합물은 WO2017/165473에 개시된 방법을 사용하여 합성될 수 있다.
구체적으로, 화학식 II의 화합물은 반응식 1에 개시된 바와 같이 합성될 수 있다. Glu-Lys 우레아 2의 변형된 p-브로모벤질 기는 메탄올에서 소듐 시아노보로히드라이드의 존재 하에 p-브로모벤즈알데히드를 이용한 Glu-Lys 우레아 1의 환원성 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이 절차는 문헌[Tykvart et al. (2015) Journal of medicinal chemistry 58, 4357-63]에 설명되어 있다. 그 후, 지방족 링커인 Boc-6-아미노헥산산은 예를 들어 염기(예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민) 및 커플링제(예컨대 N,N,N’,N'-테트라메틸-O-(N-숙신이미딜)우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여 상기 2의 ε-Lys 아민에 커플링되어, 화합물 3을 생성할 수 있다. 그 후, 화합물 3은 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용하여 화합물 4를 생성하도록 탈보호될 수 있다. 마지막으로, 구매가능한 DOTA-NHS 에스테르와의 콘쥬게이션을 수행하여 화합물 (II)을 생성할 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물은 방사성 표지 분야에서 일반적으로 사용되는 방법을 사용하여 방사성 표지될 수 있다. 특히, 화학식 II의 화합물은 또한 WO2017/165473에 기술된 방법을 사용하여 177Lu로 방사성 표지되어 화학식 III의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 또한 WO024013에 기술된 방법을 사용하여 68Ga로 방사성 표지되어 화학식 IV의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1: 화학식 II의 화합물의 합성
Figure pct00023
실시예
실시예 1: 건강한 동물에서의 생체 내 분포( 68 Ga - PSMA -R2를 이용하여 수행한 연구)
생체 내 분포 연구는 120~150 μCi(4.44~5.55 MBq)의 용량으로 정맥내 투여된 Ga-표지된 PSMA-R2를 사용하여 건강한 CD-1 마우스에서 수행하였다. 정맥내 주사 후 특정 시점에서, 동물(3 또는 4마리/군)을 희생시키고, 장기를 수집하고, 칭량하고 감마 계수기에서 평가하였다. 계산된 % ID/g 값은 도 1과 도 2에 보고되어 있다.
신장과 방광에서의 68Ga-PSMA-R2 흡수는 방사성 추적자가 신장계를 통해 배설되었음을 나타냈다(도 2). 기록된 간 흡수는 매우 낮았으며(30분에 0.74%가 4시간에 0.21%까지 감소함), 이는 간담도계를 통한 최소 배설을 나타낸다(도 1). 혈액 및 기타 기관, 예컨대 부신, 폐, 갑상선에서 약간 높은 방사성 추적자 흡수가 초기 시점(30분)에 기록되었지만, %ID 값은 이후 시점에서 급격히 감소하였다(도 1). 모든 시점(최초 시점인 30분 포함)에서 나머지 장기(장, 췌장, 근육, 뼈)에서 낮은 방사성 추적자 흡수가 검출되었다.
실시예 2: 종양 모델에서의 생체 내 분포( 68 Ga - PSMA -R2를 사용하여 수행한 연구)
PC-3 PSMA 양성 및 PSMA 음성 종양 이종이식편을 보유하는 무흉선 누드 수컷 마우스에 약 4.5 MBq의 68Ga-PSMA-R2를 주사한 후, 체내 분포 및 영상화 연구에 대해 평가하였다. 주사 후(p.i.) 4개의 시점(30분, 1시간, 2시간 및 4시간)에서 감마 계수기를 사용하여 종양 및 장기 흡수를 측정하였다. 수용체 특이성을 평가하기 위해 추가의 동물군에 과량의 표지되지 않은 PSMA-R2(40 nmol)를 동시주사하였다. 결과를 도 3에 나타낸다.
다음 화학식의 비교 화합물인 68Ga-PSMA-cpd 2를 사용하여 상기 연구를 수행하였다:
Figure pct00024
.
결과를 도 4에 나타낸다.
68Ga-PSMA-R2 및 68Ga-PSMA-cpd 2에 대한 종양 흡수, 신장 흡수, 타액선 흡수 및 종양 대 신장의 비가 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
Figure pct00025
이러한 결과는 1시간 후 신장 흡수 및 타액선 흡수가 비교 화합물 68Ga-PSMA-cpd2에 비해 68Ga-PSMA-R2에 대해 더 낮다는 것을 보여준다. 또한, 종양 대 신장의 비는 68Ga-PSMA-R2의 경우에 더 높다.
이는 68Ga-PSMA-cpd2에 비해 68Ga-PSMA-R2의 독성이 더 낮을 수 있음을 나타낸다. 또한, 1시간 후 높은 종양 대 신장의 비는 최적의 영상화 시점이 45분~1시간이므로 68Ga-PSMA-R2의 경우 종양을 더 잘 시각화함을 시사한다.
실시예 3: PC3-PIP PSMA 양성 모델에서 마우스에 대한 생체 내 효능
효능 연구는 Lu-표지된 PSMA-R2를 사용하여 전립선암 모델에서 수행하였다.
PC3-PIP(PSMA 양성) 종양을 보유하는 마우스에 기준 화합물로서 포함된 177Lu-PSMA-R2, 177Lu-PSMA-617, 또는 염수(대조군)를 1회 주사하였다.
종양 부피는 절대값(mm3)으로서 또는 첫 번째 주사 당시에 측정한 부피에 대해 상대적으로 표시한다.
절대 종양 부피의 결과는 종양 부피가 대조군에 비해 177Lu-PSMA-R2 및 177Lu-PSMA-617 군에서 유의하게 감소함을 보여준다(p<0.001)(도 5의 A 참조).
이와 유사하게, 데이터를 상대 부피로 표시할 경우, 177LuPSMA-R2 및 177Lu-PSMA-617 군 둘 모두의 종양 부피는 대조군에 비해 유의하게 감소된 것으로 확인된다(p<0.001)(도 5의 B 참조).
절대 또는 상대 부피로 표시될 경우 상기 두 처리군 사이에서 종양 부피의 차이는 관찰되지 않았다. 도 5의 C~F에서, 2일 간격으로 처리된 상기 2개의 하위군의 절대 종양 부피 및 상대 종양 부피가 도시되어 있다.
이러한 결과는 177Lu-PSMA-R2가 마우스에서 PSMA 양성 종양의 종양 크기를 줄이는 데 효과적임을 보여준다. 따라서 177Lu-PSMA-R2는 가치 있는 약학적 특성을 나타내므로 치료용으로 나타낼 수 있다.
실시예 4: 안전성 약리학
래트에서의 단회 정맥내 투여 후 행동 Irwin 시험 및 체온에 대한 영향
이 연구의 목적은 표 2의 연구 설계에 따라 정맥내 투여 후 래트에서의 일반적인 행동 파라미터에 대한 0.2, 0.6 및 2.0 mg/kg의 용량의 175Lu-PSMA-R2의 가능한 영향을 평가하는 것이었다.
[표 2]
Figure pct00026
다음 파라미터를 평가하였다: 사망률, 체중, 임상 징후 및 Irwin 시험.
Irwin 시험은 투약 후 다음 간격으로 수행하였다: 5, 15, 30분 및 1, 2 및 24시간.
0.2, 0.6 및 2.0 mg/kg의 용량의 175Lu-PSMA-R2의 단회 정맥내 투여는 투여 후 24시간까지 래트의 Irwin 연구에서 행동, 신경계 또는 자율신경계 파라미터에 전혀 영향을 미치지 않았다. 연구 기간 동안 사망은 발생하지 않았으며 6일의 관찰 기간 동안 임상 징후도 관찰되지 않았다.
연구 결과는 표 10에 요약되어 있다.
단회 정맥내 주사 후 억제되지 않은 의식이 있는 래트에서의 호흡에 대한 영향 평가
이 연구의 목적은 표 3에 자세히 설명된 연구 설계에 따라 정맥내 투여 후 전신 혈량측정법을 통해 의식이 있는 래트의 호흡 기능에 대한 0.2, 0.6 및 2.0 mg/kg 175LuPSMA-R2의 가능한 영향을 평가하는 것이었다.
[표 3]
Figure pct00027
흡기 시간, 호기 시간, 최대 흡기 유량, 최대 호기 유량, 1회 호흡량, 이완 시간, 분당 호흡량, 호흡수 및 강화된 휴지(enhanced pause)는 투약 후 약 1시간부터 투약 후 4시간까지 연속적으로 기록하였다. 래트의 호흡 수와 성별 파라미터는 투약 전, 및 투약 후 5, 15, 30분 및 1, 1.5, 2, 3, 4시간에 보고하였다. 임상 징후를 투약 당일에 기록하였다.
연구 결과는 표 10에 요약되어 있다.
정맥내 투여 후 의식이 있는 미니피그의 심혈관 기능에 대한 영향
이 연구의 목적은 0.058, 0.175 및 0.583 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여한 후 의식이 있는 원격 측정 수컷 미니피그의 심혈관 기능에 대한 175Lu-PSMA-R2의 잠재적 영향을 조사하는 것이었다. 실험 설계는 표 4에 나타낸다.
시험 항목 또는 비히클은 4 mL/분의 고정된 주입 속도로 외이개(external auricular) 정맥 내로 정맥내 투여하였다. 용량은 1 mL/kg 체중의 용량 부피로 각 동물에게 투여하였다.
7일 간격으로, 각 동물은 표 4에 기술된 교차 설계에 따라 비히클 또는 3가지 용량의 시험 항목 중 하나를 투여받았다.
[표 4]
Figure pct00028
수축기, 이완기 및 평균 혈압(SBP, DBP 및 MBP), 심박수(HR), 체온 및 Lead II 심전도를 투여 1시간 전부터 투약 후 24시간까지 연속적으로 기록하였다. 혈역학 및 심전도 데이터는 투여 전, 및 투여 후 5, 15, 30분 및 1, 2, 4, 8 및 24시간에 보고하였다.
연구 결과는 표 10에 요약되어 있다.
단회 및 반복 투여 독성 연구
단회 및 반복 투여 독성 연구는 Lu-PSMA-R2 용액으로 수행하였다. 전임상 독성 연구는 177Lu-PSMA-R2의 대용으로서 175Lu-PSMA-R2에 대해 수행하였다.
시험 항목 175Lu-PSMA-R2는 아세테이트 완충액에 175Lu-PSMA-R2 및 비표지된 PSMA-R2를 포함하는 용액이며, 여기서 PSMA-R2는 공칭 농도가 1 mg/mL이고 부분적으로 유리 형태(PSMA-R2)로 존재하며 부분적으로 Lu-175와 착물화되어 있으며, 둘 사이의 비는 약 1:1이다. 용량은 유리 형태와 175 Lu 표지된 형태의 합으로 표시한다.
래트 및 미니피그에서의 단회 투여 독성 연구와 래트에서의 2주 반복 투여 독성 연구를 완료하였다.
래트에서의 단회 투여 독성 연구
이 연구는 Sprague Dawley(SD) 래트 중에서 2 또는 4 mg/kg의 급성 정맥내 주사 직후 175Lu-PSMA-R2의 독성을 평가하는 것을 목표로 하였다.
30마리 동물의 2개의 군(수컷:암컷 비 1:1)에 각각 2 및 4 mg/kg을 투여하였다. 동일한 특성의 대조군을 비히클로 처리하였다(표 5).
[표 5]
Figure pct00029
모든 용량에서의 처리에 대한 반응 징후를 30, 120 및 240분 p.i.에서 뿐만 아니라 24시간 후에 평가하였다. 제2일에, 성별당 및 군당 10마리의 래트를 희생시켰다. 나머지 5마리의 동물/성별/군은 14일 동안 매일 관찰하였다.
체중은 처리군 할당일, 제1일(주사일), 제8 및 제15일에 기록하였다. 음식 소비는 제2일 및 그 후 매주 측정하였다. 처리가 끝나면 소변 검사를 위해 소변 샘플을 수집하였다. 제2일 및 제15일에, 희생시 채취한 혈액 샘플을 임상 병리학에 대해 스크리닝하였다. 해부 후, 장기를 칭량하고 현미경 분석을 위해 조직을 처리하였다(50개 이상의 상이한 조직을 분석함).
연구 결과는 표 10에 요약되어 있다. 이들은 시험 항목 175Lu-PSMA-R2의 단회 정맥내 투여가 2 및 4 mg/kg(즉, 인간 체중 60 kg을 고려하여 mg/kg을 기준으로 환산하여 의도된 인간 용량의 약 480 및 960배임)의 용량 수준에서 독성 징후를 유도하지 않았으므로 래트에서 우수한 내약성을 가짐을 시사한다.
미니피그에서의 단회 투여 독성 연구
175Lu-PSMA-R2의 독성 및 독성동태 프로필은 표 6에 자세히 설명된 실험 설계에 따라 단회 일시 정맥내 투여 후
Figure pct00030
미니피그에서 조사하였다.
투여 후 2주간의 무치료 기간을 허용하였다.
모든 동물에게 정맥내 투여하였다. 독성동태 분석을 위해 제1일에 혈장 샘플을 수집하였다.
[표 6]
Figure pct00031
사망률, 임상 징후, 체중, 음식 소비, 임상 병리학 조사, 검안경 검사, ECG 평가, 및 육안 관찰을 부검시 지수화하였다. 그런 후 선택된 장기를 칭량하고 조직을 수집하였다.
또한, 독성동태 분석을 위해 제1일에 혈장 샘플을 수집하였다.
연구 결과는 표 10에 요약되어 있다. 이는 0.175, 0.583 및 1.754 mg/kg(즉, 체중 60 kg을 고려하여 mg/kg 기준으로 환산하여 의도된 인간 용량의 약 42, 140 및 420배)는 미니피그에 독성 징후를 유도하지 않았음을 시사한다. 따라서 미니피그가 이 양에서 시험 항목에 대해 내약성이 우수하다고 결론내릴 수 있다.
래트에서의 반복 투여 독성 연구
이 연구의 목적은 2주 동안 매일 정맥내 투여 후 래트에서의 175Lu-PSMA-R2의 독성 및 2주의 회복 기간(주요 군) 동안 임의의 치료 관련 효과로부터의 회복을 조사하는 것이었다.
시험된 용량은 0.13, 0.39 및 1.29 mg/kg/일로, 이는 PSMA-R2 예상 인간 용량의 약 31, 93 및 310배이다.
각 주요 처리군은 10마리의 수컷과 10마리의 암컷 래트로 이루어졌다. 1군 및 4군에는 회복 2주 후 희생될 추가의 수컷 5마리와 암컷 5마리가 포함되었다. 독성동태학을 위한 2개의 위성군(저용량 및 중간 용량)에는 9마리 수컷 및 9마리 암컷 동물이 있었고 1개 군(고용량)에는 수컷 12마리와 암컷 12마리가 포함되었다. 하나의 추가 군(대조군)은 수컷 3마리 및 암컷 3마리 동물로 구성되었다.
실험 설계는 표 7 및 표 8에 개략적으로 나타냈다.
[표 7]
Figure pct00032
[표 8]
Figure pct00033
이 연구에서, 175Lu-PSMA-R2의 독성 및 독성동태 프로파일은 Sprague Dawley 래트에서 0.13, 0.39 및 1.29 mg/kg/일의 투여량으로 2주 동안 매일 정맥내 투여 후 조사되었다. 대조군 및 고용량 군에 대해 2주간의 무치료 기간은 2주간의 투약 단계 동안 관찰된 임의의 치료 관련 효과 또는 부작용의 지속으로부터 회복되도록 하였다.
매일의 임상 관찰에서 독성학적 유의성의 징후는 기록되지 않았다. 체중과 음식 섭취는 치료에 영향받지 않았다. 검안경 검사에서 치료와 관련된 이상은 관찰되지 않았다. 임상 병리 검사에서 독성학적 관련성의 소견은 발견되지 않았다. 부검, 장기 중량 또는 조직병리학적 검사에서 치료 관련 효과의 증거는 발견되지 않았다.
독성동태학적 평가는 3가지 용량 수준으로 처리된 모든 동물이 시험 항목에 노출되었음을 보여주었다. 일반적으로, 노출은 대략 용량 비례적이었다. 노출은 수컷과 암컷에서 비슷하였다. 약물은 성별 및 모든 용량 수준을 고려하여 약 0.4~0.8시간의 반감기로 제거되었다. 제거율은 선형 운동 거동을 시사하여 용량과 무관하였다. 제1일부터 제14일까지 매일 투여 후 축적은 관찰되지 않았다.
이 연구에서 얻은 결과에 기초하여, 대조군과 비교할 경우 처리된 혼합 군에서 독성 효과가 나타나지 않았다. 따라서 1.29 mg/kg/일은 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level: 부작용이 관찰되지 않는 수준)로 간주될 수 있으며, 이는 예상 인간 용량보다 310배 더 높다.
연구 결과는 표 10에 요약되어 있다.
미니피그에서의 반복 투여 독성 연구
이 연구의 목적은 2주 동안 매일 정맥내 투여 후 미니피그에서의 LuPSMA-R2의 독성 및 독성동태 프로파일 및 2주의 회복 기간 동안 임의의 치료 관련 효과로부터 회복을 조사하는 것이다.
시험된 용량은 0.058, 0.175 및 0.583 mg/kg/일로, 이는 PSMA-R2 예상 인간 용량의 약 14, 42 및 140배이다.
각 군에는 수컷 3마리와 암컷 3마리의 미니피그가 포함되었다. 1군과 4군에는 2주의 회복 후에 희생될 성별당 2마리의 추가 동물이 포함되었다. 실험 설계는 표 9에 요약되어 있다.
모든 동물에게 연속 14일 동안 일일 1회 정맥내 투여하였다.
[표 9]
Figure pct00034
체중과 음식 섭취는 치료에 영항받지 않았다. 수행된 신체검사는 어떤 동물에서도 눈에 띄는 변화를 보이지 않았다. 검안경 검사와 심전도 검사에서 치료와 관련된 이상은 발견되지 않았다. 임상 병리학(즉, 혈액학, 응고, 혈액 화학 및 소변 분석)뿐만 아니라, 육안 병리학, 말기 체중, 절대 및 상대 장기 중량은 어떤 용량에서도 주목할 만한 변화 또는 치료 관련 변화를 나타내지 않았으며, 조직 병리학 치료 관련 변형은 없었다.
독성동태학적 평가는 3가지 용량 수준으로 처리된 모든 동물이 시험 항목에 노출되었음을 보여주었다. 제1일에, 추정된 175Lu-PSMA-R2 반감기는 성별당 평균값을 고려하여 수컷 및 암컷 미니피그에서 각각 0.71 및 0.63시간이었다. 이 값은 제14일에 확인되었다. 혈장 제거율은 선형 운동 거동을 나타내어 용량과 무관하였다. 전신 노출의 증가(Cmax 및 AUC0-tlast 측면에서)는 대략 용량 비례적이었다. 제1일부터 제14일까지 매일 투여 후 관련 축적은 관찰되지 않았다.
이 연구의 결과는 0.583 mg/kg/일이 이 연구에 대한 NOAEL로 간주될 수 있음을 나타낸다.
안전성 약리학 및 독성학 연구의 결과는 표 10에 요약한다.
[표 10]
Figure pct00035
Figure pct00036
유전독성 연구: 세균 돌연변이 분석
시험 항목 175Lu-표지된 PSMA-R2 용액은 영양요구성 균주의 원영양성으로의 복귀에 의해 측정된 살모넬라 타이피무리움(Salmonella typhimurium) 및 에스케리키아 콜라이(Echerichia coli)의 시험 균주에서 유전자 돌연변이를 유도하는 능력에 대해 조사되었다. 5개의 시험 균주 TA1535, TA1537, TA98, TA100 및 WP2 uvrA를 사용하였다. 실험은 페노바비탈과 5,6-벤조플라본으로 사전 처리된 래트의 간 S9 분획을 사용하여 대사 활성화의 부재 및 존재 하에서 수행하였다.
시험 항목은 아세트산나트륨 완충액 중 용액으로서 사용하였으며, 본 보고서에서의 모든 농도는 유효 성분으로 표시하였다. 시험 항목 175Lu-표지된 PSMA-R2 용액을 1000 μg/플레이트의 최대 가능 농도에서와 대략 1/2 로그 간격으로 간격을 둔 4개의 더 낮은 농도인 316, 100, 31.6 및 10.0 μg/플레이트에서의 독성 시험에서 분석하였다. 어떤 농도에서도 인큐베이션 기간이 끝날 때 시험 항목의 침전이 관찰되지 않았다. S9 대사의 부재 또는 존재 하에 모든 용량 수준에서 모든 시험 균주로 독성도 관련 복귀 수의 증가도 관찰되지 않았다.
예비 독성 시험에서 얻은 결과를 기초로 하여, 주요 분석에서 플레이트 통합 방법을 사용하여 다음 용량 수준 1000, 500, 250, 125 및 62.5 μg/플레이트에서 모든 시험 균주로 시험 항목을 분석하였다. 어떤 농도에서도 인큐베이션 기간이 끝날 때 시험 항목의 침전이 관찰되지 않았다. S9 대사의 부재 또는 존재 하에 모든 용량 수준에서 모든 테스터 균주에서 독성도 관련 복귀 수의 증가도 관찰되지 않았다. 명백한 음성 결과가 얻어졌으므로 더 이상의 실험은 수행하지 않았다.
시험 항목 175Lu-표지된 PSMA-R2 용액은 보고된 실험 조건에서 S9 대사의 부재 또는 존재 하에 살모넬라 타이피무리움 또는 에스케리키아 콜라이에서 역돌연변이를 유도하지 않는 것으로 결론내려진다.
시험관 내에서의 혈장 중 안정성
PSMA-R2 리간드의 안정성은 4가지 상이한 종(마우스, 래트, 미니 피그 및 인간)의 혈장과 함께 인큐베이션 후 시험관 내에서 평가하였다. PSMA-R2는 30분, 60분 및 120분 동안 10 μg/mL의 최종 농도에서 상이한 매트릭스에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 샘플은 LC-MS/MS 방법으로 분석하였다.
PSMA-R2는 인간 혈장에서 2시간 후 85% 회수율로 우수한 안정성을 보였다.
혈장 단백질 결합 연구
PSMA-R2 및 175Lu-PSMA-R2의 혈장 단백질 결합은 인간, 마우스, 래트 및 미니피그 혈장에서 화합물을 1 및 5 μg/mL의 2가지 상이한 농도로 인큐베이션한 후 한외여과 방법에 의해 결정하였다. 결과(미결합 분율의 백분율로서)는 표 11에 보고되어 있다.
[표 11]
Figure pct00037
결과는 175Lu-PSMA-R2가 고도로 결합되는 화합물이 아니며, 인간 혈장에서 175Lu-표지된 또는 비표지된 PSMA-R2의 미결합 분율이 약 25% 내지 45%의 범위임을 뒷받침한다. 단백질 결합 래트 혈장과 미니피그 혈장의 결과는 동일한 범위에 있다. 마우스는 다른 종에 비해 단백질 결합이 더 낮았으며, 미결합 분율은 약 70% 내지 86%의 범위였음을 보여주었다. 일반적으로, 모든 종에서, 상기 시험된 2가지 상이한 농도에서의 결과는 매우 유사하다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00038

    (여기서,
    Z는 테트라졸 또는 COOQ이며, 바람직하게는 Z는 COOQ이며;
    Q는 H 또는 보호기이며, 바람직하게는 Q는 H이며;
    m은 1, 2, 3, 4, 및 5로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수이며, 바람직하게는 m은 4이며;
    R은 치환 아릴, 치환 피리딘, 및 비치환 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    W는 -NR2-(C=O), -NR2-(C=S), -(C=O)-NR2-, 및 -(C=S)-NR2-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, W는 -(C=O)-NR2-이며;
    R2는 H 또는 C1-C4 알킬이며, 바람직하게는 R2는 H이며;
    Ch는 금속 또는 방사성금속을 선택적으로 포함하는 킬레이팅제임).
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물인, 화학식 I의 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00039

    [화학식 Ib]
    Figure pct00040

    [화학식 Ic]
    Figure pct00041

    [화학식 Id]
    Figure pct00042
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 아릴, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 피리딘, 및 비치환된 이소퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00043

    (여기서, X는 독립적으로 Br 또는 I임).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R은
    Figure pct00044
    인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Ch는
    Figure pct00045

    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 금속 또는 방사성금속을 선택적으로 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ch는 Y, Lu, Tc, Zr, In, Sm, Re, Cu, Pb, Ac, Bi, Al, Ga, Re, Ho 및 Sc로부터 선택되는 금속을 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 금속은 68Ga, 64Cu, 86Y, 90Y, 89Zr, 111In, 99mTc, 177Lu, 153Sm, 186Re, 188Re, 67Cu, 212Pb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 67Ga, 203Pb, 47Sc, 및 166Ho로부터 선택되는 방사성금속인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 정맥내 주사한지 1시간 후에 종양 대 신장의 비가 5 이상이 되는 방식으로 종양 함유 동물 또는 인간의 체내에 분포되는, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물인, 화학식 I의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00046
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물인, 화학식 I의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00047
    .
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물인, 화학식 I의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00048
    .
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 제10항에 따른 화학식 II의 화합물, 제11항에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 제12항에 따른 화학식 IV의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 제10항에 따른 화학식 II의 화합물, 제11항에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 제12항에 따른 화학식 IV의 화합물.
  15. 암 치료에 사용하기 위한, 제14항에 따른 사용을 위한 화합물.
  16. 전립선암의 치료에 사용하기 위한, 제14항 또는 제15항에 따른 사용을 위한 화합물.
  17. 영상화에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 제10항에 따른 화학식 II의 화합물, 제11항에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 제12항에 따른 화학식 IV의 화합물.
  18. 진단에 사용하기 위한, 전형적으로 PSMA-발현 암 등의 암 장애의 진단에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 제10항에 따른 화학식 II의 화합물, 제11항에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 제12항에 따른 화학식 IV의 화합물.
  19. 암의 치료 방법으로서, 암세포를 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 제10항에 따른 화학식 II의 화합물, 제11항에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 제12항에 따른 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 영상화 방법으로서, 암세포를 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 II의 화합물, 제10항에 따른 화학식 II의 화합물, 제11항에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 제12항에 따른 화학식 IV의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 대상체에서의 암세포 또는 PSMA-발현 종양 또는 세포의 진단 및/또는 검출 방법으로서, 상기 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 제10항에 따른 화학식 II의 화합물, 제11항에 따른 화학식 III의 화합물, 또는 제12항에 따른 화학식 IV의 화합물을 투여하는 단계, 및 상기 화합물에 존재하는 방사성금속의 붕괴로부터 유래된 신호를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
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