JPS6254106B2 - - Google Patents

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JPS6254106B2
JPS6254106B2 JP51074104A JP7410476A JPS6254106B2 JP S6254106 B2 JPS6254106 B2 JP S6254106B2 JP 51074104 A JP51074104 A JP 51074104A JP 7410476 A JP7410476 A JP 7410476A JP S6254106 B2 JPS6254106 B2 JP S6254106B2
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JP
Japan
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compound
inflammatory
general formula
present
pyridyl
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JP51074104A
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JPS52156862A (en
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Kanji Noda
Akira Nakagawa
Satoru Myata
Yoichi Nakajima
Hiroyuki Ide
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Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（） （式中、Ｒはピリジル基を意味する）で表わされ
る新規なインドール酢酸エステル誘導体に関する
ものである。 前記一般式（）で表わされる本発明の新規化
合物は顕著な鎮痛作用、抗炎症作用及び解熱作用
等の薬理作用を有し、医薬品として産業上有用な
化合物である。 前記一般式（）におけるＲについて更に具体
的に説明すると、Ｒのピリジル基は２−ピリジル
基、３−ピリジル基、４−ピリジル基を表わす。 従来の外用消炎鎮痛剤としては副腎皮質ホルモ
ン製剤が大部分を占めている。しかし、ステロイ
ド製剤は長期間使用すると外用でも重篤な副作用
を発現するため、副作用の少ない局所用の消炎剤
の開発が望まれているのが現状である。そこで、
本発明者等は非ステロイド系消炎剤を外用剤とし
て開発することに着目し、新規化合物を求め鋭意
研究を重ねてきた結果、前記一般式（）で表わ
されるインドール酢酸エステル誘導体が経口投与
及び局所適用において顕著な鎮痛作用及び抗炎症
作用を有することを見出し、本発明を完成したの
である。 本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ
り、鎮痛及び抗炎症作用が強く且つ胃腸管におけ
る副作用が少なく内服薬として又、軟膏剤、ゲル
剤、クリーム剤、リニメント剤、坐剤、硬膏剤又
はパツプ剤等の外用消炎鎮痛剤としても有用な化
合物である。 次に本発明に係る化合物の製造法について述べ
る。本発明の化合物は下記に記載する方法によつ
て収率よく得ることができるが、これらの製造法
は一例にすぎず当然他の化学的類似方法によつて
も製造できるものである。 (1) 一般式（ａ） で表わされる化合物及びその反応性誘導体に一
般式（） HOCH2−Ｒ （） （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わ
されるピリジルアルコール類を反応させる方
法。又は (2) 一般式（ｂ） （式中、Ｍはアルカリ金属を意味する）で表わ
される化合物に一般式（） XCH2−Ｒ （） （式中、Ｘはハロゲン原子又は有機スルホニル
オキシ基を、Ｒは前記と同じ意味を有する）で
表わされる化合物を反応させる方法、又は (3) 一般式（ｃ） （式中、R′は低級アルキル基を意味する）で表
わされる化合物に一般式（） HOCH2−Ｒ （） （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わ
されるピリジルアルコール類を反応させ、エス
テル交換反応させることによつて前記一般式
（）で表わされるインドール酢酸エステル誘
導体を製造することができる。 次に本発明の実施方法を具体的に説明する。前
記(1)の製造方法は１−（ｐ−クロロベンゾイル）−
２−メチル−５−メトキシ−３−インドリル酢酸
（ａ）及びその反応性誘導体（例えば酸ハライ
ド、酸無水物等）にピリジルアルコール類を反応
させることによつて行われる。酸無水物を使用す
る場合は直接ピリジルアルコール類（）と加熱
すればよい。又酸ハライドを使用する場合は脱酸
剤としてピリジン、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等の第３級アミン等を使用するのが望ま
しい。 反応溶媒は使用するピリジルアルコール類
（）を過剰に用いて溶媒を兼ねさせてもよく、
テトラヒドロフラン、ジグリム、アセトン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン等の反
応に関与しない溶媒を使用してもよい。 次に前記(2)の製造方法は化合物（ａ）にテト
ラヒドロフラン、ジグリム、ベンゼン、トルエン
等の有機溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム等の金属化合物で（ｂ）とした後、化合物
（）を１〜３モル加え加温又は環流下に反応さ
せればよい。 最後に前記(3)の方法は化合物（ｃ）に対して
ピリジルアルコール類（）を過剰モル使用し加
熱すればエステル交換反応は進行する。 次に、本発明の化合物に関する薬理実験結果を
示す。 実施例 １ ラツトでのカラゲニン足浮腫抑制作用に対する
実験 （実験方法）：体重100ｇ〜150ｇのWistar系雄性
ラツトを１群５匹として、18時間絶食後、試験
化合物の経口投与を行い１時間後に、ラツトの
足蹠に１％カラゲニン水溶液0.1mlを注射し
た。起炎剤注射３時間後に足容積を測定し、下
記の式により足浮腫抑制率及び浮腫抑制率を求
めた。なお、試験化合物は0.5％トラガントゴ
ム水溶液に懸濁し、対照群には溶媒のみを投与
した。 浮腫率（％）＝カラゲニン注射後足容積−カラゲニン注射前足容積／カラゲニン注射前足容積×100 浮腫抑制率（％）＝対照群の浮腫率−薬物処置群の浮腫率／対照群の浮腫率×100 結果を表１に示す。
【表】 以上の実験例１の実験結果より明らかな如く、
本願発明の化合物は、類似の化学構造式を有する
比較薬と比し、顕著な抗炎症作用を有することが
判明した。 実験例 ２ 外用適用における抗炎症活性に対する実験 （実験方法）：Wistar系雄性ラツト（体重100
ｇ）を用い、除毛した背部皮膚にカラゲニン溶
液250γ／0.05ml宛皮内注射した。ポリエチレ
ングリコール300に溶解した１％試験かこぶつ
をしみこませたろ紙（サイズ：径2.3cm）を注
射後直ちに、注射部位に貼布した。起炎剤処理
後３時間に１％ポンタミンスカイブルーを体重
100ｇ当り0.5mlとなるよう、尾静脈より注射し
た。さらに30分後動物を殺し背部皮膚を剥離
し、色素表面を測定した。試験化合物の抑制率
は対照群に対する抑制パーセントから求め、結
果は効力比較のために、各試験化合物の抑制率
を比較薬インドメタシンの抑制率に対する相対
値として表２に示した。
【表】 以上の実験例２の実験結果より明らかな如く、
本願発明の化合物は類似の化学構造式を有する比
較薬と比し、外皮適用において顕著な抗炎症活性
を有することが判明した。 実験例 ３ 骨折によるラツト足蹠浮腫での外用抗炎症作用
に対する実験 130ｇ前後のウイスター系雄ラツト（５週令）
１群５匹を使用した。 左側の足脚へ被験薬剤100mgを丹念にすりこ
み、ラツトがなめるのを防止するため塗布部位を
サランラツプで包んだ。又、頭部にデイスポーザ
ブル・ビーカー（Disposable Beaker：DB−
１、for Automatic Blood Cell Counter：TOA
Medical Electrouics Co.、Ltd製）をかぶせてゴ
ムで固定した。３時間後ラツトをエーテルで麻酔
し、ゴムチユーブを付したコツヘル鉗子にて被験
薬剤適用足脚部位をはさんで中足骨に線状骨折を
惹起させた。その後直ちに同部位へ再び被験薬剤
100mgを塗布し同様の処置を行つた。 判定は骨折後３時間で行い、藤平らの方法（藤
平栄一：応用薬理５、119〜、1971）で骨折前、
骨折後３時間の足容積を測定して浮腫率を計算
し、Student−test（杉本暉道：例解医学統計：
医学書院1968）により統計処理した。 試験結果を表３に示す。
【表】 ーム基剤を用いた。
処方例 １ 実施例１の化合物３部、白色ワセリン10部、流
動パラフイン５部、ポリオキシエチレンラウリエ
ーテル〔ニツコールBL−25（日光ケミカルズ社
製）〕2.5部、セトステアリルアルコール〔NAA
−48（日本油脂社製）〕10部及びパラオキシ安息
香酸メチル0.2部を混合し、加熱融解して70℃に
保つ。一方、水69.3部を70℃に保ち前記の融解液
をこれに加えホモミキサーで均一に乳化する。乳
化後、よく撹拌しながら30℃前後になるまで冷却
して乳剤性基剤のクリーム製剤を調製した。 処方例 ２ 処方例１で使用した実施例１の化合物の代わり
に１−（Ｐ−クロルベンゾイル）−２−メチル−５
−メトキシ−３−インドリル酢酸−β−ピペラジ
ノエチルエステル（油状物）３部を加え、処方例
１に準じた方法でもつてクリーム製剤を調製し
た。 処方例 ３ 処方例１で使用した実施例の化合物の代わりに
１−（Ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５−
メトキシ−３−インドリル酢酸β−モルホリノエ
チルエステル（油状物）３部を加え、処方例１に
準じた方法でもつてクリーム製剤を調製した。 以上の実験例３の実験結果より明らかな如く、
本願発明の化合物は、クリーム基剤及び比較薬
（）を含有させたクリーム製剤と比し、顕著な
抗炎症作用を有することが判明した。 このように本願発明は実験例１〜３の実験結果
から明らかな如く、優れた抗炎症作用を有し、特
に外用試験においてその効果は格別顕著と言え
る。従つて、本願発明の化合物は特に整形外科領
域でもつて外皮適用することにより、非外傷性疾
患（例えば、筋肉痛、肩関節周囲炎、腱・腱鞘
炎、腱周囲炎、テニス肘、変形性関節症等）及び
外傷性疾患（例えば、打撲、捻挫等）等の治療に
極めて有用な化合物としての可能性を充分に示唆
するものである。 以下に実施例を示し本発明を更に具体的に説明
する。 実施例 １ １−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
−メトキシ−３−インドリル酢酸3.0ｇと塩化チ
オニル3.0ｇの混合物を70mlのベンゼン中で３時
間還流を行つた。冷後、溶媒を減圧下に留去し、
残渣をテトラヒドロフラン20mlに溶解して３−ピ
リジンメタノール1.0ｇを溶かしたテトラヒドロ
フラン70mlの溶液中に冷却しながら加えた。更
に、トリエチルアミン0.95ｇを注意して加え室温
で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に
留去し残渣に水を加えてえられる油状物質をクロ
ロホルムで抽出した。これをシリカゲルを充填し
たカラムに吸着させエーテルにて展開し、酢酸エ
チルエステルとエーテルの混合溶媒から再結する
と、3.0ｇの１−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−
メチル−５−メトキシ−３−インドリル酢酸−３
−ピリジルメチルエステルが得られた。 この物質の融点及び元素分析値は次の通りであ
つた。 融点 116〜118℃ 元素分析値 C25H21ClN2O4 理論値 Ｃ：66.89 Ｈ：4.72 Ｎ：6.24 実測値 Ｃ：67.06 Ｈ：4.68 Ｎ：6.11

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、Ｒはピリジル基を意味する）で表わされ
    るインドール酢酸エステル誘導体。
JP7410476A 1976-06-22 1976-06-22 Novel indoleacetic acid ester derivatives Granted JPS52156862A (en)

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US05/804,280 US4165428A (en) 1976-06-22 1977-06-07 Indoleacetic acid ester derivatives
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