CN112062695B - 一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针 - Google Patents
一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于核医学领域，涉及一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针。该抑制剂为具有式I所示结构化合物中的至少一种。本发明提供的靶向PSMA的探针在肿瘤内的摄取是68Ga‑PSMA617(现行金标准之一)的1.45倍，肿瘤/肌肉和肿瘤/肾脏的比值与68Ga‑PSMA617相当。可见，该探针是非常具有应用前景的三七素类PSMA靶向分子探针。
Description
技术领域
本发明属于核医学领域，更具体地，涉及前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及其作为影像试剂在核医学中的用途以及作为治疗剂治疗前列腺癌的应用。
背景技术
前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在欧美国家发病率常年居于首位。中国前列腺癌发病率虽低于欧美，但随着中国老龄化社会的来临和生活习惯西方化的改变，其发病人群在近年出现了较高增长。与此同时，我国前列腺癌人群里中、高危患者和进展期患者较多，比例明显高于欧美。目前推荐的前列腺癌影像检查包括多参数核磁(multiparametric magnetic resonance imaging,mpMRI)，CT(computed tomography)，核素骨显像(Bone Scan)及PET/CT等，而手术、放疗和内分泌治疗则是前列腺癌三种主要治疗手段。PSMA(前列腺特异性膜抗原)作为前列腺癌特异性受体，其靶向技术快速发展，成为核医学显像高灵敏度、高特异性的方法之一。PSMA是具有催化功能的膜蛋白，过量表达于前列腺癌与多类肿瘤新生血管，而正常组织的蛋白表达仅少量存在于泪腺、唾液腺、近端肾小管等，这就使PSMA成为高灵敏度、高特异性前列腺癌转移病灶定位显像以及晚期核素靶向治疗的理想生物标志物。
经过近20年的发展，PSMA靶向的小分子试剂在前列腺癌诊疗领域取得了明显的成功。目前，已应用于临床核医学诊断治疗的试剂包括18F-DCFBC、18F-DCFPyL、18F-PSMA-1007、68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617和177Lu-PSMA-617等，为前列腺癌的精准分期与生化复发病灶的精准定位方面提供了有力的影像学辅助方法，为晚期去势抗性前列腺癌的治疗带来了一丝曙光。
自2012年后，针对PSMA抑制剂的药学科研开始深入并侧重于代谢动力学、核素选择与优化等临床转化核心问题，多个基于谷氨酸-脲为基本结构的改进型分子被报道，但是真正具有临床应用前景的却寥寥无几。
目前临床应用最多的PSMA靶向的小分子诊疗试剂均以谷氨酸脲为PSMA抑制剂部分，而三七素类PSMA小分子抑制剂的发现为继续优化PSMA靶向诊疗试剂的代谢动力学提供了一个新的平台，因此，如能开发具有良好的靶点亲和力和体内代谢能力的靶向PSMA的三七素类核素成像/治疗试剂，特别是68Ga、18F、99mTc和177Lu等核素标记的试剂，将为前列腺癌病灶的检测和治疗提供更多高效的工具，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂、该抑制剂的应用，一种PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂，以及一种靶向PSMA的探针。
本发明的第一方面提供一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂，该抑制剂为具有式I所示结构化合物中的至少一种：
其中，a为1-6的整数，优选为1、2、3或4；
Ra为取代或未取代的芳基；
Rn选自由以下基团组成的组：H、卤素、羟基、氨基、羧基、酰胺基、-CN、-CF3、硝基、磺酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的联苯基；n为1、2或3。
根据本发明，优选地，Ra中，所述芳基为苯基或萘基；取代的基团为卤素、羟基、氨基、羧基或C1-C4烷基；所述取代优选为单取代；具体优选地，Ra为对位取代的苯基或萘基，更优选为对位卤素取代的苯基或萘基。
根据本发明，优选地，Rn选自由以下基团组成的组：H、卤素、羟基、氨基、羧基、酰胺基、-CN、-CF3、硝基、磺酰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C2-C6杂烷基、取代或未取代的C4-C12杂芳基、取代或未取代的C4-C6杂环基、取代或未取代的C7-C12芳烷基、取代或未取代的C7-C12烷芳基、取代或未取代的C5-C12烷基杂芳基、取代或未取代的C5-C12杂芳基烷基、取代或未取代的C12-C18联苯基；
优选地，取代的基团为卤素、羟基、氨基、羧基或C1-C4烷基。
具体地，所述抑制剂具有式II所示结构；
其中，R2为氨基、羟基、羧基、酰胺基或酯基；p为1-10的整数，优选1-6的整数，进一步优选为1、2、3或4；
优选地，Ra为对位取代的苯基或萘基，更优选为对位卤素取代的苯基或萘基。
根据本发明一种具体实施方式，所述抑制剂具有式V所示结构或式VI所示结构；
其中，R3、R4各自独立为氨基、羟基、羧基、酰胺基或酯基，优选为氨基或酰胺基。
本发明的第二方面提供上述前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂在制备PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂中的应用。
具体地，本发明的第三方面提供一种PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂，由包括以下步骤的方法制得：在上述前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂上直接共价连接放射性核素或含有放射性核素的基团；或者，
将上述前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂上的元素/基团替换为放射性核素/含有放射性核素的基团；替换例如为亲核取代；或者，
在所述前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂上连接核素螯合基团，然后再标记放射性核素。
根据本发明，所述核素螯合基团通常指双功能螯合剂形成的基团，所述双功能螯合剂可选自DOTA、NOTA、NODA、NODAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA、EC、HBEDCC、DTPA、SBAD、BAPEN、Df、DFO、TACN、NO2A/NOTAM、CB-DO2A、Cyclen、NOTA-AA、DO3A、DO3AP、HYNIC、MAS3、MAG3或异腈。
上述双功能螯合剂的结构为本领域技术人员公知，例如，DOTA和NOTA结构分别如下所示：
根据目标用途不同，选择标记不同类型的放射性核素，例如，可标记诊断用放射性核素或治疗用放射性核素。所述诊断用放射性核素优选为68Ga、64Cu、18F、86Y、90Y、89Zr、111In、99mTc、11C、123I、125I和124I中的至少一种。所述治疗用放射性核素优选为177Lu、125I、131I、211At、111In、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi和212Pb中的至少一种。
本发明的第四方面提供一种靶向PSMA的探针，该探针为具有式III所示结构化合物中的至少一种：
其中，a为1-6的整数，优选为1、2、3或4；
Ra为取代或未取代的芳基；
X为-(CH2)dR3-，其中，d为0-6的整数，优选为0、1、2、3或4，R3为化学键、-O-、-NH-、-COO-；
L1为连接基团；
b为0或1；
Y为化学键、-O-、-NH-、-COO-；
Q为放射性核素或包含放射性核素的基团。
根据本发明，优选地，Ra中，所述芳基为苯基或萘基；取代的基团为卤素、羟基、氨基、羧基或C1-C4烷基；所述取代优选为单取代；优选地，Ra为对位取代的苯基，更优选为对位卤素取代的苯基。
根据本发明，L1为连接放射性核素部分和PSMA抑制剂部分的连接基团，本领域技术人员公知，PSMA抑制剂部分决定了探针与PSMA的结合能力，决定了探针的性能基础。因此，本发明原则上对于连接部分的结构没有任何特殊限定。
根据本发明一种优选实施方式，L1为柔性连接基团。
具体地优选地，L1为以下基团组成的组中的至少一种：
亚烷基，所述亚烷基任选地被1-4个选自＝O、＝S、和COORb组成的组的基团取代，并且亚烷基中的1-6个非相邻亚甲基任选地被-O-、-S-或-(NRc)-替代；其中，Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基、C7-C16烷芳基或C7-C16芳烷基；或者，
肽链；
聚乙二醇链段。
根据本发明，由于放射性核素类型的不同，标记的方法也略有不同，但本发明的抑制剂和探针适用于任何放射性核素。例如，对于可通过共价键连接的放射性核素来说，所述包含放射性核素的基团为通过共价键连接有放射性核素的基团，对于需要螯合剂以配位键连接的放射性核素来说，所述包含放射性核素的基团为通过配位键连接有放射性核素的基团，即包括放射性核素螯合基团和放射性核素。
可标记的放射性核素类型以及可采用的放射性核素螯合基团及其双功能螯合剂均如前所述，在此不再赘述。本发明的放射性核素标记可采用本领域常规的各种方法。
根据本发明一种具体实施方式，所述探针具有式IV所示结构，
其中，q为1-6的整数，进一步优选为1、2、3或4；
优选地，Ra为对位取代的苯基或萘基，更优选为对位卤素取代的苯基或萘基。
根据本发明一种具体实施方式，所述探针具有式VII所示结构或具有式VIII所示结构，
基团Q的含义如前所述，在此不再赘述。更具体地，所述探针为本发明中的化合物DXJ137和DXJ141。
术语解释
尽管本发明中采用了具体术语，但它们仅以一般的和描述性的意义，而非以限制的目的使用。除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语的含义与目前描述的主题所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
如本文使用的，术语“被取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，以及取代基，指的是将分子上的一种官能团改变为另一种官能团的能力，条件是所有原子的化合价被保持。当任何给定结构中的多于一个位置可以被选自指定组的多于一个取代基取代时，取代基在每个位置处可以是相同的或不同的。取代基还可以进一步被取代。
如本文使用的，C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。
除非另外陈述，否则属于“杂烷基”本身或与另一术语组合意指由至少一个碳原子和选自由O、N、P、Si及S组成的组的至少一个杂原子组成的稳定的直链或支链的烷基，并且其中氮原子、磷原子和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。
术语“杂环基”指的是包含一个或更多个杂原子的非芳香族环体系、不饱和的或部分不饱和的环体系，并且任选地可以包含一个或更多个双键，所述一个或更多个杂原子可以是相同的或不同的并且选自由O、N、P、Si及S组成的组。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的部分指的是衍生自烷基基团的直链或支链的二价脂肪族烃基团。
除非另外所述，否则术语“芳基”意指芳香族取代基，其可以是单环或稠合多环。术语“杂芳基”指的是包含1-4个选自N、O和S的杂原子的芳基基团，其中氮原子和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过碳或杂原子被附接至分子的剩余部分。
如本文使用的，卤素包括但不限于F、Cl、Br、I。
本发明提供的靶向PSMA的探针在肿瘤内的摄取是68Ga-PSMA617(现行金标准之一)的1.45倍，肿瘤/肌肉和肿瘤/肾脏的比值与68Ga-PSMA617相当。可见，该探针是非常具有应用前景的三七素类PSMA靶向分子探针。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
通过结合附图对本发明示例性实施方式进行更详细的描述，本发明的上述以及其它目的、特征和优势将变得更加明显。
图1示出了DXJ117-126的总结构式(A)和具体结构式(B)。
图2示出了DXJ117-126的合成总路线。
图3示出了DXJ116的合成路线。
图4-图11分别为DXJ116、DXJ117、DXJ120、DXJ122、DXJ123、DXJ124、DXJ125、DXJ126的质谱图。
图12示出了DXJ136-144的总结构式(A)和具体结构式(B)。
图13示出了DXJ136-144的合成总路线。
图14示出了DXJ134的合成路线。
图15-图21分别为DXJ133、DXJ136、DXJ137、DXJ141、DXJ143、DXJ144的质谱图和DXJ137的核磁氢谱图。
图22示出了DXJ137-NOTA的合成路线。
图23-图24分别为DXJ137-NOTA的质谱和核磁氢谱图。
图25和图26分别示出了68Ga标记的各配体在Balb/c裸鼠中的显像图。
图27示出了68Ga-DXJ137在荷瘤小鼠体内抑制实验结果。左图为注射68Ga-DXJ137后1小时PET/CT图像，右图为使用50mg/kg ZJ43进行抑制后的68Ga-DXJ137 PET/CT图像。
图28示出了177Lu-DXJ137在荷瘤体内的SPECT成像和生物分布。左图为注射177Ga-DXJ137 24小时后的SPECT/CT图像，右图为注射28小时后的生物分布数据。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例中未注明具体条件者，皆按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
制备例1
配体DXJ117、DXJ120、DXJ122、DXJ123、DXJ124、DXJ125、DXJ126的制备：
图1示出了DXJ117-126的总结构式(A)和具体结构式(B)。其中，x＝1，y＝0或1，z＝0或1。
七种DOTA-ODAP-PSMA配体(DXJ117-126)合成总路线如图2所示。N-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己亚基)乙基-N'-芴甲氧羰基-L-赖氨酸2-氯三苯基氯树脂(1，Fmoc-Lys(Dde)-resin，取代容量为0.55mmol/g)购于上海楚肽生物科技公司，DXJ116由本实验室合成(合成路线如图3所示)，其他试剂购买于试剂公司，未经进一步纯化。氨基酸的偶联依照标准的Fmoc固相合成法进行(步骤b、c根据目标化合物的结构任选存在)，随后与HBTU活化的ODAP-PSMA靶向分子DXJ116偶联，最后与HBTU活化的DOTA三叔丁酯偶联。
图2示出了DXJ117-126的合成总路线。其中，各步骤反应条件如下：(a)20％哌啶的DMF溶液，Fmoc-a-OH、HBTU、HOBt和DIPEA的DMF溶液；(b)20％哌啶的DMF溶液，Fmoc-b-OH、HBTU、HOBt和DIPEA的DMF溶液；(c)20％哌啶的DMF溶液，Fmoc-c-OH、HBTU、HOBt和DIPEA的DMF溶液；(d)20％哌啶的DMF溶液，DXJ116、HBTU、HOBt和DIPEA的DMF溶液；(e)2％联氨(Hydrazine)的DMF溶液，DOTA三叔丁酯(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯)、HBTU、HOBt和DIPEA的DMF溶液；(f)三氟乙酸，水和三异丙基硅烷。
图3示出了DXJ116的合成路线。反应条件：(a)碳酸钾，DMF，60℃；(b)三氟乙酸，二氯甲烷；(c)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，DMF；(d)DXJ46，DMF，DIPEA；(e)Pd/C，H2，甲醇。
DXJ116的合成步骤如下：取溴乙酸苄酯(6，3.44g，15mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(7，2.43g，12.5mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入20mL DMF使之溶解，加入碳酸钾(2.76g,20mmol),电磁搅拌下加热至60℃，反应5小时后停止。减压除去DMF，向混合物中加入100mL二氯甲烷，水洗(50mL×2),收集有机相，经无水硫酸镁干燥后加压除去二氯甲烷，粗产物经硅胶柱纯化后得无色油状物(DXJ106，tert-butyl4-(2-(benzyloxy)-2-oxoethoxy)benzoate)。取上步产物于圆底烧瓶中，加入10mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸，电磁搅拌下反应5小时。反应完成后除去溶剂，加入150mL乙酸乙酯，酸化后，水洗(50mL×2)，有机相经无水硫酸钠干燥后，除去溶剂得到无色油状物(DXJ107，4-(2-(benzyloxy)-2-oxoethoxy)benzoic acid)。取上步产物(4.1g,14.3mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.74g，14.3mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(1.65g,14.3mmol)于50mL DMF中，过夜反应后除去溶剂，粗产物经硅胶柱纯化后得到无色油状物(DXJ108，2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-4-(2-(benzyloxy)-2-oxoethoxy)benzoate)。取上步产物DXJ108(1.18g，3.1mmol)和DXJ46(1.33g，2.57mmol，(S)-tert-butyl-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoacetamido)propanoate，DXJ46的合成参照本实验室专利CN 109748896 B和专利CN 111233758 A)于20mL DMF中，加入DIPEA(997mg，7.71mmol)，室温下过夜反应。反应完成后除去DMF，混合物经硅胶柱纯化得到无色油状粘稠液体(DXJ109，tri-tert-butyl(4S,8S)-14-(4-(2-(benzyloxy)-2-oxoethoxy)phenyl)-1,6,14-trioxo-2,5,7,13-tetraazatetradecane-1,4,8-tricarboxylate)。取上步产物DXJ109(700mg)和10％Pd/C(50mg)加入到50mL甲醇中，氢气下过夜反应。反应完成后经硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后得单黑色粗产物，粗产物经硅胶柱纯化后得白色固体DXJ116(500mg，产率81％)，MS(m/z):695.40(calc.695.34[C33H50N4O12]H+)，质谱图如图4所示。
DOTA配体DXJ117-126的制备：取一定质量的树脂(0.02mmol)于10mL固相合成管，加入2mL二氯甲烷(DCM)溶胀，重复三次，每次5分钟，随后用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤三次，每次5分钟。使用含20％哌啶的DMF溶液(v/v)脱去氨基保护基Fmoc，具体操作为：2mL20％哌啶的DMF溶液反应2分钟、10分钟、10分钟，随后使用2mL DMF洗涤3-5次，每次2分钟。相对于树脂(0.02mmol)，3倍化学量的Fmoc氨基酸在7.2倍化学量的DIPEA存在下，经3.6倍化学量的HBTU活化后加入到合成管中，电磁搅拌下反应1小时。DXJ116和DOTA三叔丁酯的活化和偶联反应依上述方法进行。保护基Dde脱去使用含2％联氨的DMF溶液(v/v)，每次3分钟，重复两次，随后使用DMF洗涤3-5次，每次2分钟。配体从树脂上解离和叔丁酯的脱去使用5mL三氟乙酸/三异丙基硅烷/水(95:2.5:2.5，v/v/v)搅拌2小时完成，并用2mL三氟乙酸清洗树脂，收集所有滤液，经减压除去三氟乙酸后，粗产物经HPLC反向制备，冻干后得到目标配体DXJ117-126。配体结构经质谱鉴定。
详细制备过程以DXJ126为例：
(1)取72mg Fmoc-Lys(Dde)-resin(1)于固相合成管中，DCM溶胀(3×5min×2mL)，DMF洗涤(3×5min×2mL)。
(2)脱Fmoc：使用含20％哌啶的DMF搅拌(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
(3)取Fmoc-D-苯丙氨酸(0.12mmol,46mg)、HBTU(0.144mmol,54mg)、HOBt(0.144mmol，20mg)、DIPEA(0.30mmol，50μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的苯丙氨酸加入到清洗后的树脂中，氮气下反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF搅拌(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。该步骤对应步骤(a)。
(4)重复步骤(3)。该步骤对应步骤(b)。
(5)取4-(Fmoc-氨基)丁酸(0.12mmol,40mg)、HBTU(0.144mmol,54mg)、HOBt(0.144mmol，20mg)、DIPEA(0.30mmol，50μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的丁酸加入到清洗后的树脂中，氮气下反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。该步骤对应步骤(c)。
(6)脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。取DXJ116(0.06mmol,42mg)、HBTU(0.072mmol,27mg)、HOBt(0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的DXJ116加入到清洗后的树脂中，氮气下反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。该步骤对应步骤(d)。
(7)脱DDE：使用含2％联胺(Hydrazine)的DMF搅拌(1×2min×2mL，2×3min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
(8)取1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯(0.06mmol,34.4mg)、HBTU(0.072mmol,27mg)、HOBt(0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mLDMF中，室温15分钟。将活化后的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯加入到清洗后的树脂中，氮气下反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。步骤(7)+(8)对应步骤(e)。
(9)解离：加入4.5mL TFA，250μL三异丙基硅烷(TIPS)，250μL水，室温反应2小时，收集滤液，并用2mL TFA洗一次，合并滤液。将收集到的滤液减压除去三氟乙酸后经HPLC纯化、冻干得白色固体产物DXJ126。该步骤对应步骤(f)。
DXJ117：MS(m/z):1178.40(calc.1178.52[C51H76N11O21-])，质谱图如图5所示。
DXJ120：MS(m/z):1365.80(calc.1365.56[C60H86N12O22]K+)，质谱图如图6所示。
DXJ122：MS(m/z):1311.75(calc.1311.51[C56H80N12O22]K+)，质谱图如图7所示。
DXJ123：MS(m/z):1407.60(calc.1407.52[C64H80N12O22]K+)，质谱图如图8所示。
DXJ124：MS(m/z):1361.65(calc.1361.53[C60H82N12O22]K+)，质谱图如图9所示。
DXJ125：MS(m/z):1458.85(calc.1458.58[C65H89N13O23]K+)，质谱图如图10所示。
DXJ126：MS(m/z):1458.60(calc.1458.58[C65H89N13O23]K+)，质谱图如图11所示。
制备例2
配体DXJ136、DXJ137、DXJ141、DXJ143、DXJ144的制备：
图12示出了DXJ136-144的总结构式(A)和具体结构式(B)。
五种DOTA-ODAP-PSMA配体(DXJ136-144)合成总路线如图13所示。树脂(DXJ134，取代容量为0.32mmol/g)由本实验室制备(合成路线如图14所示)，其他试剂购买于试剂公司，未经纯化。氨基酸的偶联依照标准的Fmoc固相合成法进行，最后与HBTU活化的DOTA三叔丁酯偶联。
图13示出了DXJ136-144的合成总路线。各步骤反应条件如下：(a)20％哌啶的DMF溶液，Fmoc-a-OH、HBTU、HOBt和EIPEA的DMF溶液；(b)20％哌啶的DMF溶液，Fmoc-b-OH、HBTU、HOBt和EIPEA的DMF溶液；(c)20％哌啶的DMF溶液，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸三叔丁酯、HBTU、HOBt和EIPEA的DMF溶液；(d)三氟乙酸，水和三异丙基硅烷
图14示出了树脂DXJ134的合成路线。具体地，包括如下步骤：取N6-Cbz-L-赖氨酸苄酯盐酸盐(11，500mg，1.229mmol)和三乙胺(428μL，3.07mmol)溶于50mL DCM中，冰盐浴下将混合液缓慢滴加入含三光气(122mg，0.41mmol)的DCM中，滴加完成后，继续在室温下反应30min，取化合物12(354mg，1.229mmol，其制备参照本实验室专利CN 109748896 B和专利CN111233758 A)和三乙胺(206μL)加入到反应液中，过夜反应经过柱纯化得到无色油状物DXJ131(614mg)。将DXJ131在50mg 10％Pd/C催化下与氢气在甲醇中脱去苄酯和Cbz，粗产物经反向HPLC纯化得到无色油状物DXJ132(410mg)。将DXJ132(410mg，0.735mmol)溶于20mL二氧六环/水(2.5/1，v/v)中，加入碳酸氢钠(232mg，3M)和FmocCl(228mg，0.882mmol)，室温下搅拌10分钟。反应完成后向反应液中加入200mL乙酸乙酯，水洗两次，收集有机相，经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，粗产物经硅胶柱纯化后得白色固体产物DXJ133(290mg)，MS(m/z):683.40(calc.683.33[C35H46N4O10]H+)，质谱图如图15所示。取1g 2-CTC树脂于50mL固相合成管中，加二氯甲烷溶胀1小时，抽干溶剂后，加入DXJ133(290mg)的DCM/DMF溶液(1:1，v/v)，室温反应3小时后，使用DCM/MeOH/DIPEA(10:10:1，v/v/v)封端四次，每次10分钟，经甲醇清洗后干燥至恒重，得到1.2克树脂DXJ134。
DOTA配体DXJ136-143的制备：与DXJ117-126的制备相似，取一定质量的树脂(0.02mmol)于10mL固相合成管，加入2mL二氯甲烷(DCM)溶胀，重复三次，每次5分钟，随后用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤三次，每次5分钟。使用含20％哌啶的DMF溶液(v/v)脱去氨基保护基Fmoc，具体操作为2mL 20％哌啶的DMF溶液反应2分钟、10分钟、10分钟，随后使用2mLDMF洗涤3-5次，每次2分钟。相对于树脂(0.02mmol)，3倍化学量的Fmoc氨基酸在7.2倍化学量的DIPEA存在下，经3.6倍化学量的HBTU活化后加入到合成管中，电磁搅拌下反应1小时。DOTA三叔丁酯的活化和偶联依上述方法进行。配体从树脂上解离和叔丁酯的脱去使用5mL三氟乙酸/三异丙基硅烷/水(95:2.5:2.5，v/v/v)搅拌2小时完成，并用2mL三氟乙酸清洗树脂，收集所有滤液，经减压除去三氟乙酸后，粗产物经HPLC反向制备，冻干后得到目标配体DXJ136-143。配体结构经质谱鉴定。
详细制备过程以DXJ137为例：
(1)取70mg Fmoc-Lys-urea-ODAP-resin(DXJ134，0.32mmol/g)于固相合成管中，DCM洗涤(3×5min×2mL)，DMF洗涤(3×5min×2mL)。脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
(2)取Fmoc-2-Nal-OH(3M，0.06mmol，26.2mg)、HBTU(0.072mmol,27mg)、HOBt(0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的Fmoc-2-Nal-OH加入到清洗后的树脂中，室温反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
(3)取4-(Fmoc-氨甲基)苯甲酸(3M，0.06mmol，23mg)、HBTU(0.072mmol，27mg)、HOBt(0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的4-(Fmoc-氨甲基)苯甲酸加入到清洗后的树脂中，室温反应1小时。DMF清洗(6×1min×2mL)。脱Fmoc，使用含20％哌啶的DMF(1×2min×2mL，2×10min×2mL)，随后用DMF洗涤(6×1min×2mL)。
(4)取DOTA三叔丁酯(3M，0.06mmol，34.4mg)、HBTU(0.072mmol,27mg)、HOBt(0.072mmol，10mg)、DIPEA(0.15mmol，25μL)于3mL DMF中，室温15分钟。将活化后的DOTA三叔丁酯加入到清洗后的树脂中，室温反应1小时。
(5)DMF清洗(6×1min×2mL)。加入4.5mL TFA，250μL三异丙基硅烷(TIPS)，250μL水，室温反应2小时。收集滤液，并用2mL TFA洗一次，合并滤液。
(6)解离：加入4.5mL TFA，250μL三异丙基硅烷(TIPS)，250μL水，室温反应2小时，收集滤液，并用2mL TFA洗一次，合并滤液。将收集到的滤液减压除去三氟乙酸后经HPLC纯化、冻干得白色固体产物DXJ137。
DXJ136：MS(m/z):1071.70(calc.1071.50[C49H70N10O17]H+)，质谱图如图16所示。
DXJ137：MS(m/z):1065.65(calc.1065.45[C49H64N10O17]H+)，质谱图如图17所示。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.78(t,J＝6.1Hz,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(t,J＝5.5Hz,1H),7.89–7.74(m,6H),7.51(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.49–7.40(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.52(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(d,J＝8.1Hz,1H),4.82–4.73(m,1H),4.36(d,J＝5.3Hz,2H),4.31–4.23(m,1H),4.06–4.01(m,3H),3.98–3.88(m,2H),3.81–2.93(m,17H),1.55(ddq,J＝53.7,13.4,7.3Hz,2H),1.37(m,2H),1.26(m,2H),氢谱图如图21所示。
DXJ141：MS(m/z):1178.75(calc.1179.29[C45H61IN10O17]K+)，质谱图如图18所示。
DXJ143：MS(m/z):1128.90(calc.1129.42[C51H66N10O17]K+)，质谱图如图19所示。
DXJ144：MS(m/z):1054.85(calc.1055.41[C45H64N10O17]K+)，质谱图如图20所示。
制备例3
NOTA配体DXJ137-NOTA的制备：与DXJ137的制备过程相似(如图22所示)，取一定质量的树脂(0.02mmol)于10mL固相合成管，加入2mL二氯甲烷(DCM)溶胀，重复三次，每次5分钟，随后用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤三次，每次5分钟。使用含20％哌啶的DMF溶液(v/v)脱去氨基保护基Fmoc，具体操作为2mL 20％哌啶的DMF溶液反应2分钟、10分钟、10分钟，随后使用2mL DMF洗涤3-5次，每次2分钟。相对于树脂(0.02mmol)，3倍化学量的Fmoc氨基酸在7.2倍化学量的DIPEA存在下，经3.6倍化学量的HBTU活化后加入到合成管中，电磁搅拌下反应1小时。NOTA二叔丁酯的活化和偶联依上述方法进行。配体从树脂上解离和叔丁酯的脱去使用5mL三氟乙酸/三异丙基硅烷/水(95:2.5:2.5，v/v/v)搅拌2小时完成，并用2mL三氟乙酸清洗树脂，收集所有滤液，经减压除去三氟乙酸后，粗产物经HPLC反向制备，冻干后得到目标配体DXJ137-NOTA。配体结构经质谱鉴定。
DXJ137-NOTA：MS(m/z):963.95(calc.964.40[C45H57N9O16]H+)，质谱图如图23所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝6.0Hz,1H),8.68(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(t,J＝5.5Hz,2H),7.84–7.74(m,6H),7.51(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),6.33(d,J＝8.1Hz,1H),4.76(td,J＝9.1,4.9Hz,1H),4.35(d,J＝5.5Hz,2H),4.27(q,J＝6.6Hz,1H),4.03(td,J＝8.0,5.4Hz,1H),3.78(s,2H),3.61(s,2H),3.27–2.79(m,12H),1.55(ddq,J＝53.2,13.6,7.5Hz,2H),1.36(p,J＝7.3,6.8Hz,2H),1.26(q,J＝7.2Hz,2H)。氢谱图如图24所示。
标记与质控
标记：
68Ga：精确称取一定质量配体于样品中，加入20μL DMSO(二甲基亚砜)使之溶解，随后加入纯水将配体浓度稀释至1nmol/μL。吸取30μL配体溶液和65μL NaOAc溶液(1mol/L)于西林瓶中，加入1mL新淋洗得到的68Ga3+离子溶液(溶剂为0.05mol/L的盐酸溶液，放射活度为370-629MBq)，摇匀后密封，在85℃下反应10分钟。反应液冷却至室温后经HPLC分析质控。
18FAl：通过加速器制备18F离子并将其加载到已活化的QMA柱上(10mL0.5M NaHCO3溶液活化)；取出QMA柱并采用0.4mL生理盐水淋洗QMA柱，淋洗液置于Ep管中；取11μL0.5mol/L的邻苯二甲酸氢钾溶液，100μL18F-溶液和12μL 2mmol/L的AlCl3溶液于反应瓶，震荡摇匀后室温放置5min，再加10μL 4mmol/L的DXJ137-NOTA溶液加入到反应管中，混匀后110℃反应15min；反应结束后取出反应管，加入5mL注射用水稀释，注射器取出后通过已活化的C18 Light柱(10mL乙醇和10m水顺序活化)，再取5mL水淋洗C18柱；取1mL 80％乙醇淋洗C18柱，产品通过无菌滤膜连接到无菌真空西林瓶(产品瓶)，再取5mL生理盐水淋洗C18柱无菌滤膜，合并产品；产物放射化学纯度经HPLC鉴定。
177Lu：取100μg DXJ137溶于1mL 0.25mol/L的醋酸钠溶液中；以0.05M的盐酸溶液将177LuCl3溶液稀释至4mL于反应瓶中；将两种溶液混合后在90℃下反应30分钟，冷却后经活化后的C18小柱纯化，产物放射化学纯度经HPLC鉴定。
质控：
68Ga标记配合物的放射化学纯度使用HPLC(高效液相色谱)测定，流动相为含20％乙腈的水溶液(含0.1％TFA)，所有配合物的放射化学纯度均大于90％，未经纯化即进行下一步研究。18FAl和177Lu标记配合物经纯化后进行下一步实验。
68Ga、18FAl、177Lu标记产物的显像与生物分布
取0.1mL新制备的68Ga和18FAl标记配合物(5.6MBq-7.4MBq)经尾静脉注射到雄性荷22RV1肿瘤的Balb/c裸鼠体内(肿瘤直径为1cm左右)，1h后用异氟烷麻醉，进行小动物PET/CT(SUPER-NOVA，平生科技，中国)显像，对感兴趣区域进行标准摄取值SUV的勾画。在68Ga-DXJ137的抑制实验中，提前半小时经小鼠尾静脉注射50mg/kg ZJ43(一种常用的PSMA蛋白抑制剂)，注射放射性配合物1小时后对其进行PET/CT显像。
如图25、26和表1所示，68Ga配合物都能在肿瘤区域明显浓集，其中68Ga-DXJ123、68Ga-DXJ124、68Ga-DXJ137、68Ga-DXJ141在肿瘤区域的摄取值高于临床研究常用的68Ga-PSMA617，特别是68Ga-DXJ137，其在肿瘤内的摄取是68Ga-PSMA617的1.45倍，肿瘤/肌肉和肿瘤/肾脏的比值与68Ga-PSMA617相当，是一种非常有潜力的三七素类PSMA靶向分子探针。68Ga-DXJ141在肿瘤区域的摄取值高于临床研究常用的68Ga-PSMA617，肿瘤/肌肉、肿瘤/肝脏和肿瘤/肾脏的比值略低于68Ga-PSMA617，也具有较高的应用前景。
在抑制实验中(如图27)，ZJ43能明显抑制肿瘤对68Ga-DXJ137的摄取(SUVmax，0.6vs 0.16。模型为同一只荷瘤鼠，上午正常显像，下午进行抑制实验)，表明了68Ga-DXJ137对PSMA蛋白的结合是特异性的。
取0.1mL新制备的177Lu-DXJ137(7.4MBq)经尾静脉注射到雄性荷22RV1肿瘤的Balb/c裸鼠体内，24h经异氟烷麻醉进行SPECT/CT静态显像。注射放射性配合物28小时后，将小鼠断头处死，随后取出如肿瘤、肌肉和其他感兴趣组织和器官织进行称重和放射性计数的测定，最后计算各组织的每克百分注射剂量(％ID/g)。
图28是177Lu-DXJ137在荷瘤鼠体内的SPECT/CT成像和生物分布数据，从图中可以看到，在注射24小时后，177Lu-DXJ137主要浓集在肿瘤区域，在肝脏和肾脏等代谢器官有一定的摄取，随后的生物分布数据也证实了这一点：177Lu-DXJ137在肿瘤内的摄取为2.86±0.27，在肝脏和肾脏中的摄取分别为0.44±0.10和1.42±0.38，而肿瘤与血、肿瘤与肌肉的比值分别为162.3±55.5、324.6±144.8。这些结果表明177Lu-DXJ137具有良好的前列腺癌核素治疗试剂应用前景。
取0.1mL新制备的18FAl-DXJ137-NOTA(3.7MBq-7.4MBq)经尾静脉注射到雄性荷22RV1肿瘤的Balb/c裸鼠体内，1h后用异氟烷麻醉，进行PET/CT成像，对感兴趣区域进行SUV的计算。
测试结果表明，18FAl-DXJ137-NOTA在肿瘤区域有着明显的浓集，肿瘤的SUVmax为0.73±0.27，而肿瘤与肌肉、肿瘤与肝脏、肿瘤与肾脏的SUVmax的比值分别为8.83±5.05、4.51±1.77和1.08±0.53，表明18FAl-DXJ137-NOTA是一种良好的三七素类靶向PSMA蛋白的PET试剂。
表1配合物在肿瘤、肌肉、肝脏和肾脏中SUVmax值及其比值(mean±SD,n＝3-5)
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。
Claims (10)
1.一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂，其特征在于，该抑制剂具有式II所示结构；
其中，R2为氨基、羟基、羧基、酰胺基或酯基；p为1、2、3或4；a为1；Ra为对位卤素取代的苯基或萘基。
2.权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂在制备PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂中的应用。
3.一种PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂，由包括以下步骤的方法制得：在权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂上直接共价连接放射性核素或含有放射性核素的基团；或者，
在权利要求1所述的前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂上连接核素螯合基团，然后再标记放射性核素。
4.根据权利要求3所述的PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂，其中，所述核素螯合基团为双功能螯合剂形成的基团，所述双功能螯合剂选自DOTA、NOTA、NODA、NODAGA、DOTP、TETA、ATSM、PTSM、EDTA、EC、HBEDCC、DTPA、BAPEN、Df、DFO、TACN、NO2A、NOTAM、CB-DO2A、Cyclen、DO3A、DO3AP、HYNIC、MAS3、MAG3或异腈；
所述放射性核素为诊断用放射性核素或治疗用放射性核素。
5.根据权利要求4所述的PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂，其中，所述诊断用放射性核素为68Ga、64Cu、18F、86Y、90Y、89Zr、111In、99mTc、11C、123I、125I和124I中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的PSMA靶向的肿瘤显像剂/肿瘤治疗剂，其中，所述治疗用放射性核素为177Lu、125I、131I、211At、111In、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi和212Pb中的至少一种。
7.一种靶向PSMA的探针，其特征在于，该探针具有式IV所示结构，
其中，q为1、2、3或4；a为1；
Ra为对位卤素取代的苯基或萘基；
L1为连接基团；
b为0；
Y为化学键、-O-、-NH-、-COO-；
Q为包含放射性核素的基团；所述包含放射性核素的基团为放射性核素螯合基团和放射性核素；所述放射性核素螯合基团为双功能螯合剂形成的基团，所述双功能螯合剂选自DOTA、NOTA、NODA、NODAGA或TETA。
8.根据权利要求7所述的靶向PSMA的探针，其中，所述放射性核素为诊断用放射性核素或治疗用放射性核素。
9.根据权利要求8所述的靶向PSMA的探针，其中，所述诊断用放射性核素为68Ga、64Cu、18F、86Y、90Y、89Zr、111In、99mTc、11C、123I、125I和124I中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的靶向PSMA的探针，其中，所述治疗用放射性核素为177Lu、125I、131I、211At、111In、153Sm、186Re、188Re、67Cu、212Pb、225Ac、213Bi、212Bi和212Pb中的至少一种。
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Application publication date: 20201211 Assignee: Yunhe Pharmaceutical (Tianjin) Co.,Ltd. Assignor: Yunnan Baiyao Group Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980048173 Denomination of invention: A prostate specific membrane antigen targeting inhibitor and its application and probe Granted publication date: 20210406 License type: Common License Record date: 20231124 |