KR101258426B1 - 세포 증식과 관련된 질환 치료용 배합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세포 증식과 관련된 질환을 치료하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 부가 및 상승 효과를 제공하는 비율로 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물의 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 생리학적 관능성 유도체 또는 프로드럭의 형태인 화학식 I의 화합물(1) 및 유효량의 활성 화합물(2)을 병행 투여하고/하거나 방사선요법을 사용한 치료를 병행함을 포함하는, 상기 질환의 치료방법 및 상응하는 약제학적 배합물 제제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물(1)과 유효량의 활성 화합물(2) 및/또는 방사선요법의 병용에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112012073341689-pct00086
위의 화학식 I에서,
그룹 L, R1, R2, R3, R4 및 R5는 청구항 및 명세서에서 정의된 의미를 갖는다.
암 세포의 이동, 아폽토시스, 혈관신생

Description

세포 증식과 관련된 질환 치료용 배합물{Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation}
본 발명은 세포 증식, 암 세포의 이동 또는 아폽토시스(apoptosis), 또는 혈관신생(angiogenesis)과 관련된 질환의 치료를 위한 신규한 약제학적 조성물 및 이의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 유효량의
(i) 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물의 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 생리학적 관능성 유도체 또는 프로드럭의 형태인 화학식 I의 화합물(1) 및
(ii) 하나 이상의 추가의 화학요법 치료제, 면역요법 치료제 또는 면역조절 치료제, 항혈관신생 치료제, 호르몬성 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2) 및/또는
(iii) 방사선요법 또는 방사선면역요법으로 치료가 필요한 사람에게 병행 투여하고/하거나 치료가 필요한 사람에게 병행 치료함을 포함하는, 세포 증식, 암 세포의 이동 또는 아폽토시스, 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료방법에 관한 것이다.
Figure 112007020670781-pct00001
위의 화학식 I에서,
그룹 L, R1, R2, R3, R4 및 R5은 청구항 및 명세서에서 정의된 의미를 갖는다.
발명의 배경
폴로 유사(Polo-like) 키나제(PLK)는 세포 주기 중 과정을 조절하는데 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 키나제이다. 당해 분야에 4종의 PLK, 즉, PLK-1, PLK-2, PLK-3 및 PLK-4가 공지되어 있다. PLK는 포유동물 세포 중 유사분열로의 진입 및 이로부터의 종결에서 역할을 한다. 특히 유사분열의 조절에 관한 PLK-1의 중요 역할이 문헌[참조: Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9]에 기재되어 있다. PLK-1의 과잉발현은 암을 포함하는 신생물 세포와 강하게 관련이 있는 것으로 보여진다(제WO 2004/014899호). PLK1의 과잉 발현은 다양한 종양 타입, 예를 들면, 비-소형 세포 폐 암, 편평세포암종, 유방, 난소 또는 유두 암종 뿐만 아니라 결장 암에 대하여 문서화되어 있다[참조: Wolf et al. 1997, Oncogene 14, pages 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59, pages 2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196, pages 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94, pages 148-152].
종양학적 특성을 갖는 질환의 치료를 위하여, 단독요법(하나의 제제로 치료) 또는 병행 요법(하나 이상의 제제로 동시적으로, 별개로 또는 연속적으로 치료)으로서 사용될 수 있고, 방사선요법 또는 방사선면역요법과 병행될 수 있는 다수의 화학요법제, 면역요법제 또는 면역조절제, 항혈관신생제 또는 호르몬제가 이미 제안되었다. 이러한 관점에서, 화학요법제는 단독으로 또는, 예를 들면, 방사선면역요법의 경우, 방사선에 의한 추가의 활성화에 의해 세포의 성장을 억제하거나 사멸시키고, 일반적으로 암이라고 명명되는 종양학적 특성의 질환의 치료에 사용될 수 있거나 사용이 인가된 천연 생성, 반합성 또는 합성 화합물을 의미한다. 문헌에서, 당해 제제는 일반적으로 이들의 작용 기작에 따라 분류된다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: "Cancer Chemotherapeutic Agents" American Chemical Society, 1995, W.O. Foye Ed]에 기재된 분류가 참조될 수 있다. 화학요법제의 효능은 기타 화학요법제, 면역요법제, 면역조절제, 항혈관신생 또는 호르몬성 화합물과의 병행 치료를 사용하여 개선될 수 있다. 병행 요법은 다수의 암 치료법 설정에서 금본위를 구성한다.
일부 치료제 또는 치료법의 병행 개념이 이미 제안되었고, 다양한 병행 요법이 연구 및 임상 실험하에 있음에도 불구하고, 여전히 표준 치료법보다 장점을 나타내는 암 질환의 치료를 위한 신규하고 효과적인 치료학적 조성물이 요구된다. 본 발명의 목적은 다양한 암 질환의 치료를 위한 화학식 I의 PLK 억제제와의 병행 요법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 범위에서, 이로써 제한되지는 않지만, 하기 화학요법제 부류가 특히 주목된다.
· 합성 소분자 VEGF 수용체 길항제
· 소분자 성장 인자(GF) 수용체 길항제
· 합성 소분자로 분류되지 않는, EGF 수용체, VEGF 수용체 및/또는 인테그린 수용체 또는 임의의 기타 단백질 티로신 키나제 수용체의 억제제
· Ras/Raf/MAPK 또는 PI3K/AKT 경로 또는 임의의 기타 세린/트레오닌 키나제의 소분자 억제제
· 합성 소분자로 분류되지 않는, Ras/Raf/MAPK 또는 PI3K/AKT 경로 또는 임의의 기타 세린/트레오닌 키나제의 억제제
· 합성 제조 항체, 항체 단편 또는 융합 단백질인, EGF 수용체 및/또는 VEGF 수용체 및/또는 인테그린 수용체 또는 임의의 기타 단백질 티로신 키나제 수용체에 대한 억제제
· 핵산과 상호작용하고 알킬화제 또는 백금 화합물로서 분류되는 화합물
· 핵산과 상호작용하고 안트라사이클린(anthracycline), DNA 삽입시약(intercalator) 또는 DNA 가교결합제로서 분류되는 화합물
· 항대사물질
· 천연 생성, 반합성 또는 합성 블레오마이신(bleomycin) 타입 항생제(BLM-그룹 항생제)
· DNA 전사 효소의 억제제, 특히 토포이소머라제(topoisomerase) I 또는 토포이소머라제 II 억제제
· 염색질 개질제
· 유사분열 억제제, 항유사분열제, 또는 세포주기 억제제
· 튜블린과 상호작용하거나 결합하는 화합물
· 이로써 제한되지는 않지만, Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1을 포함하는 유사분열 키네신 또는 기타 동력 단백질 억제 화합물
· 프로테아좀 억제제
· 열 충격 단백질 억제제
· Bcl-2, Bcl-xl 및 유사 분자의 항-아폽토시스 기능을 표적하는 화합물
· 효소 호르몬, 호르몬 길항제 또는 호르몬 억제제, 또는 스테로이드 생합성 억제제
· 스테로이드
· 사이토킨, 저산소증-선택성 세포독소, 사이토킨 억제제, 림포킨, 사이토킨에 대한 항체 또는 경구 및 비경구 내성 유도법
· 지지 시약(Supportive agent)
· 소염성 화합물, 예를 들면, 이로써 제한되지는 않지만, COX-2 억제제
· 화학적 방사선 증감제 및 보호제
· 광화학적으로 활성화된 약물
· 합성 폴리- 또는 올리고뉴클레오티드
· 기타 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제, 예를 들면, 세포독성 항생제, 암 세포의 표면 분자를 표적하는 항체, 성장 인자 또는 이의 수용체를 표적하는 항체, 메탈로프로테이나제의 억제제, 발암유전자의 억제제, 유전자 전사, RNA 번역 또는 단백질 발현의 억제제 또는 희토류원소의 착물.
본 발명의 유리한 효과는 병행 치료의 부가/상승 효과, 또는, 예를 들면, 더 적은 용량의 치료제가 포함된 투여로 인한 환자의 치료에 대한 향상된 내성이다.
본 발명의 의미에서, 화합물(1)은 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물의 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 생리학적 관능성 유도체 또는 프로드럭의 형태인 화학식 I의 구조를 갖는다.
화학식 I
Figure 112007020670781-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나,
R1 및 R2는 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 2 내지 5원의 알킬 브릿지이고,
R3은 수소, 또는 임의로 치환된 C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐 및 C6-C14-아릴로부터 선택된 그룹, 또는 임의로 치환되고/거나 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, C3-C12-사이클로알케닐, C7-C12-폴리사이클로알킬, C7-C12-폴리사이클로알케닐, C5-C12-스피로사이클로알킬, 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12-헤테로사이클로알킬 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C12-헤테로사이클로알케닐로부터 선택된 그룹이거나,
R1 및 R3 또는 R2 및 R3은 함께 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지이고,
R4는 수소, -CN, 하이드록시, -NR6R7 및 할로겐으로부터 선택된 그룹, 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C5-알킬옥시, C2-C5-알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭소 및 C1-C6-알킬설포닐로부터 선택된 그룹이고,
L은 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 링커이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 1 또는 2이고,
R5는 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸로부터 선택된 그룹이고,
R6 및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R8 및 R9는 R5에서 치환되지 않은 질소 치환체이고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹이다.
R1 내지 R4, R6 및 R7이 상기와 같이 정의되고,
L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 링커이고,
n이 1이고,
m이 1 또는 2이고,
R5가 질소 원자를 경유하여 L에 결합되는 그룹이고, 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, R8-피페라지닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸로부터 선택되고,
R8 및 R9가 R5에서 치환되지 않은 질소 치환체이고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1 내지 R4, R6 및 R7이 상기 기재된 바와 같고,
L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬 및 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 링커이고,
n이 0 또는 1이고,
m이 1 또는 2이고,
R5가 탄소 원자를 경유하여 L에 결합된 그룹이고, R8-피페리디닐, R8R9-피페라지닐, R8-피롤리디닐, R8- 피페라지닐카보닐, R8-트로페닐, R8-모르폴리닐 및 R8-아자사이클로헵틸로부터 선택되고,
R8 및 R9가 R5에서 치환되지 않은 질소 치환체이고, 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐로부터 선택된 그룹인 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이의 혼합물의 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
L, m, n 및 R3 내지 R9가 상기 기재된 바와 같고,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, Me, Et 및 Pr로부터 선택된 그룹이거나,
R1 및 R2가 함께 C2-C4-알킬 브릿지를 형성하는 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물의 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
R1, R2, m, n 및 R5 내지 R8이 상기 기재된 바와 같고,
R3이 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C6-C14-아릴로부터 선택된 그룹이거나,
R1 및 R3 또는 R2 및 R3이 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 포화되거나 포화되지 않은 C3-C4-알킬 브릿지이고,
R4가 수소, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-프로파길, O-부티닐, CN, SMe, NMe2, CONH2, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 알릴로부터 선택된 그룹이고,
L이 임의로 치환된 페닐, 페닐메틸, 사이클로헥실 및 측쇄 C1-C6-알킬로부터 선택된 링커인, 임의로 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물의 형태 및 임의로 약제학적으로 허용되는 산 부가 염의 형태인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 양태에서, 본 발명에 따른 화합물(1)은 하기 표에 기재된 화학식 I의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 사용된 X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 상응하는 그룹 R1, R2, R3, R4 및 Ln-R5 m 대신 표에 기재된 화학식의 위치에 대한 연결을 나타낸다.
Figure 112007020670781-pct00003
Figure 112007020670781-pct00004
Figure 112007020670781-pct00005
따라서, 본 발명은 유효량의
(i) 화학식 I의 화합물(1) 또는 이의 다형체, 대사물질, 수화물, 바람직하게는 모노수화물, 용매화물, 개개의 광학이성체, 개개의 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및
(ii) 하나 이상의 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)를 포함하고,
임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합되고, 임의로 방사선요법 또는 방사선면역요법과의 병행치료에 적합하고, 세포 증식, 암 세포의 이동 또는 아폽토시스, 또는 혈관신생, 바람직하게는 세포 증식 또는 암 세포의 아폽토시스와 관련된 질환의 치료에 동시적으로, 별개로 또는 연속적으로 사용되기 위한 배합된 제형의 형태인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 튜블린과 상호작용하거나 결합하는 화합물; 합성 소분자 VEGF 수용체 길항제; 소분자 성장 인자 수용체 길항제; 합성 소분자로 분류되지 않는 EGF 수용체 및/또는 VEGF 수용체 및/또는 인테그린 수용체 또는 임의의 기타 단백질 티로신 키나제 수용체의 억제제; 융합 단백질인 EGF 수용체 및/또는 VEGF 수용체 및/또는 인테그린 수용체 또는 임의의 기타 단백질 티로신 키나제 수용체에 관한 억제제; 핵산과 상호작용하고 알킬화제 또는 백금 화합물로서 분류되는 화합물; DNA 마이너-그루브(minor-groove) 결합 화합물을 포함하는, 핵산과 상호작용하고 안트라사이클린(anthracycline), DNA 삽입시약(intercalator) 또는 DNA 가교결합제로서 분류되는 화합물; 항대사물질; 천연 생성, 반합성 또는 합성 블레오마이신(bleomycin) 타입 항생제; DNA 전사 효소의 억제제, 특히 토포이소머라제(topoisomerase) I 또는 토포이소머라제 II 억제제; 염색질 개질제; 유사분열 억제제, 항유사분열제, 또는 세포주기 억제제; 프로테아좀 억제제; 효소, 호르몬, 호르몬 길항제, 호르몬 억제제, 스테로이드 생합성 억제제; 스테로이드; 사이토킨, 저산소증-선택성 세포독소, 사이토킨 억제제, 림포킨, 사이토킨에 대한 항체; 경구 및 비경구 내성 유도제, 지지 시약(supportive agent); 화학적 방사선 증감제 및 보호제; 광화학적으로 활성화된 약물; 합성 폴리- 또는 올리고뉴클레오티드; 임의로 개질되거나 접합된(conjugated) 비-스테로이드계 소염성 약물; 세포독성 항생제, 암 세포의 표면 분자를 표적하는 항체, 성장 인자 또는 이의 수용체를 표적하는 항체, 메탈로프로테이나제의 억제제, 금속, 발암유전자의 억제제, 유전자 전사, RNA 번역 또는 단백질 발현의 억제제 또는 희토류원소의 착물; 및 광화학요법제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바람직한 화합물은 소분자 티로신 키나제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제; 알킬화제 또는 안트라사이클린으로서 분류된 핵산과 상호작용하는 화합물; 항대사물질; DNA 전사 효소 억제제, 예를 들면, 토포이소머라제 I 또는 II 억제제; 튜블린 결합 약물; 항유사분열제; 성장 인자 또는 이들의 수용체를 표적하는 항체, 또는 암 세포의 표면 분자 또는 이들 표면 분자의 리간드와 결합하는 항체를, 임의로 이의 수화물 및/또는 용매화물 형태 및 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 라세미체의 형태로 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 소분자 VEGF 수용체 길항제, 예를 들면, 바탈라닙(PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 또는 GW-786034; 이중 EGFR/HER2 길항제, 예를 들면, 게피티닙, 에를로티닙, CI-1033 또는 GW-2016; EGFR 길항제, 예를 들면, 이레싸(ZD-1839), 타르세바(OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 또는 헤르셉틴; 미토젠-활성화된 단백질 키나제의 길항제, 예를 들면, BAY-43-9006 또는 BAY-57-9006; 퀴나졸린 유도체, 예를 들면, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 또는 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 합성 소분자로 분류되지 않는 단백질 키나제 수용체 길항제, 예를 들면, 아트라센탄, 리툭시맙, 세툭시맙, 아바스틴(AvastinTM)[베바시주맙(bevacizumab)], IMC-1C11, 에르비툭스(C-225), DC-101, EMD-72000, 비탁신, 이마티닙; 융합 단백질인 단백질 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, VEGF트랩; 알킬화제 또는 백금 화합물, 예를 들면, 멜팔란, 사이클로포스프아미드, 옥소아자포스포린, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 테트라플라틴, 이프로플라틴, 미토마이신, 스트렙토조신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 부설판, 이포스파미드, 스트렙토조신, 티오테파, 클로람부실, 질소 머스타드, 예를 들면, 메클로레타민, 에틸렌이민 화합물, 알킬설포네이트, 다우노루비신, 독소루비신[아드리마이신(adriamycin)], 리포솜성 독소루비신[독실(doxil)], 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 암사크린, 닥티노마이신, 디스타마이신 또는 이의 유도체, 네트롭신, 피벤지몰, 미토마이신, CC-1065, 듀오카르마이신, 미트라마이신, 크로모마이신, 올리보마이신, 프탈라닐리드, 예를 들면, 프로파미딘 또는 스틸바미딘, 안트라마이신, 아지리딘, 니트로소우레아 또는 이의 유도체, 피리미딘 또는 퓨린 유사체 또는 길항제 또는 뉴클레오시드 디포스페이트 리덕타제의 억제제, 예를 들면, 사이타라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 페메트렉세드, 테가푸르/우라실, 우라실 머스타드, 플루다라빈, 겜시타빈, 카페시타빈, 머캅토퓨린, 클라드리빈, 티오구아닌, 메토트렉세이트, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 또는 엽산, 플레오마이신, 블레오마이신 또는 이의 유도체 또는 염, CHPP, BZPP, MTPP, BAPP, 리블로마이신, 아크리딘 또는 이의 유도체, 리파마이신, 악티노마이신, 아드라마이신, 캄프토테신, 예를 들면, 이리노테칸[캄프토사르(camptosar)] 또는 토포테칸(topotecan), 암사크린 또는 이의 유사체, 트리사이클릭 카복사미드, 히스톤데아세틸라제 억제제, 예를 들면, SAHA(Suberoylanilide hydroxamic acid), MD-275, 트리코스타틴 A, CBHA(m-carboxycinnamic acid bishydroxamide), LAQ824, 또는 발프로산, 식물로부터의 항암제, 예를 들면, 파클리탁셀[탁솔(taxol)], 도세탁셀 또는 탁소테레, 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 나벨빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 트로폴론 알칼로이드, 예를 들면, 콜히친 또는 이의 유도체, 마크롤리드, 예를 들면, 메이탄신, 안사미토신 또는 리족신, 항유사분열 펩티드, 예를 들면, 포몹신 또는 돌라스타틴, 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신의 유도체, 예를 들면, 에토포시드 또는 테니포시드, 스테가나신, 항유사분열 카바메이트 유도체, 예를 들면, 콤브레타스타틴 또는 암페티닐, 프로카바진, 프로테아좀 억제제, 예를 들면, 보르테조밉, 효소, 예를 들면, 아스파라지나제, 페길화된 아스파라지나제[페가스파가제(pegaspargase)] 또는 티미딘-포스포릴라제 억제제, 게스타겐 또는 에스트로겐, 예를 들면, 에스트라무스틴(T-66) 또는 메게스트롤, 항-안드로겐, 예를 들면, 플루타미드, 카소덱스, 아난드론 또는 사이프로테론 아세테이트, 아로마타제 억제제, 예를 들면, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 포르메스탄 또는 레트로졸, GNrH 유사체, 예를 들면, 류프로렐린, 부세렐린, 고세렐린 또는 트리프토렐린, 항-에스트로겐, 예를 들면, 타목시펜 또는 이의 시트레이트 염, 드롤록시펜, 트리옥시펜, 랄록시펜 또는 진독시펜, 17β-에스트라디올의 유도체, 예를 들면, ICI 164,384 또는 ICI 182,780, 아미노글루테티미드, 포르메스탄, 파드로졸, 피나스테리드, 케토코나졸, LH-RH 길항제, 예를 들면, 류프롤리드, 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 부데노시드, 플루오코르톨론 또는 트리암시놀론, 인터페론, 예를 들면, 인터페론 β, 인터류킨, 예를 들면, IL-10 또는 IL-12, 항-TNFα 항체, 예를 들면, 에타너셉트, 면역조절제, 예를 들면, 탈리도미드, 이의 R- 및 S-에난티오머 및 이의 유도체, 또는 레비미드(CC-5013), 류코트리엔 길항제, 미토마이신 C, 아지리도퀴논, 예를 들면, BMY-42355, AZQ 또는 EO-9, 2-니트로이미다졸, 예를 들면, 미소니다졸, NLP-1 또는 NLA-1, 니트로아크리딘, 니트로퀴놀린, 니트로피라졸로아크리딘, "이중 관능성" 니트로 방향족, 예를 들면, RSU-1069 또는 RB-6145, CB-1954, 질소 머스타드의 N-옥사이드, 예를 들면, 니트로민, 질소 머스타드의 금속 착물, 항-CD3 또는 항-CD25 항체, 내성 유도제, 이의 바이포스포네이트 또는 유도체, 예를 들면, 미노드론산 또는 이의 유도체(YM-529, Ono-5920, YH-529), 졸레드론산 모노하이드레이트, 이반드로네이트 나트륨 수화물 또는 클로드로네이트 디나트륨, 니트로이미다졸, 예를 들면, 메트로니다졸, 미소니다졸, 벤즈니다졸 또는 니모라졸, 니트로아릴 화합물, 예를 들면, RSU-1069, 니트록실 또는 N-옥사이드, 예를 들면, SR-4233, 할로겐화 피리미딘 유사체, 예를 들면, 브로모데옥시우리딘, 요오도데옥시우리딘, 티오포스페이트, 예를 들면, WR-2721, 광화학적으로 활성화된 약물, 예를 들면, 포르피머, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, 페오포르비드 유도체, 메로시아닌 540(MC-540) 또는 주석 에티포르푸린, 항-주형 또는 항-감각 RNA 또는 DNA, 예를 들면, 오블리머센, 비-스테로이드계 소염제, 예를 들면, 아세틸살리실산, 메살라진, 이부프로펜, 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미크로프로펜, 티옥사프로펜, 서프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 인도메타신, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 나부메톤, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 브롬페낙, 이부페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 에토돌락, 옥피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루민산, 톨페남산, 디플루니살, 플루페니살, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 니메설리드, 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십 또는 비-스테로이드계 소염제의 약제학적으로 허용되는 염, 세포독성 항생제, 암 세포의 표면 분자를 표적하는 항체, 예를 들면, 아폴리주맙 또는 1D09C3, 메탈로프로테이나제의 억제제, 예를 들면, TIMP-1 또는 TIMP-2, 아연, 발암유전자의 억제제, 예를 들면, P53 및 Rb, 희토류 원소의 착물, 예를 들면, 란탄계 원소의 헤테로사이클 착물, 광-화학치료제, 예를 들면, PUVA, 전사 인자 착물 ESX/DRIP130/Sur-2의 억제제, HER-2 발현의 억제제, 예를 들면, 열 충격 단백질 HSP90 조절자 젤다나마이신 및 이의 유도체 17-알릴아미노겔다나마이신 또는 17-AAG, 또는 IM-842, 테트라티오몰리브데이트, 스쿠알라민, 콤브레스타틴 A4, TNP-470, 마리마스테이트, 네오바스테이트, 바이칼루타미드, 아바렐릭스, 오레고보맙, 미투모맙, TLK-286, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 테모졸로미드, 데니류킨 디프티톡스, 알데슬류킨, 다카르바진, 플록스우리딘, 플리카마이신, 미토탄, 피포브로만, 플리카마이신, 타목시펜 및 테스토락톤으로부터 선택된 치료제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 배합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물은 소분자 VEGF 수용체 길항제, 예를 들면, 바탈라닙(PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, EGFR/HER2 길항제, 예를 들면, CI-1033 또는 GW-2016, EGFR 길항제, 예를 들면, 이레싸(게피티닙, ZD-1839), 타르세바(에를로티닙, OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 또는 헤르셉틴, 미토젠-활성화된 단백질 키나제의 길항제, 예를 들면, BAY-43-9006 또는 BAY-57-9006, 아트라센탄, 리툭시맙, 세툭시맙, 아바스틴(베바시주맙), IMC-1C11, 에르비툭스(C-225), DC-101, EMD-72000, 비탁신, 이마티닙, 알킬화제 또는 백금 화합물, 예를 들면, 멜팔란, 사이클로포스프아미드, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 다우노루비신, 독소루비신(아드리마이신), 리포솜성 독소루비신(독실), 에피루비신, 이다루비신, 피리미딘 또는 퓨린 유사체 또는 길항제 또는 뉴클레오시드 디포스페이트 리덕타제의 억제제, 예를 들면, 사이타라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 페메트렉세드, 테가푸르/우라실, 겜시타빈, 카페시타빈, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 항암제, 예를 들면, 파클리탁셀(탁솔) 또는 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 나벨빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 항유사분열 펩티드, 예를 들면, 돌라스타틴, 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신의 유도체, 예를 들면, 에토포시드 또는 테니포시드, 비-스테로이드계 소염성 약물, 예를 들면, 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 암 세포의 표면 분자를 표적으로 하는 항체, 예를 들면, 아폴리주맙 또는 1D09C3 또는 열 충격 단백질 HSP90 조절자 겔다나마이신 및 이의 유도체 17 -알릴아미노겔다나마이신 또는 17-AAG를 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 식물로부터의 항암제, 예를 들면, 파클리탁셀(탁솔), 도세탁셀, 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 나벨빈, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 알킬화제 또는 백금 화합물, 예를 들면, 멜팔란, 사이클로포스프아미드, 옥소아자포스포린, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 테트라플라틴, 이프로플라틴, 미토마이신, 스트렙토조신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 부설판, 이포스파미드, 스트렙토조신, 티오테파, 클로람부실, 질소 머스타드, 예를 들면, 메클로레타민, 면역조절제, 예를 들면, 탈리도미드, 이의 R- 및 S-에난티오머 및 이의 유도체, 또는 레비미드(CC-5013)), 에틸렌이민 화합물, 알킬설포네이트, 다우노루비신, 독소루비신(아드리아마이신), 리포솜성 독소루비신(독실), 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 암사크린, 닥티노마이신, 디스타마이신 또는 이의 유도체, 네트롭신, 피벤지몰, 미토마이신, CC-1065, 듀오카르마이신, 미트라마이신, 크로모마이신, 올리보마이신, 프탈라닐리드, 예를 들면, 프로파미딘 또는 스틸바미딘, 안트라마이신, 아지리딘, 니트로소우레아 또는 이의 유도체, 피리미딘 또는 퓨린 유사체 또는 길항제 또는 뉴클레오시드 디포스페이트 리덕타제의 억제제, 예를 들면, 사이타라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 우라실 머스타드, 플루다라빈, 겜시타빈, 카페시타빈, 머캅토퓨린, 클라드리빈, 티오구아닌, 메토트렉세이트, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 또는 엽산, 아크리딘 또는 이의 유도체, 리파마이신, 악티노마이신, 아드라마이신, 캄프토테신, 예를 들면, 이리노테칸(캄프토사르) 또는 토포테칸, 암사크린 또는 이의 유사체, 트리사이클릭 카복사미드, 히스톤데아세틸라제 억제제, 예를 들면, SAHA, MD-275, 트리코스타틴 A, CBHA, LAQ824, 또는 발프로산, 프로테아좀 억제제, 예를 들면, 보르테조밉, 소분자 VEGF 수용체 길항제, 예를 들면, 바탈라닙(PTK-787/ZK222584), SU-5416, SU-6668, SU-11248, SU-14813, AZD-6474, AZD-2171, CP-547632, CEP-7055, AG-013736, IM-842 또는 GW-786034, 미토젠-활성화된 단백질 키나제의 길항제, 예를 들면, BAY-43-9006 또는 BAY-57-9006, dual EGFR/HER2 길항제, 예를 들면, 게피티닙, 에를로티닙, CI-1033 또는 GW-2016, EGFR 길항제, 예를 들면, 이레싸(ZD-1839), 타르세바(OSI-774), PKI-166, EKB-569, HKI-272 또는 헤르셉틴, 퀴나졸린 유도체, 예를 들면, 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 또는 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 전사 인자 착물 ESX/DRIP130/Sur-2의 억제제, HER-2 발현의 억제제, 예를 들면, 열 충격 단백질 HSP90 조절자 겔다나마이신 및 이의 유도체 17-알릴아미노겔다나마이신 또는 17-AAG, 합성 소분자로 분류되지 않는 단백질 키나제 수용체 길항제, 예를 들면, 아트라센탄, 리툭시맙, 세툭시맙, 아바스틴(베바시주맙), IMC-1C11, 에르비툭스(C-225), DC-101, EMD-72000, 비탁신, 이마티닙 및 암 세포의 표면 분자를 표적으로 하는 항체, 예를 들면, 아폴리주맙 또는 1D09C3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
삭제
바람직한 화합물은 소분자 수용체 길항제, 예를 들면, 바탈라닙, SU 11248 또는 AZD-6474, EGFR 또는 HER2 길항제, 예를 들면, 게피티닙, 에를로티닙, CI-1033 또는 헤르셉틴, 항체, 예를 들면, 베바시주맙, 세툭시맙, 리툭시맙, DNA 알킬화제, 예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 또는 카보플라틴, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신 또는 에피루비신, 항대사물질, 예를 들면, 5-FU, 페메트렉세드, 겜시타빈 또는 카페시타빈, 캄프토테신, 예를 들면, 이리노테칸 또는 토포테칸, 항암제, 예를 들면, 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 에피포도필로톡신, 예를 들면, 에토포시드 또는 테니포시드, 프로테아좀 억제제, 예를 들면, 보르테조밉 또는 소염성 약물, 예를 들면, 셀레콕십 또는 로페콕십을, 임의로 수화물 및/또는 용매화물 형태 및 임의로 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머의 혼합물 또는 이의 라세미체의 형태로 포함할 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 퀴나졸린 유도체 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 화합물 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린, 또는 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린의 디-말레산 염, 또는 이의 토오토머, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논, 또는 이의 다형체, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염인 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논의 모노에탄설포네이트 염인 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논, 또는 이의 다형체, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염인 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 이리노테칸, 토포테칸, 옥살리플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 겜시타빈, 페메트렉세드, 시스플라틴, 카보플라틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 게피티닙 또는 에를로티닙, 특히 바람직하게는 이리노테칸, 도세탁셀, 겜시타빈, 토포테칸 또는 파클리탁셀인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 추가의 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)가 하나 이상의 ABC 수송체, 또는 약물 전달 억제제, 예를 들면, P-글리코단백질(P-gp) 억제제 분자 또는 억제제 펩티드, MRP1 억제제, ABC 수송체 차단에 대한 항체 또는 차단 가능한 항체, 안티센스 올리고머, iRNA, siRNA 또는 하나 이상의 ABC 수송체에 대한 압타머(aptamer)에 의해 매개되는 하이알루로난의 전달을 감소시키는 화합물인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 P-글리코단백질(P-gp) 억제제 분자의 예는 조수퀴다르(zosuquidar)(LY 335973), 이의 염(특히 트리클로라이드 염) 및 이의 다형제, 사이클로스포린 A(또한 사이클로스포린으로도 공지됨), 베라파밀 또는 이의 R-이성체, 타목시펜, 퀴니딘, d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, VX-710, PSC833, 페노티아진, GF120918(II), SDZ PSC 833, TMBY, MS-073, S-9788, SDZ 280-446, XR(9051) 및 이의 관능성 유도체, 유사체 및 이성체이다.
추가로, 화합물(1)이 산성 잔기를 갖는 경우, 적합한 약제학적으로 허용되는 이의 염은 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염(예를 들면, 4차 암모늄 염)을 포함할 수 있다.
화합물(1)은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별적인 디아스테레오머, 또는 에난티오머일 수 있고, 모든 이성체 형태가 본 발명에 포함된다. 따라서, 화합물이 키랄인 경우, 다른 성분이 실질적으로 함유되지 않은 분리된 에난티오머는 본 발명의 범위에 포함된다. 추가로 2개의 에난티오머의 모든 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 다형체 및 수화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 범위에 화학식 I의 화합물(1) 및 추가의 활성 성분(2)의 프로드럭이 포함된다. 일반적으로 이러한 프로드럭은 생체 내에서 필요한 화합물로 용리하게 전환되는 본 발명의 화합물 또는 활성 성분의 관능성 유도체일 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이로써 제한되지는 않지만, Saos-2, H4, MDA-MB-435S, MDA-MB453, MCF7, HeLa S3, HCT116, Colo 205, HT29, FaDu, HL-60, K-562, THP-1, HepG2, A549, NCI-H460, GRANTA-519, Raji, Ramos, BRO, SKOV-3, BxPC-3, Mia CaPa-2, DU145, PC-3, NCI-N87, MES-SA, SK-UT-1B 및 A431을 포함하는 다양한 사람 종양 세포주의 증식을 억제하는, 상기 기재된 바와 같은 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 종양학적 질환, 예를 들면, 악성 사람 신생물 치료용 약제의 제조를 위한 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 종양학적 질환이 고형종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 종양학적 질환이 비뇨생식기암(예를 들면, 전립선암, 신장세포암, 방광암), 부인과 암(예를 들면, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암), 폐암, 위장관암(예를 들면, 결장 암, 췌장암, 위암, 식도암, 간세포암, 담관세포암), 머리 및 목 암, 악성 중피종, 유방암, 악성 흑색종 또는 뼈 및 연조직 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 종양학적 질환이 난치성 또는 재발성 다발성골수증, 급성 또는 만성 골수 백혈병, 골수이형성증후군, 급성 림프성모구 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 질환은 호르몬 감응성 또는 호르몬 난치성 전립선암, 난소 암종, 또는 소형 세포 폐암이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 종양학적 질환이 부적절한 세포 증식, 이동, 아폽토시스 또는 혈관신생, 바람직하게는 부적절한 세포 증식을 특징으로 하는, 상기 기재된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다. 부적절한 세포 증식은 부적절한 세포 성장, 과도한 세포 분할, 상승된 속도의 세포 분할 및/또는 부적절한 세포 생존으로부터 야기된 세포 증식을 의미한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은 질환이 암종, 육종, 흑색종, 골수종, 혈액 신생물, 림프종 및 소아암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인, 본 발명에 따른 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위에 속하는 암종의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 샘암종(AC), 편평 세포 암종(SCC) 및 혼합되거나 미분화된 암종을 포함한다. 본 발명의 범위에 속하는 암종은, 이로써 제한되지는 않지만, 하기 조직학을 포함한다.
· 머리 및 목 종양: SCC, AC, 전이성 세포암, 전막표피양암, 미분화성 암종;
· 중추신경계 종양: 별아교세포종, 교아세포종, 수막종, 신경섬유종, 슈반세포종, 상의세포종, 누낭염, 핍지교종, 수포세포종;
· 기관지 및 종격동 종양:
· 기관지 종양:
· 소형 세포 폐암(SCLC): 연맥 세포암-세포 폐암, 중간체 세포 암, 복합 연맥 세포암-세포 폐암;
· 비-소형 세포 폐암(NSCLC): SCC, 스핀들 세포 암종, AC, 기관지폐포암종, 대형 세포 NSCLC, 순수 세포 NSCLC;
· 중피종;
· 흉선종;
· 갑상선암종: 유두, 소낭, 퇴화성, 수질암;
· 위장관의 종양:
· 식도암: SCC, AC, 퇴화성, 암양종, 육종;
· 위암: AC, 샘편평, 퇴화성;
· 결장직장암: AC, AC의 유전형, 암양종, 육종 포함;
· 항문암: SCC, 전이성 상피세포암, AC, 기저세포 암종;
· 췌장암: AC, 관암 및 소핵암, 유두, 샘편평, 비분화, 내분비물 췌장의 종양 포함;
· 간세포 암종, 담관암종, 혈관육종, 간모세포종;
· 담즙 암종: AC, SCC, 소세포, 비분화;
· 부인과 기질 종양(GIST);
· 부인과 암:
· 유방암: AC, 침입관, 소엽 및 수질암, 세뇨관, 점액암, 파젯(Paget)-암종, 염증암종, 원 위치에서의 관 및 소엽성 암종 포함;
· 난소 암: 상피세포 종양, 기질 종양, 세균 세포 종양, 미분화성 종양;
· 자궁경부 암: SCC, AC, 혼합성, 비분화 종양;
· 자궁내막 암: AC, SCC, 혼합성, 비분화 종양;
· 외음부암: SCC, AC;
· 질암: SCC, AC;
· 요도관암 및 고환암:
· 고환암: 고환종;
· 비-고환종 세균 세포 종양: 기형종, 배아 세포 암종, 융모암종, 난황낭 세포종양, 혼합성, 세르톨리(Sertoli) 및 레이디그(Leydig)-세포 종양;
· 고환외 세균 세포 종양;
· 전립선 암: AC, 소세포, SCC;
· 신장 세포 암: AC, 순수 세포, 유두 및 천연색암종 포함, 유전성 형태[예, 본-힙펠-린다우 증후군(von-Hippel-Lindau syndrome)], 신모세포종;
· 비뇨방광암: 전이성 세포(urothelial) 암, SCC, AC;
· 요도암: SCC, 전이성 세포 암, AC;
· 음경암: SCC;
· 내분비 조직의 종양:
· 갑상선암: 유두, 소낭, 퇴화성, 수질 암종, MEN 증후군 포함;
· 내분비물 췌장의 종양;
· 암양종;
· 아드레날 종양, 예, 갈색세포종
본 발명의 범위에서 육종의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 유잉 육종, 골육종(osteosarcoma/osteogenic sarcoma), 연골육종, 활막육종, 자궁평활근육종, 횡문근육종, 중피성 육종 또는 중피종, 섬유육종, 혈관육종 또는 혈관내피종, 지방육종, 신경교종 또는 별아교세포종, 점액육종, 악성 섬유성 조직구종, 메센키모우스(mesenchymous) 또는 혼합성 중배엽 종양, 신경모세포종 및 순수 세포 육종을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 피부 종양의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 구강 세포 암종, 마켈(Merkel) 세포 암종, 피지선암종, 섬유황색종, 악성 섬유 조직구종 및 피부육종을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 흑색종의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 표재확장성 흑색종, 소결절성 및 악성 흑자 흑색종을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 골수종의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 면역종, 형질세포종 및 다발성골수증을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 소아암의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 윌름스 종양, 신경모세포종, 망막모세포종, 횡문근육종, 유잉 육종 및 말초원시신경외배영종양, 세균 세포 종양 및 소아과 림프종 및 백혈병을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 혈액암이 백혈병인, 상기 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위에 속하는 혈액 신생물의 추가의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 적혈구 또는 림프성 원, 골수이형성증후군(MDS) 및 골수증식성 증후군(MPS, 예를 들면, 만성 골수성 백혈병, 골수섬유종, 진성 적혈구 증가증 또는 본태성 혈소판증가증)을 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 림프종의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다:
· 호지킨-림프종;
· 비-호지킨-림프종: T- 및 B-세포 림프종
o B-세포 림프종:
·저급 및 중급 단계: 만성 림프성 백혈병(CLL), 전림프구성 백혈병(PLL), 소림프구성 림프종, 털모양 세포 백혈병, 형질세포형변이 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, MALT-림프종을 포함하는 변연대 림프종;
· 고급 단계: 확산성 대 B-세포 림프종(골수아세포 및 중심모세포 변이를 포함하는 DLBCL), 림프성모구, 부키트(Burkitt) 림프종;
o T-세포 림프종:
· 저급: T-CLL, T-PLL, 균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군;
· 고급: 역형성 대형 세포, T-골수아세포 및 림프성모구.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 질환이 혼합성 종양, 미분화성 종양 및 이의 전이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 암인, 본 발명에 따른 용도에 관한 것이다.
본 발명의 범위에 속하는 혼합성 종양의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 샘편평 암종, 혼합성 중배엽 종양, 암육종 및 테라토칼시노마를 포함한다.
본 발명의 범위에 속하는 미분화성, 기타 종양 또는 전이의 예는, 이로써 제한되지는 않지만, 미분화성 종양, 근원 불명 암종(CUP), 근원 불명 전이(MUP) 및 갈색세포종, 암양종을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 아밀로이드증, 전신성홍반성루푸스, 류마티스 관절염, 크론병, 다발성경화증, 전신성 경화증(scleroderma), 혼합성 연결조직병, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 자가면역 혈관염, 베체트 증후군, 건선, 자가면역 관절염, 사르코이드증 및 당뇨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자가면역 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 추가의 비-종양학적 질환, 예를 들면, 당뇨병 망막증 및 류마티스 관절염 치료용 약제의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 조성물이 경구적으로, 장내로, 경피적으로, 정맥내로, 복막내로 또는 주사로, 바람직하게는 정맥내로 투여되는, 상기된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물(1), 또는 이의 다형체, 수화물, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)를 포함하고, 방사선요법 또는 방사선면역요법과의 병행 치료에 임의로 적합하고, 화학식 I의 화합물(1)은 제1 구획에 포함되고, 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)는 제2 구획에 포함되어 치료가 필요한 환자에게 동시적으로, 별개로 또는 연속적으로 투여될 수 있음을 특징으로 하는, 세포 증식, 골수종 세포의 이동 또는 아폽토시스, 또는 혈관신생과 관련된 질환 치료용 약제학적 조성물 제형 키트에 관한 것이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 따른 화학식 I의 화합물(1)의 제형이 경구 투여용 또는 주사용인 약제학적 배합 제형 키트에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에서 방사선요법 또는 방사선면역요법과 병행치료에 임의로 적합하고, 세포 증식, 암 세포의 이동 또는 아폽토시스, 또는 혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한, 약제의 제조를 위한 약제학적 배합물 또는 약제학적 조성물 제형 키트의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 사람 또는 사람이 아닌 포유동물에서 방사선요법 또는 방사선면역요법과의 병행 치료에 임의로 적합하고, 세포 증식, 암 세포의 이동 또는 아폽토시스, 또는 혈관신생과 관련된 질환 치료에서 동시적으로, 별개로 또는 연속적으로 사용되기 위한 약제학적 배합물 제형의 제조를 위한 하나 이상의 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)과의 배합물인 화학식 I의 화합물(1) 또는 이의 다형체, 수화물, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염의 유효량의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 방사선요법 또는 방사선면역요법과의 병행치료에 임의로 적합한 배합된 제형의 형태로서 치료가 필요한 사람에게
(i) 화학식 I의 화합물(1) 또는 이의 다형체, 대사물질, 수화물, 용매화물, 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및
(ii) 하나 이상의 추가의 화학요법제 또는 천연 생성, 반합성 또는 합성 치료제(2)의 유효량을 동시적으로, 별개로 또는 연속적으로 병행 투여함을 포함하는, 세포 증식, 암 세포의 이동 또는 아폽토시스, 또는 혈관신생과 관련된 질환의 치료방법에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(1) 또는 이의 다형체, 대사물질, 수화물, 용매화물, 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 12시간 이상의 투여 간격으로 활성 성분의 혈장 수치가 10 내지 5000nM가 되도록 간헐적으로 또는 일일 투여량으로 투여됨을 특징으로 하는, 상기 기재된 용도에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 연구자 또는 임상의에 의해 찾아진 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 수 있는 약물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 특정한 양의 특정한 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 특정한 양의 특정한 성분 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 생성물을 포함함을 의도한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 범위에서, 병행 요법을 위한 조성물의 성분 (1) 및 (2)는 별도로(별도로 제형화됨을 의미) 함께(함께 제형화됨을 의미) 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 배합물의 하나의 성분의 투여는 당해 배합물의 다른 성분의 투여 전, 후, 또는 동시에 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, (1) 및 (2)의 배합물의 성분은 경구(구강 또는 설하 포함), 장, 비경구(예를 들면, 근육내, 복막내, 정맥내, 경피 또는 피하 주사, 또는 임플란트), 코, 질, 직장 또는 국소적(예를 들면, 안과 안약) 투여 경로로 투여될 수 있고, 투여의 각 경로에 적합한 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 배합물의 성분(1)은 경구적으로, 장으로, 경피적으로, 정맥내로, 복막내로 또는 주사로, 바람직하게는 정맥내로 투여된다.
본 발명에 따른 성분 (1) 및 (2)의 투여를 위한 약제학적 조성물은 통상적으로 투여 단위형으로 존재할 수 있고, 약제학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 부가적인 성분으로 구성된 담체와 활성 성분을 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 밀접하게 연합시키고, 경우에 따라 목적하는 투여형으로 생성물을 형성하여 제조한다. 약제학적 조성물에서, 활성 화합물은 목적하는 약리학적 효과를 생성하는데 충부한 양으로 포함된다.
경구 투여용으로 알맞은, 활성 성분 (1) 및 (2)를 함유하는 약제학적 조성물은, 별개로 또는 함께, 각각 소정의 양의 활성 성분을 함유하는 별도의 단위, 예를 들면, 경질 또는 연질 캡슐제, 정제, 트로키 또는 로젠지의 형태, 분말 또는 과립 형태, 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 시럽 또는 엘릭서제 형태, 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다.
경구 사용을 위한 투여형은 약제학적 제형 및 이러한 조성물의 제조를 위한 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다.
사용되는 부형제는, 예를 들면, (a) 불활성 희석제, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 탄산칼슘, 프리젤라틴화된 전분, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; (b) 과립화제 및 붕해제, 예를 들면, 포비돈, 코포비돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 옥수수 전분, 알긴산, 크로스포비돈, 나트륨스타치글리콜레이트, 크로스카멜로오스 또는 폴라크릴린 칼륨; (c) 결합제, 예를 들면, 미세결정형 셀룰로오스 또는 아카시아; 및 (d) 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 푸마르산 또는 탈크일 수 있다.
일부 경우에, 경구용 제형은 활성 성분 (1) 및 (2)가 별도로 또는 함께 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 프리젤라틴화된 전분, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되거나, 펠렛 제형을 통해 분산된 하드 젤라틴 또는 HPMC(하이드록시프로필메틸셀룰로오스) 캡슐제의 형태일 수 있다. 이들은 또한 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀, 중쇄 트리글리세라이드 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐제의 형태일 수 있다.
정제, 캡슐제 또는 펠렛은 피복되지 않거나 위장관에서의 붕해와 흡수를 지연시키는 공지된 기술을 사용하여 피복되어 장기간 지연된 작용 또는 일정한 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 시간 지연제, 예를 들면, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 또는 서방성 물질, 예를 들면, 에틸셀룰로오스 또는 암모니오메타크릴레이트 공중합체(타입 B)가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구 투여용 액체 투여형은 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 이러한 불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 향료 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 수성 현탁액은 일반적으로 활성 물질 (1) 및 (2)를, 별개로 또는 함께, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 함유한다. 이러한 부형제는 (a) 현탁제, 예를 들면, 하이드록시 에틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아; (b) 분산제 또는 습윤제, 예를 들면, (b.1) 천연 인지질, 예를 들면, 레시틴, (b.2) 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, (b.3) 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, (b.4) 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트 또는 (b.5) 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다.
수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들면, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미료, 예를 들면, 슈크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 유성 현탁액은 식물성유, 예를 들면, 아라키스(땅콩)유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 중에 활성 성분 (1) 및 (2)를 별개로 또는 함께 현탁하여 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제를 가해 맛이 좋은 경구 제형을 제공할 수 있다. 당해 조성물은 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산을 첨가하여 제조할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 본 발명에 따른 수성 현탁액의 제조에 적합한 제형이다. 당해 제형에서, 활성 성분 (1) 및 (2)는 별개로 또는 함께 분산제, 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합되어 존재한다. 분산제, 습윤제, 현탁제 및 보존제의 적합한 예는 이미 상기된 것들이다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 부형제의 적합한 예는 이미 상기된 것들이다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성유, 예를 들면, 올리브유 또는 아라키스(땅콩)유, 또는 광유, 예를 들면, 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다.
적합한 유화제는 (a) 천연 검, 예를 들면, 검 아카시아 및 검 트라가칸트, (b) 천연 인지질, 예를 들면, 소이빈 및 레시틴, (c) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, (d) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로오스와 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 보존제, 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
성분 (1) 및 (2)를 함유하는 약제학적 조성물은, 별개로 또는 함께, 살균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 현탁액은 상기된 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 적합한 살균 주사용 제형은 또한 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 살균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매의 적합한 예는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 살균된 불휘발성유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노 또는 디클리세라이드를 포함하는 임의의 혼합된 불휘발성유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산을 본 발명에 따른 주사 제형에 사용할 수 있다.
성분 (1) 및 (2)를 함유하는 본 발명에 따른 비경구 투여용 제형은, 별개로 또는 함께, 살균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다.
본 발명에 따른 제형을 위한 적합한 비수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌, 글리콜, 식물성유, 예를 들면, 올리브유 및 옥수수유, 젤라틴 및 주사용 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트이다. 당해 투여형은 또한 보조제, 예를 들면, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 박테리아 보존 필터를 통해 여과시키거나, 조성물로 살균제를 도입하거나, 조성물을 조사하거나, 조성물을 가열함으로써 살균될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 살균수, 또는 일부 기타 살균 주사가능한 매질 중에 타서 재구성될 수 있는 살균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 배합물의 성분 (1) 및 (2)는 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 일반적인 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이기 때문에 직장내에서 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 당해 물질은 코코아 버터, 경지방 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명에 따른 구강, 코 또는 설하 투여를 위한 조성물은 당해 분야에 공지된 표준 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
국소 투여를 위하여, 본 발명의 성분 (1) 및 (2)는 별개로 또는 함께 액체 또는 반액체 제형 중에 제형화될 수 있다. 적합한 제형의 예는, 리니멘트제, 로션, 어플리케이션; 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들면, 크림, 연고, 젤리 또는 치약을 포함하는 페이스트; 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 드롭제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 중의 활성 성분의 용량은 활성 성분 (1) 및 (2)가 적합한 투여형이 수득될 수 있음에도 불구하고 다양할 수 있다. 따라서, 선택된 용량 및 선택된 투여형은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 또는 치료 기간에 따라 좌우될 수 있다. 배합물의 적합한 용량 범위는 단일 제제에 대한 최대 허용량 내지 낮은 용량, 예를 들면, 최대 허용량의 1/10이다.
하기에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(1)을 상기된 하나의 배합물 파트너(2)와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물의 예를 통해 설명되고, 생체내 병행 연구를 통해 종양 세포의 증식을 억제하고/하거나 아폽토시스를 유도하는 배합물의 효능을 나타낸다. 이들 실시예에서, 화학식 I의 화합물(1)은 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드이고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다(표 1의 실시예 화합물 46).
표 1의 실시예 화합물 46 및 이리노테칸의 배합물
(HCT 116 결장암 모델 배합물 연구)
연구 목적
표 1의 실시예 화합물 46은 세린/트레오닌 키나제 PLK-1의 강력한 선택적 억제제이다. 이리노테칸[상표명 Campto?]을 결장암종의 치료를 위한 표준 화학요법제이다. 종래의 연구는 표 1의 실시예 화합물 46 및 이리노테칸이 누드 마우스의 HCT 116에 활성임을 나타내었다. 본 연구의 목표는 누드 마우스의 이종이식으로 성장한 사람 결장암종 모델 HCT 116에서의 표 1의 실시예 화합물 46, 이리노테칸 및 표 1의 실시예 화합물 46과 이리노테칸의 배합물의 준최적 용량의 항암 효과를 분석하는 것이었다. 두 화합물의 준최적의 용량을 부가적, 상승적 또는 길항적 효과의 검출을 용이하게 하기 위하여 사용하였다.
연구 설계
모델: 누드 마우스의 경피 이종이식으로 성장한 사람 결장암종 모델 HCT 116
치료 그룹(그룹 당 10마리):
대조군
비히클, 정맥내, 6주 동안 주 1회((q7d)x6)
표 1의 실시예 화합물 46
30mg/kg, 정맥내, 10주 동안 주 1회((q7d)x10)
이리노테칸
12.5mg/kg, 복막내, 10주 동안 주 1회((q7d)x10)
배합물
표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg, 정맥내, 10주 동안 주 1회((q7d)x10) 및 12.5mg/kg 이리노테칸, 복막내, 10주 동안 주 1회(표 1의 실시예 화합물 46 후 약 1시간)((q7d)x10)
종양 용적 및 동물 체중을 1주 당 3회 기록하였다. 치료 결과 평가는 각 종양의 순수 용적을 기준으로 하였다.
물질 및 방법:
마우스는 암컷 BomTac:NMRI-nu/nu이다. 표 1의 실시예 화합물 46을 0.9% NaCl로 희석된 염산(0.1N)에 용해시키고, 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 주사하였다. 이리노테칸 주입 농축물을 0.9% NaCl로 희석하고 및 복막내로 주사하였다. 투여 용적은 두 화합물 모두에 대해서 체중 1kg 당 10㎖였다. HCT 116 종양은 배양된 HCT 116 세포로부터 확립하였다. 종양 용적을 캘리퍼를 사용하여 1주 당 3회 측정하였다. 마우스의 체중을 동일한 날에 허용되는 지시기로서 측정하였다. 혈장 시료를 마지막 치료일에 수득하였다.
주요 결과(도 1a 내지 1c 참조)
도면의 간단한 설명
도 1a
표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg, 이리노테칸 12.5mg/kg 또는 둘 다의 치료에 대한 HCT 116 종양의 반응.
HCT 116 종양 함유 마우스들을 표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg으로 주 1회((q7d)x10), 이리노테칸 12.5mg/kg으로 주 1회((q7d)x10), 둘 다 병행하여((q7d)x10) 또는 비히클로만 주 1회 정맥내로 치료하고, 종양 용적 중간값을 시간에 대해 플롯팅하였다. 1일은 첫번째 날이고, 64일은 치료의 마지막 날이고, 121일은 연구의 최종일이다. 삼각형은 치료일을 지시한다.
도 1b
HCT 116 종양이 용적 1000mm3에 도달하기까지의 일수
HCT 116 종양 함유 마우스들을 표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg으로 정맥내로 주 1회((q7d)x10), 이리노테칸 12.5mg/kg으로 복막내로 주 1회((q7d)x10), 또는 각 용량의 두 화합물의 배합물로((q7d)x10) 치료하였다. 비히클 처리된 마우스(주 1회)를 대조군으로 사용하였다. HCT 116 종양이 용적 1000mm3에 도달하기까지의 각 일수를 플롯팅하였다. 각 기호는 하나의 개별적인 종양을 나타낸다. 수평선은 중간일수(median days)를 나타낸다.
도 1c
표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg, 이리노테칸 12.5mg/kg 또는 둘 다의 치료에 대한 반응에서 체중의 변화
HCT 116 종양 함유 마우스들을 표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg으로 주 1회((q7d)x10), 이리노테칸 12.5mg/kg으로 주 1회((q7d)x10), 둘 다 병행하여((q7d)x10) 또는 비히클로만 주 1회 정맥내로 치료하고, 체중 변화의 평균값을 시간에 대해 플롯팅하였다. 1일은 첫번째 날이고, 64일은 치료의 마지막 날이고, 121일은 연구의 최종일이다. 삼각형은 치료일을 지시한다.
39일에서의 결과(대조군 종결):
표 1의 실시예 화합물 46의 30mg/kg 정맥내 치료는 HCT 116 종양 성장을 뚜렷하게 지연시킨다(T/C = 20%, p<0.001).
이리노테칸의 12.5mg/kg 복막내 치료는 종양 성장을 뚜렷하게 지연시킨다(T/C = 25%, p<0.001).
표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg 및 이리노테칸 12.5mg/kg의 배합된 투여는 종양 성장을 뚜렷하게 지연시킨다(T/C = 8%, p<0.001).
표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg, 이리노테칸 12.5mg/kg 및 이들의 배합물은 모두 허용된다. 대조군 마우스는 체중이 10.3% 늘었다.
표 1의 실시예 화합물 46 30mg/kg으로 치료된 마우스는 8.6%의 체중 증가를 나타내고, 이리노테칸 12.5mg/kg으로 치료된 마우스는 평균적으로 5.9%의 체중 증가를 나타내고, 배합물로 치료된 마우스는 5.5%의 체중 증가를 나타내었다.
121일에서의 연구(연구 종결):
표 1의 실시예 화합물 46, 이리노테칸 또는 이의 배합물의 주 단위 치료(64일)는 종양 용적 1000mm3에 도달하는 평균 시간을 각각 33.7일, 35.1일 또는 56.0일 지연시켰다.
결과
표 1의 실시예 화합물 46 또는 이리노테칸의 준최적 용량에 의한 치료는 종양 성장을 뚜렷하게 지연시키고, 허용된다.
표 1의 실시예 화합물 46 및 이리노테칸의 준최적 용량의 배합물에 의한 치료는 뚜렷한 성장 지연 및 허용성의 감소없이 단독 화합물 각각 보다 더 높은 효능을 나타낸다.
성장 지연(종양 크기 1000mm3 도달 시간)의 비교는 부가/상승 효과를 나타낸다.
표 1의 실시예 화합물 46 및 도세탁셀의 배합물
(NCI-H460 폐 모델)
연구 목적
표 1의 실시예 화합물 46은 PLK-1 세린/트레오닌 키나제의 강력한 선택적 억제제이다. 도세탁셀[상표명 Taxotere?]을 폐암의 치료를 위한 표준 화학요법제이다. 종래의 연구는 표 1의 실시예 화합물 46 및 도세탁셀이 사람 폐암 세포주 NCI-H460로부터 유도된 누드 마우스의 이종이식에 활성임을 나타내었다. 본 연구의 목표는 준최적 용량의 표 1의 실시예 화합물 46, 도세탁셀을 단독으로 또는 배합하여 투여하는 경우 NCI-H460 종양 성장에 대한 항암 효능을 분석하는 것이었다. 두 화합물의 준최적의 용량을 부가적, 상승적 또는 길항적 효과의 검출을 용이하게 하기 위하여 사용하였다.
연구 설계
모델: 누드 마우스의 경피 이종이식으로 성장한 사람 비-소형 세포 폐암종 모델 NCI-H460
치료 그룹(정맥 투여, 그룹 당 10마리):
대조군
비히클, 4주 동안 주 1회((q7d)x4)
표 1의 실시예 화합물 46
50mg/kg, 4주 동안 주 1회((q7d)x4)
도세탁셀
15mg/kg, 4주 동안 주 1회((q7d)x4)
배합물
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg, 4주 동안 주 1회((q7d)x4) 및 도세탁셀 15mg/kg, 4주 동안 주 1회(표 1의 실시예 화합물 46 후 3일)((q7d)x4)
종양 용적 및 동물 체중을 1주 당 3회 기록하였다. 치료 결과 평가는 각 종양의 순수 용적을 기준으로 하였다.
물질 및 방법:
마우스는 암컷 BomTac:NMRI-nu/nu이다. 표 1의 실시예 화합물 46을 0.9% NaCl로 희석된 염산(0.1N)에 용해시키고, 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 주사하였다. 도세탁셀 주입 농축물을 0.9% NaCl로 희석하고 및 정맥내로 주사하였다. 투여 용적은 체중 1kg 당 10㎖로 하였다. NCI-H460 종양은 배양된 NCI-H460 세포로부터 확립하였다. 종양 용적을 캘리퍼를 사용하여 1주 당 3회 측정하였다. 마우스의 체중을 동일한 날에 허용되는 지시기로서 측정하였다. 혈장 시료를 마지막 치료일에 수득하였다.
주요 결과(도 2a 내지 2c 참조)
도면의 간단한 설명
도 2a
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg, 도세탁셀 15mg/kg 또는 둘 다의 치료에 대한 NCI-H460 종양의 반응.
NCI-H460 종양 함유 마우스들을 표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg으로 주 1회((q7d)x10), 도세탁셀 15mg/kg으로 주 1회((q7d)x10), 둘 다 병행하여((q7d)x10) 또는 비히클로만 주 1회 정맥내로 치료하고, 종양 용적 중간값을 시간에 대해 플롯팅하였다. 1일은 첫번째 날이고, 25일은 치료의 마지막 날이고, 43일은 종양 용적 중간값을 계산하는 최종일이다. 삼각형은 치료일을 지시한다.
도 2b
NCI-H460 종양이 용적 1000mm3에 도달하기까지의 일수
NCI-H460 종양 함유 마우스들을 표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg으로 정맥내로 주 1회((q7d)x4), 도세탁셀 15mg/kg으로 정맥내로 주 1회((q7d)x4), 또는 동일한 용량의 두 화합물의 배합물로((q7d)x4) 치료하였다. 비히클 처리된 마우스(주 1회)를 대조군으로 사용하였다. NCI-H460 종양이 용적 1000mm3에 도달하기까지의 각 일수를 플롯팅하였다. 각 기호는 하나의 개별적인 종양을 나타낸다. 수평선은 중간일수를 나타낸다.
도 2c
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg, 도세탁셀 15mg/kg 또는 둘 다의 치료에 대한 반응에서 체중의 변화
NCI-H460 종양 함유 마우스를 표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg으로 주 1회((q7d)x4), 도세탁셀 15mg/kg으로 주 1회((q7d)x4), 둘 다 병행하여((q7d)x4) 또는 비히클로만 주 1회 정맥내로 치료하고, 체중 변화의 평균값을 시간에 대해 플롯팅하였다. 1일은 첫번째 날이고, 25일은 치료의 마지막 날이고, 43일은 체중 중간값을 계산하는 최종일이다. 삼각형은 치료일을 지시한다.
17일에서의 결과(대조군 종결):
표 1의 실시예 화합물 46의 50mg/kg 주 1회 정맥내 치료는 NCI-H460 종양 성장을 뚜렷하게 지연시키지 않는다(T/C = 65%, p>0.05).
도세탁셀의 15mg/kg 주 1회 정맥내 치료는 종양 성장을 뚜렷하게 지연시킨다(T/C = 42%, p<0.05).
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg 및 도세탁셀의 15mg/kg의 배합된 투여는 종양 성장을 뚜렷하게 지연시킨다(T/C = 26%, p<0.001).
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg은 허용된다.
단독으로 또는 배합 투여된 도세탁셀의 15mg/kg은 모두 허용되지 않는다.
도세탁셀 15mg/kg으로 치료된 마우스는 평균적으로 17일까지 4.8%의 체중 감량을 나타내었다. 표 1의 실시예 화합물 46 및 도세탁셀의 배합물은 8.3%의 체중 감량을 유도하였다.
삭제
71일에서의 연구(연구 종결):
표 1의 실시예 화합물 46, 도세탁셀 또는 이의 배합물의 주 단위 치료(25일)는 종양 용적 1000mm3에 도달하는 평균 시간을 각각 4.0일, 10.5일 또는 28.0일 지연시켰다.
도세탁셀 15mg/kg로 치료된 마우스는 추가로 체중이 감소되었고(24일에 9.4% 이하), 한 마리의 마우스는 심각한 체중 감소로 사망하였다. 표 1의 실시예 화합물 46 및 도세탁셀로 동시에 치료된 마우스는 추가로 체중이 감소하였고(24일에 10.4% 이하), 2마리의 마우스가 심각한 체중 감소로 사망하였다.
삭제
결과
표 1의 실시예 화합물 46의 준최적 용량에 의한 치료는 종양 성장을 지연시키지 않는다(T/C = 65%, p>0.05).
도세탁셀은 종양 성장을 뚜렷하게 지연시킨다(T/C = 42%, p<0.05).
표 1의 실시예 화합물 46과 도세탁셀의 배합물을 대조군에 비해 뚜렷하게 성장을 지연시킨다(T/C = 26%, p<0.001). 표 1의 실시예 화합물 46에 의한 단일 치료와의 상이성이 또한 뚜렷하고(p<0.01), 2개의 제제는 최소한 부가적으로 작용할 수 있음을 나타내었다.
표 1의 실시예 화합물 46 및 겜시타빈의 배합물
(BxPC-3 췌장 모델)
연구 목적
표 1의 실시예 화합물 46은 세린/트레오닌 키나제 PLK-1의 강력한 선택적 억제제이다. 겜시타빈[상표명 Gemzar?]은 췌장 샘암종의 치료를 위한 표준 화학요법제이다. 본 연구의 목표는 누드 마우스의 이종이식으로 성장한 사람 췌장 샘암종 모델 BxPC-3에 대한 표 1의 실시예 화합물 46, 겜시타빈 및 이들의 배합물의 준최적 용량의 항암 효능을 분석하는 것이었다. 두 화합물의 준최적의 용량을 부가적, 상승적 또는 길항적 효과의 검출을 용이하게 하기 위하여 사용하였다.
연구 설계
모델: 누드 마우스에서 이종이식으로 성장한 사람 샘암종 모델 BxPC-3
치료 그룹(그룹 당 10마리):
대조군
비히클, 정맥내, 4주 동안 주 1회((q7d)x4)
표 1의 실시예 화합물 46
50mg/kg, 정맥내, 6주 동안 주 1회((q7d)x6)
겜시타빈
100mg/kg, 복막내, 6주 동안 주 1회((q7d)x6)
배합물
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg, 정맥내, 6주 동안 주 1회((q7d)x6) 및 겜시타빈 100mg/kg, 복막내, 6주 동안 주 1회((q7d)x6)(표 1의 실시예 화합물 46 후 약 1시간)
종양 용적 및 동물 체중을 1주 당 3회 기록하였다. 치료 결과 평가는 각 종양의 순수 용적을 기준으로 하였다.
물질 및 방법:
마우스는 암컷 BomTac:NMRI-nu/nu이다. 표 1의 실시예 화합물 46을 0.9% NaCl로 희석된 염산(0.1N)에 용해시키고, 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 주사하였다. 겜시타빈 주입 농축물을 0.9% NaCl로 희석하고 및 복막내로 주사하였다. 투여 용적은 두 화합물 모두에 대해서 체중 1kg 당 10㎖로 하였다. BxPC-3 종양은 배양된 BxPC-3 세포로부터 확립하였다. 종양 용적을 캘리퍼를 사용하여 1주 당 3회 측정하였다. 마우스의 체중을 동일한 날에 허용되는 지시기로서 측정하였다. 혈장 시료를 마지막 치료일에 수득하였다.
주요 결과(도 3a 내지 3b 참조)
도면의 간단한 설명
도 3a
BxPC-3 종양은 표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg, 겜시타빈 100mg/kg 또는 둘 다의 치료에 반응한다.
BxBC-3 종양 함유 마우스를 표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg으로 주 1회((q7d)x6), 겜시타빈 100mg/kg으로 주 1회((q7d)x6), 둘 다 병행하여 또는 비히클로만 주 1회 정맥내로 치료하고, 종양 용적 중간값을 시간에 대해 플롯팅하였다. 1일은 첫번째 날이고, 36일은 치료의 마지막 날이고, 26일은 종양 용적 중간값을 계산한 최종일이다.
도 3b
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg, 겜시타빈 100mg/kg 또는 둘 다의 치료에 대한 반응에서 체중의 변화
BxPC-3 종양 함유 마우스를 표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg으로 주 1회((q7d)x6), 겜시타빈 100mg/kg으로 주 1회((q7d)x6), 둘 다 병행하여 또는 비히클로만 주 1회 정맥내로 치료하고, 체중 변화 평균값을 시간에 대해 플롯팅하였다. 1일은 첫번째 날이고, 36일은 치료의 마지막 날이고, 43일은 체중 중간값을 계산한 최종일이다. 삼각형은 치료일을 지시한다.
26일에서의 결과(대조군의 결과):
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg의 정맥내 치료는 HCT 116 종양 성장을 뚜렷하게 지연시킨다(T/C = 28%).
겜시타빈 100mg/kg의 복막내 치료는 근소하게 지연시키고(T/C = 65%), 겜시타빈의 더 높은 용량은 허용되지 않는다.
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg 및 겜시타빈 100mg/kg의 배합물 투여는 종양 성장을 표 1의 실시예 화합물 46 단독과 동일하게 지연시킨다(T/C = 24%).
표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg, 겜시타빈 100mg/kg 및 이의 배합물은 모두 허용되었다. 대조군 마우스는 6.2%의 체중 증가를 나타내었다. 표 1의 실시예 화합물 46 50mg/kg으로 치료된 마우스는 8.2%의 체중 증가를 나타내고, 겜시타빈 100mg/kg으로 치료된 마우스는 평균적으로 8.8%의 체중 증가를 나타내고, 배합물로 치료된 마우스는 8.5%의 체중 증가를 나타내었다.
43일에서의 연구(연구 종결):
표 1의 실시예 화합물 46 또는 표 1의 실시예 화합물 46과 겜시타빈의 배합물의 주 1회 치료(36일까지)는 종양 용적이 1000mm3에 도달하는 평균 시간을 동일한 정도로 지연시켰다. 2개의 치료 그룹 사이의 뚜렷한 차이점이 존재하지 않았다.
결론
표 1의 실시예 화합물 46의 준최적 용량의 치료는 종양 성장을 뚜렷하게 지연시키고, 허용된다. 대조적으로, 겜시타빈의 최대 허용량은 뚜렷한 항종양 활성을 야기하지 않는다.
표 1의 실시예 화합물 46과 겜시타빈의 준최적 용량의 배합 치료는 표 1의 실시예 화합물 46 단독과 유사한 성장 지연을 나타내고, 이는 당해 모델에서 2개의 제제가 길항적으로 작용하지 않음을 지시한다.
표 1의 실시예 화합물 46, 즉, 화합물 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 제조방법은 본원에 참조로서 인용되는 제WO 03/20722호 및 제WO 04/76454호에 기재되어 있다.
그러나, 완벽함을 기하기 위하여, 화합물 4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 제조방법을 하기에 기재한다. 당해 방법은 본 발명의 설명을 위한 것이고, 이로써 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드의 합성
합성을 위하여 먼저 중간체 화합물(Z3)을 하기와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00006
D-2-아미노부티르산 54.0g(0.52mol)을 메탄올 540㎖에 현탁하고, 얼음으로 냉각시키면서 염화티오닐 132g(1.1mol)과 천천히 합하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 증발시켰다. 잔여 오일을 3급-부틸메틸에테르 540㎖와 합하고, 형성된 무색 결정을 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물(Z3a) 78.8g(무색 결정)
화합물(Z3a) 74.2g 및 사이클로펜탄온 43.5㎖(0.49mol)를 디클로로메탄 800㎖에 용해시켰다. 0℃에서 아세트산나트륨 40.0g(0.49mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 150.0g(0.71mol)을 가한 다음, 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 다음, 20% 탄산수소나트륨 용액 500㎖를 가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물(Z3b) 85.8g(담황색 오일)
화합물(Z3b) 40.0g 및 탄산칼륨 30.0g(0.22mol)을 아세톤 600㎖에 현탁하고, 얼음으로 냉각시키면서 아세톤 200㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 45.0g(0.23mol)과 합하였다. 12시간 후, 추가의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 5.0g을 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 800㎖ 및 물 600㎖에 흡입시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물(Z3c) 75.0g(갈색 오일)
화합물(Z3c) 100g을 빙초산 650㎖에 용해시키고, 70℃에서 철 분말 20g을 배치방식으로 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 1.5시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 광물(규조토)를 통해 뜨거운 상태에서 여과시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올/디클로로메탄에 흡입시키고, 실리카겔에 적용시키고, 속시렛(Soxhlet) 추출을 사용하여 에틸 아세테이트로 정제하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올과 교반하였다.
수율: 화합물(Z3d) 30.0g(담갈색 결정)
화합물(Z3d) 25.0g 및 요오드화메틸 6.5㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 250㎖에 넣고, -10℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산액으로서 수소화나트륨 3.8g(0.95mol)을 가하였다. 20분 동안 0℃에서 교반한 다음, 30분 동안 상온에서 교반하고, 최종적으로 얼음을 가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 300㎖와 합하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 페트롤륨 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물(Z3e) 23.0g(무색 고체)
화합물(Z3e) 6.0g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 5.1g(31mmol)을 에탄올 90㎖ 및 물 350㎖에 현탁하고, 농축 염산 3.5㎖와 합하고, 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 메탄올/디에틸 에테르와 교반하고, 형성된 침전물을 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물(Z3) 6.3g(밝은 베이지색 결정)
4-[[(7R)-8-사이클로펜틸-7-에틸-5,6,7,8-테트라하이드로-5-메틸-6-옥소-2-프테리디닐]아미노]-3-메톡시-N-(1-메틸-4-피페리디닐)-벤즈아미드를 하기에 기재된 바와 같이 수득한다.
화합물(Z3) 0.15g, TBTU 0.12g 및 DIPEA 0.12㎖를 디클로로메탄 5㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 1-메틸-4-아미노피페리딘 50mg을 가하고, 혼합물을 추가 2.5시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 용액을 물로 추출하고, 증발시켰다. 잔여물을 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르 및 페트롤륨 에테르로부터 결정화시켰다.
수율: 백색 결정 0.025g. M.p.: 염기 203℃
본 발명에 따른 화학식 I의 모든 화합물을 하기 기재된 합성 방법 A에 의해 제조할 수 있고, 여기서 화학식 (A1) 내지 (A9)의 치환체가 상기 의미를 갖는다. 당해 방법은 이의 대상으로 본 발명을 한정시키지 않고 설명하기 위한 것이다.
방법 A
단계 1A
화학식 A1의 화합물을 화학식 A2의 화합물과 반응시켜 화학식 A3의 화합물을 수득한다(반응식 1A). 당해 반응은 제WO 00/43369호 또는 제WO 00/43372호에 따라 수행할 수 있다. 화합물(A1)은, 예를 들면, 시티 케미칼 엘엘씨(City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA)로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 화합물(A2)은 문헌[참조: (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; (b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; (c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; (d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; (e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.]에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112007020670781-pct00007
단계 1A에서, 화합물(A1) 1당량 및 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 가장 바람직하게는 탄산칼륨 1 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.1당량을 임의로 물과 혼합된 희석제, 예를 들면, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로헥산, 페트롤륨 에테르 또는 디옥산, 바람직하게는 사이클로헥산 또는 디에틸에테르 중에서 교반한다.
0 내지 15℃, 바람직하게는 5 내지 10℃에서, 유기 용매, 예를 들면, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로헥산 또는 디옥산 중에 용해된 화학식 A2의 아미노산 1당량을 적가한다. 반응 혼합물을 교반하에 18℃ 내지 30℃, 바람직하게는 약 22℃의 온도로 가열하고, 추가 10 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간 교반한다. 그 다음, 희석제를 증류시키고, 잔여물을 물과 합하고, 혼합물을 유기 용매, 예를 들면, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 2 또는 3회 추출한다. 합친 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔여물(화합물 A3)을 임의의 예비 정제없이 단계 2에서 사용할 수 있다.
단계 2A
단계 1A에서 수득한 화합물(A3)을 니트로 그룹에서 환원시키고, 폐환시켜 화학식 A4의 화합물을 수득한다(반응식 2A).
Figure 112007020670781-pct00008
단계 2A에서, 니트로 화합물(A3) 1당량을 산, 바람직하게는 빙초산, 포름산 또는 염산, 바람직하게는 빙초산에 용해시키고, 50 내지 70℃, 바람직하게는 약 60℃로 가열한다. 그 다음, 환원제, 예를 들면, 아연, 주석 또는 철, 바람직하게는 철 필링을 가해 발열 반응을 완료시키고, 혼합물을 0.2 내지 2시간, 바람직하게는 0.5시간 동안, 100 내지 125℃, 바람직하게는 약 117℃에서 교반한다. 상온으로 냉각시킨 다음, 철 염을 여과시키고, 용매를 증류시킨다. 잔여물을 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 9/1 및 반포화된 NaCl 용액에 흡입시키고, 예를 들면, 규조토를 통해 여과시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물(화합물(A4))을 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하거나 조악한 생성물로서 합성의 단계 3A에서 사용할 수 있다.
단계 3A
단계 2A에서 수득한 화합물(A4)을 반응식 3A에 나타낸 바와 같이 친전자성 치환으로 반응시켜 화학식 A5의 화합물을 수득한다.
Figure 112007020670781-pct00009
단계 3A에서, 화학식 A4의 아미드 1당량을 유기 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 약 -5 내지 5℃, 바람직하게는 0℃로 냉각시킨다.
그 다음, 수소화나트륨 0.9 내지 1.3당량 및 메틸화제, 예를 들면, 요오드화메틸 0.9 내지 1.3당량을 가한다. 반응 혼합물을 0.1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 약 0 내지 10℃, 바람직하게는 약 5℃에서 교반하고, 임의로 당해 온도에서 추가의 12시간 동안 정치시킬 수 있다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 침전물을 분리한다. 잔여물(화합물(A5))을 바람직하게는 실리카겔 상의 크로마토그래피 또는 결정화로 정제하거나, 조악한 생성물로서 합성의 단계 4A에서 사용할 수 있다.
단계 4A
단계 3A에서 수득한 화합물(A5)을 아민화시켜 화학식 A9의 화합물을 수득(반응식 4A)함은 문헌에 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221 or (b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348]로부터의 변형 4.1A 또는, 예를 들면, 문헌[참조: (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131, (b) Ghosh and Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513 or (c) N. P. Reddy and M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810]으로부터의 변형 4.2A를 사용하여 수행할 수 있다.
Figure 112007020670781-pct00010
예를 들면, 변형 4.1A에서, 화합물(A5) 1당량 및 화합물(A6) 1 내지 3당량, 바람직하게는 약 2당량을 용매없이 또는 유기 용매, 예를 들면, 예를 들면, 설폴란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 디옥산, 바람직하게는 설폴란 내에서 0.1 내지 4시간, 바람직하게는 1시간 동안 100 내지 220℃, 바람직하게는 약 160℃에서 가열한다. 냉각시킨 다음, 생성물(A9)을 유기 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들면, 디에틸에테르/메탄올, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 또는 디에틸에테르, 바람직하게는 디에틸에테르/메탄올 9/1를 첨가하여 결정화시키거나, 또는 크로마토그래피로 정제한다.
예를 들면, 변형 4.2A에서, 화합물(A5) 1당량 및 화합물(A6) 1 내지 3당량을 산, 예를 들면, 1 내지 10당량의 10 내지 38% 염산 및/또는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 바람직하게는 에탄올과 환류 온도하에 1 내지 48시간, 바람직하게는 약 5시간 동안 교반한다. 침전된 생성물(A9)을 여과시키고, 임의로 물로 세척하고, 건조시키고, 적합한 유기 용매로부터 결정화시킨다.
예를 들면, 변형 4.3A에서, 화합물(A5) 1당량 및 화합물(A7) 1 내지 3당량을 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 디옥산 중에 용해시키고, 포스핀 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 팔라듐 촉매, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐(0) 및 염기, 예를 들면, 탄산세슘과 합하고, 1 내지 24시간, 바람직하게는 17시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을, 예를 들면, 실리카겔 상에서 정제하고, 생성물(A8)을 용액으로부터 분리하거나, 적합한 결정화로 수득한다. 생성물(A8)을 적합한 용매, 예를 들면, 디옥산에 용해시키고, 산, 예를 들면, 반농축 염산과, 예를 들면, 용매 대 산의 비율이 3: 1로 혼합한다. 그 다음, 혼합물을 1 내지 48시간 동안, 예를 들면, 12시간 동안, 형성된 침전물을 분리한다. 경우에 따라, 생성물(A9)를 결정화로 정제한다.
단계 5A
Figure 112007020670781-pct00011
예를 들면, 화합물(A9) 1당량을 유기 희석제, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중의 1당량의 활성화제, 예를 들면, O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 1.5당량에 용해시킨다. 아민(A10) 1당량을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 20℃ 내지 100℃에서 교반한다. 화학식 A11의 생성물을, 예를 들면, 결정화 또는 크로마토그래피 정제로서 수득한다.
화학식 I의 화합물을 하기 합성 실시예와 동일하게 합성할 수 있다. 실시예 번호는 표 1에 사용된 번호와 상응한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 과정의 예로서만 의도될 뿐, 이로써 본 발명을 제한하지는 않는다.
화합물을 합성하는데 사용되는 일부 중간체 화합물의 제조를 또한 하기에 기재한다.
산의 제조
표 1의 실시예 94 및 95의 화합물을 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물(Z1)을 하기에 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00012
Z1
D-알라닌 메틸 에스테르 x HCl 50.0g(0.48mol) 및 사이클로헥산온 49.1g(0.50mol)을 디클로로메탄 300㎖에 넣은 다음, 아세트산나트륨 41.0g(0.50mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 159.0g(0.75mol)을 합한다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 10% 탄산수소나트륨 용액 300㎖를 가한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 10% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z1a) 72.5g(투명 액체)
화합물(Z1a) 72.5g을 물 500㎖에 넣고, 디에틸 에테르 500㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 76.6g(0.39mol)을 가한다. -5℃의 온도에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 -5℃에서 교반하고, 추가의 12시간 동안 상온에서 교반한다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에 건조시킨다. 증 발시켜, 생성물을 결정화시킨다.
수율: 화합물(Z1b) 48.0g(황색 결정)
화합물(Z1b) 48.0g을 빙초산 350㎖에 용해시키고, 60℃로 가열한다. 철 분말 47.5g을 가하면서, 온도를 105℃로 증가시킨다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반한 다음, 셀룰로오스를 통해 뜨거운 상태에서 여과시키고, 증발시킨다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트 중에서 교반하고, 흡입 여과시키고, 담회색 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 여과물을 희석 암모니아 및 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 활성화된 차콜을 통해 여과시키고, 증발시킨다. 일부 담회색 고체를 추가로 수득한다.
수율: 화합물(Z1c) 29.5g(담회색 결정)
화합물(Z1c) 32.1g을 디메틸아세트아미드 300㎖에 넣고, 요오드화메틸 13㎖(0.2mol)와 합한다. -5℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산액으로서의 수소화나트륨 6.4g(0.16mol)을 배치방식으로 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 빙수 800㎖에 붓는다. 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 페트롤륨 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z1d) 33.0g(베이지색 결정)
화합물(Z1d) 4.0g 및 4-아미노-3-메틸벤조산 2.3g(15mmol)을 에탄올 50㎖ 및 물 120㎖에 현탁하고, 농축 염산 2㎖과 합하고, 48시간 동안 환류시킨다. 냉각시켜 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z1) 2.9g(무색 결정)
표 1의 실시예 188 및 실시예 203 화합물을 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물(Z2)을 하기에 기재된 바와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00013
Z2
1500㎖ 디클로로메탄 중의 D-알라닌 에틸 에스테르 x HCl 128.2g(0.83mol) 및 사이클로펜탄온 71.5g(0.85mol) 용액을 아세트산나트륨 70.1(0.85mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 265.6g(1.25mol)와 합한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 10% 탄산수소나트륨 용액 1.5L를 붓는다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z2a) 143.4g(무색 오일)
화합물(Z2a) 66.0g을 물 500㎖에 넣고, 디에틸 에테르 500㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 85.0g(0.44mol)과 합한다. -5℃에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합친 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다. 암적색 고체를 페트롤륨 에테르와 교반하고, 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물(Z2b) 88.0g(황색 결정)
화합물(Z2b) 88.0g을 빙초산 1000㎖에 용해시키고, 60℃에서 배치방식으로 철 분말 85g과 합하면서, 온도를 110℃로 승온시킨다. 1시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 셀룰로오스를 통해 뜨거운 상태에서 흡입 여과시키고, 증발시킨다. 갈색 고체를 물 700㎖와 교반하고, 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물(Z2c) 53.3g(담갈색 결정)
화합물(Z2c) 53.3g을 디메틸아세트아미드 300㎖에 용해시키고, 요오드화메틸 13㎖(0.21mol)를 가한다. -5℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산액으로서 수소화나트륨 5.0g(0.21mol)을 배치방식으로 가한다. 12시간 후, 반응 혼합물을 빙수 1000㎖에 붓고, 형성된 침전물을 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물(Z2d) 40.0g(무색 결정)
화합물(Z2d) 4.0g 및 4-아미노-3-클로르벤조산 2.8g(16mmol)을 에탄올 25㎖ 및 물 60㎖에 현탁시키고, 농축 염산 3㎖와 합하고, 43시간 동안 환류시킨다. 냉각시켜 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z2) 0.9g(무색 결정)
표 1의 실시예 19, 21, 22, 23, 45, 46, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 및 187 화합물을 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물(Z3)을 하기와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00014
Z3
D-2-아미노부티르산 54.0g(0.52mol)을 메탄올 540㎖에 현탁시키고, 천천히 염화티오닐 132g(1.1mol)와 합하면서, 빙수로 냉각시킨다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 다음, 증발시킨다. 잔여 오일을 3급-부틸메틸에테르 540㎖와 합하고, 형성된 무색 결정을 흡입 여과시킨다.
수율: 화합물(Z3a) 78.8g(무색 결정)
화합물(Z3a) 74.2g 및 사이클로펜탄온 43.5㎖(0.49mol)를 디클로로메탄 800㎖에 용해시킨다. 0℃에서 아세트산나트륨 40.0g(0.49mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 150.0g(0.71mol)를 첨가한 다음, 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 다음, 20% 탄산수소나트륨 용액 500㎖를 가한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z3b) 85.8g(담황색 오일)
화합물(Z3b) 40.0g 및 탄산칼륨 30.0g(0.22mol)을 아세톤 600㎖ 중에 현탁하고, 아세톤 200㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 45.0g(0.23mol)과 합하면서, 얼음으로 냉각시킨다. 12시간 후, 추가의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 5.0g을 가하고, 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 800㎖ 및 물 600㎖에 흡입시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z3c) 75.0g(갈색 오일)
화합물(Z3c) 100g을 빙초산 650㎖에 용해시키고, 70℃에서 철 분말 20g을 배치방식으로 가한다. 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 1.5시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 규조토를 통해 뜨거운 상태에서 여과시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올/디클로로메탄에 흡입시키고, 실리카겔 중에 적용시키고, 속시렛 추출을 사용하여 에틸 아세테이트로 정제한다. 용매를 제거하고, 잔여물을 메탄올 중에서 교반한다.
수율: 화합물(Z3d) 30.0g(담갈색 결정)
화합물(Z3d) 25.0g 및 요오드화메틸 6.5㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 250㎖에 넣고, -10℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산액인 수소화나트륨 3.8g(0.95mol)을 가한다. 이를 20분 동안 0℃에서 교반한 다음, 30분 동안 상온에서 교반하고, 최종적으로 얼음을 가한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물 300㎖와 합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 페트롤륨 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z3e) 23.0g(무색 고체)
화합물(Z3e) 6.0g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 5.1g(31mmol)을 에탄올 90㎖ 및 물 350㎖에 현탁시키고, 농축 염산 3.5㎖와 합하고, 48시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 메탄올/디에틸 에테르와 교반하고, 형성된 침전물을 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물(Z3) 6.3g(밝은 베이지색 결정)
표 1의 실시예 81, 82, 93 및 137 화합물을 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물(Z4)을 하기와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00015
Z4
에틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실레이트 x HCl 25.0g(0.19mol) 및 사이클로펜탄온 16.8g(0.20mol)을 디클로로메탄 300㎖에 용해시키고, 아세트산나트륨 16.4g(0.20mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 61.7g(0.29mol)와 합한다. 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 10% 탄산수소나트륨 용액 400㎖에 붓는다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z4a) 34.5g(무색 오일)
디에틸 에테르 350㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 42.5g(0.22mol)을 물 350㎖ 중의 화합물(Z4a) 34.5g 혼합물에 가한다. -5℃에서 혼합물을 10% 탄산수소칼륨 용액 80㎖와 합하고, 밤새 상온에서 교반한다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출한다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z4b) 53.8g(갈색 오일)
화합물(Z4b) 20.1g을 빙초산 200㎖에 용해시키고, 60℃에서 배치 방식으로 철 분말 19.1g과 합하면서, 온도를 100℃로 승온시킨다. 혼합물을 3시간 동안 60℃에서 혼합한 다음, 셀룰로오스를 통해 흡입 여과시키고, 증발시킨다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 교반시키고, 황색 침전물을 흡입 여과시킨다. 여과물을 희석 암모니아 및 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다. 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 추가의 생성물을 결정화시킨다.
수율: 화합물(Z4c) 4.0g(황색 결정)
화합물(Z4c) 7.8g 및 요오드화메틸 2.6㎖(0.04mol)를 디메틸아세트아미드 100㎖ 중에 용해시키고, -5℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산액으로서 수소화나트륨 1.5g(0.04mol)을 배치방식으로 가한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 형성된 침전물을 흡입 여과시킨다.
수율: 화합물(Z4d) 7.5g(담갈색 결정)
화합물(Z4d) 3.0g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 1.9g(11mmol)을 에탄올 40㎖ 및 물 80㎖ 중에 현탁시키고, 농축 염산 2㎖와 합하고, 20시간 동안 환류시킨다. 추가의 4-아미노-3-메톡시벤조산 0.5g을 가하고, 48시간 동안 환류시킨다. 냉각시키면서 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z4) 2.1g(무색 결정) m.p.: 222-223℃
표 1의 실시예 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 및 212 화합물을 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물(Z5)를 하기와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00016
Z5
에틸 아세테이트 1000㎖ 중의 에틸 2-브로모이소부티레이트 73.4㎖(0.5mol), 3-메틸-1-부틸아민 87.1㎖(0.75mol), 요오드화나트륨 82.5g(0.6mol) 및 탄산칼륨 76.0g(0.6mol) 혼합물을 3일 동안 환류시킨다. 존재하는 임의의 염을 여과시키고, 여과물을 증발시킨다.
수율: 화합물(Z5a) 97.0g(적색 오일)
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 49.0g(0.25mol) 및 탄산칼륨 38.3g(0.28mol)을 아세톤 500㎖ 중에 현탁시키고, 0℃에서 아세톤 375㎖ 중의 화합물(Z5a) 93.0g과 합한다. 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하고, 여과시키고, 증발시킨다. 에틸 아세테이트 중에 용해된 잔여물을 물로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z5b) 102.7g(갈색 오일)
화합물(Z5b) 22.7g을 빙초산 350㎖ 중에 용해시키고, 60℃에서 배치방식으로 철 분말 17.4g과 합한다. 첨가가 완료된 다음, 혼합물을 0.5시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 상태에서 여과시키고, 증발시킨다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(9:1) 200㎖ 중에 현탁하고, 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 규조토를 통해 흡입 여과시키고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1)로 정제한다.
수율: 화합물(Z5c) 1.9g(무색 결정)
화합물(Z5c) 1.9g을 디메틸아세트아미드 32㎖ 중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 미네랄 오일 중의 60% 분산액인 수소화나트륨 0.3g(7mmol)과 합한다. 10분 후, 요오드화메틸 0.5㎖(7mmol)를 가하고, 3시간 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물과 합한다. 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 페트롤륨 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z5d) 1.6g(무색 결정)
화합물(Z5d) 14.0g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 10.0g(0.06mol)을 디옥산 200㎖ 및 물 80㎖ 중에 현탁하고, 농축 염산 10㎖와 합하고, 40시간 동안 환류시킨다. 냉각시켜 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 물, 디옥산 및 디에틸 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z5) 13.9g(무색 결정)
표 1의 실시예 88, 194, 229 및 89 화합물을 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물(Z6)을 하기와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00017
Z6
L-2-아미노부티르산 6.0g(0.06mol)을 0.5M 황산 80㎖에 넣고, 0℃에서 물 15㎖ 중의 질산나트륨 5.5g(0.08mol)과 합한다. 반응 혼합물을 22시간 동안 0℃에서 교반하고, 황산암모늄과 합하고, 여과시킨다. 여과물을 디에틸 에테르로 추출하고, 합친 유기물을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z6a) 6.0g(황색 오일)
메탄올 200㎖를 연속적으로 염화티오닐 65.0㎖(0.89mol) 및 메탄올 50㎖ 중의 화합물(Z6a) 76.0g과 합하면서, 얼음으로 냉각시킨다. 수득된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 2시간 동안 상온에서 교반한 다음, 메탄올 및 잔여 염화티오닐을 진공하에 0℃에서 제거한다.
수율: 화합물(Z6b) 40.0g(황색 오일)
트리플루오로메탄설폰산 무수물 30.0㎖(0.17mol)를 디클로로메탄 150㎖에 넣고 얼음으로 냉각시키면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 화합물(Z6b) 20.0g 및 피리딘 14.0㎖(0.17mol) 용액을 1시간 내에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 형성된 염을 흡입 여과시킨 다음, 물 100㎖로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z6c) 42.0g(담황색 오일)
디클로로메탄 200㎖ 중의 화합물(Z6c) 42.0g을 1시간 동안 디클로로메탄 400㎖ 중의 아닐린 15.5㎖(0.17mol) 및 트리에틸아민 24.0㎖(0.17mol) 용액에 얼음으로 냉각시키면서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하고, 추가의 2시간 동안 35℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 증류시켜 정제한다(95 내지 100℃, 1*10-3mbar).
수율: 화합물(Z6d) 14.0(무색 오일)
화합물(Z6d) 14.0g 및 탄산칼륨 16.0g(0.1mol)을 아세톤 100㎖에 현탁시키고, 10℃에서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 16.0g(0.08mol)과 합하였다. 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 교반하고, 형성된 임의의 염을 흡입 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 300㎖에 흡입시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z6e) 31.0g(갈색 오일)
화합물(Z6e) 31.0g을 빙초산 200㎖에 용해시키고, 60℃에서 배치 방식으로 철 분말 10g과 합하고, 당해 시간 동안 온도를 85℃로 승온시킨다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 규조토를 통해 여과시키고, 증발시킨다. 잔여물을 메탄올과 교반한다.
수율: 화합물(Z6f) 4.5g(갈색 결정)
-20℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산액인 수소화나트륨 0.6g(16mmol)을 배치방식으로 디메틸아세트아미드 100㎖ 중의 화합물(Z6f) 4.5g 및 요오드화메틸 1.0㎖(16mmol) 혼합물에 가한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 50㎖과 합하고, 증발시킨다. 잔여물을 물 200㎖와 교반한다, 침전물을 흡입 여과시키고, 페트롤륨 에테르로 세척한다.
수율: 화합물(Z6g) 4.5g(무색 결정)
톨루엔 30㎖ 중의 화합물(Z6g) 1.5g 및 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 1.4g(8mmol) 현탁액을 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 0.4g(0.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 0.23g(0.3mmol) 및 탄산세슘 7.0g(21mmol)과 합하고, 17시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실리카겔에 적용하고, 컬럼 크로마토그래피(용리액:디클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제한다.
수율: 화합물(Z6h) 1.7g(황색 결정)
화합물(Z6h) 1.7g을 디옥산 50㎖ 중에 용해시키고, 반농축 염산 15㎖와 합하고, 12시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 다음, 형성된 침전물을 흡입 여과시킨다.
수율: 화합물(Z6) 1.1g(무색 고체)
표 1의 실시예 26, 20, 32, 56, 101, 112 및 209 화합물을 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물(Z7)을 하기와 같이 제조한다.
Figure 112007020670781-pct00018
Z7
D-알라닌 메틸 에스테르 x HCl 50.0g(0.36mol)을 디클로로메탄 500㎖ 및 아세톤 35㎖에 현탁시키고, 아세트산나트륨 30.0g(0.37mol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 80.0g(0.38mol)과 합한다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 다음, 10% 탄산수소나트륨 용액 400㎖에 붓는다. 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z7a) 51.0g(황색 오일)
물 450㎖ 중의 화합물(Z7a) 51.0g 현탁액을 디에틸 에테르 450㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 80.0g(0.41mol)와 합한다. -5℃에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다.
수율: 화합물(Z7b) 74g(황색 오일)
화합물(Z7b) 18.6g을 빙초산 200㎖에 용해시키고, 60℃에서 배치방식으로 철 분말 20.0g과 합한다. 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한 다음, 셀룰로오스를 통해 흡입 여과시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 농축 암모니아로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 화합물(Z7c) 9.8g(무색 결정)
화합물(Z7c) 17.0g 및 요오드화메틸 7㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 200㎖에 용해시키고, -5℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산액인 수소화나트륨 4.0g(0.1mol)과 합한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 빙수 300㎖에 붓는다. 형성된 침전물을 흡입 여과시키고, 페트롤륨 에테르와 교반한다.
수율: 화합물(Z7d) 14.8g(베이지색 결정)
화합물(Z7d) 0.9g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 1.5g(9mmol)을 210℃에서 30분 동안 가열한다. 냉각시킨 다음, 잔여물을 에틸 아세테이트와 교반하고, 수득된 침전물을 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물(Z7) 1.2g(회색 결정)
예를 들면, 하기 산을 상기 기재된 합성 방법과 동일하게 제조할 수 있다.
Figure 112007020670781-pct00019
아미노 성분 L-R5의 합성
하기 아민인 1,1-디메틸-2-디메틸아미노-1-일-에틸아민 및 1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민을 하기와 같이 수득할 수 있다.
Figure 112007020670781-pct00020
Figure 112007020670781-pct00021
화합물을 문헌[참조: (a) S. Schuetz et al. Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763, (b) V. M. Belikov et al.Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216 and (c) E.B. Butler and McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978]에 따라 제조할 수 있다.
기타 아민을 상기에 기재된 문헌과 비교하여 개질된 방법으로 하기에 따라 제조할 수 있다.
1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일-에틸아민
Figure 112007020670781-pct00022
모르폴린 8.7㎖ 및 2-니트로프로판 9.3㎖를 얼음으로 반응을 냉각시키면서 제조하고, 포름알데히드(37%) 7.5㎖ 및 0.5mol/L NaOH 용액 4㎖를 천천히 적가한다(<10℃). 그 다음, 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반하고, 1시간 동안 50℃에서 교반한다. 용액을 물과 에테르로 처리하고, 수성 상을 에테르로 3회 추출한다. 합친 유기 상을 NaSO4 상에 건조시키고, 디옥산(4mol/l) 중의 HCl와 합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과시켰다.
수율: 백색 분말 21.7
백색 분말 5g을 메탄올 80㎖에 용해시키고, RaNi 2g을 첨가하면서 35℃ 및 50psi에서 40분 동안 수소 처리한다. 이로써 1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일-에틸아민 3.6g을 수득한다.
하기 아민을 유사하게 제조할 수 있다.
1,1-디메틸-N-메틸피페라진-1-일-에틸아민
Figure 112007020670781-pct00023
1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸아민
Figure 112007020670781-pct00024
1,3-디모르폴린-2-아미노-프로판
Figure 112007020670781-pct00025
메서스 알드리히(Messrs. Aldrich)로부터 입수한 1,3 디모르폴린-2-니트로프로판 5g을 메탄올 80㎖에 용해시키고, 5.5시간 동안 30℃에서 50psi하에 RaNi 2g을 첨가하여 수소 처리한다. 이로써 1,3 디모르폴린-2-아미노-프로판 4.2g을 수득한다.
4-아미노벤질모르폴린
Figure 112007020670781-pct00026
당해 아민의 제조가 문헌[참조: S. Mitsuru et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063]에 기재되어 있다.
4-아미노-1-테트라하이드로-4H-피란-4-일-피페리딘
Figure 112007020670781-pct00027
4-3급-부틸옥시카보닐-아미노피페리딘 20g(100mmol)을 CH2Cl2 250㎖에 용해시키고, 12시간 동안 실온에서 테트라하이드로-4H-피란-4-온 10g(100mmol) 및 NaBH(OAc)3 42g(200mmol)과 함께 교반한다. 그 다음, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 CH2Cl2 200㎖에 용해시키고, 12시간 동안 실온에서 트리플루오로아세트산 100㎖와 함께 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CHCl3에 흡입시키고, 다시 증발시킨 다음, 아세톤 흡입시키고, 염산 염을 에테르성 HCl로 침전시킨다.
수율: 14.3g(56%).
시스 및 트랜스-4-모르폴리노-사이클로헥실아민
Figure 112007020670781-pct00028
4-디벤질사이클로헥산온 3.9g(30mmol)을 CH2Cl2 100㎖ 중에 용해시키고, 12시간 동안 실온에서 모르폴린 3.9g(45mmol) 및 NaBH(OAc)3 9.5g(45mmol)와 함께 교반시킨다. 물과 탄산칼륨을 가한 다음, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(실리카겔 약 20㎖; 에틸 아세테이트 90/메탄올 10 + 1% 농축 암모늄 약 500㎖)을 통해 정제한다. 적절한 분획을 진공하에 증발시킨다.
수율: 시스 이성체 6.6g(60%) 및 트랜스 이성체 2g(18%)
대안적으로, 트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
4-디벤질사이클로헥산온 33g(112mmol)을 MeOH 300㎖에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 17.4g(250mmol)과 합하고, 4시간 동안 60℃에서 교반한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 물 500㎖ 및 탄산칼륨 50g과 합하고, 디클로로메탄 300㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 페트롤륨 에테르로부터 결정화시키고, EtOH 1.5L에 용해시키고, 70℃로 가열한다. 나트륨 166g을 배치방식으로 가하고, 혼합물을 나트륨이 용해될 때까지 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물 100㎖와 합하고, 에테르 400㎖로 2회 추출한다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 트랜스 이성체를 컬럼(약 1.5L의 실리카겔; 약 2L의 에틸 아세테이트 80/ 메탄올 20 + 2% 농축 암모니아)를 사용하여 분리한다.
수율: 12.6g(41.2%).
트랜스-1-아미노-4-디벤질아미노사이클로헥산 6.8g(23mmol)을 DMF 90㎖에 용해시키고, 8시간 동안 100℃에서 2,2'-디클로로에틸 에테르 5㎖(42mmol) 및 탄산칼륨 5g과 교반한다. 냉각시킨 후, 물 30㎖를 가하고, 침전된 결정을 흡입 여과시키고, 숏 컬럼(약 20㎖ 실리카겔, 약 100㎖ 에틸 아세테이트)를 통해 정제한다. 잔여물을 메탄올 및 농축 HCl으로부터 디하이드로클로라이드로서 결정화시킨다.
트랜스-4-모르폴리노-사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민 7.2g(16.4mmol)을 MeOH 100㎖에 용해시키고, 30 내지 50℃에서 Pd/C(10%) 1.4g 상에서 수소화시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에탄올 및 농축 HCl으로부터 결정화시킨다. 수율: 3.9g(93%).
시스 이성체를 유사하게 제조할 수 있다.
시스- 및 트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민
Figure 112007020670781-pct00029
트랜스-디벤질-4-피페리디노-사이클로헥실아민
트랜스-1아미노-4-디벤질아미노사이클로헥산(실시예 2 참조) 2.0g(6.8mmol)을 DMF 50㎖ 중에 용해시키고, 48시간 동안 실온에서 1,5-디브로모펜탄 1.6g(7mmol) 및 탄산칼륨 2g과 함께 교반한다. 혼합물을 냉각시키고, 물과 합하고, 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 컬럼(약 100㎖의 실리카겔, 약 500㎖의 에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 1% 농축 암모니아) 상에서 정제한다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시키고, 페트롤륨 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 1.2g(49%).
트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-4-피페리디노-사이클로헥실아민 1.7g(4.8mmol)을 MeOH 35㎖ 중에 용해시키고, 20℃에서 Pd/C(10%) 350mg 상에서 수소화시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화시킨다.
수율: 1.1g(78%).
시스 이성체를 유사하게 제조할 수 있다.
시스- 및 트랜스-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
Figure 112007020670781-pct00030
4-디벤질사이클로헥산온 4.1g(25.3mmol)을 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시키고, 12시간 동안 실온에서 N-페닐피페라진 7.4g(25.3mmol) 및 NaBH(OAc)3 7.4g(35mmol)과 함께 교반한다. 그 후, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 0.5% 농축 암모니아) 상에서 정제한다.
수율: 시스 이성체 1.7g(15.8%) 및 트랜스 이성체 0.27(2.5%)
트랜스-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 270mg(0,61mmol)을 MeOH 5㎖ 중에 용해시키고, Pd/C(10%) 40mg 상에서 20 내지 30℃에서 수소화시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화시킨다.
수율: 110mg(69%).
시스 이성체를 유사하게 제조할 수 있다.
시스- 및 트랜스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
Figure 112007020670781-pct00031
4-디벤질사이클로헥산온 9.8g(33.4mmol)을 디클로로메탄 100㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 N-사이클로프로필메틸피페라진 5.6g(40mmol) 및 NaBH(OAc)3 8.5g(40mmol)과 교반한다. 그 다음, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(약 50㎖의 실리카겔, 약 3L의 에틸 아세테이트 95/ 메탄올 5 + 0.25% 농축 암모니아) 상에 정제한다. 적절한 분획을 진공하에 증발시킨다. 더 빠르게 용리되는 시스 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다. 트랜스 화합물을 에탄올 + 농축 HCl로부터 결정화시킨다.
수율: 시스-이성체 8.5g(61%) 및 트랜스-이성체 2.2(13%)
시스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
시스-디벤질-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 8.5g(20mmol)을 MeOH 170㎖에 용해시키고, Pd/C(10%) 1.7g 하에 30 내지 50℃에서 수소화시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을을 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화시킨다. 수율: 4.4 g(91%).
트랜스 이성체를 동일하게 제조할 수 있다.
실시예의 합성
실시예 152
화합물(Z10) 0.15g, TBTU 0.14g 및 DIPEA 0.13㎖를 디클로로메탄에 용해시키고, 20분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 90㎕를 가하고, 추가 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 다음, 용액을 디클로로메탄 중에서 희석하고, 물로 추출한다. 생성물을 페트롤륨 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기 상으로 침전시킨다.
수율: 베이지색 고체 0.16g
실시예 164
화합물(Z1O) O.10g, TBTU 0.1g 및 DIPEA 0.08㎖를 디클로로메탄 4㎖ 중에 용해시키고, 20분 동안 25℃에서 교반한다. 디메틸아미노프로필아민 44㎕를 가하고, 추가 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출한다. 생성물을 페트롤륨 에테르, 에테르 및 아세톤을 첨가하여 유기 상으로 침전시킨다.
수율: 황색 고체 0.08g
실시예 242
화합물(Z10) 0.15g, TBTU 0.14g 및 DIPEA 0.13㎖를 디클로로메탄 5㎖ 중에 용해시키고, 20분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-(2-아미노에틸) 피페리딘 75㎕를 가하고, 추가 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출한다. 생성물을 페트롤륨 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 유기 상으로 침전시킨다.
수율: 황색 고체 0.14g
실시예 188
화합물(Z2) 0.1g, TBTU 0.09g 및 DIPEA 0.05㎖를 디클로로메탄 15㎖ 중에 용해시키고, 20분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 33mg을 가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 25℃에서 교반한다. 용액을 물 20ml로 추출한 후, 진공 상태에서 증발시킨다. 생성물을 에테르를 사용하여 침전시킨다.
수율: 백색 결정 0.047g
실시예 203
화합물(Z2) 0.1g, TBTU 0.09g 및 DIPEA 0.5㎖를 디클로로메탄 15㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 4-아미노-1-벤질피페리딘 50mg을 가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 25℃에서 교반한다. 용액을 물 20㎖로 추출한 다음, 진공하에 증발시킨다. 그 후, 잔여물을 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하고, 분리된 생성물을 에테르로 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.015g
실시예 94
화합물(Z1) 0.17g, TBTU 0.19g 및 DIPEA 0.11㎖를 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 63mg을 가하고, 혼합물을 추가 17시간 동안 25℃ 교반한다. 물 50㎖ 및 탄산칼륨 1g를 용액에 가하고, 유기 상을 상 분리 카트리지를 사용하여 분리한 다음, 진공하에 증발시킨다. 그 후, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 정제한 생성물을 에테르로 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.1g
실시예 95
화합물(Z10) 0.17g, TBTU 0.19g 및 DIPEA 0.11㎖를 디클로로메탄 50㎖ 중에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반한다. 그 후, 엑소-3-β-아미노-트로판 77mg을 가하고, 혼합물을 추가 17시간 동안 25℃에서 교반한다. 물 50㎖ 및 탄산칼륨 1g를 용액에 가하고, 유기 상을 상 분리 카트리지를 사용하여 분리한 다음, 진공하에 증발시킨다. 그 후, 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 정제한 생성물을 에테르로 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.03g
실시예 46
화합물(Z3) 0.15g, TBTU 0.12g 및 DIPEA 0.12㎖을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반한다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 50mg을 가하고, 혼합물을 추가 2.5시간 동안 25℃ 교반한다. 용액을 물로 추출한 다음, 증발시킨다. 잔여물을 따듯한 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에테르 및 페트롤륨 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.025g
실시예 80
화합물(Z8) 0.2g, TBTU 0.2g 및 DIPEA 0.1㎖를 디클로로메탄 10㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 100mg을 가하고, 혼합물을 추가 17시간 동안 25℃에서 교반한다. 용액을 희석된 탄산칼륨 용액으로 추출하고, 증발시킨다. 잔여물을 에테르를 사용하여 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.12g
실시예 190
화합물(Z8) 0.2g, TBTU 0.2g 및 DIPEA 0.3㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 4-아미노-1-벤질피페리딘 0.13g을 가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 다음, 용액을 염화메틸렌 10㎖ 중에 희석시키고, 물 20㎖로 추출한다. 그 후, 생성물을 실리카겔 상에서 정제하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 화합물(Z8) 0.23g
벤질아민(Z8) 0.23g을 메탄올 10㎖ 중에 용해시키고, Pd/C 50mg와 합하고, 3bar 하에 3시간 동안 25℃에서 수소화한다. 페트롤륨 에테르 및 에틸 아세테이트를 가하여 백색 결정을 생성한다. 이들을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.075g
실시예 196
화합물(Z10) O.1g, TBTU 0.09g 및 DIPEA 0.3㎖를 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고, 20분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, xx 아민 67mg을 가하고, 추가 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출한다. 그 후, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 잔여물을 아세톤 중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 합하고, 형성된 침전물을 분리한다.
수율: 담황색 고체 0.09g
실시예 166
화합물(Z10) O.1g, TBTU 0.11g 및 DIPEA 0.14㎖를 디메틸포름아미드 2㎖ 중에 용해시키고, 3시간 동안 5O℃에서 교반한다. 그 후, 4-모르폴리노메틸페닐아민 55mg을 가한다. 그 후, 반응 혼합물을 17시간 동안 상온으로 냉각시킨다. 그 후, 디메틸포름아미드를 진공하에 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄에 흡입시키고, 물로 추출한다. 그 다음, 실리카겔 상에 크로마토그래피하고, 생성물을 에틸 아세테이트 및 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 황색 결정 0.06g
실시예 81
화합물(Z4) 0.2g, TBTU 0.2g 및 DIPEA 0.1㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.1g을 가하고, 혼합물을 추가 17시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 용액을 탄산칼륨 수용액으로 추출한 다음, 증발시킨다. 생성물을 에테르를 사용하여 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.16g
실시예 162
화합물(Z5) 0.1g, TBTU 0.07g 및 DIPEA 0.15㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 20분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.04g을 가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 용액을 디클로로메탄 15㎖로 희석하고, 물 20㎖로 추출한다. 잔여물을 MeOH 및 아세톤에 용해시키고, 에테르성 HCl 1㎖와 합하고, 증발시킨다. 결정 생성물을 에테르, 에틸 아세테이트 및 소량의 MeOH를 사용하여 제조한다.
수율: 백색 결정 0.1g
실시예 88
화합물(Z6) 0.1g, TBTU 0.12g 및 DIPEA 0.12㎖를 디클로로메탄 10㎖ 중에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.04g을 가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 다음, 용액을 디클로로메탄 10㎖로 희석하고, 물 10㎖로 추출한다. 결정 생성물을 에테르, 에틸 아세테이트 및 페트롤륨 에테르를 사용하여 제조한다.
수율: 백색 결정 0.6g
실시예 89
화합물(Z6) 0.1g, TBTU 0.08g 및 DIPEA 0.08㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, N,N-디메틸네오펜탄디아민 37㎕를 가하고, 혼합물을 추가 2시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 용액을 디클로로메탄 10㎖로 희석하고, 물 10㎖로 추출한다. 그 다음, 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 에틸 아세테이트, 에테르 및 페트롤륨 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.005g
실시예 26
화합물(Z7) 0.15g, TBTU 0.16g 및 DIPEA 1㎖를 디클로로메탄 5mL에 용해시키고, 30분 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 4-모르폴리노사이클로헥실아민 0.1g을 가하고, 혼합물을 추가 17시간 동안 25℃에서 교반한다. 그 후, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 합하고, 침전물을 분리하고, 물로 세척한다. 그 다음, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 다시 증발시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다.
수율: 백색 결정 0.1g
실시예 9
화합물(Z9) 150mg 및 아민 93mg을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, TBTU 160mg 및 DIPEA 1㎖와 함께 12시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 합한다. 침전물을 흡입여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다.
수율: 82.0mg.
실시예 16
화합물(Z8) 150mg 및 트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민 73mg을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, TBTU 160mg(0.50mmol) 및 DIPEA 1㎖를 12시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 합한다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다.
수율: 87.0mg.
화합물(Z9) 100mg 및 3-아미노-1-에틸-피롤리딘 42mg을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, TBTU 90mg 및 DIPEA 0.5㎖와 12시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 합한다. 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 24.0mg .
실시예 120
화합물(Z11) 100mg 및 4-아미노-테트라하이드로-4H-피란-4-일-피페리딘 73mg을 디클로로메탄 10㎖ 중에 용해시키고, TBTU 90mg 및 DIPEA 0.5㎖와 1시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 합한다. 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 89mg.
실시예 212
화합물(Z5) 150mg 및 트랜스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민(하이드로클로라이드로서) 150mg을 디클로로메탄 5㎖ 중에 용해시키고, TBTU 160mg 및 DIPEA 2㎖와 2시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 합한다. 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 컬럼(20㎖의 실리카겔, 300㎖의 에틸 아세테이트 90/메탄올 10 + 2% 농축 암모니아) 상에서 정제한다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로부터 결정화시킨다. 수율: 140mg.
실시예 232
화합물(Z11) 390mg 및 트랜스-4-(4-t-부틸옥시카보닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민 240mg을 NMP 2.5㎖에 용해시키고, TBTU 482mg 및 트리에틸아민 1㎖를 2시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물 100㎖를 및 탄산칼륨 200mg을 가하고, 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 실리카겔 컬럼을 통해 정제한다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄 2㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오르아세트산 2㎖와 합하고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 추가의 물 100㎖ 및 탄산칼륨 200mg와 합하고, 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척한다. 그 후, 침전물을 실리카겔 컬럼을 통해 정제한다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에탄올 및 농축 염산로부터 결정화시킨다.
수율: 95mg.
실시예 213
실시예 232의 화합물 60mg을 에틸 아세테이트 10㎖ 중에 용해시키고, 무수 아세트산 1㎖ 및 트리에틸 아민 1㎖와 함께 30분 동안 실온에서 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물 및 암모니아와 합하고, 침전된 결정을 흡입 여과하고, 물 및 약간 차가운 아세톤으로 세척한다.
수율: 40mg.
실시예 218
화합물(Z9) 1.2g 및 1,4-디옥사스피로[4.5]덱크-8-일아민 0.5g을 디클로로메탄 20㎖ 중에 용해시키고, TBTU 1.28g 및 트리에틸아민 4㎖와 함께 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물 50㎖ 및 탄산칼륨 0.5g을 가한다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시키고, 1N 염산 25㎖ 및 메탄올 20㎖와 합하고, 30분 동안 50℃에서 교반한다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 침전물을 흡입 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다. 잔여물을 디클로로메탄 20㎖ 중에 흡입시키고, 티오모르폴린 0.5g 및 NaBH(OAc)3 0.5g과 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제한다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고, 염산 염을 에테르성 HCl로부터 침전시킨다.
수율: 트랜스-이성체 86mg; 무정형 분말
실시예 187
디클로로메탄 5㎖ 중의 화합물(Z3) 200mg을 디이소프로필에틸아민 0.1㎖ 및 TBTU 180mg와 합하고, 30분 동안 교반한다. 그 다음, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 191mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물과 합하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 100:7)로 정제한다.
수율: 128mg(담황색 결정).
특히 표 1의 화학식 I의 화합물은 상기 기재된 방법과 유사하게 수득한다. 표 1에서 사용된 약칭 X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 상응하는 그룹 R1, R2, R3, R4 및 Ln-R5 m 대신 표에 기재된 화학식의 위치에 대한 연결을 나타낸다.
Figure 112007020670781-pct00032
Figure 112007020670781-pct00033
Figure 112007020670781-pct00034
Figure 112007020670781-pct00035
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Figure 112007020670781-pct00069
Figure 112007020670781-pct00070
Figure 112007020670781-pct00071
Figure 112007020670781-pct00072
Figure 112007020670781-pct00073
Figure 112007020670781-pct00074
Figure 112007020670781-pct00075
Figure 112007020670781-pct00076
Figure 112007020670781-pct00077
Figure 112007020670781-pct00078
Figure 112007020670781-pct00079
Figure 112007020670781-pct00080
Figure 112007020670781-pct00081

Claims (25)

  1. 유효량의
    (i) 하기 화학식의 화합물(1) 또는 이의 토오토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물
    Figure 112012073341689-pct00095
    (상기 표에서 사용된 X2, X3, X4 및 X5는 각각 상응하는 그룹 R2, R3, R4 및 Ln-R5 m 대신 표에 기재된 화학식의 위치에 대한 연결을 나타냄);
    및
    (ii) 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 또는 이의 토오토머, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염; 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 테트라플라틴, 이프로플라틴, 미토마이신, 스트렙토조신, 카르무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 부설판, 이포스파미드, 스트렙토조신, 티오테파 및 클로람부실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 백금 화합물; 사이타라빈, 5-플루오로우라실(5-FU), 페메트렉세드, 테가푸르 및 우라실의 혼합물, 우라실 머스타드, 플루다라빈, 겜시타빈, 카페시타빈, 머캅토퓨린, 클라드리빈, 티오구아닌, 메토트렉세이트, 펜토스타틴, 하이드록시우레아 및 엽산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 피리미딘 또는 퓨린 유사체 또는 길항제 또는 뉴클레오시드 디포스페이트 리덕타제의 억제제; 이리노테칸 및 토포테칸으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 캄프토테신; 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), MD-275, 트리코스타틴 A, m-카르복시신남산 비스하이드록사미드(CBHA), LAQ824 및 발프로산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 히스톤데아세틸라제 억제제; 및 파클리탁셀, 도세탁셀 및 탁소테레로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 식물로부터의 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 화학요법제(2)
    를 포함하는, 종양학적 질환 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물(1)이 하기 표에 기재된 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
    Figure 112012073341689-pct00096
    상기 표에서 사용된 X2, X3, X4 및 X5는 각각 상응하는 그룹 R2, R3, R4 및 Ln-R5 m 대신 표에 기재된 화학식의 위치에 대한 연결을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 화합물(1)이 하기 표에 기재된 화합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
    Figure 112012073341689-pct00097
    상기 표에서 사용된 X2, X3, X4 및 X5는 각각 상응하는 그룹 R2, R3, R4 및 Ln-R5 m 대신 표에 기재된 화학식의 위치에 대한 연결을 나타낸다.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 화학요법제(2)가 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 화학요법제(2)가 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린의 디-말레산 염, 또는 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 또는 이의 토오토머, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 화학요법제(2)가 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-(호모모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린, 또는 이의 토오토머, 입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 화학요법제(2)가 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 화학요법제(2)가 3-Z-[1-(4-(N-((4-메틸-피페라진-1-일)-메틸카보닐)-N-메틸-아미노)-아닐리노)-1-페닐-메틸렌]-6-메톡시카보닐-2-인돌리논의 모노에탄설포네이트 염인 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 화학요법제(2)가 3-Z-[1-(4-디메틸아미노메틸아닐리노)-1-(4-(2-카복시에틸)페닐)메틸렌]-6-플루오로-2-인돌리논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가의 화학요법제(2)가 이리노테칸, 토포테칸, 옥살리플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 겜시타빈, 페메트렉세드, 시스플라틴 및 카보플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 종양학적 질환이 고형 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 종양학적 질환이 비뇨생식기 암, 폐암, 위장관암, 머리 및 목 암, 악성 중피종, 유방암, 악성 흑색종, 소아암, 및 뼈 또는 연조직 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 종양학적 질환이 난치성 또는 재발성 다발성골수증, 급성 또는 만성 골수 백혈병, 골수이형성증후군, 골수증식성 증후군, 급성 림프성모구 백혈병, 호지킨 및 비-호지킨 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  15. 치료학적 유효량의
    (i) 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물(1) 및
    (ii) 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 추가의 화학요법제(2)를 포함하고,
    화합물(1)을 제1 구획에 포함하고, 추가의 화학요법제(2)를 제2 구획에 포함하여 치료가 필요한 환자에게 동시적으로, 별개로 또는 연속적으로 투여될 수 있음을 특징으로 하는, 종양학적 질환 치료용 약제학적 조성물 제제 키트.
  16. 제15항에 있어서, 화합물(1)의 제형이 경구 투여용 또는 주사용인 약제학적 조성물 제제 키트.
  17. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 방사선요법 또는 방사선면역요법과의 병행치료에 적합한 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양학적 질환의 치료에 동시적으로, 별개로 또는 연속적으로 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제1항, 제12항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물(1) 또는 이의 수화물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 12시간 이상의 투여 간격으로 활성 성분의 혈장 수치가 10 내지 5000 nM가 되도록 간헐적으로 또는 일일 투여량으로 투여됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 방사선요법 또는 방사선면역요법과의 병행치료에 적합한 약제학적 조성물 제제 키트.
  21. 제18항에 있어서, 방사선요법 또는 방사선면역요법과의 병행치료에 적합한 약제학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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