JPH0244284B2 - - Google Patents

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JPH0244284B2
JPH0244284B2 JP57183641A JP18364182A JPH0244284B2 JP H0244284 B2 JPH0244284 B2 JP H0244284B2 JP 57183641 A JP57183641 A JP 57183641A JP 18364182 A JP18364182 A JP 18364182A JP H0244284 B2 JPH0244284 B2 JP H0244284B2
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JP
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compound
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acid
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JP57183641A
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JPS5973516A (ja
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Yoshinori Kato
Tetsuya Tajima
Isao Yamatsu
Takeshi Suzuki
Shinya Abe
Shoji Kajiwara
Tooru Sugitani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Publication date
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Granted legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な抗炎症剤に関する。更に詳し
く述べれば、次の化学構造式（） で表わされる３，７，11，15−テトラメチル−
２，４，６，10，14−ヘキサベカペンタエン酸ま
たはその塩を有効成分とする抗炎症剤に関する。 本発明化合物（）は、本発明者らにより抗癌
剤角化を伴う皮膚疾患治療剤として有効であるこ
とが見い出され、すでに特許出願を完了している
〔特願昭55−44558（特開昭56−140949）、特願昭55
−104420（特開昭57−31615）〕化合物である。 その後本発明者らは、この化合物について他の
薬効について検討した結果、意外にも抗炎症剤と
しても極めて有効であることを見い出した。 現在抗炎症剤としては、ステロイドホルモン、
非ステロイド剤、消炎酵素剤（免疫抑制剤）など
が用いられているが、これらのうちインドメタシ
ンなどのインドール酢酸系化合物、イブフエナツ
ク、イブプロフエンなどのフエニル酢酸系化合
物、アスピリン、サリチル酸、サリチロサリチル
酸などのサリチル酸系化合物、メフエナム酸、フ
ルフエナム酸などのアントラニル酸系化合物、フ
エニルブタゾン、オキシフエニルブタゾン、ケト
フエニルブタゾンなどのピラゾリジンジオン系化
合物、ベンジダミン、メピリゾール、チノリジン
などの塩基性薬剤などで代表される非ステロイド
剤が最も汎用されている。 しかしながら、これらの非ステロイド剤も臨床
的には消化管障害、腎障害などの副作用が大きな
問題点となつている。 例えば現在市販されている非ステロイド剤の中
では最も抗炎症作用が強いとされているインドー
ル酢酸系化合物の代表例であるインドメタシン
は、リウマチ治療剤としても非ステロイド系抗炎
症剤の中でフアーストチヨイスの薬剤とされてお
り、その治療効果は強力であるが同時に重篤な胃
腸障害、中枢作用、腎障害などの副作用を有して
おり使用上大きな障害となつている。この副作用
は、リウマチなどの疾患では長期垣連続投与が必
要でしかも大量の投与が必要であることから重大
な問題である。更にこの種の抗炎症剤は、患者に
よりその効果と副作用の差異が著しいので、どう
しても種々のタイプの多種類の薬剤が必要であ
る。そこで副作用が少なく、かつ持続性のある新
しい抗炎症剤の開発が世界的に渇望されているの
が実情である。 本発明化合物は上記に掲げた非ステロイド剤と
は異なり、構造的に全く新しいタイプのものであ
り、更に本発明化合物は極めて毒性が低く安全性
の高い薬物であるので、新しいタイプの非ステロ
イド剤として、極めて価値の高いものである。 したがつて、本発明の目的は、新規な抗炎症
剤、抗リウマチ剤を提供するにある。 本発明化合物（）は、次の化学構造式 で表わされる３，７，11，15−テトラメチル−
２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタエン酸ま
たはその塩であるが、塩としては例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩などがあげることができる。 本発明化合物は、例えば次の方法により製造す
ることができる。 方法Ａ (イ) 一般式（） で表わされる化合物と一般式（） Ｘ−CH2−CO2R1 （） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされる化合物から導かれ
るウイテツヒ試薬を反応させて一般式（） 〔式中、R1は前記の意味を示す。〕で表わされ
る化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に加水
分解して一般式（）の化合物を得ることがで
きる。 上記(イ)の工程の一般式（）の化合物から導か
れるウイテツヒ試薬としては、一般式（）の化
合物にトリフエニルホスフイン、フエニルジアル
コキシホスフイン、トリアルキルホスフアイトな
どを反応させて得られる燐化合物があげられる。
この試薬の調製およびこの試薬を用いたウイテツ
ヒ反応は常法、例えばワツドワース
（Wadworth）等の方法〔ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.
Am.Chem.Soc.）第83巻 1733頁（1961）〕、グリ
ーンワールド（Greenwald）等の方法〔ジヤー
ナル・オブ・ジ・オーガニツク・ケミストリー
（J.Org.Chem.）第28巻 1128頁（1963）〕ホーナ
ー（Horner）等の方法〔ベリヒテ（Ber）第95
巻 581頁（1962）〕などにより行なうことができ
る。 また、上記(ロ)の工程において、加水分解は水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどカルボン酸エ
ステルの加水分解に通常用いられる塩基を用いて
行なうことができる。 方法Ｂ (イ) 一般式（） で表わされる化合物と一般式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされる化合物から導かれ
るウイテツヒ試薬を反応させて一般式（）の
化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に加水
分解して一般式（）の化合物を得ることがで
きる。 上記(イ)、(ロ)の工程は方法Ａと同様に行なうこと
ができる。 方法Ｃ (イ) 一般式（） 〔式中、Ｙは低級アルキル基またはアリル基を
示す。〕で表わされる化合物と一般式（）の
化合物を反応させて一般式（） 〔式中、R1、Ｙは前記の意味を示す。〕で表わ
される化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に脱ス
ルフイン酸および加水分解して一般式（）の
化合物を得ることができる。 上記(イ)の工程は塩基存在下で行なう。塩基とし
ては、ｎ−ブチルリチウム、フエニルリチウムな
どがあげられる。反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタンなどが用いられる。反応は通常室温以下
で行なわれる。 上記一般式（）、（）、（）、（）、（）
に
おける置換基の具体例としては、Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子；R1はメチル基、
エチル基、プロピル基などの低級アルキル基；Ｙ
はメチル基エチル基、プロピル基などの低級アル
キル基またはフエニル基、Ｐ−トリール基などの
アリール基があげられる。 次に本発明の効果を更に詳しく説明するため、
本発明化合物の薬理実験の結果を実施例により示
す。 実施例 アジユバンド関節炎抑制作用 (1) 実験方法 ６週令のＦ−344ラツト（日本チヤールスリ
バー生産）を用いてWinder、C.V.、et al；
Arthritis Rheu12、472〜482（1969）に記載の
方法に準じてアジユバント関節炎を作成し、抑
制作用を測定した。すなわちMycobacterium
butyricum（デイフコ）の流動パラフイン懸濁
液（６mg／ml）を0.05mlラツトの右肢足蹠に注
射しアジユバント関節炎を発症させた。試験化
合物は、ピーナツツ油に懸濁して用いた。試験
化合物投与は、アジユバント接種の２日前から
７日間にわたり連続経口投与した。アジユバン
ト関節炎の病変は、アジユバント処置足、反対
足の容積変化ならびに関節炎発症21日後の臓器
（副腎、胸腺、稗臓）重量、体重増、および
Ａ／Ｇ比などにより総合的に把握した。 足蹠腫張については、アジユバント接種前、
接種後３日、７日、14日、21日後の５回（反対
足は３回）、両足蹠を目印の所まで浸漬して測
定する水銀圧変換法により測定し、次の式によ
り浮腫強度を算出した。 浮腫強度＝（Postの足 Volume／Preの足 Volume−１
） また有意差検定はすべてｔ検定でおこなつ
た。 (2) 実験結果 浮腫強度 表１はアジユバント関節炎の浮腫強度に対
する本発明化合物の影響を示す。
【表】 前頁の表１から明らかな如く、本発明化合
物は７日後から抑制傾向がみられ、14日後、
21日後では200mg／Kg投与後で高度に有意な
抑制を示した。また反応足では200mg／Kg投
与群での21日後で高度の有意な抑制を示し
た。 臓器重量に対する影響 最終測定後摘出した臓器重量ならびに体重
に対する影響を表２に示す。
【表】 〓 ＊：５％水準で対照との間に有意差あり〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の化学構造式 で表わされる３，７，11，15−テトラメチル−
    ２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタエン酸ま
    たはその塩を有効成分とする抗炎症剤。
JP57183641A 1982-10-21 1982-10-21 抗炎症剤 Granted JPS5973516A (ja)

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US06/543,184 US4491592A (en) 1982-10-21 1983-10-18 Method for treatment of inflammation
EP83110533A EP0107188B1 (en) 1982-10-21 1983-10-21 A pharmaceutical composition and the use thereof for the treatment of inflammation
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US4491592A (en) 1985-01-01
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EP0107188A1 (en) 1984-05-02
EP0107188B1 (en) 1986-02-26

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