TWI361071B - Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation - Google Patents

Description

1361071 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之用於治療關於細胞增生、癌細胞遷 移或;周亡、或血管生成疾病之醫藥組合物及其製備。本發 qp 步係關於治療關於細胞增生、癌細胞遷移或凋亡、 或血營生成疾病之方法，包括將有效量之： (1)式⑴之化合物1

其中該基團L、R1、R2、R3、具有如申請專 φ 利範圍及說明書所給之定義，視需要可為其互變 異構體、外消旋物、對映異構物、非對映異構物 及其混合物之形式及藥理上可接受酸加成鹽類、 溶劑化物、水合物、多形體、生理功能性衍生物 或其前藥之形式；及 (11)至少一種另外的化療劑、免疫治療或免疫調節藥 物、抗血管生成藥物、激素藥物或天然存在、半合 成或合成之治療藥物左；及/或 (‘）放射線療法或放射免疫療法， 103598.doc 1361071 共同施用於需要該治療的人及/或共同治療需要該治療的 人。 【先前技術】 polo樣激酶（PLK)在調節細胞循環過程中扮演重要角色 之絲胺酸/蘇胺酸激酶。本項技藝中現已揭示四種PLK， 即PLK-1，PLK-2，PLK-3及PLK-4 ’擔任哺乳動物細胞進 入及退出有絲分裂過程之角色。尤其是PLK-1，顯現出與 調節有絲分裂相關之重要作用（Glover et al. 1998，

Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12:1791-9)。PLK-1之過度表現似乎與瘤細胞，包括癌症密切相關 (WO 2004/014899)。PLK-1之過度表現已被證實與多種類 型的腫瘤相關’如非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、乳腺癌、 卵巢或乳頭癌、以及結腸直腸癌（w〇lf et al 1997, Oncogene 14, pages 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer 59, pages 2794-2797; Wolf et al· 2000, P加h/ 及以

Pract. 196, pages 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J.

Cancer 90, pages 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, pages 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94, pages 148-152)。 對於腫瘤性質疾病的治療，已有大量化療劑、免疫治療 或免疫凋即藥物、抗血管生成藥物或激素藥物被推薦使 用，這些藥物可用作單一治療（用一種藥物治療）或共同治 療（同時、分開或依次使用一種以上藥物進行治療），及/或 可與放射療法或放射免疫療法結合使用。在此方面，化療 103598.doc 劑指天然存在、半合成或合成之化合物，可單獨地或經進 一步活化後，例如用放射免疫療法中的放射線，抑制或殺 死生長中的細胞’可用於或被批准用於治療腫瘤性質疾 病，該腫瘤性質疾病一般也被稱作癌。此文獻中，將這4b 樂物根據其作用機理進行一般分類。就此方面，可參照例 如「癌症化療劑」，美國化學學會，1995, w 〇· F〇ye Ed 中之分類。 化療劑之療效可藉由與其他化學治療、免疫治療 '免疫 調節、抗血管生成或激素化合物而提高。組合療法構成了 許多癌症治療之黃金標準。 即使組合幾種治療藥物或治療方法之概念已被提出，且 儘管各種組合療法正處於研究及臨床試驗中，仍需要新穎 及有效且比標準療法更具優點、用於治療癌症之醫療組合 物。 本發明之目的係提供一種組合療法，以式⑴之pLK抑制 劑治療各種癌症疾病。 因此，在本發明之含意内，以下種類化療劑在組合方面 尤其引人關注，儘管其不代表一種限制： •血管内皮細胞生長因子（VEGF)受體之合成小分子拮 抗劑 •生長因子（GF)受體之小分子拮抗劑 •表皮生長因子（EGF)受體及/或血管内皮細胞生長因子 (VEGF)受體、及/或整合素受體、或其他任何蛋白質 赂胺酸激酶受體之抑制劑，且不分類為合成小分子之 103598.doc 1361071 類別 • Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT途徑，或其他任何絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之小分子抑制劑 • Ras/Raf/MAPK或PI3K/AKT途徑，或其他任何絲胺酸/ 蘇胺酸激酶之小分子抑制劑，且不分類為合成小分子 之類別 •針對EGF受體、及/或VEGF受體、及/或整合素受體、 或其他任何蛋白質酪胺酸激酶受體之抑制劑，為合成 所得之抗體、抗體片段或融合蛋白質 •與核酸相互作用之化合物，且屬於烷基化物或鉑化合物 •與核酸相互作用之化合物，且屬於蒽環類抗生素、 DNA插入劑或DNA交聯劑 •抗代謝物 •天然存在、半合成或合成之博來黴素（bleomycin)類抗 生素（BLM-類抗生素） • DNA轉錄酶抑制劑，尤其是拓撲異構酶I或拓撲異構 酶II抑制劑 •染色質修飾劑 •有絲分裂抑制劑、抗有絲分裂藥、或細胞循環抑制劑 •與微管蛋白相互作用或結合之化合物 •抑制有絲分裂驅動蛋白或其他動力蛋白之化合物，其 他動力蛋白包括（但不限於）Eg5、CENP-E、MCAK、 Kid、MKLP-1 •蛋白酶體抑制劑 103598.doc 1361071 •熱休克蛋白抑制劑 •以Bcl-2、Bcl-Xl&相似分子之抗細胞凋亡功能為作用 目標之化合物 •酵素激素、激素拮抗劑或激素抑制劑、或類固醇生物 合成抑制劑 •類固醇 •細胞激素、低氧選擇性細胞毒性素、細胞激素抑制 劑、淋巴因子、針對細胞激素之抗體、或口服及腸道 外耐受誘導策略 •輔助藥物 •抗發炎化合物，例如（但不限於）COX-2抑制劑 •化學放射感光劑及保護劑 •光化學活性藥物 •合成聚核苷酸或募核苷酸 •其他化療劑，或天然存在、半合成或合成之治療藥 物，如細胞毒性抗生素、以癌細胞表面分子為作用目 標之抗體、以生長因子或其受體為作用目標之抗體、 金屬蛋白酶抑制劑、致癌基因抑制劑、基因轉錄抑制 劑或者RNA轉錄或蛋白質表現抑制劑、或稀土元素複 合物。 【發明内容】 本發明之有益效果主要基於共同治療之加成及協同致 果’或者由於施用較低劑量之相關治療藥物，而對於改善 病人治療耐受性所產生之加成及協同效果。 103598.doc -10- AJ〇U)7l

在本發明之含意内，化合物1具有下列通式（I)之結構：

其中 1? 1 3 2 ’ R可為相同或不同’代表氫或視需要經取代之C p 貌基， 或 R1及R2共同代表一 2至5員烷基架橋，其含1至2個雜原 子， τ> 3 代表氫或一選自視需要經取代之Ci_Ci2_烷基、

12婦基、C2-C12-炔基、C6-C14-芳基之基團，或一選自視 需要經取代或架橋之C3-Cn環烷基、c3_c12環烯基、c7· C*2聚環烷基、（VC!2聚環稀基、螺環烷基、含丨至之 個雜原子之CVCu雜環烷基及含丨至2個雜原子之 環烯基之基團，或 雜 R及R或R2及R3共同代表一飽和或不飽和含丄雜原子 C3_c4烷基架橋， 一 R4代表-選自氫、_CN、煙基、-抓而及㈣之基團，」 選自視需要經取代之CA-烧基、c2-c6-稀基、c2_c 103598.doc -11 - 1361071 炔基、CrCs-炫氧基、C2-C5-稀氧基、C2-C5-炔氧基、 C^-C6·烧硫基、〇丨-〇6·烧續基氧及C^-C6·院確酿之基 團， L代表一選自C2-C10-烧基、C2-C10-稀基、c6-c14-芳 基、-C2-C4-烧基-C6-C14-方基、-C6_Ci4-芳基-C 丨-C4-烧 基、任意架橋之C：}-Ci2 -環烧基及含1或2氮原子之雜芳基之 連接物， η代表〇或1 m代表1或2 R5代表一選自被視需要經取代之嗎啉基、哌啶基、派唤 基、痕°秦幾基、°比洛烧基、托品稀基（tropenyl)、r8_二嗣 曱基派嘻基、續氧嗎琳基、硫酿嗎琳基、硫嗎琳基， -NR8R9及氮雜環庚基， R6 ’ R7可為相同或不同，代表氫或CrCr烷基， 及 R ’R代表在R5上未被取代之氮取代基，其可為相同或不 同，代表氫或一選自CVC6-烷基、-CVC4-烷基-(vCiQ環烷 基、G-Ci。環院基、C6-C14-芳基、-CVC4·烧基-C6-C14-芳 基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、C1-C4-烷氧羰基、c6_c14-芳幾基、CVC4-烷羰基、C6-C14-芳甲基氧羰基、c6_ci4•芳 磺醯基、CVCV烷磺醯基及-CVCm-芳基-Cl_c：4_烷磺醯基… 視需要可為其互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對 、八構物及其混合物之形式及藥理上可接受酸加成鹽類、 溶劑化物、水合物、多形體、生理功能性衍生物或其前藥 103598.doc -12· 1361071 之形式。 較佳式（I)之化合物，其中 R1至R4，R6及R7係如上文定義，及 L代表一選自C2-C10-烷基、c2-C1(r烯基、c6-C14-芳基、 -C2-C4·烷基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C〖-C4-院基、任意 架橋之Cs-Cu-環烷基及含1或2氮原子之雜芳基之連接物， η代表1 m代表1或2 R5代表一藉由氣原子連結至L之基團，其選自被視需要經 取代之嗎*#·基、娘咬基、R8-n辰唤基、咐烧基、托〇稀 基、尺8-二_甲基哌嗪基、磺氧嗎啉基、硫醯嗎啉基、硫 嗎啉基，-NR8R9及氮雜環庚基， R8，R9代表在R5上未被取代之氮取代基，其可為相同或不 同，氫或一選自烷基' -(VC4-烷基-(：3-(：10環烧基、 C3-C10 環炫基、C6-C14-芳基、-C^-Cr 烧基-C6-Cu·芳某、 吡喃基、吡啶基、嘧啶基、cvcv烷氧羰基、c6_Cl4_芳幾 基、CVC4-烧獄基、C6-C14-芳甲基氧羰基、c6-c14-芳確醢 基、C1-C4 -烧石黃酿基及- C6-Ci4 -芳基- C1-C4 -燒續酿基。 又較佳式（I)之化合物，其中 R1至R4，R6及R7係如上文定義， L代表一選自C2-CW烧基、C2-C1()-烯基、c6-C14-芳基、 -C2-C4-烧基-C6-C14-芳基、-C6-C14-芳基-C丨-c4-燒基、任咅 架橋之C^-Ci2 -環烧基及含1或2氮原子之雜芳基之連接物， η代表〇或1 103598.doc - 13 -

1361071 m代表1或2 R5代表一藉由碳原子連結至L之基團，其選自尺8哌啶基、 哌嗪基、R«-吡咯烷基、哌嗪羰基、RS_托品^基 (tropenyl)、r8_嗎啉基及r8_氮雜環庚基， 及 R8, R9代表在R5上未被取代之氮取代基，其可為相同或不 同’氮或-選iClm、-Cl々烧基心戈。環烧基、

吡喃基、吡啶基、嘧啶基、c丨_C：4_烷氧羰基、C6_C丨4_芳羰 基、q-cj幾基、C6_Cl4芳曱基氧M基、C6_CM_芳續酿 基、CrCV烧磺醯基及_C6-Ci4_芳基_Ci_C4-烷磺醯基， 視需要可為互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對映 異構物及其混合物之形式及視需要其藥理上可接受酸加成 鹽類。 特別較佳式（I)之化合物，其中 L、m、n及R3iR9係如上文定義，及 R、R2，其可為相同或不同’代表—選自氫、Me、Et、Pr 之基團，或 R1及R2共同形成一 C2_C4-烷基架橋， 視而要可為互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對映 異構物及其混合物之形式及視需要其藥理上可接受酸加成 鹽類。 尤其較佳式（I)之化合物，其中 Rl、R2、m、η及R5至R8係如上文定義，及 103598.doc 14 1361071 R3代表一選自取烷基、C3-C7-環烷基、（：3-(：6_雜 環烧基及C6-C!4_芳基或 R1及R3或R2及R3共同代表一飽和或不飽和含1至2雜原子之 C3-C4烧基架橋， R4 代表一選自氫、〇Me、OH、Me、Et、Pr、〇Et、 NHMe、NH2、F、CL、Br、O-炔丙基、0-丁 炔基、CN、 SMe、NMe2、CONh2 '乙炔基、丙炔基、丁炔基及烯丙 基， 及 L代表一選自被視需要經取代苯基、苯甲基、環己基及分 枝^-匕-烷基， 視需要可為互變異構體、外消旋物、對映異構物、非對映 異構物及其混合物之形式及其藥理上可接受酸加成鹽類。 【實施方式】 在另外的實施例中，根據本發明之化合物1係選自由下 表之式⑴化合物所構成之組群： 103598.doc -15· 1361071

Ο Rsm-Ln—N in n | V R4 ch3 /H Ν^γΑγ° 、人七R: R3 實例 R1 R2 Config. R1 or R2 R3 R4 Ln-RSm 27 H x^ch3 R 文 H3C 八 CH3 〇、CH3 ό 0 44 H X?^CH3 R X ό H Φ CH, 55 H X2^ch3 R ch3 % HjCi 58 H X2^/CH3 R Λ 〒H3 0、 ^LCH3 \CH^ ch3 102 H x^ch3 R 文 h3c 八 ch3 ch3 ό 103 H CH3 R )C ό ch3 0、 103598.doc -16- 1361071

105 Η CH3 R 〇、CH3 ό 0 110 Η R 义 〇、ch3 ό 0 115 Η 、ch3 R ό ?H3 % ό 133 Η R ά 〇、ch3 ό 0 134 Η R X, ό 〇、ch3 ό 234 Η Xi^CH3 R 文 h3c 八 ch3 〇、ch3 ό χΝχ Η,Ο^Ό^^ΟΗ, 240 Η '、ch3 R ό ch3 N f CH3 其中，用於表中每一實例之縮寫X!、X2、X3、X4及x5係 代表所連接至通式中之位置，而非對應基團R1、R2、R3、 R4及 L-R5。 本發明關於一種包括有效量之下列成份之醫藥組合物： 103598.doc - 17- ⑧ ⑴：有式(I)之化合，或視需要其多形體、代謝物、 5物（較佳為單水合物）、溶劑化物、一 物、rm 疋子呉構 早一對映異構物之混合物、或外消旋物，或其醫藥 上可接受鹽丨及 八 ’、 (11)至少一種另外的化療劑，或天然存在、半合成或合 成之治療藥物！； 5 視需要’與-或多種醫藥上可接受之佐劑組合，且視需 要使其適合於與放射線療法或放射_免疫療法共同治療， 以同時、分開或依次施用之併用製備物形式，治療包括細 胞增生、癌細胞移轉或社、或血管生成之疾病，較佳地 為包括細胞增生或癌細胞凋亡之疾病。 在一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之醫 藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或合 成之治療藥1係選自包括下列所構成之群組：與微管蛋白 相互作用或結合之化合物；VEGF受體之合成小分子括抗 劑’生長因子受體小分子拮抗劑；不分類為合成小分子之 類的，EGF受體及/或VEGF受體及/或整合素受體或其他任 何蛋白質酪胺酸激酶受體之抑制劑；針對egf受體及/或 VEGF受體及/或整合素受體或其他任何蛋白質酪胺酸激酶 受體之抑制劑，且為融合蛋白；與核酸相互作用，且分類 為烷基化藥物或鉑複合物類之化合物；與核酸相互作用， 且分類為蒽環類、DNA插入劑類或DNA交聯劑類之化合 物，包括DNA小溝結合化合物；抗代謝物；天然存在、半 合成或合成之博來黴素（bleomycin)類抗生素；DNA轉錄酶 103598.doc 1361071 抑制劑，尤其是拓撲異構酶j或拓撲異構酶π抑制劑，·染 ， &質修飾劑’有絲分裂抑制劑；抗有絲分裂劑；細胞循環 •㈣劑；蛋白酶體抑制劑；酶；激素；激素拮抗劑；激素 * 抑制劑；類固醇生物合成抑制劑；類細胞激素；低 氧選擇性細胞毒性素；細胞激素抑制劑；淋巴因子；針對 細胞激素之抗體；口服及腸道外耐受誘導劑；支持劑；化 學放射感光劑及保護劑；光化學活性藥；合成之聚核苷酸 Α寡核#酸，視需要改良或g己對之非類固醇類抗發炎藥； 春、細胞毒性素抗生素；以癌細胞表面分子為目標之抗體；以 生長因子或其受體為目標之抗體；金屬蛋白酶抑制劑；金 屬；致癌基因抑制劑；基因轉錄、或RNA轉移、或蛋白質 表現抑制劑；稀土元素複合物；及光化療劑。 較佳之化合物包括小分子酪胺酸激酶或絲胺酸/蘇胺酸 激酶抑制劑；與核酸相互作用，且分類為烧基化物類或葱 環類之化合物；抗代謝物；DNA轉錄酶，如拓撲異構酶】 拓撲異構酶II之抑制劑；微管蛋白結合藥；抗有絲分裂 劑’以生長因子或其受體為作用目標之抗體；以及與癌細 .胞表面刀子相結合，或與這些表面分子之配體相結合的抗 體，可為其水合物及/或溶劑化物形式，及視需要的單一 光學異構物、單一對映異構物之混合物、或外消旋物形 式。 ，另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或合 成α療藥物左，係選自包括下列所構成之群組：V抓ρ受 103598.doc ⑧ •19·

體之小分子拮抗劑，如瓦塔拉尼（乂3丨31&11丨1))(?111(；-787/ZK222584) ' SU-5416 ' SU-6668 ' SU-11248 ' SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、 AG-013736、IM-842 或GW-786034; EGFR/HER2雙重拮抗 劑，如吉非替尼（gefitinib)、阿洛替尼（erlotinib)、CI-1033 或 GW-2016; EGFR 拮抗劑，如依瑞薩（iressa)(ZD-1839)、 他瑟瓦（tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272 或赫赛汀（herceptin);有絲分裂原啟動蛋白激酶拮抗劑， 如 BAY-43-9006 或 BAY-57-9006 ;喹唑啉衍生物，如 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((*S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4·(同嗎啉-4-基）-1-氧基-2-丁烯-1-基] 胺基}-7-[(5>(四氫呋喃-3-基）氧基]-喹唑啉，或其醫藥上 可接受鹽；不歸類為合成小分子類的蛋白質激酶受體拮抗 劑，例如阿曲生坦（atrasentan)、利妥昔單抗（rituximab)、 西妥昔單抗（cetuximab)，阿瓦斯汀（Avastin)TM[貝伐單抗 (bevacizumab)]、IMC-1C11、艾比特斯（erbitux)(C-225)、 DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替尼 (imatinib);蛋白質路胺酸激酶抑制劑，且為融合蛋白， 如VEGFtrap ;烧基化劑或韵化合物，如美法蘭 (melphalan)、環填酿胺（cyclophosphamide)、氧氮填環 (oxazaphosphorine)、順翻（cisplatin)、卡銘（carboplatin)、 奥沙利翻（oxaliplatin)、沙顧（satraplatin)、四 16 (tetraplatin)、異丙翻（iproplatin)、絲裂黴素（mitomycin)、 103598.doc -20- 1361071

鏈唾黴素（streptozocin)、卡莫司汀（carmustine)(BCNU)、 羅莫司 丁（lomustine)(CCNU)、白金福恩（busulfan)、異碟 酿胺（ifosfamide)、鏈唾徽素（streptozocin)、售替派 (thiotepa)、氣氨布西（chlorambucil);氮芬，如二氯甲基 二乙胺；乙烯亞胺化合物；烷基磺酸鹽；柔紅黴素 (daunorubicin)、多柔比星（doxorubicin)(阿黴素 (adriamycin))、多柔比星（doxorubicin)脂質體（多克希 (doxil))、表柔比星（epirubicin)、去甲氧基柔紅黴素 (idarubicin)、米托蒽 S昆（mitoxantrone)、安沙可林 (amsacrine)、更生黴素（dactinomycin)、偏端黴素 (distamycin)或其衍生物、紡錘菌素（netropsin)、匹本茲莫 (pibenzimol)、絲裂黴素（mitomycin)、CC-1065、多卡黴素 (duocarmycin) > 光輝黴素（mithramycin)、色黴素 (chromomycin)、橄欖黴素（olivomycin) ; N-鄰苯二醯苯胺 (phtalanilide) ’如經乙磺酸丙氧苯脉（propamidine)或二苯 乙稀脉（stilbamidine);安麵黴素（anthramycin);氮丙咬 (aziridine);亞硝基脲或其衍生物；嘧啶或嘌呤之類似物 或拮抗劑，或核苷二磷酸還原酶抑制劑，如阿糖胞普 (cytarabine) 、5-氟尿嘧啶 （5-FU)、培美曲塞 (pemetrexed)、替加氟（tegafur)/尿嘧啶（uracil)、尿嘧啶氮 芥（uracil mustard)、氟達拉濱（fludarabine)、吉西他濱 (gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、疏嗓呤 (mercaptopurine)、克拉屈濱（cladribine)、硫鳥嘌呤 (thioguanine)、甲氨喋呤（methotrexate)、喷司他丁 10359S.doc -21 - (pentostatin)、經基腺（hydroxyurea)、或葉酸；福來徵素 (phleomycin);博來徽素（bleomycin)或其衍生物或其鹽； CHPP ; BZPP ； MTPP ； BAPP ;利博黴素（liblomycin); 吖咬或其衍生物；利福徽素（rifamycin);放線菌素 (actinomycin)；甲烯 土黴素（adramycin);喜樹驗 (camptothecin) ’ 如依立替康（irin〇tecan)(camptosar)或托泊 替康（topotecan);安吖啶或其類似物；三環羧醯胺；組蛋 白脫乙醯基酶抑制劑，如SAHA、MD-275、曲古抑菌素 (trichostatin)A、CBHA、LAQ824、或丙戊酸；源自植物 之抗癌藥’如紫杉醇（paclitaxel)[紫杉盼（taxol)]、多西他 奇（docetaxel)或紫杉特爾（taxotere);長春花生物驗，如諾 維本（navelbine)、長春驗（vinblastin)、長春新驗 (vincristin)、長春花驗酿胺（vin(jesine)或長春瑞濱 (vinorelbine) ’托盼酿|生物驗，如秋水仙驗（c〇ichicjne)或 其衍生物；大環内酯，如美登素（maytansine);柄型菌素 (ansamitocin)或根黴素（rhizoxin);抗有絲分裂縮胺酸，如 擬莖點黴毒素（phomopsin)或朵拉司他汀（dolastatin);表鬼 臼毒素或鬼臼毒素衍生物，如鬼臼乙又苷（et〇p〇side)或鬼 白嘆吩苦（teniposide);五加前胡素（steganacin);抗有絲 分裂胺基甲酸酯衍生物，如考布他汀（c〇mbretastatin)或安 非替尼（amphetinile);丙卡巴肼（procarbazine);蛋白酶體 抑制劑’如波替單抗（b〇rtezomib);酶，如天門冬酿胺 細 V乙細_醇化天門冬醯胺酶（培門冬酶（pegaspargase)) 或胸苷磷酸化酶抑制劑；孕酮或雌激素，如雌氮芥（τ_66) 103598.doc -22- 1361071 或甲地孕酮（megestrol);抗雄激素，如氟他胺 (flutamide)、康士德（casodex)、尼魯米特（anandr〇n)或醋 酸環丙氯地孕酮（cyproterone);芳香酶抑制劑抑制劑，如 氨鲁米特（aminogluthetimide)、阿納托唑（anastr〇z〇le)、福

美坦（formestan)或來曲唑（letrozole) ; GNrH類似物，如亮 丙瑞林（leuprorelin)、乙基酿胺（buserelin)、戈舍瑞林 (goserelin)或曲普瑞林（triptorelin);抗雌激素，如它莫西 芬（tamoxifen)或其枸櫞酸鹽、屈洛昔芬（dr〇l〇xifene)、曲 沃昔芬（trioxifene)、雷洛昔芬（raloxifene)或秦D朵昔芬 (zindoxifene); 17β-雌二醇衍生物，如ICI 164,384 或1(：1 182,780、氨格魯米特（aminoglutethimide)、福美坦 (formestan)、法倔唑（fadrozole)、非那司提（finasteride)、

酮康唑（ketoconazole) ; LH-RH拮抗劑，如亮丙瑞林 (leuprolide);類固醇，如潑尼松（prednisone)、潑尼松龍 (prednisolone)、甲基潑尼松龍（methylprednisolone)、地塞 米松（dexamethasone)、布地奈德（budenoside)、氟考龍 (fluocortolone)或氟羥氫化潑尼松（triaincinolone);干擾 素，如干擾素β;白介素，如IL-10或IL-12 ;抗-TNFa抗 體，如依那西普（etanercept);免疫調節藥，如沙立度胺 (thalidomide)，其R-對映體及S-對映體，及其衍生物，或 瑞維米得（revimid)(CC-5013);白細胞三烯拮抗劑；絲裂 黴素（mitomycin)C ;氮丙啶苯醌，如BMY-42355、AZQ或 EO-9，2-琐基η米》坐，如趟醇硝吐（misonidazole)、NLP-1或 NLA-1，石肖 f丫咬（nitr〇acridine);硝基0|··#·(ηί1；Γ〇9ΐύηο1ίη6); 103598.doc •23- 1361071

硝基°比唾琳β丫咬（nitropyrazoloacridine) ;「雙重功能」硝 基芳香劑，如RSU-1069或RB-6145、CB-1954 ;氮芥之N-氧化物，如甲氧氮芥；氮芥之金屬複合物；抗-CD3或抗-CD25抗體；耐受誘導劑；雙磷酸脂或其衍生物，如米諾 膦酸（minodronic)或其衍生物（YM-529、Ono-5920、YH-529)、唾來膦酸（zoledronic)單水合物、伊班膦酸納 (ibandronate sodium)水合物或氯膦酸二鈉（ci〇dronate disodium);確基p米嗤、如甲硝η坐（metronidazole)、醚醇硕 唑（misonidazole)、苄硝唑（benznidazole )或硝唑嗎啉 (nimorazole);硝芳基化合物，如RSU-1069 ;硝醯基或N-氧化物，如SR-4233 ;鹵代嘧啶類似物，如溴去氧尿苷 (bromodeoxyuridine)、碘去氧脲苷（i〇d〇deoxyuridine)、硫 代破酸S旨，如WR-2721 ;光化學活性藥，如u卜菲爾納 (porfimer)、光敏素（photofrin);苯并卟啉衍生物；脫鎂葉 綠曱酯酸衍生物、部花青（merocyanin)54〇(MC_540)或汀易 泊普林（tin etioporpurin);反模板或反義RNA或DNA，如 奥裏莫森（oblimersen);非類固醇類抗發炎藥，如乙醯水 楊酸（acetylsalicyclic acid)、5-胺基水楊酸（mesalazin)、布 洛芬（ibuprofen)、甲氧萘丙酸（naproxen)、氟π比洛芬 (flurbiprofen)、非諾洛芬（fen〇profen)、芬布芬 (fenbufen)、 酪洛芬（ketoprofen)、吲哚布洛芬 (indoprofen)、°比洛芬（pirprofen)、卡布洛芬（carprofen)、 。惡丙秦（oxaprozin)、。比鳴洛芬（pran〇profen)、σ米洛芬 (miroprofen)、苯噁硫丙酸（ti〇xaprofen)、舒洛芬 -24- 103598.doc (suprofen)、阿明洛芬（alminoprofen)、泰普菲酸 (tiaprofenic acid)、氟洛芬（Huprofen)、, B朵美辛 (indomethacin)、舒林酸（sulindac)、托美汀（tolmetin)、佐 美酸（zomepirac)、萘丁美酮（nabumetone)、雙氯芬酸 (diclofenac)、芬氣酸（fenclofenac)、阿氯芬酸 (alclofenac)、溴芬酸（bromfenac)、異 丁芬酸（ibufenac)、 醋氣芬酸（aceclofenac)、阿西.美辛（acemetacin)、芬替酸 (fentiazac)、克力丹酸（clidanac)、依託度酸（etodolac)、奥 匹而于克（oxpinac)、甲滅酸（mefenamic acid)、甲氣滅酸 (meclofenamic acid)、氟滅酸（flufenamic acid)、尼福求酸 (nifluminic acid)、鄰甲氯滅酸（tolfenamic acid)、二氟尼 柳（diflunisal)、氟苯柳（flufenisal) 、 °比羅昔康 (piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、 氣諾昔康 (lornoxicam)、尼美舒利（nimesulide)、美洛昔康 (meloxicam)、塞來考昔（celecoxib)、 羅非考昔 (rofecoxib)、或非類固醇類抗發炎藥之醫藥上可接受鹽； 細胞毒性抗生素；針對癌細胞表面分子之抗體，如阿泊利 單抗（apolizumab)或1D09C3 ;金屬蛋白酶抑制劑，如 TIMP-1或TIMP-2 ’辞；致癌基因抑制劑，如3及Rb ;稀 土元素複合物’如鑭系雜環複合物；光化療劑，如 PUVA ;轉錄因子複合物ESX/DRIP130/Sur-2之抑制劑； HER-2表現抑制劑，如熱休克蛋白HSP90調節劑格爾德徽 素（geldanamycin )，及其衍生物17-烯丙基胺基格爾德黴素 (17-allylaminogeldanamycin)或 17-AAG ;或者係選自 103598.doc -25 - 1361071 842 、四硫钥酸鹽（tetrathiomolybdate)、角黨胺

(squalamine)、克瑞他；丁（combrestatin)A4、TNP-470、馬 馬司他（marimastat)、新伐司他（neovastat)、比卡魯胺 (bicalutamide)、阿巴瑞克（abarelix)、奥瑞格單抗 (oregovomab)、米妥莫單抗（mitumomab)、TLK-286、阿命 單抗（alemtuzumab)、易妥莫單抗（ibritumomab)、替莫唾 胺（temozolomide)、地尼白介素（denileukin diftitox)、阿地 白介素（aldesleukin)、氮稀味胺（dacarbazine)、氟尿嘴咬 (floxuridine)、光輝黴素（plicamycin)、米托坦（mitotane)、 0底醯溴烧（pipobroman)、光輝黴素（plicamycin)、它莫西芬 (tamoxifen )及睾内酯（testolactone)之治療藥物。

較佳化合物包括VEGF受體小分子拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、 SU-11248、SU-14813、AZD-6474 ; EGFR/HER2拮抗劑， 如CI-1033或GW-2016 ; EGFR拮抗劑，如依瑞薩 (iressa)[吉非替尼（gefitinib)， ZD-1839]、他瑟瓦 (tarceva)[阿洛替尼（erlotinib)，OSI-774]、PKI-166、EKB-5 69、HKI-272或赫賽汀（herceptin);促有絲分裂劑活化蛋 白激酶拮抗劑，如BAY-43-9006或BAY-57-9006、阿曲生 坦（atrasentan)、利妥昔單抗（rituximab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、阿瓦斯汀（AvaStin)TM(貝伐單抗 (bevacizumab))、IMC-1C11、艾比特斯（erbitux)(C-225)、 DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替尼 (imatinib);烧基化藥物或翻化合物，如美法蘭 103598.doc -26- (melphalan)、環鱗酿胺（cyclophosphamide)、順鈾 (cisplatin)、卡翻（carboplatin)、奥沙利！6(oxaliplatin)、沙 16 (satraplatin)；柔紅徽素（daunorubicin)、多柔比星 (doxorubicin)[阿黴素（adriamycin)]、多柔比星 (doxorubicin)脂質體[多克希（doxil)]、表柔比星 (epirubicin) '去甲氧基柔紅黴素（idarubicin);嘧啶或嘌呤 之類似物或拮抗劑，或核苷二磷酸還原酶抑制劑，如阿糖 胞苷（cytarabine)、5·氟尿嘧啶 （5-FU) '培美曲塞 (pemetrexed)、替加氟（tegafur)/尿嘧啶（uracil)、吉西他濱 (gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、巯嘌呤 (mercaptopurine)、甲氨嗓岭（methotrexate);抗癌藥，如 紫杉醇（paclitaxel)(紫杉酚（taxol))或多西他奇 (docetaxel) ’長春花生物驗，如諾維本（naveibine)、長春 驗（vinblastin)、長春新驗（vincristin)、長春花驗酿胺 (vindesine)或長春瑞濱（vin〇reibine);抗有絲分裂縮胺 酸，如朵拉司他汀（dolastatin);表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍 生物’如鬼臼乙又苷（etoposide)或鬼臼噻吩苷 (teniposide);非類固醇類抗發炎藥，如美洛昔康 (meloxicam)、塞來考昔（ceiec〇xib)、羅非考昔 (rofecoxib);針對癌細胞表面分子之抗體，如阿泊利單抗 (apolizumab)或1D09C3 ;以及熱休克蛋白HSP90調節劑格 爾德黴素（geldanamycin) ’及其衍生物17-烯丙基胺基格爾 德黴素（17-allylamin〇geldanarnycin)或 17_Aag。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 103598.doc •27· 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成之治療藥物左，係選自包括下列所構成群組：源自植 物之抗癌藥，如紫杉醇（paclitaxel)[紫杉紛（taxol)]、多西 他奇（docetaxel)，長春化生物驗’如諾維本（navelbine)、 長春驗（vinblastin)、長春新驗（vincristin)、長春花驗醯胺 (vindesine)或長春瑞濱（vinorelbine);烧基化劑或鉑化合 物，如美法蘭（melphalan)、環磷酿胺（CyCl〇ph〇sphamide)、 氧氮磷環（oxazaphosphorine)、順鉑（ciSplatin)、卡鉑 (carboplatin)、奥沙利鉑（oxaiipiatin)、沙鉑（satraplatin)、 四翻（tetraplatin)、異丙始（ipr〇piatin)、絲裂黴素 (mitomycin)、鏈唑黴素（streptoz〇cin)、卡莫司汀 (carmustine)(BCNU)、羅莫司丁（i〇mustine)(ccNU)、白血 福恩（busulfan)、異構醢胺（if〇sfamide)、鍵。坐徽素 (streptozocin) ' 噻替派（thiotepa)、氣氨布西 (chlorambucil);氮芥，如二氯甲基二乙胺；免疫調節 藥’如沙立度胺（thalidomide)，其R-對映體及S-對映體， 及其衍生物’或瑞維米得（revimid)(CC-5〇13);乙烯亞胺 化合物’烧基崎酸鹽，柔紅黴素（daun〇rubicin)、多柔比 星（dox〇nibiCin)(阿黴素（adriamycin))、多柔比星 (doxorubicin)脂質體[多克希（d〇xU)]、表柔比星 (epirubicin)去甲乳基柔紅黴素（idarubicin)、米托蒽酉昆 (mitoxantrone)、安沙可林（amsacrine)、更生黴素 (dactinomycin)、偏端黴素（distamycin)或其衍生物、紡錘 菌素（netropsin)、匹本茲莫（pibenzim〇1)、絲裂黴素 103598.doc •28- 1361071

(mitomycin)、CC-1065、多卡徽素（duocarmycin)、光輝黴 素（mithramycin)、色徵素（chromomycin)、橄欖徵素 (olivomycin) ; N-鄰笨二醯笨胺（phtalanilide)，如經乙續 酸丙氧苯脉（propamidine)或二苯乙稀脉（stilbamidine);安 麵徽素（anthramycin);氮丙淀（aziridine);亞硝基脲或其 衍生物；嘧啶或嘌呤之類似物或拮抗劑，或核苷二磷酸還 原酶抑制劑，如阿糖胞苦（cytarabine)、5-氟尿嘴咬 (5-FU)、尿0f咬氮芥（uracil mustard)、 氟達拉濱 (fludarabine)、吉西他濱（gemcitabine)、卡培他濱 (capecitabine)、毓嗓吟（mercaptopurine)、克拉屈濱 (cladribine)、硫鳥嗓吟（thioguanine)、甲氨嗓吟 (methotrexate)、喷司他丁（pentostatin)、經基腺 (hydroxyurea)、或葉酸；吖咬或其衍生物；利福黴素 (rifamycin)；放線菌素（actinomycin);甲烯 土黴素 (adramycin);喜樹驗（camptothecin)，如依立替康 (irinotecan)(camptosar)或托泊替康（topotecan);安 °丫咬或 其類似物；三環羧醯胺；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，如 SAHA、MD-275、曲古抑菌素（trichostatin)A、CBHA、 LAQ824、或丙戊酸；蛋白酶體抑制劑，如波替單抗 (bortezomib) ; VEGF受體之小分子拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、 CEP-7055、AG-013736、IM-842或 GW-786034 ;有絲分裂原 啟動蛋白激酶拮抗劑，如BAY-43-9006或BAY-57-9006 ; •29· 103598.doc ⑧ 1361071

EGFR/HER2雙重括抗劑，如吉非替尼（gefitinib)、？可洛替 尼（erlotinib)、CI-1033 或GW-2016 ; EGFR拮抗劑，如依瑞 薩（iressa)(ZD-1839)、他瑟瓦（【31*〇6乂3)(〇81-774)、？幻-166、EKB-569、HKI-272 或赫赛汀（herceptin);啥峻琳衍 生物，如4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-(θ)-四氫呋喃-3-基氧基）-喹 峻嚇或4-[(3-氣-4-氟-苯基）胺基]-6-{[4-(同嗎琳-4-基）-1-氧 基-2-丁稀-1-基]胺基}-7-[(<S)-(四氫D夫喃-3-基）氧基]-喧0坐 啉，或其醫藥上可接受鹽；轉錄因子複合物ESX/ DRIP130/Sur-2之抑制劑；HER-2表現抑制劑，如熱休克蛋 白HSP90調節劑格爾德黴素（geldanamycin)，及其衍生物 17 -烯丙基胺基格爾德黴素（17-allylaminogeldanamycin)或 1 7-AAG ;不歸類為合成小分子類的蛋白質激酶受體拮抗 劑，如阿曲生坦（atrasentan)、利妥昔單抗（rituximab)、西 妥昔單抗（cetuximab)，阿瓦斯汀（Avastin)TM[貝伐單抗 (bevacizumab)]、IMC-1C11、艾比特斯（erbitux)(C-225)、 DC-101、EMD-72000、維他新（vitaxin)、伊馬替尼 (imatinib);以及針對癌細胞表面分子之抗體，如阿泊利 單抗（apolizumab)或 1D09C3。 較佳化合物包括小分子受體拮抗劑，如瓦塔拉尼 (vatalanib)、SU-11248、或 AZD-6474 ; EGFR或 HER2拮抗 劑，如吉非替尼（gefitinib)、阿洛替尼（erlotinib)、CI-1033 或赫赛ί丁（herceptin);抗體，如貝伐單抗（bevacizumab)、 西妥昔單抗（cetuximab)、利妥昔單抗（rituximab) ; DNA烧 103598.doc -30- 1361071 化劑，如順鉑（cisplatin)、奥沙利鉑（oxanplatin)或卡始 (carboplatin);蒽環類抗生素，如多柔比星（d〇xorubicin) 或表柔比星（epirubicin);抗代謝物，如5-FU、培美曲塞 (pemetrexed)、吉西他濱（gemcitabine)、或卡培他濱 (capecitabine);喜樹驗（camptothecin)，如依立替康 (irinotecan)或托泊替康（t〇p〇tecan);抗癌藥，如紫杉醇

(paclitaxel)或多西他奇（d〇cetaxel);表鬼臼毒素，如鬼臼 乙又苦（etoposide)或鬼臼嗟吩苷（teniposide);蛋白酶體抑 制劑’如波替單抗（b〇rtezomib);或抗發炎藥，如塞來考 昔（celecoxib)或羅非考昔（r〇fec〇xib)，視需要，可為其醫 藥上可接受鹽之形式’可為其水合物及/或溶劑化物形 式’及視需要的單一光學異構物、單一對映異構物之混合 物 、或外消旋物形式 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥’且σ 4勿’其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或

〇成/〇療藥 '為喹唑啉衍生物4-[(3·'氯-4-氟苯基）胺基]-6- (Ν，Ν· —甲胺基）-1·氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7·(⑺-四 風夫味-3-基氧基)_啥唾琳或其醫藥上可接受鹽。 在另一較佳音· # / , ^ 貫知例中’本發明係關於如上文定義之醫藥 組合物，其中另 、力外的化療劑，或天然存在、半合成或合成 治療藥支為化人& 一 〇 物 4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二 甲胺基）-1-氡美 _ 土 - A丁烯-1-基]胺基}-7-((5>四氫呋喃-3-基 氧土）圭全琳或4-[(3_氯_4-氟_苯基）胺基]_6_{[4_(同嗎啉 基氧基-2- 丁、庙，β 卿-1-基]胺基}-7-[(*S>(四氫呋喃-3-基）氧 103598.doc -31 · 1361071 基]-啥唾琳之二·馬來酸鹽，或其互變異構物、立體異構 .物或醫藥上可接受鹽。 • 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥支為4-[(3·氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{[4·(同嗎啉_4_ 基）-1-氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(5·)-(四氫呋喃·3_基）氧 基]-唾唾啉，或其醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥2為甲基-哌嗪基）·甲基羰 基）-N-甲基-胺基）_苯胺基）_丨_苯基_伸罕基卜6•甲氧羰基_2_ 吲哚鲷，或其多形體、代謝物或醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥2為3-Ζ-[1-(4-(Ν·((4-甲基-哌嗪基甲基羰 ^ 基）Ν曱基-胺基）_苯胺基）-1-苯基-伸甲基]_6_甲氧幾基_2_ 吲哚酮之單乙磺酸鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物，其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥1為3-Ζ-[1·(4-二曱基胺基曱基笨胺基） 羧乙基)苯基)伸曱基]-6-氟-2-吲哚酮，或其多形體、代謝 物或醫藥上可接受鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物’其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 103598.doc ⑧ -32- 1361071

合成治療藥為依立替康（irinotecan)、托泊替康 (topotecan)、奥沙利韵（oxaliplatin)、多西他奇 (docetaxel)、紫杉醇（paclitaxel)、吉西他濱 (gemcitabine)、培美曲塞（pemetrexed)、順翻（cisplatin)、 卡銘（carboplatin)、貝伐單抗（bevacizumab)、西妥昔單抗 (cetuximab)、吉非替尼（gefitinib)或阿洛替尼（erl〇tinib)， 顯著較佳的為依立替康（irinotecan)、多西他奇 (docetaxel)、吉西他濱（gemcitabine)、托泊替康 (topotecan)或紫杉醇（paclitaxel)。

在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物’其中另外的化療劑，或天然存在、半合成或 合成治療藥支為可減少由一或多種ABC運載體介導的透明 質烷轉運之化合物，或藥物轉運抑制劑，如p_糖蛋白（p_ gp)抑制劑分子或抑制劑縮胺酸；MRP1抑制劑；針對ABC 運載體且能阻斷此運載體之抗體；針對一或多種ABC運載 體之反義寡聚物、iRNA、siRNA或適合體。根據本發明之 P-糖蛋白（P-gp)抑制劑分子之實例為唑蘇奎達 (Z〇SUquidar)(LY 335973)、及其鹽（尤其是三氣化物鹽）及 多形體；環孢黴素A(cyclosp〇rin A)(也稱作環孢黴素）；維 拉帕米（verapamil)或其R_異構物；它莫西芬（tam〇xifen)、 奎尼丁（quinidine)、d-cx生育紛聚乙二醇1000號珀酸酯、 VX-710、PSC833、吩噻嗪、GF12〇9i8 (II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、 XR(9051) ’及此等物質之功能性衍生物、類似物及異構 -33- 103598.doc ⑧ 物。 接 & °物毛帶有-酸性部分時，其適合的醫藥上可 接又鹽’可包括鹼金屬鹽（如 均如鈉鹽或釺鹽）、驗土金屬豳 (如鈣鹽或鎂鹽） 人 , ^ 口適有機配體形成之鹽（如四級銨 鹽）。 化合物！可具有對掌性中 T u可以外滿奴物、外消旋混 〇物’及單一非對映體哎對 _ . β 對映體存在，所有異構物形式均 包括在本發明中。因此，對於對掌性化合物，幾乎完全不 含其他異構物之單獨對映體亦包含在本發明範圍内。進一 步包括所有兩種對映體之混合物。本發明化合物之多形體 及水合物也包含在本發明範圍内。 在本發明範圍内，包括式⑴之化合物1及其它活性成分 i之前藥。一般，此前藥為本發明化合物或活性成分之功 旎性何生物，此等衍生物在體内容易轉變為所需化合物。 在另一實施例中，本發明係關於一種如上文定義，抑制 人類各種腫瘤細胞株增生之組合物，包括（但不限於）^&〇3_ 2、H4、MDA-MB-435S、MDA-MB453、MCF7、HeLa S3、HCT116、Colo 205、Η·Τ29、FaDu、HL-60、K-562、 THP-1、HepG2、A549、NCI-H460、GRANTA-519、 Raji、Ramos、BRO、SKOV-3、BxPC-3、Mia CaPa-2、 DU145、PC-3、NCI-N87、MES-SA、SK-UT-1B及 A431。 在另一實施例中’本發明係關於一種使用如上文定義之 醫藥組合物於製備治療腫瘤學疾病（如人類惡性瘤形成）藥 物方面之用途。 I03598.doc •34- 在—較佳實施例中，本發明係關於一種利用如上文定義 之醫藥組合物之用途，其中腫瘤學疾病係選自實體腫瘤所 構成之群組。 在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物之用途，其中腫瘤學疾病係選自包括下列所構 成群組：泌尿生殖癌（如前列腺癌、腎細胞癌、膀胱癌）、 婦科癌（如卵巢癌、宮頸癌、子宮内膜癌）、肺癌、胃腸癌 (如結腸直腸癌、胰腺癌、胃癌、食管的、肝細胞癌、胆 管细胞癌）、頭頸癌、惡性間皮細胞瘤、乳腺癌、惡性黑 色素瘤、或骨及軟組織肉瘤。 在另一較佳實施例中’本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物之用途’其中腫瘤學疾病係選自頑固的或復發 的多發性骨髓瘤、急性或慢性骨髓性白血病、骨髓發育不 良綜合症、急性淋巴細胞白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏 淋巴瘤所構成群組β 在另一較佳實施例中’該疾病為激素敏感性或激素不應 性前列腺癌、卵巢癌或小細胞肺癌。 在另一較佳實施例中’本發明係關於一種如上文定義之 醫藥組合物之用途，其中腫瘤學疾病之特徵為不適當細胞 增生、遷移、凋亡或血管生成，尤其是不適當細胞增生。 不適當細胞增生是指由不適當細胞生長、過度細胞分裂、 加速細胞分裂及/或不適當細胞存活所導致之細胞增生。 在另一較佳實施例中，本發明係關於根據本發明之用 途’其中該癌症疾病係選自癌、肉瘤、黑素瘤、骨髓瘤、 103598.doc -35· 1361071 血液瘤形成、淋巴瘤及兒童期癌所構成群組。 在本發明範圍内，癌之實例包括（但不限於）腺癌（AC)、 鱗狀細胞癌（see)及混合或未分化癌。本發明範圍内，癌 包括（但不限於）以下組織癌： •頭及頸腫瘤：see、AC、轉移細胞癌、黏液表皮樣 癌、未分化癌； •中樞神經系統腫瘤：星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、腦 脊膜瘤、神經細胞瘤、神經鞘瘤、室管膜細胞瘤、垂 體瘤、少突神經膠質細胞瘤、成神經管細胞瘤； •支氣管及縱隔腫瘤： 〇支氣管腫瘤： 小細胞肺癌（SCLC):燕麥形細胞肺癌、中間細胞 癌、結合燕麥形細胞肺癌； 非小細胞肺癌（NSCLC) : SCC、梭形細胞癌、 AC、氣管支肺泡癌 '大細胞NSCLC、透明細胞 NSCLC ； 〇間皮瘤； 〇胸腺瘤； 〇甲狀腺癌：乳頭狀癌、濾泡癌、間變型癌、髓樣 癌； •胃腸道腫瘤： 〇食管癌：see、AC、fa1變型癌、良性腫瘤、肉瘤； 〇胃癌：AC、腺鱗癌、間變型癌； 〇結腸直腸癌：AC，包括遺傳型AC ;良性腫瘤，肉 103598.doc -36· 1361071 瘤； 〇肛門癌：SCC、轉變型上皮癌、AC、基底細胞癌； 〇胰腺癌：AC，包括導管癌及腺泡癌；乳頭狀癌、 腺鱗癌、未分化癌、内分泌胰腺腫瘤； 〇肝細胞癌、膽管癌、血管肉瘤、肝毒細胞瘤； 〇膽囊癌：AC、SCC、小細胞癌、未分化癌； 〇胃腸基質腫瘤（GIST); •婦科癌：

〇乳腺癌：AC，包括侵入型導管癌、小葉癌及髓樣 癌；管癌、黏液樣癌、佩吉特氏（Paget)-癌、發炎 性癌、原位管癌及原位小葉癌； 〇卵巢癌：上皮性腫瘤、基質腫瘤、生殖細胞腫瘤、 未分化腔瘤； 〇子宮頸癌：see、AC、混合及未分化腫瘤； 〇子宮内膜癌：AC、SCC、混合及未分化腫瘤；

〇外陰的：SCC、AC ; 〇陰道癌：SCC、AC ; •尿道癌及睾丸癌： 〇睾丸癌：精原細胞瘤； 〇非精原細胞生殖細胞瘤：畸胎瘤、胚胎細胞癌、絨 毛膜癌、卵黃囊瘤、混合癌、西多萊氏（Sertoli)細 胞瘤及萊迪希細胞瘤； 〇性腺外生殖細胞瘤； 〇前列腺癌：AC、小細胞癌、SCC ; 103598.doc •37- 〇腎細胞癌：AC，包括透亮细胞癌、乳头状癌及不 染色細胞癌，遺傳型癌（如von_Hippel-Lindau綜合 症），腎胚細胞瘤； 〇膀胱癌：轉移細胞（泌尿道上皮細胞）癌、SCC、 AC ； 〇尿道癌：SCC、轉移細胞細胞癌、AC ; 〇陰莖癌：SCC ; •内分泌組織腫瘤： 〇甲狀腺癌：乳頭癌、小囊癌、間變型癌、髓樣癌， 包括MEN綜合症； 〇内分泌胰腺腫瘤； 〇良性腫瘤； 〇腎上腺腫瘤，如嗜鉻細胞瘤β 在本發明範圍内，肉瘤之實例包括（但不限於）尤因肉 瘤、骨肉瘤或骨源性肉瘤、軟骨肉瘤、滑膜肉瘤、平滑肌 肉瘤、橫紋肌肉瘤、間皮性肉瘤或間皮瘤、纖維肉瘤、血 管肉瘤或血管内皮瘤、脂肉瘤、神經膠質瘤或星形細胞 瘤、黏液肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、中胚層間質瘤或混 合瘤、成神經細胞瘤及明細胞肉瘤。 在本發明範圍内，皮膚腫瘤之實例包括（但不限於）基底 細胞癌、默爾克（Merkel)細胞癌、皮脂腺癌、纖維黃瘤、 惡性纖維組織細胞瘤、及皮膚肉瘤。 在本發明範圍内’黑素瘤之貫例包括（但不限於）淺表擴 展性黑素瘤、結節性黑色素瘤及惡性雀斑樣零素瘤。 103598.doc •38 · 1361071 在本發明範圍内，骨髓瘤之實例包括（但不限於）免疫細 胞瘤、漿細胞瘤及多發性骨髓瘤。 在本發明範圍内，兒童期癌之實例包括（但不限於）維爾 姆斯瘤氏瘤、成神經細胞瘤、視網膜成神經細胞瘤、橫紋 肌肉瘤、尤因氏肉瘤及外周初級神經外胚層瘤、生殖細胞 瘤及兒童期淋巴瘤及白血病。

在另一較佳實施例中，本發明係關於一種如上文定義之 組合物之用途，其中血液學癌症是白血病。 在本發明範圍内，血液學瘤形成之進一步實例包括（但 不限於）急性或慢性髓細胞性'紅細胞性或淋巴細胞性白 血病；骨髓增生異常綜合症（MDS)及骨髓增生綜合症 (MPS，如慢性髓細胞性白血病、骨髓纖維瘤、真性紅細 胞增多症或特發性血小板增多症）。 在本發明範圍内，淋巴瘤實例包括（但不限於）： •霍奇金淋巴瘤；

•非霍奇金淋巴瘤：T細胞及B細胞淋巴瘤 〇B細胞淋巴瘤： 低度及中度：慢性淋巴細胞性白血病（CLL)、前 淋巴細胞性白血病（PLL)、小淋巴細胞性淋巴 瘤、毛細胞性白血病、類漿細胞淋巴瘤、外套細 胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤；邊緣區淋巴瘤，包括 MALT-淋巴瘤； 高度：彌散性大B細胞淋巴瘤（DLBCL包括免疫母 細胞性及中心母細胞性變異）、成淋巴細胞淋巴 103598.doc -39· ⑧ 1361071 瘤、伯基特氏淋巴瘤； 〇 τ細胞淋巴瘤： 低度：T-CLL、T-PLL、蕈樣黴菌病、塞紮裏氏 綜合症； 南度·間變型大細胞癌、Τ·成免疫細胞及成淋巴 細胞淋巴瘤。 在另一較佳實施例中，本發明係關於根據本發明之用 途’其中該癌症疾病係選自混合腫瘤、未分化腫瘤及其轉 移瘤所構成群組。 在本發明範圍内，混合腫瘤之實例包括（但不限於）腺鱗 癌、混合中胚層腫瘤、癌肉瘤及畸胎癌。 在本發明範圍内，未分化腫瘤、其他種瘤或其轉移瘤之 實例包括（但不限於）未分化腫瘤、未知原發性癌（CUP)、 未知原發性轉移（_)及嗜鉻細胞瘤、良性腫瘤。 '另-實施例中，在本發明係關於一種利用如上文定義

之醫藥”且σ物於製備治療自體免疫疾病藥物之用途。該自 體免疫疾病係選自澱粉樣變性病、全身性紅斑狼瘡、類風 濕性關節炎、克罹因 兄、准心氏病、多發性硬化症、全身性硬化症 (硬皮症）、混合性蛀桃 r生、、，。締組織病、修格倫氏（Sj6gren)综合 症、強直性脊椎炎、 自體免疫性血管炎、貝切特氏綜合 症、牛皮癖、自體备 光疫性關節炎、肉狀瘤病及糖尿病所構 成之群組。 在另一實施例中 醫藥組合物於製備 ’本發明係關於一種利用如上文定義之 療其他非腫瘤學疾病藥物之用途。該 103598.doc 1361071 其他非腫瘤學疾病如糖尿病性視網膜病及類風濕性 炎。. 在另.一實施例中，本發明係關於一種利用如上文定義之 組合物之用途.，其中根據本發明之組合物係經口給藥腸 道給藥、經皮給藥、靜脈内給藥或注射給藥，較佳為靜脈 内給藥。 在另實施例中’本發明係關於-種用於治療包括細胞 增生、骨it瘤細胞遷移或社、或血管生成之疾病之醫藥 組合製備物套組’包括治療有效量之根據本發明之式（工） 之化5物1’或其多形體、水合物、代謝物或醫藥上可接 受鹽；及至少一種其他的化療劑，或天然存在、半合成或 合成之治療藥物支，且視需要使其適合於與放射療法或放 射免疫療法共同治療，其特徵為式⑴之化合物丄包含在第 一部份内，另外的化療劑或天然存在、半合成或合成之治 療藥物足包含在第二部份内，使得可對需要之病人同時、 分開或依次施用組合藥物。 在較佳實％例中，本發明係關於一種醫藥組合製備物 套、’且，其中根據本發明之式⑴之化合物1之醫藥調配物用 於口服給藥或注射給藥。 在另一實施例中，本發明係關於一種利用醫藥組合或醫 藥組合製備物套組用於製造藥劑之用途，視需要使其適合 於與放射療法或放射免疫療法共同治療，用於治療人類或 非人類哺乳動物體内，包括細胞增生、癌細胞移轉或凋 亡、或血管生成之疾病。 103598.doc •41 - 在另-實施例中，本發明係關於—㈣用有效 (I)之化合物1或其多形體、水合物、代謝物或醫藥上可接 受鹽’與至少-種其他化療劑，或天然存在、半合成或合 成之治療藥物組合，用於製造醫藥組合製備物產品之; 途，視需要使其適合於與放射療法或放射免疫療法共同治 療’在對人類或非人類哺乳動物體内，包括細胞增生'癌 細胞移轉或阔亡、或血管生成之疾病治療中，同^、分開 或依次使用》 在另一實施例中，本發明係關於一種包括細胞增生、癌 細胞移轉或祠亡、或血管生成之疾病之治療方法，包括對 需要此治療之病人，以組合製備物形式，同時、分開或依 次共同施用有效量： (i)式（I)之化合物1，或其多形體、代謝物、水合物、 溶劑化物、單-旋光異構物、單一對映體混合物或 外消旋物、或其醫藥上可接受鹽；及 (U)至少一種其他化療劑，或天然存在、半合成或合成 治療藥物2 ; 且視需要使該組合製備物適合於與放射療法或放射-免疫 療法共同治療。 在另一實施例中，本發明係關於如上述之用途，其特徵 在於式（I)之化合物i，或其多形體、代謝物、水合物、溶 劑化物、單一旋光異構物、單一對映體混合物或外消旋 物、或其醫藥上可接受鹽，係間歇施用或以每曰劑量施 用’使得有效物質之血漿濃度處於1〇至5000 nM之間，至 103598.doc -42- 1361071 少维持12小時給藥間期。 「治療有效量」一詞應指將引起正為研究者或臨床醫生 所探究之組織、全身、動物或人類生物或醫療反應的藥物 或藥劑的量。 本文中所使用之「組合物」一詞，係欲包括含有特定量 特定成分之產物’以及直接或間接由特定量特定成分組合 而得之任何產物。 如前所述’在本發明之含義範圍内，用於共同治療組合 物之成分1及成分可分開施用（意指將其分別調配），或一 起施用（意指將其共同調配）。因此，本發明組合物之一種 成分可在另一種成分施用之前、同時或之後施用。 根據本發明，組合之成分L及支可經口給藥（包括口腔給 藥或舌下給藥）、腸道給藥、腸道外給藥（如肌内給藥、腹 膜内給藥、靜脈内給藥、經皮注射或皮下注射、或植入給 藥）、經鼻給藥、陰道給藥、直腸給藥、或局部給藥（如滴 眼劑），且可單獨或共同製成含有適用於各種給藥途徑之 一般、無毒、醫藥上可接受載體、佐劑及載劑的適當齊丨量 單位調配物。 在一較佳實施例中，根據本發明之組合之成分1係經口 給藥、腸道给藥、經皮給藥、靜脈内給藥、腹腔給藥、或 注射給藥’較佳的為靜脈内給藥。 用於施用成分i及成分左之本發明之醫藥組合物，可方便 地製成單位劑型，且可藉由藥學技藝中任何熟知之方法製 備所有方法均包括將活性成分混入由一或多種附屬原料 103598.doc -43 - 1361071 組成之載體的步驟。一般係藉由將活性成分均勻、密切地 混入液體載體或細碎固體載體或兩者，然後，如有必要， 將此產物製成所需之劑型。在醫藥組合物中，所含活性化 合物的量係足以產生所需之藥理作用。 分開或共同含有活性成分1及毛之適於經口給藥之醫藥組 合物，可為離散單元形式，如硬膠囊或軟膠囊、錠劑、含 錠或糖錠’各含有預定量活性成分；或可分散粉末或顆粒 形式；或水性液體或非水性液體之溶液或懸浮液形式；或 糖衆·劑或驰劑形式’或水包油型乳劑或油包水型乳劑形 式。 欲用於經口給藥之劑型，可根據生產藥物調配物及此等 組合物之技藝中任何已知之方法製備。 所使用之佐劑可為例如：（a)惰性稀釋劑，如甘露醇、 山梨醇、碳酸鈣、預糊化澱粉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉； (b)造粒劑及崩解劑，如聚乙烯吡咯酮、共聚維酮、羥丙 基甲基纖維素、玉米澱粉、褐藻酸、交聯聚乙烯吡咯烷 嗣、澱粉輕乙酸納、交聯甲羧纖維素或波拉克林鉀 (polacrillin potassium) ; (e)結著劑，如維晶纖維素或阿拉 伯膠；及（d)潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸或滑 石粉。 某些情況中，經口給藥之調配物可製成明膠或HpMC(羥 丙基甲基纖維素）硬膠囊形式，其中分別或共同將活性成 为或支，與惰性固體稀釋劑，如預糊化澱粉、碳酸鈣、磷 酸转或高嶺土混合；或分配成小丸調配物。他們也可製成 103598.doc -44- :明：勝囊’其中活性成分及水，或油類介質，如花生 油、液體石壤、中鏈甘油三醋或橄欖油混合。 鍵劑1囊或丸劑’可為不包衣’也可以已知技術包 二延緩其在胃腸道中之崩解及吸收，進而產生較長時 鄰二作用或持久作用。例如，可採用時間延緩材料，如 本—甲酸醋酸纖維素或琥珀酸醋酸羥丙纖維素；或持續 材料，如乙基纖維素或異丁烯酸銨共聚物（B型）。 β根據本發明之經口給藥液體劑型，包括醫藥上可接受之 乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、及醜劑，含有此技藝中 ，常：之惰性稀釋劑，如水。除了此種惰性稀釋劑，組合物 亦可包括佐劑’如濕化劑、乳化及懸浮劑、及甜味劑、調 味劑 '芳香劑及防腐劑。 根據本發明之液態懸浮液，通常單獨或同時含有活性物 質1及^·與適合液態懸浮液產品之佐劑混合。此等佐劑可 為（a)懸浮劑，如羥乙基纖維素、羧罕基纖維素鈉、甲基 纖維素、經丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯D比咯烷 鋼、西黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕化劑，可為 (b.l)天然存在之磷脂，如卵磷脂，（b2)一烯烴氧化物與一 脂肪酸之縮合產物’如聚氧乙烯硬脂酸酯，（b.3)氧化乙烯 與一長鏈脂肪醇之縮合產物，如十七亚乙基氧基鲸蜡醇， (b.4)氧化乙烯與一得自脂肪酸及己糖醇之偏酯所形成之縮 合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或（b.5)氧化乙烯 與一得自脂肪酸及去水己糖醇之偏酯所形成之縮合產物， 如聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯。 103598.doc •45- 1361071 液態懸浮液亦可含有：一或多種防腐劑，如對_經美苯 曱酸乙酯或正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑； 及一或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。 根據本發明之油懸浮液，可藉由將活性成分I及2單獨或 共同懸浮於植物油或礦物油中進行製備，植物油如落花生 (才匕生）油、撖欖油、芝麻油或椰子油；礦物油如液體石 蠟。油懸浮液可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或十六醇。 可加入甜味劑及調味劑’製成可口的口服製備物。此等組 合物製備中可加入抗氧化劑，如抗壞血酸。 可分散粉末及顆粒調配物，適用於製成根據本發明之液 態懸浮液。此等調配物中，活性成分及！單獨或共同與分 散劑或濕化劑、懸浮劑、及一或多種防腐劑混合。分散劑 或濕化劑、懸浮劑及防腐劑之適當實例已在上文中敍述。 亦可含有其他佐劑，如甜味劑、調味劑及著色劑。佐劑之 適當實例已在上文中敍述。 • 本發明之醫藥組合物亦可為水包油型乳劑。油相可為植 物油，如撖欖油或落花生（花生）油；或礦物油，如液體石 蠟；或其混合物。 適當乳化劑可為⑷天然存在之樹膠，如阿拉伯膠及西 黃箸膠，⑻天然存在之鱗月旨，如大豆鱗脂及㈣脂，（e) 得自脂肪酸及去水己糖醇之醋或偏酷，如去水山梨糖醇單 油酸酯，（d)該偏酯與氧化乙烯 f „ 那义蝻合產物，如聚氧乙烯 去水山梨糖醇單油酸酯。此箄 此寺礼劑亦可含有甜味劑及調味 103598.doc •46· U0IU71 油根=明之糖裝劑及触劑配方中可加入甜味劑，如甘 劑、調S'山梨醇或藏糖。此等調配物亦可含有防腐 m調味劑及著色劑。 水性 含有1及⑽组合物，可製成無菌注射用 ’ 之懸汗液或溶液劑型。懸浮劑可用上文定義之 :::!劑或濕化劑，及懸浮劑，根據已知方二 物亦可為無—浮 溶劑中，S3丁 、腸道外注射可接受之稀釋劑或 及溶劑之實二一 •溶液，用之適合的可接受載劑 外，林格氏溶液、及等張氣化納溶液。另 的，可揮發性油常被用作溶劑或懸浮介f。為此目 或甘/ 和的非揮發性油，包括合成之甘油單醋 本發明二:丨外，脂肪酸，如油酸，也可用於製備根據 根據本發明之腸道外給藥製備物，單獨或同時 —包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮劑或乳劑。— 備物之非水溶劑或載劑實例為 聚乙一_，植物油，如撖欖油及玉米油、 及注射用有機酿，如油酸乙醋。此等劑型也可 二、 如防腐劑、濕化劑、乳化劑及分散劑。對其滅菌之方： :::::菌:檢程式•在―劑照 合物劑二臨用ΓΓ。也可將其製成無菌固體組 L用則，再溶解於無菌水中，或其他—此I >主射介質中。 一 囷 103598.doc -47· 本發明組合成分i及毛也可以直腸給藥之栓劑形式施用。 可將活性成分與適合的非刺激性載劑混合，製備此等組合 物，該載劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因 而會在直腸中融化，釋放出活性成分。此等材料為可可 脂、硬脂、及聚乙二醇。 根據本發明之口腔給藥、經鼻給藥或舌下給藥組合物， 可用此項技藝中熟知之標準佐劑製備。 可將本發明組合成分1及左單獨或共同製備成液體或半液 體製備物，用於局部給藥。適合之製備物實例為：擦劑、 洗劑、敷劑；水包油或油包水型乳劑，如乳膏、軟膏、凝 膠或糊劑，包括牙膏；溶液劑或懸浮劑，如滴劑。 根據本發明之組合物中，雖然活性成分1及左的量應適合 於製備成一適當劑型，但活性成分劑量可以改變。因此， 所選劑量及所選劑型應依賴於所期望之療效、給藥途徑及 治療持續時間。本組合物適當劑量範圍是，由對單一藥劑 最大耐受劑量’至較低劑量，如最大耐受劑量的十分之 * 。 下列係藉由含有化學結構⑴之化合物1，及上述一種組 合成分圣之醫藥組合物實例；並藉由體内組合研究，顯示 本組合對於抑制腫瘤細胞增生及/或誘導腫瘤細胞凋亡之 效力以例示本發明。在此等實施例中’化學結構⑴之化 合物1_係4-[[(7/〇-8-環戊基·7·乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧-2-喋啶基]胺基]_3_甲氧基甲基_4_哌啶基）_苯甲醯 胺’其係根據本發明之式⑴化合物（表1所例示之化合物 103598.doc -48 - 1361071

Nr. 46)。 表1之例示化合物Nr. 46及依立替康之组合 (HCT 116結腸癌模型組合研究） 研究目的 表1之例示化合物Nr. 46為絲胺酸/蘇胺酸激酶， 一有效之選擇性抑制劑。依立替康[銷售商品名為抗癌 妥（Campto®)]為治療結腸直腸癌一種標準化療劑。先前 研究已顯示，表1之例示化合物Nr 46及依立替康）對於 裸小鼠體内HCT 116生成之腫瘤有效。本研究之目的係 評估亞適量表1之例示化合物Nr. 46、依立替康、及表j 之例示化合物Nr· 46及依立替康之組合，在作為裸小鼠 體内異種移植物生成之人類結腸癌模型HCT 116中的抗 癌效果。兩種亞適量化合物用於幫助檢測相加、協同或 拮抗效果。 研究設計 模型.作為裸小鼠皮下異種移植物生成之人類結腸癌模 型 HCT 116 〇 治療組（每組10只動物）： 對照組 載劑，靜脈内注射，每週一次，共6周 ((q7d)x6) 表1之例示化合物Nr. 46 30 mg/kg ’靜脈内注射，每遇一次，共1〇周 ((q7d)xl0) 依立替康12.5 mg/kg，腹膜内注射，每週一次，共1〇 103598.doc • 49· 1361071 周（(q7d)xl0) 組合物 3 0 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，靜脈内注 射，每週一次，共1〇周（(q7d)xl0)，及12.5 mg/kg依立替康’腹膜内注射，每週一次（〜 表1之例示化合物Nr· 46給藥後1小時），共1 〇 周（(q7d)xl0)

每週記錄3次腫瘤體積及動物體重。基於單個腫瘤絕對 體積’評估治療結果。 材料及方法： 小鼠為雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表1之例示化合物Nr 46溶解於鹽酸（〇·1 N)中’用0.9% NaCl稀釋，由尾靜脈 注射"用0.9°/。NaCl將依立替康輸注濃縮劑稀釋，腹臈 内注射。兩種化合物給藥量均為每公斤體重1〇毫升。 HCT 116腫瘤由培養的HCT 116細胞生長而成。用測徑 器每週測定三次腫瘤體積。在同一天測定小鼠重量，作

為耐受性指標。在治療最後一天，採取血漿樣品。 主要結果（見圖1.1-1.3) 圖式之簡要敘述 圖1.1 HCT 116腫瘤對於用30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46, 12.5 mg/kg依立替康治療，或二者併用治療之反 應。 對攜帶HCT 116腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次3〇 mg/kg表1之例示化合物Nr 46((q7d)xl〇)，注射一次 103598.doc •50- 1361071 12.5 mg/kg 依立替康（(q7d)xl0)，二者併用—a ((q7d)xl〇)，或每週僅用一次載劑，在圖上標示出隨 時間推移，腫瘤體積之中值。天數1為第一天，天數 64為治療最後一天’天數121為研究最後一天。三角 形表示治療天數。 圖1·2 直至HCT 11 6腫瘤體積達到1000 mm3之天數。 對攜帶HCT 116腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次3〇 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)xl〇)，腹腔内注 射一次12.5 mg/kg依立替康（（q7d)xl0)，或兩種化合物 以各自劑量併用一次（(q7d)xl0)。用載劑治療（每週一 次）之小鼠，作為對照組。在圖上標示出各HCT 116腫 瘤體積達到1000 mm3之天數。每一符號代表一單個腫 瘤。水平線代表平均天數。 圖1.3 用30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，12.5 mg/kg依立 替康或兩種藥物併用治療所引起之體重變化。 對攜帶HCT 116腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)xl〇)，注射一次 12.5 mg/kg依立替康（(q7d)xl0)，二者併用一次 ((q7d)xl〇)，或每週僅用一次載劑，在圖上標示出體 重隨時間推移之平均變化。天數1為第一天，天數64 為治療最後一天，天數121為研究最後一天。三角形 表示治療天數。 103598.doc ⑧ 1361071 第39天之結果（對照組結束）： 靜脈注射30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，顯著延緩 HCT 116腫瘤生長（T/C=20%，p<0.001)。 腹腔注射依立替康12.5 mg/kg，顯著延緩腫瘤生長 (T/C=25% > p<0.001) 〇 30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46及12.5 mg/kg依立替 康共同施用’顯著延緩腫瘤生長（T/C=8%，ρ<〇.〇〇ι)。 小鼠對30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，12.5 mg/kg 依立替康’及二者併用’均良好耐受。對照組小鼠體 重增加10.3%。用30 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46治 療之小鼠’體重增加8.6%，用12.5 mg/kg依立替康治 療之小鼠，體重平均增加5.9%，併用兩種藥物治療之 小鼠’體重增加5.5 %。 第121天之結果（研究結束）： 母週用表1之例示化合物Nr. 46，依立替康，或其組 合進行治療（直至第64天）’分別使腫瘤體積達到1 〇〇〇 mm3之平均時間’延緩33.7天、35.1天或56.0天。 論 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46或依立替康治療，顯 著延緩腫瘤生長，並且小鼠對其良好耐受。 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46及依立替康之組合進 行療，顯著延緩腫瘤生長，並且比單用任何一種藥物 更高效，而耐受性不降低。 對腫瘤生長之延緩（腫瘤體積速1000 mm3之時間）進行比 103598.doc ⑧ -52- 1361071 較，顯示出相加/協同作用。 表1之例示化合物Nr. 46及多西他奇（{1〇〇6纟^6丨）之組合 (NCI-H460 肺模型） 4 研究目的

表1之例示化合物Nr. 46為PLK1絲胺酸/蘇胺酸激酶一有 效的選擇性抑制劑。多西他奇[銷售商品名為泰索帝 (Taxotere®)]為治療肺癌一種標準化療劑。之前研究已 顯示，表1之例示化合物Nr. 46對於源自人類肺癌細胞 系NCI-H460之裸小鼠異種移植物有效。本研究目的 ，是，評估亞適量表1之例示化合物Nr. 46及多西他奇單 用及併用時，對於NCI-H460腫瘤生長之抗癌效果。兩 種亞適量化合物，用於幫助檢測相加、協同或拮抗效 果。 研究設計 模型：作為裸小鼠皮下異種移植物生成之人類非小細胞 肺癌模型NCI-H460。

治療組（靜脈注射給藥，每組10只動物）： 對照組 載劑，每週一次，共4周（(q7d)x4) 表1之例示化合物Nr. 4 6 50mg/kg，每週一次，共4周（（q7d)x4) 多西他奇 15 mg/kg，每週一次，共4周（（q7d)x4) 組合物 5 0 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，每週 一次，共 4 周（（q7d)x4)，及 15 mg/kg 多西 他奇，每週一次（表1之例示化合物Nr. 46 103598.doc •53 · 給藥後3天）’共4周（(q7d)x4) 每週記錄3次腫瘤體積及動物體重。基於單個腫瘤絕對 體積’評估治療結果。 材料及方法： 小鼠為雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表丨之例示化合物Nr 46溶解於鹽酸（0·1Ν)中，用〇9〇/〇 NaC1稀釋，由尾靜脈 注射。用0.9% NaCl將多西他奇輸注濃縮劑稀釋，靜脈 /主射。給藥量為每公斤體重1〇毫升。NCI H46〇腫瘤由 培養的NCI-H460細胞生長而成。用測徑器每週測定三 次腫瘤體積。在同一天測定小鼠重量，作為耐受性指 標。在治療最後一天，採取血漿樣品。 主要結果（見圖2.1-2.3) 圖形之簡要描述 圖2.1 NCI-H460腫瘤對於用50瓜岁“表}之例示化合物Nr. 46，15 mg/kg多西他奇治療，或二者併用治療之反 應。 對攜帶NCI-H460腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次5〇 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x4)，注射一次15 mg/kg多西他奇（(q7d)x4) ’二者併用一次，或每週僅 用一次載劑，在圖上標示出隨時間推移，腫瘤體積之 中值。天數1為第一天，天數25為治療最後一天，天 數43為計算腫瘤體積中值之最後一天。三角形表示治 療天數。 103598.doc •54- 1361071 圖2.2 直至NCI-H460腫瘤體積達到1000 mm3之天數。 對攜帶NCI-H460腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x4)，靜脈注射一 次15 mg/kg多西他奇（（q7d)x4)，或兩種化合物以同樣 劑量併用一次。用載劑治療（每週一次）之小鼠，作為 對照組。在圖上標示出各NCI-H460腫瘤體積達到 1 000 mm3之天數。每一符號代表一單個腫瘤。水平線 代表中值天數。 圖2.3 用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，15 mg/kg多西他 奇或兩種藥物併用治療所引起之體重變化。 對攜帶NCI-H460腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x4)，注射一次15 mg/kg多西他奇（(q7d)x4)，二者併用一次，或每週僅 用一次載劑，在圖上標示出體重隨時間推移之平均變 化。天數1為第一天，天數25為治療最後一天，天數 ' 43為計算體重中值之最後一天。三角形表示治療天 數。 第1 7天之結果（對照組結束） 每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，未 顯著延缓NCI-H460腫瘤生長（T/C = 65%，ρ>0·05)。 每週靜脈注射一次15 mg/kg多西他奇，顯著延缓腫瘤 生長（T/C=42%，p<0.05)。 103598.doc -55 - 1361071 50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46及15 mg/kg多西他奇 共同施用’顯著延緩腫瘤生長（T/C=26〇/〇，p<〇 〇〇1)。 小鼠對50 mg/kg表1之例示化合物ΝΓ. 46良好耐受。 對單獨施用或組合施用15 mg/kg多西他奇非良好耐 受。用15 mg/kg多西他奇治療之小鼠，至第丨7天，體 重平均減少4.8%。併用表1之例示化合物Nr. 46及多 西他奇兩種藥物治療，使小鼠體重減少8.3〇/〇。 第7 1天之結果（研究結束）： 每週用表1之例示化合物Nr. 46，多西他奇，或其組合 進行治療（直至第25天）’分別使腫瘤體積達到1 〇〇〇 mm3之平均時間’與對照組相比，延緩々.ο天、1〇 5天 或28.0天。 用1 5 mg/kg多西他奇治療之小鼠體重進一步下降（第 24天，下降9.4%) ’其中一隻小鼠由於體重嚴重下 降’因而不得不對其施以安樂死。同時用表1之例示 化合物Nr. 46及多西他奇治療之小鼠，體重進一步下 降（第24天’下降10.4%)，其中兩隻小鼠由於體重嚴 重下降’因而不得不對其施以安樂死。 結論 用亞適量表1之例示化合物Nr· 4 6治療，未顯著延緩腫 瘤生長（T/C = 65%，p>〇.〇5)。 多西他奇顯著延緩腫瘤生長（T/C=42%，p<〇 〇5)。 表1之例示化合物Nr. 46及多西他奇併用，與對照組相 比’顯著延緩腫瘤生長（T/C=26%，p<〇 〇〇1)。與單用表 103598.doc -56- 1361071 1之例示化合物Nr. 46治療相比，也有顯著差異 (p<0.01)，顯示兩種藥物至少可能有相加作用。 表1之例示化合物Nr· 46及吉西他濱（gemcitabine)之組合 (BxPC-3胰腺模型） 研究目的

表1之例示化合物Nr. 46為絲胺酸/蘇胺酸激酶PLK1—有 效的選擇性抑制劑。吉西他濱[銷售商品名為健擇 (Gemzar®)]為治療胰腺癌一種標準化療劑。本研究目的 是’評估亞適量表1之例示化合物Nr. 46、吉西他濱、 及表1之例示化合物Nr. 46與吉西他濱之組合，在作為 裸小氣體内異種移植物生成之人類胰腺癌模型BxPC-3 中的抗癌效果。兩種亞適量化合物用於幫助檢測相加、 協同或拮抗效果。 研究設計 模型’作為裸小鼠皮下異種移植物生成之人類騰腺癌模 型 BxPC-3 〇

治療組（每組1 〇只動物）： 對照組载劑，靜脈内注射，每週一次，共4周（(q7d)x4) 表1之例示化合物Nr_ 46 50 mg/kg，靜脈内注射，每 週一次，共6周（(q7d)x6) 吉西他濱 1 00 mg/kg ’腹膜内注射，每週一次，共 6周（(q7d)x6) 組合物 50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，靜脈 内注射’每週一次，共6周（（q7d)x6)，及 103598.doc •57· 100 mg/kg吉西他濱，腹膜内注射，每週 一次（~表1之例示化合物Nr. 46給藥後1小 時），共6周（(q7d)x6)。 母週記錄3次腫瘤體積及動物體重。基於單個腔瘤絕對 體積，評估治療結果。 材料及方法： 小鼠為雌性BomTac:NMRI-nu/nu。表1之例示化合物Nr. 46溶解於鹽酸（0.in)中，用0.9% NaCl稀釋，由尾靜脈 注射。用0.9% NaCl將吉西他濱輸注濃縮劑稀釋，腹膜 内注射。兩種化合物給藥量均為每公斤體重1〇毫升。 BxPC-3腫瘤由培養的BxPC-3細胞生長而成。用測徑器 每週測定三次腫瘤體積。在同一天測定小鼠重量，作為 耐受性指標。在治療最後一天，採取血漿樣品。 主要結果（見圖3.1-3.2) 圖形之簡要描述 圖3.1

BxPC-3腫瘤對於用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，100 mg/kg吉西他濱（gemcitabine)治療，或二者併 用治療之反應。 對攜帶BxBC-3腫瘤之小鼠’每週靜脈注射一次50 mg/kg表1之例示化合物Nr· 46((q7d)x6)，注射一次 100 mg/kg吉西他濱（(q7d)x6) ’二者併用一次，或每 週僅用一次載劑，在圖上標示出隨時間推移’腫瘤體 積之中值。天數1為第一天，天數36為治療最後一 103598.doc -58 - 1361071 天，天數26為計算腫瘤體積中值之最後一天。 圖3.2 用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46，100 mg/kg吉西 他濱或兩種藥物併用治療所引起之體重變化。

對攜帶BxPC-3腫瘤之小鼠，每週靜脈注射一次5〇 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46((q7d)x6)，注射一次 100 mg/kg吉西他濱（(q7d)x6)，二者併用一次，或每 週僅用一次載劑，在圖上標示出體重隨時間推移之平 均變化。天數1為第一天，天數36為治療最後一天， 天數43為計算體重中值之隶後一天。三角形表示治療 天數。 第26天之結果（對照組結束）： 靜脈注射50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46顯著延緩 HCT 116腫瘤生長（T/C=28°/〇)。

腹腔注射100 mg/kg吉西他濱僅稍微延緩腫瘤生長 (T/C = 65%)。更高劑量吉西他濱不被耐受。 共同施用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46及100 mg/kg吉西他濱，延緩腫瘤生長之程度與單用表1之例 示化合物Nr. 46相當（T/C=24%)。 5 0 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46、1〇〇 mg/kg吉西他 濱及其組合，均被良好耐受。對照組小鼠體重增加了 6.2%。用50 mg/kg表1之例示化合物Nr. 46治療之小 鼠’體重增加8.2% ’用100 mg/kg吉西他濱治療之小 鼠，體重平均增加8.8%，併用兩種藥物治療之小鼠， 103598.doc -59- 1361071 體重增加8.5%。 第43天之結果（研究結束） 每週用表1之例示化合物Nr. 46治療，或用表1之例示 化合物Nr. 46及吉西他濱共同治療（至第36天），均延 緩腫瘤體積達到1000 mm3之平均時間，且延時程度 相同。兩治療組間無顯著差異。 結論 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46治療，顯著延緩腫瘤 生長，並且被良好财受。相反，最大时受劑量之吉西他 濱，未產生顯著抗腫瘤活性。 用亞適量表1之例示化合物Nr. 46及吉西他濱之組合進 行治療，與單用表1之例示化合物Nr. 46相比，延緩腫 瘤生長之作用相當，顯示此兩種藥物在此模型中無拮抗 作用。 WO 03/20722及WO 04/76454中描述了一種製造表1之例 示化合物Nr_ 46，即化合物4-[[(7i〇-8·環戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-曱基-6-氧基-2-喋啶基]胺基]-3-甲氧基 (1-曱基-4-哌啶基）_苯甲醯胺之方法，在此併入本文中參 考。 然而’為完整起見，下文中也描述了製造化合物4-[[(7i〇-8-環戊基_7-乙基_5,6,7,8_四氫_5-甲基_6_氧基_2_喋 咬基]胺基]*3·甲氧基-#-(1·曱基-4-哌啶基）-苯曱醯胺之方 法°此方法應理解為對本發明之說明，而非對其主題之限 制。 103598.doc -60· (S). 1361071 4-[【（7及）-8-環戊基_7_乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-6-氧-2-喋 啶基】胺基】-3-甲氧基_λγ_(1_甲基_4_哌啶基）-苯甲醢胺之 合成 為合成此化合物，首先按下述方法製備中間化合物Ζ3

將54.0克（0.52莫耳）D-2-胺基丁酸懸浮於540毫升甲醇 中’在冰冷卻下’緩慢加入132克（1·1莫耳）亞硫醯氣。將 此混合物迴流1.5小時，然後蒸乾。將殘留油狀物與540毫 升第三-丁基甲基醚混合’將形成之無色晶體用抽濾器濾 出。 產率：78.8克化合物Z3a(無色晶體） 將74.2克化合物Z3a及43.5毫升（0.49莫耳）環戊酮溶解於 800毫升二氯甲烷中。在〇。〇下加入4〇〇克（〇49莫耳）醋酸 納及150.0克（0.71莫耳）三乙醯氧基棚氫化納，然後在室溫 下將此混合物攪拌12小時，再加入5〇〇毫升2〇%碳酸氫鈉 溶液。用二氣曱烷萃取水相。合併之有機相用水清洗，經 MgS04乾燥，蒸乾。 產率：85.8克化合物231)(淺黃色油狀物）。 將40.0克化合物Z3b及30.〇克（0.22莫耳）碳酸鉀懸浮於 •61· 103598.doc ⑧ 600毫升丙鋼中，在冰冷卻下，加入45 〇克（〇 23莫耳）2,4· 二氣-5-硝基嘧啶之丙酮溶液2〇〇毫升。12小時後，再加入 5.0克2,4-二氣·5·硝基嘧啶，並攪拌3小時。將此反應混合 物蒸乾’溶於800毫升乙酸乙酯及6〇〇毫升水中，用乙酸乙 酉旨萃取水相。合併之有機相用水清洗，經MgS〇4乾燥，蒸 乾。 產率：75.0克化合物Z3c(棕色油狀物） 將100克化合物Z3c溶解於650毫升冰醋酸中，在7〇〇c下 分批加入20克鐵粉。將此混合物在70。(：下授拌1小時，再 在100 C下攪拌1.5小時，然後趁熱通過矽藻土（石夕藻土）濾 過。將此反應混合物蒸乾，溶於曱醇/二氣甲烷中，施之 於石夕膠’並通過索氏卒取方式’用乙酸乙醋純化。除去溶 劑’用曱醇攪拌殘留物。 產率：30.0克化合物Z3d(淺棕色晶體） 將25.0克化合物Z3d及6.5毫升（0.1莫耳）碘代甲烷置於 250毫升二曱乙醯胺中，在-10°c下，加入含3·8克（0.95莫 耳）氫化鈉（占60%)之礦物油分散體。在下攪拌2〇分 鐘，再在室溫下攪拌30分鐘，最後加冰。將反應混合物蒸 乾’與3 00毫升水混合。形成之沉澱用抽濾器濾出，並用 石油謎清洗。 產率：23.0克化合物Z3e(無色固體 將心〇克化合物Z3e及5.1克（31毫莫耳）4-胺基_3_曱氧基笨 甲酸懸浮於90毫升乙醇及350毫升水中，與3.5毫升濃鹽酸 混合，迴流48小時。將反應混合物蒸乾，殘留物用甲醇/ 103598.doc -62- 1361071 二乙趟授拌’形成之沉澱用抽濾器濾出。 產率.6.3克化合物Z3(淺褐色晶體）。 心[[(7叫-環戊基·7-乙基_5,6,7,8•四氫·5_甲基·6氧_2嗓 咬基]胺基].3-曱氧基仰_甲基·4·旅咬基）—苯？醒胺按下 述方法得到。 將0.15克化合物Ζ3，0.12克TBTU, 0.12毫升mpEA溶解 於5毫升二氣甲烧中’在2穴下授拌3〇分鐘。然後加入5〇 毫克1-甲基-4-胺基哌啶，在25«^下將此混合物再攪拌2 5 小時。再用水萃取此溶液，然後蒸乾。將殘留物溶解於熱 乙酸乙酯中，並自乙醚及石油键中結晶。 產率：0.025克之白色晶體。熔點：203cc初熔。 所有根據本發明式（I)之化合物可藉由下文描述之合成 方法A製備，通式（A1)至（A9)之取代基具有如上文給予之

疋義。應理解該方法係為例示本發明而非限制其主旨。 方法A

步驟1A 式（A1)之化合物係與式（A2)之化合物反應以得到式（A3) 之化合物（圖解1)。該反應可根據WO 00/43369或WO 00/43372進行。化合物（A1)係市售可得，例如購自city

Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT，06516，USA。化合物（A2)可藉由文獻：（a)F· Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs Ann. Chem. 1986, 314-333; (b)T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; (c)R. K. Olsen, J. 103598.doc 63 - ⑧ 1361071

Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; (d)F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; (e)J. M. Ranajuhi, Μ. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.)所習知之步驟製備。 圖解ΙΑ

+ ΗΝ

(Α2) Ο

Ο 、R1 步驟1Α中，1當量之化合物（Α1)及1.5當量（較佳為當 里）之鹼，較佳為碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸氫 鈉、碳酸鈣，最佳為碳酸鉀，係在稀釋劑（視需要可與水 混合)中攪拌’如丙_、四氫呋喃、三乙醚、環己胺、石 油醚或二氧烷，較佳為環己胺或二乙醚。 在溫度為0至15°c(較佳為5至1〇。〇下，逐滴加入溶解於 有機溶劑（如丙酮、四气〇±〇土 、 環己烷，）之1告| +雜 加熱至价/ )胺基酸。該反應混合物係授拌 u… 3〇C(較佳為22°〇)，然後再授拌1〇至24小時 (較佳為約12,j、拄、— 王μ小時 ,曰 .寺）。洛乾該溶劑，將殘留物與水組合及爷 機冷劑(如二乙醚或乙酸乙醋， 酯）卒取兩到=+ 〜 q υ α久c m _ „ —。乾燥該組合有機萃取物及蒸乾哕& 使用。物(化合物幻)無需任何提前純化可在步㈣ 103598.doc -64- 1361071

步驟2A 步驟1A所得之化合物（A3)係在硝基團中還原及環化以 形成式（A4)之化合物（圖解2)。

(A4) 在步驟2A中，將1當量之該硝化合物（A3)溶解於酸（較佳 為冰醋酸、犧酸、鹽酸，較佳為冰醋酸）及加熱至5〇至 70 C，較佳為60〇C。然後加入還原劑（如鋅、錫、鐵，較 佳為鐵粉）以完成該放熱反應，在i 〇〇至i25它（較佳為 117°C )下攪拌該混合物〇.2至2小時（較佳為〇 5小時）。冷卻 至周溫後’濾去該鐵鹽及蒸乾該溶劑。該殘留物係溶於溶 劑或溶劑混合物（如乙酸乙酯或二氯甲烷/ N猶液)，藉由例如梅過遽。乾燥及蒸發Si 相。該殘留物（化合物（A4))可藉由層析法或結晶純化或作 為粗產物在該合成之步驟3A中使用。

步驟3A 示藉由親電子 步驟2A所得之化合物（A4)可如圖解3八所 取代反應以得到式（A5)之化合物。

囷解3A 103598.doc •65· 1361071 Η

(較佳為二曱基曱醯胺或二 式（Α4)酿胺係溶解於有機溶劑 曱基乙醯胺，較佳為二甲基乙

醯胺），冷卻至-5至5°C(較佳為〇。〇。 然後加入0.9至1.3當量之氫化納及〇9至1.3當量之甲其 化試劑（如曱基碘）。在約0至l〇t；(較佳為5。〇攪拌該反應 混合物0.1-3小時（較佳為1小時），可視需要在此溫度下再 放置12小時。將該反應混合物倒入冰水及分離該沉澱物。 該殘留物（化合物（A5))可藉由層析法純化（較佳為藉由石夕

膠）’或作為粗產物在該合成之步驟4A中使用。 步驟4A

步驟3 A所得之化合物（A5)之胺化以產生式（A9)之化合物 (圖解4A)，可使用文獻如（a)M. Ρ· V. Boarland，J. F. W. McOmie */· CTzem. Soc. 1951，1218-1221 或（b)F. H. S. Curd， F. C. Rose */· C/iew. Soc. 1946，343-348 變化法 4.1A， (a)Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131, (b)Ghosh and Reddy and M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810變化法4.2A。 圖解4A 103598.doc -66- X^0IU71

例如，變化法4.1A中’】當量之化合物⑷⑷至 乂佳為2當量）之化合物（A6)，在1〇〇至22〇以較 ⑽C)下無溶劑或與有機溶劑（如丁樓礙、甲笨 ::時：、二甲亞颯或二氧烷，較佳為丁撐碾)加熱。.1至 乂佳為!小時)。冷卻後，該產物(A9)係藉由添加有 或溶劑混合物(如二乙醚/ιρ醇、乙酸

掠式_ — T 純化y較佳為二乙’甲醇9/1)而結晶或藉由層析法 1至3當量化合 幻如邊化法4.2A中，1當量化合物（A5)及 103598.doc (§) •67· 1361071 物（A6)係在迴流溫度與酸（如M0當量10-38%鹽酸）及/或醇 ，（乙醇、丙醇、了醇，較佳為乙醇）授拌U48小時（較佳為 • 5小時)。瀘去及視需要以水洗蘇、乾燥及從適當有機溶劑 中結晶該沉澱產物（A9)。 例如變化法4.3A中，i當量之化合物（A5)及⑴當量之 化合物（A7)係溶解於溶劑中（如甲苯或二氧烷）及與磷配體 (如2,2 ·雙-(二苯基膦基）i，r_聯萘）及鈀催化劑（如三（二伸 苄基-丙酮）·二鈀（〇))及鹼（如碳酸鉋）組合，迴流丨—24小時 (較佳為1 7小時）。反應混合物係在例如矽膠上純化，產物 (A8)係從該溶液分離或藉由適當結晶法得到。該產物（A8) 係溶解於適當溶劑（如二氧烷）及與酸（如半濃鹽酸），以例 如溶劑與酸之比例為3:丨混合。然後迴流該混合物卜48小 時（如12小時）’分離所形成之沉澱物，若需要，可藉由結 晶純化該產物（A9)。

步驟5A 圓解5A

例如’ 1當量之化合物（A9)與1當量之活化試劑（如〇_苯 103598.doc ⑧ -68 - 並二唑-N，N，N'，N’-四甲基脲-四氟硼酸鹽（ΤΒΤϋ))及鹼（如 15當量之二異丙基乙胺（DIpEA))溶解於有機溶劑（二氯甲 燒、四氫。夫喃、二甲基甲醯胺、N-曱基吡咯烷酮、二甲基 胺較佳為一氣甲烧或二甲基曱酿胺）中。加入1當量 之胺（A10) ’在20它至1〇〇〇C攪拌該反應〇丨至24小時（較佳 為2小時）。藉由如結晶或層析純化得到式（A11)之產物。 通式（I)之化合物可根據下列合成實施例類似地合成。 實施例之編號與表1所使用之編號對應。然而，這些實施 例僅作為進一步例示本發明方法之實施例，並非用以限制 本發明之標的。 —些用於合成該化合物之中間化合物之製備亦描述於下文。 酸類之製備 為了合成表1中實施例94及95之化合物，首先如下文描 述製備中間化合物Z1。

50.0克（0.48莫耳）D-丙胺酸甲酯X鹽酸及49.1克（0.50莫 耳）環己酮加入300毫升二氣甲烷，然後與41.0克（0.50莫 耳）醋酸納及159.0克（0.75莫耳）三乙驗氧基蝴氫化鈉組 合。攪拌該混合物隔夜，然後加入300毫升1 〇%碳酸氫鈉 103598.doc •69- 1361071 溶液。該水相係以二氯甲烷萃取。以i 0%碳酸氫鈉溶液洗 務’以Na2S〇4乾燥及蒸發該組合之有機相。 產率：72.5g化合物Zla(澄清液體） 72.5克化合物Zla係加入500毫升水及加入500毫升二乙 越中76.6克（0.39莫耳）2,4-二風>-5-硝’基变咬。在-5 °C下，逐 滴加入1 〇〇毫升1 〇%碳酸氫鉀溶液。在巧。c下攪拌該混合物 3小時及在周溫再攪拌12小時。分離及以Na2S04乾燥該有 機相β蒸發後，該產物結晶析出。 產率·· 48.0克化合物Zlb(黃色結晶） 48.0克化合物Zib溶解於35〇毫升冰醋酸及加熱至6〇<t。 溫度上升至l〇5°C時，加入47·5克鐵粉。在80°C攪拌該反 應混合物3小時，然後藉由纖維素熱濾出及蒸發。在水及 乙酸乙酯中攪拌，抽濾該殘留物，以乙酸乙酯洗滌該淺灰 色沉殿物。以稀氨水及水洗滌該濾液，以Na2S04乾燥、藉 由活性木炭過濾及蒸發該有機相。得到一些較淺灰色之固 體。 產率：29.5克化合物乙1(：(淺灰色結晶） 32.1克化合物zic係加入3 〇〇毫升二甲基乙醯胺及與13毫 升（0.2莫耳）甲基碘結合。在_5t：下分批加入6 4克（〇 16莫 耳）氫化鈉（作為礦物油中6〇%分散體）。2小時後，將該反 應混合物倒入800毫升冰水。抽濾及以石油醚洗滌所形成 之沉澱物。 產率：3 3.0克化合物z 1 d(米色結晶） 4.0克化合物zid及2·3克（15毫莫耳）4_胺_3_甲基苯甲酸懸 103598.doc ⑧ -70 * 1361071 浮於50毫升乙醇及120毫升水中，與2毫升濃鹽酸結合及迴 流4 8小時。抽濾及以水、乙醇及二乙醚洗滌冷卻形成之沉 澱物。 產率：2.9克化合物Z1(無色結晶） 為了合成表1之實施例118及203之化合物，首先如下文 描述製備中間化合物Z2。

溶於1500毫升二氣曱烷中之128 2克（〇.83莫耳）仏丙胺酸 乙酯X鹽酸及71.5克（0.85莫耳）環戊酮之溶液，與川丨克 (0.85莫耳）醋酸納及265.6克〇25莫耳）三乙酿氧基侧氣化 鈉組合。攪拌該反應混合物12小時，然後倒入15升ι〇%碳 酸氫鋼溶液。該水相係以二氣甲烧萃取。以仏⑽乾燥及 蒸發該結合之有機相。 產率：143.4克化合物Z2a(無色油） 66.0克化合物Z2a係加入5〇〇毫升水中，與溶於5〇〇毫升 二乙醚之85.°克(〇.44莫耳)之2,4-二氣-5-硝基嘧啶結合。 在5 c下逐滴加入100毫升10°/。碳酸氫鉀溶液，在周溫攪 拌該反應混合物48小時。該水相係以二乙料取，以

NaaSO4乾燥及蒸發該結合之有機相 。以石油醚攪拌及抽濾 103598.doc ⑧ 1361071 該暗紅色固體。 產率：88.0克化合物Z2b(黃色結晶） 88.0克化合物Z2b溶解於1〇〇〇毫升.冰醋酸及在⑽艺與 85克鐵粕刀批結合，溫度升至工丨〇。匚^在6〇它攪拌其工小 時，然後藉由纖維素熱抽濾及蒸發。以7〇〇毫升水攪拌及 抽濾該褐色固體。 產率：53.3克化合物Z2c(褐色結晶） 53.3克化合物Z2c係溶解於3〇〇毫升二曱基乙醯胺及與^ 笔升（〇.21莫耳）甲基碘組合。在-5。(：下分批加入5.0克（0.21 莫耳）氫化鋼（作為礦物油中6〇0/。分散體）。丨2小時後，將該 反應混合物倒入1 〇〇〇毫升冰水，抽濾所形成之沉澱物。 產率：40.0克化合物Z2d(無色結晶） 4.0克化合物Z2d及2.8克（16毫莫耳）4-胺-3-氯基苯甲酸係 懸浮於25毫升乙醇及60毫升水，與3毫升濃鹽酸結合及迴 流43小時。抽濾及以水、乙醇及二乙醚洗滌冷卻形成之沉 澱物。 產率：0.9克化合物Z2(無色結晶） 為了合成表1之實施例19、21、22、23 ' 45、46、55、 58 、 116 、 128 、 131 、 133 、 134 、 136 、 138 、 177 、 217 、 231、239、46、184、166及187之化合物，首先如下文描 述製備中間化合物Z3。 103598.doc (§) •72· 1361071

Z3 54·0克（〇·52莫耳）之D-2-胺酪酸懸浮於540毫升甲醇中， 及用冰冷卻時以1 32克（1.1莫耳）氣化亞颯緩慢結合。迴流 該混合物1.5小時後蒸發。該剩餘油係與54〇毫升之第三· 丁基甲基醚結合，抽濾所形成之無色結晶。 產率：78.8克化合物Z3a(無色結晶） 74.2克化合物Z3a及43.5毫升（〇·49莫耳）之環戊酮係溶解 於800毫升二氣甲烷中。在〇〇c下加入4〇 〇克（〇 49莫耳）醋 酸鈉及150.0克（0.71莫耳）之三乙醯氧基硼氫化鈉後，在周 溫下攪拌該混合物12小時，然後加入5〇〇毫升之2〇%碳酸 氫鈉溶液。該水相係以二氯甲烷萃取。以水洗滌、以 MgS〇4乾燥及蒸發該有機相。 產率：85.8克化合物Z3b(淺黃色油） 4〇.〇克化合物Z3b及3〇〇克（〇22莫耳）碳酸鉀係懸浮於 6〇〇毫升丙酮中’用冰冷卻時與450克（().23莫耳）2,4-二氣_ ，肖基密咬虹合。12小時後，再加入5.0克石肖基嘧啶及攪 拌3】。蒸發，在8〇〇毫升乙酸乙酯及6⑼毫升水中吸收 u反應此σ物，以乙酸乙酯萃取該水相。以水洗滌，以 103598.doc ⑧ -73- 1361071

MgSCU乾燥及蒸發該結合之有機相。 產率：75.0克化合物Z3c(褐色結晶） 100克化合物Z3c係溶解於650毫升冰醋酸及在7〇°ς;分批 加入20克鐵粉。在70C授摔該混合物1小時，然後在1〇〇。〇 攪拌1.5小時及藉由矽藻土熱過濾。將該反應混合物蒸 發，在甲炫< / 一乳甲烧中吸收，加入梦勝及以乙酸乙g旨藉 由索氏萃取（Soxhlet extraction)純化。去除該溶劑及以曱 醇攪拌該殘留物。 產率：30·0克化合物Z3d(淺褐色結晶） 25_0克化合物Z3d及6·5毫升（〇，ι莫耳）甲基碘係加入250 毫升一甲基乙醯胺，在-l〇°C加入3.8克（0.95莫耳）氫化鈉 (作為礦物油中60%分散體在^艺攪拌2〇分鐘，然後在周 溫攪拌30分鐘，最後加入冰。蒸發及以3〇〇毫升水組合該 反應混合物。抽濾及以石油醚洗滌所形成之沉澱物。 產率：23.0克化合物Z3e(無色固體） 6.0克化合物Z3e及5.1克（31莫耳）4-胺-3 -甲氧基苯甲酸係 懸浮於90毫升乙醇及350升水中，與3.5毫升濃鹽酸結合及 迴流48小時。蒸發該反應混合物，以甲烷/二乙醚攪拌該 殘留物’抽濾所形成之沉澱物。 產率：6.3克化合物Z3(淺米色結晶） 為了合成表1之實施例81、82、93及137之化合物，首先 如下文描述製備中間化合物Z4。

103598.doc ΊΛ S 1361071

Z4 25·〇克（〇.19莫耳）之1_胺基環丙烷羧酸乙酯鹽酸及168克 (〇·20莫耳）之環戊酮，溶解於3〇〇毫升二氯甲烷及與164克 (〇.20莫耳）醋酸鈉及61.7克（0.29莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉 結合。攪拌隔夜’然後倒入4〇〇毫升1 〇%碳酸氫鈉溶液。 該水相係以二氣甲烷萃取。以Na2S〇4乾燥及蒸發該結合之 有機相。 產率：34.5克化合物z4a(無色油） 3 50毫升水中34_5克化合物Z4a之混合物中加入350毫升 二乙趟中42.5克（0.22莫耳）2,4-二氯-5-硝基嘧啶。在_5。〇 下’該混合物係與80毫升1 〇%碳酸氫鉀溶液結合及在周溫 攪拌隔夜。該水相係以二乙醚萃取，以Nad〇4乾燥及蒸發 5亥結合之有機相。 產率：53·8克化合物Z4b(褐色油） 2〇_ 1克化合物Z4b係溶解於200毫升冰醋酸及在60。〇與 19·1克鐵粉分批結合，期間溫度升至i〇〇°C。在60°c攪拌 其3小時’然後藉由纖維素抽濾及蒸發。在水及乙酸乙酯 中攪拌該殘留物及抽遽該沉殿物。以水及稀胺水洗滌該據 103598.doc -75- 液，以Na2S〇4乾燥及蒸發該有機相。加人二乙㈣額外產 物結晶析出。 產率：4.0克化合物Z4c(黃色結晶） 7.8克化合物％及2.6毫升（〇.〇4莫耳）甲基埃係溶解於 100毫升一’基乙醯胺，在_5。。下分批加入^ 5克(請莫 耳)虱化鈉(作為礦物油中6〇%分散體卜2小時後，將該反 應混合物倒入冰水及抽濾所形成之沉澱物。

產率：7.5克化合物Z4<1(淺褐色結晶） 3.0克化合物Z4d及l_9g(ll毫莫耳）4_胺_3_曱氧基苯曱酸 係懸浮於40毫升乙醇及㈣升水巾，與2毫衫鹽酸結合 及迴流20小時。在加入0.5克及迴流衫小時。抽濾及以 水、乙醇及一乙ϋ洗蘇冷卻形成之沉殿物。 產率.2.1克化合物Ζ4(無色結晶）；熔點：222_223。〇 為了合成表1之實施例162、43、53、161、202、211、 215及212之化合物，首先如下文描述製備中間化合物ζ5。

Ο OH Z5 迴流73.4毫升（0.5莫耳）2-溴異丁酸乙酯、871毫升（oh 莫耳）之3-曱基-1-丁胺、82.5克（〇.6莫耳）碘化鈉及76〇克 (0.6莫耳）礙酸鉀之混合物3天。過濾除去任何存在之鹽類 76· 103598.doc ⑧ 1361071 及蒸發濾液。 產率：97.0克化合物Z5a(紅色油） 49.0克（0.25莫耳）2,4-二氯硝基嘧啶及38.3克（0.28莫 耳）碳酸鉀係懸浮於500毫升丙酮及在〇。〇與於375毫升丙酮 中93.0克化合物Z5a組合。在周溫攪拌隔夜，過濾及蒸發 該反應混合物。溶解於乙酸乙酯之殘留物係以水洗滌及以 MgS〇4乾燥及蒸發該有機相。 產率：102.7克化合物Z5b(褐色油） 22.7克化合物Z5b係溶解於350毫升冰醋酸及在60 °C與 17.4克鐵粉分批結合。加入結束後，迴流〇 5小時、熱過 濾及蒸發該混合物。該殘留物係溶於2〇〇毫升二氯曱烧/曱 醇（9:1)及以氣化鈉溶液洗滌。藉由矽藻土抽濾、以MgS〇4 乾燥、蒸發及藉由柱層析法（溶離液：乙酸乙酯/環己胺）純 化該有機相。 產率：1.9克化合物Z5c(無色結晶） 1_9克化合物Z5c係溶解於32毫升二曱基乙醯胺及用冰冷 卻時與0.3克（7毫莫耳）氫化納（作為礦物油中◦分散體）組 合。10分鐘後，加入0.5毫升（7毫莫耳）及在周溫攪拌3小 時。蒸發及以水組合該反應混合物。抽濾及以石油醚洗滌 所形成之沉澱物。 產率：1.6克化合物Z5d(無色結晶） 14.0克化合物Z5d及1〇.〇克（〇.〇6莫耳）之4_胺_3_甲氧基苯 甲酸係懸浮於200毫升二氧烷及80毫升水中，與1〇毫升濃 鹽酸結合及迴流40小時。抽濾及.以水、二氧烷及二乙醚洗 103598.doc ·ΊΊ · ⑧ 1361071 條冷卻形成之沉澱物。 產率：13.9克化合物Z5(無色結晶） 為了合成表1之實施例88、194、229及89之化合物，首 先如下文描述製備中間化合物Z6。

Z6 ό.Ο克（0.06莫耳）L-2-酪胺酸係加入80毫升0.5 Μ硫酸及在 〇°C與15毫升水中5.5克（〇.〇8莫耳）亞硝酸鈉組合。在攪 拌22小時，與硫酸銨結合及過濾該反應混合物❶該濾液係 以二乙醚萃取’以MgS〇4乾燥及蒸發該結合之有機相。 產率：6.0克化合物Z6a(黃色油） 200毫升曱醇係在用冰冷卻時與65.〇毫升（〇89莫耳）氣化 亞颯及50毫升甲醇中76.0克化合物Z6a連續組合。在〇〇c^ 拌該結果混合物1小時及在周溫攪拌2小時，然後在〇〇c真 空去除甲醇及剩餘氣化亞硬。 產率：40.0克化合物Z6b(黃色油） 30.0毫升（0.17莫耳）三氯甲烷磺酸酐係加入15〇毫升二氯 甲烷及用冰冷卻時在1小時内加入2〇 〇克化合物Z6b與5〇毫 升二氯曱烷中14.0毫升（〇.17莫耳）嘧啶之溶液。在周溫攪 103598.doc 7g (S) 1361071 1小時内加入15.5毫升（0·17莫耳）苯胺與4〇〇毫升二氯甲妓 中24.0毫升((M:莫耳)三乙胺之溶液。纟周溫攪拌該混合 J時及在35C再授拌2小時。以水洗滌，以MgS〇4乾燥

及蒸發該反應混合物。剩餘殘留物係藉由蒸乾（95_i〇〇l 1 * 1 〇_3mbar)純化。 產率：14.0克化合物Z6d(無色油） 〇克化σ物Z6d及16.0克（0.1莫耳）碳酸鉀係懸浮於1〇〇 毫升丙酮及在听與16_〇克（〇·〇8莫耳）2，心二氯_5硝基嘧 啶組合。在4(TC攪拌該混合物4小時’抽濾任何形成之鹽 類及蒸發該濾液。該殘留物係溶於3〇〇毫升乙酸乙酯中及 以水洗條。以MgS〇4乾燥及蒸發該有機相。

拌該合物2小時，抽滤任何开< 出少略缸 '恩仕彳7办成之鹽類然後以100毫升水 洗滌。以MgSCU乾燥及蒸發該有機相。 產率：42.0克化合物Z6c(淺黃色油） 用冰冷卻時，200毫升二氯甲烧令❿克化合物…係在 產率：31.0克化合物Z6e(褐色油） 3 1.0克化合物Z 6 e係溶解於2 〇 〇毫升冰醋酸及在6 〇它與ι 〇 克鐵粉分批結合，期間溫度升至851：。在60。<：再攪拌該混 〇物1小時，藉由石夕藻土過滤及蒸發該混合物。以甲醇攪 拌該殘留物。 產率：4.5克化合物Z6f(褐色結晶） 在-20°C將0.6g( 16毫莫耳）氫化鈉（作為礦物油中6〇%分散 體）分批加入4.5克化合物Z6f與1〇〇毫升二甲基乙醯胺中1.〇 毫升（16毫莫耳）甲基碘之混合物中。丨小時後，該反應混 I03598.doc •79· 1361071 合物係與5〇毫升水組合，然後蒸發。以200毫升水攪掉該 殘留物，抽濾及以石油醚洗滌該沉澱物。 產率：4.5克化合物Z6g(無色結晶）。

克化合物Z6g與30毫升曱苯中1.4克（8毫莫耳）之4_胺-3-甲氧基苯甲酸甲酯之懸浮液係與〇_4克（〇 6毫莫耳）2 2，· 雙-(二苯基膦基）丨’1，-聯萘、0.23克（〇 3毫莫耳）之三（二伸 苄基-丙酮）-二鈀（0)及7.0克（21毫莫耳）之碳酸铯結合及迴 流17小時》將該反應混合物加入矽膠及藉由柱層析法（溶 離液：二氯甲烷/甲醇9:1)。 產率：1.7化合物Z6h(黃色結晶） 1.7克化合物Z6h係溶解於二氧烷，與15毫升半濃鹽酸結 合及迴流12小時。冷卻後抽濾所形成之沉澱物。 產率：1.1克化合物Z6(無色固體） 為了合成表1之實施例26、20、32、56、101、112及209 之化合物’首先如下文描述製備中間化合物Z7。

N

Z7 50.0克（〇.36莫耳）1)-丙胺酸甲酯\鹽酸係懸浮於5〇〇毫升 I03598.doc -80 - 1361071 一虱甲烷及35毫升丙酮及與3〇 〇克（〇37莫耳）醋酸鈉及 80.0克（0.38莫耳）三乙醯氧基蝴氫化鈉結合 ㈣小時1後倒入毫升之跳碳酸氫納溶液。；； Na2S〇4乾燥及蒸發該結合之有機相。 產率：51.0克化合物Z7a(黃色油） 450毫升水中51.〇克化合物Z7a之懸浮液係與45〇毫升二 乙驗中80.0克（0.41莫耳）24_二氣_5_硝基鳴咬組合。在_5。〇 下，逐滴加入100毫升之10%碳酸氫鉀溶液。攪拌該反應 混合物3小時，以Na2S〇4乾燥及蒸發該有機相。 產率：74克化合物Z7b(黃色油） 18.6克化合物271)係溶解於2〇〇毫升冰醋酸，在6〇1與 2〇.〇克鐵粉分批結合。在6〇t攪拌該混合物2小時，然後 藉由纖維素抽濾。該殘留物係溶解於乙酸乙酯及以水。以

Na2S〇4乾燥及蒸發該有機相。該殘留物係從二乙醚結晶。 產率.9.8克化合物z7c(無色結晶） 17.0克化合物Z7c及7毫升（0.1莫耳）甲基碘係溶解於2〇〇 mL二甲基乙醒胺，在.5。〇與4〇克（〇1莫耳）氣化鋼（作為礦 物油中6〇%分散體）組合。攪拌該反應混合物30分鐘，然 後倒入300毫升冰水。抽濾及以石油醚洗滌所形成之沉澱 物0 產率：14.8克化合物Z7d(米色結晶） 〇.9克化合物乙”及^克（9毫莫耳）4_胺_3_甲基苯甲酸係 加熱至21〇t下30分鐘。冷卻後，以乙酸乙酯攪拌該殘留 物及抽濾所得沉澱物。 103598.doc -81- 1361071 產率：1·2克化合物Z7(灰色結晶） 下列酸類例如可以類似前文所述之合成方法製備。

Z10 Z11

胺基成份L-R5之合成 可以下列方法得到下列胺類， 1，1_二甲基-2-二曱胺基-1-基-乙胺及1，1-二甲基-2-哌啶-1-基-乙胺 h2n

該化合物係根據下列參考文獻製備：（a)S. Schuetz et al. -82- 103598.doc ⑧ 1361071

Arzneimittel-Forschung 1971，21，739-763，(b) V. Μ. Belikov et al. Tetrahedron 1970, 26, 1 199-121 6A (c) E. B. Butler and McMillan J. Jwer. C/iew. Soc. 1950, 72, 2978。 其他胺類可以相較於下述文獻改良之方法製備》 1，1-*一甲基-2 -嗎琳-1-基-乙胺

用冰冷卻該反應時，製備8.7毫升嗎啉及9.3毫升之2-硝 基丙烷，緩慢地逐滴加入7.5毫升甲醛（37%)及4毫升0.5莫 耳/升NaOH溶液（<1〇。〇 ^然後在25°C攪拌該混合物1小時 及在5〇°C攪拌1小時。該溶液係以水及乙醚處理及該水相 係以乙醚萃取3次。該結合之有機相係以Na2s〇4乾燥及在 二氧烧（4莫耳/升）中與鹽酸組合。抽濾所形成之沉澱物。 產率’ 21.7克之白色粉末。5克之白色粉末係溶解於50毫 升甲醇及隨著加入2克RaNi在35°C及50 psi下以氫處理40分 鐘°產率為3.6克之1，1_二曱基-2-嗎啉-1-基-乙胺。 下列胺類可類似地製得。 工，1·二甲基-N-哌嗪-1_基-乙胺

，1_二曱基-2-吡咯燒-1_基-乙胺 103598.doc • 83 -

1361071 克 essrs所得之1，3二嗎琳-2-硝基丙烧。Aldrich係溶 '^甲醇及隨著加入2克RaNi在35°C及50 psi下以 氯處S。產率為4·2克之1，3，-二嗎琳-2-胺基-丙烷》 4-胺基苯甲基嗎琳

該胺之製備係描述於下列參考： S.Mitsuru et al. J. Med. Chem. 2004, 43, 2049-2063 » 4-胺-1-四氫_4H-吡喃_4_基_哌啶

20克（100毫莫耳）之4-第三-丁氧羰基_胺基哌啶係溶解於 250毫升CH/h及在RT下與1〇克（100毫莫耳）之四氫_4士0比 103598.doc -84 - 1361071 喃-4·酮及42克（200毫莫耳）2NaBH(〇Ac)3攪拌12小時。然 ， 後加入水及碳酸鉀，分離、乾燥該有機相及真空去除該有 _ 機相。該殘留物係溶解於2〇〇毫升CH2cl2及在RT下與1〇〇 毫升三氟乙酸攪拌12小時。在真空中去除該溶劑，將殘留 物溶於CHCh中及再度蒸乾，然後溶於丙酮中，該鹽酸鹽 係以乙醚鹽睃沉澱。產率：14·3克（56%)。 順式-及反式-4-嗎琳-環己胺 3.9克（30毫莫耳）之4-二苯甲基環己酮係溶解於1〇〇毫升 CHWh及在RT下與3.9克（45毫莫耳）之嗎啉及9 5克（45毫莫 耳）之NaBH(OAc)3攪拌12小時。然後加入水及碳酸鉀，分 離、乾燥該有機相及真空去除該有機相。該殘留物係藉由 石夕膠柱（約20毫升矽膠：約5〇〇毫升乙酸乙酯9〇/甲醇〗〇+工％ 濃胺水）純化。真空蒸發該適當之餾份。產率：6 6克（6〇%) • 之順式異構物及2克（18%)之反式異構物。或者，該順式_ 二苯甲基-4-嗎啉·環己胺可藉由下列方法製備： 33克（112毫莫耳）之4-二苯甲基環己_係溶解於3〇〇毫升 之MeOH，與17.4克（250毫莫耳）之羥基胺鹽酸鹽結合，在 60C攪拌4小時。真空中蒸發該溶劑，以5〇〇毫升水及5〇克 碳酸鉀結合及以300毫升二氯曱烷萃取兩次。真空乾燥、 蒸發該有機相，該殘留物係從石油醚結晶，溶解於15升 EtOH及加熱至70°c。分批加入166克鈉及迴流該混合物直 103598.doc -85· 至該鈉溶解。真空去除該溶劑，該殘留物係與100毫升水 結合及以400毫升醚萃取兩次。以水洗滌，真空乾燥、蒸 發及使用柱（約1.5L矽膠；約2L乙酸乙酯/曱烷20+2%濃胺 水）分離該反式異構物。產率：12.6克（41.2%)。 6.8克（23毫莫耳）反式-1-胺基-4-二苯甲基胺基環己酮係 溶解於90毫升DMF及在100°C與5毫升（42毫莫耳）2,2，-二氯 二乙醚及5克碳酸鉀攪拌8小時。冷卻後加入30毫升水，抽 濾該沉澱結晶及藉由短柱（約20毫升矽膠，約100毫升乙酸 乙酯）純化。該殘留物係從甲醇及濃鹽酸（作為二鹽酸化 物）結晶。產率：7.3克（72.4%)。 反式-4-嗎琳-環己胺 7.2克（Ιό.4毫莫耳）之反式-二苯甲基-4-嗎嚇> -環己胺係溶 解於 100 毫升 MeOH 中，在 30-50。(：以 1.4 克 Pd/C(10%)氫 化。真空去除該溶劑，該殘留物係從乙醇及濃乙酸結晶。 產率：3.9克（93%) » 可類似地製備該順式異構物。 順式-及反式-4-哌啶基-環己胺

反式-二苯甲基-4-哌啶基·環己胺 2.0克（6.8毫莫耳）反式_1胺基_4_二苯甲基胺基環己酮（見 實施例2)係溶解於5〇毫升DMF及在RT下與1.6克（7毫莫耳） 之1，5 -二溴戊烷及2克碳酸鉀攪拌4 8小時。冷卻，以水結 合’以100毫升二氣甲烷萃取兩次，乾燥該混合物及真空 103598.doc • 86 · 1361071 去除該溶劑。該殘留物係藉由柱（約1 00毫升矽膠，約5〇〇 毫升乙酸乙酯80/甲醇20 + 1%濃胺水）純化。真空蒸發及從 石油醚結晶該理想分數。產率：1.2克（49%)。

I 反式-4-哌啶基-環己胺 1.7克（4.8毫莫耳）反式-二苯甲基_4-哌啶基·環己胺係溶 解於35毫升MeOH及在20°C下以35〇毫克之Pd/C(10%)氫 化。真空去除該溶劑，該殘留物係從乙醇及濃乙酸結晶。 產率：1.1 克（78%)。 • T類似地製備該順式異構物。 順式-及反式-4-(4-苯基-哌嗪基）_環己胺 ，..CK>Q μ仆〇〇 4.1克（25.3毫莫耳）4-二苯甲基環己酮係溶解於5〇毫升二 氣甲烷及在RT下與7·4克（25 3毫莫耳）iN苯基哌嗪及74 克（35毫莫耳）之NaBH(OAc)3攪拌12小時。然後加入水及碳 # 酸鉀，分離、乾燥該有機相及真空去除該溶劑。該殘留物 係藉由矽膠柱（乙酸乙酯8〇/甲醇2〇 + 〇 5%濃胺水）純化。產 率· 1.7克（15.8%)之順式異構物及〇·27(2·5%)之反式異構 物。 反式-4-(4-苯基-旅嗪_；!_基）環己胺 270毫克（〇.61毫莫耳）反式·二苯甲基-[4-(4-苯基“底嗪-1· 基）-環己基]-胺係溶解於5毫升之Me〇H及在2〇_3〇。〇以4〇毫 克之Pd/C(10%)氫化。真空去除該溶劑，該殘留物係從乙 103598.doc •87- 醇及濃鹽酸結晶。產率：110毫克（69°/〇)β 可類似地製備該順式異構物。 順式-及反式-4-(4-環丙基甲基-哌嗪環己胺

9.8克（33.4毫莫耳）之4_

升二氣甲烷，在RT下與5·6克（40毫莫耳）之沁苯基哌嗪及 8.5克（40毫莫耳）之仏8叫〇^)3攪拌12小時。然後加入水 及碳酸鉀，分離、乾燥該有機相及真空去除該溶劑。該殘 留物係藉由矽膠柱（約5〇毫升矽膠，約3升之乙酸乙酯95/ 曱醇5 + 0.25%濃胺水)純化。真空蒸發該適當餾份。較快溶 離出之順式化合物係從乙酸乙酯結晶。該反式化合物係從 乙醇+濃鹽酸結晶。產率：8.5克（61%)之順式異構物及Μ 克（13%)之反式異構物。 順式-4-(4-環丙基甲基_哌嗪4 —基）環己胺 8.5克(20毫莫耳)之反式二苯甲基·[4(4·環丙基曱基-哌 嗪-1-基）-環己基]•胺係溶解於170毫升之Me〇H及在3〇_ 50°c下以I.7克之Pd/C(l〇%)氫化。真空去除該溶劑，該殘 留物係從乙醇及濃鹽酸結晶。產率：4.4克（91%)。 可類似地製備該順式異構物。 實施例之合成 實施例152

〇.15克之化合物Zl0，0.14克TBTU，0.13毫升之DIPEA 103598.doc 1361071 係溶解於二氯μ及在25。⑽拌2G分鐘m人9〇微升 之1-(3-胺丙基M·甲基娘嗓及在2rc再授拌2小時。然後 以二氯甲炫稀釋該溶液及以水萃取。該產物係藉由添加石 油醚、乙醚及乙酸乙酯至該有機相而沉澱。產率：016克 之米色固體。 實施例164 0.10克化合物Ζΐο，0·1克之TBTU，0 〇8毫升之〇11^八係 溶解於4毫升二氯甲烷及在25。0攪拌2〇分鐘。然後加入44 μΐ^二甲基胺基丙胺及在25。〇再攪拌2小時。然後以二氯甲 烷稀釋該溶液及以水萃取。該產物係藉由添加石油醚、乙 醚及丙酮至該有機相來沉澱。產率：〇〇8克之黃色固體。 實施例242 〇·15克化合物Z10，0.14克之TBTU，0.13毫升之DIPEA 係溶解於5毫升二氯甲烷及在25。〇攪拌2〇分鐘。然後加入 75微升1-(2-胺乙基）-哌啶及在25。〇再攪拌2小時β然後以 二氣甲烧稀釋該溶液及以水萃取。該產物係藉由添加石油 謎、乙輕及乙酸乙酯至該有機相來沉澱。產率：〇14克之 黃色固體。 實施例188 0.1克化合物Ζ2，0.09克之TBTU，0.05毫升之DIPEA係 溶解於15毫升二氣曱烷及在25。〇攪拌該混合物20分鐘。然 後加入33毫克之1-甲基-4-胺基哌啶及在25。(：再攪拌該混合 物3小時。該溶液係以20毫升水萃取，然後真空蒸發。該 產物係使用乙醚來結晶。產率_· 〇.047克之白色結晶。

103598.doc gg(S 實施例203 0.1克化合物Z2，0.09克之TBTU，0.5毫升之DIPEA係溶 解於15毫升二氯甲烷及在2 5 °C攪拌該混合物3 0分鐘。然後 加入50毫克之4-胺基-1-苯曱基哌啶及在25°C再攪拌該混合 物3小時。該溶液係以20毫升水萃取，然後真空蒸發。然 後，藉由矽膠層析該殘留物及以乙醚來結晶該分離產物。 產率：0.015克之白色結晶。 實施例94

0.17克化合物Z1，0.19克之TBTU，0.11毫升之DIPEAS 溶解於50毫升二氯甲烷及在25°C攪拌該混合物30分鐘。然 後加入63毫克之1-甲基-4-胺基哌啶及在25°C再攪拌該混合 物17小時。將50毫升水及1克碳酸鉀加入該溶液，使用相 分離盒（phase separation cartridge)分離該有機相，然後真 空蒸發。然後該產物係藉由矽膠層析法純化及以乙醚結晶 該純化產物。產率：〇. 1克之白色結晶。 實施例95 〇.17克化合物21’〇.19克之丁61'11，0.11毫升之〇1卩£八係 溶解於50毫升二氣曱烷及在25〇c攪拌該混合物3〇分鐘。然 後加入77笔克之外-3-β-胺基·托院（tropane)及在25°C再授 拌該混合物17小時。將5〇毫升水及1克碳酸鉀加入該溶液 中，使用相分離盒分離該有機相，然後真空蒸發。然後該 產物係藉由矽膠層析法純化及以乙醚結晶該純化產物。產 率：0.03克之白色結晶。 實施例4 6 103598.doc -90- 0.15克化合物Z3，0.12克之TBTU，0.12毫升之DIPEA係 溶解於5毫升二氣甲烷及在25°C攪拌30分鐘。然後加入50 毫克之1-甲基-4-胺基哌啶及在25°C再攪拌該混合物2.5小 時。該溶液係以水萃取然後蒸發。該殘留物係溶解於溫乙 酸乙酯及從乙醚及石油醚結晶。產率：0.025克之白色結 晶。 實施例80 0.2克化合物Z8，0.2克之TBTU，0.1毫升之DIPEA係溶 解於10毫升二氣甲烷及在25t攪拌30分鐘。然後加入1〇〇 毫克之1-曱基-4-胺基哌啶及在25°C再攪拌該混合物17小 時。然後以稀釋碳酸鉀溶液萃取及蒸發該溶液。該殘留物 係使用乙醚結晶。產率：0.12克之白色結晶。 實施例190 0.2克化合物Z8，0.2克之TBTU，0.3毫升之DIPEA係溶 解於5毫升二氣甲烷及在25。(：攪拌1小時。然後加入0.13克 之4-胺基-1-笨甲基哌啶及在25°C再攪拌該混合物1小時。 然後該溶液係以10毫升亞甲基二氣稀釋及以2〇毫升水萃 取。然後該產物係以石夕膠純化及從乙酸乙酯及乙轉結晶。 產率：0.23克之化合物Z8。 0.23克本甲胺Z8係溶解於10毫升甲醇，與5〇毫克之pd/c 結合及在25 C在3 bar下氫化3小時。藉由加入石油醚及乙 酸乙酯產生白色結晶。這些結晶係以矽膠層析及從乙酸乙 醋及乙謎結晶。產率：0.075克之白色結晶。 實施例196 103598.doc -91 - 01克化合物Z10，0.09克之TBTU，0.3毫升之DIPEA係 溶解於4毫升二氯曱烷及在25°C攪拌20分鐘。然後加入67 毫克之XX胺及在251：再攪拌2小時。然後該溶液係以二氯 甲烧稀釋及以水萃取。然後以矽膠純化該溶液及該殘留物 係溶解於丙酮，與乙醚鹽酸結合及分離形成之沉澱物。產 率：〇.〇9克之黃色固體。 實施例166 0.1克化合物Z10，0.11克之TBTU，0.14毫升之DIPEA係 溶解於2毫升二甲基曱醯胺及在5〇。〇攪拌3小時。然後加入 55毫克之嗎啉代曱基苯胺。該反應混合物係在17小時内冷 卻至周溫。然後真空去除該二曱基甲醯胺，該殘留物係溶 於二氯甲院中及以水萃取。然後其以矽膠層析及從乙酸乙 酯及乙醚結晶該產物。產率：〇 〇6克之似黃色結晶。 實施例8 1 0.2克化合物Z4，0.2克之TBTU，0.1毫升之DIPEA係溶 解於10毫升二氣甲烷及在25〇c攪拌3〇分鐘。然後加入〇1 克之1 -甲基-4-胺基哌啶及在25〇C再攪拌該混合物17小時。 然後以碳酸鉀水溶液萃取及蒸發該溶液β該殘留物係使用 乙崎結晶。產率：0.16克之白色結晶。 實施例162 0.1克化合物Ζ5，0.07克之TBTU，0·15毫升之DIPEA係 溶解於5毫升二氣曱烷及在25°C攪拌20分鐘。然後加入 〇.〇4克之1-甲基-4-胺基哌啶及在25<t再攪拌該混合物2小 N•。然後該溶液係以15毫升二氣甲烷稀釋及以2〇毫升水萃 103598.doc •92- 1361071 取。該殘留物係溶解於MeOH及丙酮，與1毫升之乙醚鹽 酸結合及蒸發◊使用乙醚、乙酸乙酯及些許MeOH生成晶 狀產物。產率：0.1克之白色結晶。 實施例88 〇.1克化合物Z6 ’ 0.12克TBTU，0.12毫升DIPEA係溶解 於毫升二氣甲烷及在25。〇攪拌30分鐘。然後加入〇.〇4克 之1-甲基-4-胺基哌啶及在25°C再攪拌該混合物2小時。然 後該溶液係以10毫升二氣甲烷稀釋及以丨〇毫升水萃取。使 用乙趟、乙酸乙酯及些許Me〇H生成晶狀產物。產率：〇.6 克之白色結晶。 實施例89 0.1克化合物Z6 ’ 〇.〇8克之TBTU，0.08毫升之DIPEA係 溶解於10毫升二氣甲烷及在25t：攪拌3〇分鐘。然後加入37 微升g N，N-二甲基新戊烷二胺及在25它再攪拌該混合物2 小時。然後該溶液係以1 〇毫升二氯甲烷稀釋及以丨〇毫升水 萃取。然後該產物係以矽膠層析及從乙酸乙酯、乙醚及石 油趟結晶。產率：0.005克之白色結晶。 實施例26 0.15克化合物Z7 ’ 〇16克之TBTU，！毫升之DipEA係溶 解於5毫升之二甲基甲醯胺及在25。〇攪拌3〇分鐘。然後加 入〇·1克之4-嗎啉代環己胺及在25它在攪拌該混合物口小 時。然後該殘留物係與10毫升1〇%碳酸鉀溶液結合，分離 及以水洗滌該沉澱物。然後其溶解於二氣曱烷及再蒸發。 該產物係從乙酸乙酯結晶。產率：0.1克之白色姓θ ' w 一 口 as 〇 103598.doc ⑧ -93- 1361071 實施例9 150毫克化合物Z9及93毫克之胺係溶解於5毫升二氯甲 烷及與160毫克之TBTU及1毫升之DIPEA在RT下攪拌12小 時。真空去除該溶劑，該殘留物係與1〇毫升1〇%碳酸卸溶 液結合。抽濾，以水洗滌，在二氯甲烷中吸收，乾燥該沉 澱物及真空去除該溶劑。該殘留物係從乙酸乙酯結晶。產 率：82.0毫克。 實施例16 150毫克化合物Z8及73毫克反式-4-哌啶-環己胺係溶解 於5毫升二氯甲烷及與160毫克（〇.5〇毫莫耳）TBTU及1毫升 之DIPEA在RT下攪拌12小時。真空去除該溶劑，該殘留物 係與1 〇毫升10%碳酸鉀溶液結合《抽濾，以水洗滌，在二 氣甲烧中吸收，乾燥該沉澱物及真空去除該溶劑。該殘留 物係從乙酸乙酯結晶。產率：87.0毫克。 1〇〇毫克化合物Z9及42毫克之3-胺-1-卜乙基-吡咯烷係溶 解於10毫升二氣甲烷及與90毫克之TBTU及0.5毫升之 DIPEA在RT下攪拌12小時《真空去除該溶劑，該殘留物係 與10毫升10%碳酸鉀溶液結合。抽濾，以水洗滌，在二氯 曱烧中吸收’乾燥該沉澱物及真空去除該溶劑。該殘留物 係從乙酸乙酯結晶。產率：2 4,0毫克。 實施例120 100毫克化合物Z11及73毫克4·胺-1四氫-4H-吡喃-4-基-派咬係溶解於10毫升二氣曱烷及與9〇毫克之TBTU及0.5毫 升之DIPEA在RT下攪拌1小時。真空去除該溶劑，該殘留 •94· 103598.doc ⑧ 1361071 物係與10毫升10%碳酸鉀溶液結合。抽濾，以水洗滌，在 二氯甲烧中吸收，乾燥該沉澱物及真空去除該溶劑。該殘 留物係從乙酸乙酯/石油醚結晶。產率：89毫克。 實施例212

100毫克化合物Z5及150毫克之反式-4-(4·環丙基曱基-略 嗓-1-基）-環己胺（作為鹽酸鹽）係溶解於5毫升二氯甲烧及 與160毫克之TBTU及2毫升DIPEA在RT下攪拌2小時。真 空去除該溶劑，該殘留物係與10毫升10%碳酸鉀溶液結 合。抽濾’以水洗滌，在二氣曱烷中吸收，乾燥該沉澱物 及真空去除該溶劑。該殘留物係以柱（20毫升矽膠，300毫 升乙酸乙醋90/曱醇10+2%濃胺水）該適當德份係真空蒸發 及從乙酸乙酯結晶。產率：140毫克。 實施例232

390毫克化合物Ζ11及240毫克反式(4-正丁基氧基幾 基-哌嗪-1-基-環己胺係溶解於2.5毫升ΝΜΡ及與482毫克 TBTU及1毫升三乙胺在rt下攪拌2小時。然後加入100毫 升水及200毫克碳酸舒，該沉澱物係抽濾，以水洗滌及藉 由矽膠柱純化。該適當餾份係真空蒸發，溶解於2毫升二 氯曱烷，與2毫升三氟乙酸結合及RT下攪拌2小時，再與 1 00毫升水及200毫克碳酸鉀組合，該沉澱物係藉由矽膠柱 純化該沉澱物。真空蒸發該適當德份及該殘留物係從乙醇 及濃鹽酸結晶。產率：95毫克。 實施例2 13 60毫克之實施例232之化合物係溶解於1 〇毫升乙酸乙酯 I03598.doc • 95 - 1361071 及與1毫升乙酸酐及1毫升三乙胺在RT下攪拌3〇分鐘。真 空去除該溶劑’該殘留物係與水及胺水組合抽濾該沉澱 結晶及以水及些許冷卻丙_洗滌。產率：4〇毫克。 實施例21 8 1-2克化合物Ζ9及〇.5克Μ·二氧螺環[4 5]癸_8基胺係

溶解於20毫升二氣甲烷及與128克7]61111及4毫升三乙胺在 RT下攪拌12小時。然後加入5〇毫升水及〇.5克碳酸鉀分 離乾燥及真工蒸發5亥有機相。該殘留物係從乙酸乙醋結 與25毫升之1 ν鹽酸及2〇毫升甲醇結合及在5〇ι攪拌 3〇分鐘。真空去除該甲醇，㈣，以水絲及乾燥該沉殿 物。該殘留物係溶於20毫升二氣甲烷，與〇5克硫代嗎啉 及〇·5克之NaBH(〇Ac)3在RT下授拌12小時。然後加入水及 碳酸鉀’分離、乾燥該有機相及真空去除該溶劑。該殘留 物係以石夕膠柱純化。真空蒸發該適#館份及以乙越鹽酸沉 澱該鹽酸鹽。產率 實施例187 ·· 86毫克之反式異構物；非結晶粉末。

5毫升二氣甲烷中2〇〇毫克化合物Z3係與〇1毫升之二異 丙基乙胺及180毫克之TBTU結合及攪拌3〇分鐘。然後加二 191毫克之4-(4-甲基-哌嗪小基)_笨胺及攪拌該混合物隔 夜。該反應混合物係與水結合及該水相係以二氣甲貌萃 取。以Na2S04乾燥及蒸發該結合之有機相。該歹臭留物係藉 由柱層析法（溶離液：二氣甲烷/甲醇1〇〇:7)純化。 3 除表1中所列式⑴之化合物之外，係以前文所描述 類似地得到。每一實施例中表i所使用之縮寫X ^ •96· 103598.doc

1361071 7 Η R Lc ^ CH3 Xv CH3 8 Η R ^ CH3 H A 9 Η 、CH3 R V h3c 八 ch3 〇、ch3 % 10 Η 、ch3 R H 0 11 Η 、叫 R H Xi, 12 Η 、CH3 R v- H "TV CH3 13 Η 、CH3 R \ ό fH3 〇、 \ ό h3c^xch3 14 Η CH3 R h H ό H3C^CH3 15 Η 、ch3 R ό 〇、CH3 6 ό 103598.doc -98- 1361071 16 Η R ά ό ό 17 Η 、CH3 R 0 CH3 0、 \ ό 18 Η R X, ό Η ό 19 Η X2S^CH3 R )C ό 〇、CH3 6 ό 20 Η 、ch3 R 义 H3C CH3 <fH3 〇\ \ ό h3c」 21 Η )^ch3 R )C ό ch3 〇、 A 3KC I CH, 3 ch3 22 Η R 〒η3 Ν ό 23 Η R ch3 〇、 6 叫入 24 Η 、CH3 R ά 〇、ch3 ό 0 103598.doc -99- ⑧ 1361071 25 Η R 0 〇、CH3 s 26 Η R 上 叫八CHj CH3 27 Η R 义 H3C 八 CH3 〇、CH3 28 Η R 义 h3c^v'ch3 〇、ch3 29 Η 、CH3 R H3C 八 CH3 〇、ch3 6 6 30 Η 、CH3 R X ό ch3 % CH3 31 Η CH3 R X ό H CH3 32 Η CH3 R 义 H3C 八 ch3 ch3 % 33 Η h_、 、ch3 R 义 h3c 八 ch3 H CH, -100- 103598.doc 1361071

103598.doc -101 - 1361071 44 Η X?^/CH3 R X ό Η ό I % 45 Η R ό /〇、 H3C、x4 ό 、Ν 46 Η X2^/CH3 R ά /0、 h3c、\ ό 47 Η R ά Η ό Ν in3 48 Η 、ch3 R ό Η ό 49 Η 、CH3 R ό CH, I 3 〇、 Κ H3CXT 50 Η '、ch3 R L/CH3 /0、 、ch3 H^cJl h3c’、 ό 51 Η V R ό ch3 0、 \ ILch3 k 52 Η ΧίΝ〇Η3 R t^CH3 ch3 〇、 ILch3 v叫 ch3

103598.doc - 102- ⑧ 1361071 53 X,CH3 CH3 CH3 〇、 〜CH3 CH3 54 Η R X H3〇^CH3 CH3 〇、 55. Η X2'N^CH3 R ά ch3 % δ 56 Η 、CH3 R 文 h3c 八 ch3 <ΡΗ3 δ 57 Η >K^CH3 R 义 H3C 八 CH3 ch3 0、 ^/CH3 I 58 Η R ά ch3 〇、 v叫 ch3 59 Η 、ch3 R ό /〇、 η3〇 \ ό 0、 60 Η 、CH3 R ό ch3 0、 c 61 X,〆CH3 CH3 CHg 八 Η〆 6 CH3 62 Η 、CH3 R ά ch3 % 103598.doc -103· 1361071 63 Η R 0 CH3 Ν 64 Η R ό ?Η' Ν 65 Η 、CH3 R 0 CH3 ό、 〇 66 Η 、CH3 R 0 ch3 0、 67 Η 、CH3 R ό CH3 〇、 ChL 68 Η 、CH3 R )C ό Η 69 Η 、CH3 R X ό Η 70 Η 、CH3 R X- ό Η 71 Η v Lch3 R ,上3 八 H3C、 Ό 72 Η v 、-ch3 R ηΑη3 Η〆0、 0 103598.doc •104- 1361071 73 Η V R Η % Λ CH, 74 Η ν R HA, 〆〇、 H3C \ V. 75 Η R X ό °、 CH, 76 Η R )C ό CH- ι 3 〇、 叩八 \ψ 77 Η v ^CH3 R Η \ 0 78 Η ν R .Λ, Η 0 79 Η '、ch3 R )C ό Η h3c. α Λ 80 Η R ό CH, I 3 0、 Α' 81 Η V R ch3 〇、 \ ό 82 Η V R ά ch3 0^ ά 、Ν CH,

103598.doc - 105- ⑧ 1361071

83 Η 、CH3 R ά HaC、 84 Η ch3 R ό CH3 0^ ό CH3 85 Η κ ch3 R ό Η ό 86 Η 、CH3 R ό 〇、 CH3 87 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 Η吵 ό 88 Η R ό /〇\ H3C 、\ ό 1 ch3 89 Η R ό /0、 H3C、\ VcHa H3C 90 Η X2^ch3 R 1 CH, 1 3 〇、 Η# f CH3 Η3〇^Ν"〇η3 91 Η \ ch3 R ό CH, 1 3 〇、 ό 、N 103598.doc - 106- 1361071 92 Η CH3 R 6 Η φ CH3 • 93 Η V R ά Η 94 Η ch3 R ό h3c、y 6 CH, 95 Η ch3 R ό h3c、 Λ» ό Ν 96 Η ν Lch3 R ό Η〆。、 ό CH3 97 Η ν V-Ch3 R ό 98 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 99 Η R 上 〇、CH3 100 Η 、CH3 R 〇、ch3 ό ' 夕

103598.doc - 107- 1361071 101 Η R 上 H3C 八 CH3 CH3 〇、 6 102 Η R 上 印八ch3 CH3 % ό 103 Η R ά ?H3 N ό 104 Η 、CH3 R ό N Φ 105 Η 、CH3 R )C ό 〇、CH3 ό 夕 106 Η 、CH3 R )C ό 〇、ch3 107 Η 、ch3 R )C ό 〇、ch3 108 Η R 上 H3C 八 ch3 ch3 % ό ό 109 Η 、ch3 R h 〒H3 ό ό 103598.doc - 108 - 1361071

110 Η R 文 叫八CH3 〇、CH3 6 夕 111 Η 、ch3 R % ό ό 112 Η Χχ 、ch3 R 上 H3C^CH3 〇、ch3 ό ό 113 Η R 文 H3C 八 CH3 〇、CH3 Ν 114 Η R H3C 八 CH3 〇、ch3 ό 115 Η 、CH3 R ό ch3 % .6 116 Η x^^ch3 R 〒H3 % ό ό 117 Η 、CH3 R ό ch3 % CH3 118 Η R ό ch3 % ό ^C^CHg 103598.doc - 109- 1361071 %

119 Η R 6 ?Η3 % ό 120 Η R ό ch3 〇、 ό ό 121 Η 、CH3 R 6 CH3 0、 $ · ό ) h3c 122 Η 、CH3 R ό ch3 0、 ό )-CH3 H3C 123 Η 、ch3 R ό 〒H3 0、 ό 124 Η 、CH3 R ό 〒H3 〇、 6 '—N )-0¾ HjC 125 Η CH3 R ό 〇、ch3 126 Η 、ch3 R ό 〇、ch3 127 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 103598.doc -110- 1361071 128 H R 0 〇、CH3 6 0 129 H x^ch3 R f %八％ 〇、ch3 6 0 、CH3 Λ 〇、ch3 Λ 130 H R 0 ό \、/CH3 i X, I4 Λ 131 H R 〇 〇、CH3 〔:〕 132 H ^^CH3 R 义 H3C 八 CH3 〇、ch3 133 H )^/CH3 R ύ 〇、ch3 ό 0 134 H >^ch3 R 6 〇、ch3 ψ ο ό 135 H x^ch3 R 义 h3c 八 ch3 〇、ch3 136 H >^ch3 R X ό 〇、ch3 103598.doc - 111 - 1361071 ¢1

137 Η R ό r 〇、ch3 138 Η R ά 0、 CH3 139 Η V Lch3 R 上 H3C^CH3 H3C、 ό 、h|/ 140 Η v ^CH3 R 上 h3c^ch3 /〇、 h3c、 6 CH, 141 Η v 、ch3 R 上 h3c^ch3 H〆' V 0 142 Η v Ich3 R 上 h3c^^ch3 H〆 V 0. 143 Η \ Lch3 R 上 h3c^ch3 H p 0 144 Η v ^-ch3 R 上 H3C-^CH3 H ό I CH3 145 Η H3Cvy R f CH3 /CH3 0 3 I 103598.doc -112- 1361071 146 Η

R CH, CH, H3C· 147

H

R

H 148

H

R CH3 〇、 H3C CH, >K/CH3 149

H

R CH, I 3 〇、 广CH^ ,N、 /CH, X2^CH3 150

H

R H,C CH,

H 0 ¥v/CH3 151

H

R CH, I 3 0、 CH3 Ό x2'^ch3 CH, I 3 〇、 152

H

R Ό、 X^CH3 CH, I 3 〇、 153

H

R yy：· ch, Λ x^ch3 154

H

R

HjC CH3

H Ό、 x^ch3 155

H

R K,C CH3

H 、〇 103598.doc -113· 1361071

156 Η R 1 CH3 % 0 157 Η R H3C八叫 0、 \ 0 158 Η R Η3〇^^α^ ch3 〇\ (Λ CH3 A 159 Η \〜ch3 R / 吃。八％ ch3 0、. CH3 160 Η x^ch3 R / H3C CH3 ?H3 〇、 H3C 丫 CH3 % 161 、一ch3 ch3 h^c^ch. 〆〇、 h3c、 Λ CH3 162 、一ch3 \、 CH3 1 /〇、 h3c、 ό ch3 163 Η )^/CH3 R H3C 八 CH3 〒H3 〇、 \ \ 164 Η R KjC^CHg ch3 % \ Vc、 CH3 165 Η R H3C 八 CH3 <fH3 。、 、八A

103598.doc - 114- ⑧ 1361071 166 Η R 0 〒H3 % 〇 167 Η R 1 °、 广 n，CH3 168 Η R HjC^CH3 0、 h3c CH3 169 Η R <PH3 0、 \ 0 170 Η X2'S^/CH3 R H3C CH3 ch3 〇、 0 171 Η R ch3 0、 ό 172 Η ^N^CH3 R H3C 八 ％ ch3 0、 ό CH3 173 Η ^N^CH3 R 1 <pH3 % H3C 174 Η ch3 R V H3C 八 CH3 〒H3 〇、 ό cy 175 Η 、ch3 R )C ό 0、 H3CJl f CH3 h3c’N、ch3

-115· 103598.doc ⑧ 1361071 176 Η X^CH3 R 文 H3C八叫 CH3 0、 ^cJi f CH3 人 CH3 177 Η x?^/CH3 R X ό CH3 Ν f CH3 178 Η CH3 R 上 H3C^CH3 严3 0、 6 179 Η ch3 R ch3 〇、 ό 180 Η ^ch3 R ό 入 H3C、\ ό cy 181 Η 、CH3 R ό CH3 6 182 Η 、CH3 R ό <pH3 0、 a 0 183 Η ^/CH3 R 义 H3C 八 CH3 〒Η3 Ά 0 184 Η >K^CH3 R )C ό ch3 °、 f CH, 0 185 Η '、CH3 R ch3 0、 H3C j 广％ 0

103598.doc - 116- ⑧ 1361071 186 Η R ό CH, I 3 0、 0 CH> 187 Η ch3 R 6 188 Η 、CH3 R Cl\ ό 189 Η χ^χη3 R ό 〇、 CH3 6 0 190 Η X^ch3 R ά ch3 0、 ό 191 Η V R 义 Η3〇^ΌΗ3 h3c, 0、 ό u 192 Η X2'nch3 R )C ό ch3 I 3 ，〇Jt f CH3 0 193 Η ^▽ch3 R ό ch3 〇\ A 0 194 Η R ό ch3 〇、 0 103598.doc - 117- 1361071

195 Η 〜、CH3 R CH3 CH3 〇、 «3^ f CH3 0 196 Η R V 〇、 0 197 Η CH3 〇、 0 CH, 198 Η R Η〆。、 ό ch3 199 Η R ό 0 200 Η Ο Ο R CH3 〇、 ό 201 Η ο U R 〒Η3 0、 6 "ο 202 /CH3 xf h3c^xch3 〒Η3 % ο 203 Η R X ό % ό 0^ 103598.doc -118- 1361071

CH3 k^CH3 CH3 〇、v 6 204 Η R CH3 205 Η 、CH3 R k^CH3 CH3 〇、CH3 6 0 206 Η 、CH3 R 〇、ch3 6 夕 207 Η 、CH3 R 〇、ch3 § 208 Η 、ch3 R L^ch3 〇、CH3 209 Η 、CH3 R f H3C 八 CH3 〇、ch3 'Ν’ CH3 210 Η R X ό 〇、ch3 ό p CH, Χι—CH3 1 211 ch3 H3C 入 CH3 〇、ch3 0 0 、一 CH3 f· Λ 212 CH3 入 CH3 〇、ch3 0 ό 103598.doc •119- 1361071

213 Η

R

CH3 214

R H3C

215 216 217 218 219 220 221 103598.doc CH3 CH3

CH3 %

CH, Η Η

H

H

H

H CH, X^CHs CH, CH,

ch3 ch3 ch3 CH3 ch3 ch3 -120-

1361071 222 Η χ^_χη3 R h3c^vch3 〇、％ ό 0 223 Η 、CH3 R ό r0、 6 CH3 224 Η R ά? ch, ch3 Ν 6 CH, 225 Η 、CH3 R ά。 Η ό CH, 226 Η 、ch3 R ό CH3 227 Η 、CH3 R 6r。、 ch3 % 228 Η 、ch3 R V w八外 〇、ch3 ό 0 H,C CH, 229 Η R ό 〒H3 〇、 广、ch3 0 230 Η 、ch3 R ό ίΗ3 % Η* 广ch3 0 231 Η R ά ch3 % f^CH, 0 103598.doc 121 - 1361071 CH3 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 103598.doc Η

R CH3

R Η

H Η

H

H

H

H

H

H % CHj CH,

CK CH,

Xf^CH3

R

R

R

R

R

R

R

R -122. H3C XH3 H3C 'CHj 义3。八％

H,C 文 H3C 八 CH3

1361071 242 Η R H3C^CH3 CH3 〇、 0 243 Η R CH3 % CH3 244 Η X^/CH3 R CH. 1 3 N 0、

【圖式簡單說明】 圖1.1 HCT 116腫瘤對於用30 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46， 12.5 mg/kg依立替康（irinotecan)治療，或二者聯用治療之 反應。 圖1.2 HCT 11 6腫瘤體積達1000 mm3之天數。 圖1.3 用30 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46，12.5 mg/kg依立替 康（irinotecan)或兩種藥物聯用治療所引起之體重變化。 圖2.1 NCI-H460腫瘤對於用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46，1 5 mg/kg多西他奇（docetaxel)治療，或二者聯用治療 之反應。 圖2.2 NCI-H460腫瘤體積達1000 mm3之天數。 103598.doc -123 - 1361071 圖2.3 用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46，15 mg/kg多西他奇 (docetaxel)或兩種藥物聯用治療所引起之體重變化。 圖3.1

BxPC-3腫瘤對於用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46, 10〇111呂/1^吉西他濱（呂6111(^&13丨1^)治療，或二者聯用治療之 反應。 圖3.2

用50 mg/kg表1中示例化合物Nr. 46，1 00 mg/kg吉西他 濱（gemcitabine)或兩種藥物聯用治療所引起之體重變化。

103598.doc 124

Claims (1)

1. 丄北 1071 ___________ 第094127595號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(1〇〇年9月) —年？月h曰修(吏)正本 十、申請專利範圍：

   一種醫藥組合，其包括有效量之： (i)式（I)之化合物1

   (11)至少一種另外的治療藥物左，其係選自由下列所組成 之群：4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4_(N，n_:甲胺基卜工 103598-1000930.doc 1361071

   氧-2 - 丁稀-1 ·基]胺基}· - 7 - ((iS)-四氮咬味-3-基氧）-喧唾你 或其醫藥上可接受鹽、3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-次甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮或其醫藥上可接受鹽、選自由下列所 組成之群之翻化合物：順翻（cisplatin)、卡翻 (carboplatin)、奥沙利链（oxaliplatin)、沙麵（satraplatin)、 四始（tetraplatin)、異丙顧（iproplatin)、絲裂黴素 (mitomycin)、鍵 °坐黴素（streptozocin)、卡莫司汀 (carmustine)(BCNU)、羅莫司汀（lomustine)(CCNU)、白 血福恩（busulfan)、異_酿胺（ifosfamide)、鏈°坐黴素 (streptozocin) 、 °塞替派（thiotepa)及氯氨布西

   (chlorambucil)、選自由下列所組成之群之嘴咬或嗓吟之 類似物或拮抗劑或核苷二磷酸還原酶抑制劑：阿糖胞苷 (cytarabine)、5-敗尿痛咬（5-FU)、培美曲塞（pemetrexed)、 替加氟（tegafur)/尿嘧咬（uracil)、尿喊咬氮芬、氟達拉濱 (fludarabine)、吉西他濱（gemcitabine)、卡培他濱 (capecitabine)、疏 B票吟（mercaptopurine)、克拉屈濱 (cladribine)、硫烏嘴吟（thioguanine)、甲氨碟吟 (methotrexate)、喷司他丁（pent ost at in)、經基腺 (hydroxyurea)及葉酸、選自由下列所組成之群之喜樹驗 (camptothecin): 依立替康（irinotecan)或托泊替康 (topotecan)、選自由下列所組成之群之組蛋白脫乙酿基 酶抑制劑：SAHA、MD-275、曲古抑菌素（trichostatin) A、CBHA、LAQ824及丙戊酸、選自由下列所組成之群 103598-1000930.doc 1361071 之源自植物之抗癌藥：紫杉醇（paclitaxel)、多西他奇 (docetaxel)及紫杉特爾（taxotere)。 2.如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物j_係選自下列化 合物：

   103598-1000930.doc 實例 R1 R2 R1 或 R2 之構型 R3 R4 Ln-R5m 46 Η R ό h3c〆、 φ CH» 其中，表中所示X2、X3、X4及χ5代表表中所示通式中位 置之連接’而非對應基團R1、r2、r3、R4&Ln_R5m。 4.如请求項丨至3令任一項之醫藥組合物其中該另外的治 療藥物支為喹唑啉衍生物4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-一曱胺基）-^氧心丁烯小基]胺基}_7_((幻四氫呋 喃-3-基氧）_喹唑啉或其醫藥上可接受鹽。 5·如請求項1至3中任一項之醫藥組合物其中該另外的治 療藥物左為化合物4_[(3_氯-4-敗苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二 甲胺基）-1-氧-2-丁稀_ι_基]胺基卜7_((^)_四氫吱喊_3-基 氧）-喹唑啉或4-[(3-氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{[4_(同嗎啉-4-基）1氧-2-丁稀-i_基]胺基卜7[(^)(四氫。夫喃_3_基）氧]-喹唑啉之二-馬來酸鹽，或4_[(3_氯_4氟_苯基）胺基]·6· {[4-(同嗎啉-4-基）-1-氧_2_ 丁烯_丨_基]胺基}_7-[(5>(四氫 呋喃-3-基）氧]-喹唑啉，或其互變異構物、立體異構物或 醫藥上可接受鹽。 6,如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該另外的治 療藥物為4-[(3 -氯-4-氟-苯基）胺基]_6_{[4_(同嗎淋-4-基）-1-氧-2-丁烯-1-基]胺基•(四氫呋喃-3_基）氧]_ 喧唾琳，或其互變異構物、立體異構物或醫藥上可接受 103598-1000930.doc 1361071 鹽。 7.如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該另外的治 療藥物2為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基幾基）· N-曱基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-次曱基]-6-曱氧羰基弓丨 °朵酮，或其醫藥上可接受鹽。 8·如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該另外的治 療藥物1為3-Ζ-[1-(4-(Ν-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-曱基-胺基）-苯胺基）-1-苯基-次曱基]-6-曱氧羰基-2-°引 哚酮之單乙磺酸鹽。 9.如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該另外的治 療藥物支為3-Ζ-[1-(4-二甲基胺基甲基苯胺基）-:1-(4-(2-羧 乙基）苯基）次甲基]-6-氟-2-吲哚酮，或其醫藥上可接受 鹽。 1 〇·如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該另外的治 療藥物1_選自由下列所構成之群組：依立替康 (irinotecan)、托泊替康（t〇p〇tecan)、奥沙利始 (oxaliplatin)、多西他奇（d〇cetaxel)、紫杉醇（paciitaxei)、 。西他續（gemcitabine)、培美曲塞（pemetrexed)、順翻 (cisplatin)或卡鉑（carb〇piatin)。 11. 一種如請求項1至10中任一項之醫藥組合物之用途，係 用於製備供治療腫瘤學疾病之醫藥品。 12. 如請求項11之用途，其中該腫瘤學疾病選自實體腫瘤所 構成之群組。 13·如請求項11之用途，其中該腫瘤學疾病選自由下列所構 103598-1000930.doc 1361071 成之群組：泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、頭頸部癌、 惡性間皮細胞瘤、乳腺癌、惡性黑色素瘤兒童期癌， 及骨或軟組織肉瘤。 14. 如明求項1丨之用途，其中腫瘤學疾病選自包括下列所構 成群組.頑固的或復發的多發性骨髓瘤、急性或慢性骨 髓性白血病、骨髓增生異常綜合症、骨髓增生综合症、 急性淋巴細胞白血病、霍奇金氏及非霍奇金氏淋巴瘤。 15. 種用於治療關於細胞增生、癌細胞遷移或凋亡、或血 管生成之疾病之醫藥組合製備物套組，其包括治療有效 量之： (I) 如請求項1至3中任一項之式⑴之化合物丄；及 (II) 至；>、種另外如請求項1至10中任一項之治療藥物 2 ； 及視需要使其適合於與放射線療法或放射-免疫療法共同 治療；. 其特徵在於該式⑴之化合物i係包含在第一室内及該 另外的治療藥物足係包含在第二室内，以便可對需要之 病人同時、分開或依次施用。 16·如請求項15之醫藥組合製備物套組，其中式⑴化合物丄 之調配物係用於經口給藥或注射。 1 7. -種如請求項！至！ 〇中任一項之醫藥組合物或如請求項 15或16之醫藥組合製備物套組之用途，係用於製造供可 視需要使該藥劑適合與放射療法或放射免疫療法併用， 以治療人類或非人類哺乳動物體之包括細胞增生、癌細 103598-1000930.doc 1361071 胞遷移或凋亡、或血管生成之疾病之醫藥品。 18.—種有效量之如請求項1至3中任一項之式⑴之化合物1 與至少一種如請求項1至10之另外的治療藥物2組合之用 途，係用於製造供可視需要適合與放射療法或放射免疫 療法併用，以同時、分開或依次治療人類或非人類哺乳 動物體之包括細胞增生、癌細胞遷移或凋亡、或血管生 成之疾病之醫藥組合製備物。 鲁19‘如請求仙至⑷17及18中任—項之用途其特徵為該 式⑴之化合物，或其水合物或醫藥上可接受鹽係間歇 也用或以母曰劑量施用，以便血漿中活性物質濃度於至 少12小時給藥期間介於10至5〇00 nM之間。

   103598-1000930.doc