JP7289155B2 - 妊婦又は妊娠可能性のある女性に対して投与するための医薬組成物 - Google Patents
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Description
[2] 前記粒子が、ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を含むミセルである、項目1に記載の医薬組成物。
[3] 前記ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体が、以下の一般式(I)または(II):
R1a及びR1bは、水素原子、水酸基又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1-12アルキル基又はC1-12アルコキシ基を表し、
L1は-(CH2)b-NH-を表し、bは1~5の整数であり、
L2は-(CH2)c-CO-を表し、cは1~5の整数であり、
R2a、及びR2cは、出現ごとに独立して、存在しないか、又はメチレン基を表し、
R2b及びR2dは、カルボキシ基又は任意のアミノ酸側鎖を表し、
R3は、水素原子、保護基、疎水性基又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、オキシベンジル基、-NH-(CH2)a-X基又は開始剤残基を表し、ここで、aは1~5の整数であり、Xは、一級、二級、三級アミン又は四級アンモニウム塩の内の1種類又は2種類以上を含むアミン化合物残基、又は、アミンでない化合物残基であり、
mは20~2,000の整数であり、
nは1~200の整数である)
で表されるブロック共重合体であり、前記治療薬が、該ブロック共重合体のR2b及びR2dを介して配位されるか、又は直接若しくはリンカーを介して結合される、項目2に記載の医薬組成物。
[4] 前記粒径が、25~75nmである、項目1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[5] 前記治療薬のみで投与された場合に妊婦に対して禁忌となる用法及び/又は用量で前記治療薬が投与される、項目1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[6] 前記治療薬が、抗癌薬、抗炎症薬、抗高血圧薬、向精神薬からなる群から選ばれる、項目1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[7] 前記抗癌薬が、白金製剤である、項目6に記載の医薬組成物。
[8] 前記白金製剤が、前記ブロック共重合体の1又は2個のカルボキシレート基との配位結合を介して形成される、項目7に記載の医薬組成物。
[9] 前記治療薬が抗炎症薬であり、流産防止用である、項目1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[10] 前記抗炎症薬が、非ステロイド性抗炎症剤である、項目9に記載の医薬組成物。
[11] 前記治療薬が抗高血圧薬であり、妊娠高血圧薬治療用である、項目1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[12] 前記抗高血圧薬が、スタチン系抗高血圧薬である、項目11に記載の医薬組成物。
[13] 前記医薬組成物が、胎児薬害低減用医薬組成物である、項目1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[14] 前記医薬組成物が、胎盤関門透過低減用医薬組成物である、項目1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
[15] 以下の一般式(I)または(II):
R1a及びR1bは水素原子、水酸基又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1-12アルキル基又はC1-12アルコキシ基を表し、
L1は-(CH2)b-NH-を表し、bは1~5の整数であり、
L2は-(CH2)c-CO-を表し、cは1~5の整数であり、
R2a及びR2cは、各出現ごとに独立して、存在しないか、又はメチレン基を表し、
R2b及びR2dは、カルボキシ基又は任意のアミノ酸側鎖を表し、
R3は、水素原子、保護基、疎水性基又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、オキシベンジル基、-NH-(CH2)a-X基又は開始剤残基を表し、ここで、aは1~5の整数であり、Xは、一級、二級、三級アミン又は四級アンモニウム塩の内の1種類又は2種類以上を含むアミン化合物残基、又は、アミンでない化合物残基であり、
mは20~2,000の整数であり、
nは1~200の整数である)
で表されるブロック共重合体に、薬物が、該ブロック共重合体のR2b及びR2dを介し、直接またはリンカーを介して結合された薬物複合化ブロック共重合体であって、前記薬物が、インドメタシン又はシンバスタチンである、前記薬物複合化ブロック共重合体。
[16] 項目15に記載音薬物複合化ブロック共重合体により形成されたミセルを含む医薬組成物であって、粒径が、動的光散乱法により測定した場合に20~100nmである、前記医薬組成物。
[17] 前記薬物としてインドメタシンを含み、前記医薬組成物が、流産防止用の医薬組成物である、項目16に記載の医薬組成物。
[18] 前記薬物としてシンバスタチンを含み、前記医薬組成物が、妊娠高血圧治療用の医薬組成物である、項目16に記載の医薬組成物。
[19] 治療薬が結合又は配位されたポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を含み、妊婦又は妊娠可能性のある女性に対し投与するためのミセルの製造方法であって、
前記ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を、水中で再構成する工程、及び、
分画分子量10,000~100,000の透析膜を用いて限外ろ過を行って、20~100nmの粒径を有するミセルを取得する工程、
を含む、前記製造方法。
[20] 前記治療薬が、抗癌薬、抗炎症薬、抗高血圧薬、向精神薬からなる群から選ばれる、項目19に記載の製造方法。
[21] 前記ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体が、以下の一般式(1-a)または(1-b):
R1a及びR1bは水素原子、水酸基又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1-12アルキル基又はC1-12アルコキシ基を表し、
L1は-(CH2)b-NH-を表し、bは1~5の整数であり、
L2は-(CH2)c-CO-を表し、cは1~5の整数であり、
R2a及びR2cは、各出現ごとに独立して、存在しないか、又はメチレン基を表し、
R2b及びR2dは、カルボキシ基又は任意のアミノ酸側鎖を表し、
R3は、水素原子、保護基、疎水性基又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、オキシベンジル基、-NH-(CH2)a-X基又は開始剤残基を表し、
ここで、aは1~5の整数であり、Xは、一級、二級、三級アミン又は四級アンモニウム塩の内の1種類又は2種類以上を含むアミン化合物残基、又は、アミンでない化合物残基であり、
mは20~2,000の整数であり、
nは1~200の整数である)
で表されるブロック共重合体であり、前記治療薬が、前記ブロック共重合体のR2b又はR2dを介して配位されるか、あるいは直接又はリンカーを介して結合される、項目19又は20に記載の製造方法。
[22] 妊婦又は妊娠可能性のある女性における疾患の治療又は予防に使用するための治療薬が結合又は配位された親水性ポリマーを表面に有する粒子であって、粒径が、動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである、前記粒子。
[23]妊婦又は妊娠可能性のある女性において、流産又は早産の防止、予防又は治療に使用するための抗炎症薬が結合又は配位された親水性ポリマーを表面に有する粒子であって、粒径が、動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである、前記粒子。
[24]妊婦又は妊娠可能性のある女性において、妊娠高血圧の予防又は治療に使用するための抗高血圧薬が結合又は配位された親水性ポリマーを表面に有する粒子であって、粒径が、動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである、前記粒子。
[25] 胎児の薬害が低減される、項目22~24のいずれか一項に記載の粒子。
[26] 胎盤関門透過性が低減される、項目22~24のいずれか一項に記載の粒子。
[27] 妊婦又は妊娠可能性のある女性において疾患を治療又は予防する方法であって、妊婦又は妊娠可能性のある女性に、治療薬が結合又は配位された親水性ポリマーを表面に有する粒子を投与することを含み、ここで前記粒子の粒径が、動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである、前記方法。
[28] 妊婦又は妊娠可能性のある女性において、流産又は早産の防止、予防又は治療するための方法であって、抗炎症薬が結合又は配位された親水性ポリマーを表面に有する粒子を、妊婦又は妊娠可能性のある女性に投与することを含み、ここで粒径が、動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである、前記方法。
[29] 妊婦又は妊娠可能性のある女性において、妊娠高血圧の予防又は治療するための方法であって、抗高血圧薬が結合又は配位された親水性ポリマーを表面に有する粒子を、妊婦又は妊娠可能性のある女性に投与することを含み、ここで粒径が、動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである、前記方法。
[30] 胎児の薬害が低減される、項目27~29のいずれか一項に記載の方法。
[31] 胎盤関門透過性が低減される、項目27~29のいずれか一項に記載の方法。
[32] 妊婦又は妊娠可能性のある女性における疾患の治療又は予防に使用するための医薬の製造のための、治療薬が結合又は配位された親水性ポリマーを表面に有し、粒径が動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである粒子の使用。
[33] 妊婦又は妊娠可能性のある女性において、流産又は早産の防止、予防又は治療するための医薬の製造のための、治療薬が結合又は配位された粒子であって、親水性ポリマーを表面に有し、粒径が動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである粒子の使用。
[34]妊婦又は妊娠可能性のある女性において、妊娠高血圧の予防又は治療するための医薬の製造のための、治療薬が結合又は配位された粒子であって、親水性ポリマーを表面に有し、粒径が動的光散乱法により測定した場合に10~100nmである粒子の使用。
[35] 胎児の薬害が低減される、項目32~34のいずれか一項に記載の使用。
[36] 胎盤関門透過性が低減される、項目32~34のいずれか一項に記載の使用。
R1a及びR1bは水素原子、水酸基、又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1-12アルキル基又はC1-12アルコキシ基を表し、
L1は-(CH2)b-NH-を表し、bは1~5の整数であり、
L2は-(CH2)c-CO-を表し、cは1~5の整数であり、
R2a、及びR2cは、出現ごとに独立して、存在しないか、又はメチレン基を表し、
R2b及びR2dは、カルボキシ基又は任意のアミノ酸側鎖を表し、
R3は、水素原子、保護基、疎水性基又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、オキシベンジル基、-NH-(CH2)a-X基又は開始剤残基を表し、ここで、aは1~5の整数であり、Xは、一級、二級、三級アミン又は四級アンモニウム塩の内の1種類又は2種類以上を含むアミン化合物残基、又は、アミンでない化合物残基であり、
mは20~2,000の整数であり、
nは1~200の整数である)
で表されるブロック共重合体を使用することができる。治療薬は、R2b及びR2dにおいて、直接またはリンカーを介して結合されるか、又は配位される。
cは1又は2であり、L3は、C1-C6アルキレンを表す)
本発明に係るインドメタシン結合ブロック共重合体は、水中で自己組織化し、ミセルを形成することができる。
R1a、R3、R4、m、n、bは、本明細書において既に定義された通りであり、
kは、導入される架橋の数を表し、kは、0~199の整数であり、
cは1又は2であり、L3は、C1-C6アルキレンを表す。)。また本発明の別の態様では、フルフリル基が導入された本発明の化合物をミセル化し、1,1-(メチレンジ-4,1-フェニレン)ビスマレイミド(BMI)の添加により架橋されたミセルに関してもよい。
R1a、R3、R4、m、n、bは、本明細書において既に定義された通りであり、
cは1又は2である)。
本発明の別の態様は、本発明に係るシンバスタチン結合ブロック共重合体を水中で自己組織化して形成させたミセルに関する。
治療薬が結合又は配位されたポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を、水中で再構成する工程、及び、
分画分子量10,000~100,000透析膜を用いて限外ろ過を行って、20~100nmの粒径を有するミセルを取得する工程、
を含む。さらに膜サイズ0.15~0.3のフィルターを通して精製する工程を含んでもよい。ミセルのサイズは、動的散乱法を用いることにより測定することができる。
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。
この実施例では、サイズの異なる高分子ミセルおよび低分子化合物の胎盤および胎児への集積性を、妊娠モデルマウスを用いた蛍光分析、元素分析および質量分析により評価した。
蛍光標識された2種類(粒径30nm及び70nm、粒径30nmのミセルはAlexa-555標識、粒径70nmのミセルはAlexa647標識)のダハプラチン内包ミセルを調製した(非特許文献2:H. Cabral et. al., Nat. Nanotech. 6 (2011) 815-823)。
妊娠後14日目のマウスに2種類のダハプラチン内包ミセル(粒径30nm及び70nm)の混合溶液を投与した。投与48時間後に胎盤と胎児と摘出し、凍結サンプルを調製した。その後、凍結切片(厚さ:10mm)を作製し、ヘキストにより核染色を行った。ヘキスト由来の蛍光(図1A)、及びミセルの標識(Alexa 555及びAlexa647)由来の蛍光(図1B及びC)を測定した。次いで、ダハプラチン内包ミセル(粒径30nm)が投与された妊娠マウスから取得された胎児の凍結切片中における白金、鉄、カリウム、カルシウムの分布をシンクロトロン(Spring-8)により測定した(図2)。図1の結果から、2種類のダハプラチン内包ミセル(粒径30nm及び70nm)が胎児(F)に集積していないことが確認された。粒径30nmのダハプラチン内包ミセルでは、胎児(F)への集積は見られなかったものの、胎盤の胎児側のラビリンス(labyrinth)(L)層までミセルの集積がみられた。粒径70nmのダハプラチン内包ミセルでは、胎盤の母体側の脱落膜(dedidua)(D)層までの集積がみられたが、D層とL層の間にある海綿状栄養膜細胞(spongiotrophoblast)(S)層への集積は見られなかった。この結果より、薬剤のサイズを精密に設計することにより胎盤内分布を制御できることが示された。図2のからは、ダハプラチン由来の白金元素が胎児内に見られないことから、薬剤のサイズを30nm以上にすることにより胎盤の通過が抑制されたことが示された。
この実施例では、サイズの異なる高分子ミセルおよび低分子化合物、ポリマーのヒト胎盤における透過性を、ヒト胎盤灌流モデルを用いて評価した。
実施例1のダハプラチン内包ミセルの調製に従い、蛍光標識された粒径30nm及び70nmのダハプラチン内包ミセルを調製した。末端にアジド基を有する8分岐PEG(分子量:40kDa、10nmサイズ(動的光散乱法)、20mg、0.50μmol)をDMSO(1.0mL、20mg/mL)に溶解し、Cy3-DBCO(7.0mg、6.0μmol)を添加し-20°Cで一晩反応させた。その後、純水に対する透析(MWCO:6,000-8,000)および凍結乾燥によりCy3標識8armPEGを得た。
胎盤を通過する物質の大きさを同定するために、PEG被覆金ナノ粒子(NP)の10、20、及び30nm(5 mL, Nanocs, Inc., USA)を用いて、実施例2-1と同様にex vivoヒト胎盤潅流実験を行った。10nm金NPを潅流すると、胎児側からの金ナノ粒子の検出量は時間依存的に増加し、60分後に投与量の4.58%に達した。また、20nmのGold NPを潅流した場合、胎児側からの検出線量は2.21%であった。一方、30nmのGoldナノ粒子を潅流した場合、胎児側からの検出線量は60分後に投与線量の0.05%であった。結果を図5Bに示す。これらの結果は、材料が胎盤を通過するために20nmから30nmの間のサイズのカットオフがあり得ることを示唆する。
この実施例では、インドメタシン内包ミセルの構築に向けて、ブロック共重合体の合成およびミセルの調製を行った。
実験方法
既報(非特許文献6:M. Yokoyama et. al., Makromol. Chem. 190 (1989) 2041-2054)に従い、PEG(分子量:12,000Da)の一級アミンを開始剤とするNCA重合法によりPEG-poly(β-benzyl-L-aspartate)(PEG-PBLA)を合成した。その後、下記のスキームに従い4-アミノ-1-ブタノールおよび2-アミノメチルフランとPBLA鎖とのアミノリシス反応によりPEG-poly(Asp-Furan-OH)(PEG-P(Asp-furan-OH))を合成した。
この実施例では、インドメタシン内包ミセルの安定性の指標として、界面活性剤の添加後のミセルの散乱光強度、および生理塩条件とエンドソーム内pH条件下でのインドメタシン放出量を測定した。
実験方法
界面活性剤の1つであるドデシルスルホン酸ナトリウム(SDS)をミセル溶液に添加することにより安定性の指標とした。具体的には、SDS(20g)を純水(80mL)に溶解し65°Cで撹拌した。その後、SDS溶液に純水(100mL)を添加し、20%SDS水溶液とした。調製した20%SDS水溶液(10μL)をミセル溶液(70μL)に添加し、撹拌後にDLSによりサイズ、多分散度および散乱光強度(derived count rate (DCR))を測定した。
また、生理塩条件およびエンドソーム内pH条件下でのインドメタシン放出量を測定することにより安定性の指標とした。具体的には、インドメタシン内包ミセルを純水に対して透析(MWCO:3,500Da)し、透析後のサンプル内のインドメタシン量をHPLC法により測定した。
この実施例では、インドメタシン内包ミセルからのインドメタシンの放出を、マクロファージ細胞内におけるインドメタシン量を測定することにより評価した。
マクロファージ細胞(RAW246.7細胞)の培養については、細胞培養用6ウェルプレートに200,000cells/mLの濃度で細胞を播種し、10%ウシ胎児血清(FBS)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有DMEM内で24時間培養した。その後、実施例4で作成されたインドメタシン内包ミセル(インドメタシン量:0.5mg/mL:ミセル径:約40nm、架橋有)とインドメタシン単体(0.5mg/mL)をそれぞれ添加し、24、48、72時間後に細胞をPBSにより洗浄し、2%SDS(1mL)を添加し細胞懸濁液を作製した。溶液中のインドメタシン量をHPLC法により測定した(図9)。図9より、インドメタシン内包ミセル(CL)からのインドメタシン放出量がインドメタシン単体(FD)の取り込み量と同程度であることから、マクロファージ内のエステル分解酵素によるミセル内のエステル結合の開裂、その結果としての効率的なインドメタシンの放出が示唆された。
この実施例では、サイズの異なる高分子ミセルおよび低分子化合物、ポリマーのヒト胎盤における透過性を、ヒト胎盤灌流モデルを用いて評価した。
ヒト胎盤灌流モデルについては非特許文献3(K. Shintaku et. al., Drug Metab. Dispos. 37 (2009) 962)非特許文献4(J. R. Huston et. al., Clin. Pharmacol. Ther. 90 (2011) 67)に従い作製した。具体的には、東大病院の産婦人科から提供されたヒト胎盤の母体側にニードル(18ゲージ)を、胎児側の静脈と動脈にそれぞれニードル(18ゲージ)を導入し、非特許文献5(M. Nagai et. al., Drug Metab. Dispos. 41 (2013) 2124)に従い作製したKrebs-Ringer炭酸バッファーを37°Cで30分間灌流した(母体側の流速:15mL/min、胎児側の流速:3ml/min)。ここで、バッファーは過酸化水素水と塩化鉄の酸化還元反応により生成した酸素により飽和させた。その後、実施例4で作成されたインドメタシン内包ミセル(インドメタシン量:2mg/L:ミセル径:約40nm、架橋有)とインドメタシン単体(2mg/L)を60分間灌流し、胎児側の静脈からの溶液を5分ごとに回収した。回収したサンプル中のインドメタシン量をHPLC法により定量した(図10)。インドメタシン(IND)を還流させた場合、60分後の通過率は17.6%であった(n=3)。一方、インドメタシン内包ミセル(IND/m)を還流させた場合、60分後の通過率は0.03%であった(n=3)(p<0.05)。図10の結果より、インドメタシン単体が胎盤を透過したがミセルが胎盤を透過しなかったことから、薬剤のサイズを30nm以上にすることにより、薬剤のヒト胎盤の通過が抑制されたことが示唆された。
妊娠18日及び19日目の朝に、蛍光標識インドメタシンミセル(IND用量/kgとして10mg)を妊娠マウスの尾静脈から投与した。1時間後、4時間後、8時間後、及び24時間後に、マウスを安楽死させ、脳、肺、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、両腎臓、胎児、臍帯、胎盤、羊膜、子宮体部、子宮頸部、大腿筋、大腿骨を回収し、そしてIVISイメージングシステムを用いて薬剤分布を評価した。図11Aは、回収された臓器の配置位置を示す。図11B~Eは、投与の1時間後、4時間後、8時間後、及び24時間後における蛍光を示す。これらの実験により、インドメタシンミセルが、肝臓、腎臓、脾臓、子宮体、及び胎盤に分布し、そして各時点で胎児には到達していないことが示された。
妊娠18日及び19日目の朝に、インドメタシン(IND用量/kgとして1mg)及びを妊娠マウスの尾静脈から投与した。1時間後、4時間後、8時間後、及び24時間後に、マウスを安楽死させ、胎児、胎盤、子宮体部、子宮、腎臓、肝臓及び脾臓を回収した。サンプルをホモジナイズし、そして組織中のインドメタシン濃度をHPLCにより計測した。インドメタシンミセル投与群では、組織中における遊離インドメタシンと、ミセル状態のインドメタシンを合計量として検出した。なぜなら、インドメタシンミセルはホモジナイズするために水酸化ナトリウムを使用した場合に分解するからである。遊離インドメタシン群では、24時間後に母体への投与量の0.57%が胎児から検出され、これが最大値であった。一方、インドメタシンミセル群では、母体への投与量の0.013%のみが胎児に分布し、これも24時間後が最大値であった。したがって、インドメタシンミセル投与は、遊離インドメタシン投与に比較して、(E)胎児への分布量を有意に低下させ(p<0.05)、そしてこれによりインドメタシンミセルが、マウスの胎盤を通過しないことが示された。さらに、(A)腎臓、(B)肝臓、(C)脾臓、及び(D)胎盤などの臓器では、24時間内で検出されたインドメタシン量は、臓器ダメージを引き起こすほどの量ではなかった(図12A~E)。
この実施例では、インドメタシン内包ミセルによる早産抑制効果および毒性を、早産モデルマウスを用いて評価した。
早産モデルマウスは既報 (L. L. Reznikov et. al., Biol. Reprod. 60 (1999) 1231-1238)に従い、リポ多糖 (LPS)を子宮頸管に投与する方法により作成した。具体的には、妊娠15日目にLPS(3μg/mouse)をマウス経口投与用のソフトチューブを介して膣内腔に投与した。
その後、妊娠15、16、17、18日目にインドメタシン内包ミセル(10mg/kg:ミセル径:約40nm、架橋有/無)とインドメタシン単体(1mg/kg)と投与し、妊娠19日目までの分娩を早産とした。また、妊娠19日目に開腹し、胎児の生存率を測定した。結果を図13に示す。
この実施例では、妊娠高血圧の治療に向けて、ブロック共重合体へのシンバスタチンの導入およびミセルの調製を行った。
非特許文献7 (A. Harada and K. Kataoka, Macromolecules 28 (1995) 5294-5299)に従い、PEG (分子量: 12,000 Da)の一級アミンを開始剤とするNCA重合法によりPEG-ポリ(β-ベンジル-L-アスパラテート)(PEG-PBLA)を合成し、側鎖構造のベンジル基を脱保護することによりPEG-poly(L-aspartate) (PEG-PAsp)を合成した。下記のスキームの通り、PEG-PAspのカルボキシル基とシンバスタチンのヒドロキシル基のエステル化によりポリマーへのシンバスタチンの導入を行った。
1H-NMRよりシンバスタチンの導入量は1.2mg/(mg polymer)であった。また、DLS測定よりサイズが35nm、PDIが0.23のミセルが得られたことが確認された。
この実施例では、シンバスタチン内包ミセルによる降圧効果および毒性を、妊娠高血圧モデルマウスを用いて評価した。
妊娠高血圧モデルマウスは既報 (C. C. Zhou et. al., Nat. Med. 14 (2008) 855-862)に従い、アンギオテンシンII(AngII)を投与する方法により作成した。具体的には、妊娠10日目から17日目まで、妊娠マウスに皮下ポンプ(流速:1.0μL/h)を介してAngII(1.5g/kg)を投与し、高血圧のモデルとした。
図14より、薬剤投与群において未投与群よりも血圧が低下していることから、スタチン製剤による血圧低下が確認された。また、シンバスタチン内包ミセル群においてAng II投与前と同程度の血圧を示したことから、ミセル内のエステル結合の開裂、その結果としての薬剤の徐放性の効果が示唆された。図15より、シンバスタチン内包ミセル群(AngiI-Simvastatin Micelle)において胎児の体重がAng II未投与群(NS-NS)と同程度であったことから、高血圧の解消による胎盤機能の改善が示唆され、ミセル化によるサイズの増大、その結果としての胎児への集積量の減少も示唆された。図16より、シンバスタチン内包ミセル群において尿中アルブミン量の増加が抑制されたことから、高血圧の解消による腎機能の改善が示唆された。
Claims (18)
- 治療薬が結合又は配位されたポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を表面に有し、1,1-(メチレンジ-4,1-フェニレン)ビスマレイミドで架橋された粒子を含む、妊婦又は妊娠可能性のある女性に対し投与するための医薬組成物であって、
前記ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体が、以下の一般式(I)または(II):
R1a及びR1bは水素原子、水酸基又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1-12アルキル基又はC1-12アルコキシ基を表し、
L1は-(CH2)b-NH-を表し、bは1~5の整数であり、
L2は-(CH2)c-CO-を表し、cは1~5の整数であり、
R2a及びR2cは、それぞれ出現ごとに独立して、存在しないか、又はメチレン基を表し、
R2b及びR2dは、カルボキシ基又は任意のアミノ酸側鎖を表し、
R3は、水素原子、保護基、疎水性基又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、オキシベンジル基、-NH-(CH2)a-X基又は開始剤残基を表し、ここで、aは1~5の整数であり、Xは、一級、二級、三級アミン又は四級アンモニウム塩の内の1種類又は2種類以上を含むアミン化合物残基、又は、アミンでない化合物残基であり、
mは20~2,000の整数であり、
nは1~200の整数である)
で表されるブロック共重合体であり、前記治療薬が、該ブロック共重合体のR2b及びR2dを介して配位されるか、あるいは直接またはリンカーを介して結合され、
粒径が、動的光散乱法により測定した場合に25~100nmである、前記医薬組成物。 - 前記粒径が、25~75nmである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬のみで投与された場合に妊婦に対して禁忌となる用法及び/又は用量で前記治療薬が投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬が、抗癌薬、抗炎症薬、抗高血圧薬、及び向精神薬からなる群から選ばれる、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌薬が、白金製剤である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記白金製剤が、前記アミノ酸側鎖の1又は2個のカルボキシレート基との配位結合を介して形成される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬が抗炎症薬であり、流産防止用である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗炎症薬が、非ステロイド性抗炎症剤である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記治療薬が抗高血圧薬であり、妊娠高血圧薬治療用である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗高血圧薬が、スタチン系抗高血圧薬である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、胎児薬害低減用医薬組成物である、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、胎盤関門透過低減用医薬組成物である、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 以下の一般式(I)または(II):
R1a及びR1bは、水素原子、水酸基又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1-12アルキル基又はC1-12アルコキシ基を表し、
L1は-(CH2)b-NH-を表し、bは1~5の整数であり、
L2は-(CH2)c-CO-を表し、cは1~5の整数であり、
R2a及びR2cは、それぞれ出現ごとに独立して、存在しないか、又はメチレン基を表し、
R2b及びR2dは、カルボキシ基又は任意のアミノ酸側鎖を表し、
R3は、水素原子、保護基、疎水性基又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、オキシベンジル基、-NH-(CH2)a-X基又は開始剤残基を表し、ここで、aは1~5の整数であり、Xは、一級、二級、三級アミン又は四級アンモニウム塩の内の1種類又は2種類以上を含むアミン化合物残基、又は、アミンでない化合物残基であり、
mは20~2,000の整数であり、
nは1~200の整数である)
で表されるブロック共重合体に、薬物が、該ブロック共重合体のR2b及びR2dを介し、直接またはリンカーを介して結合され、1,1-(メチレンジ-4,1-フェニレン)ビスマレイミドで架橋された薬物複合化ブロック共重合体であって、前記薬物が、インドメタシン又はシンバスタチンである、前記薬物複合化ブロック共重合体。 - 請求項13に記載の薬物複合化ブロック共重合体により形成されたミセルを含む医薬組成物であって、粒径が、動的光散乱法により測定した場合に20~100nmである、前記医薬組成物。
- 前記薬物としてインドメタシンを含み、前記医薬組成物が、流産防止用の医薬組成物である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記薬物としてシンバスタチンを含み、前記医薬組成物が、妊娠高血圧治療用の医薬組成物である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 治療薬が結合又は配位されたポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を含み、妊婦又は妊娠可能性のある女性に対し投与するためのミセルの製造方法であって、
前記ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を、水中で再構成する工程、
再構成されたポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体を1,1-(メチレンジ-4,1-フェニレン)ビスマレイミドで架橋する工程、
及び、
分画分子量10,000~100,000の透析膜を用いて限外ろ過を行って、20~100nmの粒径を有するミセルを取得する工程、
を含み、ここで前記ポリエチレングリコール-ポリアミノ酸ブロック共重合体が、以下の一般式(I)または(II):
R1a及びR1bは水素原子、水酸基又は未置換もしくは置換された直鎖もしくは分枝のC1-12アルキル基又はC1-12アルコキシ基を表し、
L1は-(CH2)b-NH-を表し、bは1~5の整数であり、
L2は-(CH2)c-CO-を表し、cは1~5の整数であり、
R2a及びR2cは、それぞれ出現ごとに独立して、存在しないか、又はメチレン基を表し、
R2b及びR2dは、カルボキシ基又は任意のアミノ酸側鎖を表し、
R3は、水素原子、保護基、疎水性基又は重合性基を表し、
R4は、水酸基、オキシベンジル基、-NH-(CH2)a-X基又は開始剤残基を表し、ここで、aは1~5の整数であり、Xは、一級、二級、三級アミン又は四級アンモニウム塩の内の1種類又は2種類以上を含むアミン化合物残基、又は、アミンでない化合物残基であり、
mは20~2,000の整数であり、
nは1~200の整数である)
で表されるブロック共重合体であり、前記治療薬が、前記ブロック共重合体のR2b及びR2d基との配位結合、あるいは直接又はリンカーを介した結合を介して結合される、前記製造方法。 - 前記治療薬が、抗癌薬、抗炎症薬、抗高血圧薬、及び向精神薬からなる群から選ばれる、請求項17に記載の製造方法。
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