JPWO2008035748A1 - 血液分析装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、血液中のグルコースおよびグリコヘモグロビンの濃度を測定する血液分析装置Ｘに関する。この血液分析装置Ｘは、グルコースおよびグリコヘモグロビンの濃度測定を、一回の血液１３のサンプリングにより行なうように構成されている。好ましくは、血液分析装置Ｘは、グルコースおよびグリコヘモグロビンの濃度測定のための試料調製を、一回の試料調製により同時に行なうように構成される。血液分析装置Ｘは、グリコヘモグロビンの測定のための血液試料の希釈とグルコースの測定のための血液試料の希釈とを同一の希釈液を用いて行なうように構成してもよい。

Description

本発明は、血液試料に含まれるグルコースやグリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）を測定するための血液分析装置に関する。

糖尿病のスクリーニング検査および治療を行なうために、血液中のグルコースやグリコヘモグロビンを測定することが行なわれている。

血液中のグルコースを測定する方法としては、電極法と呼ばれる方法がある。この方法は、血液試料中のグルコース濃度に相関した情報を、血液試料に接触させた電極に出力させ、この出力に基づいてグルコース濃度を演算する方法である（たとえば特許文献１，２参照）。電極法は、その演算手法により、平衡点法(エンドポイント法)、微分法(レート法)に大別することができる。平衡点法は、電極からの出力の経時的変化が一定値に漸近するときの平衡値に基づいてグルコース濃度を演算する方法である。一方、微分法は、出力をn回微分(nは正の整数)したときの極大値に基づいてグルコース濃度を演算する方法である。また、電極法としては、平衡点法における演算結果と微分法における演算結果とを関連付ける方法もある。

一方、グリコヘモグロビンを測定する方法としては、液体クロマトグラフィ法が広く利用されている（たとえば特許文献３，４参照）。この方法では、グリコヘモグロビンは、溶離時間と溶出量（たとえば吸光度などの光学的情報）との関係を示すクロマトグラムに基づいて、ヘモグロビン量におけるグリコヘモグロビンの占める割合として演算される。

ところで、臨床現場においては、糖尿病の治療を行なうために、グルコースおよびグリコヘモグロビンの双方を測定することが行なわれている。そのため、グルコースおよびグリコヘモグロビンの双方を測定することができる分析装置および分析システムが開発・販売されている。

グルコースおよびグリコヘモグロビンの双方を測定するための分析装置としては、グルコースを測定するための機構と、グリコヘモグロビンを測定するための機構とを１つの装置として一体化させたものがある（「ＤＭ−ＪＡＣＫ」：協和メディックス株式会社製）。この分析装置は、グルコース測定方法として生化学法である酵素法を採用し、グリコヘモグロビン測定方法としては免疫法を採用したものである。

一方、図１１に示したように、グルコースおよびグリコヘモグロビンの双方を測定するための分析システム９としては、グルコース測定装置９０と、グリコヘモグロビン測定装置９１とを連結して使用するものがある（「ＨＡ７０／ＧＡ７０簡易搬送システム」：アークレイ株式会社製、「ＨＬＣ７２３ Ｇ８」（東ソー株式会社製）と「ＧＡ０８」（株式会社Ａ＆Ｔ製）とを組み合わせたシステム）。

これらのシステム９は、グルコース測定装置９０として電極法を採用してグルコースを測定するものが使用され、グリコヘモグロビン測定装置９１としてＨＰＬＣ法を採用してグリコヘモグロビンを測定するものが使用されている。分析システム９は、グルコース測定装置９０とグリコヘモグロビン測定装置９１とを連結するとともに、それらの装置９０，９１において１つの検体搬送機構９２を共用したものである。検体搬送機構９２は、グルコース測定装置９０において採血管９３から検体を採取可能な位置から、グリコヘモグロビン測定装置９１において採血管９３から検体を採取可能な位置に、採血管９３を移動させるように構成されている。すなわち、分析システム９では、グルコース測定装置９０において採血管９３から採取した検体を反応槽９４に導入してグルコース濃度の測定を行う一方で、グリコヘモグロビン測定装置９１において採血管９３から採取した検体をインジェクションバルブ９５に導入しグリコヘモグロビンの測定を行うに構成されている。

しかしながら、従来の分析装置および分析システム９は、グルコース濃度の測定を行なうために検体のサンプリングおよび試料の調製と、グリコヘモグロビン濃度の測定を行なうために検体のサンプリングおよび試料の調製と、を個別に行なっている。すなわち、従来の分析装置および分析システム９では、グルコースおよびグリコヘモグロビンの双方の濃度測定を行なうことができるものの、それらの成分の濃度測定を行なうために検体のサンプリングおよび試料の調製を２回ずつ行う必要がある。そのため、従来の分析装置および分析システム９は、装置あるいはシステムの構成が複雑になる上に、装置あるいはシステムが大型化してしまう。とくに、分析システム９は、既存の２つの装置９０，９１を単に連結したものであるため、ユーザは２台の装置を使用するのと同等な負担を強いられる。すなわち、グルコース測定装置９０とグリコヘモグロビン測定装置９１とを個別にオペレーションしてグルコース濃度およびグリコヘモグロビン濃度を測定し、またそれらの装置９０，９１を個別にメインテナンスする必要がある。その上、２つの装置９０，９１においては、測定に関与する部分に関しては全く共用していないため、２台の装置分の設置面積を必要とし、また２台の装置分のコストに加えて、検体搬送機構９２のコストが必要となる。

さらに、先に説明した分析装置では、グリコヘモグロビン濃度の測定手法として免疫法を採用しているために、グリコヘモグロビン濃度の測定精度が悪いという問題がある。

特開平９−３３５３３号公報 特開２００５−１４８０５８号公報 特開平５−５７３０号公報 特開平９−１７８７１９号公報

本発明は、グルコースおよびグリコヘモグロビンの双方の濃度を精度良く測定できる血液分析装置を、装置を大型化することなくコスト的に有利に提供することを課題としている。

本発明はさらに、ユーザの操作・メインテナンス負担を軽減することができる血液分析装置を提供することを課題としている。

本発明では、血液中のグルコースおよびグリコヘモグロビンを測定する装置であって、グルコースおよびグリコヘモグロビンの測定は、一回の血液試料のサンプリングにより行なうように構成されている、血液分析装置が提供される。

本発明の血液分析装置は、たとえばグルコースの測定のための測定用試料の調製と、グリコヘモグロビンの測定のための測定用試料の調製とを、一回の試料調製により同時に行なうように構成されている。

上記測定用試料は、たとえば希釈液を用いて血液試料を希釈することにより調製される。グリコヘモグロビンの測定のための血液試料の希釈とグルコースの測定のための血液試料の希釈とは、同一の希釈液を用いて行われる。

本発明で使用される希釈液は、測定用試料が移動する流路の洗浄液として使用してもよい。希釈液としては、たとえば支持電解質を含んでいるものが使用され、緩衝能力を有しているのが好ましい。希釈液は、防腐剤を含んでいてもよい。防腐剤としては、アジ化Ｎａを用いるのが好ましい。

血液試料としては、たとえば血球を含むものが使用される。この場合の希釈液は、血球溶血させるための界面活性剤を含んだものが使用される。

本発明の血液分析装置は、血液試料の希釈時において血球を完全または略完全に溶血させるための攪拌機能を有しているのが好ましく、また、血液試料における血球濃度を均一化するために血液試料を攪拌する機能を有していてもよい。

本発明の血液分析装置は、たとえばグルコースの測定を、酵素電極法を利用して行なうように構成される。この場合の血液分析装置は、たとえば試料容器から血液試料をサンプリングするためのサンプリング機構と、上記血液試料を希釈するための希釈槽と、グリコヘモグロビンするための測定機構に対して、上記希釈槽において調製された測定用試料を導入するための試料インジェクションバルブと、上記希釈槽と上記試料インジェクションバルブとを繋ぐ配管と、上記測定用試料を上記希釈槽から上記試料インジェクションバルブに導くための試料導入ポンプと、グルコースの測定のための酵素電極と、を有するものとされる。

本発明の血液分析装置は、酵素電極と、グリコヘモグロビンを測定のためのデバイス（たとえば液体クロマトグラフィ用のカラム）と、を同時に温度コントロールするための温調ユニットをさらに備えていてもよい。

好ましくは、酵素電極は、配管の途中に設けられる。酵素電極はまた、希釈槽に設け、あるいは試料インジェクションバルブに設けてもよい。

本発明の血液分析装置は、たとえばグリコヘモグロビンの測定を、液体クロマトグラフィ法を利用して行なうように構成される。

本発明の血液分析装置は、血液試料として全血試料を用いる場合には、全血試料のヘモグロビン濃度を同時に測定し、ヘモグロビン濃度を利用して、グルコース全血測定結果を血漿換算値に補正するように構成するのが好ましい。ヘモグロビン濃度は、たとえばグリコヘモグロビンの測定時に得られるクロマトグラムに基づいて求められる。

本発明の血液分析装置はまた、グルコースの測定結果およびグリコヘモグロビンの測定結果を、患者毎に同時に出力するように構成してもよい。ここで、「出力」とは、血液分析装置の表示装置に表示すること、記録紙などの印刷媒体に印刷すること、記録媒体（フレキシブルディスク、光記録媒体、ＩＣメモリなど）に記録することを含んでいる。

好ましくは、本発明の血液分析装置は、グルコースの測定を先に行い、次いでグリコヘモグロビンの測定を行なうように構成される。この場合、本発明の血液分析装置は、グルコースの測定結果をもとに、グリコヘモグロビンの測定を実施するか、あるいは中止するかの判断を行なうように構成するのが好ましい。グリコヘモグロビンの測定を実施するか、あるいは中止するかの判断は、たとえば糖尿病診断における病型分類のフローチャートに基づいて行なわれる。また、グルコースの測定結果およびグリコヘモグロビンの測定結果とともに、糖尿病の病型分類の判断結果を同時出力するようにしてもよい。

本発明に係る血液分析装置の一例を示す全体斜視図である。 図１に示した血液分析装置の概略構成図である。 図１に示した血液分析装置における表示パネルにおいて表示される測定結果の一例を示す図である。 糖尿病の病型分類のフローチャートの一例を示すものである。 図１に示した血液分析装置における希釈槽を説明するための断面図である。 図１に示したＨＰＬＣ装置における測光ユニットを説明するための断面図である。 図１に示した血液分析装置におけるグリコヘモグロビン測定機構において得られるクロマトグラムの一例を示すグラフである。 図１に示した血液分析装置におけるグルコース測定機構を説明するための断面図である。 グルコース測定装置の他の例を示す断面図である。 グルコース測定装置のさらに他の例を示す断面図である。 従来の分析システムの一例を示す概略構成図である。

符号の説明

Ｘ 血液分析装置
５０ （サンプリング機構の）ノズル
５１ 希釈槽
５２ （サンプリング機構の）ポンプ
６ インジェクションバルブ
７ グリコヘモグロビン測定機構
８１ センサ部（酵素電極）

以下、本発明の具体的な例について、図１ないし図８を参照して説明する。

図１に示した血液分析装置Ｘは、ラック１０に保持させた採血管１１をテーブル２０にセットして、全血中のグルコースおよびグリコヘモグロビンを自動で測定するように構成されたものである。この血液分析装置Ｘは、複数の溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃ（図面上は３つ）、溶血洗浄液ボトル１３、および装置本体２を備えている。

各溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃは、後述する分析カラム７０（図２参照）に供給すべき溶離液を保持したものであり、装置本体２におけるホルダ部２１に配置されている。溶離液としては、たとえばｐＨや塩濃度の異なるバッファが使用される。

溶血洗浄液ボトル１３は、溶血洗浄液を保持したものである。この溶血洗浄液ボトルもまた、装置本体２のホルダ部２１に配置されている。溶血洗浄液は、全血中の血球を溶血させるとともに目的成分を希釈する能力と、配管類を洗浄する能力とを併せ持つものである。溶血洗浄液としては、たとえば緩衝剤、溶血剤、および支持電解質を含むものが使用される。

緩衝剤は、溶血洗浄液を目的とするｐＨ範囲に維持するためのものである。緩衝剤としては、目的とするｐＨの範囲で緩衝作用を発揮できるものであればよく、たとえば溶血洗浄液を中性域に緩衝能を有するものとする場合には、リン酸カリウムなどのリン酸塩を使用することができる。溶血洗浄液における緩衝剤の濃度は、たとえば０．０００１〜０．１Ｍとされる。

溶血剤は、血液における血球成分の血球膜を破壊するためのものである。溶血剤としては、たとえばポリオキシ（10）エチレンオクチルフェニルエーテル（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）、高級脂肪酸アルコール、アルキルアリールポリエーテルアルコール、スルフォネートのポリオキシエチレングリコール、サルフェートのポリオキシエチレンエーテルおよび無水ソルビット脂肪酸エステルのポリオキツエチレン誘導体などの界面活性剤の他、塩化アンモニウムなどの公知の種々の溶血剤を使用することができる。溶血洗浄液における溶血剤の濃度は、たとえば０．０１〜１．０ｖｏｌ％とされる。

支持電解質は、溶血洗浄液中のイオン強度を安定化させるためのものである。支持電解質としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩を使用することができ、その中でもとくに、ＮａＣｌなどのＮａ塩およびＫＣｌなどのＫ塩が好ましく使用される。溶血洗浄液における支持電解質の濃度は、たとえば０．０１〜０．４Ｍとされる。

溶血洗浄液としては、たとえば２−フェノキシエタノールあるいはアジ化Ｎａなどの防腐剤を含ませてもよい。防腐剤としてアジ化Ｎａを使用する場合には、グルコース反応に与えるＨｂ影響を低減することが可能となる。

装置本体２は、上述のテーブル２０およびホルダ部２１の他に、図２に示したように、筐体３の内部に収容された、液供給機構４、試料調製機構５、インジェクションバルブ６、グリコヘモグロビン測定機構７、およびグルコース測定機構８を有している。

図１に示したように、テーブル２０は、所定部位にセットされたラック１０を移動させることにより、ラック１０に保持させた採血管１１を、後述する試料調製機構５におけるノズル５０により採取可能な位置に移動させるように構成されている。図２に示したように、血液分析装置Ｘでは、攪拌機構１４により採血管１１の血液１３を攪拌できるように構成されている。攪拌機構１４としては、たとえば採血管１１を周方向に回転させる構成を採用することができる。もちろん、攪拌機構１４としては、採血管１１に振動を与えることにより採血管１１の血液１３を攪拌する構成、あるいは採血管１１の内部に配置した回転子を回転させることにより採血管１１の血液１３を攪拌する構成などの他の構成を採用することもできる。

また、図１の血液分析装置Ｘでは、複数の採血管１１を１つのラック１０に保持させていたが、ラック１０を用いることなく、１つの採血管１１を装置本体２の目的位置にセットするような構成を採用することもできる。

筐体３は、装置の外形を規定するものであり、その表面には、操作パネル３０および表示パネル３１が設けられている。操作パネル３０は、複数の操作ボタン３２が設けられたものであり、操作ボタン３２を操作することにより、各種の動作（分析動作や印字動作など）を行わせるための信号を生成させ、あるいは各種の設定（分析条件の設定や被験者のＩＤ入力など）を行うことができる。表示パネル３１は、分析結果やエラーである旨を表示するとともに、設定時における操作手順や操作状況などを表示するためのものである。表示パネル３１において表示される分析結果としては、たとえば図３に示したように、グルコースおよびグリコヘモグロビンの測定結果の他、図４に示した糖尿病診断（病型分類）のフローチャートにより分類される病型分類も含まれる。

図２に示したように、液供給機構４は、複数の溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃの溶離液を個別に、インジェクションバルブ６に供給するためのものである。この液供給機構４は、温調ユニット４０、脱気ユニット４１、切替バルブ４２および送液ポンプ４３を含んでいる。

温調ユニット４０は、後述する分析カラム７０に溶離液を供給する前に、溶離液を目的とする温度に調整するためのものである。この温調ユニット４０は、複数の溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃの溶離液を個別に温調することができるように構成されている。このような温調ユニット４０は、たとえば各溶離液の流路に設けられた加熱手段により達成することができる。温調ユニット４０は、各溶離液の温度を検出し、その検出温度に応じて加熱手段を制御することにより、各溶離液の温度を制御するようにしてもよい。

脱気ユニット４１は、後述する分析カラム７０に溶離液を供給する前に、溶離液から溶存気体を除去するためのものである。この脱気ユニット４１は、たとえば各溶離液の流路の途中を中空状の気液分離膜により構成するとともに、気液分離膜をチャンバ内に配置したものとして構成することができる。この構成では、チャンバを減圧することにより、気液分離膜の内部を流通する溶離液から溶存気体を除去することができる。もちろん、脱気ユニット４１としては、気液分離膜を収容したチャンバを減圧する構成以外ものであってもよい。

切替バルブ４２は、インジェクションバルブ６に供給する溶離液の種類（溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃ）を選択するためのものである。この切替バルブ４２は、その切替動作が図外の制御手段により制御される。

送液ポンプ４３は、溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃの溶離液を、後述するインジェクションバルブ６および分析カラム７０に供給するためのものである。送液ポンプ４３としては、公知の種々のものを使用することができる。

試料調製機構５は、採血管１１から採取した血液１３をもとに、グリコヘモグロビン測定機構６およびグルコース測定機構７に導入する測定用試料を調製するためのものである。この試料調製ユニット５は、ノズル５０、希釈槽５１およびポンプ５２を有している。

ノズル５０は、採血管１１の血液１３を採取するとともに、希釈槽５１の測定用試料をインジェクションバルブ６に供給するためのものである。このノズル５０は、ポンプ５２の動力により血液１３および測定用試料の吸引・吐出が可能であるとともに、上下方向および水平方向に移動可能とされている。このノズル５０の動作は、図外の制御手段によって制御されている。

図２および図５に示したように、希釈槽５１は、血液１３中の赤血球を溶血させ、かつ溶血液を希釈して測定用試料を調製する場を提供するものである。この希釈槽５１は、上部および底部において開閉弁５３，５４を介してドレイン系統１５に接続されているとともに、中央部において開閉弁５５を介して後述するグルコース測定機構８の測光セル８０に接続されている。底部の開放弁５４を閉じる一方で上部の開放弁５３を開放させた状態とすることにより、必要以上に多量の溶血洗浄液を希釈槽５１に供給した場合には、希釈槽５１からは上部の開放弁５３を介して溶離洗浄液が流出する。これにより、希釈槽５１に対しては、一定量の液体を保持させることができる。一方、底部の開放弁５３を開放することにより、希釈槽５１の液体をドレイン系統１５に排出することができる。また、開放弁５５を開放することにより、希釈槽５１の溶血洗浄液をグルコース測定機構８の測光セル８０に供給することができる。

希釈槽５１の内部にはさらに、回転子５６が収容されている。この回転子５６の回転状態は、図外の制御手段により制御されており、回転子５６を回転させることにより、希釈槽５１の液体を攪拌することができる。もちろん、希釈槽５１の液体を回転させるための構成は、設計変更可能である。

図２に示したように、ポンプ５２は、ノズル５０の内部に吸引力あるいは吐出力を作用させるためのものである。このポンプ５２としては、公知の種々のものを使用することができる。

インジェクションバルブ６は、分析カラム７０に導入すべき一定量（たとえば数μＬ）の試料を定量するとともに、その試料を分析カラム７０に導入可能とするものであり、切替バルブ４２、ノズル５０、後述する分析カラム７０およびドレイン系統１５に連通可能とされている。インジェクションバルブ６における連通状態は、図外の制御手段により制御されている。

グリコヘモグロビン測定機構７は、液体クロマトグラフィ法を利用して血液中のグリコヘモグロビン濃度を測定するためのものであり、分析カラム７０および測光ユニット７１を含んでいる。

分析カラム７０は、充填剤が充填されたものであり、プレフィルタ７２を介してインジェクションバルブ６に接続されている。この分析カラム７０は、温調機構７３により目的とする温度、たとえば４０℃程度の温度に維持されている。ここで、グリコヘモグロビンの濃度を測定する場合には、充填剤としては、たとえばメタクリル酸エステル共重合体が使用される。また、温調機構７３としては、公知の種々のものを使用することができるが、たとえば分析カラム７０をチャンバ内に配置するとともに加熱ヒータによりチャンバの温度を調整する機構を採用することができる。

測光ユニット７１は、分析カラム７０からの溶離液に含まれるヘモグロビンを光学的に検出するためのものであり、図６に示したように、測光セル７４、光源７５、ビームスプリッタ７６、測定用受光系７７および参照用受光系７８を有している。

測光セル７４は、測光エリアを規定するためのものである。この測光セル７４は、導入流路７４Ａ、測光流路７４Ｂおよび排出流路７４Ｃを有しており、これらの流路７４Ａ，７４Ｂ，７４Ｃが一連に連通している。導入流路７４Ａは、分析カラム７０（図２参照）からの溶離液を測光流路７４Ｂに導入するためのものである。測光流路７４Ｂは、測光対象となる分析カラム７０（図２参照）からの溶離液を流通させ、かつ溶離液を測光するための場を提供するものであり、直線状に形成されている。この測光流路７４Ｂは、両端が開放しているとともに、両端部が透明カバー７９により塞がれている。排出流路７４Ｃは、測光流路７４Ｂの溶離液を排出するためのものである。

光源７５は、測光流路７４Ｂを流通する溶離液に光を照射するためのものである。この光源７５は、光軸Ｌが測光流路７４Ｂの中心を通過するように、測光流路７４Ｂの端面７４Ｂａ（透明カバー７９）に対面した状態で配置されている。光源７５としては、オキシヘモグロビンの最大吸収波長である４１５〜４３０ｎｍおよび参照波長である５００ｎｍの光を含んだ波長範囲の光を出射可能なもの、たとえばハロゲンランプが使用されている。もちろん、光源７５としては、ハロゲンランプ以外のもの、たとえば１または複数のＬＥＤ素子を備えたものを使用することもできる。

ビームスプリッタ７６は、光源７５から出射された光のうち、測光流路７４Ｂを透過した光を分割して測定用受光系７７および参照用受光系７８に入射させるためのものであり、光軸Ｌ上において、４５度傾斜した状態で配置されている。ビームスプリッタ７６としては、ハーフミラーなどの公知の種々のものを使用することができる。

測定用受光系７７は、ビームスプリッタ７６を透過した光のうち、オキシヘモグロビンの最大吸収波長である４１５〜４３０ｎｍの光を選択的に受光するものであり、光軸Ｌ上に配置されている。この測定用受光系７７は、４１５〜４３０ｎｍの光を選択的に透過させる干渉フィルタ７７Ａと、干渉フィルタ７７Ａを透過した光を受光するための受光素子７７Ｂと、を備えている。受光素子７７Ｂとしては、フォトダイオードを使用することができる。

参照用受光系７８は、ビームスプリッタ７６において反射して光路が変えられた光のうち、参照波長である５００ｎｍの光を選択的に受光するものである。この測定用受光系７８は、５００ｎｍの光を選択的に透過させる干渉フィルタ７８Ａと、干渉フィルタ７８Ａを透過した光を受光するための受光素子７８Ｂと、を備えている。受光素子７８Ｂとしては、フォトダイオードを使用することができる。

図２および図８に示したように、グルコース測定機構８は、血液中のグルコースを測定するものである。このグルコース測定機構８は、測定セル８０、センサ部８１、ポンプ８２、電源８３、電流値測定部８４を有しており、少なくとも測光セル８０およびセンサ部８１は、分析カラム７０と同一の温調機構７３により分析カラム７０と同一温度に温調されている。

測定セル８０は、希釈槽５１から供給される測定用試料に含まれるグルコースをセンサ部８１に対して接触させる場を提供するためのものである。

センサ部８１は、測定用試料におけるグルコースとの電子授受量に応じた電気的物理量を出力するものであり、繰り返しの使用が可能なように構成されている。このセンサ部８１は、図面上には表れていないが、たとえば酵素固定化層および電極を有している。酵素固定化層は、たとえばグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）またはグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）を含んだものとして構成される。一方、電極の構成は、酵素固定化層に含まれる酵素の種類に応じて選択される。たとえば、酵素としてＧＯＤを用いる場合には、電極として過酸化水素電極が使用される。

ポンプ８２は、測光セル８０に対して希釈槽５１の測定用試料を供給するためのものである。ポンプ８２として公知の種々のものを使用することができ、また、測光セル８０に対する測定用試料の供給速度は、たとえば１．６〜１．８ｍＬ／ｍｉｎとされる。

電源８３は、センサ部８１の電極に対して電圧を印加するためのものである。電源８３としては、たとえば直流電源が使用され、電極に対する印加電圧は、たとえば０．６４〜０．６６Ｖに設定される。

電流値測定部８４は、センサ部８１の電極とグルコースとの間の電子授受量を電流値として測定するためのものである。ここで、酵素としてＧＯＤが使用され、電極として過酸化水素電極が使用される場合を考えると、センサ部８１の酵素固定化層においては、ＧＯＤの作用によってグルコースがグルコン酸と過酸化水素に分解される。過酸化水素は、センサ部８１の電極に対する電圧の印加によって還元され、陽極に電子を供与して酸素と水素イオンに分解される。このとき、陽極に供与された電子によって陽極と陰極との間に電流が流れ、そのときの電流が電流値測定部８４において測定される。

次に、血液分析装置Ｘの動作について説明する。

血液分析装置Ｘを用いてグルコースおよびグリコヘモグロビンを測定する場合には、まず血液１３が入った採血管１１をラック１０に保持させた状態で、ラック１０をテーブル２０の所定の部位にセットする。

血液分析装置Ｘにおいては、測定開始の指示が確認された場合には、テーブル２０においてラック１０を移動させ、目的とする採血管１１の血液１３をもとに測定用試料を調製する。測定開始の指示は、たとえば使用者が血液分析装置Ｘの所定の操作ボタン３２を操作することにより行なわれる。

測定用試料の調製は、希釈槽５１に対して溶血洗浄液および血液１３を供給し、それらを攪拌混合することにより行なわれる。

希釈槽５１に対する溶血洗浄液の供給においては、まず試料調製機構５のノズル５０の内部と溶血洗浄液ボトル１３とが連通した状態とされるとともに、希釈槽５１における開閉弁５３が開放した状態とされる一方で開閉弁５４，５５が閉じた状態とされる。この状態において、ノズル５０が希釈槽５１に対応させた位置に移動させられる。次いで、溶血洗浄液ボトル１３の溶血洗浄液を、ポンプ５２の動力を利用して、ノズル５０を介して希釈槽５１に供給する。このとき、開閉弁５３が開放した状態とされていることから、過剰に供給された溶血洗浄液は、開閉弁５３を介してドレイン系統１５に廃棄される。その結果、希釈槽５１に対しては、一定量の溶血洗浄液が確実に供給される。なお、希釈槽５１に供給する溶血洗浄液の量は、たとえば１．３〜１．７ｍｌとされる。

一方、血液試料の供給は、ノズル５０に血液試料を吸引した後に、ノズル５０の血液試料を希釈槽５１に吐出することにより行なわれる。ノズル５０に対する血液試料の吸引は、ノズル５０の先端を血液試料中に浸漬した状態において、ポンプ５２によりノズル５０の内部に吸引力を作用させることにより行なわれる。このとき、採血管１１の血液１３は、攪拌機構１４により攪拌されている。そのため、採血管１１においては、血液１３中の血球成分が均一に分散した状態とされている。その結果、ノズル５０によって採取した血液１３は、採血時における血液１３の血球濃度を適切に反映したものとなる。ノズル５０による血液試料の吸引量は、たとえば２０〜４０μＬとされる。希釈槽５１への血液１３の供給は、ノズル５０を希釈槽５１に対応した位置に移動させるとともに、ポンプ５２によってノズル５０の内部に吐出力を作用させることにより行なわれる。

また、希釈槽５１に供給された溶血洗浄液および血液１３の混合は、開閉弁５３，５４，５５を閉じた状態とし、希釈槽５１の回転子５６を回転させることにより行なわれる。血液１３には血球成分が含まれている一方で、溶血洗浄液には溶血剤が含まれている。そのため、希釈槽５１において血液１３と溶血洗浄液とを共存させた場合には血球が溶血し、血球内成分が溶血洗浄液中に溶出させられる。また、希釈槽５１において回転子５６を回転させることにより、血球成分を溶血洗浄液中に均一に分散させることができるため、血球成分を短時間かつ確実に溶血させることができるとともに、血球内成分を溶血洗浄液中に均一に分散させることができる。

血液分析装置Ｘは、希釈槽５１における試料の調製が完了したことを確認した場合には、グルコース測定機構８においてグルコースの測定を行なう。より具体的には、まず希釈槽５１の開放弁５５を開放した状態とし、ポンプ８２の動力により、希釈槽５１の試料を測定セル８０に供給する。測定セル８０においては、センサ部８１の酵素固定化層（図示略）が測定用試料と接触するため、酵素固定化層に対して測定用試料に含まれるグルコースから電子が供給され、その電子がセンサ部８１の電極（図示略）に供給される。センサ部８１に対しては、電源８３により電圧が印加されており、センサ部８１（電極）に対する電子供給量に応じた電流が電流値測定部８４によって測定される。

血液分析装置Ｘにおいてはさらに、電流値測定部８４において測定される電流値に基づいて、グルコース濃度が演算される。グルコース濃度の演算は、公知の手法、たとえば平衡点法（エンドポイント法）、微分法（レート法）、あるいはこれらを組み合わせた方法により行なわれる。

次いで、血糖測定装置Ｘは、グルコース濃度が正常範囲にあるか否か判断する。この判断は、図４に示した糖尿病診断における病型分類のフローチャートに基づいて行なわれる。より具体的には、血液分析装置Ｘは、血液１３が空腹時のものであればグルコース濃度が１１０ｍｇ／ｄＬ未満であるか否か、血液１３が空腹時のものでなければグルコース濃度が２００ｍｇ／ｄＬ未満であるか否か、を判断する。そして、血液分析装置Ｘは、空腹時においてグルコース濃度が１１０ｍｇ／ｄＬ未満である、あるいは非空腹時（常時）においてグルコース濃度が２００ｍｇ／ｄＬ未満であると判断した場合には、血糖値が正常範囲にあるために、グリコヘモグロビンの測定を行なわないと判断する。その一方で、血液分析装置Ｘは、空腹時においてグルコース濃度が１１０ｍｇ／ｄＬ以上である、あるいは非空腹時（常時）においてグルコース濃度が２００ｍｇ／ｄＬ以上であると判断した場合には、グリコヘモグロビンの測定を行なう。

血液分析装置Ｘにおけるグリコヘモグロビンの測定は、グリコヘモグロビン測定機構７によって行なわれる。より具体的には、まず、インジェクションバルブ６に対して溶離液を供給する。溶離液は、送液ポンプ４３の動力により、溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃから温調ユニット４０、脱気ユニット４１、切替バルブ４２を介してインジェクションバルブ６に供給され、また複数の溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃのうちのいずれの溶離液ボトル１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃの溶離液を供給するかは、切替バルブ４２を制御することによって選択される。血液分析装置Ｘでは、溶離液が温調ユニット４０および脱気ユニット４１を介してインジェクションバルブ６に供給されるため、インジェクションバルブ６に供給される溶離液は、目的温度に維持されているとともに溶存気体が除去されたものとなっている。

インジェクションバルブ６に供給された溶離液は、インジェクションバルブ６を切り替えることにより、プレフィルタ７２を介して分析カラム７０に供給される。これにより、分析カラム７０が平衡化される。

その一方で、インジェクションバルブ６に対して希釈槽５１の測定用試料を導入する。インジェクションバルブ６への希釈槽５１の測定用試料の導入は、ノズル５０を希釈槽５１に浸漬した状態とし、ポンプ５２の動力を利用して行なわれる。このとき、インジェクションバルブ６においては、一定量の測定用試料が保持されるため、インジェクションバルブ６において試料が定量される。インジェクションバルブ６に供給すべき測定用試料の量は、たとえば２〜６μＬとされる。

次いで、インジェクションバルブ６の切替操作を行うことにより、インジェクションバルブ６の測定用試料を溶離液とともに分析カラム７０に導入する。導入用試料の導入開始から一定時間経過した場合には、インジェクションバルブ６３の切替操作を行うことにより、分析カラム７０に対して引き続き溶離液を供給する。

一方、分析カラム７０においては、測定用試料が導入されることにより、充填剤にグリコヘモグロビンをはじめとするヘモグロビンが吸着する。充填剤にヘモグロビンを吸着させた後においては、切替バルブ４２によって、分析カラム７０に供給する溶離液の種類を適宜切り替え、充填剤に吸着したヘモグロビンを溶離させる。

分析カラム７０から排出されるグリコヘモグロビンを含む溶離液は、測光セル７４に供給される。測光セル７４においては、導入流路７４Ａを介して溶離液が導入され、この溶離液は測光流路７４Ｂを通過した後に、排出流路７４Ｃを介して廃棄される。

測光ユニット７１においては、溶離液が測光流路７４Ｂを通過する際に、光源７５によって溶離液に対して連続的に光が照射される。その一方で、測光流路７０Ｂを透過した光は、ビームスプリッタ７６において分割された後、測定用受光系７７および参照用受光系７８において受光される。測定用受光系７７では、干渉フィルタ７７Ａを透過したオキシヘモグロビンの最大吸収波長である４１５〜４３０ｎｍの光が受光素子７７Ｂにおいて選択的に受光される。一方、参照用受光系７８では、干渉フィルタ７８Ａを透過した参照波長である５００ｎｍの光が受光素子７８Ｂにおいて選択的に受光される。

受光素子７７Ａ，７８Ａでの受光結果は、図外の演算回路に出力される。この演算回路においては、溶離時間と受光量とに基づいて、図７に示したようなヘモグロビンのクロマトグラムが作成される。演算回路においてはさらに、ヘモグロビン総量におけるグリコヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ）の割合を演算する。このとき、演算回路においては、クロマトグラムに基づいて得られるヘモグロビンの演算結果にしたがってグリコヘモグロビンの演算結果を補正してもよい。その場合には、演算回路において得られるグリコヘモグロビンの演算結果は、血液おける血球成分（ヘマトクリット値）を考慮したものとなり、実質的に血漿状態でのヘモグロビン総量におけるグリコヘモグロビンの割合と同様なものとなる。

演算回路においてはさらに、グリコヘモグロビンの演算結果が正常範囲にあるか否か判断する。この判断は、図４に示した糖尿病診断における病型分類のフローチャートに基づいて行なわれる。より具体的には、演算回路は、グリコヘモグロビンの演算結果が４．３〜５．８％の範囲にあるか否かを判断する。そして、演算回路は、グリコヘモグロビンの演算結果が先の範囲ある場合には、グルコース濃度が高濃度で、グリコヘモグロビンが正常範囲であるために、境界型であると判断する。その一方で、演算回路は、グリコヘモグロビンが先の範囲よりも大きい場合には、糖尿病であると判断する。

一方、血液分析装置Ｘにおけるグルコースおよびグリコヘモグロビンの測定が終了した場合には、次の測定に備えて、配管および希釈槽の洗浄が行なわれる。このような洗浄作業においては、溶血洗浄液ボトル１３の溶血洗浄液が使用される。

このような血液分析装置Ｘでは、グルコースおよびグリコヘモグロビンの測定を行なうために試料調製は、１回の血液１３のサンプリングにより行われる。そのため、２種類の成分を測定する場合であっても、血液１３のサンプリングを１つのノズル５０において行なうことができ、またノズル５０に対して吸引力および吐出力を作用させるポンプ５２も１つでよくなる。また、グルコースおよびグリコヘモグロビンの測定を行なうために試料調製は、１つの希釈槽５１において同時に行なうことができる。そのため、２種類の成分を測定する場合であっても、１つの希釈槽５１において試料の調製を行うことができる。このように、血液分析装置Ｘでは、グルコースおよびグリコヘモグロビンの測定を行なうのに種々の要素を共用しており、グルコースおよびグリコヘモグロビンの測定を行なうために個別に血液１３のサンプリングおよび測定用試料の調製を行なう従来の分析システム９（図１１参照）や分析装置とは異なっている。その結果、血液分析装置Ｘでは、従来の分析装置およびシステム９（図１１参照）に比べて装置あるいはシステムの構成が簡略化されるため、装置の小型化を達成することができるとともに設置面積を小さくすることができる。同様に、血液分析装置Ｘは、１つの装置においてグルコースおよびグリコヘモグロビンを測定できるため、グルコース測定装置とグリコヘモグロビン装置とを連結した従来の分析システム９（図１１参照）に比べて、メインテナンスの負担も軽減される。

また、血液分析装置Ｘでは、グルコースおよびグリコヘモグロビンを測定するに当たって、共通化された操作パネル３０を操作することにより、２種類の成分の測定に対するオペレーションを行なうことができる。そのため、血液分析装置Ｘでは、グルコースおよびグリコヘモグロビンを測定する際の負担が軽減される。

血液分析装置Ｘではさらに、グリコヘモグロビンの測定手法として、液体クロマトグラフィ法を採用しているために、グリコヘモグロビンの測定精度が高くなるといった利点もある。

さらに、血液分析装置Ｘでは、グルコースの測定結果に応じてグリコヘモグロビンを測定するように構成されているため、糖尿病でないことが明らかな場合にまでグリコヘモグロビンの測定を行なわないために、複数の血液１３について糖尿病診断を行なう場合に、測定時間を短縮化することができる。

本発明は、上述した実施の形態には限定されず、種々に変更可である。たとえばセンサ部（酵素電極）８１は、希釈槽に繋がる配管途中に限らず、図９および図１０に例示したように、配管以外の他の部位に設けてもよい。

図９に示した例は、希釈槽５１にセンサ部８１を設けたものである。センサ部８１は、希釈槽５１の周壁に固定されており、酵素固定化層（図示略）が希釈槽５１の液体と接触可能とされている。センサ部８１は、希釈槽５１の液体と接触可能な位置である限りは、希釈槽５１の周壁に限らず底壁などの他の部位に固定してもよい。

図１０に示した例は、インジェクションバルブ６にセンサ部８１を設けたものである。センサ部８１は、インジェクションバルブ６において、希釈槽５１と分析カラム７０とのを連通可能とする流路６０に固定されている。

もちろん、センサ部は、測定用試料と接触させることができる位置である限りは、インジェクションバルブ６や希釈槽５１の他に、ポンプ５２などの他の部位に設けてもよい。

また、血液分析装置Ｘでは、グルコースの測定結果に基づいてグリコヘモグロビンを測定するか否かを判断していたが、グルコースの測定結果に関係なく、グリコヘモグロビンを測定するようにしてもよい。

Claims (27)

1. 血液中のグルコースおよびグリコヘモグロビンを測定する装置であって、
   グルコースおよびグリコヘモグロビンの測定は、一回の血液試料のサンプリングにより行なうように構成されている、血液分析装置。
2. グルコースの測定のための測定用試料の調製と、グリコヘモグロビンの測定のための測定用試料の調製とを、一回の試料調製により同時に行なうように構成されている、請求項１に記載の血液分析装置。
3. 上記測定用試料は、希釈液を用いて血液試料を希釈することにより調製される、請求項２に記載の血液分析装置。
4. グリコヘモグロビンの測定のための血液試料の希釈とグルコースの測定のための血液試料の希釈とを同一の希釈液を用いて行なう、請求項３に記載の血液分析装置。
5. 上記希釈液は、上記測定用試料が移動する流路の洗浄液としても使用される、請求項３に記載の血液分析装置。
6. 上記希釈液は、支持電解質を含んでいる、請求項５に記載の血液分析装置。
7. 上記希釈液は、緩衝能力を有している、請求項５に記載の血液分析装置。
8. 上記希釈液は、防腐剤を含んでいる、請求項５に記載の血液分析装置。
9. 上記防腐剤は、アジ化Ｎａである、請求項８に記載の血液分析装置。
10. 上記血液試料として、血球を含むものを使用するように構成されている、請求項５に記載の血液分析装置。
11. 上記希釈液は、上記血球を溶血させるための界面活性剤を含んでいる、請求項１０に記載の血液分析装置。
12. 上記血液試料の希釈時において血球を完全または略完全に溶血させるための攪拌機能を有している、請求項１０に記載の血液分析装置。
13. 上記血液試料における血球濃度を均一化するために上記血液試料を攪拌する機能を有している、請求項１０に記載の血液分析装置。
14. グルコースの測定は、酵素電極法を利用して行なうように構成されている、請求項１に記載の血液分析装置。
15. 試料容器から血液試料をサンプリングするためのサンプリング機構と、上記血液試料を希釈するための希釈槽と、グリコヘモグロビンの測定のためのグリコヘモグロビン測定機構に対して、上記希釈槽において調製された測定用試料を導入するための試料インジェクションバルブと、上記試料インジェクションバルブと上記希釈槽とを繋ぐ配管と、上記測定用試料を上記希釈槽から上記試料インジェクションバルブに導くための試料導入ポンプと、グルコースの測定のための酵素電極と、を有している、請求項１４に記載の血液分析装置。
16. 上記酵素電極と、グリコヘモグロビンの測定のためのデバイスと、を同時に温度コントロールするための温調ユニットをさらに備えている、請求項１５に記載の血液分析装置。
17. 上記酵素電極は、上記配管の途中に設けられている、請求項１５に記載の血液分析装置。
18. 上記酵素電極は、上記希釈槽に設けられている、請求項１５に記載の血液分析装置。
19. 上記酵素電極は、上記試料インジェクションバルブに設けられている、請求項１５に記載の血液分析装置。
20. グリコヘモグロビンの測定は、液体クロマトグラフィ法を利用して行なうように構成されている、請求項１に記載の血液分析装置。
21. 上記血液試料として全血試料を用いるように構成されており、かつ、
    上記全血試料のヘモグロビン濃度を同時に測定するとともに、ヘモグロビン濃度を利用して、グルコース全血測定結果を血漿換算値に補正するように構成されている、請求項２０に記載の血液分析装置。
22. ヘモグロビン濃度は、グリコヘモグロビンの測定時に得られるクロマトグラムに基づいて求めるように構成されている、請求項２１に記載の血液分析装置。
23. グルコースの測定結果およびグリコヘモグロビンの測定結果は、患者毎に同時出力するように構成されている、請求項１に記載の血液分析装置。
24. グルコースの測定を先に行い、次いでグリコヘモグロビンの測定を行なうように構成されている、請求項１に記載の血液分析装置。
25. グルコースの測定結果をもとに、グリコヘモグロビンの測定を実施するか、あるいは中止するかの判断を行なう、請求項２４に記載の血液分析装置。
26. グリコヘモグロビンの測定を実施するか、あるいは中止するかの判断は、糖尿病診断における病型分類のフローチャートに基づいて行なうように構成されている、請求項２５に記載の血液分析装置。
27. グルコースの測定結果およびグリコヘモグロビンの測定結果とともに、糖尿病の病型分類の判断結果を同時に出力するように構成されている、請求項２６に記載の血液分析装置。

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