KR20210013350A - 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제 - Google Patents

전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR20210013350A
KR20210013350A KR1020217002788A KR20217002788A KR20210013350A KR 20210013350 A KR20210013350 A KR 20210013350A KR 1020217002788 A KR1020217002788 A KR 1020217002788A KR 20217002788 A KR20217002788 A KR 20217002788A KR 20210013350 A KR20210013350 A KR 20210013350A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
radionuclide
salt
pharmaceutical composition
prostate cancer
compound
Prior art date
Application number
KR1020217002788A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102282378B1 (ko
Inventor
마티아스 에더
클라우스 코프카
마르틴 셰퍼
울리케 바우더-뷔스트
우베 하베르콘
미하엘 아이젠후트
발터 미어
마르티나 베네조파
Original Assignee
도이체스 크렙스포르슝스첸트룸
우니베르시타트 하이델베르크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51903864&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20210013350(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP20130004991 external-priority patent/EP2862857A1/en
Application filed by 도이체스 크렙스포르슝스첸트룸, 우니베르시타트 하이델베르크 filed Critical 도이체스 크렙스포르슝스첸트룸
Publication of KR20210013350A publication Critical patent/KR20210013350A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102282378B1 publication Critical patent/KR102282378B1/ko

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0402Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/041Heterocyclic compounds
    • A61K51/044Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0474Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04Organic compounds
    • A61K51/0497Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07BGENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002Heterocyclic compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/58Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
    • G01N33/60Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

일반적으로 본 발명은 방사성 의약품 분야 및 핵의학에서의 추적자, 조영제로서의 이의 용도, 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ia 또는 화학식 Ib로 표시되는 화합물에 관한 것이다.

Description

전립선 특이적 막 항원(PSMA)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제{LABELED INHIBITORS OF PROSTATE SPECIFIC MEMBRANE ANTIGEN (PSMA), THEIR USE AS IMAGING AGENTS AND PHARMACEUTICAL AGENTS FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER}
일반적으로 본 발명은 방사성 의약품 분야 및 핵의학에서의 추적자, 조영제로서의 이의 용도, 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
전립선암(PCa)은 미국 및 유럽 인구에 있어서 주요 암이다. 서반구에서 적어도 100만명 내지 200만명의 남성이 전립선암을 앓고 있으며, 상기 질환은 55세 내지 85세의 6명의 남성 중 1명에게서 발생할 것으로 추정된다. 미국에서 매해 전립선암의 300.000 초과의 새로운 사례가 진단되고 있다. 상기 질환에 의한 사망률은 단지 폐암에 이어 두 번째이다. 현재 해부학적 방법, 예컨대 컴퓨터 단층 촬영(computed tomography; CT), 자기 공명(magnetic resonance; MR) 영상 및 초음파가 전립선암의 임상 영상용으로 지배적이다. 현재 전세계적으로 어림잡아 20억 달러가 외과적 요법, 방사선 요법, 약물 요법 및 최소 침습 치료에 소비되고 있다. 그러나, 현재 재발성, 전이성, 안드로겐-비의존성 전립선암에 효과적인 요법은 없다.
현재, 다양한 실험용 저분자량 PCa 조영제가 임상적으로 추구되고 있으며, 이는 방사성 동위원소 표지된 콜린 유사체 [18F]플루오로디히드로테스토스테론([18F]FDHT), 항-1-아미노-3-[18F]플루오로시클로부틸-1-카르복실산(항[18F]F-FACBC, [11C]아세테이트 및 1-(2-데옥시-2-[18F]플루오로-L-아라비노푸라노실)-5-메틸우라실(-[18F]FMAU)을 포함한다 (문헌[Scher, B.; et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007, 34, 45-53]; 문헌[Rinnab, L.; et al. BJU Int 2007, 100, 786, 793; 문헌[Reske, S.N.; et al. J Nucl Med 2006, 47, 1249-1254]; 문헌[Zophel, K.; Kotzerke, J. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004, 31, 756-759]; 문헌[Vees, H.; et al. BJU Int 2007, 99, 1415-1420]; 문헌[Larson, S. M.; et al. J Nucl Med 2004, 45, 366-373]; 문헌[Schuster, D.M.; et al. J Nucl Med 2007, 48, 56-63]; 문헌[Tehrani, O.S.; et al. J Nucl Med 2007, 48, 1436-1441]). 이들 각각은 상이한 기작에 의해 작동하며, 특정한 이점, 예를 들어, [11C]콜린에 대한 낮은 요중 배설성, 및 불리한 점, 예컨대 양전자-방출 방사성 핵종의 짧은 물리적 반감기를 갖는다.
종양은 그의 악성 표현형과 연관된 독특한 단백질을 발현할 수 있거나 정상 구성 단백질을 정상 세포보다 더 많은 수로 과다발현할 수 있음이 잘 알려져 있다. 종양 세포의 표면 상에서의 특유한 단백질의 발현은 종양의 표현형적 아이덴티티(identity) 및 생화학적 조성 및 활성을 프로빙함으로써 질환을 진단하고 특성화하는 기회를 제공한다. 특정 종양 세포 표면 단백질에 선택적으로 결합하는 방사성 분자는 비-침습적 조건 하에서 종양을 영상화하고 치료하는 데 있어서 매력적인 경로를 제공한다. 전도유망한 새로운 시리즈의 저분자량 조영제는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 표적화한다 (문헌[Mease R.C. et al. Clin Cancer Res. 2008, 14, 3036-3043]; 문헌[Foss, C.A.; et al. Clin Cancer Res 2005, 11 , 4022-4028]; 문헌[Pomper, M.G.; et al. Mol Imaging 2002, 1, 96-101]; 문헌[Zhou, J.; etr al. Nat Rev Drug Discov 2005, 4, 015-1026]; 국제 공개 제2013/022797호).
PSMA는 막관통형, 750개 아미노산, 제II형 당단백질로서, 이는 PCa의 표면 상에서, 특히 안드로겐-비의존성, 진행성 및 전이성 질환에서 풍부한 그리고 제한된 발현을 갖는다 (문헌[Schulke, N.; et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2003, 100, 12590-12595]). 후자는 중요하며, 그 이유는 거의 모든 PCa가 시간이 지남에 따라 안드로겐 비의존성으로 되기 때문이다. PSMA는 요법에 대한 전도유망한 표적의 기준, 즉, 당해 질환의 모든 병기에서의 풍부한 그리고 제한된 (전립선에 제한된) 발현, 세포 표면에서 제시되지만 순환계 내로는 떨어지지 않는 것 및 효소 활성 또는 시그널링(signaling) 활성과의 연관성을 보유한다 (문헌(Schulke, N.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 2003, 100, 12590-12595]). PSMA 유전자는 11번 염색체의 짧은 아암(arm) 상에 위치하며, 폴레이트 히드롤라아제 및 뉴로펩티다아제 둘 모두로서의 기능을 한다. 이것은 N-아세틸아스파르틸글루타메이트(NAAG)를 N-아세틸아스파르테이트(NAA) 및 글루타메이트로 절단함으로써 글루탐산성 전달(glutamatergic transmission)을 조정할 수 있고 "뇌 PSMA"로 칭해지는 글루타메이트 카르복시펩티다아제 II(GCPII)와 등가인 뉴로펩티다아제 기능을 갖는다 (문헌[Nan, F.; et al. J Med Chem 2000, 43, 772-774]). 암세포당 106개 이하의 PSMA 분자가 있으며, 이는 추가로, 상기 분자를 방사성 핵종-기반의 기술을 이용한 요법 및 영상화를 위한 이상적인 표적으로서 제안하는 것이다 (문헌[Tasch, J.; et al. Crit Rev Immunol 2001 , 21 , 249-261]).
현재, 프로스타신트(PROSTASCINT)ㄾ 스캔(scan)으로 공지된, 항-PSMA 단클론 항체 (mAb) 7E11의 방사성-면역콘쥬게이트(radio-immunoconjugate)가 전립선암의 전이 및 재발의 진단에 사용되고 있다. 그러나, 이러한 에이전트(agent)는 해석이 어려운 영상을 생성하는 경향이 있다 (문헌[Lange, P.H. PROSTASCINT scan for staging prostate cancer. Urology 2001, 57, 402-406]; 문헌[Haseman, M.K.; et al. Cancer Biother Radiopharm 2000, 15, 131-140]; 문헌[Rosenthal, S.A.; et al. Tech Urol 2001, 7, 27-37]). 더 최근에는, PSMA의 세포외 도메인에 결합하는 단클론 항체가 개발되었으며, 이는 방사성 동위원소로 표지되었고 둥물에서 PSMA-양성 전립선 종양 모델에서 축적되는 것으로 나타났다. 그러나, 단클론 항체를 사용한 진단 및 종양 탐지는 고형 종양에서의 단클론 항체의 낮은 투과성에 의해 한정되었다.
영상화 또는 치료 목적을 위한 방사성 의약품을 이용한 암세포의 선택적 표적화는 어렵다. 다양한 방사성 핵종이 방사성-영상 또는 암 방사선 요법에 유용한 것으로 공지되어 있으며, 이는 111In, 90Y, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 123I 및 131I를 포함한다. 최근에, 방사성 핵종-리간드 콘쥬게이트에 연결된 글루타메이트-우레아-글루타메이트(GUG) 또는 글루타메이트-우레아-라이신(GUL) 인식 요소를 함유하는 일부 화합물이 PSMA에 대하여 높은 친화도를 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
방사선 요법이 존재하게 하기 위하여 전립선암의 신속한 가시화 및 특이적 표적화를 가능하게 하는 새로운 에이전트가 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 PSMA와 상호작용하고 전립선암의 탐지, 치료 및 관리에 대한 전도유망하고 신규한 표적화 옵션(option)을 제공하는 적절한 방사성 핵종을 지닌 리간드를 개발하는 것이다.
상기 목적의 해법은 청구범위에서 특성화된 실시 양태를 제공함으로써 달성된다.
본 발명자는 유용한 방사성 의약품인 새로운 화합물 및 추적자, 조영제로서의 핵 의약에서의 이의 용도 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도를 발견하였다.
링커 영역에 구조적 변형을 갖는 신규한 조영제는 개선된 종양 표적화 특성 및 약동학적 특성을 갖는다. 약리작용단(pharmacophore)은 활성 중심에서 아연 착체 형성의 일부로서의 산소 및 PSMA의 각각의 측쇄와 상호작용할 수 있는 3개의 카르복실릭 기를 제시한다. 이러한 의무적인 상호작용 외에, 본 발명자는 링커 영역에서 친유성 상호작용을 최적화할 수 있었다.
도 1 : MB17의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB17의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다. 그래프 A는 신장 및 방광의 각각의 시간-활성-곡선을 나타내며, 그래프 B는 심장, 근육 및 종양의 각각의 시간-활성-곡선을 나타낸다. 값을 평균 SUV(표준 섭취 값(standardized uptake value))으로 표현한다.
도 2: 주사 후 1시간에서의 기관 분포
0.06 nmol의 68Ga 표지된 PSMA 억제제 MB17의 주사 후 1시간에서의 기관 분포. 체중 1 kg당 2 mg의 2-PMPA의 동시 투여에 의한 PSMA-차단은 종양 및 신장에서의 PSMA-특이적 섭취를 나타낸다. 데이터를 조직 1 g당 평균 % ID ㅁ SD (n=3마리)로서 표현한다.
도 3: MB4의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB4의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다. 그래프 A는 신장 및 방광의 각각의 시간-활성-곡선을 나타내며, 그래프 B는 심장, 근육 및 종양의 각각의 시간-활성-곡선을 나타낸다. 값을 평균 SUV(표준 섭취 값)으로 표현한다.
도 4: 0.06 nmol의 177 Lu-표지된 MB17을 주사한지 24시간 후 조직 1 g당 % ID ㅁ SD (n=5마리)로서 표현한 기관 분포
177Lu에 의한 기관 분포는, 높은 초기 신장 섭취율이 24시간 후에 거의 완전히 없어지는 한편 (2.13 ± 1.36 % ID/g) 종양 섭취율은 여전히 높은 채로 있고 심지어 증가하였음 (10.58 ± 4.50 % ID/g)을 보여준다. 간 (0.08 ± 0.03 % ID/g), 폐 (0.11 ± 0.13 % ID/g) 및 비장 (0.13 ± 0.05 % ID/g)과 같은 다른 기관은 매우 낮은 섭취율을 보여주었다. 유리한 약동학적 특성은 24시간 후 극도로 높은 종양 대 배경 비 (종양/혈액: 1058; 종양/근육: 529)로 이어졌다.
도 5: MB 2의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB2의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 6: MB 3의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB 3의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 7: MB10의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB10의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 8: MB17.D의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB17.D의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
MB17D: MB17(L)의 입체이성질체; Fmoc-3(2-나프틸)-D-알라닌을 기반으로 하여 합성
도 9: MB22의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB22의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 10: MB 24의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB 24의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 11: MB25의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB25의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 12: MB31의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB31의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 13: MB33의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB33의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 14: MB35의 PET - 영상
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. [68Ga]MB35의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 역동적 마이크로PET 스캔에 의해 평가하였다. 마우스당 대략 15 MBq를 주사하였다.
도 15: 68 Ga-CHX-DTPA를 주사한 마우스의 PET 스캔.
좌측은 미골부 사진, 중심은 배부 사진, 그리고 우측은 측부 사진. 상기 사진은 20 내지 40분 (상부), 40 내지 60분 (중심) 및 120 내지 140분 (하부)의 시간 범위를 포함한다.
도 16: MB-17 대 MB-17.D
LNCaP 종양 이종 이식편을 갖는 무흉선 수컷 누드 마우스의 전신 관상 마이크로PET 영상. 입체이성질체인 MB-17 및 MB-17 D의 종양-표적화 효능 및 약동학적 특성을 주사 후 2시간에 직접적으로 비교하였다.
도 17: 인간 PET/CT 영상: 68 Ga-표지 MB17
(a) 68Ga-표지 MB17 PET/CT를 이용한 첫 번째 임상 경험은 주사한 지 1시간 후 소림프절 전이의 검출을 보여주는데, 이는 높은 방사성 추적자 섭취율로 인한 것이다. 적색 화살표는 주사한 지 1시간 후 36.5의 SUVmax 및 52.1의 종양 대 배경 비를 갖는 대표적인 병변을 나타낸다. MIP = 주사한 지 1시간 후의 PET의 최대 강도 투사.
(b) 68Ga-표지 MB17 PET/CT의 상당한 이점으로는 심지어 낮은 PSA 수준에서의 병변의 고감도 검출이 있다.
도 18: 다발성 전립선암 전이를 갖는 환자의 PET 영상
(a) 첫 번째 스캔은 혈중 PSA 값이 14인 다발성 전립선암 전이를 갖는 환자의 초기 PET 영상을 보여준다. 2개월 후, 3.3 GBq의 177Lu-표지 MB17을 적용하였다. 이 시점에서, 혈중 PSA의 양은 38의 값에 도달하였다. 제1 사이클 후, PSA 수준은 8로 감소하였다. 제1 사이클 3개월 후, 추가의 4 GBq의 177Lu-표지 MB17을 적용하였다. 제2 사이클 1개월 후 대조 PET 스캔을 수행하였다. 상기 치료는 종양 병변 및 PSA 값에 유의한 영향을 나타냈으며, 골통을 감소시켰다.
(b) 그래프는 치료적 용량의 177Lu-표지 MB17의 제1 적용 후 감소한 PSA 값에 대한 상당한 영향을 보여준다.
본 발명은 방사성 의약품 및 핵의학에서의 추적자, 조영제로서의 이의 용도, 및 다양한 질환 상태의 전립선암의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pat00001
또는
[화학식 Ib]
Figure pat00002
이때,
Figure pat00003
달리 진술되지 않으면, 본 발명에서 "알킬" 잔기 (바람직하게는, C1 내지 C10)는 선형 또는 분지형, 비치환형 또는 치환형일 수 있다. 바람직한 알킬 잔기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜타닐, n-헥사닐이다. 상기는 또한, 탄소 원자수가 바람직하게는 3 내지 10인 상응하는 시클로알킬 화합물에 적용된다.
"아릴"은 탄소 원자수가 6 내지 14, 바람직하게는 탄소 원자수가 6 내지 10인 방향족 단환식 또는 다환식 고리를 나타낸다. 아릴기는 적절할 경우 1개 또는 몇 개의 고리 치환체, 예컨대 알킬기로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴기는 페닐, 벤질 또는 나프틸이다.
Z-기가 -CO2H인 것이 바람직하지만, 이것은 바이오스테릭 대체기(biosteric replacement), 예컨대 -S02H, -S03H, -S04H, -P02H, -P03H, -P04H2로 용이하게 대체될 수 있으며, 예를 들어, 문헌["The Practice of Medicinal Chemistry" (Academic Press New York, 1996), page 203]을 참조한다.
본 발명의 의미 내에서, 잔기의 정의에서 달리 진술되지 않으면 모든 잔기는 조합가능한 것으로 간주된다. 이의 모든 구상가능한 서브그룹화(subgrouping)가 개시되는 것으로 간주된다.
바람직한 실시 양태에서, 신생 세포(neoplastic cell)의 세포막에 특이적으로 결합하는 모티프는 암성 세포의 세포막에 특이적으로 결합하는 모티프이며, 바람직하게는 상기 모티프는 전립선-특이적 막 항원(PSMA)을 포함하고, 특히 상기 PSMA는 하기 반응식 1에서의 화학식에 따른 글루타메이트-우레아-라이신 모티프를 포함한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 분자는 하기 3개의 주요 성분 (도식 1)으로 이루어진다: 친수성 PSMA 결합 모티프 (Glu-우레아-Lys; = Glu-NH-CO-NH-Lys), 가변 링커 및 바람직하게는 DOTA인 킬레이팅제.
도식 1: 본 발명의 바람직한 화합물의 구조
Figure pat00004
상이한 바람직한 링커가 하기에 예시되어 있으며, 여기서, R=Glu-우레아-Lys이며, R'=DOTA (킬리이팅제의 바람직한 예로서)이고, 이는 상기에 예시된 바와 같다.
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
본 발명의 바람직한 화합물로는 예를 들어 하기 화합물이 있다:
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
또한 본 발명은 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한 본 발명은 본 화합물의 염과 활성 대사 산물을 비롯하여 본 화합물의 용매화물과, 적절할 경우, 프로드러그(prodrug) 제형을 비롯하여 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib에 따른 이의 호변이성질체에 관한 것이다.
"제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기 염이다. 대표적인 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토류 염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대 아세테이트, 카르보네이트, 클로라이드, 글루코네이트, 글루타메이트, 락테이트, 라우레이트, 말레이트 또는 타르트레이트를 포함한다.
"프로드러그"라는 용어는 환자에게 투여시에 활성 약제(pharmacological agent)로 되기 전에 대사 과정에 의한 화학적 전환을 겪는 것이 틀림없는 화합물인 약물의 전구체를 나타낸다. 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib에 따른 화합물의 예시적인 프로드러그로는 에스테르 및 아미드, 바람직하게는 지방산 에스테르의 알킬 에스테르가 있다. 여기서 프로드러그 제형은 효소에 의한, 대사에 의한 또는 임의의 다른 방식에 의한 가수분해, 산화 또는 환원을 포함하는 단순 변환에 의해 형성되는 모든 물질을 포함한다. 적합한 프로드러그는 예를 들어 용해성-향상 물질 (예를 들어, 테트라에틸렌 글리콜, 당류, 포름산 또는 글루큐론산 등)에 효소에 의해 절단가능한 링커 (예를 들어 카르바메이트, 포스페이트, N-글리코시드 또는 디술피드 기)를 통하여 결합된 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 물질을 함유한다. 본 발명에 따른 화합물의 그러한 프로드러그는 환자에게 적용될 수 있으며, 이러한 프로드러그는 요망되는 약리 효과를 수득하도록 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 물질로 변환될 수 있다.
화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 일부 화합물은 라세미체의 형태, 그의 거울상 이성질체 및 임의로, 그의 부분입체 이성질체의 형태 및 이들의 모든 가능한 혼합물로 포함된다.
본 발명에 따르면, 모든 키랄 C-원자는 D- 및/또는 L-배열을 가질 것이며; 또한 1가지 화합물 내의 조합이 가능할 것이고, 즉, 키랄 C-원자 중 일부는 D-배열일 수 있으며 다른 것은 L-배열일 수 있다.
수득된 화합물은 공지된 방법에 의해 그의 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 임의로 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Allinger, N.L. und Elliel E.L., "Topics in Stereochemistry" Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]). 1가지의 가능한 부분입체 이성질체 분리 방법으로는 크로마토그래피의 사용이 있다.
또한 본 발명은 치료적 유효량의 활성 성분 (화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 본 발명에 따른 화합물)을 유기 또는 무기의 제약상 허용가능한 고체 또는 액체 담체와 함께 함유하는 제약 제제에 관한 것으로서, 상기 담체는 의도된 투여에 적합하고, 문제점 없이 활성 성분과 상호작용한다.
본원에서 "제약상 허용가능한"이라는 어구는 합리적인 효과/위험 비에 상응하는, 정당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
"환자"는 동물, 예컨대 인간, 원숭이, 소, 말, 고양이 또는 개를 포함한다. 동물은 포유류, 예컨대 비-영장류 및 영장류 (예를 들어, 원숭이 및 인간)일 수 있다. 일 실시 양태에서, 환자는 인간이다.
일반적으로, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약 조성물은 경구 투여되거나, 비경구 경로, 일반적으로 주사 또는 주입을 통하여 투여될 수 있다.
"비경구 투여 경로"는 일반적으로 주사에 의한, 장내 투여 및 국소 투여 이외의 투여 양식을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 의사에 의해 환자-특이적 파라미터, 예컨대 연령, 체중, 성별, 질환의 중증도 등을 기반으로 결정된다. 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg당 0.00001 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 0.001 내지 50 mg, 가장 바람직하게는 체중 1 kg당 0.01 내지 10 mg이다.
투여의 종류에 상응하여, 의약은 적합하게는 예를 들어 용액 또는 현탁액, 단순 정제 또는 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 좌제, 난형제(ovule), 주사용 제제 (이는 일반적인 갈레노스식 방법(galenic method)에 따라 제조됨)의 형태로 제형화된다.
본 발명에 따른 화합물은 적절할 경우 추가의 활성 물질과 함께 그리고 제약 조성물에서 일반적인 부형제 및 담체, 예를 들어, - 생성될 제제에 따라 - 탤컴, 검 아라빅, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 수성 및 비-수성 담체, 동물 또는 식물 기원의 지방체, 파라핀 유도체, 글리콜 (특히 폴리에틸렌 글리콜), 다양한 가소제, 분산제 또는 유화제, 제약상 양립가능한 가스 (예를 들어, 공기, 산소, 이산화탄소 등), 보존제와 함께 제형화될 수 있다.
액상 제제를 생성하기 위하여, 첨가제, 예컨대 염화나트륨 용액, 에탄올, 소르비톨, 글리세린, 올리브유, 아몬드유, 프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜이 사용될 수 있다.
주입용 또는 주사용 용액이 사용될 때, 상기 용액은 바람직하게는 수성 용액 또는 현탁액이며, 이를 사용 전에, 예를 들어 그대로의 활성 물질을 함유하거나 활성 물질을 담체, 예컨대 만니톨, 락토스, 글루코스, 알부민 등과 함께 함유하는 동결건조 제제로부터 제조하는 것이 가능하다. 이미 만들어진 용액은 살균되며, 적절할 경우, 부형제, 예를 들어 보존제, 안정제, 유화제, 가용화제, 완충제 및/또는 삼투압 조절용 염과 혼합된다. 살균은 적절할 경우 작은 기공 크기를 갖는 필터를 사용한 살균 여과에 의해 수득될 수 있는데 이에 따라 조성물은 동결건조될 수 있다. 소량의 항생제가 살균성의 유지를 보장하기 위하여 또한 첨가될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 어구는 임의의 의학적 처치에 적용가능한 합리적인 효과/위험 비로 동물에 있어서 세포의 적어도 부분모집단에서 일부의 요망되는 치료 효과를 생성하기에 유효한, 본 발명의 화합물 또는 기타 활성 성분을 포함하는 배합물, 물질, 또는 조성물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련하여 치료적 유효량은 질환의 치료 또는 예방에서 치료 효과를 제공하는, 단독의 또는 다른 요법제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련하여 사용될 경우, 상기 용어는 전체 요법을 개선시키거나, 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능 또는 또 다른 치료제와의 시너지를 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 진단, 방지, 예방, 요법 및 치유를 포함하는 것으로 의도된다.
"예방하다", "예방하는", 및 "예방"이라는 용어는 예방제 또는 치료제의 투여에서 생기는, 환자에 있어서의 질환의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 나타낸다.
본 발명의 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물이 방사성 조영제로 사용될 것인지 방사성 의약품으로 사용될 것인지에 따라, 상이한 방사성 핵종이 킬레이팅제에 착물화된다. 예시적인 방사성 핵종은 예를 들어 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac, 230U, 223Ra, 165Er 및 Fe를 포함한다. 본 발명의 일 태양에 따르면, 방사성 핵종은 111In, 90Y, 68Ga, 64Cu, 153Gd, 155Gd, 213Bi, 225Ac, Fe 또는 177Lu이다.
상기에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ia 또는 화학식 Ib에 따른 화합물의 착물은 방사성 조영제로서 또는 급속하게 증식 중인 세포, 예를 들어 PSMA 발현 전립선암세포 치료용 치료제로서 적합한 1가지 이상의 방사성 핵종을 함유할 수 있다. 본 발명에 따르면, 이는 "금속 착물" 또는 "방사성 의약품"으로 칭해진다.
바람직한 영상 검사법(imaging method)으로는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)이 있다.
따라서, 일 실시 양태에서, 방사성 핵종 및 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물, 이의 염, 용매화물, 입체 이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 착물과, 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에 따르면, 생체 내 촬영 및 방사선 요법에 적합한 제약 조성물이 제공된다. 적합한 제약 조성물은 영상화에 충분한 양의, 방사성 조영제, 또는 원소로서의 방사성 핵종, 즉, 방사성 요오드, 또는 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물의 방사성 금속 킬레이트 착물을 갖는 방사성 치료제를 제약상 허용가능한 방사능 비히클(radiological vehicle)과 함께 함유할 수 있다. 방사능 비히클, 예컨대 인간 혈청 알부민; 수성 완충액, 예를 들어 트리스(히드로메틸) 아미노메탄 (및 그 염), 포스페이트, 시트레이트, 비카르보네이트 등; 살균수 생리식염수; 및 클로라이드 및/또는 디카르보네이트 염을 함유하는 균형 잡힌 이온 용액 또는 정상 혈장 보증물, 예컨대 칼슘 포타슘, 소듐 및 마그네슘은 주사 또는 흡인에 적합하여야 한다.
방사능 비히클 중 조영제 또는 치료제의 농도는 만족스러운 영상화를 제공하기에 충분하여야 한다. 예를 들어, 수성 용액을 사용할 때, 투여량은 약 1.0 내지 100 밀리퀴리이다. 그러나, 영상화 또는 치료 목적으로 환자에게 투여되는 실제 용량은 치료제를 투여하는 의사에 의해 결정된다. 조영제 또는 치료제는 약 1시간 내지 10일 동안 환자에 있어서 잔존하도록 투여되어야 하지만, 더 긴 시간 기간 및 더 짧은 시간 기간 둘 모두가 허용가능하다. 따라서, 수성 용액 1 내지 10 mL을 함유하는 편리한 앰풀이 제조될 수 있다.
영상화는 보통의 방식으로, 예를 들어, 단층 촬영기 또는 감마 카메라와 같은 적합한 영상화 또는 스캐닝 기계를 이용한 적당한 영상화 및 그 후 스캐닝을 제공하기에 충분한 양의 조영 조성물을 주사함으로써 실시될 수 있다. 특정 실시 양태에서, 환자에 있어서 소정 영역을 영상화하는 방법은 (i) 환자에게 방사성 핵종에 의해 착물화된 화합물의 진단적 유효량을 투여하는 단계; 환자의 영역을 스캐닝 장치에 노출시키는 단계; 및 (ii) 환자의 영역의 영상을 수득하는 단계를 포함한다. 소정 실시 양태에서, 영상화된 영역은 두부 또는 흉부이다. 다른 실시 양태에서, 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물 및 착물은 PSMA 단백질을 표적화한다.
따라서, 일부 실시 양태에서, 조직, 예컨대 비장 조직, 신장 조직, 또는 PSMA-발현 종양 조직의 영상화 방법이 제공된며, 이는 조직을 방사성 핵종과 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물의 접촉에 의해 합성된 착물과 접촉시키는 단계를 포함한다.
환자에게 투여되는 본 발명의 화합물, 또는 금속과 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib에 따른 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 착물을 포함하는 제형의 양은 의사에 의해 일상적으로 사용되는 몇몇의 생리학적 인자에 따라 달라지며, 이는 실시될 영상화의 성질, 영상화 또는 요법이 표적화할 조직 및 방사성 의약품을 사용하여 영상화되거나 치료될 환자의 체중 및 병력을 포함한다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 방사성 핵종에 착물화된 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이 착물의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하여 세포 증식성 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자를 치료함으로써 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물, 제약 조성물 또는 방사성 의약품을 사용하여 치료되거나 영상화될 세포 증식성 질환 또는 질병으로는 암, 예를 들어 전립선암 및/또는 예를 들어 폐, 간, 신장, 뼈, 뇌, 척수, 방광 등에서의 전립선암 전이가 있다.
본 발명의 화합물의 합성법을 실시예 섹션에서 상세하게 설명한다. 상기 합성법의 개관은 DOTA 콘쥬게이션된 PSMA 억제제에 관한 도식 2에 예시되어 있다. 그러나, 당업자라면 예를 들어 또 다른 킬레이팅제의 사용에 의해 반응을 변형시킬 수 있다. 따라서, 이 도식은 본 발명의 화합물을 DOTA 킬레이팅제에만 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.
도식 2
Figure pat00017
합성된 화합물을 RP-HPLC, MS 및/또는 NMR에 의해 화학적으로 특성화한다.
링커 영역 내에 구조적 변형을 갖는 신규한 킬레이팅제-콘쥬게이션된 조영제는 개선된 종양 표적화 특성 및 약동학적 특성을 갖는다. 약리작용단은 활성 중심에서 아연 착물화의 일부로서의 산소 및 PSMA의 각각의 측쇄와 상호작용할 수 있는 3개의 카르복실기를 제시한다. 이러한 절대적인 상호작용 외에, 본 발명자는 링커 영역에서 친유성 상호작용을 최적화할 수 있었다.
전임상 평가는 시험관 내 분석 (친화성, 내부화) 및 생체 내 실험 (μPET 스크리닝 및 기관 분포)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 신장에서의 제거 및 종양에서의 풍부화와 관련하여 공지된 기준 화합물보다 더 우수하다. 본 발명의 PSMA 억제제의 결합 친화성은 링커 변형에 의해 영향을 받을 수 있다. 당해 물질의 링커 영역에서의 2개의 환형 모티프 및 1개 이상의 방향족 모이어티가 바람직한 것으로 보이며, 이는 고 친화성 화합물인 MB4 및 MB17로 이어졌다. 이와 관련하여, 매우 전도유망한 화합물은 MB17이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 최적 특성을 갖는 신규한 PSMA-표적화 프로브를 대표하는데, 이는 또한 기관 분포 및 소동물 PET 영상화에 의해 확인되었다. 본 발명의 화합물은 높은 PSMA-특이적 종양 섭취율을 나타낸다. 게다가, 본 화합물은 방광에서의 이른 풍부화 및 또한 최대 신장 섭취율을 특징으로 한다. 치료 용도와 관련하여, 이는 다른 PSMA 억제제와 비교하여 본 발명의 화합물에 대하여 명백한 임상 이점을 제공한다. PET 다이아그램에서, 본 발명의 화합물, 특히 MB17은 2시간 후에 신장에서 풍부화의 상당한 감소 뿐만 아니라 신속한 배경 제거도 나타내는 한편, 이것은 PSMA-발현 종양에서 추가로 축적되고 보유된다. 또한, MB 17을 이용한 첫 번째 생체 내 처리는 전도유망한 데이터를 나타냈다 (도 17 및 도 18 참조).
하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명을 어떠한 방식으로든지 예시된 실시 양태에만 한정하는 것으로 해석되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: DOTA-콘쥬게이션된 억제제의 합성
DOTA-콘쥬게이션된 억제제를 고상 펩티드 합성법을 통하여 합성한다 (도식 2 참조). 제1 단계에서, 5℃에서 3시간 동안 200 mL의 건조 CH2Cl2 중 3 mmol의 비스(tert-부틸)-L-글루타메이트 히드로클로라이드 및 3 mL의 N-에틸디이소프로필아민(DIPEA)의 혼합물을 10 mL의 건조 CH2Cl2 중 1 mmol 트리포스겐의 용액에 첨가함으로써 글루타밀 모이어티의 이소시아네이트를 원위치에서 생성하였다. 반응 후, 0.5 mmol의 수지-고정된 (2-클로로-트리틸수지) ε-알릴옥시카르보닐 보호된 라이신을 첨가하고, 온화하게 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 수지를 여과 제거하고, 알릴옥시-보호기를 2시간 동안 4 mL의 CH2Cl2 중 50 mg의 테트라키스-(트리페닐)팔라듐 및 400 μL의 모르폴린을 사용하여 제거하였다.
펩티드모방(peptidomimetic) PSMA 결합 모티프의 후속적인 합성을 표준 Fmoc 프로토콜에 따라 수행하였다. 링커 부분의 이후의 커플링을 4 mL의 최종 부피의 DMF 중 2 mmol의 상응하는 Fmoc-보호된 산, 3.96 mmol의 HBTU 및 2 mmol의 N-에틸-디이소프로필아민을 사용하여 수행하였다. 3.95 당량의 HBTU 및 DIPEA를 이용한 2시간 동안의 활성화 후, 수지 로딩량에 대하여 4 당량의 트리스(t-bu)-DOTA (케마테크(Chematech))를 3 mL의 최종 부피의 DMF에서 반응시켰다. 생성물을 트리플루오로아세트산, 트리이소프로필실란, 및 물 (95:2.5:2.5)로 이루어진 2 mL 혼합물에서 수지로부터 절단하였다.
또한 킬레이팅제를 HBTU 활성화된 DOTA-NHS 에스테르 (케마테크) 또는 DOTA-TFP 에스테르를 사용하여 콘쥬게이션시켰다 (문헌[Mier W., Hoffend J., Krㅴmer S., Schuhmacher J., Hull W. E., Eisenhut M., Haberkorn U., Bioconjugate Chem. 2005, 16: 237-240]).
합성된 분자의 분석을, 4 mL/분 (분석) 또는 6 mL/분 (정제)의 유량으로 선형 A-B 구배 (0% B에서 6분 후에 100% B까지)를 이용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC; 크로모리스(Chromolith) RP-18e, 100x4.6 mm; 독일 다름스타트 소재의 머크(Merck))를 사용하여 수행하였다. 용매 A는 0.1% 수성 TFA로 이루어지며, 용매 B는 CH3CN 중 0.1% TFA였다. HPLC 시스템 (L6200 A; 독일 다름스타트 소재의 머크-히타치(Merck-Hitachi))에 UV 및 감마 탐지기 (바이오스캔(Bioscan); 미국 워싱턴 소재)를 구비하였다. UV 흡광도를 214 nm에서 측정하였다. 질량 분광법을 MALDI-MS 달토닉스 마이크로플렉스(Daltonics Microflex) 시스템 (독일 브레멘 소재의 브루커 달토닉스(Bruker Daltonics))을 이용하여 수행하였다.
실시예 2: 방사성 동위원소 표지
전형적으로, (pH 7.5의 0.1 M HEPES 완충제에 용해시킨) 1.5 nmol의 실시예 1의 합성된 화합물을 100 μL의 부피로 10 μL의 2.1 M HEPES 용액과 40 μL의 [68Ga]Ga3+ 용출물 (40 MBq)의 혼합물에 첨가하였다. 표지 용액의 pH를 4.5로 조정하였다.
화합물의 방사성 동위원소 표지는 95℃에서 15분 후 97% 초과의 방사성 화학물질 수율을 생성하였으며, 이를 RP-HPLC 및 TLC로 결정하였다. 후속적인 정제를 셉-팍(Sep-Pak) C18 카트리지를 사용하여 수행하였다.
실시예 3: 화합물 MB4 및 MB17의 합성
0℃에서 4시간에 걸쳐 200 mL의 건조 CH2Cl2 중 3 mmol의 비스(tert-부틸)-L-글루타메이트 히드로클로라이드 및 1.5 mL의 N-에틸디이소프로필아민(DIPEA)의 혼합물을 10 mL의 건조 CH2Cl2 중 1 mmol 트리포스겐의 용액에 첨가함으로써 글루타밀 모이어티의 이소시아네이트를 원위치에서 생성하였다. 25℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 4 mL의 DCM 중 0.5 mmol의 수지-고정된 (2-클로로-트리틸수지) ε-알릴옥시카르보닐 보호된 라이신을 첨가하고, 온화하게 교반하면서 16시간 동안 반응시켰다. 수지를 여과 제거하고, 알릴옥시-보호기를 3시간 동안 4 mL의 CH2Cl2 중 30 mg의 테트라키스(트리페닐)팔라듐(0) 및 400 μL의 모르폴린을 사용하여 제거하였다. 각각 3회의 4-(Fmoc-아미노메틸)벤조산 (MB4의 경우) 또는 Fmoc-3-(2-나프틸)-L-알라닌 및 트랜스-4-(Fmoc-아미노메틸)시클로헥산카르복실산 (MB17의 경우)의 이후의 커플링을 4 mL의 최종 부피의 DMF 중 2 mmol의 Fmoc-보호된 산, 1.96 mmol의 HBTU 및 2 mmol의 N-에틸디이소프로필아민을 사용하여 단계적으로 수행하였다. 3.95 당량의 HBTU 및 DIPEA를 이용한 2시간 동안의 활성화 후, 수지 로딩량에 대하여 4 당량의 트리스(t-bu)-DOTA (케마테크)를 3 mL의 최종 부피의 DMF에서 3시간 동안 반응시켰다. 생성물을 트리플루오로아세트산, 트리이소프로필실란, 및 물 (95:2.5:2.5)로 이루어진 2 mL 혼합물에서 수지로부터 절단하였다. 정제를 RP-HPLC를 사용하여 수행하고, 정제된 생성물을 분석용 RP-HPLC 및 MALDI-MS로 분석하였다.
MB17(L)의 입체이성질체인 MB-17D의 제조에 있어서, 합성은 Fmoc-3(2-나프틸)-D-알라닌을 기반으로 하였다. 달리 진술되지 않으면, 본 설명에서, MB17은 L-입체이성질체를 의미한다.
실시예 4: 다양한 킬레이팅제에의 커플링
Figure pat00018
킬레이팅제 (DOTA, NOTA, NODAGA, DTPA, CHX-DTPA, PCTA, Do3A)를 고상 합성법에 의해 MB17 링커에 커플링시켰다. 일반적으로, PSMA 결합 모티프와 커플링된 13 μmol의 수지를 필터를 갖춘 시린지에서 DCM으로 팽윤시켰다. 상기 수지를 DMF로 5회 세척한 후, 이것을 DMF 중 20%의 피페리딘을 이용하여 5분, 2회 인큐베이션하여 N-말단을 탈보호하였다. DMF를 이용한 추가의 5회의 세척이 뒤따랐다.
1.5 내지 4 당량의 킬레이팅제 (킬레이팅제에 따라), 0.98 x n킬레이팅제 HATU (필요할 경우) 및 10 당량의 DIPEA를 500 μl의 DMF에 용해시키고, 상기 용액을 수지를 포함하는 시린지 내로 끌어올리고, 하룻밤 인큐베이션하였다. 다음 수지를 각각 DMF, 메탄올, DCM 및 디에틸 에테르로 5회 세척하고, 진공에서 건조시켰다.
반응 상태를 점검하기 위하여, 검정 분리를 이용하였다. 이는 소량의 수지를 DCM을 이용하여 필터 팁 내로 세척하고, 95% TFA, 2.5% 물 및 2.5% TIPS를 함유하는 100 μl의 분리 용액을 첨가함으로써 달성하였다. 30분의 인큐베이션 후, 상기 용액을 빙냉 디에틸 에테르 내로 피펫팅하고, 원심분리하였다. 디에틸 에테르를 가만히 따르고, 잔존 펠렛을 35 μl의 ACN : H2O (1 : 1)에 용해시키고, HPLC (5분 내에 물 중 0 - 100% ACN) 및 LC/MS로 분석하였다.
요망되는 생성물이 수득될 경우, 전 펩티드를 수지로부터 분리하였다. 건조시킨 수지를 500 μl의 분리 용액(95% TFA, 2.5% H2O, 2.5% TIPS)과 함께 2시간 동안 인큐베이션하였다. 생성된 용액을 빙냉 디에틸 에테르와 혼합하고, 원심분리하였다 (4000분-1, 5분). 상청액을 버리고, 새로운 디에틸 에테르를 첨가하고, 용기를 격렬하게 진탕시켜 펠렛을 재현탁시켰다. 다시, 상기 용액을 원심분리하고 (4000분-1, 5분), 생성된 상청액을 버렸다. 그 후 펠렛을 진공 건조시키고, 마지막으로 1 mL의 ACN : H2O (1 : 1)에 재현탁시켰다.
정제를 예비 HPLC에 의해 달성하고, 피크를 분석용 HPLC (5분 내에 물 중 0 - 100% ACN) 및 LC/MS로 분석하고, 생성물을 함유하는 것을 풀링하고(pooled) 동결건조시켰다.
실시예 5: 방사성 동위원소 표지
177Lu-표지
177Lu (대략 100 MBq)를 켈렉스(Chelex) (pH = 5)를 함유하는 0.4 M 아세트산나트륨 완충제 200 μl와 혼합하였다. 물 중 10% DMSO 중 화합물의 1 mM 용액 10 μl, 포화 아스코르브산 용액 2 μl 및 177Lu 함유 용액 40 μl를 혼합하고, 10분 동안 95℃까지 가열하였다. 표지를 방사성-HPLC (5분 내에 물 중 0 - 100% ACN, 모노리스 컬럼)로 점검하였다.
68Ga-표지
PET 스캔을 위하여, CHX-DTPA를 68Ga로 표지하였다. 1 mL의 68Ga를 0.6 M HCl을 이용하여 68Ge/68Ga 발생자로부터 용출시켰다. DMSO 중 CHX-DTPA의 10 mM 용액 1 μl 및 NaOAc 완충제 298 μl를 첨가하고, 5분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 생성물을 SOLA 카트리지를 사용하여 정제하였다. 0.9% NaCl 용액을 이용하여 세척을 행하고, 용출을 위하여 에탄올을 사용하였다. 그 후, 에탄올을 증발시키고, 잔존 생성물을 100 μl의 0.9% NaCl 용액 및 10 μl의 인산염 완충제에 용해시켰다.
실시예 6: IC50 값의 결정
실온에서 30분 동안 필터 플레이트 멀티스크린(MultiScreen)HTS-DV를 웰당 1% BSA를 함유하는 PBS 100 μl와 함께 인큐베이션하였다. PBS/BSA 용액을 제거한 후, 50 μl의 옵티(Opti)-MEM 중 105개의 LNCaP 세포를 각각의 웰에 적용하였다. 300 μl의 옵티-MEM 중 상이한 농도의 화합물 (각각의 웰에서 0, 0.5, 1, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100, 500, 1000 및 5000 nM의 농도를 초래함)을 옵티-MEM 중 125I-표지된 MIP - 1466의 150 nM 용액 3 μl와 혼합하였다. 50 μl의 생성된 용액을 각각의 웰에 첨가하고, 각각의 농도를 사중으로 피펫팅하였다. 이제 각각의 웰은 방사성 표지된 리간드를 0.75 nM의 농도로, 그리고 리간드로 표지되지 않은 경쟁자를 상기 농도로 포함하였다. 그 후 플레이트를 진탕기에서 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 세포를 100 μl의 빙냉 PBS로 2회, 그리고 200 μl의 빙냉 PBS로 1회 세척하였다. 마지막으로, 필터를 수집하고, 잔존 방사능을 감마 카운터(gamma counter)로 측정하였다. 각각의 튜브를 5분 동안 측정하였다.
감마 카운터로 측정한 데이터를 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)으로 평가하여 방사성 표지된 MIP-1095에 대한 억제 농도 50(IC50)을 성취하였다.
Figure pat00019
실시예 7: CHX-DTPA-MB17을 이용한 μPET - 영상
마우스 내로의 주사 전에, 정제된 68Ga-CHX-DTPA-커플링된 PSMA 억제제를 함유하는 용액을 살균 여과하였다. 100 μl의 이 용액을 시린지 내로 취하고, 그 후 BALB/c 누드 마우스 LNCaP 이종 이식편 내로, 꼬리 정맥 내로 정맥내 주사하였다. PET 스캔을 지멘스 인베온(Siemens Inveon) PET를 이용하여 140분 동안 기록하였다 (도 15).
실시예 8: 경쟁적 결합 친화성의 결정
신규 화합물 시리즈를 비교하기 위하여, 경쟁적 결합 친화성 및 특이적 내부화를 PSMA 발현 세포주 LNCaP를 사용하여 분석하였다. 세포 비섭취율(specific cellular uptake)을 결정하기 위하여, 세포를 2-(포스포노메틸)-펜탄디오익산(PMPA)으로 차단하였다. 또한 억제 능력을 효소-기반 NAALADase 분석법으로 조사하였다.
세포 배양
결합 연구 및 생체 내 실험을 위하여 LNCaP 세포 (인간 전립선 선암종의 전이성 병변, ATCC CRL-1740)를 10% 소 태아 혈청 및 글루타맥스(Glutamax) (피에이에이(PAA), 오스트리아)가 보충된 RPMI 배지에서 배양하였다. 세포 배양 동안, 세포를 5% CO2로 평형된, 가습된 공기를 포함하는 인큐베이터에서 37℃에서 성장시켰다. 세포를 트립신-에틸렌디아민테트라아세트산(트립신-EDTA; 0.25% 트립신, 0.02% EDTA, 모두 오스트리아 소재의 피에이에이로부터의 것임)을 사용하여 수확하고, PBS로 세척하였다.
세포 결합 및 내부화
경쟁적 세포 결합 분석 및 내부화 실험을 이전에 기술된 바와 같이 수행하였다 (문헌[Eder et al. 2012]). 간락하게는, 각각의 세포 (웰당 105개)를 12가지의 상이한 농도의 분석물 (0-5000 nM, 100 μL/웰)의 존재 하에 방사성 리간드 (68Ga-표지된 [Glu-우레아-Lys(Ahx)]2-HBED-CC와 함께 인큐베이션하였다 (문헌[Schafer et al., 2012]). 인큐베이션 후, 세척을 멀티스크린 진공 매니폴드(multiscreen vacuum manifold) (미국 매사추세츠주 빌레리카 소재의 밀리포어(Millipore))를 사용하여 실시하였다. 세포-결합된 방사능을 감마 카운터 (패커드 코브라(Packard Cobra) II, 미국 미네소타주 소재의 지엠아이(GMI))를 사용하여 측정하였다. 50% 억제 농도(IC50)를 비선형 회귀 알고리즘 (그래프패드 소프트웨어)을 사용하여 데이터를 피팅(fitting)함으로써 계산하였다. 실험을 3회 수행하였다.
세포 비섭취율 및 내부화를 결정하기 위하여, 인큐베이션 24시간 전에 105개의 세포를 폴리-L-라이신 코팅된 24-웰 세포 배양 플레이트에 접종하였다. 세척 후, 세포를 각각 37℃ 및 4℃에서 45분 동안 25 nM의 방사성 동위원소 표지 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 세포 비섭취율을 2-(포스포노메틸)펜탄디오익산 (500 μΜ의 최종 농도, PMPA, 독일 로에라흐 소재의 악소라(Axxora)을 이용한 경쟁적 차단에 의해 결정하였다. 세포 섭취를 1 mL의 빙냉 PBS를 이용한 4회 세척에 의해 종결시켰다. 후속적으로 세포를 PBS 중 글리신-HCl (50 mM, pH = 2.8) 0.5 mL과 함께 5분, 2회 인큐베이션하여 표면-결합된 분획을 제거하였다. 세포를 1 mL의 빙냉 PBS로 세척하고, 0.3 N NaOH (0.5 mL)를 사용하여 용해시켰다. 표면-결합된 분획 및 내부화된 분획을 감마 카운터에서 측정하였다. 세포 섭취율을 106개의 세포에 결합된 처음에 첨가한 방사능의 퍼센트로서 계산하였다 [ %ID/106개의 세포].
Naaladase 분석
재조합 인간 PSMA (rhPSMA, 독일 비에스바덴 소재의 알앤디 시스템즈(R&D systems))를 분석 완충제 (50 mM HEPES, 0.1 M NaCl, pH 7.5)에서 0.4 ㎍/mL로 희석시켰다. 기질 Ac-Asp-Glu (독일 타우프키르헨 소재의 시그마(Sigma))을 125 μL의 최종 부피의 분석 완충제 중 0.05 nM 내지 1000 nM의 범위의 농도의 natGa 표지 분석물과 혼합하였다. 상기 혼합물을 125 μL의 rhPSMA 용액 (0.4 ㎍/mL)과 합하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 95℃에서의 5분 동안의 가열에 의해 중단시켰다. 오르토-프탈디알데히드 (독일 타우프키르헨 소재의 시그마)의 15 mM 용액 250 μL를 모든 바이알에 첨가하고, 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로, 200 μL의 반응 용액을 F16 블랙 맥시소르프 플레이트(Black Maxisorp Plate) (독일 란겐셀볼드 소재의 넝크(Nunc))에 로딩하고, 마이크로플레이트 판독기 (DTX-880, 독일 크레펠트 소재의 베크만 쿨터(Beckman Coulter))를 사용하여 각각 330 nm 및 450 nm의 여기 및 방출 파장에서 판독하였다. 데이터를 그래프패드 (미국 캘리포니아 소재의 그래프패드 소프트웨어)의 원 사이트-토탈 바인딩(one-site total binding) 회귀 알고리즘에 의해 분석하였다.
생체내 분포
7 내지 8주령의 수컷 BALB/c nu/nu 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))는 5 x 106개의 세포의 LNCaP (50% 매트리겔(Matrigel) 중; 독일 하이델베르그 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))를 우측 체간 내로 피하 접종하였다.대략 크기가 1 cm3로 될 때까지 종양을 성장시켰다. 방사성 표지된 화합물을 꼬리 정맥 내에 주사하였다 (마우스당 대략 1 MBq; 0.06 nmol). 주사 후 1시간에 상기 동물을 희생시켰다. 관심대상의 기관을 해부하고, 블로팅 건조시키고, 칭량하였다. 방사능을 감마 카운터를 사용하여 측정하고, % ID/g로서 계산하였다.
마이크로PET
마이크로PET 연구를 위하여, 0.15 ml의 부피의 10 - 25 MBq의 방사성 동위원소 표지 화합물 (대략 0.5 nmol)을 측면 꼬리 정맥을 통하여 LNCaP 종양 이종 이식편을 보유한 마우스 내에 주사하였다. 마취한 동물 (2% 세보플루란(sevoflurane), 독일 비에스바덴 소재의 애보트(Abbott))을 인베온 소동물 PET 스캐너 (미국 테네시주 녹스빌 소재의 지멘스) 내에 복와위로 두어 역동적 마이크로PET 스캔 및 20분-정지 영상 스캔(static scan)을 수행하였으며; 도 1, 도 3, 도 5 내지 도 14를 참조한다.
표 A
Figure pat00020
본 실시예는 PSMA 억제제의 결합 친화성이 링커 변형에 의해 영향을 받을 수 있음을 나타낸다. 당해 물질의 링커 영역 내의 2개의 환형 모티프 및 1개 이상의 방향족 모이어티가 바람직한 것으로 보이며, 이는 고 친화성 화합물인 MB4 및 MB17을 생성하였다. 이러한 신규 변이체는 LNCap 세포주에 대하여 낮은 나노몰 친화성을 나타내며, 37℃에서 106개의 세포당 48 %ID까지 특이적으로 내부화되었다. 전자의 연구는, 결합 친화성 외에, PSMA-표적화 프로브의 내부화 특성이 고도로 중요하며 높은 내부화 비율이 높은 생체 내 종양 섭취 및 보유에 필수적임을 보여주었다. 따라서, MB17은 최적의 특성을 갖는 신규한 PSMA-표적화 프로브를 대표하는데, 이는 기관 분포 및 소동물 PET 영상화에 의해 또한 확인되었다. MB 17은 높은 PSMA-특이적 종양 섭취율을 나타낸다 (도 2). 게다가, MB17의 역동적 PET 영상 (도 2)은 방광에서의 이른 풍부화를 나타내며 또한 최대 신장 섭취율 (시간-활성 곡선에서 최고점)은 방사성 추적자를 주사한지 15분 후만큼 이른 것이고, 이는 사실상 이미 20분 후에 감소한다. 치료 용도와 관련하여, 이는 다른 PSMA 억제제와 비교하여 MB17에 대하여 명백한 임상 이점을 제공한다. PET 다이아그램 (도 1)에서, MB17은 2시간 후에 신장에서 풍부화의 상당한 감소 뿐만 아니라 신속한 배경 제거도 나타내는 한편, 이것은 PSMA-발현 종양에서 추가로 축적되고 보유된다.
게다가, 177Lu에 의한 기관 분포 (도 4)는 높은 초기 신장 섭취율이 24시간 후에 거의 완전히 없어지고 (2.13 ㅁ 1.36 % ID/g), 한편, 종양 섭취율은 여전히 높은 채로 있고 심지어 증가함 (10.58 ㅁ 4.50 % ID/g)을 보여주었다. 다른 기관, 예컨대 간 (0.08 ㅁ 0.03 % ID/g), 폐 (0.11 ㅁ 0.13 % ID/g) 및 비장 (0.13 ㅁ 0.05 % ID/g)은 매우 낮은 섭취율을 나타냈다. 유리한 약동학적 특성은 24시간 후에 극히 높은 종양 대 배경의 비 (종양/혈액: 1058; 종양/근육: 529)를 초래하였다. 표 A는 당해 분자의 링커 영역에서의 화학적 변형이 생물학적 특성, 예를 들어 친화성 및 내부화 효능에 영향을 줌을 명백하게 확인해 준다. MB17 및 MB4는 세포 상에서의 가장 전도유망한 결합 특성을 나타낸다.
실시예 9: MB17에 관련된 임상 데이터
Ga-68로 표지된 방사성 추적자 MB17을 사용하여 PET/CT 영상화를 수행하였다 (도 17 참조).
방사성 의약품 제조에 사용되는 68Ge/68Ga-발생자를 아이디비-홀랜드 비브이(IDB-Holland BV) (네덜란드 바를-나소 소재)로부터 구매하였다. 방사성 물질 합성에 사용되는 GMP-준수 등급의 전구체를 포함하는 화학물질 및 일회용 카세트 키트를 에이비엑스 어드밴스드 바이오케미칼 컴파운즈(ABX advanced biochemical compounds) (독일 라데베르크 소재)로부터 획득하였다. 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e 컬럼 (100 x 4.6 mm, 머크) 및 Nal 방사성 검출기 (레이테스트(Raytest))를 갖춘 얼티밋(Ultimate) 3000 HPLC 시스템 (디오넥스(Dionex)) (아세토니트릴 (A), 물 + 0,1% TFA (B); 구배: 0.5분간 95% B, 10.0분간 80% A, 유량: 2 mL/분)을 사용하여 방사성 화학물질의 순도를 결정하였다. 6850 시리즈 가스 크로마토그래프 (애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies))를 사용하여 잔여 용매를 결정하였다. 엔도세이프(Endosafe)-PTS 장치 (찰스 리버)를 이용하여 내독소 검사를 수행하였다.
2 ㎍의 MB17을 pH 4.5의 1.5 M 아세테이트 완충제 (1 mL) 및 1 M 아스코르브산 (10 μL)에 용해시키고, 반응 용기 내로 옮겼다. 68Ge/68Ga 발생자를 10 mL의 0.6 M HCl로 용출시키고, 용출물을 9 mL의 초순수로 희석시켰다. 그 후 상기 혼합물을 양이온 교환 카트리지 (마케레이-나겔(Macherey-Nagel) PS-H+, 크기 M)로 옮기고, 5 M NaCl 용액 (1.2 mL)을 이용하여 예열된 반응 용기 (100℃) 내로 용출시켰다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 가열하였다. 그 후, 조 반응 혼합물을 반응 용기로부터 꺼내고, 예비컨디셔닝된 (10 mL의 EtOH/10 mL의 초순수) C18 카트리지 (워터스 셉-팩 라이트(Waters Sep-Pak light))로 옮겼다. 9 mL의 초순수를 사용하여 상기 반응 용기를 헹구고, C18 카트리지로 넘겼다. C18 카트리지를 추가의 5 mL의 초순수로 세척하였다. 최종 생성물을 2 mL의 EtOH/H2O (1:1의 v:v)를 이용하여 C18 카트리지로부터 용출시키고, 살균 여과하고 (밀리포어 카티벡스(Millipore Cathivex)-GV, 0.22 ㎛), pH 7.4의 10 mL의 인산염 완충 염수(PBS) 용액으로 희석시켰다 (유럽 약전 8.0 (4005000)에 따라). 68Ga-MB17 착물 용액을 정맥내 볼루스(bolus)를 통하여 환자에게 투여하였다.
실시예 10: 177Lu-표지된 MB17을 이용한 인간에 대한 요법
요법에 있어서, PSMA 리간드 MB17을 Lu-177로 방사성 동위원소 표지하였다. 177LuCl3을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) (4 GBq, NEZ307D, 0,04 M의 HCl)로부터 획득하였다. 80 nmole의 MB17을 5 μL의 20% 아스코르브산이 보충된 400 μL의 아세트산나트륨 완충제 (0.4 M, pH 5)에 용해시켰다. 상기 용액을 177LuCl3으로 옮기고, 95℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 마지막으로 2 mL의 0.9% NaCl을 첨가하였다. 품질 제어를 위하여, ITLC 및 방사성-HPLC를 수행하였다.
177Lu-표지된 MB17을 정맥내 볼루스 (5 mL, 30초 내에 서서히)를 통하여 환자에게 투여하였다. 정맥내 투여는 주사 전 0.5시간에서 시작하여 0.9% NaCl을 4.5시간 동안 주입하는 것을 동반하였다. 도 18을 참조한다.

Claims (59)

  1. 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00021
  2. 제1항에 있어서, 상기 염은 동결건조된 것인 화합물의 염.
  3. 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00022

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure pat00023

    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임).
  4. 제3항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac, 230U, 223Ra, 165Er, 123I, 131I, 또는 Fe 로부터 선택되는 것인 화합물의 염.
  5. 제3항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 68Ga, 177Lu, 또는 225Ac로부터 선택되는 것인 화합물의 염.
  6. 제3항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga인 것인 화합물의 염.
  7. 제3항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 화합물의 염.
  8. 제3항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 화합물의 염.
  9. 제3항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 또는 67Cu로부터 선택된 것인 화합물의 염.
  10. 하기를 포함하는, 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 약학 조성물:
    (1) 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00024
    , 및
    (2) 제약상 허용가능한 담체.
  11. 하기를 포함하는 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 약학 조성물:
    (1) 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00025

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure pat00026

    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임); 및
    (2) 제약상 허용가능한 담체.
  12. 제11항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac, 230U, 223Ra, 165Er, 123I, 131I, 또는 Fe, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고, 상기 조성물은 부형제를 더 포함하고, 상기 부형제는 상기 제약상 허용가능한 담체와 상이한 것인 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 68Ga, 177Lu, 225Ac, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga인 것인 약학 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 약학 조성물.
  16. 제11항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 약학 조성물.
  17. 제11항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 및 67Cu로부터 선택된 것인 약학 조성물.
  18. 제11항에 있어서, 상기 조성물이 완충 용액인 것인 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga 인 것인 약학 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 약학 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 약학 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 90Y인 것인 약학 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 및 67Cu로부터 선택된 것인 약학 조성물.
  24. 제10항에 있어서, 상기 화합물의 염 및 제약상 허용가능한 담체는 동결건조된 것인 약학 조성물.
  25. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 조성물은 완충 용액인 것인 약학 조성물.
  26. 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00027
  27. 제26항에 있어서, 상기 염은 동결건조된 것인 화합물의 염.
  28. 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00028

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure pat00029

    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임).
  29. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac, 230U, 223Ra, 165Er, 123I, 131I, 또는 Fe 로부터 선택되는 것인 화합물의 염.
  30. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 68Ga, 177Lu, 또는 225Ac로부터 선택되는 것인 화합물의 염.
  31. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga인 것인 화합물의 염.
  32. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 화합물의 염.
  33. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 화합물의 염.
  34. 제28항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 또는 67Cu로부터 선택된 것인 화합물의 염.
  35. 하기를 포함하는, 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 약학 조성물:
    (1) 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00030
    , 및
    (2) 제약상 허용가능한 담체.
  36. 하기를 포함하는 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 약학 조성물:
    (1) 하기 화학식의 화합물의 염:
    Figure pat00031

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure pat00032

    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임); 및
    (2) 제약상 허용가능한 담체.
  37. 제36항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 89Zr, 44Sc, 111In, 90Y, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 99mTc, 61Cu, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Gd, 155Gd, 157Gd, 213Bi, 225Ac, 230U, 223Ra, 165Er, 123I, 131I, 또는 Fe, 또는 이들의 조합으로부터 선택되고, 상기 조성물은 부형제를 더 포함하고, 상기 부형제는 상기 제약상 허용가능한 담체와 상이한 것인 약학 조성물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu, 67Cu, 90Y, 68Ga, 177Lu, 225Ac, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga인 것인 약학 조성물.
  40. 제36항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 약학 조성물.
  41. 제36항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 약학 조성물.
  42. 제36항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 또는 67Cu로부터 선택된 것인 약학 조성물.
  43. 제36항에 있어서, 상기 조성물이 완충 용액인 것인 약학 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 68Ga 인 것인 약학 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu인 것인 약학 조성물.
  46. 제43항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 225Ac인 것인 약학 조성물.
  47. 제43항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 90Y인 것인 약학 조성물.
  48. 제43항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 64Cu 또는 67Cu로부터 선택된 것인 약학 조성물.
  49. 제35항에 있어서, 상기 화합물의 염 및 제약상 허용가능한 담체는 동결건조된 것인 약학 조성물.
  50. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 조성물은 완충 용액인 것인 약학 조성물.
  51. 방사성 동위원소 표지 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00033
  52. 방사성 동위원소 표지 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00034
  53. 방사성 동위원소 표지 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물을 사용하는 방법:
    Figure pat00035
  54. 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00036
  55. 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00037
  56. 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00038
    .
  57. 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00039

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure pat00040

    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임).
  58. 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00041

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure pat00042

    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임).
  59. 환자에서의 영상화, 전립선 암 또는 이의 전이를 진단, 또는 전립선 암 또는 이의 전이를 치료하기 위한 의약을 제조하기 위해, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염을 사용하는 방법:
    Figure pat00043

    (여기서, R'는 하기 화학식의 킬레이팅제이고
    Figure pat00044

    방사성 핵종이 상기 킬레이팅제에 착물화된 것임).
KR1020217002788A 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제 KR102282378B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13004991.9 2013-10-18
EP20130004991 EP2862857A1 (en) 2013-10-18 2013-10-18 Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
EP14175612 2014-07-03
EP14175612.2 2014-07-03
PCT/EP2014/002808 WO2015055318A1 (en) 2013-10-18 2014-10-17 Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
KR1020197003504A KR102210931B1 (ko) 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197003504A Division KR102210931B1 (ko) 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20210013350A true KR20210013350A (ko) 2021-02-03
KR102282378B1 KR102282378B1 (ko) 2021-07-27

Family

ID=51903864

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167012314A KR101947053B1 (ko) 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제
KR1020197003504A KR102210931B1 (ko) 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제
KR1020217002788A KR102282378B1 (ko) 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167012314A KR101947053B1 (ko) 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제
KR1020197003504A KR102210931B1 (ko) 2013-10-18 2014-10-17 전립선 특이적 막 항원(psma)의 표지된 억제제, 조영제로서의 이의 용도 및 전립선암 치료용 약제

Country Status (30)

Country Link
US (7) US20160228587A1 (ko)
EP (6) EP3038996B1 (ko)
JP (7) JP2016535013A (ko)
KR (3) KR101947053B1 (ko)
CN (2) CN109053616B (ko)
AU (3) AU2014336638C1 (ko)
CA (1) CA2924360C (ko)
CL (1) CL2016000883A1 (ko)
DE (2) DE202014011600U1 (ko)
DK (1) DK4095130T3 (ko)
EA (1) EA037778B1 (ko)
FI (1) FI4095130T3 (ko)
GE (4) GEP20237496B (ko)
HK (1) HK1221711A1 (ko)
HR (1) HRP20240398T1 (ko)
IL (2) IL245113B (ko)
LT (1) LT4095130T (ko)
MX (3) MX2016005013A (ko)
MY (2) MY188934A (ko)
NZ (1) NZ718812A (ko)
PE (2) PE20211760A1 (ko)
PH (1) PH12016500656A1 (ko)
PL (1) PL4095130T3 (ko)
RS (1) RS65324B1 (ko)
SA (1) SA516370842B1 (ko)
SG (1) SG11201602249RA (ko)
SI (1) SI4095130T1 (ko)
TN (1) TN2016000137A1 (ko)
WO (1) WO2015055318A1 (ko)
ZA (2) ZA201603380B (ko)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2097111T1 (sl) 2006-11-08 2016-02-29 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimeri glutaminske kisline
EP3858347A3 (en) 2007-08-17 2021-12-01 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
MX2015006109A (es) 2012-11-15 2016-02-05 Endocyte Inc Conjugados para el tratamiento de enfermedades causadas por celulas que expresan psma.
RS65324B1 (sr) * 2013-10-18 2024-04-30 Novartis Ag Obeleženi inhibitori membranskog antigena specifičnog za prostatu (psma), njihova upotreba kao agenasa za snimanje i farmaceutskih agenasa za lečenje karcinoma prostate
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
BR112018005899A2 (pt) * 2015-09-30 2018-10-16 Deutsches Krebsforschungszentrum composto e composição farmacêutica
US10688200B2 (en) 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy
AU2017238181B2 (en) * 2016-03-22 2021-05-27 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen targeted high-affinity agents for endoradiotherapy of prostate cancer
WO2018108287A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 The European Atomic Energy Community (Euratom), Represented By The European Commission Treatment of pmsa expressing cancers
JP7396897B2 (ja) * 2017-04-05 2023-12-12 コーネル ユニバーシティー 画像化および抗腫瘍治療において有用な調整可能な薬物動態を有する三官能性構築物
US11491247B2 (en) 2017-05-02 2022-11-08 Cornell University Methods and reagents for tumor targeting with greater efficacy and less toxicity
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
CA3062553C (en) 2017-05-05 2024-02-06 Fusion Pharmaceuticals Inc. Pharmacokinetic enhancements of bifunctional chelates and uses thereof
AU2018261890A1 (en) 2017-05-05 2019-11-28 Centre For Probe Development And Commercialization IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
WO2018233798A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 ITM Isotopen Technologien München AG NOVEL PSMA BINDING AGENTS AND USE THEREOF
US11629201B2 (en) * 2017-05-24 2023-04-18 ITM Isotope Technologies Munich SE PSMA-binding agents and uses thereof
US11478558B2 (en) 2017-05-30 2022-10-25 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen targeted high-affinity agents for endoradiotherapy of prostate cancer
JP2020525408A (ja) 2017-06-09 2020-08-27 ジェモアブ モノクローナルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングGEMoaB Monoclonals GmbH 共通キメラ抗原受容体発現免疫細胞のためのターゲティングモジュールならびに癌、感染および自己免疫障害の処置における使用
CN207184660U (zh) 2017-09-15 2018-04-03 南昌欧菲光电技术有限公司 摄像模组
CN109510921A (zh) 2017-09-15 2019-03-22 南昌欧菲光电技术有限公司 摄像模组
CN109510925A (zh) 2017-09-15 2019-03-22 南昌欧菲光电技术有限公司 摄像模组
KR20200100043A (ko) * 2017-10-22 2020-08-25 프로빈셜 헬스 서비시즈 오쏘리티 전립선 특이적 막 항원-발현 암의 진단 또는 치료를 위한 신규한 라디오메탈-결합 화합물
WO2019092242A1 (en) * 2017-11-13 2019-05-16 Deutsches Krebsforschungszentrum A double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
EP3713606A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Deutsches Krebsforschungszentrum A double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
RS63279B1 (sr) * 2017-12-11 2022-06-30 Univ Muenchen Tech Psma ligandi za snimanje i endoradioterapiju
US10377778B2 (en) * 2017-12-13 2019-08-13 Sciencons AS Lead and thorium compounds
CN112020497A (zh) * 2018-02-06 2020-12-01 约翰霍普金斯大学 用于癌症放射治疗的psma靶向的放射性卤化尿素-聚氨基羧酸盐
MX2018003175A (es) * 2018-03-14 2019-09-16 Instituto Nac De Investigaciones Nucleares 177lu-dota-hynic-ipsma como un radiofarmaco terapeutico dirigido al antigeno prostatico especifico de membrana.
KR102156385B1 (ko) 2018-03-30 2020-09-15 (주)퓨쳐켐 전립선암 진단 및 치료를 위한 psma-표적 방사성의약품
CA3097381A1 (en) * 2018-04-17 2019-10-24 Endocyte, Inc. Methods of treating cancer
JP7429688B2 (ja) * 2018-09-21 2024-02-08 エンドサイト・インコーポレイテッド シールド剤およびそれらの使用
CN113164631A (zh) * 2018-09-21 2021-07-23 恩多塞特公司 治疗癌症的方法
WO2020065045A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Universität Heidelberg Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of psma-expressing cancers
DE102018126558A1 (de) 2018-10-24 2020-04-30 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E.V. Markierungsvorläufer mit Quadratsäure-Kopplung
WO2020108753A1 (en) 2018-11-28 2020-06-04 ITM Isotopen Technologien München AG Novel tumor antigen binding agents and uses thereof
KR20210110834A (ko) * 2018-12-18 2021-09-09 프로빈셜 헬스 서비시즈 오쏘리티 이중 방식의 18f-표지된 테라노스틱 화합물 및 그 용도
JP2022520799A (ja) 2019-02-14 2022-04-01 ルプレヒト-カールス-ウニベルジテート ハイデルベルク 改善された組織特異性を有する前立腺特異的膜抗原(psma)リガンド
WO2020165409A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Deutsches Krebsforschungszentrum Prostate specific membrane antigen (psma) ligands comprising an amylase cleavable linker
US11396535B2 (en) 2019-03-01 2022-07-26 Provincial Health Services Authority Cyclic peptide analogs of melanocortin and amanitin and methods of making such
PL239934B1 (pl) 2019-04-12 2022-01-31 Narodowe Centrum Badan Jadrowych Osrodek Radioizotopow Polatom Pochodne inhibitorów PSMA do znakowania ⁹⁹ᵐTc poprzez HYNIC, zestaw radiofarmaceutyczny, preparat radiofarmaceutyczny oraz ich zastosowanie w diagnostyce raka prostaty
CA3136979A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Provincial Health Services Authority Radiolabelled compounds for diagnosis or treatment of prostate-spe cific membrane antigen-expressing cancer
EP3972627A4 (en) * 2019-05-20 2023-06-21 Endocyte, Inc. METHODS FOR PRODUCTION OF PSMA CONJUGATES
JP2022537773A (ja) 2019-06-21 2022-08-29 プロビンシャル・ヘルス・サービシーズ・オーソリティ 前立腺特異的膜抗原を標的とする放射性標識化合物
AU2020299974A1 (en) * 2019-07-02 2022-01-27 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Prostate specific membrane antigen (PSMA) ligands and uses thereof
AR119479A1 (es) 2019-07-25 2021-12-22 Bayer As Radiofármacos dirigidos para diagnóstico y tratamiento de cáncer
DE102019135564B4 (de) 2019-12-20 2022-05-19 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Verbindung für Smart-Drug-Delivery und pharmazeutisches Kit für duale nuklearmedizinisch-cytotoxische Theranostik
WO2021202376A1 (en) 2020-03-30 2021-10-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method for blocking uptake of prostate-specific membrane antigen (psma)-targeted radionuclides by exocrine organs
KR20230027004A (ko) * 2020-05-06 2023-02-27 코넬 유니버시티 구리-함유 테라그노스틱 화합물 및 사용 방법
EP3919082A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-08 Rigshospitalet Psma targeting urea-based ligands for prostate cancer radiotherapy and imaging
CA3185565A1 (en) 2020-07-13 2022-01-20 Joe Mccann Radiopharmaceutical and methods
US11129912B1 (en) 2020-07-13 2021-09-28 POINT Biopharma Inc. Radiopharmaceutical and methods
CN112062695B (zh) * 2020-08-14 2021-04-06 北京大学第一医院 一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
CN112321673B (zh) * 2020-11-04 2022-09-20 北京市肿瘤防治研究所 一种前列腺特异性膜抗原靶向抑制剂及应用和探针
WO2022096103A1 (en) 2020-11-05 2022-05-12 ITM Isotopen Technologien München AG Combination of para-aminohippuric acid (pah) and radiolabeled complexes for treating cancer
WO2022106633A1 (en) * 2020-11-19 2022-05-27 Novartis Ag Synthesis of prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2022111800A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Itm Solucin Gmbh Stable formulations for radionuclide complexes
CN114685599A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 一种psma靶向抑制剂及放射性核素标记的psma靶向抑制剂、制备方法和用途
DE102021101216A1 (de) 2021-01-21 2022-07-21 Johannes Gutenberg-Universität Mainz, Körperschaft des öffentlichen Rechts Markierungsvorläufer und Radiotracer zur nuklearmedizinischen Diagnose und Therapie von Prostatakrebs induzierten Knochenmetastasen
CN112851637B (zh) * 2021-01-22 2022-11-18 北京瑞达福明科技有限公司 一种psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途
CN112898270B (zh) * 2021-01-22 2023-03-21 周彤 一种诊疗一体的psma抑制剂、化合物及其制备方法与用途
CN116745323A (zh) 2021-01-22 2023-09-12 拜耳股份有限公司 Lrrc15抗体及其缀合物
EP4288116A1 (en) 2021-02-08 2023-12-13 Stichting Radboud universitair medisch centrum Psma-targeting ligands for multimodal applications
WO2022226326A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Psma-targeting ligands with optimal properties for imaging and therapy
IL308731A (en) * 2021-05-21 2024-01-01 Northstar Medical Tech Llc UROKINASE PLASMINOGEN RECEPTOR TARGETED RADIOPHARMACEUTICALS
CN113372285B (zh) * 2021-05-28 2024-06-18 西南医科大学附属医院 前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性核素标记物及制法和应用
DE102021114711B4 (de) 2021-06-08 2023-11-02 Medianezia GmbH Trislinker-konjugierte dimere Markierungsvorläufer und daraus abgeleitete Radiotracer
AU2022320317A1 (en) 2021-07-30 2024-02-15 Osaka University Radiolabeled compound and use thereof
CN117615795A (zh) * 2021-09-01 2024-02-27 天津恒瑞医药有限公司 前列腺特异性膜抗原的抑制剂及其医药用途
CN115745903A (zh) * 2021-09-03 2023-03-07 晶核生物医药科技(南京)有限公司 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
CN114014843B (zh) * 2021-11-17 2022-09-20 北京大学第一医院 一种psma靶向核素/荧光双模态配体和分子探针与应用
WO2023143612A1 (zh) * 2022-01-30 2023-08-03 晶核生物医药科技(南京)有限公司 一种肽脲素衍生物、含其的药物组合物及其应用
WO2023208928A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Dosage of psma-ligands for fluorescence based detection of cancerous tissue
WO2023222680A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2023222679A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2023222682A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands
WO2023222681A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Prostate specific membrane antigen (psma) ligands with improved renal clearance
CN114874122A (zh) * 2022-05-31 2022-08-09 南京航空航天大学 一种新的小分子抑制剂及其制备方法和应用
WO2023240135A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional chelators and conjugates

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022797A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Molecular Insight Pharmaceuticals Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors

Family Cites Families (342)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
EP0116208B1 (en) 1982-12-07 1988-03-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Mitomycin analogues
JPS60255789A (ja) 1984-06-01 1985-12-17 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd マイトマイシン誘導体,その製造法および抗腫瘍剤
US5266333A (en) 1985-03-06 1993-11-30 American Cyanamid Company Water dispersible and water soluble carbohydrate polymer compositions for parenteral administration of growth hormone
EP0280741B1 (en) 1986-08-29 1994-12-07 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Mitomycin derivatives
USH806H (en) 1987-07-16 1990-08-07 Fmc Corporation Herbicidal clomazone compositions and methods of use tolerant to corn and other crops
WO1991007418A1 (en) 1989-11-13 1991-05-30 Xoma Corporation Chimeric mouse-human a10 antibody with specificity to a human tumor cell antigen
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
AU653565B2 (en) 1990-12-21 1994-10-06 Nikken Corporation Raw sewage disposal apparatus and prefab for accomodating the same
US6342491B1 (en) 1991-05-21 2002-01-29 American Home Products Corporation Method of treating estrogen receptor positive carcinoma with 17 α-dihydroequilin
US6291196B1 (en) 1992-01-31 2001-09-18 Research Corporation Technologies, Inc. Melanoma and prostate cancer specific antibodies for immunodetection and immunotherapy
US7070782B1 (en) 1992-11-05 2006-07-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen
US5674977A (en) 1993-02-05 1997-10-07 The Ontario Cancer Institute Branched synthetic peptide conjugate
GB9314623D0 (en) 1993-07-14 1993-08-25 Nordion Int Inc Localization and therapy with agents directed against prostate specific antigen in breast cancer
US6569432B1 (en) 1995-02-24 2003-05-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Prostate-specific membrane antigen and uses thereof
JP3538221B2 (ja) 1993-11-19 2004-06-14 富士写真フイルム株式会社 定着濃厚液およびそれを用いたハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5417982A (en) 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US5866679A (en) 1994-06-28 1999-02-02 Merck & Co., Inc. Peptides
US6946133B1 (en) 1996-03-20 2005-09-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prostate specific antigen oligo-epitope peptide
DK0907379T3 (da) 1996-04-01 2004-08-16 Epix Medical Inc Bioaktiveret diagnostisk billeddannelseskontrastmiddel
CA2251186A1 (en) 1996-04-05 1997-10-16 The Johns Hopkins University A method of enriching rare cells
US5795877A (en) 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5902817A (en) 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US5863536A (en) 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5672592A (en) 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US5998362A (en) 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6368598B1 (en) 1996-09-16 2002-04-09 Jcrt Radiation Oncology Support Services, Inc. Drug complex for treatment of metastatic prostate cancer
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US6177404B1 (en) 1996-10-15 2001-01-23 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia
US5948750A (en) 1996-10-30 1999-09-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6548260B1 (en) 1997-01-21 2003-04-15 Bayer Corporation Detection of PSA-α2-macroglobulin complex in a biological fluid
ES2402947T3 (es) 1997-04-10 2013-05-10 Stichting Katholieke Universiteit University Medical Centre Nijmegen PCA3, genes PCA3 y métodos de uso
US6504014B1 (en) 1997-05-19 2003-01-07 The John Hopkins University Tissue specific prodrug
AU7582298A (en) 1997-05-19 1998-12-11 Johns Hopkins University School Of Medicine, The Tissue specific prodrug
US6127333A (en) 1997-07-10 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6391305B1 (en) 1997-09-10 2002-05-21 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20020115596A1 (en) 1997-10-27 2002-08-22 Merk & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ZA9810974B (en) 1997-12-02 1999-06-03 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040081659A1 (en) 1997-12-02 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
HUP0100350A3 (en) 1997-12-02 2001-09-28 Merck & Co Inc Conjugates useful in the treatment of prostate cancer, pharmaceutical compositions comprising thereof, process for their preparation and their use
EP1068518A2 (en) 1998-03-03 2001-01-17 Exact Sciences Corporation Purification and detection processes using reversible affinity electrophoresis
US20020103136A1 (en) 1998-03-05 2002-08-01 Dong-Mei Feng Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6232287B1 (en) 1998-03-13 2001-05-15 The Burnham Institute Molecules that home to various selected organs or tissues
US6093382A (en) 1998-05-16 2000-07-25 Bracco Research Usa Inc. Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications
FR2778820B1 (fr) 1998-05-20 2000-07-28 Rhone Poulenc Agrochimie Melanges herbicides a base d'aclonifen et de clomazone
US6833438B1 (en) 1999-06-01 2004-12-21 Agensys, Inc. Serpentine transmembrane antigens expressed in human cancers and uses thereof
DK1086223T3 (da) 1998-06-01 2009-11-30 Agensys Inc Nye serpentintransmembranantigener udtrykt i humane cancerformer og anvendelser deraf
US6518033B1 (en) 1998-08-05 2003-02-11 The Research Foundation Of State University Of New York Method of detecting the presence of CD155 for diagnosis of cancer and to determine treatment
US20070020327A1 (en) 1998-11-10 2007-01-25 John Fikes Inducing cellular immune responses to prostate cancer antigens using peptide and nucleic acid compositions
US6174858B1 (en) 1998-11-17 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6602274B1 (en) 1999-01-15 2003-08-05 Light Sciences Corporation Targeted transcutaneous cancer therapy
US20030207808A1 (en) 1999-02-18 2003-11-06 Kinneret Savitzky Novel nucleic acid and amino acid sequences
WO2000059930A1 (en) 1999-04-05 2000-10-12 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6528499B1 (en) 2000-04-27 2003-03-04 Georgetown University Ligands for metabotropic glutamate receptors and inhibitors of NAALADase
JP5095050B2 (ja) 1999-04-28 2012-12-12 ジョージタウン ユニバーシティー 代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンド、及び、NAALADaseの阻害剤
AUPQ014799A0 (en) 1999-05-04 1999-05-27 Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers
US7166573B1 (en) 1999-05-28 2007-01-23 Ludwig Institute For Cancer Research Breast, gastric and prostate cancer associated antigens and uses therefor
US20040146516A1 (en) 1999-06-17 2004-07-29 Utah Ventures Ii L.P. Lumen-exposed molecules and methods for targeted delivery
PL354186A1 (en) 1999-07-13 2003-12-29 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, asTHE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF represented by THE SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES HEALTH AND HUMAN SERVICES T-cell receptor gamma alternate reading frame protein, (tarp) and uses thereof
AU6620300A (en) 1999-08-03 2001-02-19 Ohio State University, The Polypeptides and polynucleotides for enhancing immune reactivity to her-2 protein
US7361338B2 (en) 1999-10-05 2008-04-22 Agensys, Inc. Methods to inhibit growth of prostate cancer cells
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
WO2001030804A2 (en) 1999-10-27 2001-05-03 Merck & Co., Inc. Salt form of a conjugate useful in the treatment of prostate cancer
US6428785B1 (en) 1999-10-28 2002-08-06 Immunolytics Inc. Method and composition for treating prostate cancer
US6511676B1 (en) 1999-11-05 2003-01-28 Teni Boulikas Therapy for human cancers using cisplatin and other drugs or genes encapsulated into liposomes
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
US7033594B2 (en) 2000-03-31 2006-04-25 Purdue Research Foundation Method of treatment using ligand-immunogen conjugates
US20030072794A1 (en) 2000-06-09 2003-04-17 Teni Boulikas Encapsulation of plasmid DNA (lipogenes™) and therapeutic agents with nuclear localization signal/fusogenic peptide conjugates into targeted liposome complexes
EP1332227A4 (en) 2000-10-16 2005-08-24 Gilead Sciences Inc NUCLEAR ACID LIGHTS ON THE PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANEANT
US20020132983A1 (en) 2000-11-30 2002-09-19 Junghans Richard P. Antibodies as chimeric effector cell receptors against tumor antigens
US7468354B2 (en) 2000-12-01 2008-12-23 Genspera, Inc. Tissue specific prodrugs
JP2004536034A (ja) 2001-01-08 2004-12-02 ネオルクス コーポレイション 治療的および診断的化合物、組成物および方法
DE60214134T2 (de) 2001-02-07 2007-07-19 Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston Modifizierte psma-liganden und deren verwendung
AU2002306766A1 (en) 2001-03-16 2002-10-03 Johns Hopkins University School Of Medicine Immune modulation by transduced hematopoietic stem cells expressing antigens and antigen-presenting cell regulatory molecules
ATE298341T1 (de) 2001-03-21 2005-07-15 Molteni & C Metallsubstituierte, nicht zentrosymmetrische phthalocyanin-analoga, deren herstellung und verwendung zur photodynamischen therapie, und als in-vivo-diagnostikum
ES2622468T3 (es) 2001-03-29 2017-07-06 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis
DE60231868D1 (de) 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
WO2002087424A2 (en) 2001-05-02 2002-11-07 Purdue Research Foundation Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease
US20040092890A1 (en) 2001-05-10 2004-05-13 Ash Stephen R. Catheter lock solution including a photo-oxidant
US7109165B2 (en) 2001-05-18 2006-09-19 Sirna Therapeutics, Inc. Conjugates and compositions for cellular delivery
US7666414B2 (en) 2001-06-01 2010-02-23 Cornell Research Foundation, Inc. Methods for treating prostate cancer using modified antibodies to prostate-specific membrane antigen
WO2002098897A2 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Cornell Research Foundation, Inc. Modified antibodies to prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US7514078B2 (en) 2001-06-01 2009-04-07 Cornell Research Foundation, Inc. Methods of treating prostate cancer with anti-prostate specific membrane antigen antibodies
US20040018203A1 (en) 2001-06-08 2004-01-29 Ira Pastan Pegylation of linkers improves antitumor activity and reduces toxicity of immunoconjugates
EP1410022B1 (en) 2001-06-21 2009-05-06 GlycoMimetics, Inc. Detection and treatment of prostate cancer
EP1409017A4 (en) 2001-06-25 2006-05-24 Drug Innovation & Design Inc CELL TARGETING INVOLVING THE RECONNAISSANCE OF EXPONENTIAL FORMS, COMPOSITIONS, METHODS AND ANTICANCER APPLICATIONS
US7755757B2 (en) 2007-02-14 2010-07-13 Chemimage Corporation Distinguishing between renal oncocytoma and chromophobe renal cell carcinoma using raman molecular imaging
US6613793B2 (en) 2001-07-02 2003-09-02 Dabur Research Foundation Anticancer activity of imino acid conjugates or methylglyoxal
WO2003003978A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Dabur Research Foundation An oral formulation of methylglyoxal and its imino acid conjugates for human use
US7893223B2 (en) 2001-07-17 2011-02-22 Bracco Imaging S.P.A. Multidentate AZA ligands able to complex metal ions and the use thereof in diagnostics and therapy
AU2002331720B2 (en) 2001-08-24 2007-10-11 Johns Hopkins University Proaerolysin containing protease activation sequences and methods of use for treatment of prostate cancer
US20030049203A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Elmaleh David R. Targeted nucleic acid constructs and uses related thereto
WO2003024388A2 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Cornell Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating and preventing skin disorders using binding agents specific for psma
US20030232760A1 (en) 2001-09-21 2003-12-18 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
ES2338305T3 (es) 2001-09-28 2010-05-06 Purdue Research Foundation Metodo de tratamiento que utiliza conjugados ligando-inmunogeno.
US20030215456A1 (en) 2001-10-02 2003-11-20 Sui-Long Yao Method of treating cancer
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US20040058857A1 (en) 2001-11-29 2004-03-25 Siu-Long Yao Method of treating cancer
US20070031438A1 (en) 2001-12-10 2007-02-08 Junghans Richard P Antibodies as chimeric effector cell receptors against tumor antigens
WO2003060074A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Novel metastasis suppressor gene on human chromosome 8
EP1472541B1 (en) 2002-01-10 2009-09-16 The Johns Hopkins University Imaging agents and methods of imaging naaladase of psma
JP2006502964A (ja) 2002-02-06 2006-01-26 ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン 特定の器官または組織に対する全身性免疫応答の標的化のための方法および組成物
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US8491896B2 (en) 2002-06-14 2013-07-23 Immunomedics, Inc. Anti-pancreatic cancer antibodies
WO2003074450A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US9745380B2 (en) 2002-03-01 2017-08-29 Immunomedics, Inc. RS7 antibodies
US20170281791A1 (en) 2002-03-01 2017-10-05 Immunomedics, Inc. Anti-trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
DE60325184D1 (de) 2002-03-01 2009-01-22 Immunomedics Inc Rs7 antikörper
JP2005518822A (ja) 2002-03-07 2005-06-30 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティー スクール オブ メディシン 後生的に沈黙化されたガン関連遺伝子のゲノムスクリーニング
US7534580B2 (en) 2002-05-01 2009-05-19 Ambrilia Biopharma Inc. PSP94 diagnostic reagents and assays
DK2151250T3 (da) 2002-05-06 2013-12-16 Endocyte Inc Vitamin-targetede billeddannelsesmidler
DE60326833D1 (de) 2002-05-15 2009-05-07 Endocyte Inc Vitamin-mitomycin-konjugate
MXPA04012656A (es) 2002-06-14 2005-08-15 Immunomedics Inc Anticuerpo hpam4 monoclonal humanizado.
US7767803B2 (en) 2002-06-18 2010-08-03 Archemix Corp. Stabilized aptamers to PSMA and their use as prostate cancer therapeutics
WO2004010957A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
AR040956A1 (es) 2002-07-31 2005-04-27 Schering Ag Nuevos conjugados de efectores, procedimientos para su preparacion y su uso farmaceutico
WO2006028429A2 (en) 2002-08-05 2006-03-16 The Johns Hopkins University Peptides for targeting the prostate specific membrane antigen
AU2003259761A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Johns Hopkins University Enhancement of adenoviral oncolytic activity in prostate cells by modification of the e1a gene product
US8487128B2 (en) 2002-11-26 2013-07-16 Chs Pharma, Inc. Protection of normal cells
EP1572242B1 (en) 2002-12-13 2014-04-16 Immunomedics, Inc. Immunoconjugates with an intracellularly-cleavable linkage
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
WO2004058158A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 The Johns Hopkins University Treatment of metastatic cancer with the b-subunit of shiga toxin
US7166691B2 (en) 2002-12-20 2007-01-23 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Saposin C and receptors as targets for treatment of benign and malignant disorders
US20080008649A1 (en) * 2003-01-13 2008-01-10 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin Releasing Peptide Compounds
US7226577B2 (en) * 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
EP2529758A3 (en) 2003-01-27 2013-01-02 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
DK1587837T3 (da) 2003-01-28 2012-09-24 Proscan Rx Pharma Inc Epitopsekvenser til diagnose og behandling af prostatacancer
EP1444990A1 (en) 2003-02-07 2004-08-11 Amersham plc Improved Radiometal Complex Compositions
WO2004072081A1 (en) 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
WO2004080412A2 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The University Of Toledo Paclitaxel hybrid derivatives
US7638122B2 (en) 2003-03-07 2009-12-29 University Of South Florida Stat3 antagonists and their use as vaccines against cancer
US20070179100A1 (en) 2003-04-09 2007-08-02 Muthiah Manoharan Protected monomers
ES2702942T3 (es) 2003-04-17 2019-03-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de ARNi modificados
EP1641742A4 (en) 2003-05-01 2006-11-29 Nst Neurosurvival Technologies COMPOUNDS BINDING SELECTIVELY TO MEMBRANES OF APOPTOTIC CELLS
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
CA2529027C (en) 2003-06-13 2013-09-10 Immunomedics, Inc. D-amino acid peptides
US7232805B2 (en) 2003-09-10 2007-06-19 Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
WO2005051315A2 (en) 2003-11-24 2005-06-09 The Regents Of The University Of California On-demand cleavable linkers for radioconjugates for cancer imaging and therapy
FR2864546A1 (fr) 2003-12-24 2005-07-01 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode d'identification et de preparation de lymphocytes t regulateurs/suppresseurs, compositions et utilisations
ATE437184T1 (de) 2004-01-12 2009-08-15 Applied Molecular Evolution Varianten der fc-region
US8586932B2 (en) 2004-11-09 2013-11-19 Spectrum Dynamics Llc System and method for radioactive emission measurement
DE102004004787A1 (de) 2004-01-30 2005-08-18 Schering Ag Neue Effektor-Konjugate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
US20070254317A1 (en) 2004-03-03 2007-11-01 Biomerieux Method for Detecting the Activatable Free Form of Psa and the Use Thereof for Diagnosing Benign Pathologies of the Prostate and Adenocarcinoma of the Prostate
EP1610818A4 (en) 2004-03-03 2007-09-19 Millennium Pharm Inc MODIFIED ANTIBODIES AGAINST A PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-ANTIGEN AND USE THEREOF
ES2311895T3 (es) 2004-03-15 2009-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag El uso de los peptidos tipo bnp y de los peptidos tipo anf para evaluar el riesgo de padecer una complicacion cardio-vascular como frecuencia de sobrecarga del volumen.
EP1737879B1 (en) 2004-04-19 2012-10-10 Archemix LLC Aptamer-mediated intracellular delivery of therapeutic oligonucleotides
CA2606138A1 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Proscan Rx Pharma Prostate cancer diagnosis and treatment
US7517903B2 (en) 2004-05-19 2009-04-14 Medarex, Inc. Cytotoxic compounds and conjugates
US7691962B2 (en) 2004-05-19 2010-04-06 Medarex, Inc. Chemical linkers and conjugates thereof
US20080008719A1 (en) 2004-07-10 2008-01-10 Bowdish Katherine S Methods and compositions for the treatment of prostate cancer
US8288557B2 (en) 2004-07-23 2012-10-16 Endocyte, Inc. Bivalent linkers and conjugates thereof
US20060148741A1 (en) 2004-07-26 2006-07-06 Government Of The Usa, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Metastasis suppressor gene on human chromosome 8 and its use in the diagnosis, prognosis and treatment of cancer
KR100864549B1 (ko) 2004-08-04 2008-10-20 어플라이드 몰리큘라 에볼류션, 인코포레이티드 변이체 fc 영역
US20060045883A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Jeffrey Molldrem Anti-cancer vaccines
CA2577398A1 (en) 2004-08-30 2006-03-09 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Urea derivatives as calcium channel blockers
US8194660B2 (en) 2004-09-09 2012-06-05 Amx Llc System, method, and computer-readable medium for dynamic device discovery for servers binding to multiple masters
US7713944B2 (en) 2004-10-13 2010-05-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising activated disulfides which bind to plasma proteins and their use for delivery to cells
ATE460412T1 (de) 2004-10-27 2010-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituierte thiophene als progesteronreceptor-modulatoren
EP1827505A4 (en) 2004-11-09 2017-07-12 Biosensors International Group, Ltd. Radioimaging
US8000773B2 (en) 2004-11-09 2011-08-16 Spectrum Dynamics Llc Radioimaging
US20060140871A1 (en) 2004-11-30 2006-06-29 Sillerud Laurel O Magnetic resonance imaging of prostate cancer
US20060155021A1 (en) 2005-01-13 2006-07-13 Lenges Christian P Coating compositions containing rheology control agents
US7872235B2 (en) 2005-01-13 2011-01-18 Spectrum Dynamics Llc Multi-dimensional image reconstruction and analysis for expert-system diagnosis
US7741510B2 (en) 2005-01-13 2010-06-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Rheology control agents
WO2006083986A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Government Of The U.S.A, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Biomarkers for tissue status
WO2006093991A1 (en) 2005-03-02 2006-09-08 The Cleveland Clinic Foundation Compounds which bind psma and uses thereof
WO2006096754A2 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Archemix Corp. Stabilized aptamers to psma and their use as prostate cancer therapeutics
US8088908B2 (en) 2005-05-10 2012-01-03 City Of Hope Humanized anti-prostate stem cell antigen monoclonal antibody
KR101068612B1 (ko) 2005-05-24 2011-09-30 휴마시스 주식회사 유사구조 단백질 비율 측정을 이용한 진단장치
AU2006257664B2 (en) 2005-06-14 2013-01-10 Protox Therapeutics Incorporated Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins
CN103127523A (zh) 2005-06-20 2013-06-05 Psma开发有限公司 Psma抗体-药物缀合物
JP5175723B2 (ja) 2005-07-05 2013-04-03 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 単球介在性疾患を治療するための組成物の調製
US20070010014A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 General Electric Company Compositions and methods for enhanced delivery to target sites
US8644910B2 (en) 2005-07-19 2014-02-04 Biosensors International Group, Ltd. Imaging protocols
WO2007022511A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Cerus Corporation Listeria-induced immunorecruitment and activation, and methods of use thereof
KR101364912B1 (ko) 2005-08-19 2014-02-21 엔도사이트, 인코포레이티드 복수-약제 리간드 공액체
WO2007022493A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Endocyte, Inc. Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs, and derivatives
US20100144641A1 (en) 2005-09-12 2010-06-10 Popel Aleksander S Compositions Having Antiangiogenic Activity and Uses Thereof
US8926945B2 (en) 2005-10-07 2015-01-06 Guerbet Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium
CA2670355A1 (en) 2005-11-21 2008-04-24 Medivas, Llc Polymer particles for delivery of macromolecules and methods of use
ES2548518T3 (es) 2005-11-23 2015-10-19 Ventana Medical Systems, Inc. Conjugado molecular
US20100047170A1 (en) 2006-01-05 2010-02-25 Denmeade Samuel R Peptide Prodrugs
US8258256B2 (en) 2006-01-05 2012-09-04 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of cancer
US7635682B2 (en) 2006-01-06 2009-12-22 Genspera, Inc. Tumor activated prodrugs
WO2007089871A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 The Johns Hopkins University Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders
WO2007106869A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Cancer Targeted Technology Llc Peptidomimetic inhibitors of psma,compounds comprising them, and methods of use
CA2646329C (en) 2006-03-20 2018-07-03 The Regents Of The University Of California Engineered anti-prostate stem cell antigen (psca) antibodies for cancer targeting
US20070225213A1 (en) 2006-03-23 2007-09-27 Kosak Matthew K Nucleic acid carriers for delivery of therapeutic agents
US20140314864A1 (en) 2006-03-31 2014-10-23 Massachusetts Institute Of Technology System for Targeted Delivery of Therapeutic Agents
ES2776100T3 (es) 2006-03-31 2020-07-29 Massachusetts Inst Technology Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos
US7842280B2 (en) 2006-09-06 2010-11-30 Case Western Reserve University Flexibly labeling peptides
EP2087337A4 (en) 2006-11-03 2010-09-08 Purdue Research Foundation METHOD AND DEVICE FOR EX-VIVO FLOW CYTOMETRY
SI2097111T1 (sl) 2006-11-08 2016-02-29 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Heterodimeri glutaminske kisline
US9387344B2 (en) 2006-11-21 2016-07-12 The Johns Hopkins University Methods for determining absorbed dose information
WO2008070118A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Landec Corporation Drug delivery
US8507434B2 (en) 2007-01-03 2013-08-13 The Johns Hopkins University Peptide modulators of angiogenesis and use thereof
CA2675202C (en) 2007-01-11 2014-09-16 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved f-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
US20080214436A1 (en) 2007-01-26 2008-09-04 City Of Hope Methods and compositions for the treatment of cancer or other diseases
AU2008213702B2 (en) 2007-02-07 2014-04-24 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
US20100104626A1 (en) 2007-02-16 2010-04-29 Endocyte, Inc. Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease
NZ580132A (en) 2007-03-14 2012-11-30 Endocyte Inc Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins to vitamins
CA2683643C (en) 2007-04-10 2015-11-24 Martin G. Pomper Imaging and therapy of virus-associated tumors
AU2008268432B2 (en) 2007-06-25 2015-01-15 Endocyte, Inc. Conjugates containing hydrophilic spacer linkers
CN101784192B (zh) 2007-06-26 2015-03-18 约翰·霍普金斯大学 标记的前列腺特异性膜抗原(psma)的抑制子、生物学评估及作为成像试剂的用途
GB0723246D0 (en) 2007-07-03 2008-01-09 Barton Michelle p53 modulator
AU2008293885A1 (en) 2007-07-13 2009-03-05 The John Hopkins University B7-DC variants
EP2178896A1 (en) 2007-07-31 2010-04-28 The Johns Hopkins University Polypeptide-nucleic acid conjugate for immunoprophylaxis or immunotherapy for neoplastic or infectious disorders
WO2009021178A1 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Chemimage Corporation Raman difference spectra based disease classification
EP3858347A3 (en) 2007-08-17 2021-12-01 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
US8865875B2 (en) 2007-08-22 2014-10-21 Medarex, L.L.C. Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with C-terminal extensions
WO2009033161A1 (en) 2007-09-07 2009-03-12 The John Hopkins University Adenosine receptor agonists and antagonists to modulate t cell responses
HUE035101T2 (hu) 2007-09-28 2018-05-02 Pfizer Ráksejtek célzása nanorészecskék alkalmazásával
EP2209374B1 (en) 2007-10-25 2014-12-03 Endocyte, Inc. Tubulysins and processes for preparing
US8450290B2 (en) 2007-11-26 2013-05-28 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating androgen receptor dependent disorders including cancers
US9422234B2 (en) 2007-11-30 2016-08-23 The Johns Hopkins University Prostate specific membrane antigen (PSMA) targeted nanoparticles for therapy of prostate cancer
US8507455B2 (en) 2007-12-04 2013-08-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Folate conjugates
WO2009076434A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of integrin vla-4
JP2011509304A (ja) 2008-01-09 2011-03-24 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炭酸脱水酵素ixの阻害剤
US8565945B2 (en) 2008-01-17 2013-10-22 Lockheed Martin Corporation Method for managing vital train movements
JP2011516178A (ja) 2008-04-04 2011-05-26 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 放射能標識治療物質注入システム、装置、およびそれを使用する方法
ITTO20080313A1 (it) 2008-04-22 2009-10-23 Marco Colombatti Anticorpo monoclonale isolato o suo frammento legante l'antigene specifico di membrana della prostata, suoi coniugati e suoi usi
WO2009137807A2 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Asuragen, Inc. Compositions and methods related to mirna modulation of neovascularization or angiogenesis
US8852630B2 (en) 2008-05-13 2014-10-07 Yale University Chimeric small molecules for the recruitment of antibodies to cancer cells
PL2291659T3 (pl) 2008-05-13 2016-04-29 Univ Yale Małe cząsteczki chimerowe do rekrutacji przeciwciał do komórek nowotworowych
PT2774608T (pt) 2008-06-16 2020-01-17 Pfizer Nanopartículas poliméricas carregadas com fármaco e métodos de produção e utilização das mesmas
US20110305768A1 (en) 2008-07-01 2011-12-15 The Johns Hopkins University Quick-dissolving oral thin film for targeted delivery of therapeutic agents
CA2987744C (en) 2008-08-01 2022-11-15 The Johns Hopkins University Psma-binding agents and uses thereof
US8685937B2 (en) 2008-08-09 2014-04-01 University Of Iowa Research Foundation Nucleic acid aptamers
US8816095B2 (en) 2008-08-15 2014-08-26 Georgetown University Na channels, disease, and related assays and compositions
PL2326350T3 (pl) 2008-09-08 2014-03-31 Psma Dev Company L L C Związki do zabijania eksprymujących PSMA, opornych na taksan komórek rakowych
EP2166021A1 (en) 2008-09-16 2010-03-24 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
CA2737496A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Endocyte, Inc. Folate receptor binding conjugates of antifolates
US20110288152A1 (en) 2008-10-17 2011-11-24 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
AU2009322167B2 (en) 2008-12-05 2014-11-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof for inhibiting PSMA
US8211402B2 (en) 2008-12-05 2012-07-03 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. CA-IX specific radiopharmaceuticals for the treatment and imaging of cancer
WO2010065899A2 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof
CN102448494B (zh) 2009-02-13 2016-02-03 免疫医疗公司 具有胞内可裂解的键的免疫共轭物
ES2712732T3 (es) 2009-02-17 2019-05-14 Cornell Res Foundation Inc Métodos y kits para el diagnóstico de cáncer y la predicción de valor terapéutico
CA2754217A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Massachusetts Institute Of Technology Methods and systems for treatment and/or diagnosis
EP2408465A4 (en) 2009-03-17 2012-11-28 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR DETECTING CANCER
US10717750B2 (en) 2009-03-19 2020-07-21 The Johns Hopkins University 68Ga-labeled NOTA-chelated PSMA-targeted imaging and therapeutic agents
HRP20221195T1 (hr) 2009-03-19 2022-12-09 The Johns Hopkins University Spojevi koji ciljaju psma i njihova uporaba
US9757084B2 (en) 2011-12-22 2017-09-12 The Johns Hopkins University Method and system for administering radiopharmaceutical therapy (RPT)
AU2010249719A1 (en) 2009-05-19 2012-05-31 Aic Blab Company Composite current collector and methods therefor
US8465725B2 (en) 2009-06-15 2013-06-18 Molecular Insight Pharmaceuticlas, Inc. Process for production of heterodimers of glutamic acid
CN102549434A (zh) 2009-07-31 2012-07-04 恩多塞特公司 叶酸盐靶向的诊断和治疗
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
WO2011031517A1 (en) 2009-08-27 2011-03-17 Nuclea Biotechnologies, LLC Method and assay for determining fas expression
CA2782333C (en) 2009-12-02 2019-06-04 Imaginab, Inc. J591 minibodies and cys-diabodies for targeting human prostate specific membrane antigen (psma) and methods for their use
US8357401B2 (en) 2009-12-11 2013-01-22 Bind Biosciences, Inc. Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles
JP5964756B2 (ja) 2010-02-04 2016-08-03 ラジウス ヘルス,インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
CA2790577A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
WO2011109422A2 (en) 2010-03-02 2011-09-09 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for the treatment of cancer
JP2010159277A (ja) 2010-03-04 2010-07-22 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物及び有害生物の防除方法
EP2371864A1 (en) 2010-03-23 2011-10-05 Ganymed Pharmaceuticals AG Monoclonal antibodies for treatment of cancer
WO2011127210A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Massachusetts Institute Of Technology Targeted delivery of nucleic acids
BR112012026213B1 (pt) 2010-04-15 2021-12-28 Medimmune Limited Compostos de pirrolobenzodiazepinas, conjugado das mesmas, composição farmacêutica compreendendo o conjugado e uso do mesmo para o tratamento de uma doença proliferativa
HUE029293T2 (en) 2010-05-05 2017-02-28 Safety Syringes Inc Helical-shaped coil safety device for needle
CN101863924B (zh) 2010-05-17 2012-06-27 北京师范大学 99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物及制备方法
CN103118678A (zh) 2010-07-16 2013-05-22 约翰斯·霍普金斯大学 用于癌症免疫治疗的方法和组合物
WO2012012710A2 (en) 2010-07-22 2012-01-26 The Johns Hopkins University Radiation sensitization agents for prostate cancer
WO2012033911A2 (en) 2010-09-08 2012-03-15 The Johns Hopkins University Polyionic papilloma virus-like particle (vlp) vaccines
KR101236142B1 (ko) 2010-09-30 2013-02-21 경북대학교 산학협력단 가돌리늄 착물을 함유하는 mri조영제
JP6275484B2 (ja) 2010-12-06 2018-02-07 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Psma標的化デンドリマー
CN103561773A (zh) 2011-03-31 2014-02-05 约翰霍普金斯大学 治疗诊断显像剂和使用方法
US9074000B2 (en) 2011-04-01 2015-07-07 Memorial Sloan Kettering Cancer Center T cell receptor-like antibodies specific for a WT1 peptide presented by HLA-A2
WO2012143599A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
US9180214B1 (en) 2011-04-22 2015-11-10 Stc.Unm Gonadotropin-releasing hormone receptor-targeting peptides and their use to treat and diagnose cancer
WO2012154511A2 (en) 2011-05-06 2012-11-15 The Johns Hopkins University Method and device for statistical tissue sampling using microdevices
US20140308363A1 (en) 2011-05-31 2014-10-16 Bind Therapeutics, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
CA2839195C (en) * 2011-06-15 2021-10-26 Cancer Targeted Technology Llc Chelated psma inhibitors
WO2013028664A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Psma imaging agents
US9034318B2 (en) 2011-08-30 2015-05-19 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Chemically modified cystathionine beta-synthase enzyme for treatment of homocystinuria
WO2013060793A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 Technische Universität München Bifunctional ligands for radiometals
WO2013070457A2 (en) 2011-11-01 2013-05-16 The Johns Hopkins University Method and device for endoscopic abrasion
CN113149921A (zh) 2011-11-30 2021-07-23 约翰霍普金斯大学 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途
US9120837B2 (en) 2012-01-06 2015-09-01 Molecular Insight Pharmaceuticals Metal complexes of poly(carboxyl)amine-containing ligands having an affinity for carbonic anhydrase IX
US9629918B2 (en) 2012-02-29 2017-04-25 Purdue Research Foundation Folate receptor alpha binding ligands
US9498546B2 (en) 2012-03-14 2016-11-22 The Johns Hopkins University Synthesis and application of novel imaging agents conjugated to DPA 713 analogs for imaging inflammation
WO2013166110A1 (en) 2012-05-02 2013-11-07 Yale University Tlr-agonist-conjugated antibody recruiting molecules (tlr_arms)
IN2014MN02492A (ko) 2012-06-08 2015-07-17 Aduro Biotech
SG11201500184TA (en) 2012-07-27 2015-04-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for determining resistance to androgen receptor therapy
US20140107316A1 (en) 2012-10-16 2014-04-17 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
CA2887727A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates containing unnatural amino acids and methods for using
US20140113322A1 (en) 2012-10-22 2014-04-24 The Johns Hopkins University Supramolecular nanobeacon imaging agents as protease sensors
US9180203B2 (en) 2012-10-23 2015-11-10 The Johns Hopkins University Self-assembling drug amphiphiles and methods for synthesis and use
MX2015006109A (es) 2012-11-15 2016-02-05 Endocyte Inc Conjugados para el tratamiento de enfermedades causadas por celulas que expresan psma.
US20140154702A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Endocyte, Inc. Methods For Treating Cancer Using Combination Therapies
KR102002826B1 (ko) 2012-12-04 2019-07-23 삼성전자 주식회사 저장 장치, 플래시 메모리 및 저장 장치의 동작 방법
CN105246894A (zh) 2012-12-21 2016-01-13 斯皮罗根有限公司 用于治疗增殖性和自身免疫疾病的非对称吡咯并苯并二氮杂卓二聚物
EP2938364A1 (en) 2012-12-28 2015-11-04 Blend Therapeutics, Inc. Targeted conjugates encapsulated in particles and formulations thereof
CN105025933B (zh) 2013-01-14 2019-03-26 分子制药洞察公司 三嗪类放射性药物和放射性显影剂
US10207005B2 (en) 2013-02-15 2019-02-19 Case Western Reserve University Photodynamic therapy composition
WO2014127365A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Case Western Reserve University Psma ligands and uses thereof
US20140249315A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Endocyte, Inc. Processes for preparing tubulysins
US9255262B2 (en) 2013-03-06 2016-02-09 Vision Global Holdings Ltd. Albumin-binding arginine deminase and the use thereof
US9567402B2 (en) 2013-03-14 2017-02-14 The Regents Of The University Of California Internalizing human monoclonal antibodies targeting prostate and other cancer cells
US10434194B2 (en) 2013-06-20 2019-10-08 Case Western Reserve University PSMA targeted nanobubbles for diagnostic and therapeutic applications
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
JP5817799B2 (ja) 2013-10-10 2015-11-18 ダイキン工業株式会社 空気調和機
EP3054983B1 (en) 2013-10-11 2019-03-20 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
US10232058B2 (en) 2013-10-14 2019-03-19 The Johns Hopkins University Prostate-specific membrane antigen-targeted photosensitizers for photodynamic therapy
US10406246B2 (en) 2013-10-17 2019-09-10 Deutsches Kresbsforschungszentrum Double-labeled probe for molecular imaging and use thereof
WO2015058151A2 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Methods of using spect/ct analysis for staging cancer
RS65324B1 (sr) * 2013-10-18 2024-04-30 Novartis Ag Obeleženi inhibitori membranskog antigena specifičnog za prostatu (psma), njihova upotreba kao agenasa za snimanje i farmaceutskih agenasa za lečenje karcinoma prostate
WO2015057250A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Psma Development Company, Llc Combination therapies with psma ligand conjugates
WO2015073678A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Endocyte, Inc. Compounds for positron emission tomography
ITAN20130219A1 (it) 2013-11-21 2015-05-22 Gianluca Valentini Farmaco anti-cancro, comprendente un radioisotopo del rame
WO2015075477A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 Oxford Biotherapeutics Ltd Antibodies anti matriptase for the treatment of cancer
US9346846B1 (en) 2013-12-02 2016-05-24 Yale University Anti-cancer compounds and methods for treating cancer
EP3082928A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Koninklijke Philips N.V. System and method for enhancing sleep slow wave activity based on cardiac characteristics or respiratory characteristics
US11124845B2 (en) 2014-03-18 2021-09-21 The Johns Hopkins University PSMA-based molecular-genetic reporter system
US10683272B2 (en) 2014-05-06 2020-06-16 The Johns Hopkins University Metal/radiometal-labeled PSMA inhibitors for PSMA-targeted imaging and radiotherapy
EP2944635B1 (en) 2014-05-15 2018-11-28 Council of Scientific & Industrial Research Pyrazole linked benzimidazole conjugates and a process for preparation thereof
US9814759B2 (en) 2014-07-02 2017-11-14 Cheer Global Ltd. Pharmaceutical composition comprising recombinant hemoglobin protein or subunit-based therapeutic agent for cancer targeting treatment
DK3177632T3 (da) 2014-08-06 2022-03-21 Univ Johns Hopkins Prodrugs af hæmmer af prostataspecifikt membranantigen (psma)
WO2016022809A2 (en) 2014-08-06 2016-02-11 The Johns Hopkins University Methods for treating inflammatory bowel disease using prostate specific membrane antigen (psma) inhibitors
EP2993171A1 (en) 2014-09-04 2016-03-09 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for the production of 18F-labeled PSMA-specific PET-tracers
WO2016030329A1 (en) 2014-08-24 2016-03-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for the production of 18f-labeled active esters and their application exemplified by the preparation of a psma-specific pet-tracer
WO2016033114A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 The Johns Hopkins University Methods and compositions related to prostate cancer therapeutics
JP2017530109A (ja) 2014-09-08 2017-10-12 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 前立腺癌についてのpsmaを標的とした放射性核種治療中の臓器の保護
WO2016062370A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Deutsches Krebsforschungszentrum 18f-tagged inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
US10736974B2 (en) 2014-10-22 2020-08-11 The Johns Hopkins University Scaffolds and multifunctional intermediates for imaging PSMA and cancer therapy
EP3220900B1 (en) 2014-11-21 2020-09-23 University of Maryland, Baltimore Targeted structure-specific particulate delivery systems
KR101698654B1 (ko) 2014-12-24 2017-01-20 포항공과대학교 산학협력단 En2에 특이적으로 결합하는 dna 압타머 및 이의 용도
US10596226B2 (en) 2015-01-16 2020-03-24 The Johns Hopkins University Albumin-proaerolysin prodrugs
WO2016115445A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 The Johns Hopkins University Synthetic enhancement of the t-cell armamentarium as an anti-cancer therapy
WO2016168214A2 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Aduro Biotech, Inc. Immunogenic fusion proteins for the treatment of cancer
ES2948133T3 (es) 2015-04-17 2023-08-31 Novartis Ag Métodos para mejorar la eficacia y expansión de células que expresan un receptor de antígeno quimérico
US9808538B2 (en) 2015-09-09 2017-11-07 On Target Laboratories, LLC PSMA-targeted NIR dyes and their uses
KR101639599B1 (ko) 2015-11-09 2016-07-14 서울대학교산학협력단 펩타이드 싸이오우레아 유도체, 이를 포함하는 방사성 동위원소 표지 화합물 및 이를 유효 성분으로 함유하는 전립선암 치료 또는 진단용 약학적 조성물
FR3043970B1 (fr) 2015-11-25 2019-06-21 Medtech Sa Systeme mecanique de stabilisation au sol pour vehicules a roulettes
US10688200B2 (en) 2015-12-31 2020-06-23 Five Eleven Pharma Inc. Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy
US10308606B2 (en) 2016-09-09 2019-06-04 On Target Laboratories, LLC PSMA-targeted NIR dyes and their uses
CN111801121B (zh) 2017-04-11 2023-12-01 约翰霍普金斯大学 在psma靶向癌症成像或放疗期间用于健康组织保护的2-pmpa前药
US10377778B2 (en) 2017-12-13 2019-08-13 Sciencons AS Lead and thorium compounds
WO2019165200A1 (en) 2018-02-22 2019-08-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chemical conjugates of evans blue derivatives and their use as radiotherapy and imaging agents for targeting prostate cancer
KR20210023982A (ko) 2018-06-21 2021-03-04 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-psma x 항-cd28 항체 및 이의 용도

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013022797A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Molecular Insight Pharmaceuticals Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190016133A (ko) 2019-02-15
GEP20237496B (en) 2023-04-10
EP3038996A1 (en) 2016-07-06
JP2016535013A (ja) 2016-11-10
JP7194161B2 (ja) 2022-12-21
US20160228587A1 (en) 2016-08-11
US20190060491A1 (en) 2019-02-28
DE202014011600U1 (de) 2023-05-31
MX2016005013A (es) 2017-02-28
AU2014336638C1 (en) 2020-09-17
CN109053616B (zh) 2022-08-19
EP4095130A1 (en) 2022-11-30
GEP20237479B (en) 2023-03-27
JP2024028742A (ja) 2024-03-05
WO2015055318A1 (en) 2015-04-23
KR102282378B1 (ko) 2021-07-27
SI4095130T1 (sl) 2024-05-31
EA201690495A1 (ru) 2016-10-31
US20190374660A1 (en) 2019-12-12
ZA201603380B (en) 2020-05-27
EP3038996B1 (en) 2022-06-15
KR101947053B1 (ko) 2019-02-12
JP6901451B2 (ja) 2021-07-14
IL245113B (en) 2020-08-31
PH12016500656B1 (en) 2016-06-13
EP3415489A1 (en) 2018-12-19
JP7036774B2 (ja) 2022-03-15
US10471160B2 (en) 2019-11-12
EA037778B1 (ru) 2021-05-20
JP2019011368A (ja) 2019-01-24
GEP20217330B (en) 2021-12-10
AU2018200419A1 (en) 2018-02-08
AU2018200419B2 (en) 2019-11-14
GEP20237497B (en) 2023-04-10
CN109053616A (zh) 2018-12-21
JP2022159345A (ja) 2022-10-17
HK1221711A1 (zh) 2017-06-09
IL268974A (en) 2019-10-31
MX2021008976A (es) 2021-08-18
CL2016000883A1 (es) 2016-10-21
JP6556805B2 (ja) 2019-08-07
AU2014336638A1 (en) 2016-04-14
IL268974B (en) 2020-08-31
MY194484A (en) 2022-11-30
MX2021008977A (es) 2021-09-08
RS65324B1 (sr) 2024-04-30
EP3495355A1 (en) 2019-06-12
KR20160063398A (ko) 2016-06-03
US20190008988A1 (en) 2019-01-10
CA2924360A1 (en) 2015-04-23
US11931430B2 (en) 2024-03-19
IL245113A0 (en) 2016-06-30
HRP20240398T1 (hr) 2024-06-07
DK4095130T3 (da) 2024-04-22
AU2014336638B2 (en) 2017-10-19
EP4095130B1 (en) 2024-01-31
TN2016000137A1 (en) 2017-10-06
US11951190B2 (en) 2024-04-09
PE20211760A1 (es) 2021-09-07
DE202014011593U1 (de) 2023-08-23
JP2021059557A (ja) 2021-04-15
JP2018058847A (ja) 2018-04-12
EP4374924A2 (en) 2024-05-29
US10398791B2 (en) 2019-09-03
MY188934A (en) 2022-01-13
EP3456700A1 (en) 2019-03-20
AU2020201086A1 (en) 2020-03-05
LT4095130T (lt) 2024-04-25
US20190336622A1 (en) 2019-11-07
US11045564B2 (en) 2021-06-29
PE20160678A1 (es) 2016-08-06
US20210283279A1 (en) 2021-09-16
AU2020201086B2 (en) 2021-07-08
NZ718812A (en) 2017-08-25
SG11201602249RA (en) 2016-05-30
SA516370842B1 (ar) 2020-06-07
KR102210931B1 (ko) 2021-02-02
CA2924360C (en) 2022-04-26
ZA201907607B (en) 2021-05-26
PH12016500656A1 (en) 2016-06-13
PL4095130T3 (pl) 2024-06-10
FI4095130T3 (fi) 2024-04-25
CN105636924A (zh) 2016-06-01
CN105636924B (zh) 2018-08-07
US20210177996A1 (en) 2021-06-17
JP2019218351A (ja) 2019-12-26
JP7393485B2 (ja) 2023-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7393485B2 (ja) 前立腺特異的膜抗原(psma)の標識インヒビター、前立腺癌の治療のための画像化剤および薬剤としてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant