KR20100126378A - 생리활성물질의 고분자량 결합체 - Google Patents

생리활성물질의 고분자량 결합체 Download PDF

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Abstract

생체의 효소에 의존함 없이 약물방출이 가능하며, 유효한 치료효과가 기대될 수 있는 수용성을 갖는 생리활성물질의 고분자량 결합체가 개시되어 있다. 생리활성물질의 고분자량 결합체는 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기에 결합된 화학식(I)로 표시되는 치환기를 갖는다. 화학식(I): -Ar-CR15R16-O-C(=O)-A　　　　(I) [식중에서, Ar은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R15 및 R16은 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄].

Description

생리활성물질의 고분자량 결합체{POLYMER CONJUGATE OF PHYSIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE}
본 발명은 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기가 폴리에틸렌 글리콜 부분과 2 이상의 카복시산 기를 갖는 폴리머 부분을 갖는 블록 공중합체의 카복시기에 특정의 링커를 통하여 결합되어 있는 생리활성물질의 고분자량 결합체, 그의 용도, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
항암제 또는 항염증제와 같은 생리활성물질, 특히 물에서 용해도가 낮은 생리활성물질을 고분자량 담체에 결합시키는 것에 의해 얻은 고분자량 결합체는, 고분자량 결합체가 생리활성물질 자체의 생체내 약물동태, 그의 수용성 등을 개선하고, 또 따라서 물질의 약물로서 효능을 개선할 것으로 기대되므로 광범위하게 연구되어 왔다. 특히 친수성 폴리머와 소수성 폴리머가 결합되어 있는 블록 공중합체는, 생리활성물질을 담지한 소수성 폴리머를 내각(inner shell)으로 하고 또 친수성 폴리머가 표면을 덮는 미셀(micelle)을 형성하는 것에 의해, 생리활성물질의 담지량이 증가되더라도 폴리머 전체로서 수용성을 유지할 수 있는 것을 특징으로 한다.
특허문헌 1은 약물이 폴리에틸렌 글리콜과 폴리아스파라긴산의 블록 공중합체에 결합되어 미셀을 형성하며 또 수용성을 갖는 화합물을 개시한다. 특허문헌 2는 폴리에틸렌 글리콜과 폴리글루타민산의 블록 공중합체의 측쇄 카복시기가 캄프토테신의 페놀성 히드록시기에 결합되어 있는 캄프토테신의 고분자량 유도체를 개시한다.
특허문헌 3은 벤질 제거 반응을 야기하는 특정 링커를 통하여 폴리에틸렌 글리콜에 약물이 결합되어 있는 화합물을 개시한다. 특허문헌 4는 폴리에틸렌 글리콜에 결합된 아스파라긴산과 같은 분기(branched) 아미노산에, 벤질 제거 반응을 야기하는 특정 링커를 통하여 약물이 결합되어 있는 화합물을 개시한다.
특허문헌 1: 일본 특허번호 제2694923호
특허문헌 2: WO 2004/39869
특허문헌 3: 일본특허출원 공개공보(코효) 번호 제2002-508400호
특허문헌 4: 일본특허출원 공개공보(코효) 번호 제2004-532289호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
특허문헌 1에 기재되어 있는 독소루비신 결합체의 경우, 블록 공중합체와 독소루비신이 아미드 결합을 통하여 직접 결합되어 있다. 그러나, 아미드 결합은 화학적으로 안정한 결합 양식이고, 또 가수분해에 의한 약물의 생체내 방출이 극히 늦기 때문에 이러한 결합체의 약효에 의문이 있다. 사실, 본원 명세서의 실시예 중 비교예로서 독소루비신을 블록 공중합체에 직접 결합시켜서 그의 항종양 효과를 측정하고 있지만, 항종양 활성은 거의 나타내지 않았다.
특허문헌 2에 기재되어 있는 캄프토테신의 고분자량 유도체에서는, 통상의 페놀성 히드록시기보다도 가수분해 반응성이 높은 페놀성 히드록시기를 갖는 약물을 선택하고, 상기 페놀성 히드록시기와 폴리글루타민산의 카복시산 기의 에스테르를 형성시킴으로써, 결합 약물을 서방시키고 있다. 그러나 이 방법은 아미노기나 카복시기를 갖는 약물에는 적용될 수 없다.
특허문헌 3에 기재되어 있는 고분자량 결합체로부터 약물을 방출하기 위해서는 폴리에틸렌글리콜과 링커 간의 결합이 생체 내에서 가수분해효소에 의해 분해될 필요가 있다. 그러나, 생체 내에서 이러한 가수분해효소는 종 차이는 물론 동일 종에 있어서도 개체 차이가 큰 것으로 알려져 있으므로, 결합체로부터의 약물 방출의 효과는, 약물에 대한 결합 분해가 가수분해효소에 따라 달라질 때, 개체 차이가 현저하게될 우려가 있다.
특허문헌 4에 기재되어 있는 고분자량 결합체는 아스파라긴산을 블록 공중합체의 일부로서 포함하고, 또 링커가 아스파라긴산에 결합되어 있다. 그러나, 상기 고분자량 결합체의 아스파라긴산과 링커 간의 결합은 특허문헌 3에서와 동일하게 가수분해효소에 의해 가수분해될 필요가 있으므로, 약물의 방출이 종뿐만 아니라 개체에 따라 달라질 수 있는 우려가 있다. 또 특허문헌 4에 기재된 고분자량 결합체는 미셀을 형성하지 않고, 결합체에 담지되는 약물량을 증가시키면 수용성을 유지할 수 없게 될 우려가 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자 등은, 상기 과제를 해결하기 위하여 열심히 노력한 결과, 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기가 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시 기에 벤질 제거 반응을 야기하는 특정의 링커를 통하여 결합되어 있는 화합물이 생리적 조건하, 가수분해효소에 의존함 없이 생리활성물질을 방출할 수 있는 것을 발견하였다. 이 발견으로 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 상기 화합물에서는, 폴리아스파라긴산 또는 폴리글루타민산이 생리적 조건하에서 5- 또는 6-원 고리상 이미드 구조를 형성하는 것에 의해 에스테르 결합이 절단되고, 이어서 벤질 제거 반응이 진행하여 생리활성물질이 방출되는 것으로 추정할 수 있다.
즉, 본 발명은 이하의 (1)~(24)에 관한 것이다.
(1) 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기가, 하기 화학식(I)로 표시되는 치환기에 결합되어 있는 구조를 포함하는, 생리활성물질의 고분자량 결합체:
-Ar-CR15R16-O-C(=O)-A　　　　(I)
식중, Ar은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R15 및 R16은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내며; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄.
(2) 아미노기를 갖는 생리활성물질이 아미노기를 통하여 결합되어 있는 상기 (1)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(3) 하기 화학식(II)로 표시되는 상기 (1) 또는 (2)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체:
Figure pct00001
식중, R1은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R2는 결합기를 나타내며; R3은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R4는 하기 화학식(III)으로 표시되는 치환기를 나타내고;
　-Ar1-CR17R18-O-C(=O)-A　　　　(III)
식중, Ar1은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R17 및 R18은 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내며; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄;
R5는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR6CONHR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내며; a는 5~11,500의 정수를 나타내며; d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 0~200의 정수를 나타내고; d+e는 1~200의 정수를 나타내고; 또 d+e+f+g+h+i+j는 2~200의 정수를 나타내며; 또 폴리아스파라긴산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있다.
(4) R1이 (C1 내지 C3) 알킬기이고; R2가 (C2 내지 C6) 알킬렌기이며; R3이 (C1 내지 C3) 아실기이고; R4로서 화학식(III)에서 Ar1은 Ar1과 폴리머와의 결합이 CR17R18과의 결합에 대하여 오르토 위치 또는 파라 위치에 존재하는 페닐기이며; 또 a가 100~300의 정수이며; d, e, f, g, h, i 및 j가 각각 0~100의 정수이고; d+e는 1~100의 정수이며, 또 d+e+f+g+h+i+j가 6~100의 정수인 상기 (3)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(5) R1이 메틸기이고; R2가 트리메틸렌기이며; R3이 아세틸기이고; R4로서 화학식(III)에서 R17 및 R18이 모두 수소원자이며; 또 R5가 -NR6CONHR7 이고, 이때 R6 및 R7은 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (3) 또는 (4)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(6) 하기 화학식(IV)로 표시되는 상기 (1) 또는 (2)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체:
Figure pct00002
식중, R8은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R9는 결합기를 나타내며; R10은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R11은 하기 화학식(V)로 표시되는 치환기를 나타내고;
-Ar2-CR19R20-O-C(=O)-A　　　　(V)
식중, Ar2는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R19 및 R20은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내며; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄;
R12는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR13CONHR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; b는 5~11,500의 정수를 나타내며; k는 1~200의 정수를 나타내고; m 및 n은 각각 0~200의 정수를 나타내며; 또 k+m+n은 2~200의 정수를 나타내고; 또 폴리글루타민산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있다.
(7) R8이 (C1 내지 C3) 알킬기이고; R9가 (C2 내지 C6) 알킬렌기이며; R10이 (C1 내지 C3) 아실기이고; R11로서 화학식(V)에서 Ar2는 Ar2와 폴리머와의 결합이 CR19R20과의 결합에 대하여 오르토 위치 또는 파라 위치에 존재하는 페닐기이며; 또 b가 100~300의 정수이고; k가 1~90의 정수를 나타내며; m 및 n가 각각 0~90의 정수를 나타내고; 또 k+m+n은 6~90의 정수인 상기 (6)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(8) R8이 메틸기이고; R9가 트리메틸렌기이며; R10이 아세틸기이고; R11로서 화학식(V)에서 R19 및 R20이 모두 수소원자이며; 또 R12가 -NR13CONHR14 이며, 이때 R13 및 R14가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 상기 (6) 또는 (7)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(9) 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기를 히드록시벤질 알코올 유도체의 페놀성 히드록시 기에 에스테르 결합시키고; 또
얻어진 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 카복시기를 갖는 생리활성물질의 카복시기에 결합시키거나, 또는 상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 아미노기를 갖는 생리활성물질의 아미노기에 카보닐 기를 통하여 결합시키는 것에 의해 얻을 수 있는, 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(10) 생리활성물질이 항암제인 상기 (1)~(9)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(11) 아미노기를 갖는 생리활성물질이 안트라사이클린계 항암제인 상기 (1)~(9)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(12) 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 피라루비신 또는 암루비신인 상기 (11)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(13) 생리활성물질이 생리활성 펩티드인 상기 (1)~(9)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(14) 생리활성 펩티드가 베스타틴 또는 그의 유도체인 상기 (13)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(15) 생리활성물질이 항염증제인 상기 (1)~(9)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(16) 카복시기를 갖는 생리활성물질이 인도메타신, 에토돌락 또는 그의 유도체인 상기 (1)~(9)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(17) 고분자량 결합체가 수 중에서 미셀을 형성하는 상기 (1)~(16)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체.
(18) 상기 (1)~(17)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체를유효성분으로 하는 의약품.
(19) 상기 (10)~(12)의 어느 하나에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체를 유효성분으로 하는 항암제.
(20) 상기 (15)에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체를 유효성분으로 하는 항염증제.
(21) 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기를 히드록시벤질 알코올 화합물의 페놀성 히드록시 기에 에스테르 결합시키고; 또
상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 카복시기를 갖는 생리활성물질의 카복시기에 결합시키키거나, 또는 상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 아미노기를 갖는 생리활성물질의 아미노기에 카보닐 기를 통하여 결합시키는 것을 포함하는 상기 (1) 또는 (2)에 따른 생리활성물질의 고분자 유도체의 제조방법.
(22) 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시 기가, 하기 화학식(VI)으로 표시되는 치환기에 결합되어 있는 구조를 갖는 화합물:
-Ar-CR15R16-OH　　　　(VI)
식중, Ar은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; 또 R15 및 R16은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타냄.
(23) 하기 화학식(II)로 표시되는 화합물:
Figure pct00003
식중, R1은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R2는 결합기를 나타내며; R3은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R4는 하기 화학식(VII)로 표시되는 치환기를 나타내고;
-Ar1-CR17R18-OH　　　　(VII)
식중, Ar1은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R17 및 R18은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타냄;
R5는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR6CONHR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; a는 5~11,500의 정수를 나타내며; d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 0~200의 정수를 나타내고; d+e는 1~200의 정수를 나타내며; 또 d+e+f+g+h+i+j는 2~200의 정수를 나타내고; 또 폴리아스파라긴산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있음.
(24) 하기 화학식(IV)로 표시되는 화합물:
Figure pct00004
식중, R8은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R9는 결합기를 나타내며; R10은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R11은 하기 화학식(VIII)로 표시되는 치환기를 나타내고;
-Ar2-CR19R20-OH　　　　(VIII)
식중, Ar2는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; 또 R19 및 R20은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타냄;
R12는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산및 -NR13CONHR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; b는 5~11,500의 정수를 나타내며; k는 1~200의 정수를 나타내고; m 및 n은 각각 0~200의 정수를 나타내며; 또 k+m+n은 2~200의 정수를 나타내고; 또 폴리글루타민산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있음.
발명의 효과
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체는, 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기가 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시 기에 벤질 제거 반응을 야기하는 특정의 링커를 통하여 결합된 화합물이다. 생리적 조건하, 생체의 가수분해효소에 의존함 없이 생리활성물질을 방출할 수 있으므로, 본 발명의 고분자량 결합체는 개체 차이에 영향을 받지 않고, 생리활성물질의 유효한 치료 효과를 발휘할 것으로 기대된다. 또한, 생리활성물질에 따라서 선택될 수 있는 폴리아스파라긴산 또는 폴리글루타민산을 적절히 사용하는 것에 의해 방출 속도를 조절할 수 있다.
도 1은 PBS 용액(pH 7.1, 37℃) 중에서의 독소루비신의 전체 결합량에 대한 화합물 2, 화합물 4 및 비교화합물 1로부터의 독소루비신 방출량의 비율을 도시한다.
도 2는 PBS 용액(pH 7.1, 37℃) 중에서의 베스타틴 메틸 에스테르의 전체 결합량에 대한 화합물 5로부터의 베스타틴 메틸 에스테르 방출량의 비율을 도시한다.
도 3은 PBS 용액(pH 7.1, 37℃) 중에서의 에토돌락 또는 인도메타신의 전체 결합량에 대한 화합물 6 또는 화합물 7로부터의 에토돌락 또는 인도메타신 방출량의 비율을 도시한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체에서, 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시 기는, 하기 화학식(I)로 표시되는 치환기에 결합되어 있다:
-Ar-CR15R16-O-C(=O)-A　　　　(I)
식중, Ar은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R15 및 R16은 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄.
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체에서 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체는, 아스파라긴산 또는 글루타민산 또는 그의 유도체가 아미도 결합을 통하여 폴리머 주쇄를 형성하고 또 측쇄에 카복시기를 갖는 폴리머에 폴리에틸렌 글리콜 부분을 결합시키는 것에 의해 바람직하게 형성된다.
화학식(I) 중, Ar은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 포함하고, 또 상기 치환기는 (C1 내지 C6) 알킬기, (C1 내지 C6) 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자를 포함하며, 그 예는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 메톡시기 및 브롬 원자를 포함한다. 치환기 수 및 치환기의 치환위치는 특별히 한정되지 않는다.
그 중에서도, -Ar-의 예는 하기 기를 포함한다:
Figure pct00005
식중, N은 질소원자를 나타내고; 또 J는 산소원자 또는 황 원자를 나타냄.
특히, 비치환 페닐기인 하기 식의 기가 바람직하다:
Figure pct00006
화학식(I) 중에서, R15 및 R16은 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 포함하며, "경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기"의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기 및 n-헥실 기를 포함한다. "경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기"에서 치환기의 예는 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 및 디에틸아미노기를 포함한다. 바람직하게는, R15 및 R16는 모두 수소원자이다.
화학식(I) 중, AH(H는 수소원자)는 아미노기를 갖는 생리활성물질을 지칭하며 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 바람직한 고분자량 결합체에서, 아미노기를 갖는 생리활성물질의 아미노기는 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기에 결합된 히드록시벤질 알코올 화합물의 알코올성 히드록시 기에 카보닐 기를 통하여 결합되어 있다. 따라서 상기 생리활성물질은 일급 또는 이급 아미노기를 갖는 생리활성물질이 바람직하다.
아미노기를 갖는 생리활성물질의 예는 안트라사이클린계 항암제 및 시티딘계 항암제를 포함한다. 특히 바람직한 것은 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 피라루비신, 암루비신, 에티닐 시티딘, CNDAC(2'-시아노-2'-데옥시-1-β-D-아라비노푸라노실 시토신), 겜시타빈 등이다.
독소루비신
Figure pct00007
다우노루비신
Figure pct00008
에피루비신
Figure pct00009
피라루비신
Figure pct00010
암루비신
Figure pct00011
또한, 화학식(I) 중의 생리활성물질은 생리활성 펩티드일 수 있다. 펩티드의 말단 또는 펩티드 중의 다른 위치에 있는 아미노기 또는 카복시기를 사용하여 펩티드를 갖는 고분자량 결합체를 제조할 수 있다. 시험관 내에서 이들의 유용한 생리활성에도 불구하고, 펩티드의 다수는 생체 중에서 가수분해효소 또는 기타 효소에 의해 신속하게 분해되기 때문에 생체 내에서 효과를 나타내지 않는다. 이러한 펩티드는 본 발명에 따른 고분자량 결합체에 혼입되는 것에 의해 생체 내에서 이들의 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
상기 펩티드의 예는 이하에 나타내는 베스타틴 및 베스타틴 메틸 에스테르, 및 글루파니드(Glufanide), 그렐린(Ghrelin), 테르토모티드(Tertomotide), PR1, 옥트레오티드(Octreotide), 란레오티드(Lanreotide) 및 파시레오티드(Pasireotide) 를 포함한다.
베스타틴
Figure pct00012
베스타틴 메틸 에스테르
Figure pct00013
화학식(I) 중, A로서 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기는, 화학식 "HO-C(=O)-A"가 생리활성물질임을 의미한다. 상기 생리활성물질은 특별히 한정되지 않지만, 비스테로이드성 항염증제 및 항암제를 포함하며, 예를 들면, 인도메타신, 에토돌락, 메페남산, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 메토트렉세이트 및 DMXAA를 들 수 있다.
인도메타신
Figure pct00014
에토돌락
Figure pct00015
DXMAA
Figure pct00016
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체는 바람직하게는 상기 화학식(II)로 표시되는 화합물이다:
식(II) 중에서, R1은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R2는 결합기를 나타내고; R3은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R4는 하기 화학식(III)으로 표시되는 치환기를 나타내고;
-Ar1-CR17R18-O-C(=O)-A　　　　(III)
식중, Ar1은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R17 및 R18은 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄;
R5는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR6CONHR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; 또 a는 5~11,500의 정수를 나타내며; d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 0~200의 정수를 나타내며; 또 d+e는 1~200의 정수를 나타내며; 또 d+e+f+g+h+i+j는 2~200의 정수를 나타냄.
화학식(II) 중의 R1 에서 (C1 내지 C6) 알킬기는 (C1 내지 C6)의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 포함하며, 바람직하게는 (C1~C4) 알킬기이고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 및 n-부틸기를 포함한다. 메틸기가 특히 바람직하다.
화학식(II) 중의 R2로서 결합기는 (C2 내지 C6) 알킬렌기가 바람직하고, 예를 들면, 에틸렌기, 트리메틸렌기 및 테트라메틸렌기를 포함한다. 트리메틸렌기가 특히 바람직하다.
화학식(II) 중의 R3에서 (C1 내지 C6) 아실기는 특히 한정되지 않고, 바람직하게는 (C1 내지 C3) 아실기를 포함하며, 예를 들면, 포밀기, 아세틸기 및 n-프로피오닐기를 들 수 있다. 아세틸기가 특히 바람직하다.
화학식(II) 중의 R4로서 화학식(III) 중의 Ar1 은 상기 화학식(I)의 Ar과 동일한 기를 포함하며, 그의 바람직한 기도 동일하다.
화학식(II) 중의 R4로서 화학식(III) 중의 R17 및 R18은, 상기 화학식(I)의 R15 및 R16과 동일한 기를 포함하고, 그의 바람직한 기도 유사하게 수소원자이다.
화학식(II) 중의 R4로서 화학식(III) 중의 A 기는, 상기 화학식(I)의 A와 동일한 화합물을 포함하고, 그의 바람직한 화합물도 동일하다.
화학식(II) 중의 R5는, 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR6CONHR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고, 이때 R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기이다. 화학식(II)의 R5로서 선택되는 기는, 1분자 중에서 동일하여도 상이하여도 좋고, 또 본 발명에 따른 고분자량 결합체에 사용되는 블록 공중합체는 단일 유형 R5를 포함하거나 또는 각 분자 중에 R5로서 상이한 치환기를 갖는 화합물의 혼합물로서 존재할 수 있다.
상기 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기의 예는 4-히드록시메틸페녹시기, 2-히드록시메틸페녹시기, 4-히드록시메틸-2-메톡시페녹시기, 4-히드록시메틸-2,6-디메톡시페녹시기, 4-히드록시메틸-2,6-디-tert-부틸페녹시기, 2-히드록시메틸-4-니트로페녹시기, 2-히드록시메틸-6-메톡시페녹시기 및 2-히드록시메틸-4-브로모페녹시기를 포함한다. 4-히드록시메틸페녹시기 및 2-히드록시메틸페녹시기가 바람직하다.
상기 (C1 내지 C30) 알콕시기는, 직쇄 또는 분기쇄의 (C1 내지 C30) 알콕시기를 포함하며, 직쇄 또는 분기쇄의 (C1~C10) 알콕시기가 바람직하고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기 및 t-부톡시기를 포함한다. (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기의 예는 직쇄 또는 분기쇄의 (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기를 포함하고, 4-페닐부톡시기를 비롯한 직쇄 또는 분기쇄의 (C1~C12) 아르알킬옥시기가 바람직하다.
상기 (C1 내지 C30) 알킬아미노기 또는 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기의 예는 직쇄 또는 분기쇄의 (C1 내지 C30) 알킬아미노기 또는 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기를 포함하며, 직쇄 또는 분기쇄의 (C1~C20) 알킬아미노기 또는 디(C1~C20) 알킬아미노기가 바람직하고, 예를 들면, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, i-프로필아미노기, n-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 및 디(n-부틸) 아미노기를 들 수 있다.
보호된 카복시기를 갖는 아미노산의 예는 펩티드 합성에서 통상 사용되는 보호된 카복시기를 갖는 아미노산을 포함하며, 예를 들면, 페닐알라닌 벤질 에스테르를 들 수 있다.
화학식(II)의 R5로서 -NR6CONHR7[R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기임]의 예는 특별히 한정되지 않고, 예컨대 시클로헥실아미노카보닐시클로헥실아미노기 및 이소프로필아미노카보닐이소프로필아미노기를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식(II)로 표시되는 생리활성물질의 고분자량 결합체에서 폴리아스파라긴산 부분은, α-아미노산형, β-아미노산형 및 고리화된 형의 구성 단위를 포함한다. 이들 구성단위는 특히 제한없이 임의 순서로 결합될 수 있고, 아미노산의 각 유형은 블록 형으로 결합하여도 좋고, 랜덤 형으로 결합하여도 좋다.
상기 화학식(II)로 표시되는 생리활성물질의 고분자량 결합체에서 폴리아스파라긴산 부분의 전체 아스파라긴산 수는 "d+e+f+g+h+i+j"로 표시된다. 전체 아스파라긴산 수는, 예를 들면, 블록 공중합체를 제조할 때에 사용된 아스파라긴산 유도체의 양을 기준으로 결정될 수 있고, 약 2~200개이며, 바람직하게는 약 6~100개 이며, 특히 바람직하게는 약 15~90개이다.
전체 아스파라긴산의 수(d+e+f+g+h+i+j)를 기본한 생리활성물질에 결합된 아스파라긴산 수(d+e)의 비율은 1~100%, 바람직하게는 1~90%, 더욱 바람직하게는 2~60%이다. 또한, 아스파라긴산 잔기의 수(d+e)는 약 1~200개, 바람직하게는 약 1~100개, 특히 바람직하게는 약 1~90개이다.
전체 아스파라긴산 잔기의 수(d+e+f+g+h+i+j)를 기본한 α-아미노산형(d+f+h)의 비율은 10~100%이며, 바람직하게는 20~100%이며, β-아미노산형(e+g+i)의 비율은 0~90%이며, 바람직하게는 0~80%이다. 이 비율은, 예를 들면, 폴리아스파라긴산의 보호기에 대한 탈보호 조건을 선택하는 것에 의해 적절히 변경할 수 있다.
상기 화학식(II) 중의 폴리에틸렌 글리콜 부분의 분자량으로서는 약 300~500,000이며, 바람직하게는 약 500~100,000, 더욱 바람직하게는 약 1000~50,000이다. 상기 화학식(II) 중의 "a"는 약 5~11,500의 정수이며, 바람직하게는 약 8~2,300의 정수, 더욱 바람직하게는 약 100~300의 정수이다.
또한 본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체로서 또한 바람직한 것은 상기 화학식(IV)로 표시되는 화합물이다:
식(IV) 중에서, R8은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R9는 결합기를 나타내고; R10은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R11은 하기 화학식(V)로 표시되는 치환기를 나타내고;
-Ar2-CR19R20-O-C(=O)-A　　　　(V)
식중, Ar2는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R19 및 R20은 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄,
R12는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR13CONHR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; 또 b는 5~11,500의 정수를 나타내며; k는 1~200의 정수를 나타내며; m 및 n은 각각 0~200의 정수를 나타내며; 또 k+m+n은 2~200의 정수를 나타냄.
화학식(IV) 중의 R8로서 (C1 내지 C6) 알킬기는 상기 화학식(II) 중의 R1과 동일한 기를 들 수 있고, 바람직한 기도 동일하며, 메틸기가 특히 바람직하다.
화학식(IV) 중의 R9으로서 결합기는 (C2 내지 C6) 알킬렌기가 바람직하고, 예를 들면, 에틸렌기, 트리메틸렌기 및 테트라메틸렌기를 포함한다. 그 중에서도 트리메틸렌기가 특히 바람직하다.
화학식(IV) 중의 R10으로서 (C1 내지 C6) 아실기는, 상기 화학식(II) 중의 R3과 동일한 기를 포함하며, 바람직한 기도 동일하며, 아세틸기가 특히 바람직하다.
화학식(IV) 중의 R11로서 화학식(V) 중의 Ar2는, 상기 화학식(I)의 Ar과 동일한 기를 포함하고, 바람직한 기도 동일하다.
화학식(IV) 중의 R11로서 화학식(V) 중의 R19 및 R20은, 상기 화학식(I)의 R15 및 R16과 동일한 기를 포함하며, 바람직한 기도 동일하게 수소원자이다.
화학식(IV) 중의 R11로서 화학식(V) 중의 A는, 상기 화학식(I)의 A와 동일한 화합물을 포함하고, 바람직한 화합물도 동일하다.
화학식(IV) 중의 R12는, 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR13CONHR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고, 이때 R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기이다. 화학식(IV)의 R12로서 선택된 기는, 1 분자 중 동일하여도 상이하여도 좋고, 또 본 발명에 따른 고분자량 결합체에 사용되는 블록 공중합체는 단일형 R12를 포함할 수 있거나 또는 각 분자에서 R12로서 상이한 치환기를 갖는 화합물의 혼합물로서 존재할 수 있다.
경우에 따라 치환기를 갖는 상기 히드록시메틸페녹시기는, 상기 화학식(II)중의 R5 에서의 치환기를 가질 수 있는 히드록시메틸페녹시기와 동일한 기를 포함하며, 바람직한 기도 동일하다.
화학식(IV) 중의 R12로서 (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기는, 상기 화학식(II)의 R5로서 (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기와 동일한 기를 포함한다.
화학식(IV) 중의 R12에서 보호된 카복시기를 갖는 아미노산은 통상의 펩티드합성에서 사용되는 보호된 카복시기를 갖는 아미노산을 포함하며, 그의 예는 페닐알라닌벤질 에스테르를 포함한다.
화학식(IV) 중의 R12에서 기 -NR13CONHR14[R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기임]는 화학식(II) 중의 R5로서 -NR6CONHR7와 동일한 기를 포함하며, 그의 바람직한 기도 동일하다.
본 발명에 따른 상기 화학식(IV)로 표시되는 생리활성물질의 고분자량 결합체에서 폴리글루타민산 부분의 글루타민산 잔기의 전체 수는 k+m+n으로 표시되고, 약 2~200개이며, 바람직하게는 약 6~90개이고, 특히 바람직하게는 약 6~60개이다.
글루타민산 잔기의 전체 수(k+m+n)를 기본으로 한 생리활성물질이 결합된 글루타민산 잔기의 수(k)의 비율은 1~100%, 바람직하게는 3~90%, 더욱 바람직하게는 4~60%이다. 또한, 글루타민산 잔기의 수(k)는 1~200개, 바람직하게는 약 1~90개, 특히 바람직하게는 약 2~30개이다.
상기 화학식(IV)로 표시되는 생리활성물질의 고분자량 결합체에서 글루타민산 부분의 각 구성 단위는 임의 순서로 결합되며, 또 각 유형의 아미노산이 결합하여 블록형 형태 또는 랜덤형 형태를 형성할 수 있다.
상기 화학식(IV)의 "b"는 약 5~11,500의 정수이고, 바람직하게는 약 8~2,300의 정수이며, 더욱 바람직하게는 약 100~300의 정수이다.
상기 화학식(IV)의 폴리에틸렌 글리콜 부분의 분자량은 약 300~500,000이며, 바람직하게는 약 500~100,000, 더욱 바람직하게는 약 1,000~50,000이다.
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체의 분자량은 약 500~600,000, 바람직하게는 약 600~110,000, 더욱 바람직하게는 약 1,100~80,000이다. 본 발명에 따르면, 용어 "분자량"은 GPC법으로 측정한 중량평균 분자량을 지칭한다.
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체는, 수 중에서 폴리에틸렌 글리콜 부분을 외각(outer shell)으로 갖는 미셀을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체는, 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기를 보호된 알코올성 히드록시기를 갖는 히드록시벤질 알코올 화합물의 페놀성 히드록시 기에 유기 용매중, 탈수축합제를 사용하여 에스테르 결합시켜 에스테르 화합물을 형성하고, 또 상기 보호기를 탈보호한 후, 상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 카복시기를 갖는 생리활성물질의 카복시기에 결합시키거나, 또는 상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 아미노기를 갖는 생리활성물질의 아미노기에 카보닐 기를 통하여 결합시키는 것에 의해 얻는다. 본 발명에 따른 고분자량 결합체의 제조방법도 본 발명에 포함된다. 또한, 히드록시벤질 알코올 화합물이 결합된 중간체도 본 발명에 포함된다.
즉, 본 발명의 고분자량 결합체는 이하에 기재된 방법에 의해 얻는다. 예를 들면, 특허 제3268913호 공보에 기재된 방법으로 제조된 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산의 블록 공중합체 및 알코올성 히드록시기와 필요에 따라서 페놀성 히드록시 기 이외의 관능기가 보호된 히드록시벤질 알코올 화합물을, 이들 블록 공중합체와 히드록시벤질 알코올 화합물이 모두 용해되는 유기 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI) 및 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 비프로톤성 극성 용매 중, 0~180℃, 바람직하게는 5~50℃의 온도에서 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIPC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염(WSC) 및 1-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀리논(EEDQ)과 같은 탈수축합제를 사용한 반응에 처리하였다. 카복시기를 갖는 생리활성물질을 이후에 결합시키는 경우에는, 벤질 위치의 알코올성 히드록시기의 보호기를 탈보호하고, 이어서 상기 용매 중, 상기 탈수축합제를 사용하여, 벤질 위치의 알코올성 히드록시기를 필요에 따라서 카복시기 이외의 관능기가 보호된 생리활성물질의 카복시기에 에스테르 결합시키고, 또 필요에 따라서 보호기를 탈보호한다. 또한, 아미노기를 갖는 생리활성물질을 결합시키는 경우에는, 벤질 위치의 알코올성 히드록시기의 보호기를 탈보호한 후, 벤질 위치의 알코올성 히드록시기와 필요에 따라서 아미노기 이외의 관능기가 보호된 생리활성물질의 아미노기를 디숙시닐 카보네이트, 카보닐디이미다졸 등을 사용하여 상기 용매 중, 0~30℃에서 카보닐 기를 통하여 축합시키고 또 필요에 따라서 보호기를 탈보호한다.
본 발명의 제조 방법에서, 예를 들면, 특개평 5-955호 공보에 기재된 방법으로 제조되는 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리글루타민산의 블록 공중합체는 상기 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산의 블록 공중합체 대신 사용될 수 있다.
상기 축합반응에서는, N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 반응보조제가 사용될 수 있다.
또한, 화학식(II) 중의 R5가 기 -NR6CONHR7[R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기임]인 생리활성물질의 고분자량 결합체, 또는 화학식(IV) 중의 R12가 기 -NR13CONHR14[R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기임]인 생리활성물질의 고분자량 결합체는, 상기 카보디이미드류를 축합제로 사용하는 반응에 의해서도 얻을 수 있다.
화합물 중의 R5 또는 R12가 (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기 또는 보호된 카복시기를 갖는 아미노산인 화학식(II) 또는 (IV)로 표시되는 화합물의 제조방법으로서는, 블록 공중합체의 카복시기를 먼저 통상의 축합반응에서 이용되는 방법으로 활성화한 다음, 염기성 조건하에서 첨가하고 싶은 양의 대응하는 알코올, 대응하는 아민이나 보호된 카복시기를 갖는 아미노산과 반응시키는 방법; 및 대응하는 알코올, 대응하는 아민, 보호된 카복시기를 갖는 대응하는 아미노산을 통상의 축합반응에 이용된 방법에 의해 먼저 활성화시킨 다음 폴리머와 반응시키는 방법을 들 수 있다.
또한, 히드록시벤질 알코올 화합물을 결합시킨 후에 미반응 잔여 카복시기를 동일 반응으로 재활성화한 다음 재활성화된 카복시기에 (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기 또는 보호된 카복시기를 갖는 아미노산을 도입할 수 있다. 다르게는, 상이한 알코올, 아민 등을 반복 반응시켜서 R5 또는 R12로서 각종 치환기를 갖는 화합물의 혼합물을 합성하며, 이어서 히드록시벤질 알코올 화합물을 축합시킬 수 있다.
그러나, 본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체의 제조방법은 상기 방법에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체는, 결합체 상에 담지된 생리활성물질이 약효를 갖는 질환을 적응증으로 하는 의약(품)으로서 사용된다. 의약의 예는 항암제및 항염증제이다. 본 발명에 따른 고분자량 결합체는, 주사제, 정제 및 산제를 비롯한 통상 사용되고 있는 제형으로 사용할 수 있다. 제제화에 있어서 통상 사용되는 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 결합제, 윤택제, 붕괴제, 용매, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 보존제, 무통화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체는 주사제로서 사용이 바람직하고, 통상 예를 들면, 물, 생리 식염수, 5% 포도당 또는 만니톨액, 수용성 유기 용매(예를 들면, 글리세롤, 에탄올, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 크로모포아 및 이들의 혼합액) 및 물과 상기 수용성 유기 용매의 혼합물액 등이 사용된다.
본 발명에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체의 투여량은, 그의 생리활성물질의 특성, 환자의 성별, 연령, 생리적 상태, 병태 등에 의해 당연히 변경될 수 있다. 상기 결합체는 비경구적으로 통상 성인 1일당, 활성성분으로서 0.01~500mg/m2, 바람직하게는 0.1~250mg/m2의 투여량으로 투여된다. 주사에 의한 투여는, 정맥, 동맥, 환부(종양부, 염증부 등) 등에 행해진다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예를 참조하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되지 않는다.
가우스 분포 분석은 ZetaPotential/Particlesizer　NICOMP　380ZLS (Particle　Sizing　Systems사 제조)를 이용하여 실시하였다.
실시예 1
화합물 1(분자량 5,000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 30인 폴 리아스파라긴산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체와 4-( 히드록시메틸 )페놀과의 페닐에스테르 결합체: 화학식( II )에서 R 1 = Me (메틸기), R 2 = 트리메틸렌기 , R 3 = Ac(아 세틸 기), R 4 = 4-( 히드록시메틸 ) 페녹시기 , R 5 = 이소프로필아미노카보닐이소프 로필아미노기, 또 d+e+f+g+h+i+j = 30, 및 a = 113)의 합성
일본 특허 제3268913호 공보에 따른 방법에 의해 제조한 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체(아스파라긴산의 중합수: 30, 1.0g)와 특허문헌 4에 따른 방법으로 제조한 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페놀(847mg)을DMF(8ml)에 용해하고, 15℃에서 DMAP(43 mg) 및 DIPC(1.11 ml)를 부가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(12 ml), 아세트산 에틸(12 ml) 및 디이소프로필에테르(96 ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 또 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 10ml)로 세정하였다. 얻어진 침전물을 아세토니트릴(15ml)에 용해 후, 0℃에서 4N-염산/디옥산(0.38ml)을 부가하고, 그 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(45ml) 및 디이소프로필에테르(180ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상청액을 분리하고, 또 그 잔사에 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 100ml)를 부가하고, 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 다시 상청액을 분리하고, 잔사를 감압하에서 건조하는 것에 의해 화합물 1(880mg)을 얻었다.
화합물 1에 결합한 4-(히드록시메틸)페놀의 함량은, 화합물 1에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하여 40℃에서 1시간 교반한 후, 아세트산을 가하여 용액을 중화하는 것에 의해 방출된 4-(히드록시메틸)페놀을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하는 것에 의해 결정하였다. 그 결과, 4-(히드록시메틸)페놀 함량은 9.1%(w/w), d+e+f+g+h+i+j에 대한 d+e의 비율은 22.5%이었다.
본 방법에 의하면, R5으로서 이소프로필아미노카보닐이소프로필아미노기를 부가할 수 있고, 그 존재비는 화합물 1을 중수산화나트륨/중수/중아세토니트릴에 용해한 것의 1H-NMR(수소핵자기공명 스펙트럼)로부터 구할 수 있다. 폴리아스파라긴산에서 이소프로필아미노카보닐이소프로필아미노기의 비율, 즉, d+e+f+g+h+i+j에 대한 f+g의 비율은 7.6%이었다. 나머지 아스파라긴산 잔기는 유리 카복시산(h+i) 또는 고리상 구조(j) 형태이었다.
실시예 2　
화합물 2(화합물 1과 독소루비신의 결합체)의 합성
실시예 1에서 얻어진 화합물 1(500mg)과 디숙시닐카보네이트(933mg)를 DMF(30ml)에 용해하고, 15℃에서 트리에틸아민(0.254 ml)을 부가하였다. 그 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(90 ml) 및 디이소프로필에테르(360 ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상청액을 분리하고, 또 그 잔사에 에탄올/디이소프로필 에테르(1/4 (v/v), 100 ml)를 더 부가하고, 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 상청액을 다시 분리하여 잔사를 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고형물을 DMF(25 ml)에 용해하고, 15℃에서 DMF(10 ml)에 용해한 독소루비신 염산염(116mg)과 트리에틸아민(0.028ml)을 부가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(100ml) 및 디이소프로필에테르(400ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상청액을 분리하고, 그 잔사에 에탄올/디이소프로필 에테르(1/4(v/v), 150ml)를 더 부가하였다. 이 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 상청액을 다시 분리하고 잔사를 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고형물을 아세토니트릴(30ml) 및 물(3ml)에 용해후, 이온교환수지(다우케미컬사 제조　다우웩스50(H+), 5ml)의 컬럼에 가하고, 아세토니트릴/물(10/1(v/v), 15ml)에 의해 용출하였다. 얻어진 용출 분획에 물(60ml)을 가한 후 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거한 다음, 동결건조하는 것에 의해 화합물 2(564mg)를 얻었다.
화합물 2에 결합한 독소루비신 함량은, 화합물 2(3.38 mg)에 1N 염산(1ml)을가하고, 그 혼합물을 40℃에서 1시간 교반하는 것에 의해 방출된 독소루비신의 아글리콘(아드리아마이시논)을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하고, 그 분석 결과를 독소루비신에 동일 처리를 실시하여 얻어진 아글리콘의 검량선과 비교하는 것에 의해 구하였다. 그 결과, 결합한 독소루비신 함량은 11.5%(w/w)이었다. 또한 화합물 2 중, 유리 독소루비신은 미검출이었다.
화합물 2의 수용액(1 mg/ml)을 사용하여 가우스 분포 분석을 실시해보니, 평균입경은 23 nm(volume　weighting)이었다. 따라서, 화합물 2는 수 중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 추정되었다.
실시예 3　
화합물 3(분자량 12,000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 23인 폴리글루타민산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체와 4-( 히드록시메틸 )페놀과의 페닐에스테르 결합체: 화학식( IV ) 중에서 R 8 = Me (메틸기), R 9 = 트리메틸렌기 , R 10 = Ac(아 세틸 기), R 11 = 4-( 히드록시메틸 ) 페녹시기 , R 12 = 이소프로필아미노카보닐이소프 로필아미노기, k+m+n = 23, 및 b = 273)의 합성
일본 특개평 5-955호 공보에 따른 방법에 의해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리글루타민산블록 공중합체(글루타민산의 중합수: 23, 1.0g)와 특허문헌 4에 따른 방법으로 제조한 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시메틸)페놀(295mg)을 DMF(15ml)에 용해하고, 27℃에서 DMAP(19mg) 및 DIPC(0.485ml)를 부가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(23ml), 아세트산에틸(23ml) 및 디이소프로필에테르(180ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하여 수집하고 또 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 20ml)로 세정하였다. 얻어진 침전물을 아세토니트릴(15ml)에 용해후, 0℃에서 4N-염산/디옥산(0.38ml)을 부가하였다. 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(45ml) 및 디이소프로필에테르(180ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상청액을 분리하고, 다시 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 100ml)를 잔사에 부가하고, 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 상청액을 다시 분리하고, 잔사를 감압하에서 건조하는 것에 의해 화합물 3(1.1g)을 얻었다.
화합물 3에 결합한 4-(히드록시메틸)페놀 함량은, 화합물 3에 1N-수산화나트륨 수용액을 가하고, 그 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 아세트산을 부가하여 중화하는 것에 의해 방출한 4-(히드록시메틸)페놀을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하는 것에 의해 구하였다. 그 결과, 4-(히드록시메틸)페놀 함량은 9.4%(w/w), k+m+n에 대한 k의 비율은 53.8%이었다.
본 방법에 의하면, R12로서 이소프로필아미노카보닐이소프로필아미노기를 부가할 수 있고, 그 존재비는 화합물 3을 중수산화나트륨/중수/중아세토니트릴에 용해한 것의 1H-NMR(수소핵자기공명 스펙트럼)로부터 구할 수 있다. 폴리글루타민산에 대한 이소프로필아미노카보닐이소프로필아미노기의 비율, 즉, k+m+n에 대한 m의비율은 32.0%이었다. 나머지 글루타민산 잔기는 유리 카복시산(n) 형태였다.
실시예 4　
화합물 4(화합물 3과 독소루비신의 결합체)의 합성
실시예 3에서 얻어진 화합물 3(500mg)과 디숙시닐카보네이트(966mg)를 DMF(30 ml)에 용해하고, 15℃에서 트리에틸아민(0.263 ml)을 부가하였다. 그 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(90 ml) 및 디이소프로필에테르(360 ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상청액을 분리하고, 또 그 잔사에 에탄올/디이소프로필에테르(1/4 (v/v), 100 ml)를 더 부가하고, 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 다시 상청액을 분리하고, 그 잔사를 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고형물을 DMF(25ml)에 용해하고, 15℃에서 DMF(10ml)에 용해한 독소루비신 염산염(120mg)과 트리에틸아민(0.029ml)을 부가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(100ml) 및 디이소프로필에테르(400ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상청액을 분리하고, 그 잔사에 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 150ml)를 더 부가하며, 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 다시 상청액을 분리하고, 잔사를 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고형물을 아세토니트릴(30ml) 및 물(3ml)에 용해 후, 이온교환수지(다우케미컬사 제조　다우웩스50(H+), 5ml)의 컬럼에 가하고, 아세토니트릴/물(10/1(v/v), 15ml)에 의해 용출하였다. 얻어진 용출 분획에 물(60ml)을 가한 후 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거하였다. 그 후, 얻어진 분획을 동결건조하는 것에 의해 화합물 4(611mg)를 얻었다.
화합물 4에 결합한 독소루비신 함량은, 화합물 4(3.13mg)에 1N 염산(1ml)을 가하고 그 혼합물을 40℃에서 1시간 교반함으로써 방출한 독소루비신의 아글리콘(아드리아마이시논)을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하고, 그 분석 결과를, 독소루비신에 동일 처리를 실시하여 얻어진 아글리콘의 검량선과 비교하는 것에 의해 구하였다. 그 결과, 결합한 독소루비신 함량은 17.1%(w/w)이었다. 또한 화합물 4 중, 유리 독소루비신은 미검출이었다.
화합물 4의 수용액(1mg/ml)을 사용하여 가우스 분포 분석을 실시해보니, 평균입경은 43 nm(volume　weighting)이었다. 따라서, 화합물 4는 수 중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 추정되었다.
실시예 5　
화합물 5(화합물 3과 베스타틴 메틸 에스테르 의 결합체)의 합성
실시예 3에서 얻어진 화합물 3(50mg)과 디숙시닐카보네이트(97mg)를DMF(3ml)에 용해하고, 15℃에서 트리에틸아민(0.026ml)을 부가하였다. 그 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(9ml) 및 디이소프로필에테르(36ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상청액을 분리하고, 그 잔사에 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 10ml)를 더 부가하며, 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 다시 상청액을 분리하고, 잔사를 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고형물을 DMF(2ml)에 용해하고, 15℃에서 DMF(0.5ml)에 용해한 일본 특개 제2001-131066호 공보에 따른 베스타틴 메틸 에스테르 염산염(8.8mg)과 트리에틸아민(0.003ml)을 부가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(7.5ml) 및 디이소프로필에테르(30ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상청액을 분리하고, 그 잔사에 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 10ml)를 더 부가하였다. 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 그 후, 다시 상청액을 분리하고, 잔사를 감압하에서 건조하였다. 얻어진 고형물을 아세토니트릴(5ml) 및 물(0.5ml)에 용해 후, 이온교환수지(다우케미컬사 제조　다우웩스50(H+), 1ml)의 컬럼에 가하고, 아세토니트릴/물(10/1(v/v), 3ml)에 의해 용출하였다. 얻어진 용출 분획에 물(6ml)을 가한 후 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거하였다. 그 후, 얻어진 분획을 동결건조하는 것에 의해 화합물 5(55mg)를 얻었다.
화합물 5에 결합한 베스타틴 메틸 에스테르 함량은, 화합물 5(4.89mg)를 1몰/l의 나트륨메톡시드의 메탄올 용액(1ml)에 용해하고 실온에서 1시간 반응시킴으로써 방출된 베스타틴 메틸 에스테르를 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하고, 그 분석 결과를 베스타틴 메틸 에스테르의 검량선과 비교하는 것에 의해 구하였다. 그 결과, 결합한 베스타틴 메틸 에스테르 함량은 14.6%(w/w)이었다. 또한, 화합물 5 중, 유리 베스타틴 메틸 에스테르는 미검출이었다.
화합물 5의 수용액(1mg/ml)을 사용하여 가우스 분포 분석을 실시해보니, 평균입경은 41 nm(volume　weighting)이었다. 따라서, 화합물 5는 수 중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 추정되었다.
실시예 6　
화합물 6(화합물 3과 에토돌락의 결합체)의 합성
실시예 3에서 얻어진 화합물 3(50mg)과 에토돌락(와코우쥰야쿠사 제조, 10.8mg)을 DMF(0.5ml)에 용해하고, 15℃에서 DMAP(0.5mg) 및 DIPC(0.012ml)를 부가하였다. 그 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(1.5ml) 및 디이소프로필에테르(6ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 3ml)로 세정하였다. 얻어진 침전물을 아세토니트릴(3ml) 및 물(0.3ml)에 용해 후, 이온교환수지(다우케미컬사 제조　다우웩스50(H+), 0.5ml)의 컬럼에 가하고, 아세토니트릴/물(10/1(v/v), 3ml)에 의해 용출하였다. 얻어진 용출 분획에 물(6ml)을 가한 후 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거하였다. 그 후, 얻어진 분획을 동결건조하는 것에 의해 화합물 6(56mg)을 얻었다.
화합물 6에 결합한 에토돌락 함량은, 화합물 6(10.57mg)을 1몰/l의 수산화나트륨 수용액(10ml)에 용해하여 실온에서 1시간 반응시킨 후, 아세트산으로 중화함으로써 방출된 에토돌락을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하고, 그 분석 결과를 에토돌락의 검량선과 비교하는 것에 의해 구하였다. 그 결과, 결합한 에토돌락 함량은 11.6%(w/w)이었다. 또한, 화합물 6 중, 유리 에토돌락은 미검출이었다.
화합물 6의 수용액(1mg/ml)을 사용하여 가우스 분포 분석을 실시해보니, 평균입경은 49 nm(volume　weighting)이었다. 따라서, 화합물 6은 수 중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 추정되었다.
실시예 7　
화합물 7(화합물 3과 인도메타신의 결합체)의 합성
실시예 3에서 얻어진 화합물 3(50mg)과 인도메타신(와코우쥰야쿠사 제조, 13.5mg)을 DMF(0.5ml)에 용해하고, 15℃에서 DMAP(0.5mg) 및 DIPC(0.012ml)를 부가하였다. 그 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 에탄올(1.5ml) 및 디이소프로필에테르(6ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 3ml)로 세정하였다. 얻어진 침전물을 아세토니트릴(3ml) 및 물(0.3ml)에 용해 후, 이온교환수지(다우케미컬사 제조다우웩스50(H+), 0.5ml)의 컬럼에 가하고, 아세토니트릴/물(10/1(v/v), 3ml)에 의해 용출하였다. 얻어진 용출 분획에 물(6ml)을 가한 후 아세토니트릴을 감압하에서 증류제거하였다. 그 후, 얻어진 분획을 동결건조하는 것에 의해 화합물 7(58mg)을 얻었다.
화합물 7에 결합한 인도메타신 함량은, 화합물 7(8.59mg)을 1몰/l의 수산화나트륨 수용액(10ml)에 용해하고, 그 용액을 실온에서 1시간 반응시킨 다음, 그 용액을 아세트산으로 중화함으로서 방출된 인도메타신의 분해물(4-클로로벤조산 제거 물질)을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하고, 그 분석 결과를 인도메타신으로부터 동일 처리하여 얻어진 동일 분해 물질의 검량선과 비교하는 것에 의해 구하였다. 그 결과, 결합한 인도메타신 함량은 13.3%(w/w)이었다. 또한, 화합물 7 중, 유리 인도메타신은 미검출이었다.
화합물 7의 수용액(1mg/ml)을 사용하여 가우스 분포 분석을 실시해보니, 평균입경은 61 nm(volume　weighting)이었다. 따라서, 화합물 7은 수 중에서 미셀을 형성하고 있는 것으로 추정되었다.
비교예 1　
비교 화합물 1(분자량 5,000의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 부분과 중합수가 30인 폴리아스파라긴산 부분으로 이루어지는 블록 공중합체와 독소루비신과의 아미드 결합체)의 합성
일본특허 제3268913호 공보에 따른 방법에 의해 제조한 메톡시폴리에틸렌 글리콜-폴리아스파라긴산 블록 공중합체(아스파라긴산의 중합수: 30, 240mg)를 DMF(10ml)에 용해 후, 35℃에서 N-히드록시숙신산이미드(197mg) 및 DIPC(0.267ml)를 부가하여 30분간 교반하였다. 이 반응 용액에 아세트산에틸(20ml) 및 디이소프로필에테르(100ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고, 아세트산에틸/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 10ml)로 세정하고, 또 감압하에서 건조하였다. 얻어진 침전물을 DMF(6ml)에 용해하고, 25℃에서 DMF(6ml)에 용해한 독소루비신 염산염(130mg)과 트리에틸아민(0.038ml)을 부가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액에 아세트산에틸(24ml) 및 디이소프로필에테르(96ml)를 부가하고, 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세트산에틸/디이소프로필에테르(1/4(v/v), 10ml)로 세정하고, 또 감압하에서 건조하였다. 얻어진 침전물을 아세토니트릴(30ml) 및 물(3ml)에 용해 후, 이온교환수지(다우케미컬사 제조　다우웩스50(H+), 5ml)의 컬럼에 가하고, 아세토니트릴/물(10/1(v/v), 15ml)에 의해 용출하였다. 얻어진 용출 분획에 물(36ml)을 가한 후 아세토니트릴을 감압하 증류제거하였다. 그 후, 얻어진 분획을 동결건조하는 것에 의해 비교 화합물 1(338 mg)을 얻었다.
비교 화합물 1에 결합한 독소루비신 함량은, 비교 화합물 1(5.16mg)에 1N 염산(1ml)을 부가하고 또 그 혼합물을 40℃에서 1시간 교반함으로써 방출된 독소루비신의 아글리콘(아드리아마이시논)을 HPLC(고속 액체 크로마토그래피)로 분석하고, 또 그 분석 결과를 동일 처리를 실시한 독소루비신으로부터 얻어진 아글리콘의 검량선과 비교하는 것에 의해 구하였다. 그 결과, 결합한 독소루비신 함량은 31.6%(w/w)이었다. 또한, 비교 화합물 1 중, 유리 독소루비신은 미검출이었다.
시험예 1　
효소 비존재하에서의 약물의 방출(독소루비신)
본 발명에 따른 고분자량 결합체인 화합물 2 및 화합물 4, 및 비교 화합물 1을 각각 PBS(인산완충 생리식염수; pH7.1)에 1mg/ml의 농도로 용해하고 37℃에서 배양하였다. 상기 고분자량 결합체로부터 방출된 독소루비신을 HPLC에 의해 분석하고 검량선을 사용하여 정량하였다. 고분자량 결합체 중의 약물 함유량으로부터 구해진 전체 약물량에 대한 정량치의 비를 도 1에 도시하였다.
도 1로부터 분명한 바와 같이, 본 발명에 따른 고분자량 결합체(화합물 2 및 화합물 4)는 가수분해효소가 없어도 유의하게 독소루비신을 방출하였다. 특히, 폴리아스파라긴산 부분을 지닌 화합물 2는, 글루타민산 부분을 지닌 화합물 4와 비교하여 더욱 빠르게 독소루비신을 방출하였다. 또한, 화합물 2에서, 독소루비신의 방출량이 24 시간 후에 감소하고 있는 것은 용액 중에 방출된 독소루비신이 용액 내에서 일부 분해하였기 때문으로 추정된다. 대조적으로, 아미드 결합을 갖는 비교 화합물 1로부터의 독소루비신 방출은 24시간 후에도 확인되지 않았다. 이들 결과는, 본 발명에 따른 고분자량 결합체의 효소 비존재하에서의 우수한 약물 방출 성능을 나타낸다.
시험예 2 　
효소 비존재하에서의 약물 방출( 베스타틴 메틸 에스테르)
본 발명에 따른 고분자량 결합체인 화합물 5를 PBS(인산완충 생리식염수; pH7.1)에 1mg/ml의 농도로 용해하고 37℃에서 배양하였다. 고분자량 결합체로부터 방출된 베스타틴 메틸 에스테르는 표준 곡선과 대조하여 HPLC에 의해 분석하고 정량하였다. 고분자량 결합체의 약물 함유량으로부터 구해진 전체 약물 양에 대한 정량치의 비를 도 2에 도시하였다.
도 2로부터 분명한 바와 같이, 본 발명에 따른 고분자량 결합체는 가수분해효소가 없어도 유의하게 베스타틴 메틸 에스테르를 방출하였다. 이 결과는, 본 발명에 따른 고분자량 결합체의 효소 비존재하에서의 우수한 약물방출 성능을 나타낸다.
시험예 3　
가수분해효소 비존재하에서의 약물의 방출( 에토돌락 , 인도메타신 )
화합물 6 및 7을 각각 PBS(인산완충 생리식염수; pH7.1)에 1mg/ml의 농도로 용해하고 37℃에서 배양하였다. 고분자량 결합체로부터 방출된 에토돌락 또는 인도메타신을, HPLC에 의해 분석하여 검량선을 사용하여 정량하였다. 고분자량 결합체의 약물 함유량으로부터 구해진 전체 약물양에 대한 정량치의 비를 도 3에 도시하였다.
도 3으로부터 분명한 바와 같이, 본 발명에 따른 고분자량 결합체는 가수분해효소가 없어도 유의하게 에토돌락 또는 인도메타신을 방출하였다. 이 결과는, 본 발명의 고분자량 결합체의 가수분해효소 비존재하에서의 우수한 약물방출 성능을 나타낸다.
시험예 4　
항종양 활성
마우스 피하에서 계대하고 있는 마우스 대장암 Colon26을 약 2mm 입방 단편으로 잘게 썰고, 이들 단편들을 트로카르(trocar)를 이용하여 자성 CDF1 마우스의 배측부 피하에 이식하였다. 종양 이식 후 8일째에 본 발명에 따른 고분자량 결합체(화합물 2, 화합물 4) 또는 대조약(비교 화합물 1, 독소루비신 염산염)을, 각각 독소루비신 환산으로 체중당 동량으로 되도록 마우스 꼬리 정맥 내에 단일회 투여하였다. 각 화합물은 5% 포도당 주사액에 용해하여 사용하였다. 투여 후, 종양의 장경(Lmm) 및 단경(Wmm)을, 칼리퍼(caliper)를 이용하여 계측하고, 종양체적을 식 (LxW2)/2에 의해 계산하였다. 하기 표 1은 투여 개시일의 종양체적에 대한 상대 종양 체적을 나타낸다.
Figure pct00017
대조 약물로서 사용된 독소루비신은 30mg/kg가 치사량이기 때문에, 본 시험에서는 15mg/kg의 용량으로 투여하여 항종양 시험을 실시하였다. 표 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 따른 고분자량 결합체는 독소루비신보다 투여량 폭이 광대하여 더욱 강한 항종양 효과를 나타내고 있다. 한편, 비교 화합물 1은 240 mg/kg의 투여량에 있어서도 전혀 항종양 효과를 나타내지 않았다.

Claims (24)

  1. 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기가, 하기 화학식(I)로 표시되는 치환기에 결합되어 있는 구조를 포함하는, 생리활성물질의 고분자량 결합체:
    -Ar-CR15R16-O-C(=O)-A　　　　(I)
    식중, Ar은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R15 및 R16은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내며; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄.
  2. 제 1항에 있어서, 아미노기를 갖는 생리활성물질이 아미노기를 통하여 결합되어 있는, 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식(II)로 표시되는 생리활성물질의 고분자량 결합체:
    Figure pct00018

    식중, R1은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R2는 결합기를 나타내며; R3은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R4는 하기 화학식(III)으로 표시되는 치환기를 나타내고;
    　-Ar1-CR17R18-O-C(=O)-A　　　　(III)
    식중, Ar1은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R17 및 R18은 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내며; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄;
    R5는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR6CONHR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내며; a는 5~11,500의 정수를 나타내며; d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 0~200의 정수를 나타내고; d+e는 1~200의 정수를 나타내고; 또 d+e+f+g+h+i+j는 2~200의 정수를 나타내며; 또 폴리아스파라긴산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있다.
  4. 제 3항에 있어서, R1이 (C1 내지 C3) 알킬기이고; R2가 (C2 내지 C6) 알킬렌기이며; R3이 (C1 내지 C3) 아실기이고; R4로서 화학식(III)에서 Ar1은 Ar1과 폴리머와의 결합이 CR17R18과의 결합에 대하여 오르토 위치 또는 파라 위치에 존재하는 페닐기이며; 또 a가 100~300의 정수이며; d, e, f, g, h, i 및 j가 각각 0~100의 정수이고; d+e는 1~100의 정수이며, 또 d+e+f+g+h+i+j가 6~100의 정수인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  5. 제 3항 또는 제 4항에 있어서, R1이 메틸기이고; R2가 트리메틸렌기이며; R3이 아세틸기이고; R4의 화학식(III)에서 R17 및 R18이 모두 수소원자이며; 또 R5가 -NR6CONHR7 이고, 이때 R6 및 R7은 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기 화학식(IV)로 표시되는 생리활성물질의 고분자량 결합체:
    Figure pct00019

    식중, R8은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R9는 결합기를 나타내며; R10은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R11은 하기 화학식(V)로 표시되는 치환기를 나타내고;
    -Ar2-CR19R20-O-C(=O)-A　　　　(V)
    식중, Ar2는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R19 및 R20은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내며; 또 A는 카복시기를 갖는 생리활성물질의 잔기 또는 아미노기를 갖는 생리활성물질의 잔기를 나타냄;
    R12는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR13CONHR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; b는 5~11,500의 정수를 나타내며; k는 1~200의 정수를 나타내고; m 및 n은 각각 0~200의 정수를 나타내며; 또 k+m+n은 2~200의 정수를 나타내고; 또 폴리글루타민산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있음.
  7. 제 6항에 있어서, R8이 (C1 내지 C3) 알킬기이고; R9가 (C2 내지 C6) 알킬렌기이며; R10이 (C1 내지 C3) 아실기이고; R11로서 화학식(V)에서 Ar2는 Ar2와 폴리머와의 결합이 CR19R20과의 결합에 대하여 오르토 위치 또는 파라 위치에 존재하는 페닐기이며; 또 b가 100~300의 정수이고; k가 1~90의 정수를 나타내며; m 및 n가 각각 0~90의 정수를 나타내고; 또 k+m+n은 6~90의 정수인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  8. 제 6항 또는 제 7항에 있어서, R8이 메틸기이고; R9가 트리메틸렌기이며; R10이 아세틸기이고; R11의 화학식(V)에서 R19 및 R20이 모두 수소원자이며; 또 R12가 -NR13CONHR14 이며, 이때 R13 및 R14가 모두 시클로헥실기 또는 이소프로필기인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  9. 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기를 히드록시벤질 알코올 유도체의 페놀성 히드록시 기에 에스테르 결합시키고; 또
    얻어진 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 카복시기를 갖는 생리활성물질의 카복시기에 결합시키거나, 또는 상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 아미노기를 갖는 생리활성물질의 아미노기에 카보닐 기를 통하여 결합시키는 것에 의해 얻을 수 있는, 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 생리활성물질이 항암제인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노기를 갖는 생리활성물질이 안트라사이클린계 항암제인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  12. 제 11항에 있어서, 안트라사이클린계 항암제가 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 피라루비신 또는 암루비신인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  13. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 생리활성물질이 생리활성 펩티드인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  14. 제 13항에 있어서, 생리활성 펩티드가 베스타틴 또는 그의 유도체인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  15. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 생리활성물질이 항염증제인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  16. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 카복시기를 갖는 생리활성물질이 인도메타신, 에토돌락 또는 그의 유도체인 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 고분자량 결합체가 수 중에서 미셀을 형성하는 생리활성물질의 고분자량 결합체.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체를 유효성분으로 하는 의약품.
  19. 제 10항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체를 유효성분으로 하는 항암제.
  20. 제 15항에 따른 생리활성물질의 고분자량 결합체를 유효성분으로 하는 항염증제.
  21. 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시기를 히드록시벤질 알코올 화합물의 페놀성 히드록시 기에 에스테르 결합시키고; 또
    상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 카복시기를 갖는 생리활성물질의 카복시기에 결합시키거나, 또는 상기 에스테르 화합물의 알코올성 히드록시기를 아미노기를 갖는 생리활성물질의 아미노기에 카보닐 기를 통하여 결합시키는 것을 포함하는 제 1항 또는 제 2항에 따른 생리활성물질의 고분자 유도체의 제조방법.
  22. 폴리에틸렌 글리콜 부분과 폴리아스파라긴산 부분 또는 폴리글루타민산 부분을 갖는 블록 공중합체의 측쇄 카복시 기가, 하기 화학식(VI)으로 표시되는 치환기에 결합되어 있는 구조를 갖는 화합물:
    -Ar-CR15R16-OH　　　　(VI)
    식중, Ar은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; 또 R15 및 R16은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타냄.
  23. 하기 화학식(II)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00020

    식중, R1은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R2는 결합기를 나타내며; R3은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R4는 하기 화학식(VII)로 표시되는 치환기를 나타내고;
    -Ar1-CR17R18-OH　　　　(VII)
    식중, Ar1은 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; R17 및 R18은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타냄;
    R5는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR6CONHR7로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R6 및 R7은 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; a는 5~11,500의 정수를 나타내며; d, e, f, g, h, i 및 j는 각각 0~200의 정수를 나타내고; d+e는 1~200의 정수를 나타내며; 또 d+e+f+g+h+i+j는 2~200의 정수를 나타내고; 또 폴리아스파라긴산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있다.
  24. 하기 화학식(IV)로 표시되는 화합물:
    Figure pct00021

    식중, R8는 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타내고; R9는 결합기를 나타내며; R10은 수소원자 또는 (C1 내지 C6) 아실기를 나타내고; R11은 하기 화학식(VIII)로 표시되는 치환기를 나타내고;
    -Ar2-CR19R20-OH　　　　(VIII)
    식중, Ar2는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 탄화수소기 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 방향족 헤테로시클릭 기를 나타내고; 또 R19 및 R20은 각각 독립하여 수소원자 또는 경우에 따라 치환기를 갖는 (C1 내지 C6) 알킬기를 나타냄;
    R12는 경우에 따라 치환기를 갖는 히드록시메틸페녹시기, (C1 내지 C30) 알콕시기, (C1 내지 C30) 아르알킬옥시기, (C1 내지 C30) 알킬아미노기, 디(C1 내지 C30) 알킬아미노기, 보호된 카복시기를 갖는 아미노산 및 -NR13CONHR14로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 나타내고, 이때 R13 및 R14는 동일하여도 상이하여도 좋고, (C3 내지 C6) 고리상 알킬기 또는 삼급 아미노기로 치환되어 있어도 좋은 (C1 내지 C5) 알킬기를 나타내고; b는 5~11,500의 정수를 나타내며; k는 1~200의 정수를 나타내고; m 및 n은 각각 0~200의 정수를 나타내며; 또 k+m+n은 2~200의 정수를 나타내고; 또 폴리글루타민산의 각 단위는 임의 순서로 결합되어 있음.
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