JPWO2009116509A1 - 生理活性物質の高分子結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に、一般式(I)
−Ar−CR15R16−O−C(=O)−A (I)
[式中、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R15、R16は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]
で表わされる置換基が結合している構造を有する生理活性物質の高分子結合体。
(2)アミノ基を有する生理活性物質がアミノ基を介して結合している上記(1)記載の生理活性物質の高分子結合体。
(3)一般式(II)
−Ar1−CR17R18−O−C(=O)−A (III)
[式中、Ar1は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R17、R18は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]
で表わされる置換基を示し、R5は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR6CONHR7からなる群から選ばれる置換基を示し、R6、R7は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、aは5〜11500の整数を示し、d、e、f、g、h、i、jは各々0〜200の整数を示し、且つd+eは1〜200の整数を示し、且つd+e+f+g+h+i+jは2〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される上記(1)又は(2)に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(4)R1が(C1〜C3)アルキル基であり、R2が(C2〜C6)アルキレン基であり、R3が(C1〜C3)アシル基であり、R4の一般式(III)におけるAr1がポリマーとの結合とCR17R18との結合がオルト位又はパラ位であるフェニル基であり、aが100〜300の整数であり、d、e、f、g、h、i、jが各々0〜100の整数であり、且つd+eは1〜100の整数であり、且つd+e+f+g+h+i+jが6〜100の整数である上記(3)記載の生理活性物質の高分子結合体。
(5)R1がメチル基、R2がトリメチレン基、R3がアセチル基であり、R4の一般式(III)におけるR17、R18が共に水素原子、R5が−NR6CONHR7であり、R6、R7が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である上記(3)又は(4)に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(6)一般式(IV)
−Ar2−CR19R20−O−C(=O)−A (V)
[式中、Ar2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R19、R20は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]
で表わされる置換基を示し、R12は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR13CONHR14からなる群から選ばれる置換基を示し、R13、R14は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、bは5〜11500の整数を示し、kは1〜200の整数を示し、m、nは各々0〜200の整数を示し、且つk+m+nは2〜200の整数を示し、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される上記(1)又は(2)に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(7)R8が(C1〜C3)アルキル基であり、R9が(C2〜C6)アルキレン基であり、R10が(C1〜C3)アシル基であり、R11の一般式(V)におけるAr2がポリマーとの結合とCR19R20との結合がオルト位又はパラ位であるフェニル基であり、bが100〜300の整数であり、kが1〜90の整数を示し、m、nが各々0〜90の整数を示し、且つk+m+nは6〜90の整数である上記(6)記載の生理活性物質の高分子結合体。
(8)R8がメチル基、R9がトリメチレン基、R10がアセチル基であり、R11の一般式(V)におけるR19、R20が共に水素原子、R12が−NR13CONHR14であり、R13、R14が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である上記(6)又は(7)に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(9)ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基と、ヒドロキシベンジルアルコール誘導体のフェノール性水酸基とをエステル結合させ、得られたエステル化合物のアルコール性水酸基とカルボキシ基を有する生理活性物質のカルボキシ基とを結合させること、又は該エステル化合物のアルコール性水酸基とアミノ基を有する生理活性物質のアミノ基とをカルボニル基を介して結合させることにより得られる、生理活性物質の高分子結合体。
(10)生理活性物質が抗癌剤である上記(1)〜(9)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(11)アミノ基を有する生理活性物質がアンスラサイクリン系抗癌剤である上記(1)〜(9)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(12)アンスラサイクリン系抗癌剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ピラルビシン又はアムルビシンである上記(11)記載の生理活性物質の高分子結合体。
(13)生理活性物質が生理活性ペプチドである上記(1)〜(9)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(14)生理活性ペプチドがベスタチン又はその誘導体である上記(13)記載の生理活性物質の高分子結合体。
(15)生理活性物質が抗炎症剤である上記(1)〜(9)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(16)カルボキシ基を有する生理活性物質がインドメタシン若しくはエトドラク又はその誘導体である上記(1)〜(9)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(17)水中でミセルを形成することを特徴とする上記(1)〜(16)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
(18)上記(1)〜(17)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体を有効成分とする医薬品。
(19)上記(10)〜(12)のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体を有効成分とする抗癌剤。
(20)上記(15)に記載の生理活性物質の高分子結合体を有効成分とする抗炎症剤。
(21)ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基と、ヒドロキシベンジルアルコール化合物のフェノール性水酸基とをエステル結合させ、該エステル化合物のアルコール性水酸基とカルボキシ基を有する生理活性物質のカルボキシ基とを結合させること、又は、該エステル化合物のアルコール性水酸基とアミノ基を有する生理活性物質のアミノ基とをカルボニル基を介して結合させることを特徴とする上記(1)又は(2)に記載の生理活性物質の高分子誘導体の製造方法。
(22)ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に、一般式(VI)
−Ar−CR15R16−OH (VI)
[式中、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R15、R16は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示す]で表わされる置換基が結合している構造を有する化合物。
(23)一般式(II)
−Ar1−CR17R18−OH (VII)
[式中、Ar1は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R17、R18は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示す]
で表わされる置換基を示し、R5は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR6CONHR7からなる群から選ばれる置換基を示し、R6、R7は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、aは5〜11500の整数を示し、d、e、f、g、h、i、jは各々0〜200の整数を示し、且つd+eは1〜200の整数を示し、且つd+e+f+g+h+i+jは2〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される化合物。
(24)一般式(IV)
−Ar2−CR19R20−OH (VIII)
[式中、Ar2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R19、R20は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示す]
で表わされる置換基を示し、R12は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR13CONHR14からなる群から選ばれる置換基を示し、R13、R14は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、bは5〜11500の整数を示し、kは1〜200の整数を示し、m、nは各々0〜200の整数を示し、且つk+m+nは2〜200の整数を示し、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される化合物。
−Ar−CR15R16−O−C(=O)−A (I)
[式中、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R15、R16は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]で表わされる置換基が結合している。
−Ar1−CR17R18−O−C(=O)−A (III)
[式中、Ar1は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R17、R18は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]で表わされる置換基を示し、R5は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR6CONHR7からなる群から選ばれる置換基を示し、R6、R7は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、aは5〜11500の整数を示し、d、e、f、g、h、i、jは各々0〜200の整数を示し、且つd+eは1〜200の整数を示し、且つd+e+f+g+h+i+jは2〜200の整数を示す]で表される化合物が好ましい。
−Ar2−CR19R20−O−C(=O)−A (V)
[式中、Ar2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R19、R20は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]で表わされる置換基を示し、R12は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR13CONHR14からなる群から選ばれる置換基を示し、R13、R14は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、bは5〜11500の整数を示し、kは1〜200の整数を示し、m、nは各々0〜200の整数を示し、且つk+m+nは2〜200の整数を示す]で表される化合物も好ましい。
又、例えば、特開平5−955号公報に記載の方法にて調製されるポリエチレングリコール構造部分とポリグルタミン酸のブロック共重合体を上記のポリエチレングリコール構造部分とポリアスパラギン酸のブロック共重合体に替えて用いる製造方法でもよい。
ガウス分布分析は、ZetaPotential/Particlesizer NICOMP 380ZLS(Particle Sizing Systems社製)にて行った。
実施例1で得られた化合物1(500mg)とジサクシニルカーボネート(933mg)をDMF(30ml)に溶解し、15℃にてトリエチルアミン(0.254ml)を加え20時間撹拌した。反応液にエタノール(90ml)及びジイソプロピルエーテル(360ml)を加え室温にて30分間攪拌した。上清を分離し、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、100ml)を加えて15分間攪拌した後、再び上清を分離して残渣を真空乾燥した。得られた固形物をDMF(25ml)に溶解し、15℃にてDMF(10ml)に溶解したドキソルビシン塩酸塩(116mg)とトリエチルアミン(0.028ml)を加え2時間撹拌した。反応液にエタノール(100ml)及びジイソプロピルエーテル(400ml)を加え室温にて1時間攪拌した。上清を分離し、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、150ml)を加えて15分間攪拌した後、再び上清を分離して残渣を真空乾燥した。得られた固形物をアセトニトリル(30ml)及び水(3ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製 ダウエックス50(H+)、5ml)に通塔し、アセトニトリル/水(10/1(v/v)、15ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(60ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって化合物2(564mg)を得た。
実施例3で得られた化合物3(500mg)とジサクシニルカーボネート(966mg)をDMF(30ml)に溶解し、15℃にてトリエチルアミン(0.263ml)を加え20時間撹拌した。反応液にエタノール(90ml)及びジイソプロピルエーテル(360ml)を加え室温にて30分間攪拌した。上清を分離し、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、100ml)を加えて15分間攪拌した後、再び上清を分離して残渣を真空乾燥した。得られた固形物をDMF(25ml)に溶解し、15℃にてDMF(10ml)に溶解したドキソルビシン塩酸塩(120mg)とトリエチルアミン(0.029ml)を加え2時間撹拌した。反応液にエタノール(100ml)及びジイソプロピルエーテル(400ml)を加え室温にて1時間攪拌した。上清を分離し、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、150ml)を加えて15分間攪拌した後、再び上清を分離して残渣を真空乾燥した。得られた固形物をアセトニトリル(30ml)及び水(3ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製 ダウエックス50(H+)、5ml)に通塔し、アセトニトリル/水(10/1(v/v)、15ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(60ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって化合物4(611mg)を得た。
実施例3で得られた化合物3(50mg)とジサクシニルカーボネート(97mg)をDMF(3ml)に溶解し、15℃にてトリエチルアミン(0.026ml)を加え20時間撹拌した。反応液にエタノール(9ml)及びジイソプロピルエーテル(36ml)を加え室温にて30分間攪拌した。上清を分離し、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、10ml)を加えて15分間攪拌した後、再び上清を分離して残渣を真空乾燥した。得られた固形物をDMF(2ml)に溶解し、15℃にてDMF(0.5ml)に溶解した特開2001−131066号公報に記載のベスタチンメチルエステル塩酸塩(8.8mg)とトリエチルアミン(0.003ml)を加え2時間撹拌した。反応液にエタノール(7.5ml)及びジイソプロピルエーテル(30ml)を加え室温にて1時間攪拌した。上清を分離し、更にエタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、10ml)を加えて15分間攪拌した後、再び上清を分離して残渣を真空乾燥した。得られた固形物をアセトニトリル(5ml)及び水(0.5ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製 ダウエックス50(H+)、1ml)に通塔し、アセトニトリル/水(10/1(v/v)、3ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(6ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって化合物5(55mg)を得た。
実施例3で得られた化合物3(50mg)とエトドラク(和光純薬社製、10.8mg)をDMF(0.5ml)に溶解し、15℃にてDMAP(0.5mg)、DIPC(0.012ml)を加え20時間撹拌した。反応液にエタノール(1.5ml)及びジイソプロピルエーテル(6ml)を加え室温にて1時間攪拌した後、沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、3ml)で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル(3ml)及び水(0.3ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製 ダウエックス50(H+)、0.5ml)に通塔し、アセトニトリル/水(10/1(v/v)、3ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(6ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって化合物6(56mg)を得た。
実施例3で得られた化合物3(50mg)とインドメタシン(和光純薬社製、13.5mg)をDMF(0.5ml)に溶解し、15℃にてDMAP(0.5mg)、DIPC(0.012ml)を加え20時間撹拌した。反応液にエタノール(1.5ml)及びジイソプロピルエーテル(6ml)を加え室温にて1時間攪拌した後、沈析物を濾取し、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、3ml)で洗浄した。得られた沈析物をアセトニトリル(3ml)及び水(0.3ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製ダウエックス50(H+)、0.5ml)に通塔し、アセトニトリル/水(10/1(v/v)、3ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(6ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって化合物7(58mg)を得た。
特許第3268913号公報に記載された方法によって調製したメトキシポリエチレングリコール−ポリアスパラギン酸ブロック共重合体(アスパラギン酸の重合数30、240mg)をDMF(10ml)に溶解後、35℃にてN−ヒドロキシコハク酸イミド(197mg)、DIPC(0.267ml)を加えて30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル(20ml)及びジイソプロピルエーテル(100ml)を加え、室温にて1時間攪拌した後、沈析物をろ過し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、10ml)で洗浄して真空乾燥した。得られた沈析物をDMF(6ml)に溶解し、25℃にてDMF(6ml)に溶解したドキソルビシン塩酸塩(130mg)とトリエチルアミン(0.038ml)を加え2時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(24ml)及びジイソプロピルエーテル(96ml)を加え室温にて1時間攪拌した。沈析物をろ過し、酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1/4(v/v)、10ml)で洗浄して真空乾燥した。得られた沈析物をアセトニトリル(30ml)及び水(3ml)に溶解後、イオン交換樹脂(ダウケミカル社製 ダウエックス50(H+)、5ml)に通塔し、アセトニトリル/水(10/1(v/v)、15ml)にて溶出した。得られた溶出画分に水(36ml)を加えた後アセトニトリルを減圧下留去し、その後、凍結乾燥することによって比較化合物1(338mg)を得た。
本発明の高分子結合体である化合物2及び化合物4、並びに比較化合物1をそれぞれPBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.1)に1mg/mlの濃度で溶解し37℃にてインキュベートした。該高分子結合体より放出されたドキソルビシンを、HPLCにて分析し検量線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬物含有量から求めた全薬物量との比を図1に示した。
本発明の高分子結合体である化合物5をPBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.1)に1mg/mlの濃度で溶解し37℃にてインキュベートした。該高分子結合体より放出されたベスタチンメチルエステルを、HPLCにて分析し標準曲線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬物含有量から求めた全薬物量との比を図2に示した。
化合物6及び7をそれぞれPBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.1)に1mg/mlの濃度で溶解し37℃にてインキュベートした。該高分子結合体より放出されたエトドラクあるいはインドメタシンを、HPLCにて分析し検量線を用いて定量した。定量値と高分子結合体の薬物含有量から求めた全薬物量との比を図3に示した。
マウス皮下で継代しているマウス大腸癌Colon26を約2mm角のブロックにし、套管針を用いて雌性CDF1マウスの背側部皮下に移植した。腫瘍移植後8日目に本発明の高分子結合体(化合物2、化合物4)又は対照薬(比較化合物1、ドキソルビシン塩酸塩)を、各々ドキソルビシン換算で体重当たり同量となるようマウス尾静脈内に単回投与した。各化合物は5%ブドウ糖注射液で溶解し用いた。投与後、腫瘍の長径(Lmm)及び短径(Wmm)を、ノギスを用いて計測し、腫瘍体積を(LxW2)/2により計算して投与開始日の腫瘍体積に対する相対腫瘍体積として表1に示した。
Claims (24)
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に、一般式(I)
−Ar−CR15R16−O−C(=O)−A (I)
[式中、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R15、R16は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]
で表わされる置換基が結合している構造を有する生理活性物質の高分子結合体。 - アミノ基を有する生理活性物質がアミノ基を介して結合している請求項1記載の生理活性物質の高分子結合体。
- 一般式(II)
−Ar1−CR17R18−O−C(=O)−A (III)
[式中、Ar1は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R17、R18は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]
で表わされる置換基を示し、R5は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR6CONHR7からなる群から選ばれる置換基を示し、R6、R7は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、aは5〜11500の整数を示し、d、e、f、g、h、i、jは各々0〜200の整数を示し、且つd+eは1〜200の整数を示し、且つd+e+f+g+h+i+jは2〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される請求項1又は2に記載の生理活性物質の高分子結合体。 - R1が(C1〜C3)アルキル基であり、R2が(C2〜C6)アルキレン基であり、R3が(C1〜C3)アシル基であり、R4の一般式(III)におけるAr1がポリマーとの結合とCR17R18との結合がオルト位又はパラ位にあるフェニル基であり、aが100〜300の整数であり、d、e、f、g、h、i、jが各々0〜100の整数であり、且つd+eは1〜100の整数であり、且つd+e+f+g+h+i+jが6〜100の整数である請求項3記載の生理活性物質の高分子結合体。
- R1がメチル基、R2がトリメチレン基、R3がアセチル基であり、R4の一般式(III)におけるR17、R18が共に水素原子、R5が−NR6CONHR7であり、R6、R7が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項3又は4に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- 一般式(IV)
−Ar2−CR19R20−O−C(=O)−A (V)
[式中、Ar2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R19、R20は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示し、Aはカルボキシ基を有する生理活性物質の残基又はアミノ基を有する生理活性物質の残基を示す]
で表わされる置換基を示し、R12は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR13CONHR14からなる群から選ばれる置換基を示し、R13、R14は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、bは5〜11500の整数を示し、kは1〜200の整数を示し、m、nは各々0〜200の整数を示し、且つk+m+nは2〜200の整数を示すし、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される請求項1又は2に記載の生理活性物質の高分子結合体。 - R8が(C1〜C3)アルキル基であり、R9が(C2〜C6)アルキレン基であり、R10が(C1〜C3)アシル基であり、R11の一般式(V)におけるAr2がポリマーとの結合とCR19R20との結合がオルト位又はパラ位であるフェニル基であり、bが100〜300の整数であり、kが1〜90の整数を示し、m、nが各々0〜90の整数を示し、且つk+m+nは6〜90の整数である請求項6記載の生理活性物質の高分子結合体。
- R8がメチル基、R9がトリメチレン基、R10がアセチル基であり、R11の一般式(V)におけるR19、R20が共に水素原子、R12が−NR13CONHR14であり、R13、R14が共にシクロヘキシル基若しくはイソプロピル基である請求項6又は7に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基と、ヒドロキシベンジルアルコール化合物のフェノール性水酸基とをエステル結合させ、得られたエステル化合物のアルコール性水酸基とカルボキシ基を有する生理活性物質のカルボキシ基とを結合させること、又は該エステル化合物のアルコール性水酸基とアミノ基を有する生理活性物質のアミノ基とをカルボニル基を介して結合させることにより得られる、生理活性物質の高分子結合体。
- 生理活性物質が抗癌剤である請求項1〜9のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- アミノ基を有する生理活性物質がアンスラサイクリン系抗癌剤である請求項1〜9のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- アンスラサイクリン系抗癌剤がドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ピラルビシン又はアムルビシンである請求項11記載の生理活性物質の高分子結合体。
- 生理活性物質が生理活性ペプチドである請求項1〜9のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- 生理活性ペプチドがベスタチン又はその誘導体である請求項13記載の生理活性物質の高分子結合体。
- 生理活性物質が抗炎症剤である請求項1〜9のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- カルボキシ基を有する生理活性物質がインドメタシン若しくはエトドラク又はその誘導体である請求項1〜9のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- 水中でミセルを形成することを特徴とする請求項1〜16のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体を有効成分とする医薬品。
- 請求項10〜12のいずれか一項に記載の生理活性物質の高分子結合体を有効成分とする抗癌剤。
- 請求項15に記載の生理活性物質の高分子結合体を有効成分とする抗炎症剤。
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基と、ヒドロキシベンジルアルコール化合物のフェノール性水酸基とをエステル結合させ、得られたエステル化合物のアルコール性水酸基とカルボキシ基を有する生理活性物質のカルボキシ基とを結合させること、又は、該エステル化合物のアルコール性水酸基とアミノ基を有する生理活性物質のアミノ基とをカルボニル基を介して結合させることを特徴とする請求項1又は2に記載の生理活性物質の高分子誘導体の製造方法。
- ポリエチレングリコール構造部分と、ポリアスパラギン酸部分又はポリグルタミン酸部分とを有するブロック共重合体における側鎖カルボキシ基に、一般式(VI)
−Ar−CR15R16−OH (VI)
[式中、Arは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R15、R16は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示す]で表わされる置換基が結合している構造を有する化合物。 - 一般式(II)
−Ar1−CR17R18−OH (VII)
[式中、Ar1は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R17、R18は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示す]
で表わされる置換基を示し、R5は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR6CONHR7からなる群から選ばれる置換基を示し、R6、R7は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、aは5〜11500の整数を示し、d、e、f、g、h、i、jは各々0〜200の整数を示し、且つd+eは1〜200の整数を示し、且つd+e+f+g+h+i+jは2〜200の整数を示し、ポリアスパラギン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される化合物。 - 一般式(IV)
−Ar2−CR19R20−OH (VIII)
[式中、Ar2は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環基を示し、R19、R20は独立して水素原子又は置換基を有していてもよい(C1〜C6)アルキル基を示す]
で表わされる置換基を示し、R12は置換基を有していてもよいヒドロキシメチルフェノキシ基、(C1〜C30)アルコキシ基、(C1〜C30)アラルキルオキシ基、(C1〜C30)アルキルアミノ基、ジ(C1〜C30)アルキルアミノ基、カルボキシ基が保護されたアミノ酸及び−NR13CONHR14からなる群から選ばれる置換基を示し、R13、R14は同一でも異なっていてもよく(C3〜C6)環状アルキル基若しくは三級アミノ基で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル基を示し、bは5〜11500の整数を示し、kは1〜200の整数を示し、m、nは各々0〜200の整数を示し、且つk+m+nは2〜200の整数を示し、ポリグルタミン酸の各構成単位の結合順序は任意である]
で表される化合物。
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