ES2602465T3

ES2602465T3 - Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferación celular

Info

Publication number: ES2602465T3
Application number: ES10184338.1T
Authority: ES
Inventors: Gerd Munzert; Martin Steegmaier; Anke Baum
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2004-08-14
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2017-02-21
Anticipated expiration: 2025-08-09
Also published as: WO2006018182A8; HRP20110578T1; RU2407532C9; SI1827441T1; CN101039673A; RS51807B; CA2576269C; EP2275107A3; AR050521A1; HUE032436T2; US8591895B2; MX340965B; DK2275107T3; CN101039673B; KR20070050478A; RU2407532C2; IL181305A0; KR101258426B1; AU2005274384B2; RU2007109108A

Abstract

Una composición farmacéutica, que comprende cantidades eficaces de: (i) (Un compuesto 1 de fórmula (I): **Fórmula** en donde las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la Tabla significan en cada caso un enlace a la posición en la fórmula general mostrada en la Tabla en lugar de los correspondientes grupos R1, R2, R3, R4 y L-R5, opcionalmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y las mezclas de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adición de ácido, solvatos, hidratos o polimorfos the los mismos farmacológicamente aceptables; y (ii) al menos un agente terapéutico adicional 2 seleccionado del grupo que consiste en vatalanib, gefitinib, erlotinib, iressa, tarceva, herceptina , atrasentan, rituximab, cetuximab, Avastin tm (bevacizumab), IMC-1C11, erbitux (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaxina, imatinib, VEGFtrap, melfalan, ciclofosfamida, una oxazafosforina, mecloretamina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), doxorubicina liposomal (doxil), epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, amsacrina, dactinomicina, distamicina, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC-1065, duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, propamidina, stilbamidina, una antramicina, una aziridina, una nitrosourea, una fleomicina, una bleomicina, liblomicina, navelbina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, colchicina, maytansina, fomopsina, dolastatina, etoposido, teniposido, combretastatina, anfetinilo, procarbazina, bortezomib, asparaginasa, asparaginasa pegilada (pegaspargasa), inhibidor de timidinafosforilasa, estramustina (T-66), megestrol, flutamida, casodex, anandron, acetato de ciproterona, aminoglutetimida, anastrozol, formestan, letrozol, leuprorelina, buserelina, goserelina o triptorelina, tamoxifeno, droloxifeno, trioxifeno, raloxifeno, zindoxifeno, aminoglutetimidd, formestano, fadrozol, finasterida, ketoconazol, leuprolida, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, budenosida, fluocortolona o triamcinolona, interferon, interferon ß, IL-10, IL-12, etanercept, talidomida, revimid mitomicina C, misonidazol, NLP-1 o NLA-1, nitromina, un anticuerpo anti-CD3 o anti-CD25, ácido minodrónico, ácido zoledrónico monohidratado, ibandronato de sodio hidratado, clodronato disódico, metronidazol, misonidazol, benznidazol, nimorazol, RSU-1069, SR-4233, bromodeoxiuridina, yododeoxiuridina, porfimer, fotofrina, merocianina 540 (MC-540), tin etioporpurina, oblimersen, acetylsalicyclic acid, mesalazina, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofenoic, fluprofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, nabumeton, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, bromfenaco, ibufenaco, aceclofenaco, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflumínico, ácido tolfenámico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, apolizumab, 1D09C3, TIMP-1, TIMP-2, Zinc, tetratiomolibdato, escualamina, combrestatina A4, TNP-470, marimastat, neovastat, bicalutamida, abarelix, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileukina diftitox, aldesleukina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mitotano, pipobroman, plicamicina, tamloxifeno y testolactona , opcionalmente en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente destinada a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican proliferación celular, migración celular o apoptosis de células cancerosas, o angiogénesis.

Description

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DESCRIPCION

Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular

La invencion se refiere a nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular, la migracion o apoptosis de celulas cancerosas o la angiogenesis y a su preparacion. La invencion se refiere, ademas, a un metodo para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular, la migracion o apoptosis de celulas cancerosas o la angiogenesis, metodo que comprende la co-administracion a una persona que necesita un tratamiento de este tipo y/o el co-tratamiento de una persona que necesita un tratamiento de este tipo con cantidades eficaces de:

(i) Un compuesto 1 de formula (I) segun la reivindicacion 1

imagen1

m

(I)

en donde los grupos L, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados en la reivindicacion 1 opcionalmente en forma de sus tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereoisomeros y las mezclas de los mismos y, opcionalmente, en forma de las sales por adicion de acidos, solvatos, hidratos, polimorfos farmaceuticamente aceptables; y

(ii) al menos un agente terapeutico 2 adicional segun la reivindicacion 1, y/o

(iii) radioterapia o radio-inmunoterapia. Antecedentes de la invencion

Quinasas similares a polo (PLKs - siglas en ingles) son serina/treonina quinasas que juegan papeles importantes en los procesos reguladores en el ciclo de la celula. En el estado conocido de la tecnica se describen cuatro PLKs, es decir PLK-1, PLK-2, PLK-3 y PLK-4. Las PLKs juegan un papel en la entrada a y en la salida de la mitosis en celulas de mamfferos. Especialmente, se demostro un papel central de la PLK-1 con respecto a la regulacion de la mitosis (Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791-9). La sobreexpresion de PLK-1 parece estar fuertemente asociada con celulas neoplasticas, incluidos canceres (documento WO 2004/014899). La sobrexpresion de PLK-1 ha sido documentada para diversos tipos de tumores, tales como cancer de pulmon de celulas no pequenas, carcinomas de celulas escamosas, carcinomas de mama, ovarios o papilares asf como canceres colorrectales (Wolf et al. 1997, Oncogene 14, paginas 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59, paginas 27942797; Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196, paginas 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90, paginas 815821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, paginas 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94, paginas 148-152). WO 03/020722 da a conocer compuestos similares al compuesto de formula (I) para el tratamiento de cancer, infeccion.

Para el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncologica, ya se ha sugerido un gran numero de agentes quimioterapeuticos, inmunoterapeuticos o inmunomoduladores, antiangiogenicos u hormonales que se pueden utilizar como monoterapia (tratamiento con un agente) o como una terapia de combinacion (tratamiento simultaneo, separado o secuencial con mas de un agente) y/o que se pueden combinar con radioterapia o radio-inmunoterapia. A este respecto, agente quimioterapeutico significa un compuesto qufmico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico que, solo o a traves de una activacion adicional, por ejemplo con radiaciones en el caso de la radio- inmunoterapia, inhibe o extermina celulas en crecimiento, y que se puede utilizar o esta aprobado para ser utilizado en el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncologica, a las que habitualmente tambien se las denomina canceres. En la bibliograffa, estos agentes se clasifican generalmente de acuerdo con su mecanismo de accion. En este sentido,

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se puede hacer referencia, por ejemplo, a la clasificacion hecha en "Cancer Chemotherapeutic Agents", American Chemical Society, 1995, W.O. Foye Ed.

La eficacia de agentes quimioterapeuticos se puede mejorar utilizando terapias de combinacion con otros compuestos quimioterapeuticos, inmunoterapeuticos, inmunomoduladores, antiangiogenicos u hormonales. Las terapias de combinacion constituyen el patron dorado sin muchas estipulaciones de la terapia del cancer.

Incluso si ya ha sido sugerido el concepto de combinar varios agentes terapeuticos o terapias, y a pesar de que se encuentren bajo investigacion diversas terapias de combinacion y en ensayos clfnicos, sigue existiendo la necesidad de composiciones terapeuticas nuevas y eficaces para el tratamiento de enfermedades cancerfgenas que muestren ventajas frente a las terapias convencionales.

Es el proposito de la presente invencion proporcionar una terapia de combinacion con los inhibidores de PLK de formula (I) para el tratamiento de diversas enfermedades cancerfgenas.

Descripcion de la invencion

Asf, dentro del significado de la presente invencion, son especialmente de interes las siguientes clases de agentes quimioterapeuticos:

•Antagonistas del receptor VEGF de moleculas pequenas sinteticas

•Antagonistas del receptor del factor de crecimiento (GF - siglas en ingles) de moleculas pequenas

•Inhibidores del receptor de EGF y/o del receptor de VEGF y/o receptores de integrina o cualesquiera

otros receptores de la protefna tirosina quinasa que no estan clasificados bajo las moleculas pequenas sinteticas

•Inhibidores de moleculas pequenas de las vfas de Ras/Raf/MAPK o P13K/AKT o cualesquiera otras serina/treonina quinasas

•Inhibidores de las vfas de Ras/Raf/MAPK o P13K/AKT o cualesquiera otras serina/treonina quinasas que no estan clasificadas bajo las moleculas pequenas sinteticas.

•Inhibidores dirigidos al receptor de EGF y/o al receptor de VEGF y/o a receptores de integrina o a cualesquiera otros receptores de protefna tirosina quinasa, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o protefnas de fusion fabricados de modo sintetico.

•Compuestos que interaction con acidos nucleicos y platino

•Compuestos que interaction con acidos nucleicos y ADN o como agentes reticulantes de ADN

•Anti-metabolitos

•Antibioticos de tipo bleomicina que se producen en la naturaleza, semi-sinteticos o sinteticos (antibioticos del grupo BLM)

•Inhibidores de enzimas transcriptoras de ADN, especialmente de inhibidores de topoisomerasa I o topoisomerasa II •Agentes modificadores de cromatina

•Inhibidores de la mitosis, agentes anti-mitoticos o inhibidores del ciclo celular •Compuestos que interaction con o que ligan tubulina

•Compuestos que inhiben quinesinas mitoticas u otras protefnas motoras que incluyen, pero no se limitan a Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1

•Inhibidores de proteasoma

•Inhibidores de la protefna de choque termico

•Compuestos que se dirigen contra la funcion anti-apoptotica de Bcl-2, Bcl-x1 y moleculas similares

•Hormonas enzimas, antagonistas de hormonas o inhibidores de hormonas o inhibidores de la biosfntesis de esteroides

que se clasifican como agentes alquilantes o compuestos de que se clasifican como antraciclinas, como intercaladores de

• Esteroides

•Citoquinas, citotoxinas selectivas de la hipoxia, inhibidores de citoquinas, linfoquinas, anticuerpos dirigidos contra citoquinas o estrategias de induccion a la tolerancia oral y parenteral

•Agentes de soporte

5 •Compuestos antiinflamatorios, tales como, pero no limitados a inhibidores de COX-2

•Sensibilizadores y protectores de la radiacion qufmica •Farmacos fotoqufmicamente activados •Polinucleotidos u oligonucleotidos sinteticos

•Otros agentes quimioterapeuticos o terapeuticos que se producen en la naturaleza, semi-sinteticos o sinteticos, tales 10 como anticuerpos citotoxicos, anticuerpos que se dirigen contra moleculas de la superficie de celulas cancerosas, anticuerpos que se dirigen contra factores de crecimiento o sus receptores, inhibidores de metaloprotefnasas, inhibidores de oncogenes, inhibidores de la transcripcion de genes o de la traduccion de ARN o de la expresion de protefnas, o complejos de elementos de tierras raras.

Los efectos beneficiosos de la invencion se basan principalmente en los efectos aditivos y sinergicos del tratamiento 15 combinado, en una tolerabilidad mejorada del tratamiento por parte del paciente debida, por ejemplo, a la administracion de bajas dosis de los agentes terapeuticos implicados.

Dentro del significado de la presente invencion, el compuesto 1 tiene la estructura de la siguiente formula general (I) segun la reivindicacion 1:

n^ iT^ r

-r1

HN N N

R3

imagen2

R2

m

(I)

20 opcionalmente en forma de los tautomeros, los racematos, los enantiomeros, los diastereoisomeros y las mezclas de

los mismos y opcionalmente las sales por adicion de acidos de los mismos farmacologicamente aceptables.

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El compuesto 1 de acuerdo con la presente invencion es un compuesto de formula (I) mostrado en la siguiente Tabla.

O ch3 J-L ,H .N. /O rvl—i R4 R3

Ej.: R1 R2 Config. R1 o R2 R3 R4 Ln-R5m

110: H X^ch3 R X, X- O''CHa 6 0

en donde las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la Tabla significan en cada caso un enlace a la posicion en la formula general mostrada en la Tabla en lugar de los correspondientes grupos R1, R2, R3, R4 y L-R5.

Asf, esta invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende cantidades eficaces de:

(i) Un compuesto 1 de formula (I) u, opcionalmente, un polimorfo, hidrato, preferiblemente el monohidrato, solvato, isomeros opticos individuales o mezclas de los enantiomeros individuales o sus racematos o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y

(ii) al menos un agente adicional 2 segun la reivindicacion 1 opcionalmente en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia en forma de un preparado combinado para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular, migracion o apoptosis de celulas cancerosas, o la angiogenesis, preferiblemente que implican una proliferacion celular o apoptosis de celulas cancerosas.

En una realizacion preferida, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica, en donde el agente terapeutico adicional 2 se define en la reivindicacion 1.

la presente invencion se dirige a una combinacion farmaceutica, en donde el agente terapeutico adicional 2 se selecciona del grupo que consiste en un antagonista del receptor de VEGF de moleculas pequenas, tal como vatalanib (PTK-787/ZK222584), un antagonista de EGFR/HER2 dual, tal como geftinib, erlotinib, un antagonista de EGFR, tal como iressa (ZD-1839), tarceva o herceptina, atrasentan, rituximab, cetuximab, Avastin® (bevacizumab), IMC-1C11, erbitux (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaxin, imatinib, un inhibidor de la protefna tirosina quinasa, que es una protefna de fusion, tal como VEGFtrap, un agente alquilante o un compuesto de platino, tal como melfalan, ciclofosfamida, una oxazafosforina, una mostaza nitrogenada, tal como mecloroetamina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), doxorubicina liposomal (doxil), epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, amsacrina, dactinomicina, distamicina, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC-1065, una duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, una ftalanilida, tal como propamidina o estilbamidina, una antramicina, una aziridina, una nitrosourea una fleomicina, una bleomicina o una sal de la misma, liblomicina, navelbina, vinblastina, vincristina, vindesina o vinorelbina, un alcaloide tropolona tal como colchicina, un macrolido, tal como maitansina, un peptido antimitotico tal como fomopsina o dolastatina, una epipodofilotoxina o un derivado de podofilotoxina, tal como etoposido o teniposido, un esteganacina, un derivado de carbamato antimitotico, tal como combrestastatina o amfetinila, procarbazina, un inhibidor de proteasoma, tal como bortezomib, una enzima, tal como asparaginasa, asparaginasa pegilada (pegaspargasa) o un inhibidor de timidina- fosforilasa, o un gestageno o un estrogeno, tal como estramustina (T-66) o megestrol, un anti-androgeno, tal como flutamida, casodex, anadrona o ciproterona acetato, un inhibidor de aromatasa, tal como aminoglutetimida, anastrozol, formestan o letrozol, un analogo de GNrH, tal como leuprorelina, buserelina, goserelina o triptorelina, un anti-estrogeno,

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tal como tamoxifeno o su sal citrato, droloxifeno, trioxifeno, raloxifeno o zindoxifeno, aminoglutetimida, formestano, fadrozol, finasterida, cetoconazol, un antagonista de LH-RH, tal como leuprolida, un esteroide, tal como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, budenosida, fluocortolona o triamcinolona, un interferon, tal como interferon p, una interleucina, tal como IL-10 o IL-12, un anticuerpo anti-TNFa, tal como etanercept, un farmaco inmunomodulador, tal como talidomida, sus enantiomeros R y S, o revimida (CC-5013), un antagonista de leucotrieno, mitomicina C, un 2-nitroimidazol, tal como misoindazol, NLP-1 o NLA-1, un N-oxido de un mostaza nitrogenada, tal como nitromina, un anticuerpo anti-CD3 o anti-CD25, un bifosfonato, tal como acido minodronico, acido zoledronico monohidrato, ibandronato sodico hidrato o clodronato disodico, un nitroimidazol, tal como metronidazol, misonidazol, benznidazol o nimorazol, un compuesto de nitroarilo, tal como RSU-1069, un nitroxilo o N-oxido, tal como SR-4233, un analogo de pirimidina halogenado, tal como bromodesoxiuridina, yododesoxiuridina, un farmaco fotoqufmicamente activado, tal como porfimer, fotofrin, un derivado de benzoporfirina, un derivado de feoforbida, merocianina 540 (MC- 540) o etioporpurina de estano, un anti-molde o un ARN o ADN anti-sentido, tal como oblimersen, un farmaco inflamatorio no esteroide, tal como acido acetilsalicflico, mesalazina, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbufeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, nabumetona, diclofenac, fenclofenac, alclofenac, bromfenac, ibufenac, aceclofenac, acemetacina, fentiazac, clidanac, etodolac, oxpinac, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido fluofenamico, acido niflumfnico, acido tolfenamico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, o una sal farmaceuticamente aceptable de un farmaco inflamatorio no esteroide, un antibiotico citotoxico, un anticuerpo que este dirigido contra las moleculas de la superficie de celulas cancerosas, tales como apolizumab o 1D09C3, un inhibidor de metaloproteinazas, tales como TIMP-1 o TIMP-2, Zinc, tetratiomolibdato, escualamina, combrestatina A4, TNP-470, marimastat, neovastat, bicalutamida, abarelix, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileucina diftitox, aldesleucina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mitotano, pipobromano, plicamicina, tamoxifen y testolactona.

En otra realizacion, la presente descripcion se refiere a una composicion farmaceutica, en la que el agente terapeutico 2 adicional natural, semisintetico o sintetico o quimioterapeutico esta definido en la reivindicacion 1.

En otra realizacion, la presente descripcion se dirige a composiciones farmaceuticas segun se definen antes en esta memoria, en donde el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional es el derivado de quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten- 1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

En otra realizacion, la presente descripcion se dirige a una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional es la sal de acido di-maleico del compuesto 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)- 1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina, o 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-

(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, o los tautomeros,

estereoisomeros o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

En otra realizacion, la presente descripcion se dirige a una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional es la 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, o una sal farmaceutica-mente aceptable de la misma.

En otra realizacion, la presente descripcion se dirige a una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional es la 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona, o un polimorfo, metabo-lito o sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

En otra realizacion, la presente descripcion se dirige a una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional es la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)- anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

En otra realizacion, la presente descripcion se dirige a una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional es la 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-carboxietil)-fenil)metileno]-6-fluoro-2-indolinona, o un polimorfo, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

En otra realizacion preferida, la presente invencion se dirige a una composicion farmaceutica, en donde el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional es gefitinib o erlotinib.

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Ademas, en el caso en que los compuestos 2 porten un resto de caracter acido, sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinoterreos (por ejemplo sales de calcio o magnesio) y sales formadas con ligandos organicos adecuados (por ejemplo sales de amonio cuaternario).

Los compuestos 2 pueden tener centros quirales y pueden producirse en forma de racematos, mezclas racemicas y como diastereoisomeros individuales o enantiomeros, estando incluidas en la presente invencion todas las formas isomeras. Por lo tanto, en el caso en que un compuesto sea quiral, los enantiomeros separados, esencialmente libres de los otros, estan incluidos dentro del alcance de la invencion. Estan incluidas, ademas, todas las mezclas de los dos enantiomeros. Estan tambien incluidos dentro del alcance de la invencion polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invencion.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere a una composicion segun se define antes en esta memoria, que inhibe la proliferacion de diversas lfneas de celulas tumorales humanas, que incluyen, pero no se limitan a Saos-2, H4, MDA-MB-435S, MDA-MB-453, MCF7, HeLa S3, HCT116, Colo 205, HT29, FaDu, HL-60, K-562, THP-1, HepG2, A549, NCI-H460, GRANTA-519, Raji, Ramos, BRO, SKOV-3, BxPC-3, Mia CaPa-2, DU145, PC-3, NCI-N87, MES-SA, SK-UT- 1B y A431.

Otra realizacion de la invencion se refiere al uso de una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades oncologicas tales como neoplasias humanas malignas.

En una realizacion preferida, la presente invencion se refiere al uso de una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde la enfermedad oncologica se selecciona del grupo que consiste en tumores solidos.

En una realizacion preferida adicional, la invencion se refiere al uso de una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde la enfermedad oncologica se selecciona del grupo que consiste en canceres urogenitales (tal como cancer de prostata, canceres de celulas renales, canceres de vejiga), canceres ginecologicos (tales como canceres de ovario, canceres cervicales, canceres endometriales), cancer de pulmon, canceres gastrointestinales (tales como canceres colorrectales, cancer pancreatico, cancer gastrico, canceres esofagicos, canceres hepatocelulares, canceres colangiocelulares), cancer de cabeza y cuello, mesotelioma maligno, cancer de mama, melanoma maligno o sarcomas de los huesos y tejido blando.

En una realizacion preferida adicional, la invencion se refiere al uso de una composicion farmaceutica segun se define antes en esta memoria, en donde la enfermedad oncologica se selecciona del grupo que consiste en mieloma multiple refractario o reincidente, leucemia mielogena aguda o cronica, sfndrome mielodisplastico, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de Hodgkin o no de Hodgkin.

En una realizacion preferida adicional, la enfermedad es cancer de prostata sensible a hormonas o refractario de hormonas, carcinoma de ovario o cancer de pulmon de celulas pequenas.

En una realizacion preferida adicional, la invencion se refiere al uso de una composicion que se define antes en esta memoria, en donde la enfermedad oncologica se caracteriza por una proliferacion celular inapropiada, migracion, apoptosis o angiogenesis, preferiblemente por una proliferacion celular inapropiada. Proliferacion de las celulas inapropiada significa una proliferacion celular que resulta de un desarrollo inapropiado de las celulas, de una division celular excesiva, de una division celular a una velocidad acelerada y/o de una supervivencia inapropiada de las celulas.

En una realizacion preferida adicional, la invencion se refiere al uso de acuerdo con la invencion, en donde la enfermedad es cancer seleccionado del grupo que consiste en carcinomas, sarcomas, melanomas, mielomas, neoplasias hematologicas, linfomas y canceres infantiles.

Ejemplos de carcinomas dentro del alcance de la invencion incluyen, pero no se limitan a adenocarcinoma (AC), carcinoma de celulas escamosas (SCC - siglas en ingles) y carcinomas mixtos o no diferenciados. Carcinomas dentro del alcance de la invencion incluyen las siguientes histologfas:

• Tumores de cabeza y cuello: SCC, AC, cancer de celulas transitorias, canceres mucoepidermoides, carcinomas no diferenciados:

• Tumores del sistema nervioso central: astrocitoma, glioblastoma, meningeoma, neurinoma, schwanoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglioma, meduloblastoma;

• Tumores bronquiales y mediastinales: o Tumores bronquiales:

■ Canceres de pulmon de celulas pequenas (SCLC - siglas en ingles): cancer de pulmon de celulas en avena cancer

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de celulas intermedias, cancer de pulmon de celulas en avena combinado;

■Canceres de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC - siglas en ingles): SCC, carcinoma de celulas de husillo, AC, carcinoma bronquioalveolar, NSCLC de celulas grandes, NSCLC de celulas transparentes;

o Mesotelioma;

o Timoma;

o Carcinomas del tiroides: papilar, folicular, anaplastico, medular;

• Tumores del tracto gastrointestinal:

o Canceres esofagicos: SCC, AC, anaplastico, carcinoide, sarcoma; o Canceres gastricos: AC, adenoescamoso, anaplastico;

o Canceres colorrectales: AC, incluidas formas hereditarias de AC, carcinoide, sarcoma; o Canceres anales: SCC, cancer epitelial transitorio, AC, carcinoma de celulas basales;

o Canceres pancreaticos: AC, incluidos canceres ductal y acinario, papilar, adenoescamoso, no diferenciado, tumores del pancreas endocrino;

o Carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiosarcoma, hepatoblastoma; o Carcinomas biliares: AC, SCC, celulas pequenas, no diferenciado; o Tumores del estroma gastrointestinal (GIST - siglas en ingles);

• Canceres ginecologicos:

o Canceres de mama: AC, incluidos canceres ductales, lobular y medular invasivos, canceres tubular, mucinoso, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatorio, carcinoma ductal y lobular in situ;

o Canceres de ovario: tumores epiteliales, tumores del estroma, tumores de celulas germinales, tumores no diferenciados;

o Canceres cervicales: SCC, AC, tumores mixtos y no diferenciados; o Canceres endometriales: AC, SCC, tumores mixtos, no diferenciados; o Canceres de la vulva: SCC, AC; o Canceres vaginales: SCC, AC;

• Canceres del tracto urinario y testiculares: o Canceres testiculares: seminoma;

o Tumores de celulas germinales no seminomatosos: teratoma, carcinoma de celulas embrionarias, coriocarcinoma, tumor del saco de la yema, tumores de celulas de Sertoli y Leydig mixtos;

o Tumores de celulas germinales extragonadales;

o Canceres de prostata: AC, celulas pequenas, SCC;

o Canceres de celulas renales: AC, incluidos carcinomas de celulas transparentes, papilares y cromofobos, formas hereditarias (por ejemplo sfndrome de von Hippel-Lindau), nefroblastoma;

o Canceres de la vejiga urinaria: canceres de celulas transitorias (uroteliales), SCC, AC;

o Canceres de la uretra: SCC, canceres de celulas transitorias, AC;

o Canceres del pene: SCC;

• Tumores de tejido endocrino:

o Canceres de tiroides: carcinomas papilares, foliculares, anaplasticos, medulares, incluido sfndrome de MEN;

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o Tumores del pancreas endocrino; o Carcinoides;

o Tumores adrenales, por ejemplo feocromocitoma.

Ejemplos de sarcomas dentro del alcance de la invencion incluyen sarcoma de Ewing, osteosarcoma o sarcoma osteogenico, condrosarcoma, sarcoma sinovial, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma mesotelial o mesotelioma, fibrosarcoma, angiosarcoma o hemangioendotelioma, liposarcoma, glioma o astrocitoma, mioxosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, tumor mesenquimoso o mesodermal mixto, neuroblastoma y sarcoma de celulas transparentes.

Ejemplos de tumores de la piel dentro del alcance de la invencion incluyen carcinomas de las celulas basales, carcinoma de celulas de Merkel, carcinoma sebaceo, fibroxantoma, histiocitoma fibroso maligno y sarcoma de la piel.

Ejemplos de melanomas dentro del alcance de la invencion incluyen melanoma expansivo superficial, melanoma nodular y lentigo-maligno.

Ejemplos de mielomas dentro del alcance de la invencion incluyen inmunocitoma, plasmocitoma y mieloma multiple.

Ejemplos de canceres infantiles dentro del alcance de la invencion incluyen tumor de Wilms, neuroblastoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing y tumores neuroectodermales primitivos perifericos, tumores de celulas germinales y linfoma infantil y leucemias.

En otra realizacion preferida, la invencion se refiere al uso de una composicion segun se define antes en esta memoria, en donde el cancer hematologico es leucemia.

Ejemplos adicionales de neoplasias hematologicas dentro del alcance de la invencion incluyen leucemias agudas o cronicas de origen mieloide, eritroide o linfatico, sfndromes mielodisplasticos (MDS - siglas en ingles) y sfndromes mieloproliferativos (MPS - siglas en ingles, tales como leucemia mielogena cronica, osteomielofibrosis, policitemia vera o trombocitemia esencial).

Ejemplos de linfomas dentro del alcance de la invencion incluyen:

•linfoma de Hodgkin;

•linfomas de no Hodgkin: linfomas de celulas T y B olinfomas de celulas B:

■ de grado bajo e intermedio: leucemia linfocftica cronica (CLL - siglas en ingles), leucemia prolinfocftica (PLL - siglas en ingles), linfoma linfocftico pequeno, leucemia de celulas pilosas, linfoma plasmacitoide, linfoma de celulas del manto, linfoma folicular, linfoma de la zona marginal, incluido linfoma MALT;

■ grado alto: linfoma de celulas B grandes difuso (DLBCL - siglas en ingles, incluidas variantes inmunoblasticas y centroblasticas), linfoma linfoblastico de Burkitt;

o linfoma de celulas T:

■ de grado bajo: T-CLL, T-PLL, micosis fungoides, sfndrome de Sezary;

■ de grado alto: celulas grandes anaplasticas, T-inmunoblastico y linfoblastico.

En otra realizacion preferida, la invencion se refiere al uso de acuerdo con la invencion, en donde la enfermedad es cancer seleccionado del grupo que consiste en tumores mixtos, tumores no diferenciados y metastasis de los mismos.

Ejemplos de tumores mixtos dentro del alcance de la invencion incluyen carcinomas adenoescamosos, tumores mesodermales mixtos, carcinosarcomas y teratocarcinomas.

Ejemplos de otros tumores no diferenciados o metastasis de los mismos dentro del alcance de la invencion incluyen tumores no diferenciados, carcinomas de origen desconocido (CUP - siglas en ingles), metastasis de origen desconocido (MUP - siglas en ingles) y feocromocitoma, carcinoides.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere al uso de una composicion segun se define antes en esta memoria, en donde la composicion de acuerdo con la invencion se administra por via oral, enteral, transdermal, intravenosa, peritoneal o por inyeccion, preferiblemente por via intravenosa.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un kit de preparacion de combinacion farmaceutica para el

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tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion de las celulas, migracion o apoptosis de celulas de mieloma, o angiogenesis, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto 1 de formula (I) de acuerdo con la presente invencion, o un polimorfo, hidrato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y al menos un agente terapeutico adicional 2 y, opcionalmente, destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio- inmunoterapia, caracterizado porque el compuesto 1 de formula (I) esta comprendido dentro de un primer comparti- miento, y el agente 2 quimioterapeutico o terapeutico que se produce en la naturaleza, semi-sintetico o sintetico adicional esta comprendido dentro de un segundo compartimiento, de modo que la administracion a un paciente que lo necesite puede ser simultanea, separada o secuencial.

En una realizacion preferida, la invencion se refiere a un kit de preparacion de combinacion farmaceutica, en donde la formulacion del compuesto 1 de formula (I) de acuerdo con la presente invencion es para administracion por via oral o inyeccion.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere al uso de una combinacion farmaceutica o un kit de preparacion de combinacion farmaceutica para la fabricacion de un medicamento, opcionalmente destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia, para tratar enfermedades que implican una proliferacion de las celulas, una migracion o apoptosis de celulas cancerosas, o angiogenesis, en un cuerpo de mamffero humano o no humano.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere al uso de una cantidad eficaz de un compuesto 1 de formula (I) o un polimorfo, hidrato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional 2, para la fabricacion de una preparacion de combinacion farmaceutica, opcionalmente destinada a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia, para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion de las celulas, migracion o apoptosis de celulas cancerosas, o angiogenesis, en un cuerpo de mamffero humano o no humano.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un metodo para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion de las celulas, migracion o apoptosis de celulas cancerosas, o angiogenesis, metodo que comprende la co-administracion simultanea, separada o secuencial de cantidades eficaces de:

(i) un compuesto 1 de formula (I) o un polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, un isomero optico individual, mezclas de los enantiomeros individuales o racematos de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y

(ii) al menos un agente terapeutico adicional 2;

en forma de una preparacion combinada, opcionalmente destinada a un co-tratamiento con radioterapia o radio- inmunoterapia, a una persona que necesita de un tratamiento de este tipo.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere a los usos descritos anteriormente, caracterizados por un compuesto 1 de formula (I), o su polimorfo, metabolito, hidrato, solvato, un isomero optico individual, mezclas de los enantiomeros individuales o racematos de los mismos, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra de manera intermitente o en una dosificacion diaria, de modo que el nivel en plasma de la sustancia activa se encuentre entre 10 y 5000 nM durante al menos 12 horas del intervalo de dosificacion.

La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" ha de dar a entender la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico que educira la respuesta biologica o medica de un tejido, sistema, animal o ser humano que esta siendo buscada por un investigador o medico.

Tal como se utiliza en esta memoria, el termino "composicion" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinacion de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Tal como ya se ha mencionado antes, dentro del significado de la presente invencion, los componentes 1 y 2 de la composicion para una terapia de combinacion se pueden administrar por separado (lo que implica que se formulen por separado) o juntos (lo que implica que se formulen juntos). Asf, la administracion de un elemento de la combinacion de la presente invencion puede ser anterior, concurrente a o subsiguiente a la administracion del otro elemento de la combinacion.

De acuerdo con la presente invencion, los elementos de la combinacion de 1 y 2 se pueden administrar por via oral (incluida la via bucal o sublingual), enterica, parenteral (por ejemplo inyeccion intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdermal o subcutanea, o por implante), vfas de administracion nasal, vaginal, rectal o topica (por ejemplo gotas oculares) y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones de unidad de dosificacion adecuadas que contienen soportes, adyuvantes y vehfculos convencionales no toxicos y farmaceuticamente aceptables, apropiados para cada via de administracion.

En una realizacion preferida, el elemento 1 de la combinacion de acuerdo con la invencion se administra por via oral,

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enterica, transdermal, intravenosa, peritoneal o por inyeccion, preferiblemente por via intravenosa.

Las composiciones farmaceuticas para la administracion de los componentes 1 y 2 de esta invencion pueden presentarse convenientemente en una forma de unidad de dosificacion y pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de farmacia. Todos los metodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el soporte que esta constituido por uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmaceuticas se preparan asociando uniforme e fntimamente los ingredientes activos con un soporte lfquido o un soporte solido finamente dividido, o ambos, y luego, en caso necesario, moldeando el producto a la forma de dosificacion deseada. En las composiciones farmaceuticas, los compuestos activos estan incluidos en una cantidad suficiente para producir el efecto farmacologico deseado.

Las composiciones farmaceuticas que contienen los ingredientes activos 1 y 2, por separado o juntos, que son adecuadas para la administracion por via oral, pueden estar en forma de unidades discretas, tales como capsulas duras o blandas, comprimidos, trociscos o pastillas, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de los ingredientes activos, o en forma de un polvo dispersable o granulos, o en forma de una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o en forma de jarabes o elixires, o en forma de una emulsion de aceite en agua o una emulsion de agua en aceite.

Formas de dosificacion destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas y composiciones de este tipo.

Los excipientes utilizados pueden ser, por ejemplo: (a) diluyentes inertes, tales como manitol, sorbitol, carbonato calcico, almidon pregelatinizado, lactosa, fosfato calcico o fosfato sodico; (b) agentes granulantes o desintegrantes, tales como povidona, copovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, almidon de mafz, acido algfnico, crospovidona, glicolato sodico de almidon, croscarmelosa o polacrilina potasica; (c) agentes ligantes, tales como celulosa microcristalina o acacia; y (d) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico, acido fumarico o talco.

En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de capsulas de gelatina dura o de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa), en donde los ingredientes activos 1 o 2, por separado o juntos, se mezclan con un diluyente solido inerte, por ejemplo almidon pregelatinizado, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolfn, o se dispensan a traves de una formulacion en nodulos. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina lfquida, trigliceridos de cadena media o aceite de oliva.

Los comprimidos, capsulas o nodulos pueden estar sin revestir o pueden ser revestidos por tecnicas conocidas para demorar la desintegracion y absorcion en el tracto gastrointestinal y, con ello, proporcionar una accion retardada o una accion sostenida a lo largo de un periodo mas prolongado. Por ejemplo, se puede utilizar un material retardador en el tiempo, tal como acetato-ftalato de celulosa o acetato-succinato de hidroxipropilcelulosa, o un material de liberacion sostenida, tal como etilcelulosa o copolfmero de metacrilato de amonio (tipo B).

Formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral de acuerdo con la presente invencion incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comunmente utilizados en la tecnica, tal como agua. Junto a diluyentes inertes de este tipo, las composiciones tambien pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, y agentes edulcorantes, saboreantes, perfumantes y conservantes.

Suspensiones acuosas de acuerdo con la presente invencion contienen normalmente los materiales 1 y 2 activos, por separado o juntos, en mezcla con excipientes adecuados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Excipientes de este tipo pueden ser (a) agentes de suspension, tales como hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica, metilcelu- losa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia; (b) agentes dispersantes o humectantes que pueden ser (b.1) un fosfatido que se produce en la naturaleza, tal como lecitina, (b.2) un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), (b.3) un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, (b.4) un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o (b.5) un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen-sorbitan.

Las suspensiones acuosas pueden contener tambien: uno o mas conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo

0 n-propilo; uno o mas agentes colorantes; uno o mas agentes saboreantes; y uno o mas agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Suspensiones oleosas de acuerdo con la presente invencion pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos

1 y 2, por separado o juntos, en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente

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espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetflico. Pueden anadirse agentes edulcorantes y agentes saboreantes para proporcionar una preparacion oral degustable. Estas composiciones se pueden preparar mediante la adicion de un antioxidante, tal como acido ascorbico.

Polvos dispersables y granulos son formulaciones adecuadas para la preparacion de una suspension acuosa de acuerdo con la presente invencion. En estas formulaciones, los ingredientes activos 1 y 2 estan presentes, por separado o juntos, en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspension y uno o mas conservantes. Ejemplos adecuados de agentes dispersantes o humectantes, agentes de suspension y conservantes son los ya mencionados antes en esta memoria. Tambien pueden estar presentes excipientes adicionales, tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, saboreantes y colorantes. Ejemplos adecuados de excipientes son los ya mencionados antes en esta memoria.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden estar tambien en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, tal como parafina lfquida, o una mezcla de los mismos.

Agentes emulsionantes adecuados pueden ser (a) gomas que se presentan en la naturaleza, tales como goma acacia y goma tragacanto, (b) fosfatidos que se presentan en la naturaleza, tal como soja y lecitina, (c) esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, (d) productos de condensacion de dichos esteres parciales con oxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno-sorbitan. Las emulsiones pueden tambien contener agentes edulcorantes y saboreantes.

Jarabes y elixires de acuerdo con la presente invencion pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Formulaciones de este tipo tambien pueden contener un conservante y agentes saboreantes y colorantes.

Las composiciones farmaceuticas que contienen 1 y 2, por separado o juntos, pueden estar en forma de una suspension o solucion acuosa u oleaginosa esteril inyectable. La suspension se puede formular de acuerdo con metodos conocidos, utilizando los agentes de dispersion o humectantes adecuados y agentes de suspension que han sido mencionados antes en esta memoria. Una preparacion inyectable esteril adecuada puede ser tambien una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo una solucion en 1,3-butano-diol. Ejemplos de vehfculos y disolventes aceptables adecuados, que se pueden emplear, son agua, solucion de Ringer y una solucion isotonica de cloruro de sodio. Ademas, como disolvente o medio de suspension se puede emplear convencionalmente aceites esteriles fijos. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos monogliceridos o digliceridos sinteticos. Ademas, acidos grasos, tal como acido oleico, encuentran uso en la preparacion de productos inyectables de acuerdo con la presente invencion.

Preparaciones para la administracion parenteral de acuerdo con la presente invencion que contienen 1 y 2, por separado o juntos, incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles.

Ejemplos de disolventes o vehfculos no acuosos adecuados para las preparaciones de acuerdo con la presente invencion son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de mafz, gelatina, y esteres organicos inyectables, tal como oleato de etilo. Formas de dosificacion de este tipo tambien pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Estos se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. Tambien se pueden fabricar en forma de composiciones solidas esteriles que se pueden reconstituir en agua esteril, o algun otro medio inyectable esteril, inmediatamente antes del uso.

Los elementos 1 y 2 de la combinacion de esta invencion tambien se pueden administrar en forma de supositorios para la administracion por via rectal. Composiciones de este tipo se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperaturas ordinarias, pero lfquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundira en el recto para liberar el ingrediente activo. Materiales de este tipo son manteca de cacao, grasa dura y polietilenglicoles.

Las composiciones para la administracion por via bucal, nasal o sublingual de acuerdo con la presente invencion se pueden preparar con excipientes convencionales, bien conocidos en la tecnica.

Para la administracion topica, los elementos 1 y 2 de la combinacion de esta invencion se pueden formular, por separado o juntos, en preparaciones lfquidas o semi-lfquidas. Ejemplos de preparaciones adecuadas son: linimentos, lociones, aplicaciones; emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite, tales como cremas, unguentos, geles o pastas, incluidas pastas dentffricas; soluciones o suspensiones, tales como gotas.

La dosificacion de los ingredientes activos en las composiciones de acuerdo con la presente invencion puede variarse, a pesar de que la cantidad de los ingredientes activos 1 y 2 sera tal que se obtenga una forma de dosificacion

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adecuada. Por lo tanto, la dosificacion seleccionada y la forma de dosificacion seleccionada dependeran del efecto terapeutico deseado, de la via de administracion y de la duracion del tratamiento. Intervalos de dosificacion adecuados para la combinacion oscilan desde la dosis tolerada maxima para el agente sencillo a dosis menores, por ejemplo a un decimo de la dosis tolerada maxima.

En lo que sigue se ilustra la presente invencion a traves de ejemplos de composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto 1 de estructura qufmica (I) en combinacion con uno de los participates 2 de la combinacion antes mencionados, y mediante estudios de combinacion in vivo que demuestran la potencia de la combinacion para inhibir la proliferacion y/o para inducir la apoptosis de celulas tumorales. En estos ejemplos, el compuesto 1 de estructura qufmica (I) es 4-[[(7R)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-W-(1-metil-4- piperidinil)-benzamida, que es un compuesto de formula (I) de acuerdo con la invencion (Compuesto ejemplificado n° 46 en la Tabla 1).

Se senala que la materia objeto que no esta abarcada dentro del alcance de las reivindicaciones no forma parte de invencion aquf reivindicada.

Combinacion del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 e irinotecan (Estudio de combinacion en el modelo de cancer de colon HCT 116)

Objetivo del estudio

El compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 es un potente y selectivo inhibidor de la serina/treonina quinasa PLK-1. Irinotecan (vendido bajo el nombre comercial Campto®) es un agente quimioterapeutico convencional para el tratamiento de carcinomas colorrectales. Estudios previos han demostrado que el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 e irinotecan son activos sobre tumores derivados de HCT 116 en ratones desprovistos del sistema inmune. El objetivo del presente estudio era confirmar la eficacia anticancerfgena de dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, irinotecan y la combinacion del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 e irinotecan, en el modelo de carcinoma de colon humano HCT 116 desarrollado como xenoinjerto en ratones desprovistos del sistema inmune. Para facilitar la deteccion de efectos aditivos, sinergicos o antagonistas se utilizaron dosis suboptimas de ambos compuestos.

Diseno del estudio

Modelo: carcinoma de colon humano HCT 116, desarrollado en forma de xenoinjertos subcutaneos en ratones desprovistos del sistema inmune.

Grupos de tratamiento (10 animales por grupo):

Controles vehfculo, i.v., una vez a la semana durante 6 semanas ((q7d)x6)

Compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1

30 mg/kg, i.v., una vez a la semana durante 10 semanas ((q7d)x10)

Irinotecan 12,5 mg/kg, i.p., una vez a la semana durante 10 semanas ((q7d)x10)

Combinacion 30 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, i.v., una vez a la semana durante 10 semanas ((q7d)x10) y 12,5 mg/kg de irinotecan, i.p., una vez a la semana (« 1 h despues del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1) durante 10 semanas ((q7d)x10)

Los volumenes de los tumores y los pesos de los animales se registraron 3 veces por semana. La evaluacion de los resultados de la terapia se baso en los volumenes absolutos de tumores individuales.

Material y Metodos:

Los ratones eran Bom/Tac:NMRI-nu/nu hembras. El compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 se disolvio en acido clorhfdrico (0,1 N) diluido con NaCl al 0,9%, y se inyecto por via intravenosa en la vena de la cola. Un concentrado de infusion de irinotecan se diluyo con NaCl al 0,9% y se inyecto por via intraperitoneal. El volumen de administracion era de 10 mL por kg de peso corporal para ambos compuestos. Los tumores HCT 116 se establecieron a partir de celulas HCT 116 cultivadas. Los volumenes de los tumores se determinaron tres veces por semana utilizando un calibrador. El peso de los ratones se determino como un indicador de la tolerabilidad en los mismos dfas. Las muestras de plasma se tomaron el ultimo dfa del tratamiento.

Resultados principales (veanse las Figuras 1.1-1.3)

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Breve descripcion de las Figuras

Figura 1.1 - Respuestas del tumor HCT 116 al tratamiento con 30 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 12,5 mg/kg de irinotecan o ambos.

Los ratones portadores de tumores HCT 116 fueron tratados por via intravenosa con 30 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, una vez a la semana ((q7d)x10), con 12,5 mg/kg de irinotecan, una vez a la semana ((q7d)x10), con ambos en paralelo ((q7d)x10) o una vez a la semana con el vehfculo solo, y se registraron a lo largo del tiempo los volumenes medianos de los tumores. El dfa 1 era el primer dfa, el dfa 64 el ultimo dfa del tratamiento y el dfa 121 el dfa final del estudio. Los triangulos indican los dfas de tratamiento.

Figura 1.2 - Dias hasta que los tumores HCT 116 alcanzaron un volumen de 1000 mm3.

Ratones portadores de tumores HCT 116 fueron tratados con 30 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, i.v. una vez a la semana ((q7d)x10), con 12,5 mg/kg de irinotecan i.p. una vez a la semana ((q7d)x10), o una combinacion de ambos compuestos ((q7d)x10) a dosis respectivas. Los ratones tratados con vehfculo (una vez a la semana) se utilizaron como controles. Se registraron los dfas individuales hasta que los tumores HCT 116 alcanzaron un volumen de 1000 mm3. Cada sfmbolo representa un tumor individual. Las lfneas horizontales representan los dfas medianos.

Figura 1.3 - Cambio del peso corporal en respuesta al tratamiento con 30 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 12,5 mg/kg de irinotecan o ambos. Ratones portadores de tumores HCT 116 fueron tratados por via intravenosa con 30 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, una vez a la semana ((q7d)x10), con 12,5 mg/kg de irinotecan, una vez a la semana ((q7d)x10), con ambos en paralelo ((q7d)x10) o una vez a la semana con el vehfculo solo, y se registraron a lo largo del tiempo los cambios medios del peso corporal. El dfa 1 era el primer dfa, el dfa 64 el ultimo dfa del tratamiento y el dfa 121 el dfa final del estudio. Los triangulos indican los dfas de tratamiento.

Resultados el dfa 39 (fin de los controles):

30 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, i.v., demoran significativamente el desarrollo del tumor HCT 116 (T/C = 20%, p < 0,001).

12,5 mg/kg de irinotecan, i.p., demoran significativamente el desarrollo del tumor (T/C = 25%, p < 0,001).

La administracion combinada de 30 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y 12,5 mg/kg de irinotecan demora significativamente el desarrollo del tumor (T/C = 8%, p < 0,001).

30 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 12,5 mg/kg de irinotecan y su combinacion son bien tolerados. Los ratones control ganaron un 10,3% de peso corporal. Los ratones tratados con 30 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 mostraron un incremento de peso corporal del 8,6%, los ratones tratados con 12,5 mg/kg de irinotecan ganaron una media de 5,9% de peso corporal y los ratones tratados con la combinacion ganaron un 5,5 % de peso corporal.

Resultados el dfa 121 (fin del estudio):

El tratamiento semanal (hasta el dfa 64) con el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, irinotecan o una combinacion de los mismos demora el tiempo medio hasta alcanzar un volumen del tumor de 1000 mm3 durante 33,7 dfas, 35,1 dfas o 56,0 dfas, respectivamente.

Conclusiones

Un tratamiento con dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 o irinotecan demora significativamente el desarrollo del tumor y es bien tolerado. El tratamiento con la combinacion de dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 e irinotecan muestra una demora significativa en el desarrollo y una eficacia mayor que cualquiera de los compuestos solos, sin una disminucion de la tolerabilidad.

La comparacion de la demora en el desarrollo (tiempo hasta que el tamano del tumor alcanza 1000 mm3) muestra un efecto aditivo/sinergico.

Combinacion del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y docetaxel (Modelo de pulmon NCI-H460)

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Objetivo del estudio

El compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 es un potente y selectivo inhibidor de la serina/treonina quinasa PLK-1. Docetaxel (vendido bajo el nombre comercial Taxotere®) es un agente quimioterapeutico convencional para el tratamiento del cancer de pulmon. Estudios previos han demostrado que el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 es activo sobre xenoinjertos de ratones desprovistos del sistema inmune derivados de la lfnea de celulas de cancer de pulmon humana NCI-H460. El objetivo del presente estudio era confirmar los efectos anticancerfgenos de dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y docetaxel en el desarrollo del tumor NCI-H460 cuando se administra solo o en combinacion. Para facilitar la deteccion de efectos aditivos, sinergicos o antagonistas se utilizaron dosis suboptimas de ambos compuestos.

Diseno del estudio

Modelo: modelo de carcinoma de pulmon de celulas no pequenas humano NCI-H460, desarrollado en forma de xenoinjertos subcutaneos en ratones desprovistos del sistema inmune.

Grupos de tratamiento (administracion intravenosa, 10 animales por grupo):

Controles: vehfculo, una vez a la semana durante 4 semanas ((q7d)x4)

Compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1

50 mg/kg, una vez a la semana durante 4 semanas ((q7d)x4)

Docetaxel15 mg/kg, una vez a la semana durante 4 semanas ((q7d)x4)

Combinacion50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, una vez a la semana durante 4 semanas ((q7d)x4) y 15 mg/kg de Docetaxel, una vez a la semana (3 dfas despues del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1) durante 4 semanas ((q7d)x4)

Material y Metodos:

Los ratones eran Bom/Tac:NMRI-nu/nu hembras. El compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 se disolvio en acido clorhfdrico (0,1 N) diluido con NaCl al 0,9%, y se inyecto por via intravenosa en la vena de la cola. Un concentrado de infusion de docetaxel se diluyo con NaCl al 0,9% y se inyecto por via intravenosa. El volumen de administracion era de 10 mL por kg de peso corporal para ambos compuestos. Los tumores NCI-H460 se establecieron a partir de celulas NCI-H460 cultivadas. Los volumenes de los tumores se determinaron tres veces por semana utilizando un calibrador. El peso de los ratones se determino como un indicador de la tolerabilidad en los mismos dfas. Las muestras de plasma se tomaron el ultimo dfa del tratamiento.

Resultados principales (veanse las Figuras 2.1-2.3)

Breve descripcion de las Figuras

Figura 2.1 - Las respuestas del tumor NCI-H460 al tratamiento con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 15 mg/kg de docetaxel o ambos. Los ratones portadores de tumores NCI-H460 fueron tratados por via intravenosa con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, una vez a la semana ((q7d)x4), con 15 mg/kg de docetaxel, una vez a la semana ((q7d)x4), con ambos en paralelo o una vez a la semana con el vehfculo solo, y se registraron a lo largo del tiempo los volumenes medianos de los tumores. El dfa 1 era el primer dfa, el dfa 25 el ultimo dfa del tratamiento y el dfa 43 el dfa final del calculo del volumen mediano de los tumores. Los triangulos indican los dfas de tratamiento.

Figura 2.2 - Dfas hasta que los tumores NCI-H460 alcanzaron un volumen de 1000 mm3. Ratones portadores de tumores NCI-H460 fueron tratados con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, i.v. una vez a la semana ((q7d)x4), con 15 mg/kg de docetaxel i.v. una vez a la semana ((q7d)x4), o una combinacion de ambos compuestos a las mismas dosis. Los ratones tratados con vehfculo (una vez a la semana) se utilizaron como controles. Se registraron los dfas individuales hasta que los tumores NCI-H460 alcanzaron un volumen de 1000 mm3. Cada sfmbolo representa un tumor individual. Las lfneas horizontales representan los dfas medianos.

Figura 2.3 - Cambio del peso corporal en respuesta al tratamiento con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 15 mg/kg de docetaxel o ambos. Los ratones portadores de tumores NCI-H460 fueron tratados por via intravenosa con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, una vez a la semana ((q7d)x4), con 15 mg/kg de docetaxel, una vez a la semana ((q7d)x4), con ambos en paralelo o una vez a la semana con el vehfculo solo,

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y se registraron a lo largo del tiempo los cambios medios del peso corporal. El dfa 1 era el primer dfa, el dfa 25 el ultimo dfa del tratamiento y el dfa 43 el dfa final del calculo de los pesos corporales medianos. Los triangulos indican los dfas de tratamiento.

Resultados el dfa 17 (fin de los controles)

50 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, i.v., una vez a la semana no demoran significativamente el desarrollo del tumor NCI-H460 (T/C = 65%, p < 0,05). 15 mg/kg de docetaxel, i.v., una vez a la semana demoran significativamente el desarrollo del tumor (T/C = 42%, p < 0,05).

La administracion combinada de 50 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y 15 mg/kg de docetaxel demoran significativamente el desarrollo del tumor (T/C = 26%, p < 0,001).

50 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 son bien tolerados.

15 mg/kg de docetaxel administrados solos o en combinacion no son bien tolerados. Los ratones tratados con 15 mg/kg de docetaxel perdieron de media un 4,8% de peso corporal hasta el dfa 17. La combinacion de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y docetaxel indujeron una perdida del peso corporal de 8,3%.

Resultados hasta el dfa 71 (fin del estudio):

El tratamiento semanal (hasta el dfa 25) con el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, docetaxel o una combinacion de los mismos demora el tiempo medio hasta alcanzar un volumen del tumor de 1000 mm3 durante 4,0 dfas, 10,5 dfas o 28,0 dfas en comparacion con los controles, respectivamente.

Ratones tratados con 15 mg/kg de docetaxel perdieron adicionalmente peso corporal (hasta un 9,4% el dfa 24) y hubo que eutanizar a un raton debido a una grave perdida de peso corporal. Los ratones tratados simultaneamente con el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y docetaxel perdieron adicionalmente peso corporal (hasta un 10,4% el dfa 24) y hubo que eutanizar a dos ratones debido a una grave perdida de peso corporal.

Conclusiones

Un tratamiento con dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 no demora significativamente el desarrollo del tumor (T/C = 65%, p > 0,05).

Docetaxel demora significativamente el desarrollo del tumor (T/C = 42%, p < 0,05).

Una combinacion del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y docetaxel muestra una demora significativa en el desarrollo en comparacion con los controles (T/C = 26%, p < 0,001). La diferencia con el tratamiento sencillo con el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 es tambien significativa (p < 0,01), lo que indica que los dos agentes podrfan actuar al menos de forma aditiva.

Combinacion del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y gemcitabina (Modelo de pancreas BxPC-3)

Objetivo del estudio

El compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 es un potente y selectivo inhibidor de la serina/treonina quinasa PLK-1. Gemcitabina (vendida bajo el nombre comercial Gemzar®) es un agente quimioterapeutico convencional para el tratamiento de adenocarcinomas pancreaticos. El objetivo del presente estudio era confirmar la eficacia anti- cancerfgena de dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, gemcitabina y su combinacion en el modelo de adenocarcinoma de pancreas humano BxPC-3, desarrollado como xenoinjerto en ratones desprovistos del sistema inmune. Para facilitar la deteccion de efectos aditivos, sinergicos o antagonistas se utilizaron dosis suboptimas de ambos compuestos.

Diseno del estudio

Modelo: modelo de adenocarcinoma humano BxPC-3, desarrollado en forma de xenoinjertos subcutaneos en ratones desprovistos del sistema inmune.

Grupos de tratamiento (10 animales por grupo):

Controles: vehfculo, i.v., una vez a la semana durante 4 semanas ((q7d)x4)

Compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1

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50 mg/kg, i.v., una vez a la semana durante 6 semanas ((q7d)x6)

Gemcitabina 100 mg/kg, i.p., una vez a la semana durante 6 semanas ((q7d)x6)

Combinacion 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, i.v., una vez a la semana durante 6 semanas ((q7d)x6) y 100 mg/kg de gemcitabina, i.p., una vez a la semana (« 1 h despues del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1) durante 6 semanas ((q7d)x6)

Material y Metodos:

Los ratones eran Bom/Tac:NMRI-nu/nu hembras. El compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 se disolvio en acido clorhfdrico (0,1 N) diluido con NaCl al 0,9%, y se inyecto por via intravenosa en la vena de la cola. Un concentrado de infusion de gemcitabina se diluyo con NaCl al 0,9% y se inyecto por via intraperitoneal. El volumen de administracion era de 10 mL por kg de peso corporal para ambos compuestos. Los tumores BxPC-3 se establecieron a partir de BxPC-3 cultivados. Los volumenes de los tumores se determinaron tres veces por semana utilizando un calibrador. El peso de los ratones se determino como un indicador de la tolerabilidad en los mismos dfas. Las muestras de plasma se tomaron el ultimo dfa del tratamiento.

Resultados principales (veanse las Figuras 3.1-3.2)

Breve descripcion de las Figuras

Figura 3.1 - Las respuestas del tumor BxPC-3 al tratamiento con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 100 mg/kg de gemcitabina o ambos.Ratones portadores de tumores BxPC-3 fueron tratados por via intravenosa con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, una vez a la semana ((q7d)x6), con 100 mg/kg de gemcitabina, una vez a la semana ((q7d)x6), con ambos en paralelo o una vez a la semana con el vehfculo solo, y se registraron a lo largo del tiempo los volumenes medianos de los tumores. El dfa 1 era el primer dfa, el dfa 36 el ultimo dfa del tratamiento y el dfa 26 el dfa final del calculo del volumen mediano de los tumores.

Figura 3.2 - Cambio del peso corporal en respuesta al tratamiento con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 100 mg/kg de gemcitabina o ambos. Ratones portadores de tumores BxPC-3 fueron tratados por via intravenosa con 50 mg/kg de compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, una vez a la semana ((q7d)x6), con 100 mg/kg de gemcitabina una vez a la semana ((q7d)x6), con ambos en paralelo o una vez a la semana con el vehfculo solo, y se registraron a lo largo del tiempo los cambios medios del peso corporal. El dfa 1 era el primer dfa, el dfa 36 el ultimo dfa del tratamiento y el dfa 43 el ultimo dfa del calculo de los pesos corporales medianos. Los triangulos indican los dfas de tratamiento.

Resultados el dfa 26 (fin de los controles):

50 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, i.v., demoran significativamente el desarrollo del tumor HCT 116 (T/C = 28%).

100 mg/kg de gemcitabina, i.p., solo demoran marginalmente el desarrollo del tumor (T/C = 65%). No fueron toleradas dosis mayores de gemcitabina.

Una administracion combinada de 50 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y 100 mg/kg de gemcitabina demoran el desarrollo del tumor en la misma medida que el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 solo (T/C = 24%).

50 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, 100 mg/kg de gemcitabina y su combinacion fueron bien tolerados. Los ratones control ganaron un 6,2% de peso corporal. Los ratones tratados con 50 mg/kg del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 mostraron un incremento de peso corporal del 8,2%, los ratones tratados con 100 mg/kg de gemcitabina ganaron una media de 8,8% de peso corporal y los ratones tratados con la combinacion ganaron un 8,5 % de peso corporal.

Resultados el dfa 43 (fin del estudio):

El tratamiento semanal (hasta el dfa 36) con el compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y gemcitabina demora el tiempo medio hasta alcanzar un volumen del tumor de 1000 mm3 en la misma medida. No existe una diferencia significativa entre los dos grupos de tratamiento.

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Conclusiones

Un tratamiento con dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 demora significativamente el desarrollo del tumor y es bien tolerado. En contraposicion, la dosis tolerada maxima de gemcitabina no da como resultado una actividad anti-tumoral significativa.

El tratamiento con la combinacion de dosis suboptimas del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1 y gemcitabina muestra una demora en el desarrollo equiparable a la del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, lo que indica que los dos agentes no actuan de modo antagonista en este modelo.

Un procedimiento para la fabricacion del compuesto ejemplificado n° 46 de la Tabla 1, es decir el compuesto 4-[[(7R)-8- ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidinil)-benzamida, se describe en el documento WO 03/20722, asf como en el documento WO 04/76454, que se incorporan en esta memoria como referencia.

Sin embargo, con el fin de una mayor complecion, tambien se describe aquf en lo que sigue un procedimiento para la fabricacion del compuesto 4-[[(7R)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-W-(1- metil-4-piperidinil)-benzamida. Este metodo ha de entenderse como una ilustracion de la invencion, sin limitarlo a su materia objeto.

Sfntesis de 4-[[(7R)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-W-(1-metil-4-

piperidinil)-benzamida

Para la sfntesis, se prepara en primer lugar un compuesto intermedio Z3 segun se describe mas abajo.

54,0 g (0,52 mol) de acido D-2-aminobutfrico se suspenden en 540 mL de metanol y se reunen lentamente con 132 g

N

NN

imagen3

imagen4

(1,1 mol) de cloruro de tionilo al tiempo que se enfrfa con hielo. La mezcla se somete a reflujo durante 1,5 h y luego se evapora. El aceite remanente se combina con 540 mL de terc.-butilmetileter, y los cristales incoloros formados se filtran con succion.

Rendimiento: 78,8 g de un compuesto Z3a (cristales incoloros)

74,2 g del compuesto Z3a y 43,5 mL (0,49 mol) de ciclopentanona se disuelven en 800 mL de diclorometano. Despues de la adicion de 40,0 g (0,49 mol) de acetato de sodio y 150,0 g (0,71 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio a 0°C, la mezcla se agita durante 12 h a la temperatura ambiente y luego se anaden 500 mL de una solucion de hidrogeno- carbonato de sodio al 20%. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases organicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se evaporan.

Rendimiento: 85,8 g de un compuesto Z3b (aceite amarillo claro)

40,0 g del compuesto Z3b y 30,0 g (0,22 mol) de carbonato de potasio se suspenden en 600 mL de acetona y se reunen con 45,0 g (0,23 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina en 200 mL de acetona, al tiempo que se enfrfa con hielo. Despues de 12 h, se anaden 5,0 g adicionales de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina, y se agita durante 3 h. La mezcla de reaccion se evapora, se recoge en 800 mL de acetato de etilo y 600 mL de agua y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se evaporan.

Rendimiento: 75,0 g de un compuesto Z3c (aceite pardo)

100 g del compuesto Z3c se disuelven en 650 mL de acido acetico glacial y, a 70°C, se anaden en tandas 20 g de

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polvo de hierro. La mezcla se agita durante 1 h a 70°C y luego durante 1,5 h a 100°C y despues se filtra en caliente a traves de diatomita (tierra de diatomeas). La mezcla de reaccion se evapora, se recoge en metanol/diclorometano, se aplica a gel de sflice y se purifica con acetato de etilo mediante extraccion de Soxhlet. El disolvente se separa y el residuo se agita con metanol.

Rendimiento: 30,0 g de un compuesto Z3d (cristales pardos claros)

25.0 g del compuesto Z3d y 6,5 mL (0,1 mol) de yoduro de metilo se disponen en 250 mL de dimetilacetamida y, a - 10°C, se anaden 3,8 g (0,95 mol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral. Esto se agita durante 20 min a 0°C, despues durante 30 min a la temperatura ambiente y, finalmente, se anade hielo. La mezcla de reaccion se evapora y se reune con 300 mL de agua. El precipitado formado se filtra con succion y se lava con eter de petroleo.

Rendimiento: 23,0 g de un compuesto Z3e (solido incoloro)

6.0 g del compuesto Z3e y 5,1 g (31 mmol) de acido 4-amino-3-metoxibenzoico se suspenden en 90 mL de etanol y 350 mL de agua, se reunen con 3,5 mL de acido clorhfdrico concentrado y se someten a reflujo durante 48 h. La mezcla de reaccion se evapora, el residuo se agita con metanol/dietil-eter y el precipitado formado se filtra con succion.

Rendimiento: 6,3 g de un compuesto Z3 (cristales beis claros)

4-[[(7R)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil]amino]-3-metoxi-W-(1-metil-4-piperidinil)- benzamida se obtiene como se describe mas abajo.

0,15 g del compuesto Z3, 0,12 g de TBTU, 0,12 mL de DIPEA se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Despues se anaden 50 mg de 1-metil-4-aminopiperidina, y la mezcla se agita durante 2,5 horas adicionales a 25°C. La solucion se extrae luego con agua y despues se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo caliente y se cristaliza en eter y eter de petroleo.

Rendimiento: 0,025 g de cristales blancos. P.f.: 203°C en forma de una base.

Todos los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion se pueden preparar mediante los metodos de sfntesis A descritos aquf en lo que sigue, mientras que los sustituyentes de formula general (A1) a (A9) tienen los significados dados antes en esta memoria. Este metodo ha de entenderse como una ilustracion de la invencion sin limitarlo a su materia objeto.

Metodo A

ETAPA 1A

Un compuesto de formula (A1) se hace reaccionar con un compuesto de formula (A2) para obtener un compuesto de formula (A3) (Diagrama 1A). Esta reaccion se puede llevar a cabo de acuerdo con el documento WO 00/43369 o WO 00/43372. El compuesto (A1) esta comercialmente disponible, por ejemplo de City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, EE.UU. El compuesto (A2) se puede preparar mediante procesos conocidos a partir de la bibliograffa: (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; (b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; (c) R.K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; (d) F.E. Dutton, B.H.Byung, Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; (e) J.M. Ranajuhi, M.M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384).

Diagrama 1A

O

'O

,A

or n ci

+

imagen5

(A1) (A2)

O

imagen6

°'R1

+

(A3)

En la Etapa 1A, 1 equivalente del compuesto (A1) y 1 a 1,5 equivalentes, preferiblemente 1,1 equivalentes de una base, preferiblemente carbonato de potasio, hidrogeno-carbonato de potasio, carbonato de sodio o hidrogeno-

A una temperatura de 0 a 15°C, preferiblemente 5 a 10°C, se anade gota a gota 1 equivalente de un aminoacido de 5 formula (A2), disuelto en un disolvente organico, por ejemplo acetona, tetrahidrofurano, dietileter, ciclohexano o dioxano. La mezcla de reaccion se calienta hasta una temperatura de 18°C a 30°C, de preferencia a aproximadamente 22°C, con agitacion y luego se agita durante 10 a 24 horas adicionales, de preferencia aproximadamente 12 horas. Despues, el diluyente se separa por destilacion, el residuo se reune con agua y la mezcla se extrae dos a tres veces con un disolvente organico, tal como dietileter o acetato de etilo, preferiblemente acetato de etilo. Los extractos 10 organicos reunidos se secan y el disolvente se separa por destilacion. El residuo (compuesto A3) se puede utilizar en la Etapa 2 sin ninguna purificacion previa.

ETAPA 2A

El compuesto obtenido en la Etapa 1A (A3) se reduce en el grupo nitro y se cicla para formar el compuesto de formula (A4) (Diagrama 2A).

15 Diagrama 2A

imagen7

En la Etapa 2A, 1 equivalente del compuesto nitro (A3) se disuelve en un acido, preferiblemente acido acetico glacial, acido formico o acido clorhfdrico, preferiblemente acido acetico glacial, y se calienta hasta 50 a 70°C, de preferencia a aproximadamente 60°C. Luego se anade un agente reductor, por ejemplo zinc, estano o hierro, preferiblemente virutas 20 de hierro, para completar la reaccion exotermica, y la mezcla se agita durante 0,2 a 2 horas, de preferencia 0,5 horas, a 100 hasta 125°C, de preferencia a aproximadamente 117°C. Despues de enfriar hasta la temperaturta ambiente, la sal de hierro se separa por filtracion y el disolvente se separa por destilacion. El residuo se recoge en un disolvente o mezcla de disolventes, por ejemplo acetato de etilo o diclorometilo/metanol 9/1 y solucion semisaturada de NaCl y, por ejemplo, se filtra a traves de tierra de diatomeas. La fase organica se seca y se evapora. El residuo (compuesto (A4)) 25 se puede purificar mediante cromatograffa o mediante cristalizacion o se puede utilizar en forma del producto bruto en la etapa 3A de la sfntesis.

ETAPA 3A

El compuesto obtenido en la Etapa 2A (A4) se puede hacer reaccionar mediante sustitucion electrofila, tal como se demuestra en el Diagrama 3A, para obtener el compuesto de formula (A5).

30 Diagrama 3A

imagen8

(A4)

imagen9

En la Etapa 3A, 1 equivalente de la amida de formula (A4) se disuelve en un disolvente organico,

por ejemplo

dimetilformamida o dimetilacetamida, preferiblemente dimetilacetamida, y se enfrfa hasta aproximadamente -5 a 5°C, de preferencia a 0°C.

Despues, se anaden 0,9 a 1,3 equivalentes de hidruro de sodio y 0,9 a 1,3 equivalentes de un reactivo de metilacion, por ejemplo yoduro de metilo. La mezcla de reaccion se agita durante 0,1-3 horas, de preferencia aproximadamente 1 5 hora, a aproximadamente 0 a 10 iC, de preferencia a aproximadamente 5i C, y se puede opcionalmente dejar reposar durante 12 horas adicionales a esta temperatura. La mezcla de reaccion se vierte sobre agua helada y el precipitado se afsla. El resiudo (compuesto (A5)) se puede purificar mediante cromatograffa, preferiblemente sobre gel de sflice, o mediante cristalizacion, o se puede utilizar en forma de un producto bruto en la Etapa 4A.

Etapa 4A

10 La aminacion del compuesto (A5) obtenido en la Etapa 3A para proporcionar el compuesto de formula (A9) (Diagrama 4A) se puede llevar a cabo utilizando los metodos conocidos de la bibliograffa, para las variantes 4.1 A, a partir de, por ejemplo, (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221 o (b) F.H.S. Curd, F.C. Rose, J. Chem. Soc. 1946, 343-348 para las variantes 4.2 A a partir de, por ejemplo, (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131, (b) Ghosh y Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513, o (c) N.P. Reddy y M. Tanaka Tetrahefdron Lett. 1997, 38, 15 4807-4810.

Diagrama 4A

NH,

imagen10

I

N^V°

xXM

I

R

(A9)

HN N N

■a

R3

(A8)

imagen11

R

Por ejemplo, en la variante 4.1 A, 1 equivalente del compuesto (A5) y 1 a 3 equivalentes, de preferencia aproximadamente 2 equivalentes del compuesto (A6) se calientan sin un disolvente o en un disolvente organico, tal

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como, por ejemplo, sulfolano, dimetilformamida, dimetilacetamida, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido o dioxano, preferiblemente sulfolano, durante 0,1 a 4 horas, de preferencia 1 hora, a 100 hasta 220°C, preferiblemente a aproximadamente 160°C. Despues del enfriamiento, el producto (A9) se cristaliza mediante la adicion de disolventes organicos o mezclas de disolventes, por ejemplo dietileter/metanol, acetato de etilo, cloruro de metileno, o dietileter, de preferencia dietileter/metanol 9/1, o se purifica mediante cromatograffa.

Por ejemplo, en la variante 4.2 A, 1 equivalente del compuesto (A5) y 1 a 3 equivalentes del compuesto (A6) se agitan con acido, por ejemplo 1-10 equivalentes de acido clorhfdrico al 10-38% y/o un alcohol, por ejemplo etanol, propanol, butanol, preferiblemente etanol, a la temperatura de reflujo durante 1 a 48 horas, de preferencia aproximadamente 5 horas. El producto precipitado (A9) se separa por filtracion y, opcionalmente, se lava con agua, se seca y cristaliza en un disolvente organico adecuado.

Por ejemplo, en la variante 4.3 A, 1 equivalente del compuesto (A5) y 1 a 3 equivalentes del compuesto (A7) se disuelven en un disolvente, por ejemplo tolueno o dioxano y se reunen con un ligando de fosfina, por ejemplo 2,2'-bis- (difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo y un catalizador de paladio, por ejemplo tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0) y una base, por ejemplo carbonato de cesio, y se somete a reflujo durante 1 - 24 h, preferiblemente 17 h. La mezcla de reaccion se purifica, por ejemplo sobre gel de sflice, y el producto (A8) se afsla a partir de la solucion o se obtiene mediante cristalizacion adecuada. El producto (A8) se disuelve en un disolvente adecuado, por ejemplo dioxano, y se mezcla con acido, por ejemplo acido clorhfdrico semiconcentrado, por ejemplo en la relacion de disolvente a acido de 3:1. Despues, la mezcla se somete a reflujo durante 1 - 48 h, por ejemplo 12 h, y el precipitado formado se afsla. Si se desea, el producto (A9) se purifica mediante cristalizacion.

Etapa 5A

Diagrama 5A

imagen12

+ NH-L-R5 (A10)

R

n^Y'N^°

xx Xr1

R3

(A11)

imagen13

°^ NH I

L

R5

Por ejemplo, 1 equivalente del compuesto (A9) se disuelve con 1 equivalente de un reactivo activante, por ejemplo tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-N,N,N',N'- tetrametiluronio (TBTU) y una base, por ejemplo 1,5 equivalentes de diisopropiletilamina (DIPEA) en un diluyente organico, por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilacetamida, preferiblemente diclorometano o demitilformamida. Despues de la adicion de 1 equivalente de la amina (A10), la mezcla de reaccion se agita durante 0,1 a 24 horas, de preferencia durante aproximadamente 2 horas a 20°C hasta 100°C. El producto de formula (A11) se obtiene, por ejemplo, mediante cristalizacion o purificacion cromatografica.

Los compuestos de formula general (I) se pueden sintetizar de manera analoga a los siguientes ejemplos de sfntesis. La numeracion de los ejemplos corresponde a la numeracion utilizada en la Tabla 1. Sin embargo, estos ejemplos pretenden solo ser ejemplos de procesos para ilustrar la invencion adicionalmente, sin limitar la invencion a su materia objeto.

La preparacion de algunos compuestos intermedios utilizados para sintetizar el compuesto tambien se describe en lo que sigue.

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Preparacion de los acidos

N

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N

O

HN

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N

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Z1

segun se describe aquf en lo que sigue.

50.0 g (0,48 mol) de ester D-alanina metflico x HCl y 49,1 g (0,50 mol) de ciclohexanona se disponen en 300 mL de diclorometano y luego se reunen con 41,0 g (0,50 mol) de acetato de sodio y 159,0 g (0,75 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agita durante una noche y luego se anaden 300 mL de una solucion de hidrogeno-carbonato de sodio al 10%. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases organicas reunidas se lavan con solucion de hidrogeno-carbonato de sodio al 10%, se secan sobre Na2SO4 y se evaporan.

Rendimiento: 72,5 g de un compuesto Z1a (lfquido transparente)

72,5 g del compuesto Z1a se disponen en 500 mL de agua y se anaden 76,6 g (0,39 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidi- na en 500 mL de dietil-eter. A una temperatura de -5°C se anaden gota a gota 100 mL de solucion de hidrogeno- carbonato de potasio al 10%. La mezcla se agita durante 3 h a -5°C y durante 12 h adicionales a la temperatura ambiente. La fase organica se separa y se seca sobre Na2SO4. Tras la evaporacion, el producto se separa por cristalizacion.

Rendimiento: 48,0 g de un compuesto Z1b (cristales amarillos)

48.0 g del compuesto Z1b se disuelven en 350 mL de acido acetico glacial y se calientan hasta 60°C. Se anaden 47,5 g de polvo de hierro, al tiempo que la temperatura asciende hasta 105°C. La mezcla de reaccion se agita durante tres horas a 80°C, luego se filtra en caliente a traves de celulosa y se evapora. El residuo se agita en agua y acetato de etilo, se filtra con succion y el precipitado gris claro se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con amonfaco diluido y agua, la fase organica se seca sobre Na2SO4, se filtra a traves de carbon vegetal activado y se evapora. Se obtienen algunos solidos gris claro mas.

Rendimiento: 29,5 g de un compuesto Z1c (cristales gris claro)

32.1 g del compuesto Z1c se disponen en 300 mL de dimetilacetamida y se reunen con 13 mL (0,2 mol) de yoduro de metilo. A -5°C se anaden en tandas 6,4 g (0,16 mol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se vierte sobre 800 mL de agua helada. El precipitado formado se filtra con succion y se lava con eter de petroleo.

Rendimiento: 33,0 g de un compuesto Z1d (cristales beis)

4,0 g del compuesto Z1d y 2,3 g (15 mmol) de acido 4-amino-3-metilbenzoico se suspenden en 50 mL de etanol y 120 mL de agua, se reunen con 2 mL de acido clorhfdrico concentrado y se someten a reflujo durante 48 h. El precipitado formado tras el enfriamiento se filtra con succion y se lava con agua, etanol y dietil-eter.

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/O

N'

I

HN" "N'

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Z2

N

segun se describe a continuacion.

Una solucion de 128,2 g (0,83 mol) de ester etflico de D-alanina x HCl y 71,5 g (0,85 mol) de ciclopentanona en 1500 mL de diclorometano se reune con 70,1 g (0,85 mol) de acetato de sodio y 265,6 g (1,25 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla de reaccion se agita durante 12 h y luego se vierte en 1,5 l de una solucion de hidrogeno- carbonato de sodio al 10%. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se evaporan.

Rendimiento: 143,4 g de un compuesto Z2a (aceite incoloro)

66.0 g del compuesto Z2a se disponen en 500 mL de agua y se reunen con 85,0 g (0,44 mol) de 2,4-dicloro-5- nitropirimidina en 500 mL de dietil-eter. A -5°C se anaden gota a gota 100 mL de solucion de hidrogeno-carbonato de potasio al 10%, y la mezcla de reaccion se agita durante 48 h a la temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae con dietil-eter, las fases organicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se evaporan. El solido rojo oscuro se agita con eter de petroleo y se filtra con succion.

Rendimiento: 88,0 g de un compuesto Z2b (cristales amarillo)

88.0 g del compuesto Z2b se disuelven en 1000 mL de acido acetico glacial y a 60°C se reunen en tandas con 85 g de polvo de hierro, al tiempo que la temperatura se eleva hasta 110°C. Se agita durante 1 h a 60°C, despues se filtra con succion en caliente a traves de celulosa y se evapora. El solido pardo se agita con 700 mL de agua y se filtra con succion.

Rendimiento: 53,3 g de un compuesto Z2c (cristales pardo claro)

53,3 g del compuesto Z2c se disuelven en 300 mL de dimetilacetamida y se reunen con 13 mL (0,21 mol) de yoduro de metilo. A -5°C se anaden en tandas 5,0 g (0,21 mol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral. Despues de 12 h la mezcla de reaccion se vierte sobre 1000 mL de agua helada, y el precipitado formado se filtra con succion.

Rendimiento: 40,0 g de un compuesto Z2d (cristales incoloros)

4.0 g del compuesto Z2d y 2,8 g (16 mmol) de acido 4-amino-3-clorobenzoico se suspenden en 25 mL de etanol y 60 mL de agua, se reunen con 3 mL de acido clorhfdrico concentrado y se someten a reflujo durante 43 h. El precipitado formado tras el enfriamiento se filtra con succion y se lava con agua, etanol y dietil-eter.

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N

HN N N

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segun se describe a continuacion.

54.0 g (0,52 mol) de acido D-aminobutfrico se suspenden en 540 mL de metanol y lentamente se reunen con 132 g (1,1 mol) de cloruro de tionilo, al tiempo que se enfria con hielo. La mezcla se somete a reflujo durante 1,5 h y luego se evapora. El aceite remanente se reune con 540 mL de terc.-butilmetileter y los cristales incoloros formados se filtran con succion.

Rendimiento: 78,8 g de un compuesto Z3a (cristales incoloros)

Rendimiento: 85,8 g de un compuesto Z3b (aceite amarillo claro).

40.0 g del compuesto Z3b y 30,0 g (0,22 mol) de carbonato de potasio se suspenden en 600 mL de acetona y se reunen con 45,0 g (0,23 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina en 200 mL de acetona, al tiempo que se enfria con hielo. Despues de 12 h, se anaden 5,0 g adicionales de 2,4-dicloro-5-nitripirimidina, y se agita durante 3 h. La mezcla de reaccion se evapora, se recoge en 800 mL de acetato de etilo y 600 mL de agua, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas reunidas se lavan con agua, se secan sobre MgSO4 y se evaporan.

Rendimiento: 75,0 g de un compuesto Z3c (aceite pardo)

100 g del compuesto Z3c se disuelven en 650 mL de acido acetico glacial y, a 70°C, se anaden en tandas 20 g de polvo de hierro. La mezcla se agita durante 1 h a 70°C, luego durante 1,5 h a 100°C y despues se filtra en caliente a traves de tierra de diatomeas. La mezcla de reaccion se evapora, se recoge en metanol/diclorometano, se aplica a gel de silice y se purifica con acetato de etilo mediante extraccion de Soxhlet. El disolvente se separa, y el residuo se agita con metanol.

Rendimiento: 30,0 g de un compuesto Z3d (cristales pardos claros)

25.0 g del compuesto Z3d y 6,5 mL (0,1 mol) de yoduro de metilo se disponen en 250 mL de dimetilacetamida y, a - 10°C, se anaden 3,8 g (0,95 mol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral. Se agita durante 20 min a 0°C, despues durante 30 min a la temperatura ambiente y, finanlmente, se anade hielo. La mezcla de reaccion se evapora y se reune con 300 mL de agua. El precipitado formado se filtra con succion y se lava con eter de petroleo.

Rendimiento: 23,0 g de un compuesto Z3e (solido incoloro)

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Para sintetizar el compuesto de los Ejemplos 81, 82, 93 y 137 de la Tabla 1, primero se prepara un compuesto intermedio Z4

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Z4

segun se describe a continuacion.

25.0 g (0,19 mol) de 1-aminociclopropano-1-carboxilato de etilo x HCl y 16,8 g (0,20 mol) de ciclopentanona se disuelven en 300 mL de diclorometano y se reunen con 16,4 g (0,20 mol) de acetato de sodio y 61,7 g (0,29 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. Se agita durante una noche, y la mezcla de reaccion se vierte luego sobre 400 mL de una solucion de hidrogeno-carbonato de sodio al 10%. La fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se evaporan.

Rendimiento: 34,5 g de un compuesto Z4a (aceite incoloro)

42,5 g (0,22 mol) de 2,4-dicloro-5-nitripirimidina en 350 mL de dietil-eter se anaden a una mezcla de 34,5 g del compuesto Z4a en 350 mL de agua. A -5°C, la mezcla se reune con 80 mL de solucion de hidrogeno-carbonato de potasio al 10% y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La fase acuosa se extrae con dietil-eter. Las fases organicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se evaporan.

Rendimiento: 53,8 g de un compuesto Z4b (aceite pardo)

20.1 g del compuesto Z4b se disuelven en 200 mL de acido acetico glacial y se reunen en tandas a 60°C con 19,1 g de polvo de hierro, tiempo durante el cual la temperatura se elevo hasta 100°C. La mezcla se agita durante 3 h a 60°C, despues se filtra con succion a traves de celulosa y se evapora. El residuo se agita en agua y acetato de etilo, y el precipitado amarillo se filtra con succion. El filtrado se lava con amonfaco diluido y agua y la fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora. Despues de la adicion de dietil-eter adicional, se separa por cristalizacion producto adicional.

Rendimiento: 4,0 g de un compuesto Z4c (cristales amarillos)

7,8 g del compuesto Z4c y 2,6 mL (0,04 mol) de yoduro de metilo se disuelven en 100 mL de dimetilacetamida y, a - 5°C, se anaden en tandas 1,5 g (0,04 mol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral. Despues de 2 h, la mezcla de reaccion se vierte sobre agua helada, y el precipitado formado se filtra con succion.

Rendimiento: 7,5 g de un compuesto Z4d (cristales pardos claros)

3,0 g del compuesto Z4d y 1,9 g (11 mmol) de acido 4-amino-3-metoxibenzoico se suspenden en 40 mL de etanol y 80 mL de agua, se reunen con 2 mL de acido clorhfdrico concentrado y se someten a reflujo durante 20 h. Se anaden 0,5 g adicionales de acido 4-amino-3-metoxibenzoico y se someten a reflujo durante 48 h. El precipitado formado tras el enfriamiento se filtra con succion y se lava con agua, etanol y dietil-eter.

Rendimiento: 2,1 g de un compuesto Z4 (cristales incoloros) p.f. 222-223°C

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como se describe a continuacion.

Una mezcla de 73,4 mL (0,5 mol) de 2-bromoisobutirato de etilo, 87,1 mL (0,75 mol) de 3-metil-1-butilamina, 82,5 g (0,6 mol) de yoduro de sodio y 76,0 g (0,6 mol) de carbonato de potasio en 1000 mL de acetato de etilo se somete a reflujo durante 3 dfas. Toda sal presente se separa por filtracion y el filtrado se evapora.

Rendimiento: 97,0 g de un compuesto Z5a (aceite rojo)

49.0 g (0,25 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina y 38,3 g (0,28 mol) de carbonato de potasio se suspenden en 500 mL de acetona y, a 0°C, se reunen con 93,0 g del compuesto Z5a en 375 mL de acetona. La mezcla de reaccion se agita durante una noche a la temperatura ambiente, se filtra y se evapora. El residuo disuelto en acetato de etilo se lava con agua, y la fase organica se seca sobre MgSO4 y se evapora.

Rendimiento: 102,7 g de un compuesto Z5b (aceite pardo)

22,7 g del compuesto Z5b se disuelven en 350 mL de acido acetico glacial y, a 60°C, se reunen en tandas con 17,4 g de polvo de hierro. Despues de finalizar la adicion, la mezcla se somete a reflujo durante 0,5 h, se filtra en caliente y se evapora. El residuo se recoge en 200 mL de diclorometano/metanol (9:1) y se lava con solucion de cloruro de sodio. La fase organica se filtra con succion a traves de tierra de diatomeas, se seca sobre MgSO4, se evapora y se purifica mediante cromatograffa en columna (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 1:1)

Rendimiento: 1,9 g de un compuesto Z5c (cristales incoloros)

1,9 g del compuesto Z5c se disuelven en 32 mL de dimetilacetamida y, al tiempo que se enfrfa con hielo, se reunen con 0,3 g (7 mmol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral. Despues de 10 min, se anaden 0,5 mL (7 mmol) de hidruro de metilo y se agita durante 3 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evapora y se reune con agua. El precipitado formado se filtra con succion y se lava con eter de petroleo.

Rendimiento: 1,6 g de un compuesto Z5d (cristales incoloros)

14.0 g del compuesto Z5d y 10,0 g (0,06 mol) de acido 4-amino-3-metoxibenzoico se suspenden en 200 mL de dioxano y 80 mL de agua, se reunen con 10 mL de acido clorhfdrico concentrado y se someten a reflujo durante 40 h. El precipitado formado tras el enfriamiento se filtra con succion y se lava con agua, dioxano y dietil-eter.

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HN

imagen23

N

O

imagen24

imagen25

Z6

segun se describe a continuacion.

6.0 g (0,06 mol) de acido L-2-aminobutfrico se disponen en 80 mL de acido sulfurico 0,5 M y, a 0°C, se reunen con 5,5 g (0,08 mol) de nitrito de sodio en 15 mL de agua. La mezcla de reaccion se agita durante 22 h a 0°C, se reune con sulfato de amonio y se filtra. El filtrado se extrae con dietil-eter y la fase organica reunida se seca sobre MgSO4 y se evapora.

Rendimiento: 6,0 g de un compuesto Z6a (aceite amarillo)

200 mL de metanol se reunen sucesivamente con 65,0 mL (0,89 mol) de cloruro de tionilo y 76,0 g del compuesto Z6a en 50 mL de metanol, al tiempo que se enfria con hielo. La mezcla resultante se agita durante 1 h a 0°C y durante 2 h a la temperatura ambiente y luego el metanol y el cloruro de tionilo remanente se eliminan en vacfo a 0°C.

Rendimiento: 40,0 g de un compuesto Z6b (aceite amarillo)

30.0 mL (0,17 mol) de anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico se disponen en 150 mL de diclorometano y, al tiempo que se enfrfan con hielo, se anade en el espacio de una hora una solucion de 20,0 g del compuesto Z6b y 14,0 mL (0,17 mol) de piridina en 50 mL de diclorometano. La mezcla se agita durante 2 h a la temperatura ambiente y toda sal formada se filtra con succion y luego se lava con 100 mL de agua. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se evapora.

Rendimiento: 42,0 g de un compuesto Z6c (aceite amarillo claro)

42.0 g del compuesto Z6c en 200 mL de diclorometano se anaden gota a gota, en el espacio de una hora, a una solucion de 15,5 mL (0,17 mol) de anilina y 24,0 mL (0,17 mol) de trietilamina en 400 mL de diclorometano, al tiempo que se enfria con hielo. La mezcla se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y durante 2 h adicionales a 35°C. La mezcla de reaccion se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se evapora. El residuo remanente se purifica mediante destilacion (95-100°C), 1*10-3 mbar).

Rendimiento: 14,0 g de un compuesto Z6d (aceite incoloro)

14.0 g del compuesto Z6d y 16,0 g (0,1 mol) de carbonato de potasio se suspenden en 100 mL de acetona y, a 10°C, se reunen con 16,0 g (0,08 mol) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina. La mezcla se agita durante 4 h a 40°C, cualesquiera sales formadas se filtran con succion y el filtrado se evapora. El residuo se recoge en 300 mL de acetato de etilo y se lava con agua. La fase organica se seca sobre MgSO4 y se evapora.

Rendimiento: 31,0 g de un compuesto Z6e (aceite pardo)

31.0 g del compuesto Z6e se disuelven en 200 mL de acido acetico glacial y, a 60°C, se reunen en tandas con 10 g de polvo de hierro, tiempo durante el cual la temperatura se elevo hasta 85°C. La mezcla se agita durante una hora adicional a 60°C, se filtra a traves de tierra de diatomeas y se evapora. El residuo se agita con metanol.

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A -20°C se anaden en tandas 0,6 g (16 mmol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral a una mezcla de 4,5 g del compuesto Z6f y 1,0 mL (16 mmol) de yoduro de metilo en 100 mL de dimetilacetamida. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se reune con 50 mL de agua y se evapora. El residuo se agita con 200 mL de agua, el precipitado se filtra con succion y se lava con eter de petroleo.

Rendimiento: 4,5 g de un compuesto Z6g (cristales incoloros)

Una suspension de 1,5 g del compuesto Z6g y 1,4 g (8 mmol) de 4-amino-3-metoxibenzoato de metilo en 30 mL de tolueno se reune con 0,4 g (0,6 mmol) de 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, 0,23 g (0,3 mmol) de tris(dibencili- denacetona)-dipaladio(0) y 7,0 g (21 mmol) de carbonato de cesio y se somete a reflujo durante 17 h. La mezcla de reaccion se aplica a gel de sflice y se purifica mediante cromatograffa en columna (eluyente: diclorometano/metanol 9:1).

Rendimiento: 1,7 g de un compuesto Z6h (cristales amarillos)

1,7 g del compuesto Z6h se disuelven en 50 mL de dioxano, se reunen con 15 mL de acido clorhfdrico semiconcen- trado y se someten a reflujo durante 12 h. Despues de enfriar, el precipitado formado se filtra con succion.

Rendimiento: 1,1 g de un compuesto Z6 (solido incoloro)

Para sintetizar los compuestos de los Ejemplos 26, 20, 32, 56, 101, 112 y 209 de la Tabla 1, se prepara primero un compuesto intermedio Z7

N

imagen26

O

HN

imagen27

imagen28

imagen29

segun se describe a continuacion.

50,0 g (0,36 mol) de ester metflico D-alanina x HCl se suspenden en 500 mL de diclorometano y 35 mL de acetona y se reunen con 30,0 g (0,37 mol) de acetato de sodio y 80,0 g (0,38 mol) de triacetoxiborohidruro de sodio. La mezcla se agita durante 12 h y luego se vierte sobre 400 mL de solucion de hidrogeno-carbonato de sodio al 10%. La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora.

Rendimiento: 51,0 g de un compuesto Z7a (aceite amarillo)

Una suspension de 51,0 g del compuesto Z7a en 450 mL de agua se reune con 80,0 g (0,41 mol) de 2,4-dicloro-5- nitropiridina en 450 mL de dietil-eter. A -5°C se anaden gota a gota 100 mL de una solucion de hidrogeno-carbonato de potasio al 10%. La mezcla de reaccion se agita durante 3 h, la fase organica se seca sobre Na2SO4 y se evapora.

Rendimiento: 74 g de un compuesto Z7b (aceite amarillo)

18,6 g del compuesto Z7b se disuelven en 200 mL de acido acetico glacial y, a 60°C, se reune en tandas con 20,0 g de polvo de hierro. La mezcla se agita durante 2 h a 60°C y luego se filtra con succion a traves de celulosa. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y amonfaco concentrado. La fase organica se seca sobre Na2SO4 y se

evapora. El residuo se cristaliza en dietil-eter.

Rendimiento: 9,8 g de un compuesto Z7c (cristales incoloros)

17,0 g del compuesto Z7c y 7 mL (0,1 mol) de yoduro de metilo se disuelven en 200 mL de dimetilacetamida y, a -5°C, se reunen con 4,0 g (0,1 mol) de hidruro de sodio en forma de una dispersion al 60% en aceite mineral. La mezcla de 5 reaccion se agita durante 30 min y luego se vierte sobre 300 mL de agua helada. El precipitado formado se filtra con succion y se agita con eter de petroleo.

Rendimiento: 14,8 g de un compuesto Z7d (cristales beis)

0,9 g del compuesto Z7d y 1,5 g (9 mmol) de acido 4-amino-3-metoxibenzoico se calientan hasta 210°C durante 30 min. Despues de enfriar, el residuo se agita con acetato de etilo y el precipitado obtenido se filtra con succion.

10 Rendimiento: 1,2 g de un compuesto Z7 (cristales gris)

Los siguientes acidos se pueden preparar, por ejemplo, de manera analoga a los metodos de sfntesis descritos antes en esta memoria.

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Sfntesis de los componentes amino L-R5

Las siguientes aminas,

1,1 -dimetil-2-dimetilamino-1 -il-etilamina y 1,1-dimetil-2-piperidin-1-il-etilamina,

imagen31

se pueden obtener como sigue.

5 Los compuestos se pueden preparar de acuerdo con las siguientes referencias: (a) S. Schuetz et al. Arzneimittel- Forschung 1971, 21, 739-763, (b) V.M. Belikov et al. Tetrahedron 1979, 26, 1199-1216 y (c) E.B. Butler y McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2878.

Otras aminas se pueden preparar como sigue de una manera modificada en comparacion con la bibliograffa descrita anteriormente.

10 1,1 -dimetil-2-morfolin-1 -il-etilamina

h2n

imagen32

N

\

O

8,7 mL de morfolina y 9,3 mL de 2-nitropropano se preparan al tiempo que la reaccion se enfrfa con hielo, se anaden lentamente gota a gota 7,5 mL de formaldehfdo (al 37%) y 4 mL de una solucion de NaOH de 0,5 mol/l (<10°C). Despues, la mezcla se agita durante 1 h a 25°C y durante 1 h a 50°C. La solucion se trata con agua y eter y la fase 15 acuosa se extrae 3 veces con eter. La fase organica reunida se seca sobre Na2SO4 y se reune con HCl en dioxano (4 mol/l), y el precipitado formado se filtra con succion. Rendimiento: 21,7 g de un polvo blanco. 5 g del polvo blanco se disuelven en 80 mL de metanol y, con la adicion de 2 g de RaNi se tratan con hidrogeno a 35°C y 3,5 kg/cm2 durante 40 minutos. Esto proporciona 3,6 g de 1,1 -dimetil-2-morfolin-1 -il-etilamina.

Las siguientes aminas se pueden preparar analogamente.

20 1,1 -dimetil-N-metilpiperazin-1 -il-etilamina

h2n

imagen33

N

N—

1,1 -dimetil-2-pirrolidin-1 -etilamina

h2n

imagen34

N

1,3-dimorfolin-2-amino-propano

imagen35

5 g de 1,3-dimorfolina-2-nitropropano, obtenido de Messrs. Aldrich, se disuelven en 80 mL de metanol y se tratan con hidrogeno durante 5,5 h a 30°C y 3,5 kg/cm2 con la adicion de 2 g de RaNi. Esto proporciona 4,2 g de 1,3-dimorfolin-2- 5 amino-propano.

4-aminobencilmorfolina

H2N

imagen36

N

O

La preparacion de esta amina se describe en la siguiente referencia: S. Mitsuru et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063.

10 4-amino-1-tetrahidro-4H-piran-4-il-piperidina

H2N

\

N

/

\

O

/

20 g (100 mmol) de 4-terc.-butiloxicarbonil-aminopiperidina se disuelven en 250 mL de CH2Cl2 y se agitan durante 12 h a TA con 10 g (100 mmol) de tetrahidro-4H-piran-4-ona y 42 g (200 mmol) de NaBH(OAc)3. Despues se anaden agua y carbonato de potasio, la fase organica se separa, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se disuelve en 15 200 mL de CH2Cl2 y se agita durante 12 h a TA con 100 mL de acido trifluoroacetico. El disolvente se elimina en vacfo,

el residuo se recoge con CHCh y se evapora de nuevo, luego se recoge en acetona y el hidrocloruro se precipita con HCl etereo. Rendimiento: 14,3 g (56%).

Cis- y trans-4-morfolino-ciclohexilamina

h2n

imagen37

N O

h2n

N O

20 3,9 g (30 mmol) de 4-dibencilciclohexanona se disuelven en 100 mL de CH2Cl2 y se agitan durante 12 h a TA con 3,9 g

(45 mmol) de morfolina y 9,5 g (45 mmol) de NaBH(OAc)3. Luego se anaden agua y carbonato de potasio, la fase organica se separa, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se purifica a traves de una columna de gel de sflice (aproximadamente 20 mL de gel de sflice; aproximadamente 500 mL de acetato de etilo 90/metano 10 + amonfaco concentrado al 1%). Las fracciones apropiadas se evaporan en vacfo. Rendimiento: 6,6 g (60%) de isomero 25 cis y 2 g (18%) de isomero trans).

Alternativamente, la trans-dibencil-4-morfolino-ciclohexilamina se puede preparar mediante el siguiente metodo:

33 g (112 mmol) de 4-dibencilciclohexanona se disuelven en 300 mL de MeOH, se reunen con 17,4 g (250 mmol) de hidrocloruro de hidroxilamina y se agitan durante 4 h a 60°C. El disolvente se evapora en vacfo, se reune con 500 mL de agua y 50 g de carbonato de potasio y se extrae dos veces con 300 mL de diclorometano. La fase organica se seca, 30 se evapora en vacfo, el residuo se cristaliza en eter de petroleo, se disuelve en 1,5 L de EtOH y se calienta hasta 70°C.

Se anaden en tandas 166 g de sodio, y la mezcla se somete a reflujo hasta que el sodio se disuelve. El disolvente se elimina en vacfo, el residuo se reune con 100 mL de agua y se extrae dos veces con 400 mL de eter. La fase organica se lava con agua, se seca, se evapora en vacfo y el isomero trans se afsla utilizando una columna (aproximadamente

1,5 L de gel de sflice; aproximadamente 2 L de acetato de etilo 80/metanol + amonfaco concentrado al 2%). 5 Rendimiento: 12,6 g (41,2%).

6,8 g (23 mmol) de trans-1-amino-4-dibencilaminociclohexanona se disuelven en 90 mL de DMF y se agitan durante 8 h a 100°C con 5 mL (42 mmol) de 2,2'-dicloroetil-eter y 5 g de carbonato de potasio. Despues de enfriar, se anaden 30 mL de agua, los cristales precipitados se filtran con succion y se purifican a traves de una columna corta (aproximadamente 20 mL de gel de sflice, aproximadamente 100 mL de acetato de etilo). El residuo se cristaliza en 10 metanol y HCl concentrado en forma del dihidrocloruro. Rendimiento: 7,3 g (72,4%).

Trans-4-morfolino-ciclohexilamina

7,2 g (16,4 mmol) de trans-dibencil-4-morfolino-ciclohexilamina se disuelven en 100 mL de MeOH y se hidrogenan sobre 1,4 g de Pd/C (al 10%) a 30-50°C. El disolvente se elimina en vacfo, y el residuo se cristaliza en etanol y HCl concentrado.

15 Rendimiento: 3,9 g (93%).

El isomero cis se puede preparar de manera analoga.

Cis- y trans-4-piperidino-ciclohexilamina

^-O-O "•“OO

Trans-dibencil-4-piperidino-ciclohexilamina

20 2,0 g (6,8 mmol) de trans-1-amino-4-dibencilaminociclohexano (vease el Ejemplo 2) se disuelven en 50 mL de DMF y

se agitan durante 48 h a TA con 1,6 g (7 mmol) de 1,5-dibromopentano y 2 g de carbonato de potasio. La mezcla se enfrfa, se reune con agua, se extrae dos veces con 100 mL de diclorometano, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se purifica sobre una columna (aproximadamente 100 mL de gel de sflice, aproximadamente 500 mL de acetato de etilo 80/metanol 20 + amonfaco concentrado al 1%). Las fracciones deseadas se evaporan en vacfo y se 25 cristalizan en eter de petroleo. Rendimiento: 1,2 g (49%).

Trans-4-piperidino-ciclohexilamina

1,7 g (4,8 mmol) de trans-dibencil-4-piperidino-ciclohexilamina se disuelven en 35 mL de MeOH y se hidrogenan sobre 350 mg de Pd/C (al 10%) a 20°C. El disolvente se elimina en vacfo y el residuo se cristaliza en etanol y HCl concentrado. Rendimiento: 1,1 g (78%).

30 El isomero cis se puede preparar de manera analoga.

Cis- y trans-4-(4-fenil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

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4,1 g (25,3 mmol) de 4-dibencilciclohexanona se disuelven en 50 mL de diclorometano y se agitan durante 12 h a TA con 7,4 g (25,3 mmol) de N-fenilpiperazina y 7,4 g (35 mmol) de NaBH(OAc)3. Luego se anaden agua y carbonato de 35 potasio, la fase organica se separa, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sflice (acetato de etilo 80/metanol 20 + amonfaco concentrado al 0,5%). Rendimiento: 1,7 g (15,8%) de isomero cis y 0,27 g (2,5%) de isomero trans.

Trans-4-(4-fenil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

270 mg (0,61 mmol) de trans-dibencil-[4-(4-fenil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-amina se disuelven en 5 mL de MeOH y se 40 hidrogenan sobre 40 mg de Pd/C (al 10%) a 20-30°C. El disolvente se elimina en vacfo y el residuo cristaliza en etanol y HCl concentrado. Rendimiento: 110 mg (69%).

h2n-

5

10

15

20

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30

35

40

El isomero cis se puede preparar de manera analoga.

Cis- y trans-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1 -il)-ciclohexilamina

h2n

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H2N

N N

imagen39

9,8 g (33,4 mmol) de 4-dibencilciclohexanona se disuelven en 100 mL de diclorometano y se agitan durante 12 h a TA con 5,6 g (40 mmol) de N-ciclopropilmetilpiperazina y 8,5 g (40 mmol) de NaBH(OAc)3. Luego se anaden agua y carbonato de potasio, la fase organica se separa, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sflice (aproximadamente 50 mL de gel de sflice, aproximadamente 3 L de acetato de etilo 95/metanol 5 + amonfaco concentrado al 0,25%). Las fracciones apropiadas se evaporan en vacfo. El compuesto cis que eluye mas rapidamente cristaliza en acetato de etilo. El compuesto trans cristaliza en etanol + HCl concentrado. Rendimiento: 8,5 g (61 %) de isomero cis y 2,2 g (13%) de isomero trans.

cis-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina

8,5 g (20 mmol) de cis-dibencil-[4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexil]-amina se disuelven en 170 mL de MeOH y se hidrogenan sobre 1,7 g de Pd/C (al 10%) a 30-50°C. El disolvente se elimina en vacfo y el residuo se cristaliza en etanol y HCl concentrado. Rendimiento: 4,4 g (91%).

El isomero trans se puede preparar de manera analoga.

Sfntesis de los Ejemplos

Ejemplo 152

0,15 g del compuesto Z10, 0,14 g de TBTU, 0,13 mL de DIPEA se disuelven en diclorometano y se agitan durante 20 minutos a 25°C. Luego se anaden 90 pL de 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina y se agita durante 2 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con diclorometano y se extrae con agua. El producto se precipita mediante la adicion de eter de petroleo, eter y acetato de etilo a la fase organica. Rendimiento: 0,16 g de solido beis.

Ejemplo 164

0,10 g del compuesto Z10, 0,1 g de TBTU, 0,08 mL de DIPEA se disuelven en 4 mL de diclorometano y se agitan durante 20 minutos a 25°C. Luego se anaden 44 pL de dimetilaminopropilamina y se agita durante 2 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con diclorometano y se extrae con agua. El producto se precipita mediante la adicion de eter de petroleo, eter y acetona a la fase organica. Rendimiento: 0,08 g de solido amarillo.

Ejemplo 242

0,15 g del compuesto Z10, 0,14 g de TBTU, 0,13 mL de DIPEA se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan durante 20 minutos a 25°C. Luego se anaden 75 pL de 1-(2-aminometil)-piperidina y se agita durante 2 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con diclorometano y se extrae con agua. El producto se precipita mediante la adicion de eter de petroleo, eter y acetona a la fase organica. Rendimiento: 0,14 g de solido amarillo.

Ejemplo 188

0,1 g del compuesto Z2, 0,09 g de TBTU, 0,05 mL de DIPEA se disuelven en 15 mL de diclorometano y se agitan durante 20 minutos a 25°C. Luego se anaden 33 mg de 1-metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agita durante 3 horas adicionales a 25°C. La solucion se extrae con 20 mL de agua y luego se evapora en vacfo. El producto se cristaliza utilizando eter. Rendimiento: 0,047 g de cristales blancos.

Ejemplo 203

0,1 g del compuesto Z2, 0,09 g de TBTU, 0,5 mL de DIPEA se disuelven en 15 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 50 mg de 4-amino-1-bencilpiperidina y la mezcla se agita durante 3 horas adicionales a 25°C. La solucion se extrae con 20 mL de agua y luego se evapora en vacfo. El residuo se cromatograffa luego sobre gel de sflice y el producto aislado se cristaliza con eter. Rendimiento: 0,015 g de cristales blancos.

5

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0,17 g del compuesto Z1, 0,19 g de TBTU, 0,11 mL de DIPEA se disuelven en 50 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 63 mg de 1-metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agita durante 17 horas adicionales a 25°C. A la solucion se anaden 50 mL de agua y 1 g de carbonato de potasio y la fase organica se separa utilizando un cartucho de separacion de fases, y luego se evapora en vacfo. El producto se purifica luego mediante cromatograffa sobre gel de sflice y el producto purificado se cristaliza con eter. Rendimiento: 0,1 g de cristales blancos.

Ejemplo 95

0,17 g del compuesto Z1, 0,19 g de TBTU, 0,11 mL de DIPEA se disuelven en 50 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 77 mg de exo-3-p-aminotropano y la mezcla se agita durante 17 horas adicionales a 25°C. A la solucion se anaden 50 mL de agua y 1 g de carbonato de potasio y la fase organica se separa utilizando un cartucho de separacion de fases, y luego se evapora en vacfo. El producto se purifica luego mediante cromatograffa sobre gel de sflice y el producto purificado se cristaliza con eter. Rendimiento: 0,03 g de cristales blancos.

Ejemplo 46

0,15 g del compuesto Z3, 0,12 g de TBTU, 0,12 mL de DIPEA se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 50 mg de 1-metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agita durante 2,5 horas adicionales a 25°C. La solucion se extrae luego con agua y luego se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo caliente y se cristaliza en eter y eter de petroleo. Rendimiento: 0,025 g de cristales blancos.

Ejemplo 80

0,2 g del compuesto Z8, 0,2 g de TBTU, 0,1 mL de DIPEA se disuelven en 10 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 100 mg de 1-metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agita durante 17 horas adicionales a 25°C. La solucion se extrae luego con una solucion diluida de carbonato de potasio y se evapora. El residuo se cristaliza utilizando eter. Rendimiento: 0,12 g de cristales blancos.

Ejemplo 190

0,2 g del compuesto Z8, 0,2 g de TBTU, 0,3 mL de DIPEA se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan durante 1 h a 25°C. Luego se anaden 0,13 g de 4-amino-1-bencilpiperidina y la mezcla se agita durante una hora adicional a 25°C. La solucion se diluye luego con 10 mL de cloruro de metileno y se extrae con 20 mL de agua. El producto se purifica luego sobre gel de sflice y se cristaliza en acetato de etilo. Rendimiento: 0,23 g del compuesto Z8.

0,23 g de la bencilamina Z8 se disuelven en 10 mL de dmetanol, se reunen con 50 mg de Pd/C y se hidrogenan bajo 3 bar durante 3 h a 25°C. Al anadir eter de petroleo y acetato de etilo, se producen cristales blancos. Estos se cromatograffan sobre gel de sflice y se cristalizan en acetato de etilo y eter. Rendimiento: 0,075 g de cristales blancos.

Ejemplo 196

0,1 g del compuesto Z10, 0,09 g de TBTU, 0,3 mL de DIPEA se disuelven en 4 mL de diclorometano y se agitan durante 20 minutos a 25°C. Luego se anaden 67 mg de xx-amina y se agita durante 2 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con diclorometano y se extrae con agua. Luego se cromatograffa sobre gel de sflice y el residuo se disuelve en acetona, se reune con HCl etereo y el precipitado formado se afsla. Rendimiento: 0,09 g de solido amarillo claro.

Ejemplo 166

0,1 g del compuesto Z10, 0,11 g de TBTU, 0,14 mL de DIPEA se disuelven en 2 mL de dimetilformamida y se agitan durante 3 h a 50°C. La mezcla de reaccion se enfrfa luego hasta la temperatura ambiente en el espacio de 17 h. Luego la dimetilformamida se elimina en vacfo, el residuo se recoge en diclorometano y se extrae con agua. Despues se cromatograffa sobre gel de sflice y el producto se cristaliza en acetato de etilo y eter. Rendimiento: 0,06 g de cristales amarillentos.

Ejemplo 81

0,2 g del compuesto Z4, 0,2 g de TBTU, 0,1 mL de DIPEA se disuelven en 10 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 0,1 g de 1-metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agita durante 17 horas adicionales a 25°C. La solucion se extrae luego con una solucion acuosa de carbonato de potasio y luego se evapora. El producto se cristaliza utilizando eter. Rendimiento: 0,16 g de cristales blancos.

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0,1 g del compuesto Z5, 0,07 g de TBTU, 0,15 mL de DIPEA se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan durante 20 minutos a 25°C. Luego se anaden 0,04 g de 1-metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con 15 mL de diclorometano y se extrae con 20 mL de agua. El residuo se disuelve en MeOH y acetona, se reune con 1 mL de HCl etereo y se evapora. Se obtiene un producto cristalino utilizando eter, acetato de etilo y un poco de MeOH. Rendimiento: 0,1 g de cristales blancos.

Ejemplo 88

0,1 g del compuesto Z6, 0,12 g de TBTU, 0,12 mL de DIPEA se disuelven en 10 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 0,04 g de 1-metil-4-aminopiperidina y la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con 10 mL de diclorometano y se extrae con 10 mL de agua. Se obtiene un producto cristalino utilizando eter, acetato de etilo y eter de petroleo. Rendimiento: 0,6 g de cristales blancos.

Ejemplo 89

0,1 g del compuesto Z6, 0,08 g de TBTU y 0,08 mL de DIPEA se disuelven en 10 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 37 pL de N,N-dimetilneopentanodiamina y la mezcla se agita durante 2 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con 10 mL de diclorometano y se extrae con 10 mL de agua. El producto se cromatograffa luego sobre gel de sflice y se cristaliza en acetato de etilo, eter y eter de petroleo. Rendimiento: 0,005 g de cristales blancos.

Ejemplo 26

0,15 g del compuesto Z7, 0,16 g de TBTU, 1 mL de DIPEA se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan durante 30 minutos a 25°C. Luego se anaden 0,1 g de 4-morfolinociclohexilamina y la mezcla se agita durante 17 horas adicionales a 25°C. La solucion se diluye luego con 10 mL de solucion de carbonato de potasio al 10%, el precipitado se afsla y se lava con agua. Luego se disuelve en diclorometano y se evapora. El producto se cristaliza en acetato de etilo. Rendimiento: 0,1 g de cristales blancos.

Ejemplo 9

150 mg del compuesto Z9 y 93 mg de amina se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan con 160 mg de TBTU y 1 mL de DIPEA durante 12 h a TA. El disolvente se elimina en vacgio, y el residuo se reune con 10 mL de solucion de carbonato de potasio al 10%. El precipitado se filtra con succion, se lava con agua, se recoge en diclorometano, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se cristaliza en acetato de etilo. Rendimiento: 82,0 mg.

Ejemplo 16

150 mg del compuesto Z8 y 73 mg de transamina se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan con 160 mg de TBTU y 1 mL de DIPEA durante 12 h a TA. El disolvente se elimina en vacfo, y el residuo se reune con 10 mL de solucion de carbonato de potasio al 10%. El precipitado se filtra con succion, se lava con agua, se recoge en diclorometano, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se cristaliza en acetato de etilo. Rendimiento: 87,0 mg.

Ejemplo 37

100 mg del compuesto Z9 y 42 mg de 3-amino-1 -etil-pirrolidina se disuelven en 10 mL de diclorometano y se agitan con 90 mg de TBTU y 0,5 mL de DIPEA durante 12 h a TA. El disolvente se elimina en vacfo, y el residuo se reune con 10 mL de solucion de carbonato de potasio al 10%. El precipitado se filtra con succion, se lava con agua, se recoge en diclorometano, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se cristaliza en acetato de etilo. Rendimiento: 24,0 mg.

Ejemplo 120

100 mg del compuesto Z11 y 73 mg de 4-amino-tetrahidro-4H-piran-4-il-piperidina se disuelven en 10 mL de diclorometano y se agitan con 90 mg de TBTU y 0,5 mL de DIPEA durante 1 h a TA. El disolvente se elimina en vacfo, y el residuo se reune con 10 mL de solucion de carbonato de potasio al 10%. El precipitado se filtra con succion, se lava con agua, se recoge en diclorometano, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se cristaliza en acetato de etilo/eter de petroleo. Rendimiento: 89 mg.

Ejemplo 212

150 mg del compuesto Z5 y 150 mg de trans-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina (en forma del hidrocloruro) se disuelven en 5 mL de diclorometano y se agitan con 160 mg de TBTU y 2 mL de DIPEA durante 2 h

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35

40

a TA. El disolvente se elimina en vacfo, y el residuo se reune con 10 mL de solucion de carbonato de potasio al 10%. El precipitado se filtra con succion, se lava con agua, se recoge en diclorometano, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se purifica sobre una columna (20 mL de gel de sflice, 300 mL de acetato de etilo 90/ metanol 10 + amonfaco concentrado al 2%). Las fracciones apropiadas se evaporan en vacfo y cristalizan en acetato de etilo. Rendimiento: 140 mg.

Ejemplo 232

390 mg del compuesto Z11 y 240 mg de trans-4-(4-t-butiloxicarbonil-piperazin-1-il)-ciclohexilamina se disuelven en

2,5 mL de NMP y se agitan con 482 mg de TBTU y 1 mL de trietilamina durante 2 h a TA. Luego se anaden 100 mL de agua y 200 mg de carbonato de potasio, el precipitado se filtra con succion, se lava con agua y se purifica a traves de una columna de gel de sflice. Las fracciones apropiadas se evaporan en vacfo, se disuelven en 2 mL de diclorometano, se reunen con 2 mL de acido trifluoroacetico y se agitan durante 2 h a TA, se reunen con otros 100 mL de agua y 200 mg de carbonato de potasio y el precipitado se filtra con succion y se lava con agua. Luego, el precipitado se purifica a traves de una columna de gel de sflice. Las fracciones apropiadas se evaporan en vacfo y el residuo se cristaliza en etanol y acido clorhfdrico concentrado. Rendimiento: 95 mg.

Ejemplo 213

60 mg del compuesto del Ejemplo 232 se disuelven en 10 mL de acetato de etilo y se agitan con 1 mL de anhfdrido acetico y 1 mL de trietilamina durante 30 min a TA. El disolvente se elimina en vacfo, el residuo se reune con agua y amonfaco y los cristales precipitados se filtran con succion y se lavan con agua y un poco de acetona frfa. Rendimiento: 40 mg.

Ejemplo 218

1,2 g del compuesto Z9 y 0,5 g de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamina se disuelven en 20 mL de diclorometano y se agitan con 1,28 g de TBTU y 4 mL de trietilamina durante 12 h a TA. Luego se anaden 50 mL de agua y 0,5 g de carbonato de potasio, la fase organica se separa, se seca y se evapora en vacfo. El residuo se cristaliza en acetato de etilo, se reune con 25 mL de acido clorhfdrico 1 N y 20 mL de metanol y se agita durante 30 min a 50°C. El metanol se elimina en vacfo, el precipitado se filtra con succion, se lava con agua y se seca. El residuo se recoge en 20 mL de diclorometano, y se agita con 0,5 g de triomorfolina y 0,5 g de NaBH(OAc)3 durante 12 h a TA. Luego se anaden agua y carbonato de potasio, la fase organica se separa, se seca y el disolvente se elimina en vacfo. El residuo se purifica sobre una columna de gel de sflice. Las fracciones apropiadas se evaporan en vacfo y el hidrocloruro se precipita con HCl etereo. Rendimiento: 86 mg de isomero trans; polvo amorfo.

Ejemplo 187

200 mg del compuesto Z3 en 5 mL de diclorometano se reunen con 0,1 mL de diisopropiletilamina y 180 mg de TBTU y se agitan durante 30 min. Luego se anaden 191 mg de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina y la mezcla se agita durante una noche. La mezcla de reaccion se reune con agua y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases organicas reunidas se secan sobre Na2SO4 y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatograffa en columna (eluyente: diclorometano/metanol 100:7) Rendimiento: 128 mg (cristales amarillo claro).

Los compuestos de formula (I) listados en la Tabla 1, entre otros , se obtienen de manera analoga a los procesos descritos antes en esta memoria. Las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5, utilizadas en la Tabla 1, significan en cada caso un enlace a una posicion en la formula general mostrada en la Tabla 1 en lugar de los correspondientes grupos R1, R2, R3, R4 y L-R5.

O

R

5

m

-L-

N

imagen40

O

-R1

R2

Ejemplo: R1 R2 Config. R1 o R2 R3 R4 Ln-R5m

1: H R X 'l h3c^^ch3 /Ov. X^ CH3 A 3H,C 1 CH 3 3 CH3 3

2: H Xn* ^CH3 R X i X^ CH3 k/^CH3 CH3

3: H R X i H3C^XH3 H f 3H,C 1 CH, 3 3 CH3 3

4: H X% R X H3^^CH3 H Y"i CH3

5: H R X ^CH3 H3cT 3 CH3 X^ CH3 A 3HC 1 CH 3 3 CH3 3

6: H Xn* ^CH3 R X ^CH3 H.p\ CH3 X^ CH3 Vx ^Nv CH3

7: H X>* ^CH3 R X ^CH3 hc^t 3 CH3 X^ CH3 Vx k_/^CH3 CH3

8: H Xx ^CH, R Xj ^-3 HcT 3 CH, H .A, 3HC 1 CH 3 3 CH, 3

9: H ^CH, R X 'i HJ^^CH, X4 °-CHs X, S O^

10: H X2S ^CH, R X 0*3 hjc'I 3 CH3 H V'i 6

11: H Xn> ^CH, R Xj ^CH3 h3c^T 3 CH3 H CH3

12: H Xn* ^CH, R X L/CH3 h c^T 3 CH3 H V-1 CH3

13: H X>* NCH3 R X, (!) CH, 1 3 Ox X 6 H3^"'CH3

14: H X> ^CH, R X, 6 H X 6 H^^CHj

15: H Xn* ^CH, R X, (!) X4 O'CH, X5 6 6

16: H Xn> ^CH, R X, 6 X4 ^CH, X5 6 6

17: H X>* NCH3 R X, 6 o—o J " x 6 j






: HjC-^


: XN NCH3 x a

18: H R H y j






: HsC^


: X^chj X, 1 X* 1

19: H R 6 0^ CH3 0 6

20: H NCH3 R X X Hj^'CH, CH, 1 3 0^ X* 6 j






: HjC^


: Xx^CH3 X, 1 CH, 1 3

21: H R 6 oN X* Hcw^n^Ach, 3H,C 1 CH 3 3 CH, 3


: X^/CH3 x f CH, 1 3 JL

22: H R 6 0V X* 0 H3C"^


: X^/CH3 X, I3 CH3 X

23: H R 6 0V X* 0 H3^'"'CH3

24: H Xn, ^CH3 R x (!) x* °-CH3 6






: CO)

25: H X>* ^CH3 R x, 6 x* ^-CHj X5 $






: 0

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: X^/CH. x X

44: H R 6 H






: CH3


: X^/CH, H3C 'x X A

45: H R o






: CH3


: X^/CH. X, /Ox Hj^ X A

46: H R o 0






: CH3


: X^CH. jE: A

47: H R 6 H 0 N






: CH3


: x% ^CH. X A X A

48: H R u H






: CH3

49: H X-n ^CH. R X 6 CH 1 3 Ox X "A chJ 6

50: H X^CH3 R Xj ^CH, HCA H3C CH3 /Os. X^ CH3 HC5^

51: H V R X 6 CH3 On. X ILch. k x*CH. N 3






: ch.

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61: X CH3 X\ CH3 X ^CH3 CH3 H3C VX, X 6 1 CH,

62: H ^CH, R X, 6 CH, 1 3 0"x H,C^ H3C__^ ^ x

63: H Xn* ^CH, R X, 6 CH, 1 3 °"x (X~'

64: H ^CH, R X 6 CH, 1 3 °'X4 cr~'

65: H Xn* ^CH, R X (!) CH, 1 3 0N X O ^ X

66: H Xn* ^CH, R X (!> CH, 1 3 ^X On^

67: H ^CH, R x, (!) CH, 1 3 0"x CH3 H3^ ^ X

68: H Xn, ^CH, R x, (!) H

69: H ^CH, R X, (!) H CT''

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79: H ^CH, R X, 6 H H3C a X5

80: H X^CH3 R X, (!) CH, 1 3 °^x H3C a X5

81: H V R X, 6 CH 1 3 °s X X ti) 1 CH3

82: H V R X, 6 CH3 X & 1 CH,

83: H ^CH, R X, X h3c^ 3 X H>^n^N

84: H \ CHa R X, cb CH, 1 3 °-v X X 6 1 CH,

85: H \ ch3 R 6 H X 6 1 CH3

86: H ^CH3 R X 6 CH, 1 3 °^ X ^Lch, k /CH3 n 3 1 CH,

87: H ^CH3 R 6 CH3 °S X 6

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114: H X% R X ^C^C^ X4 ^CH3 6 H3C CH3

115: H Xs ^CH3 R X, 6 CH, 1 3 Ov X 6 &

116: H X^c^ R 6 CH3 on X 6 6

117: H Xn ^CH3 R X3 6 CH3 on X H3C ! CH3 CH3

118: H Xn ^CH3 R 6 CH3 on X 6 Hs^"'CH3

119: H ^CH3 R X 6 CH3 O^ X 6 HsC"^

120: H Xn ^CH3 R 6 CH, 1 3 Ox X 6

121: H ^CH3 R X. 6 CH3 O\ X X5 6 > H3C

122: H Xv ^CH3 R 6 CH3 On. X X5 6 )-CHs H3C

123: H R X 6 o—o ■*' -1 Xs 6 '—N > H3C

124: H ^CH3 R 6 CH, 1 3 X 6 '—N )-CH3 H3C

125: H Xv R X 6 X4 ^CH3 £ O

126: H ^CH3 R 6 f4 ^CH3 6 6

127: H X% ^CH3 R X cX) X- ^CH3 $ 0

128: H X^/CH3 R X- ^CH3 6 6

129: H X\/CH3 R X X H3^"CH3 X- 0vCH, 6 6

130: H Xjw ^CH3 R X 6 X- ^CH3 6 0 0^

131: H X^/CH3 R 6 X- 0vCH, $ Q

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150: H X^CH3 R X i H3<T XH3 H 0


: X^/CH3 X L CH, 1 3

151: H R HjC^'CHj 0^ X O


: X^/CH3 X CH, 1 3 f

152: H R H3^'"'CH3 0V X Vs! \/^-CH3




: x l* CH, 1 3 t

153: H R HjO^CHj \ rN^ CH3 CH3


: X^c^ X l x l

154: H R H3^''"CH3 H ^ch3


: X^c^ x t L

155: H R H Oo


: X^/CH3 X t CH3 X5 t

156: H R HjC^XHj 0V X 0


: X^ch3 X t CH3 t

157: H R ^C^C^ 0^ X x0


: X^ch3 X l CH, 1 3 X l

158: H R HjO^CHj os X 1 rN"i ch3 CH3

159

XwCH3

CH, I 3

CL

XT

ch,

I 3

'Nv

ch,

160

X^/OH,

ch, I 3

O

\

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H3O^-OH3

X^^YCH3

ch,

161

X CH3

*2

ch,

H3C "X,

*5

n

162

X CH3

X2

ch,

/Cs

H3C' ^X

*5

N

I

OH,

163

X^/CH,

ch, I 3 O.

X

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164

X^/OH,

ch, I 3

O

\

X

N'

I

OH,

165

XV/OH3

ch, I 3 O.

H3O" "OH3

X

N OH

V

166

X^/CH3

X

ch, I 3

X

o

167

XV/OH3

ch, I 3 ON

HO oh3

X

X5

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H

R

H3O 'OH,

H

R

H3O 'OH,

HO oh3

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H3O OH,

H

R

H3O 'OH,

H

R

HO oh

H

R

H

R

H

R

168: H X^x CH3 R X "X HjC^XHj *• f 0—0 h3c CH3



: CH3 X L CH, 1 3 l

169: H R H3^CH3 / O 0


: >s^ CH3 X t CH, 1 3

170: H R H^^CHj / O 1 0


: X^ CH3 X l CH, 1 3 X i

171: H R H^'s'ch3 / O 0







: CH3


: X^/ CH3 X t CH, 1 3 I

172: H R H^^CHj / O w \ CH3


: Xn^ CH3 X, CH, l 3 >5

173: H R H3^CH3 / -O







: H3C

174: H xX CH 3 R X >1 HjC^XHj □r f 0—0 6 a"

175: H Xn, ^CH 3 R >3 6 0—0 ^CH.

176: H X^- CH3 R X x H3C ^ CH3 □r f 0—0 >5 H^XcHj Ha CH3

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186: H ^CH3 R X 6 0—0 j * $ 0 1 ch3

187: H CH3 R 6 CH, 1 3 Ox X <> 0 1 ch3

188: H X% ^CH3 R X, 6 C'\ X 6 1 CH3

189: H X^CH3 R X 6 X4 ^CH3 6 cO)

190: H X%CH3 R 6 CH, 1 3 Ox X x5 6

191: H V R X X H3C' ^ CH3 H3C^ os X 6 1 CH3

192: H X^CH3 R X 6 CH3 ov X |5 H-CXch> 0

193: H X^/CH3 R 6 CH, 1 3 O^ X 0

194: H X^CH3 R 6 CH3 ov X 'CX 0

imagen45

203: H ^CH, R X, 6 O / o’

204: H ^CH, R X ^CH3 CH3 CH, 1 3 °"x X o’

205: H ^CH, R X, ^CH3 CH3 X4 ^CHj X5 6 0

206: H ^CH, R X, ^CH3 1Sh3 CH3 3 X- ^CH, 6 0

207: H Xn ^CH, R X, L^CH3 hCH3 CH3 3 X- °'CH, $ 6

208: H Xn ^CH, R X, ^CH3 I^ch3 CH3 3 X- °VCH, a

209: H Xjw ^CH, R X, x Hj^^CHj X- °'CH, 6 0 1 ch3

210: H ^CH, R X, 6 X- ^CH, 6 0 1 ch3

211: X—CH3 \ CH3 X *x X4 ^CH, 6 0

212: X—CH3 \ CH3 X i H3^"'CH3 X4 ^CHS 6 C) X

213: H Xjw ^CH3 R X 6 X4 °'CHS (S 0 N o^ch3

214: H X^/CH3 R X X H3C ^Hg f4 O'CHs 6 0 1 ch3

215: X CH3 N CH3 X ^C^C^ X4 ^CHS 6 0 1 ch3

216: H ^CH3 R X 6 X4 O"CHs 6 0 1 CH

217: H X^-ch3 R X f4 ^CHS 6 0 1 ch3

218: H X3W ^CH3 R X i H3^"CH3 f4 °'CHS (!) 0

219: H X^/CH3 R X i ^C^CH, f4 °'CHS (!) 6

220: H ^CH, R Xb ^CH3 Xch3 CH3 3 X4 ^CH, 6 0

221: H ^CH, R X i ^C^CH, X4 ^CH, 6 X 1 ch3

222: H X^ch, R X i ^C^CH, f4 °'CH, 6 X 1 ch3

223: H ^CH, R x, 6 Z°s ( X CH, X 6 1 CH3

224: H Xn* ^CH, R 6. 1 CH3 CH, 1 3 °s X X 6 1 CH,

225: H ^CH, R X 6l° 1 CH3 H Os _____________1

226: H X>v ^CH, R 6^ ^°s H,^ X, 1 rCX.

227: H Xn ^CH, R 6r^ CH, 1 3 °^ X h^ CH,| (X

228: H X% ^CH3 R X H3^"CH3 f4 ^CH, X) 6 h3c ch3

229: H X^XH3 R X 6 CH, 1 3 0v X4 X5 H'^ch. 0

230: H Xn* ^CH3 R 6 CH3 0"X T>. 0

231: H X-^ch3 R X 6 CH 1 3 Ox X X5 H-CXc". 0

232: H X% ^CH3 R x 6 X4 0"CHS 6 0

233: H Xn* X^CH3 R X ^CH3 hcH3 CH3 3 f4 °-CHs 6 A

234: H X^/CH3 R X x H3^XCH3 X- 0"CHS 6 X\ h3c^"'o^>*ch3

235: H Xn* X^CH3 R X X- ^-CHS s II 0

236: H Xn* ^CH3 R X i H3C^CH3 X- °-CHs 6 cNx 11 0

237: H X^ CH3 R X x H3C 'CH3 0—0 X 6

238: H X^CH3 R X 6 □r X 0—0 6


: X^/CH3 X 1 CH, 1 3 X H3C-J

239: H R 6 X fS'C-3 CO)

240: H X^CH3 R X 6 □r f 0—0 x H>^ch. h3c^N^ch3

241: H X^/CH3 R V H3^"CH3 0—0 "^CH. 0 N






: 1 CH3


: X^/CH3 X l CH, 1 3 X,

242: H R H3C^CH3 0^ X 0


: X^ch3 X CH, 1 3 X

243: H R "C^X" 0, X k /CH3 ^n^ 3






: C-3


: X^^ch3 X l* CH, 1 3 t

244: H R HjC^a-ij 0s„ X V^l k/-^-cH3

Claims

5

10

15

20

25

30

1.- Una composicion farmaceutica, que comprende cantidades eficaces de: (i) (Un compuesto 1 de formula (I):

O ch3 .H .N. /O RVL —'N^Y^ W^n^n^n^ R4 R3

Ejemplo

R1 R2 Config. R1 o R2 R3 R4 Ln-R5m

110

H X^ch3 R X X H3 C ^ ^ CH3 X O~-CH3 6 o

en donde las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la Tabla significan en cada caso un enlace a la posicion en la formula general mostrada en la Tabla en lugar de los correspondientes grupos R1, R2, R3, R4 y L-R5, opcionalmente en forma de sus tautomeros, racematos, enantiomeros, diastereomeros y las mezclas de los mismos y opcionalmente en forma de las sales de adicion de acido, solvatos, hidratos o polimorfos the los mismos farmacologicamente aceptables; y

(ii) al menos un agente terapeutico adicional 2 seleccionado del grupo que consiste en vatalanib, gefitinib, erlotinib, iressa, tarceva, herceptina , atrasentan, rituximab, cetuximab, Avastin™ (bevacizumab), IMC-1C11, erbitux (C-225), DC-101, EMD-72000, vitaxina, imatinib, VEGFtrap, melfalan, ciclofosfamida, una oxazafosforina, mecloretamina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), doxorubicina liposomal (doxil), epirubicina, idarubicina, mitoxantrona, amsacrina, dactinomicina, distamicina, netropsina, pibenzimol, mitomicina, CC-1065, duocarmicina, mitramicina, cromomicina, olivomicina, propamidina, stilbamidina, una antramicina, una aziridina, una nitrosourea, una fleomicina, una bleomicina, liblomicina, navelbina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, colchicina, maytansina, fomopsina, dolastatina, etoposido, teniposido, combretastatina, anfetinilo, procarbazina, bortezomib, asparaginasa, asparaginasa pegilada (pegaspargasa), inhibidor de timidinafosforilasa, estramustina (T-66), megestrol, flutamida, casodex, anandron, acetato de ciproterona, aminoglutetimida, anastrozol, formestan, letrozol, leuprorelina, buserelina, goserelina o triptorelina, tamoxifeno, droloxifeno, trioxifeno, raloxifeno, zindoxifeno, aminoglutetimidd, formestano, fadrozol, finasterida, ketoconazol, leuprolida, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, budenosida, fluocortolona o triamcinolona, interferon, interferon p, IL-10, IL-12, etanercept, talidomida, revimid mitomicina C, misonidazol, NLP-1 o NLA-1, nitromina, un anticuerpo anti-CD3 o anti-CD25, acido minodronico, acido zoledronico monohidratado, ibandronato de sodio hidratado, clodronato disodico, metronidazol, misonidazol, benznidazol, nimorazol, RSU-1069, SR-4233, bromodeoxiuridina, yododeoxiuridina, porfimer, fotofrina, merocianina 540 (MC-540), tin etioporpurina, , oblimersen, acetylsalicyclic acid, mesalazina, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ketoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, miroprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, acido tiaprofenoic, fluprofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, nabumeton, diclofenaco, fenclofenaco, alclofenaco, bromfenaco, ibufenaco, aceclofenaco, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, etodolaco, oxpinaco, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumfnico, acido tolfenamico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, nimesulida, meloxicam, celecoxib, rofecoxib, apolizumab, 1D09C3, TIMP-1, TIMP-2, Zinc, tetratiomolibdato, escualamina, combrestatina A4, TNP-470, marimastat, neovastat, bicalutamida, abarelix, oregovomab, mitumomab, TLK-286, alemtuzumab, ibritumomab, temozolomida, denileukina diftitox, aldesleukina, dacarbazina, floxuridina, plicamicina, mitotano, pipobroman, plicamicina, tamloxifeno y testolactona ,

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opcionalmente en combinacion con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente destinada a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia, en forma de una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican proliferacion celular, migracion celular o apoptosis de celulas cancerosas, o angiogenesis.
2. - Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad oncologica.
3. - Una composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la enfermedad oncologica se selecciona del grupo que consiste en tumores solidos.
4. - Una composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la enfermedad oncologica se selecciona del grupo que consiste en canceres urogenitales, canceres de pulmon, canceres gastrointestinales, cancer de cabeza y cuello, mesoteliomas malignos, cancer de mama, melanoma maligno, canceres infantiles y sarcomas de los huesos y tejido blando.
5. - Una composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en donde la enfermedad oncologica se selecciona del grupo que consiste en mieloma multiple refractario o reincidente, leucemia mielogena aguda o cronica, sfndrome mielodisplastico, sfndromes mieloproliferativos, leucemia linfoblastica aguda, linfoma de Hodgkin o no de Hodgkin.
6. - Un kit de preparacion de combinacion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion de las celulas, migracion o apoptosis de celulas canecerfgenes, o angiogenesis, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de:

(i) un compuesto 1 de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1; y

(ii) al menos un agente terapeutico adicional 2 segun se define en la reivindicacion 1;

y, opcionalmente, destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia; caracterizado porque el compuesto 1 de formula (I) esta comprendido dentro de un primer compartimiento, y el agente terapeutico adicional 2 esta comprendido dentro de un segundo compartimiento, de modo que la administracion a un paciente que lo necesite puede ser simultanea, separada o secuencial.
7. - El kit de preparacion de combinacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde la formulacion del compuesto 1 de formula (I) es para administracion por via oral o inyeccion.
8. - Uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 para la fabricacion de un medicamento, opcionalmente destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia, para tratar enfermedades que implican una proliferacion celular, migracion o apoptosis de celulas cancerosas, o angiogenesis, en un cuerpo de mamffero humano o no humano.
9. - Uso de una cantidad eficaz de un compuesto 1 de formula (I) segun se define en la reivindicacion 1 en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional 2 como se define en la reivindicacion 1, para la fabricacion de una preparacion de combinacion farmaceutica, opcionalmente destinada a un co-tratamiento con radioterapia o radio- inmunoterapia, para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican una proliferacion celular, migracion o apoptosis de celulas cancerosas, o angiogenesis, en un cuerpo de mamffero humano o no humano.