JPH05213996A - 血管作働性環状ペプチド - Google Patents

血管作働性環状ペプチド

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JPH05213996A
JPH05213996A JP4297835A JP29783592A JPH05213996A JP H05213996 A JPH05213996 A JP H05213996A JP 4297835 A JP4297835 A JP 4297835A JP 29783592 A JP29783592 A JP 29783592A JP H05213996 A JPH05213996 A JP H05213996A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 ペプチド鎖中のアミノ酸のひとつの側鎖カル
ボキシ末端が、アミド結合の形成を経てペプチド鎖中の
他のアミノ酸の側鎖アミノ末端と共有結合している、血
管作働性ペプチド（ＶＩＰ）類似体。ペプチド鎖中の２
個のアミノ酸残基間の共有結合により環状構造が生まれ
る。 【効果】 効果が高く、持続性であり、副作用のない筋
肉弛緩及び気管拡張剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、血管作働性ペプチド（ｖａｓｏ
ａｃｔｉｖｅ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＶＩＰ）類似体であ
る環状ペプチド、及び該環状ペプチドを含む薬剤組成物
に関する。該薬剤組成物は、気管支気管収縮疾患の処置
に有用である。
【０００２】血管作働性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）
は、豚の腸から初めて発見、単離及び精製された。〔米
国特許第３,８７９,３７１号〕。ペプチドは２８個のア
ミノ酸を有し、セクレチン及びグルカゴンと強い相同性
を持つ〔Ｃａｒｌｑｕｉｓｔｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍ．
Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．，１４，２８−２９（１９８
２）〕。ＶＩＰのアミノ酸配列は以下のとおりである：
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔ
ｈｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ
−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−
Ａｓｎ−ＮＨ2〔（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）−ＮＨ2〕 ＶＩＰは、胃腸管及び循環系を通じて広範囲の生物学的
活性を示すことが知られている。その胃腸ホルモンとの
類似性の観点から、ＶＩＰが膵液及び胆汁分泌、肝性糖
原分解、グルカゴン及びインスリン分泌を刺激し、膵臓
の重炭酸塩放出を活性化することが見いだされた〔Ｋｅ
ｒｒｉｎｓ，Ｃ．及びＳａｉｄ，Ｓ．Ｉ．，Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１４２，１０１
４−１０１７（１９７２）；Ｄｏｍｓｃｈｋｅ，Ｓ．ｅ
ｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，７
３，４７８−４８０（１９７７）〕。
【０００３】ＶＩＰを含む神経細胞は、免疫検定法によ
り、内分泌及び外分泌系、腸及び平滑筋の細胞に局在す
ることがわかった〔Ｐｏｌａｋ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｇｕｔ，１５，７２０−７２４（１９７４）〕。
ＶＩＰは、ニューロエフェクターであり、プロラクチン
〔Ｆｒａｗｌｅｙ，Ｌ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒ
ｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３３，７９−８３（１
９８１）〕、チロキシン〔Ａｈｒｅｎ，Ｂ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２８７，３４３−３４５（１９８
０）〕、ならびにインスリン及びグルカゴン〔Ｓｃｈｅ
ｂａｌｉｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓ
ｉｏｌｏｇｙ Ｅ．，２３２，１９７−２００（１９７
７）〕を含む数種のホルモンの放出を引き起こすことが
見いだされた。ＶＩＰはまた、生体内及び試験管内にお
ける腎臓からのレニンの放出を刺激することが見いださ
れた〔Ｐｏｒｔｅｒ，Ｊ．Ｐ．，等、Ｎｅｕｒｏｅｎｄ
ｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３６，４０４−４０８（１９８
３）〕。ＶＩＰは、いろいろな種の動物及び人の気道に
おける神経末端に存在することが見いだされた〔Ｄｅ
ｙ，Ｒ．Ｄ．，及びＳａｉｄ，Ｓ．Ｉ．，Ｆｅｄ．Ｐｒ
ｏｃ．，３９，１０６２（１９８０）；Ｓａｉｄ，Ｓ．
Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．，２２１，１０３−１１４（１９７４）〕。ＶＩＰ
が、抹消、肺及び冠血管床に働く強力な血管拡張剤及び
有力な平滑筋弛緩剤であることが見いだされたので、Ｖ
ＩＰの心循環器及び気管支肺効果は、興味深い〔Ｓａｉ
ｄ，Ｓ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，２
０，２９（１９７２）〕。ＶＩＰは、脳血管への血管拡
張効果を持つことが見いだされた〔Ｌｅｅ，Ｔ．Ｊ．及
びＢｅｒｓｚｉｎ，Ｉ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２４，８
９８−９００（１９８４）〕。試験管内研究により、大
脳動脈に外から与えられた血管作働性腸管ペプチドが、
血管拡張を引き起こすことが示され、ＶＩＰが大脳血管
拡張の伝達物質である可能性が示唆されている〔Ｌｅ
ｅ，Ｔ．及びＳａｉｔｏ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２
４，８９８−９０１（１９８４）〕。目においても、Ｖ
ＩＰは、有力な血管拡張剤であることが示された〔Ｎｉ
ｌｓｓｏｎ，Ｓ．Ｆ．Ｅ．及びＢｉｌｌ，Ａ．，Ａｃｔ
ａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１２１，３８５−
３９２（１９８４）〕。
【０００４】ＶＩＰは免疫系に調節効果を持ち得る。
Ｏ’Ｄｏｒｉｓｉｏ等は、ＶＩＰがリンパ球の増殖及び
移動を調節できることを示した〔Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．，１３５，７９２ｓ−７９６ｓ（１９８６）〕。
【０００５】ＶＩＰが平滑筋を弛緩させることが見いだ
され、それは、上記の通り通常気道組織に存在するの
で、ＶＩＰが気管支平滑筋弛緩の外因的媒介物であるこ
とができると仮定されてきた〔Ｄｅｙ，Ｒ．Ｄ．，及び
Ｓａｉｄ，Ｓ．Ｉ．，Ｆｅｄ．Ｐｒｏｃ．，３９，１９
６２（１９８０）〕。喘息患者の組織は、正常な患者か
らの組織と比較して免疫活性ＶＩＰを含まないことが示
された。喘息の病気に伴うＶＩＰ又はＶＩＰ性神経繊維
の消失を示していると言える〔Ｏｌｌｅｒｅｎｓｈａ
ｗ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．
Ｍｅｄ．，３２０，１２４４−１２４８（１９８
９）〕。試験管内及び生体内試験により、ＶＩＰが気管
支平滑筋を弛緩させ、ヒスタミン及びプロスタグランジ
ン Ｆ2aなどの気管支収縮剤に対して保護することが示
された〔Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｖ
ａｓｏａｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ，Ｓ．Ｉ．Ｓａｉｄ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９８２，ｐｐ１７７−１８４；Ｓ
ａｉｄ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，２２１，１０３−１１４（１９７
４）〕。ＶＩＰを静脈注射により与えると、それはヒス
タミン、プロスタグランジン Ｆ2a、ロイコトリエン、
血小板活性化因子などの気管支収縮剤に対して、及び抗
原により起こる気管支収縮に対して保護することが見い
だされた〔Ｓａｉｄ，Ｓ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐ
ｅｒ（１９８２）〕。ＶＩＰは、試験管内において、人
の気道組織における粘液分泌を阻害することも見いださ
れた〔Ｃｏｌｅｓ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｒｅ
ｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．，１２４，５３１−５３６
（１９８１）〕。
【０００６】人の場合、喘息患者にＶＩＰを静脈注射に
より投与すると、それは、ピークフローを増加させ、ヒ
スタミン−誘導気管支拡張に対して保護することが示さ
れた〔Ｍｏｒｉｃｅ，Ａ．Ｈ．及びＳｅｖｅｒ，Ｐ．
Ｓ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，７，２７９−２８０（１９８
６）；Ｍｏｒｉｃｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａ
ｎｃｅｔ，ＩＩ １２２５−１２２７（１９８３）〕。
しかしこのＶＩＰの静脈注射により観察された肺効果
は、心循環器副作用を伴い、最も顕著な副作用は、低血
圧及び頻脈、ならびに赤面である。心循環器効果を起こ
さない静脈注射投薬量で与えると、ＶＩＰは、比気道コ
ンダクタンスを変えることができなかった〔Ｐａｌｍｅ
ｒ，Ｊ．Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｏｒａｘ，４
１，６６３−６６６（１９８６）〕。活性の不足は、投
与された投薬量が低く、化合物が急速に分解したためと
説明された。
【０００７】エーロゾルにより人に投与すると、本来の
ＶＩＰは、ヒスタミン−誘導気管支収縮に対する保護に
おいて、限界的な効果しか持たない〔Ａｌｔｉｅｒｉｅ
ｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ，２５，１２
３（１９８３）〕。人に吸入により与えるとＶＩＰは、
基準的気道パラメーターに有意な効果を持たないが、ヒ
スタミン−誘導気管支収縮に対して保護効果を持つこと
が見いだされた〔Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．及びＤｉｘｏ
ｎ，Ｃ．Ｍ．Ｓ．，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉ
ｓ．，１３０，１６２−１６６（１９８４）〕。エーロ
ゾルにより与えると、ＶＩＰは気管支拡張に伴って頻脈
又は低血圧を示さないことが報告されている〔Ｓａｉ
ｄ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ Ｉ
ｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓ．Ｉ．Ｓａｉ
ｄ，ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．，１９
２８，ｐｐ１８５−１９１〕。
【０００８】ＶＩＰの興味深く有力で、臨床的に有用な
生物学的活性の故に、この物質は、この分子の性質のひ
とつ又はそれ以上を強化することを目的とした合成プロ
グラムの標的としていくつか報告されてきた。Ｔａｋｅ
ｙａｍａ等は、８位のアスパラギン酸をグルタミン酸で
置換したＶＩＰ類似体を報告した。この化合物は、本来
のＶＩＰより有力でないことがわかった〔Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２８，２２６５−２２６９（１
９８０）〕。Ｗｅｎｄｌｂｅｒｇｅｒ等は、１７位のメ
チオニンをノルロイシンで置換したＶＩＰ類似体の製造
を開示した〔Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｃ．１６ｔｈ Ｅ
ｕｒ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．，２９０−２９５（１９８
０）〕。そのペプチドは、肝臓膜標本から放射性ヨウ素
化ＶＩＰを除去する能力に関して本来のＶＩＰと効力が
等しいことが見いだされた。Ｗａｔｔｓ及びＷｏｏｔｏ
ｎは、本来の配列からの６−１２個の残基を含む一系列
の直鎖及び環状ＶＩＰフラグメントにつき報告した。
〔欧州特許第１８４３０９及び３２５０４４号；米国特
許第４，７３７，４８７号及び第４，８６６，０３９
号〕。Ｔｕｒｎｅｒ等は、フラグメントＶＩＰ（１０−
２８）がＶＩＰに対する拮抗剤であることを報告した
〔Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，７，８４９−８５４（１９８
６）〕。置換類似体〔４−Ｃｌ−Ｄ−Ｐｈｅ6，Ｌｅｕ
17〕−ＶＩＰがＶＩＰレセプターに結合し、ＶＩＰの活
性を消すことも報告された〔Ｐａｎｄｏｌ，Ｓ．ｅｔ
ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．，１３，Ｇ５５３−Ｇ５５７（１９８
６）〕。Ｇｏｚｅｓ等は、類似体〔Ｌｙｓ1，Ｐｒｏ2，
Ａｒｇ3，Ａｒｇ4，Ｐｒｏ5Ｔｙｒ6〕−ＶＩＰがグリア
細胞上のレセプターへのＶＩＰの結合の拮抗阻害剤であ
ることを報告した〔Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２
５，２９４５−２９４９（１９８９）〕。Ｒｏｂｂｅｒ
ｅｃｈｔ等は、本来のＶＩＰのＮ−末端のＤ−残基を置
換したいくつかのＶＩＰ類似体を報告した〔Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ，９，３３９−３４５（１９８８）〕。これらの
類似体はすべてＶＩＰレセプターに対する結合が弱く、
ｃ−ＡＭＰ活性化において本来のＶＩＰより活性が低か
った。Ｔａｃｈｉｂａｎａ及びＩｔｏは、前駆体分子の
いくつかのＶＩＰ類似体につき報告した〔Ｐｅｐｔｉｄ
ｅ Ｃｈｅｍ．，Ｔ．Ｓｈｉｂａ及びＳ．Ｓａｋａｋｉ
ｂａｒａ，ｅｄｓ．，Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄａ
ｔｉｏｎ，１９８８，ｐｐ，４８１−４８６，日本特許
第１０８３０１２号，米国特許第４，８２２，７７４
号〕。これらの化合物は、ＶＩＰより１−３倍有力な気
管支拡張剤であり、１−２倍高いレベルの低血圧活性を
有した。Ｍｕｓｓｏ等は、６−７位、９−１３位、１５
−１７位及び１９−２８位で置換したいくつかのＶＩＰ
類似体を報告した。〔Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
７，８１７４−８１８１（１９８８）；欧州特許第８２
７１１４１号；米国特許第４，８３５，２５２号〕。こ
れらの化合物は、ＶＩＰレセプターへの結合及び生物学
的応答において、本来のＶＩＰと同等かそれ以下の効力
であることが見いだされた。Ｂａｒｔｆａｉ等は、一系
列の多重置換〔Ｌｅｕ17〕−ＶＩＰ類似体を報告してい
る〔国際特許出願ＷＯ８９／０５８５７〕。
【０００９】本発明は、血管作働性環状ペプチド類似体
を含む。環状ペプチドは、ペプチド鎖の１個のアミノ酸
の側鎖カルボキシ末端がアミド結合の形成によりペプチ
ド鎖の他のアミノ酸の側鎖アミノ末端に共有結合してい
るペプチドである。ペプチド鎖中の２個のアミノ酸残基
の間の共有結合により、環状構造が生ずる。
【００１０】環状ペプチドの生物学的活性は、基となる
直鎖類似体の活性と比較して実質的に異なり得る。環状
ペプチドは、構造的により堅く、より限定された構造を
持つ。これらの変化は、環状ペプチドの生物学的側面に
反映される。ペプチド類似体が環化することにより、堅
さが増し、化学的及び酵素的分解を受けにくくなるた
め、ペプチドの作用の持続時間を延ばすことができる。
環状ペプチドは、構造が堅くなった結果その物理的性質
が変化し、そのために生物学的有効性を増すことができ
る。さらに環状ペプチドの形は十分限定されているた
め、標的レセプターへの特異性が直鎖ペプチドより大き
く、望ましい生物学的活性に望ましくない活性が伴う傾
向を減少させることができる。
【００１１】本発明は、次式
【００１２】
【化７】
【００１３】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；Ｒ12
はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＡｓｐであり；Ｒ17はＭ
ｅｔ、又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであ
り；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは、水素又は加
水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又
は加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環
状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。
【００１４】次式：
【００１５】
【化８】
【００１６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）−Ｔ〕 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ8及びＲ12は、式Ｉに関する上記と
同義である〕のペプチドが好ましい。
【００１７】本発明はまた、次式：
【００１８】
【化９】
【００１９】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ又はＡｓｎであり；Ｒ17はＭｅｔ
又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩も含む。
【００２０】次式：
【００２１】
【化１０】
【００２２】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）−Ｙ〕 〔式中、Ｘ及びＹは、式ＩＩに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。
【００２３】本発明はまた、次式：
【００２４】
【化１１】
【００２５】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ17はＭｅｔ又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ
又はＶａｌであり；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘ
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒ
ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその
塩を含む。
【００２６】次式：
【００２７】
【化１２】
【００２８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）−Ｙ〕 〔式中、Ｘ及びＹは、式ＩＩＩに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。
【００２９】本発明はまた、次式：
【００３０】
【化１３】
【００３１】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ12はＡｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ17はＭｅｔ
又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規環状ペプチド
又は製薬上許容できるその塩を含む。
【００３２】次式
【００３３】
【化１４】
【００３４】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）−Ｙ〕 〔式中、Ｘ及びＹは、式ＩＶに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。
【００３５】本発明はまた、次式：
【００３６】
【化１５】
【００３７】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）−
Ｙ〕 〔式中、Ｒ1はＨｉｓ、Ｎ−ＣＨ3−Ａｌａであり；Ｒ2
はＳｅｒ又はＡｌａであり；Ｒ6は
【００３８】
【化１６】
【００３９】であり、ここでＱはシクロヘキシル低級ア
ルキル又はアリール低級アルキルであり；Ｒ8はＡｓ
ｐ、Ｇｌｕ又はＡｌａであり；Ｒ10はＴｙｒ又はＲ6で
あり；Ｒ12はＡｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ16はＧｌｎ又
はＡｌａであり；Ｒ17はＭｅｔ、Ｎｌｅ又はＡｌａであ
り；Ｒ19はＶａｌ又はＡｌａであり；Ｒ22はＴｙｒ又は
Ｒ6であり；Ｒ24はＡｓｎ又はＡｌａであり；Ｒ26はＩ
ｌｅ、Ｖａｌ又はＬｅｕであり；Ｒ27はＬｅｕ又はＬｙ
ｓであり；Ｒ28はＡｓｎ、Ｔｈｒ又はＬｙｓであり；Ｘ
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒ
ドロキシル、加水分解可能なカルボキシ保護基、あるい
はＲ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｚであり；Ｒ29はＧｌｙ又はＡｌ
ａであり；Ｒ30はＧｌｙ又はＡｌａであり；Ｒ31はＡｌ
ａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）又はＴｙｒであり；Ｚは
ヒドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその
塩を含む。
【００４０】Ｑは：
【００４１】
【化１７】
【００４２】であることが好ましく、ここでｎ＝１，
２；Ｘ1及びＸ2は、独立して水素、ＯＨ、ＯＣＨ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ
3）2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）
3である。
【００４３】Ｑは、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、
ｐ−アミノベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｏ−メ
チル、１−メチルナフチル又は２−メチルナフチルであ
ることがより好ましい。Ｑは、ベンジルであることが最
も好ましい。
【００４４】次式のペプチドが好ましい。
【００４５】
【化１８】
【００４６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）−
Ｙ〕
【００４７】
【化１９】
【００４８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）−
Ｙ〕
【００４９】
【化２０】
【００５０】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）−
Ｙ〕
【００５１】
【化２１】
【００５２】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）−
Ｙ〕
【００５３】
【化２２】
【００５４】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）−
Ｙ〕
【００５５】
【化２３】
【００５６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）−
Ｙ〕
【００５７】
【化２４】
【００５８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）−
Ｙ〕
【００５９】
【化２５】
【００６０】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）−
Ｙ〕
【００６１】
【化２６】
【００６２】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）−
Ｙ〕
【００６３】
【化２７】
【００６４】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）−
Ｙ〕
【００６５】
【化２８】
【００６６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）−
Ｙ〕
【００６７】
【化２９】
【００６８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）−
Ｙ〕
【００６９】
【化３０】
【００７０】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）−
Ｙ〕 式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ22、Ｒ24及びＲ27は、式Ｖに関す
る上記と同義である。
【００７１】最も好ましい環状ペプチドは、Ａｃ−〔Ｇ
ｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌ
ｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30Ｔｈｒ31〕−ＶＩ
Ｐシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：５２）−ＮＨ2〕である。
【００７２】本発明のペプチドは、心循環器副作用なし
で気道平滑筋の持続的弛緩を与え、従って喘息などの気
管支収縮異常の治療に有用である。
【００７３】本発明は、観察できる副作用がなく、持続
性気管支弛緩活性が強化された、血管作働性腸管ペプチ
ド（ＶＩＰ）の新規類似体に関する。
【００７４】本文で使用する“低級アルキル”という言
葉は、炭素数が１−６の直鎖及び分枝鎖状飽和脂肪族炭
化水素基を含む。好ましい低級アルキル基は、メチルで
ある。
【００７５】本文で使用する“アリール”という言葉
は、フェニルなどの単核芳香族炭化水素基を意味し、そ
れは非置換あるいは１カ所又はそれ以上の位置で低級ア
ルキル、低級アルコキシ、アミノ、ニトロ、モノ−又は
ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルアミド又はフェ
ニルアミドにより置換されていることができる。“アリ
ール”は、ナフチルなどの多核アリール基も意味し、１
個又はそれ以上の前記の部分により置換することができ
る。好ましいアリール基は、非置換又はフッ素により１
位が置換されたフェニル、又は非置換ナフチルである。
【００７６】本文で使用するＸは、アミノ末端アミノ酸
のアミノ窒素上の置換基であり、Ｙは、カルボキシ末端
アミノ酸のカルボニル基上の置換基である。Ｘは、水素
又は加水分解可能なアミノ保護基であることができる。
Ｙは、ヒドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護
基であることができる。
【００７７】“加水分解可能なアミノ保護基”及び“加
水分解可能なカルボキシ保護基”という言葉に関して、
加水分解により除去することができるいずれの従来の保
護基も本発明に従い使用することができる。そのような
基の例は、後文に示す。好ましいアミノ保護基は、
【００７８】
【化３１】
【００７９】であり、ここでＸ3は、低級アルキル又は
ハロ低級アルキルである。これらの保護基の中で、Ｘ3
がＣ1-3アルキル又はハロＣ1-3アルキルである保護基が
特に好ましい。
【００８０】好ましいカルボキシ保護基は、低級アルキ
ルエステル、ＮＨ2及び低級アルキルアミドであり、Ｃ
1-3アルキルエステル、ＮＨ2及びＣ1-3アルキルアミド
が特に好ましい。
【００８１】本発明は、次式
【００８２】
【化３２】
【００８３】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；Ｒ12
はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＡｓｐであり；Ｒ17はＭ
ｅｔ、又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであ
り；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水
分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は
加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状
ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。
【００８４】次式：
【００８５】
【化３３】
【００８６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）−Ｔ〕 〔式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ8及びＲ12は、式Ｉに関する上記と
同義である〕のペプチドが好ましい。
【００８７】本発明はまた、次式：
【００８８】
【化３４】
【００８９】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ又はＡｓｎであり；Ｒ17はＭｅｔ
又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。
【００９０】次式：
【００９１】
【化３５】
【００９２】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）−Ｙ〕 〔式中、Ｘ及びＹは、式ＩＩに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。
【００９３】本発明はまた、次式：
【００９４】
【化３６】
【００９５】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ17はＭｅｔ又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ
又はＶａｌであり；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘ
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒ
ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその
塩を含む。
【００９６】次式：
【００９７】
【化３７】
【００９８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）−Ｙ〕 〔式中、Ｘ及びＹは、式ＩＩＩに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。
【００９９】本発明はまた、次式：
【０１００】
【化３８】
【０１０１】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ12はＡｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ17はＭｅｔ
又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の新規な環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩を含む。
【０１０２】次式
【０１０３】
【化３９】
【０１０４】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）−Ｙ〕 〔式中、Ｘ及びＹは、式ＩＶに関する上記と同義であ
る〕のペプチドが好ましい。
【０１０５】本発明はまた、次式：
【０１０６】
【化４０】
【０１０７】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）−
Ｙ〕 〔式中、Ｒ1はＨｉｓ、Ｎ−ＣＨ3−Ａｌａであり；Ｒ2
はＳｅｒ又はＡｌａであり；Ｒ6は
【０１０８】
【化４１】
【０１０９】でありここでＱは、シクロヘキシル低級ア
ルキル又はアリール低級アルキルであり；Ｒ8はＡｓ
ｐ、Ｇｌｕ又はＡｌａであり；Ｒ10はＴｙｒ又はＲ6で
あり；Ｒ12はＡｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ16はＧｌｎ又
はＡｌａであり；Ｒ17はＭｅｔ、Ｎｌｅ又はＡｌａであ
り；Ｒ19はＶａｌ又はＡｌａであり；Ｒ22はＴｙｒ又は
Ｒ6であり；Ｒ24はＡｓｎ又はＡｌａであり；Ｒ26はＩ
ｌｅ、Ｖａｌ又はＬｅｕであり；Ｒ27はＬｅｕ又はＬｙ
ｓであり；Ｒ28はＡｓｎ、Ｔｈｒ又はＬｙｓであり；Ｘ
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒ
ドロキシル、加水分解可能なカルボキシ保護基、あるい
はＲ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｚであり；Ｒ29はＧｌｙ又はＡｌ
ａであり；Ｒ30はＧｌｙ又はＡｌａであり；Ｒ31はＡｌ
ａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）又はＴｙｒであり；Ｚ
は、ヒドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基
である〕の新規な環状ペプチド又は製薬学上許容しうる
その塩を含む。
【０１１０】Ｑは：
【０１１１】
【化４２】
【０１１２】であることが好ましく、ここでｎ＝１，
２；Ｘ1及びＸ2は、独立して水素、ＯＨ、ＯＣＨ3、
Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ
3）2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）
3である。
【０１１３】Ｑは、ベンジル、ｐ−フルオロベンジル、
ｐ−アミノベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、ｏ−メ
チル、１−メチルナフチル又は２−メチルナフチルであ
ることがより好ましい。Ｑは、ベンジルであることが最
も好ましい。
【０１１４】次式のペプチドが好ましい。
【０１１５】
【化４３】
【０１１６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）−
Ｙ〕
【０１１７】
【化４４】
【０１１８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）−
Ｙ〕
【０１１９】
【化４５】
【０１２０】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）−
Ｙ〕
【０１２１】
【化４６】
【０１２２】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）−
Ｙ〕
【０１２３】
【化４７】
【０１２４】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）−
Ｙ〕
【０１２５】
【化４８】
【０１２６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）−
Ｙ〕
【０１２７】
【化４９】
【０１２８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）−
Ｙ〕
【０１２９】
【化５０】
【０１３０】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）−
Ｙ〕
【０１３１】
【化５１】
【０１３２】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）−
Ｙ〕
【０１３３】
【化５２】
【０１３４】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）−
Ｙ〕
【０１３５】
【化５３】
【０１３６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）−
Ｙ〕
【０１３７】
【化５４】
【０１３８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）−
Ｙ〕
【０１３９】
【化５５】
【０１４０】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）−
Ｙ〕 式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ19、Ｒ22、Ｒ24及びＲ27は、式Ｖに関す
る上記と同義である。
【０１４１】本発明はさらに、該ペプチドの製造法、そ
のようなペプチドを含む薬剤組成物、ならびに気管支収
縮異状の治療のためのそのようなペプチドと無毒性不活
性な治療上許容しうる担体材料の使用法に関する。環状
ポリペプチドの製造のための該方法は、 （ａ）対応するアミノ酸配列の保護及び樹脂結合ペプチ
ドを選択的に脱保護して遊離の側鎖アミノ基及び遊離の
側鎖カルボキシル基を形成し； （ｂ）遊離の側鎖アミノ基及び遊離の側鎖カルボキシル
基を適したアミド形成剤を用いて共有結合させ； （ｃ）適した脱保護剤及び切断剤を用いて、必要ならさ
らにカチオン捕捉剤として適した添加剤の存在下で処理
することにより、脱保護し、環化ペプチドを樹脂から切
断し、必要なら環状ペプチドを製薬上許容できる塩に変
換することを特徴とする。
【０１４２】本発明は又、気管支収縮異状の治療に使用
するための薬剤組成物の製造への、該環状ペプチドの利
用に関する。
【０１４３】ペプチドの定義に用いる命名法は、文献で
典型的に用いられるものであり、Ｎ−末端のアミノ基が
左に、及びＣ−末端のカルボキシル基が右にある。天然
のアミノ酸は、蛋白質中に見いだされる天然に存在する
アミノ酸、すなわちＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、
Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ａ
ｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｙ
ｒ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ及びＨｉｓのひとつを意味する。ア
ミノ酸が異性体を持つ場合、他に特に指示がなければア
ミノ酸のＬ型を示す。
【０１４４】以下の略字又は記号を、上記以外のアミノ
酸、保護基、溶媒、試薬などを示すために用いる。
【０１４５】
【表１】記号 意味 Ａｃ アセチル Ｏｒｎ オルニチン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル Ｆｍ ９−フルオレニルメチル Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｏｍ ベンジルオキシメチル ＣＨ２Ｃｌ２ メチレンクロリド ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＨＯＢＴ Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイミド ＤＩＣ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカーボジイミド ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ−（ジメ チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー ト
【０１４６】
【化５６】
【０１４７】本来のＶＩＰペプチド配列の類似体は、
“ＶＩＰ”の前の角括弧内に置換アミノ酸を並べること
により示す。上記のＸによるＮ−末端アミノ基の誘導
は、角括弧内の置換の左に示す。“ＶＩＰ”の右の括弧
内の配列数は、本来の配列数からのアミノ酸欠失及びそ
れへの付加を示す。すなわち例えばＡｃ−〔Ｌｙｓ12，
ＮＬｅ17，Ｇｌｙ29〕−ＶＩＰ（１−２９）−ＮＨ
2は、Ｎ−末端の水素がアセチル基で置換され、１２位
のアルギニンがリシンで置換され、１７位のメチオニン
がノルロイシンで置換された本来の人のＶＩＰに対応す
るアミノ酸配列を持つポリペプチドを示す。さらにグリ
シンがアスパラギン２８のカルボキシル部位上にカップ
リングされ、２９位で終わっている。“ＶＩＰ”又は括
弧に続く接尾字“−ＯＨ”及び“−ＮＨ2”は、それぞ
れポリペプチドの遊離の酸及びアミドの形態を示す。接
尾字を用いていない場合は、両方の形態を含む表現であ
る。
【０１４８】上記の通り、本文で定義する環状ペプチド
は、ペプチド中のアミノ酸の１個の側鎖カルボキシ末端
が、アミド結合の形成を経てペプチド中の他のアミノ酸
の側鎖アミノ末端に共有結合により結合しているペプチ
ドである。環状ペプチドを示すために、いくつかの命名
法及び記号を使用する。以下が例である：
【０１４９】
【化５７】
【０１５０】 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，ＮＬｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（８→１２ ） ｂ． 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，ＮＬｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8 →Ｌｙｓ12） ｃ． 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）−ＮＨ2〕 上記の３種類の構造（ａ−ｃ）及び付随するＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：ならびに下記の配列表を用いた表現は、それ
ぞれ同一のポリペプチドを表し、定義しており、それ
は、Ｎ−末端で水素がアセチル基に置換され、１２位で
アルギニンがリシンに置換され、１７位でメチオニンが
ノルロイシンに置換され、２６位でイソロイシンがバリ
ンに置換され、２８位でアスパラギンがトレオニンに置
換された本来の人のＶＩＰに対応するアミノ酸配列を持
つポリペブチドである。さらに８位のアスパラギン酸の
側鎖カルボキシルと１２位のリシンの側鎖アミンの間で
アミド結合が形成され、環状ペプチド類似体を形成して
いる。ペプチド構造に関する上記の表現は、同等であ
り、互換性であると考える。
【０１５１】本文で使用する場合、本文で示す構造のひ
とつにおけるｎ位のアミノ酸を示す“Ｒn”という言
葉、及び下記の配列表中の対応する位置ｎのアミノ酸を
示す“Ｘａａ”という言葉は、同等であり、Ｘａａが２
つかそれ以上のアミノ酸からの選択を示す場合、互換性
である。
【０１５２】本発明の環状ペプチドにおいて、他に記載
がなければ以下の構造を適用する。
【０１５３】
【表２】鎖中のアミノ酸 環状ペプチドの形成のために結合したアミノ酸の末端 Ｌｙｓ εアミノ（ε＝イプシロン） Ｏｒｎ δアミノ（δ＝デルタ） Ａｓｐ βカルボキシル（β＝ベータ） Ｇｌｕ γカルボキシル（δ＝ガンマ） 本発明の代表的化合物には、以下のアミノ酸配列を有す
るペプチドが含まれる： Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−
ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｓｎ8，Ａｓｐ9，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａ
ｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ9→Ｌｙ
ｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｏｒｎ12，，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕
−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｏｒｎ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ8，Ａｓｐ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ8→Ａｓｐ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｇｌｕ8→Ｏｒｎ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｇｌｕ16，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ12→Ｇｌｕ16） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ24，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ20→Ａｓｐ24） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖ
ａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，２−Ｎａｌ10，Ｌｙｓ12，
Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，
30，Ｍｅｔ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖ
ａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌ
ｙ29，30，Ｃｙｓ（Ａｃｍ）31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙ
ｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ
21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシク
ロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｎａｌ10，Ｌｅｕ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ
21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｏ−ＣＨ3−Ｔｙｒ10，Ｌｅｕ12，Ｎｌｅ17，
Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｅ
ｕ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈ
ｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌ
ｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａ
ｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌ
ｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシク
ロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，
Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ａｌａ29-31〕−
ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，ＡＬａ
29-31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌ
ｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕
−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−
ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，
Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩ
Ｐシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎ
ｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏ−ＣＨ3−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ12，Ｎ
ｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，
30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈ
ｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，
Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−ＯＣＨ3
−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−Ｆ−Ｌ−
Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ
−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ
−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，
28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｓ
ｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙ
ｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌ
ａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌ
ａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈ
ｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｔ
ｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ2） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓ
ｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ
31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｌ
ｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−Ｖ
ＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌ
ｙｓ26，Ｌｙｓ27，28Ａｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−ＮＨ2〕 本発明の化合物は、アミノ酸の間のペプチド結合形成の
ための周知の従来の方法により、容易に製造することが
できる。そのような従来の方法には、例えばカルボキシ
ル基又は他の反応性基を保護したアミノ酸の遊離のアル
ファアミノ基又はその残基と、アミノ基又は他の反応性
基を保護した別のアミノ酸の遊離の第１カルボキシル基
又はその残基を縮合させる液相法が含まれる。
【０１５４】本発明の化合物の合成法は、所望の配列中
のアミノ酸を１度にひとつづつ、連続的に他のアミノ酸
又はその残基に付加する方法により、又は所望のアミノ
酸配列を持つペプチドフラグメントを従来通り最初に合
成し、その後縮合して所望のペプチドを得る方法により
行うことができる。
【０１５５】そのような本発明の新規化合物の合成のた
めの従来の方法には、例えば固相ペプチド合成法が含ま
れる。そのような方法の場合、新規化合物の合成は、固
相法の一般的原理に従い、所望のアミノ酸残基を１度に
ひとつづつ、成長するペプチド鎖に連続的に挿入するこ
とにより行うことができる。〔Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，
Ｒ．Ｂ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５，２
１４９−２１５４（１９６３）；Ｂａｒａｎｙ等、Ｔｈ
ｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２，Ｇｒ
ｏｓｓ，Ｅ．ａｎｄ Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．，Ｅ
ｄｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ１−２８４（１９
８０）〕。
【０１５６】ペプチドの化学的合成の場合、適した保護
基を用いて種々のアミノ酸部分の活性側基を保護し、そ
れにより最後に保護基を除去するまでその部位において
化学反応が起こるのを防ぐのが普通である。通常アミノ
酸又はフラグメントがカルボキシル基において反応して
いる間、そのアルファアミノ基を保護し、その後アルフ
ァアミノ基の保護基を選択的に除去してその部位におい
て後の反応を起こすのも普通である。固相合成法に関す
る特異的保護基が開示されているが、各アミノ酸は、液
相法でそれぞれのアミノ酸の保護に従来用いられてきた
保護基により保護することができることに、注意するべ
きである。
【０１５７】アルファアミノ基は、芳香族ウレタン型保
護基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及びｐ−
クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ビフェニル−イソプロピルオキシカルボニル、
９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）ならびにｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
（Ｍｏｚ）を例とする置換ベンジルオキシカルボニル；
脂肪族ウレタン型保護基、例えばｔ−ブチルオキシカル
ボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメチルオキシカルボ
ニル、イソプロピルオキシカルボニル及びアリルオキシ
カルボニルから選んだ適した保護基により保護すること
ができる。Ｂｏｃが、アルファアミノ保護に最も好まし
い。
【０１５８】カルボキシル基は、芳香族エステル、例え
ばベンジル（ＯＢｚｌ）又は低級アルキル、ハロ、ニト
ロ、チオ又は置換チオすなわち低級アルキル（炭素数が
１−７）チオにより置換されたベンジル；脂肪族エステ
ル、例えば低級アルキル、ｔ−ブチル（Ｏｔ−Ｂｕ）、
シクロペンチル、シクロヘキシル（ＯｃＨｘ）、シクロ
ヘプチル及び９−フルオレニルメチル（ＯＦｍ）から選
んだ適した保護基により保護することができる。ＯＢｚ
ｌ及びＯＦｍがグルタミン酸（Ｇｌｕ）の場合に最も好
ましい。ＯＣｈｘ、ＯＢｚｌ及びＯＦｍがアスパラギン
酸（Ａｓｐ）の場合に最も好ましい。
【０１５９】ヒドロキシル基は、エーテル、例えばベン
ジル（Ｂｚｌ）又は低級アルキル、ハロ、ニトロ又はメ
トキシにより置換されたベンジル、例えば２，６−ジク
ロロベンジル（ＤＣＢ）；ｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、テ
トラヒドロピラニルならびにトリフェニルメチル（トリ
チル）から選んだ適した保護基により保護することがで
きる。Ｂｚｌがセリン（Ｓｅｒ）及びトレオニン（Ｔｈ
ｒ）の場合に最も適している。Ｂｚｌ及びＤＣＢは、チ
ロシン（Ｔｙｒ）の場合に最も適している。
【０１６０】側鎖アミノ基は、芳香族ウレタン型保護
基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｚ）及びｐ−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオ
キシカルボニル（２−Ｃｌ−Ｚ）、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ビフェニル−イソプロピルオキシカルボニル、
９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（Ｆｍｏ
ｃ）ならびにｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
（Ｍｏｚ）を例とする置換ベンジルオキシカルボニル；
脂肪族ウレタン型保護基、例えばｔ−ブチルオキシカル
ボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメチルオキシカルボ
ニル、イソプロピルオキシカルボニル及びアリルオキシ
カルボニルから選んだ適した保護基により保護すること
ができる。Ｚがオルニチン（Ｏｒｎ）の場合に最も適し
ている。２−Ｃｌ−Ｚ及びＦｍｏｃがリシン（Ｌｙｓ）
の場合に最も好ましい。
【０１６１】グアニジノ基は、ニトロ、ｐ−トルエンス
ルホニル（Ｔｏｓ）、Ｚ、アダマンチルオキシカルボニ
ル及びＢｏｃから選んだ適した保護基により保護するこ
とができる。Ｔｏｓは、アルギニン（Ａｒｇ）の場合に
最も好ましい。
【０１６２】側鎖アミド基は、キサンチル（Ｘａｎ）に
より保護することができる。アスパラギン（Ａｓｎ）及
びグルタミン（Ｇｌｎ）の場合は、保護しないのが好ま
しい。
【０１６３】イミダゾール基は、ｐ−トルエンスルホニ
ル（Ｔｏｓ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル（Ｆｍｏｃ）、トリフェニルメチル（トリチル）、
２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）、Ｂｏｃ及びベン
ジルオキシメチル（Ｂｏｍ）から選んだ適した保護基に
より保護することができる。Ｔｏｓ及びＢｏｍがヒスチ
ジン（Ｈｉｓ）の場合に最も好ましい。
【０１６４】他に特定しなければ、固体混合物中の固
体、液体混合物中の液体、ならびに液体中の固体に関し
て下記に示すパーセントは、それぞれ重量／重量、体積
／体積、及び重量／体積に基づく。さらに、他に特定し
なければ、下記の試薬及び装置の供給者は、強制を意味
するものではない。熟練者は、類似の試薬又は装置を他
の供給者から選ぶことができる立場にいる。
【０１６５】すべての溶媒、イソプロパノール（ｉＰｒ
ＯＨ）、メチレンクロリド（ＣＨ2Ｃｌ2）及びジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）は、Ｆｉｓｈｅｒ又はＢｕｒｄ
ｉｃｋ ＆ Ｊａｃｋｓｏｎから購入し、さらに蒸留す
ることなく使用した。三フッ化酢酸は、Ｈａｌｏｃａｒ
ｂｏｎから購入し、さらに精製することなく使用した。
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）は、Ｐｆａ
ｌｔｚ及びＢａｕｅｒから購入し、使用前にＣａＯ及び
ニンヒドリンから蒸留した。ジシクロヘキシルカーボジ
イミド（ＤＣＣ）及びジイソプロピルカーボジイミド
（ＤＩＣ）は、Ｆｌｕｋａから購入し、さらに精製する
ことなく使用した。ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢＴ）及び１，２−エタンジチオール（ＥＤＴ）は、
Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入し、さ
らに精製することなく使用した。保護アミノ酸は一般に
Ｌ型立体配置であり、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｙｎａｍｉ
ｃｓ Ｃｏｒｐ．又はＢａｃｈｅｍから商業的に入手し
た。これらの試薬の純度は、薄層クロマトグラフィー、
ＮＭＲ及び融点により使用前に確認した。Ｂｏｃ−Ｏ−
Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｂｏｃ−２−Ｎａｌ及びＢｏｃ−ｐ−Ｆ
−Ｐｈｅは、報告されている通りに製造した〔Ｂｏｌｉ
ｎ，Ｄ．Ｒ．，Ｕ．Ｓ．特許出願３７４，５０３〕。Ｂ
ｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）及びＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＦｍ）
は、報告されている通りに製造した。〔Ｂｏｌｉｎ，
Ｄ．Ｒ．等、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．，
２１，６７−７４（１９８９）〕。ベンズヒドリルアミ
ン樹脂（ＢＨＡ）は、スチレン−１％ジビニルベンゼン
のコポリマー（１００−２００又は２００−４００メッ
シュ）であり、Ｂｉｏｍｅｇａ，Ｂａｃｈｅｍ，Ｏｍｎ
ｉ又はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈから入手し
た。これらの樹脂の合計窒素含有量は、一般に０．３−
１．２ミリ当量／ｇであった。
【０１６６】薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、ガ
ラス支持体に予備被覆したシリカゲル ６０ Ｆ２５４
プレート（Ｍｅｒｃｋ）上で、適した溶媒系を用いて行
った。化合物の検出は、ＵＶ蛍光クエンチ（吸収２５４
ｎｍ）、ヨウ素染色又はニンヒドリン噴霧（第１及び第
２アミンの場合）により行った。
【０１６７】アミノ酸組成分析の場合、密封排気加水分
解管中で、１−４ｍｇのフェノールを含む６ＮのＨＣｌ
中、１１５℃にてペプチドを２２−２４時間加水分解し
た。分析は、Ｂｅｃｋｍａｎ １２１Ｍ アミノ酸分析
計、又はＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ−ベースアミノ酸分析
系上で、Ｗａｔｅｒｓ Ｃａｔ Ｅｘ樹脂又はＰｉｅｒ
ｃｅ ＡＡ５１１カラム、ならびにニンヒドリン検出を
用いて行った。
【０１６８】高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）は、ＣｏｎｓｔａｍｅｔｒｉｃＩ及びＩＩＩポン
プ、Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍａｓｔｅｒ溶媒プログラマー
及びミキサー、ならびにＳｐｅｃｔｒｏｍｏｎｉｔｏｒ
ＩＩＩ 可変波長ＵＶ検出器を含むＬＤＣ装置上で行
った。分析ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ μＢｏｎｄａｐ
ａｋ Ｃ18カラム（０．４ｘ３０ｃｍ）を用いて逆相モ
ードで行った。分取ＨＰＬＣによる分離は、Ｗａｔｅｒ
ｓ Ｇｕａｒｄ−Ｐａｋ Ｃ18 プレカラムを備えたＷ
ｈａｔｍａｎ Ｍａｇｎｕｍ ２０ ｐａｒｔｉｓｉｌ
１０ ＯＤＳ−３カラム（２ｘ２５ｃｍ又は２ｘ５０
ｃｍ）上で行った。ゲルクロマトグラフィーは、２ｘ８
５ｃｍカラム、ＬＫＢ バリオペルペックス蠕動ポン
プ、及びＩＢＭ 可変波長ＵＶ検出器を用いて行った。
【０１６９】ペプチドは、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ〔Ｊ．
Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５，２１４９（１９
６３）〕により一般的に記載されている方法により、固
相合成を用いて製造することが好ましいが、前記の通り
文献により周知の他の同等な化学合成も使用することが
できる。固相合成は、保護アルファアミノ酸を適した樹
脂にカップリングさせることにより、ペプチドのＣ−末
端から開始する。そのような出発材料は、アルファアミ
ノ保護アミノ酸をエステル結合によりクロロメチル化樹
脂又はヒドロキシメチル樹脂に結合する、又はアミド結
合によりベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）又はパラ−メ
チルベンズヒドリルアミン（ＭＢＨＡ）樹脂に結合する
ことにより、調製することができる。ヒドロキシメチル
樹脂の製造は、文献により周知である。クロロメチル化
樹脂は、商業的に入手でき、製造も文献により周知であ
る。ＢＨＡ及びＭＢＨＡ樹脂担体は、商業的に入手で
き、一般に合成する所望のペプチドがＣ−末端に非置換
アミドを有する場合に用いる。
【０１７０】一般にＢＨＡ樹脂上にカップリングさせる
第１のアミノ酸を、Ｂｏｃ−アミノ酸対称無水物とし
て、樹脂の窒素当量当たり２−１０当量の活性化アミノ
酸を用いて加えた。カップリング後、樹脂を洗浄し、真
空中で乾燥した。樹脂上へのアミノ酸の負荷は、Ｂｏｃ
−アミノ酸樹脂のアリコートのアミノ酸分析により決定
した。一般に０．２−０．４ミリモル／ｇ樹脂の範囲で
負荷された。未反応アミノ基は、樹脂をメチレンクロリ
ド中で酢酸無水物及びジイソプロピルエチルアミンと反
応させることによりキャップすることができる。
【０１７１】Ｂｏｃ−アミノ酸の添加後、樹脂に数回の
繰り返しサイクルを行い、順次アミノ酸を付加した。ア
ルファアミノＢｏｃ保護を、酸性条件下で除去した。こ
の目的に、メチレンクロリド中の三フッ化酢酸（ＴＦ
Ａ）、ジオキサン又は蟻酸／酢酸混合物中のＨＣｌを用
いることができる。メチレンクロリド中の５０％（ｖ／
ｖ）のＴＦＡの使用が好ましい。これは、ｔ−ブチルカ
ルボニウム イオンの捕捉剤として１−５体積％のＥＤ
Ｔ又はジメチルスルフィドを含むことができる。文献に
より周知の他の標準的切断試薬も使用することができ
る。
【０１７２】アルファアミノ保護基の除去に続き、得ら
れた保護アミノ酸を所望の順序で段階的にカップリング
させ、中間保護ペプチド樹脂を得る。ペプチドの固相合
成においてアミノ酸のカップリングに用いる活性化試薬
は、文献により周知である。例えばそのような合成に適
した試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リ−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカーボジイミ
ド（ＤＣＣ）、及びジイソプロピルカーボジイミド（Ｄ
ＩＣ）である。この場合ＤＣＣ及びＤＩＣが好ましい。
使用することができる他の活性化剤は、Ｂａｒａｎｙ及
びＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ〔Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，
Ｖｏｌ．２，Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，ｅｄ．，Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９７９，ｐｐ１−２８
４〕に記載されている。合成サイクルを最適化するため
に、種々の試薬、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（ＨＯＢＴ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（Ｈ
ＯＳｕ）及び３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢＴ）
をカップリング混合物に加えることができる。この場合
は、ＨＯＢＴが好ましい。
【０１７３】典型的合成サイクルの原案は、以下であ
る：
【０１７４】
【表３】 原案１ 段階 試薬 時間 １ ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｘ３０秒 ２ ５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2 １分 ３ ５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2 １５分 ４ ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｘ３０秒 ５ ｉＰｒＯＨ ２ｘ３０秒 ６ ＣＨ2Ｃｌ2 ４ｘ３０秒 ７ ６％ＤＩＰＥＡ／ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｘ２分 ８ ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｘ３０秒 ９ カップリング １０分−１８時間 １０ ＣＨ2Ｃｌ2 ２ｘ３０秒 １１ ｉＰｒＯＨ １ｘ３０秒 １２ ＣＨ2Ｃｌ2 １ｘ３０秒 １３ ＤＭＦ ２ｘ３０秒 １４ ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｘ３０秒 洗浄及びカップリングのための溶媒はすべて１０−４０
ｍｌ／ｇ樹脂の体積で量り込んだ。カップリングは、予
備形成したＢｏｃ−アミノ酸の対称無水物、又はＯ−ア
シルイソウレア誘導体を用いて行った。一般にアミン樹
脂１当量当たり２−１０当量の活性化Ｂｏｃ−アミノ酸
を、メチレンクロリドを溶媒として加えた。Ｂｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ、Ｂｏｃ−Ａｓｎ、Ｂ
ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）
を２０−２５％ＤＭＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中でカップリングさ
せた。Ｂｏｃ−Ａｓｎ、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ及びＢｏｃ−Ｈ
ｉｓ（Ｂｏｍ）は、周知の副反応を最少にするために、
そのＨＯＢＴ活性エステルとしてカップリングさせた。
【０１７５】一般にペプチドは、文献により周知の方法
を用い、以下の要領で環化した。ペプチド中の、側鎖を
結合するアミノ酸部位で異なる保護基を使用した。アミ
ノ部位アミノ酸、Ｌｙｓ及びＯｒｎの場合、Ｎε−及び
Ｎδ−Ｆｍｏｃ誘導体をペプチド鎖に導入した。カルボ
キシル部位アミノ酸、Ａｓｐ及びＧｌｕの場合、Ｏβ−
及びＯγ−Ｆｍ誘導体を挿入した。まだ樹脂に結合して
いるペプチドを、ＤＭＦ中２０−４０％のピペリジンで
処理して選択的にＦｍｏｃ及びＦｍを除去した。その後
ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ＤＣＣ、Ｄ
ＩＣ又はＢＯＰなどの適したアミド形成剤で処理するこ
とにより、遊離の側鎖アミノ及びカルボキシル基を分子
内の共有結合により結合した。この場合、ＤＣＣ及びＢ
ＯＰが好ましい。
【０１７６】典型的環化法の原案は、以下であった：
【０１７７】
【表４】 原案２ 段階 試薬 時間 １ ＤＭＦ １ｘ３０秒 ２ ２０−４０％ピペリジン／ＤＭＦ １分 ３ ＤＭＦ １ｘ３０秒 ４ ２０−４０％ピペリジン／ＤＭＦ ２０分 ５ ｉＰｒＯＨ １ｘ３０秒 ６ ＤＭＦ １ｘ３０秒 ７ ｉＰｒＯＨ ２ｘ３０秒 ８ ＤＭＦ ２ｘ３０秒 ９ ６％ＤＩＰＥＡ／ＣＨ2ｃＬ2 ２ｘ２分 １０ ＣＨ2Ｃｌ2 １ｘ３０秒 １２ ＤＭＦ １ｘ３０秒 １３ カップリング １−２４時間 １４ ｉＰｒＯＨ １ｘ３０秒 １５ ＤＭＦ ２ｘ３０秒 １６ ＣＨ2Ｃｌ2 ３ｘ３０秒 カップリング反応は、合成を通じてＫａｉｓｅｒニンヒ
ドリン試験により監視し、完結の程度を決定した〔Ｋａ
ｉｓｅｒ等、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３４，５９
５−５９８（１９７０）〕。Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ及びＢｏｃ−Ｇｌｎの場合は、遅
い反応速度論が観察された。不完全なカップリング反応
は、新しく調製した活性化アミノ酸を用いて再度カップ
リングするか、又は上記のように酢酸無水物でペプチド
樹脂を処理してキャップした。完全に組み立てられたペ
プチド樹脂を、真空中で数時間乾燥した。
【０１７８】各化合物に関して保護基を除去し、以下の
方法でペプチドを樹脂から切断した。一般にペプチド−
樹脂を、樹脂１ｇ当たり２５−１００μＬのエタンジチ
オール、１ｍＬのアニソール及び９ｍＬの液体フッ化水
素を用い、Ｔｅｆｌｏｎ ＨＦ装置（Ｐｅｎｉｎｓｕｌ
ａ）中、０℃にて４５−６０分間処理した。別の場合、
ペプチド樹脂を０℃にて３ｍＬのジメチルスルフィド及
び１ｍＬのフッ化水素で２時間処理し、蒸発させてから
９０％ＨＦ処理をする修正２段階切断法〔Ｔａｍ等、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３，２９３
９−２９４０（１９８２）〕を用いることもできる。そ
の後揮発性試薬を氷浴温度にて真空下で除去した。残留
物をそれぞれ２０ｍＬの体積のＥｔ2Ｏ及びＥｔＯＡｃ
で２又は３回洗浄し、濾過した。２０ｍＬの体積の１０
％ＡｃＯＨで３−４回洗浄することによりペプチドを樹
脂から抽出し、濾過した。合わせた水性抽出物を凍結乾
燥して粗生成物を得た。
【０１７９】粗生成物を、最初にＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ
−２５ファイン媒体上のゲルクロマトグラフィーにより
精製し、オリゴマー材料からモノマー材料を分離した。
ペプチドを最少体積の１０％ＡｃＯＨ中に溶解し、ゲル
カラムに適用した。カラムを、１０％ＡｃＯＨを用い、
０．５−１．５ｍＬ／分の流量で溶離した。溶離物を２
５４ｎｍで監視し、所望の吸収帯を持つ留分を集め、凍
結乾燥して半−精製生成物を得た。
【０１８０】一般に半−精製ペプチドの精製は、分取Ｈ
ＰＬＣにより行った。ペプチドを最少体積の１％ＡｃＯ
Ｈ又は０．１％ＴＦＡに溶解してカラムに適用した。一
般に濃度勾配溶離は、８．０ｍＬ／分の流量にて１０％
Ｂ緩衝液で開始し、１０−２５％で１０分間、及び２５
−３５％Ｂで３時間行った（緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ
／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）。Ｕ
Ｖ検出は、２２０ｎｍで行った。１．５−２．５分間隔
で留分を集め、分析ＨＰＬＣにより調べた。純度が高い
と判断された留分を集め、凍結乾燥した。
【０１８１】最終生成物の純度は、上記の通り逆相カラ
ム上の分析ＨＰＬＣにより調べた。一般に２．０ｍＬ／
分の流量で２０−４０％Ｂ（緩衝液Ａ：０．０２２％Ｔ
ＦＡ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ：０．０２２％ＴＦＡ／ＣＨ3Ｃ
Ｎ）を用いた濃度勾配溶離を１５分行った。ＵＶ検出
は、２１０ｎｍで行った。すべての生成物の純度は、約
９７−９９％と判断された。各ペプチドのアミノ酸分析
を行い、得られた値は、許容限度内であった。一般にす
べての最終生成物につき、加速原子衝撃質量スペクトル
（ＦＡＢ−ＭＳ）も行った。生成物はすべて予想された
親Ｍ＋Ｈイオンを許容限度内で与えた。
【０１８２】本発明の新規化合物は、有用な薬理学的性
質を有する。これらは、気管弛緩活性を持ち、有力な気
管支拡張剤である。化合物は又、心循環器副作用を持た
ない。これらの新規ペプチドにより得られる気管支拡張
は、２時間以上持続する。従って化合物は、高活性気管
支拡張剤であり、喘息などの気管支収縮異常の治療のた
めの有用な薬剤である。
【０１８３】式Ｉ−Ｖの新規化合物は、種々の典型的薬
剤キャリヤー、好ましくは無毒性不活性な製薬上許容で
きるキャリヤー材料と合わせ、喘息などの気管支収縮異
常の治療に使用するのに適した組成物を与えることがで
きる。ガレン式投与形態におけるこれらの化合物の投薬
量は、用いる特定の化合物、及び特定の調剤などの種々
の因子に依存する。有効投薬量は、本文に開示する有効
濃度（ＥＣ50）から同業者が決定することができる。人
の場合の典型的投薬量は、０．０１−１００μｇ／ｋｇ
である。ＥＤ50が０．１μｇ／ｋｇなどの低い化合物の
場合、人における典型的投薬量は、約０．０２−２０μ
ｇ／ｋｇである。
【０１８４】式Ｉ−Ｖの新規化合物は、種々の無機及び
有機酸、例えば硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硝酸、スルファミン酸、クエン酸、乳酸、ピ
ルビン酸、オキザル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、けい皮酸、酢酸、三フッ化酢酸、安息香酸、サリチ
ル酸、グルコン酸、アスコルビン酸及び関連する酸と、
製薬上許容できる酸付加塩を形成する。
【０１８５】本化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、経口
又は鼻腔内投与による非腸管的適用により患者に投与す
ることができる。好ましい非腸管的投与の経路は、エー
ロゾルによる経口的又は鼻腔内投与である。
【０１８６】本発明を、下記の実施例によりさらに説明
する。
【０１８７】
【実施例】
実施例１ Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡ樹脂の製造 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架橋樹脂（９．５ｇ、３．６ミリ当量、２００
−４００ＡＳＴＭメッシュ、Ｖｅｇａ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ）を、１００ｍＬのメチレンクロリド中で膨潤させ、
濾過し、原案１の段階７−８を用いて洗浄した。Ｂｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（３．３５ｇ、１０．８ミリモル）
及びジシクロヘキシルカーボジイミド（１．１２ｇ、
５．４２ミリモル）を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中で１時間
反応させ、濾過し、５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に溶解して
膨潤樹脂に加えた。この混合物を室温で１８時間振っ
た。ＤＩＰＥＡ（６３０ｍＬ、３．６ミリモル）を加
え、さらに１時間振り、濾過し、原案１の段階１０−１
４を行った。Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン試験は、負であ
った。５０ｍＬのメチレンクロリド中の１ｍＬの酢酸無
水物及び１ｍＬのＤＩＰＥＡで樹脂を３０分間処理する
ことにより、未反応アミン基をキャップし、濾過し、原
案１の段階１３−１４を用いて洗浄した。樹脂を真空下
で終夜乾燥し、９．８ｇのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−
ＢＨＡ樹脂を得た。この樹脂の一部をアミノ酸分析する
と、０．１７ミリモル／ｇのＴｈｒの負荷を示した。
【０１８８】実施例２ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−
ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２０）−ＮＨ2〕の合成 実施例１からのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡ樹脂
（９．８ｇ、１．７ミリモル）につき、上記の原案１を
用いて固相合成を行った。すべてのカップリングは、Ｂ
ｏｃ−アミノ酸及びジシクロヘキシルカーボジイミドか
ら予備生成した対称無水物を用いて行った。Ｂｏｃ−ア
スパラギン、Ｂｏｃ−グルタミン及びＢｏｃ−ヒスチジ
ン（ベンジルオキシメチル）は、それぞれＨＯＢＴ活性
エステルとしてカップリングさせた。反応時間は一般
に、カップリング段階の完了に１−１８時間であった。
それぞれＢｏｃ−Ｌｅｕ（１．５ｇ、６．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（１．３ｇ、６．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（１．８ｇ、６．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（７７３ｍｇ、３．３ミリモル）
及びＢｏｃ−Ｌｅｕ（１．５ｇ、６．０ミリモル）を用
いた１サイクルづつの５回のカップリングサイクルを行
った。樹脂を真空下で乾燥し、１２．２ｇのＢｏｃ−ヘ
キサペプチド樹脂を得た。
【０１８９】この樹脂の８．２ｇ（１．１３ミリモル）
をそれぞれＢｏｃ−Ｔｙｒ（２．６−ＤＣＢ）（１．７
７ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（１．６７ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（２−Ｃｌ−Ｚ）（１．６７ｇ、４．０ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ（８７６ｍｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｌａ（７６２ｍｇ、４．０ミリモル）及びＢｏｃ−
Ｎｌｅ（９３２ｍｇ、４．０ミリモル）を用いた１サイ
クルづつの６回のサイクルでカップリングさせ、１０．
２ｇのＢｏｃ−ドデカペプチド樹脂を得た。
【０１９０】この樹脂の１．２６ｇ（０．１３９ミリモ
ル）につき、それぞれＢｏｃ−Ｇｌｎ（２０５ｍｇ、
０．９３ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（６２７ｍｇ、１．５ミリモル）を用いた１サイク
ルづつの２回のカップリングサイクルを行った。この樹
脂の半分（０．０６９ミリモル）につき、それぞれＢｏ
ｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（３２４ｍｇ、０．７６ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（１８８ｍｇ、０．７６ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）（３５４ｍｇ、０．
７６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２３４ｍ
ｇ、０．７６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−Ｄ
ＣＢ）（３３３ｍｇ、０．７６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａ
ｓｎ（９７ｍｇ、０．７６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ
（ＯＦｍ）（３１１ｍｇ、０．７６ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２３４ｍｇ、０．７６ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２０１ｍｇ、０．７６ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（１６４ｍｇ、０．７６ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１４３ｍｇ、０．７６ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（２３８ｍｇ、０．
７６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（２２３ｍ
ｇ、０．７６ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）
（１５６ｍｇ、０．４１ミリモル）を用いた１回づつの
１４回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂
につき、原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬのメチレ
ンクロリド中の１．０ｍＬの酢酸無水物及び６６ｍＬの
ＤＩＰＥＡ（０．３８ミリモル）で３０分処理した。樹
脂を段階１０−１４を用いて洗浄した。
【０１９１】樹脂を、原案２の段階１−１１で処理する
ことにより選択的に脱保護し、２０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中
のＤＣＣ（４９ｍｇ、０．２４ミリモル）及びＨＯＢＴ
（３２ｍｇ、０．２４ミリモル）と７回反応させた。Ｋ
ａｉｓｅｒニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原
案２の段階１３−１６を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、０．７２ｇを得た。
【０１９２】この樹脂を、０℃にて６ｍＬのジメチルス
ルフィド及び２ｍＬの液体ＨＦで２時間処理した。反応
混合物を蒸発させ、残留物を０℃にて０．７ｍＬのアニ
ソール及び６ｍＬの液体ＨＦで４５分間処理した。反応
混合物を蒸発させ、残留物を１５ｍＬのＥｔ2Ｏで１
回、及び１５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回洗浄した。樹脂を
２０ｍＬの１０％ＡｃＯＨで３回抽出した。合わせた水
性濾液を凍結乾燥して２２７ｍｇの白色固体を得た。
【０１９３】この粗材料を、Ｗｈａｔｍａｎ Ｍａｇｎ
ｕｍ−２０ ＯＤＳ−３カラム（２ｘ２５ｃｍ）上の分
取ＨＰＬＣにより精製し、４時間で１０−４０％ Ｂ
（緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ：０．
１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）の直線状濃度勾配を用いて溶
離した。集めた留分の分析ＨＰＬＣ分析により、主ピー
クを分け、集め、凍結乾燥して２６．７ｍｇの半−純粋
生成物を得た。この材料をＭａｇｎｕｍ−２０ ＯＤＳ
−３カラム（２ｘ５０ｃｍ）に再度適用し、同一濃度勾
配を用いて溶離した。主ピークを分け、凍結乾燥して
９．５ｍｇの白色非晶質粉末を得た。この化合物は、Ｈ
ＰＬＣにより均一であり、正しいアミノ酸分析を示し
た。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３２７７．８、測定値３
２７６．１。
【０１９４】実施例３ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架橋樹脂（１７．７ｇ、２．６ミリ当量、２０
０−４００ＡＳＴＭメッシュ、Ｖｅｇａ Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ）を、１６０ｍＬのメチレンクロリド中で膨潤させ、
濾過し、原案１の段階７−８を用いて洗浄した。樹脂を
１６０ｍＬのメチレンクロリドで再懸濁し、これにＢｏ
ｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６．２５ｇ、２０．２ミリモ
ル）及びジシクロヘキシルカーボジイミド（２．１０
ｇ、１０．１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で
１８時間振り、濾過し、原案１の段階１０−１４を行っ
た。Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン試験は、負であった。１
５０ｍＬのメチレンクロリド中の５ｍＬの酢酸無水物及
び５ｍＬのＤＩＰＥＡで樹脂を６０分間処理することに
より、未反応アミン基をキャップし、濾過し、原案１の
段階１３−１４を用いて洗浄した。樹脂を真空下で終夜
乾燥し、１８．０ｇのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨ
Ａ樹脂を得た。この樹脂の一部をアミノ酸分析すると、
０．１７ミリモル／ｇのＴｈｒの負荷を示した。
【０１９５】Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡ樹脂
（１８．０ｇ、３．０６ミリモル）につき、上記の原案
１を用いて固相合成を行った。すべてのカップリング
は、Ｂｏｃ−アミノ酸及びジシクロヘキシルカーボジイ
ミドから予備生成した対称無水物を用いて行った。Ｂｏ
ｃ−アスパラギン、Ｂｏｃ−グルタミン及びＢｏｃ−ヒ
スチジン（ベンジルオキシメチル）は、それぞれＨＯＢ
Ｔ活性エステルとしてカップリングさせた。それぞれＢ
ｏｃ−Ｌｅｕ（６．１ｇ、２４．５ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ｖａｌ（５．３２ｇ、２４．５ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（７．２３ｇ、２４．５ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ａｓｎ（３．１３ｇ、１３．５ミリモル）及び
Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（６．１ｇ、２４．５ミリモル）を用い
た１サイクルづつの５回のカップリングサイクルを行っ
た。樹脂を真空下で乾燥し、２２．９ｇのＢｏｃ−ヘキ
サペプチド樹脂を得た。
【０１９６】この樹脂の７．４８ｇ（１．０ミリモル）
をそれぞれＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（１．７
６ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（１．６６ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（２−Ｃｌ−Ｚ）（１．６６ｇ、４．０ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ｖａｌ（８６９ｍｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｌａ（１．５ｇ、８．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｎ
ｌｅ（９２５ｍｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ
（１．０８ｇ、４．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２
−Ｃｌ−Ｚ）（１．６６ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（１．７１ｇ、４．０ミリモル）及
びＢｏｃ−Ｌｅｕ（９９８ｍｇ、４．０ミリモル）を用
いた１サイクルづつの１０回のサイクルでカップリング
させ、９．６ｇのＢｏｃ−ヘキサデカペプチド樹脂を得
た。
【０１９７】この樹脂の７．６８ｇ（０．８ミリモル）
につき、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）（１．５ｇ、３．
２ミリモル）を用いて１回のカップリングサイクルを行
い、８．３２ｇのＢｏｃ−ヘプタデカペプチド樹脂を得
た。
【０１９８】この樹脂の６．２４ｇ（０．６ミリモル）
につき、それぞれＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（７４２ｍ
ｇ、２．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−Ｄ
ＣＢ）（１．０６ｇ、２．４ミリモル）を用いた１サイ
クルづつの２回のカップリングサイクルを行い、６．２
８ｇのＢｏｃ−ノナデカペプチド樹脂を得た。
【０１９９】この樹脂の２．０９ｇ（０．２ミリモル）
につき、それぞれＢｏｃ−Ａｓｎ（２０４ｍｇ、０．８
８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）（３４０ｍ
ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２
４８ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２１２
ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（１７４ｍ
ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１５１ｍｇ、
０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（２５
８ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
（２３６ｍｇ、０．８ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ
（Ｂｏｍ）（３３０ｍｇ、０．８８ミリモル）を用いた
１回づつの９回のカップリングサイクルを行った。ペプ
チド樹脂につき、原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬ
のメチレンクロリド中の０．２５ｍＬの酢酸無水物及び
７０ｍＬのＤＩＰＥＡで２０分処理した。樹脂を段階１
０−１４を用いて洗浄した。
【０２００】樹脂を、原案２の段階１−１１で処理する
ことにより選択的に脱保護した。この樹脂の４分の３
（０．１５ミリモル）を、２０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中でＤ
ＣＣ（７７ｍｇ、０．３７ミリモル）及びＨＯＢＴ（５
１ｍｇ、０．３７ミリモル）と７２時間、及び２０ｍＬ
のトルエン中で２４時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニン
ヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２の段階１３
−１６を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、１．７２ｇを
得た。
【０２０１】この樹脂の１．１４ｇ（０．０９９ミリモ
ル）を、１ｍＬのアニソール及び９ｍＬの液体ＨＦを第
２段階で使用する以外は、実施例２と同様の処理により
脱保護した。反応混合物を蒸発させ、残留物を１５ｍＬ
のＥｔ2Ｏで１回、及び１５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回洗
浄した。樹脂を２０ｍＬの１０％ＡｃＯＨで３回抽出し
た。合わせた水性濾液を凍結乾燥して５３５ｍｇの白色
固体を得た。
【０２０２】この粗材料を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２
５ファイン（２ｘ１００ｃｍカラム）上のゲル濾過によ
り精製し、１０％ＡｃＯＨで溶離した。集めた留分の分
析ＨＰＬＣ分析により、モノマーピークを分け、集め、
凍結乾燥して８３．５ｍｇの半−精製生成物を得た。こ
の材料を、２０−４０％の直線状濃度勾配で３時間行う
以外は、実施例２と同様の分取ＨＰＬＣによりさらに精
製した。集めた留分の分析ＨＰＬＣ分析により主ピーク
を分け、凍結乾燥して１８．９ｍｇの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３
２９２．０、測定値３２９１．８。
【０２０３】実施例４ Ａｃ−〔Ａｓｎ8，Ａｓｐ9，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａ
ｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙ
ｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）−ＮＨ
2〕の合成 実施例３からの１．５５ｇ（０．１５ミリモル）のＢｏ
ｃ−ノナデカペプチド樹脂につき、それぞれＢｏｃ−Ａ
ｓｐ（ＯＦｍ）（２４７ｍｇ、０．６ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ａｓｎ（１５３ｍｇ、０．６６ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２４８ｍｇ、０．８ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（１５９ｍｇ、０．６ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｖａｌ（１３０ｍｇ、０．６ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｌａ（１１３ｍｇ、０．６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓ
ｐ（ＯｃＨｘ）（１８９ｍｇ、０．６ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（１７７ｍｇ、０．６ミリモル）
及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）（２４８ｍｇ、０．６６
リモル）を用いた１回づつの９回のカップリングサイク
ルを行った。ペプチド樹脂につき、原案１の段階１−８
を行い、２０ｍＬのメチレンクロリド中の０．２５ｍＬ
の酢酸無水物及び７０ｍＬのＤＩＰＥＡで３０分処理し
た。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄した。
【０２０４】樹脂を、原案２の段階１−１１で処理する
ことにより選択的に脱保護し、２０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中
でＤＣＣ（７７ｍｇ、０．３７ミリモル）及びＨＯＢＴ
（５１ｍｇ、０．３７ミリモル）と２４時間及び７２時
間の２回、及び２０ｍＬのトルエン中で２４時間及び４
８時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン分析は、
負であった。樹脂を原案２の段階１３−１５を用いて洗
浄し、真空下で乾燥し、１．５４ｇを得た。
【０２０５】この樹脂の１．２６ｇ（０．１２２ミリモ
ル）を、実施例３と同様の処理により脱保護した。反応
混合物を蒸発させ、残留物を１５ｍＬのＥｔ2Ｏで１
回、及び１５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回洗浄した。樹脂を
２０ｍＬの１０％ＡｃＯＨで３回抽出した。合わせた水
性濾液を凍結乾燥して４８５ｍｇの白色固体を得た。
【０２０６】この粗材料を、実施例３と同様にＳｅｐｈ
ａｄｅｘ Ｇ−２５ファイン上のゲル濾過により精製
し、８３．５ｍｇの半−精製生成物を得た。この材料
を、２０−４５％の直線状濃度勾配を用いて３時間行う
以外は実施例３と同様の分取ＨＰＬＣによりさらに精製
した。集めた留分の分析ＨＰＬＣ分析により主ピークを
分け、凍結乾燥して１１．５ｍｇの白色非晶質粉末を得
た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正しい
アミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３２
７７．８、測定値３２７７．６。
【０２０７】実施例５ Ａｃ−〔Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−
ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：２３）−ＮＨ2〕の合成 実施例３からの１．９２ｇ（０．２ミリモル）のＢｏｃ
−ヘキサデカペプチド樹脂につき、それぞれＢｏｃ−Ｏ
ｒｎ（Ｆｍｏｃ）（３６４ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（４９５ｍｇ、１．６ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（３５２ｍ
ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（１０２ｍｇ、
０．４４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）（３２
９ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（４９５ｍｇ、１．６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２
１２ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（１７４
ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１５１ｍ
ｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（２５２ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｚｌ）（２３６ｍｇ、０．８ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈ
ｉｓ（Ｂｏｍ）（３３０ｍｇ、０．８８リモル）を用い
た１回づつの１２回のカップリングサイクルを行った。
ペプチド樹脂につき、原案１の段階１−８を行い、２０
ｍＬのメチレンクロリド中の０．２５ｍＬの酢酸無水物
及び７０ｍＬのＤＩＰＥＡで３０分処理した。樹脂を段
階１０−１４を用いて洗浄し、終夜乾燥し、２．３８ｇ
を得た。
【０２０８】樹脂の１．３８ｇ（０．１１モル）を、原
案２の段階１−１１で処理することにより選択的に脱保
護し、２０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中でＤＣＣ（５５ｍｇ、
０．２７ミリモル）及びＨＯＢＴ（３７ｍｇ、０．２７
ミリモル）と２４時間、２０ｍＬのトルエン中で２４時
間、及び２０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中２４時間で５回反応さ
せた。Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン分析は、少し正であっ
た。樹脂を原案２の段階１３−１６を用いて洗浄し、真
空下で乾燥した。
【０２０９】この樹脂の０．８ｇ（０．０５ミリモル）
を、実施例３と同様にＨＦで処理することにより脱保護
した。反応混合物を蒸発させ、残留物を１５ｍＬのＥｔ
2Ｏで１回、及び１５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回洗浄し
た。樹脂を２０ｍＬの１０％ＡｃＯＨで３回抽出した。
合わせた水性濾液を凍結乾燥して４２９ｍｇのゴム状固
体を得た。
【０２１０】この粗材料を、実施例３と同様にＳｅｐｈ
ａｄｅｘ Ｇ−２５ファイン上のゲル濾過により精製
し、１０７ｍｇの半−精製生成物を得た。この材料を、
１０−４０％の直線状濃度勾配を用いて３時間行う以外
は実施例３と同様の分取ＨＰＬＣによりさらに精製し
た。集めた留分の分析ＨＰＬＣ分析により主ピークを分
け、集めて凍結乾燥して１７．５ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２６３．７、測定値３２６４．１。
【０２１１】実施例６ Ａｃ−〔Ｌｙｓ8，Ａｓｐ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）−ＮＨ2〕の合成 実施例３からの１．０ｇ（０．１ミリモル）のＢｏｃ−
ヘキサデカペプチド樹脂につき、それぞれＢｏｃ−Ａｓ
ｐ（ＯＦｍ）（１６５ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（１２４ｍｇ、０．４ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（１７６ｍｇ、０．
４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（１０２ｍｇ、０．４４
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）（１８７ｍ
ｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（１
２４ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（１０６
ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（８７ｍｇ、
０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（７６ｍｇ、０．４
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（１２６ｍ
ｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（１
１８ｍｇ、０．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏ
ｍ）（１５０ｍｇ、０．４リモル）を用いた１回づつの
１２回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂
につき、原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬのメチレ
ンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物及び３５ｍＬの
ＤＩＰＥＡで３０分処理した。樹脂を段階１０−１４を
用いて洗浄し、終夜乾燥し、１．２ｇを得た。
【０２１２】樹脂の０．８ｇ（０．０６６ミリモル）
を、原案２の段階１−１１で処理することにより選択的
に脱保護し、２０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中のＢＯＰ（５８ｍ
ｇ、０．１３ミリモル）と２４時間反応させた。Ｋａｉ
ｓｅｒニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２
の段階１３−１６を用いて洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２１３】この樹脂をを、実施例３と同様にＨＦで処
理することにより脱保護した。反応混合物を蒸発させ、
残留物を１５ｍＬのＥｔ2Ｏで１回、及び１５ｍＬのＥ
ｔＯＡｃで３回洗浄した。樹脂を２０ｍＬの１０％Ａｃ
ＯＨで３回抽出した。合わせた水性濾液を凍結乾燥して
ゴム状固体を得た。
【０２１４】この粗材料を、実施例３と同様にＳｅｐｈ
ａｄｅｘ Ｇ−２５ファイン上のゲル濾過により精製
し、４３．８ｍｇの半−精製生成物を得た。この材料
を、１０−４０％の直線状濃度勾配を用いて３時間行う
以外は実施例３と同様の分取ＨＰＬＣによりさらに精製
した。集めた留分の分析ＨＰＬＣ分析により主ピークを
分け、集めて凍結乾燥して７．５ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２７７．８、測定値３２７６．４。
【０２１５】実施例７ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架橋樹脂（１７．７ｇ、２．６ミリ当量、２０
０−４００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂｉｏｃｈｅｍ）を、１
６０ｍＬのメチレンクロリド中で膨潤させ、濾過し、表
１の原案の段階７−８を用いて洗浄した。樹脂を１６０
ｍＬのメチレンクロリドで再懸濁し、これにＢｏｃ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）（１６．２ｇ、５２．５ミリモル）及び
ジシクロヘキシルカーボジイミド（５．４ｇ、２６．２
ミリモル）を加えた。この混合物を室温で６時間振り、
濾過し、原案１の段階１０−１４を行った。Ｋａｉｓｅ
ｒニンヒドリン試験は、負であった。１５０ｍＬのメチ
レンクロリド中の５ｍＬの酢酸無水物及び５ｍＬのＤＩ
ＰＥＡで樹脂を６０分間処理することにより、未反応ア
ミン基をキャップし、濾過し、原案１の段階１３−１４
を用いて洗浄した。樹脂を真空下で終夜乾燥し、２９．
６ｇのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡ樹脂を得た。
この樹脂の一部をアミノ酸分析すると、０．２１ミリモ
ル／ｇのＴｈｒの負荷を示した。
【０２１６】この樹脂の１４．０ｇ（２．９４ミリモ
ル）につき、実施例２と同様に上記の原案を用いて固相
合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ｌｅｕ（５．９ｇ、２
３．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（５．１ｇ、２３．
５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（６．９ｇ、
２３．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（３．０ｇ、１
３．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（５．９ｇ、２３．
５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（１
０．３ｇ、２３．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−
Ｃｌ−Ｚ）（９．８ｇ、２３．５ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（９．８ｇ、２３．５ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（５．１ｇ、２３．５ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（４．４ｇ、２３．５ミリモル）
及びＢｏｃ−Ｎｌｅ（５．４ｇ、２３．５ミリモル）を
用いた１サイクルづつの１１回のカップリングサイクル
を行い、２６ｇのＢｏｃ−デカペプチド樹脂を得た。
【０２１７】この樹脂の５．５ｇ（０．６１ミリモル）
をそれぞれＢｏｃ−Ｇｌｎ（６５５ｍｇ、２．７ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（２．０ｇ、
４．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）
（１．６６ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）（２．１ｇ、４．８ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ（１．２ｇ、４．８ミリモル）を用いた１サイクルづ
つの４回のサイクルでカップリングさせた。樹脂を真空
下で乾燥し、６．１２ｇのＢｏｃ−ヘキサデカペプチド
樹脂を得た。
【０２１８】この樹脂の２．０ｇ（０．２ミリモル）に
つき、それぞれＢｏｃ−Ｏｒｎ（Ｆｍｏｃ）（９１ｍ
ｇ、０．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２
５０ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６
−ＤＣＢ）（３５２ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｓｎ（１０２ｍｇ、０．４４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇ
ｌｕ（ＯＦｍ）（３４０ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２４８ｍｇ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２１２ｍｇ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（１７４ｍｇ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１５２ｍｇ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（２５２ｍｇ、０．
８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（２３６ｍ
ｇ、０．８ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）
（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）を用いた１回づつの１
２回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂に
つき、原案１の段階１−８を行い、３０ｍＬのメチレン
クロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物及び３８ｍＬのＤ
ＩＰＥＡで１８０分処理した。樹脂を段階１０−１４を
用いて洗浄し、真空下で乾燥して２．４ｇを得た。
【０２１９】樹脂を、原案２の段階１−１１で処理する
ことにより選択的に脱保護し、２０ｍＬの蒸留ＤＭＦ中
でＢＯＰ（５８ｍｇ、０．１３ミリモル）及び４００ｍ
ＬのＤＩＰＥＡと２４時間及び６時間の２回反応させ
た。Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン分析は、負であった。樹
脂を原案２の段階１３−１６を用いて洗浄し、真空下で
乾燥し、１．０５ｇを得た。
【０２２０】この樹脂を、０℃にて９ｍＬのＨＦ、１ｍ
Ｌのアニソール及び１００ｍＬのエタンジオールで処理
することにより脱保護した。反応混合物を蒸発させ、残
留物を１５ｍＬのＥｔ2Ｏで１回、及び１５ｍＬのＥｔ
ＯＡｃで２回洗浄した。樹脂を２０ｍＬの１０％ＡｃＯ
Ｈで４回抽出した。合わせた水性濾液を凍結乾燥して３
８５ｍｇの明黄色固体を得た。
【０２２１】この粗材料を、実施例３と同様のＳｅｐｈ
ａｄｅｘ Ｇ−２５ファイン（２ｘ１００ｃｍカラム）
上のゲル濾過により精製し、１３４ｍｇの半精製生成物
を得た。この材料を、２６−３６％の直線状濃度勾配で
３時間行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬＣによ
りさらに精製した。集めた留分の分析ＨＰＬＣ分析によ
り主ピークを分け、集め、凍結乾燥して２３．２ｍｇの
白色非晶質粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより
均一であり、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ＭＨ計算値３２７７．８、測定値３２７６．３。
【０２２２】実施例８ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｇｌｕ16，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ12→Ｇｌｕ16） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架橋樹脂（３０ｇ、２１．４ミリ当量、２００
−４００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）を、１９．
９ｇのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６４．３ミリモル）
及び６．６ｇのジシクロヘキシルカーボジイミド（３
２．１ミリモル）を用いる以外は、実施例２２と同様に
処理した。この混合物を室温で１８時間振り、濾過し、
原案１の段階１０−１４を行った。Ｋａｉｓｅｒニンヒ
ドリン試験は、負であった。２００ｍＬのメチレンクロ
リド中の８ｍＬの酢酸無水物及び８ｍＬのＤＩＰＥＡで
樹脂を６０分間処理することにより、未反応アミン基を
キャップし、濾過し、原案１の段階１３−１４を用いて
洗浄した。樹脂を真空下で終夜乾燥し、３４．２ｇのＢ
ｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡ樹脂を得た。この樹脂
の一部をアミノ酸分析すると、０．４７ミリモル／ｇの
Ｔｈｒの負荷を示した。
【０２２３】このＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡ樹
脂の０．８５ｇ（０．４ミリモル）につき、Ａｐｐｌｉ
ｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ モデル ４３０Ａ ペプ
チド合成器上で固相合成を行った。すべてのカップリン
グは、Ｂｏｃ−アミノ酸及びジシクロヘキシルカーボジ
イミドから予備製造した対称無水物を用いて行った。Ｂ
ｏｃ−アスパラギン、Ｂｏｃ−グルタミン及びＢｏｃ−
アルギニン（トシル）は、常にそれぞれＨＯＢＴ活性エ
ステルとしてカップリングさせた。それぞれＢｏｃ−Ｌ
ｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ
（４３５ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓ
ｎ（４６４ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ
（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ
（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、
２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｎｌｅ（４６２ｍｇ、
２．０ミリモル）を用いた１サイクルづつの１１回のカ
ップリングサイクルを行い、Ｂｏｃ−デカペプチド樹脂
を得た。
【０２２４】この樹脂を実施例２と同様に、それぞれＢ
ｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＦｍ）（３４０ｍｇ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（６６４ｍｇ、
１．６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（６８５
ｍｇ、１．６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（３９８ｍ
ｇ、１．６ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）
（３７５ｍｇ、０．８ミリモル）を用いた１サイクルづ
つの５のサイクルでカップリングさせた。樹脂を真空下
で乾燥し、２．１２ｇのＢｏｃ−ヘプタデカペプチド樹
脂を得た。
【０２２５】この樹脂の１．０６ｇ（０．２ミリモル）
を、原案２の段階１−１１で処理し、２０ｍＬの蒸留Ｄ
ＭＦ中でＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４ミリモル）及び２
００ｍＬのＤＩＰＥＡと、２時間及び８時間の２回反応
させることにより、選択的に脱保護した。Ｋａｉｓｅｒ
ニンヒドリン反応は、極少量の正であった。樹脂を２０
ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中で０．５ｍ
Ｌの酢酸無水物で１０分間処理することにより、未反応
アミン基をキャップし、濾過し、原案２の段階１３−１
６により洗浄した。この樹脂につき、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（４９５ｍｇ、１．６ミリモ）を用いて１回
のカップリングサイクルを行い、その後上記のＡｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３０Ａペブチド合成
器に戻した。それぞれＢｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣ
Ｂ）（８８０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ
（４６４ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ
ｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｐｈｅ（５３１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｖａｌ（４３５ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ
ｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．０リモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）及びＢｏ
ｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）（８１９ｍｇ、２．０ミリモル）
を用いた１回づつの１０回のカップリングサイクルを行
った。ペプチド樹脂につき、原案１の段階１−８を行
い、２０ｍＬのメチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸
無水物及び１００ｍＬのＤＩＰＥＡと３０分間反応させ
た。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾
燥した。
【０２２６】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、３４０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、３５ｍｇの半
精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の直線状
濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬＣ
によりさらに精製し、１５．６ｍｇの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３
２７６．６、測定値３２７８．０ 実施例９ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ24，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ20→Ａｓｐ24） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）−ＮＨ2〕の合成 実施例８からの０．４２ｇ（０．２ミリモル）のＢｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）樹脂につき、それぞれＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ（２００ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ
（１７４ｍｇ、０．８リモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚ
ｌ）（２３６ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ
（ＯＦｍ）（３２９ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（２００ｍｇ、０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙ
ｒ（２，６−ＤＣＢ）（３５２ｍｇ、０．８ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（３３２ｍｇ、
０．８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）（３７
５ｍｇ、０．８ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｖａｌ（１７
４ｍｇ、０．８ミリモル）を用いた１サイクルづつの９
回のカップリングサイクルを行った。
【０２２７】その後この樹脂を、原案２の段階１−１１
で処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬの蒸
留ＤＭＦ中でＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４ミリモル）及
び２００ｍＬのＤＩＰＥＡと６時間反応させた。Ｋａｉ
ｓｅｒニンヒドリン分析は、負であった。
【０２２８】この樹脂につき実施８と同様に、Ａｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド
合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４
６２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３
０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５
３１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（６３０ｍｇ、２．０リモル）及びＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１回づ
つの１７回のカップリングサイクルを行った。この樹脂
につき、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）（１６４ｍｇ、０．
４ミリモル）を用いた１回のカップリングサイクルを行
い、原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの３％ＤＩＰ
ＥＡ／メチレンクロリド中の１ｍＬの酢酸無水物で３０
分間処理した。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、
真空下で乾燥し、１．９４ｇを得た。
【０２２９】このペプチド樹脂の０．９７ｇ（０．１ミ
リモル）を、実施例７と同様にして脱保護し、２６５ｍ
ｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、実施例３と同様の
ゲル濾過により精製し、１４９ｍｇの半精製生成物を得
た。この材料を、２５−３５％の直線状濃度勾配で行う
以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬＣによりさらに精
製し、２８．１ｍｇの白色非晶質粉末を得た。この化合
物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正しいアミノ酸分析
を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３２７８．６、測
定値３２７８．８。
【０２３０】実施例１０ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン コポリスチレン−１％ジビニル
ベンゼン架橋樹脂（５．０ｇ、２．６ミリ当量、２００
−４００ＡＳＴＭメッシュ、Ｖｅｇａ Ｂａｃｈｅｍ）
を、５０ｍＬのメチレンクロリド中で膨潤させ、濾過
し、原案１の段階７−８を用いて洗浄した。樹脂を６０
ｍＬのメチレンクロリド中に再度懸濁し、これにＢｏｃ
−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（２．３２ｇ、７．５ミリモル）及
びジシクロヘキシルカーボジイミド（７７４ｍｇ、３．
７５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間振
り、濾過し、原案１の段階１０−１４を行った。Ｋａｉ
ｓｅｒニンヒドリン試験は、負であった。５０ｍＬのメ
チレンクロリド中の５ｍＬの酢酸無水物及び５ｍＬのＤ
ＩＰＥＡで樹脂を６０分間処理することにより、未反応
アミン基をキャップし、濾過し、段階１３−１４を用い
て洗浄した。樹脂を真空下で終夜乾燥し、５．８ｇのＢ
ｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）−ＢＨＡ樹脂を得た。この樹脂
の一部をアミノ酸分析すると、０．２７６ミリモル／ｇ
のＴｈｒの負荷を示した。
【０２３１】この樹脂の１．４４ｇ（０．４ミリモル）
につき、実施例２と同様に上記原案１を用いて固相合成
を行った。それぞれＢｏｃ−Ｌｅｕ（３９９ｍｇ、１．
６ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（３４８ｍｇ、１．６ミ
リモル）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）（３２９ｍｇ、
０．８ミリモル）を用いた１サイクルづつの３回のカッ
プリングサイクルを行った。この樹脂の半分（０．２ミ
リモル）をそれぞれＢｏｃ−Ａｓｎ（２０４ｍｇ、０．
８８ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（１９９ｍｇ、０．８
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（３５
２ｍｇ、０．８ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍ
ｏｃ）（３７５ｍｇ、０．８ミリモル）を用いた１サイ
クルづつの４回のカップリングサイクルを行った。
【０２３２】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（１７７ｍｇ、
０．４ミリモル）と２時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニ
ンヒドリン分析は、負であった。
【０２３３】この樹脂につきＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ
−Ｚ）（３３２ｍｇ、０．８ミリモル）を用いて１回の
カップリングサイクルを行い、実施例８と同様にＡｐｐ
ｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ｖａ
ｌ（４３５ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｎｌｅ
（４６２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４
９３ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃ
ｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏ
ｃ−Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０
ミリモ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂ
ｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈ
ｅ（５３１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ
（４３５ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３
７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨ
ｘ）（６３０ｍｇ、２．０リモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ
−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）（８１９ｍｇ、２．０ミリモル）を
用いた１回づつの１９回のカップリングサイクルを行
い、原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰ
ＥＡ／メチレンクロリド中の１ｍＬの酢酸無水物で３０
分間処理した。樹脂を原案１の段階１０−１４を用いて
洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２３４】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２１０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、９３ｍｇの半
精製生成物を得た。この材料を、２７−３７％の直線状
濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬＣ
によりさらに精製し、２６．２ｍｇの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３
３０５．８、測定値３３０５．８。
【０２３５】実施例１１ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖ
ａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）−Ｎ
Ｈ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）の０．４ｇ（０．１ミリモル）
につき、上記の原案を用いて固相合成を行った。すべて
のカップリングは、等モル当量のＢｏｃ−アミノ酸及び
ジイソプロピルカーボジイミドを用いて行った。Ｂｏｃ
−アスパラギン及びＢｏｃ−グルタミンは、１．５モル
過剰のＨＯＢＴをカップリング混合物に加えることによ
り、それぞれ活性エステルとして挿入した。反応時間は
一般に、カップリング段階の完了に２−１８時間であっ
た。それぞれＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（３０９ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２４９ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（２１７ｍｇ、１．０ミ
リモル）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）（２０６ｍｇ、
０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（２３２ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２４９ｍｇ、１．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（４４０
ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）
（２３４ｍｇ、０．５ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｙｓ
（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１５ｍｇ、１．０ミリモル）を用
いた１サイクルづつの９回のカップリングサイクルを行
った。
【０２３６】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（８８ｍｇ、０．
２ミリモル）と２時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニンヒ
ドリン分析は、負であった。
【０２３７】それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（２３１ｍｇ、１．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（２４６ｍｇ、１．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１５ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（４２８
ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２４９ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（４１５ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（３０９ｍｇ、１．０ミリモ）、Ｂｏｃ−Ｔ
ｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（４４０ｍｇ、１．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（２３２ｍｇ、１．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（３１５ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（３０９ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２６５ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（２１７ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（３１５ｍｇ、
１．０リモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（２９５ｍ
ｇ、１．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）
（４０９ｍｇ、１．０ミリモル）を用いた１回づつの１
９回のカップリングサイクルを行った。その後ペプチド
樹脂につき、原案１の段階１−８を行い、１０ｍＬの６
％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸
無水物で３０分間処理した。樹脂を段階１０−１４を用
いて洗浄し、真空下で乾燥した。
【０２３８】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、３０４ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、２１５ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２６−３６％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、２０．１ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２７７．６、測定値３２７７．７。
【０２３９】実施例１２ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，２−Ｎａｌ10，Ｌｙｓ12，
Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，
30，Ｍｅｔ31〕−ＶＩＰ（１−３１）−ＮＨ2シクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：３０）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）の０．４ｇ（０．１ミリモル）
につき、実施例１１と同様に固相合成を行った。それぞ
れＢｏｃ−Ｍｅｔ（２４９ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、１．０ミリモル）及びＢｏ
ｃ−Ｇｌｙ（２４９ｍｇ、１．０ミリモル）を用いた１
サイクルづつの３回のカップリングサイクルを行った。
実施例１１と同様に９回のカップリングサイクル及び環
化を行った。第１０サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ
−Ｖａｌ（２１７ｍｇ、１．０ミリモル）に、第１９サ
イクルのＢｏｃＴｙｒ（２，６−ＤＣＢ）をＢｏｃ−２
−Ｎａｌ（１５８ｍｇ、０．５ミリモル）に、及び第２
３サイクルのＢｏｃ−ＰｈｅをＢｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ
（１４２ｍｇ、０．５ミリモル）に置換する以外は、実
施例１１と同様にして１９回のカップリングサイクルを
行った。
【０２４０】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、３４５ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、２１５ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、３０−４０％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、１６．４ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３５７４．７、測定値３５７５．１。
【０２４１】実施例１３ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖ
ａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）−Ｎ
Ｈ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（１００−２００ＡＳＴＭメ
ッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）の０．４ｇ（０．１ミリモル）
につき、実施例１１と同様に固相合成を行った。実施例
１１と同様に９回のカップリングサイクル及び環化を行
った。第１０サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−Ｖａ
ｌ（２１７ｍｇ、１．０ミリモル）に、第１７サイクル
のＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）をＢｏｃ−Ｏｒｎ
（Ｚ）（３３６ｍｇ、１．０ミリモル）に、及び第２１
サイクルのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）をＢｏｃ−Ｇｌ
ｕ（Ｂｚｌ）（３３７ｍｇ、１．０ミリモル）に置換す
る以外は、実施例１１と同様にして１９回のカップリン
グサイクルを行った。
【０２４２】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２５５ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、２００ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２８−３８％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、３０．７ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３３０５．８、測定値３３０５．５。
【０２４３】実施例１４ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，
Ｃｙｓ（Ａｃｍ）31〕−ＶＩＰ（１−３１）−ＮＨ2シ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ
ＮＯ：３２）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．４ｇ、０．１ミリモ
ル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）
につき、実施例１１と同様に固相合成を行った。それぞ
れＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）（２９２ｍｇ、１．０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、１．０ミリモ
ル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍｇ、１．０ミリモ
ル）を用いた１サイクルづつの３回のカップリングサイ
クルを行った。実施例１１と同様に９回のカップリング
サイクル及び環化を行った。第２３サイクルのＢｏｃ−
ＰｈｅをＢｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ（１４２ｍｇ、０．５
ミリモル）に置換する以外は、実施例１１と同様にして
１９回のカップリングサイクルを行った。
【０２４４】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２６８ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１６５ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、２８．１ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３５８４．１、測定値３５８４．０。
【０２４５】実施例１５ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ
21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３
３）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（１．５ｇ、０．４ミリモ
ル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）
につき、実施例１１と同様にＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓ
ｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド合成器上で固相合
成を行った。それぞれＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１
９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４９９ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）（８２２
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）
（８８０ｍｇ、２．０ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｆｍｏｃ）（９３８ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた
１サイクルづつの８回のカップリングサイクルを行っ
た。
【０２４６】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（３５６ｍｇ、
０．８ミリモル）と２時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２の段階１
３−１６を用いて洗浄し、真空下で乾燥して１．９ｇの
Ｂｏｃ−オクタペプチド樹脂を得た。
【０２４７】この樹脂の０．９５ｇ（０．２ミリモル）
につき、実施例１１と同様に再度Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉ
ｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド合成器上で固
相合成した。それぞれＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）
（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３
７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４６２ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）
（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂ
ｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリ
モ）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３
０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５
３１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１回づつの１
８回のカップリングサイクルを行い、Ｂｏｃ−ヘキサデ
カペプチド樹脂を得た。
【０２４８】この樹脂の０．７７ｇ（０．１ミリモル）
につき実施例２と同様に上記の原案を用いて固相合成を
行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（７６ｍｇ、０．４ミ
リモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）（３２８ｍｇ、
０．８ミリモル）を用いた１回づつのサイクルの２回の
カップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂につき、
原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ
／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で６０
分間処理した。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、
真空下で乾燥し、０．７４ｇを得た。
【０２４９】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、１７２ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１１０ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２２−３７％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、４０．０ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２６１．７、測定値３２６１．８。
【０２５０】実施例１６ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシク
ロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：３４）−ＮＨ2〕の合成 実施例１５からの０．７７ｇ（０．１ミリモル）のＢｏ
ｃ−ヘキサコサペプチド樹脂につき、実施例２と同様に
上記の原案を用いて固相合成を行った。それぞれＢｏｃ
−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（１１８ｍｇ、０．４ミリモル）及
びＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ（８１ｍｇ、０．４ミリモ
ル）を用いた１回づつのサイクルの２回のカップリング
サイクルを行った。ペプチド樹脂につき、原案１の段階
１−８を行い、２０ｍＬのＤＭＦ中でＢＯＰ（４４２ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、酢酸（５７ｍＬ、１．０ミリモ
ル）及びＤＩＰＥＡ（５２３ｍＬ、３．０ミリモル）で
６時間、及び２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロ
リド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。
樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、０．７３ｇを得た。
【０２５１】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、１９１ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１３８ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２２−３７％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、２８．０ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２２５．４、測定値３２２５．８。
【０２５２】実施例１７ Ａｃ−〔２−Ｎａｌ10，Ｌｅｕ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮ
Ｏ：３５）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（４．０ｇ、１．０８ミリモ
ル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）
につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成を行
った。それぞれＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（１．３４
ｇ、４．３ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（９２５ｍｇ、
４．３ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（９３８ｍｇ、４．
３ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）（８８９ｍ
ｇ、２．１ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（５５７ｍｇ、
２．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（９２５ｍｇ、４．
３ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）
（１．９ｇ、４．３ミリモル）、及びＢｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｆｍｏｃ）（１．１ｇ、４．３ミリモル）を用いた１
サイクルづつの８回のカップリングサイクルを行った。
【０２５３】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（８８５ｍｇ、
２．０ミリモル）と２時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２の段階１
３−１６を用いて洗浄した。
【０２５４】この樹脂につき、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃ
ｌ−Ｚ）（１．７９ｇ、４．３ミリモル）を用いて１回
のカップリングサイクルを行い、真空下で乾燥して６．
３ｇのＢｏｃ−ノナペプチド樹脂を得た。
【０２５５】この樹脂の１．８９ｇ（０．３ミリモル）
につき、それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（２２７ｍｇ、１．２
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（２２７ｍｇ、１．２ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（２７８ｍｇ、１．２ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（３２５ｍｇ、１．３２ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４９８ｍｇ、
１．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（５１４
ｍｇ、１．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２９９ｍ
ｇ、１．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４９８ｍｇ、
２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（３７
１ｍｇ、１．２ミリモル）を用いた１回づつの９のカッ
プリングサイクルを行い、Ｂｏｃ−オクタデカペプチド
樹脂を得た。
【０２５６】この樹脂の０．６８ｇ（０．１ミリモル）
につき、それぞれＢｏｃ−２−Ｎａｌ（１２６ｍｇ、
０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（１０２ｍｇ、０．
４４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（１２６
ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（１２４ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（１
０６ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（８７ｍ
ｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（７６ｍｇ、
０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（１２
６ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）
（１１８ｍｇ、０．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ
（Ｔｏｓ）（１６４ｍｇ、０．４ミリモル）を用いた１
回づつのサイクルの１０回のカップリングサイクルを行
った。ペプチド樹脂につき、原案１の段階１−８を行
い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の
０．５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。樹脂を段
階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、０．８
２ｇを得た。
【０２５７】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２６１ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１８６ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、３０−４０％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、６０．１ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２９６．８、測定値３２９５．６。
【０２５８】実施例１８ Ａｃ−〔Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ10，Ｌｅｕ12，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシク
ロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ Ｎ
Ｏ：３６）−ＮＨ2〕の合成 実施例１７からの０．６８ｇ（０．１ミリモル）のＢｏ
ｃ−オクタデカペプチド樹脂につき、第１９サイクルの
Ｂｏｃ−２−ＮａｌをＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−Ｍｅ）（５
９ｍｇ、０．２ミリモル）と置換する以外は、実施例１
７と同様にして１０回のカップリングサイクルを行い、
０．６１ｇを得た。
【０２５９】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、１７５ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１３６ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２８−３８％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、４２．４ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２７６．７、測定値３２７６．０。
【０２６０】実施例１９ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｅ
ｕ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈ
ｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）−ＮＨ2〕の合成 ０．６２５ｇ（０．０９ミリモル）のＢｏｃ−オクタデ
カペプチド樹脂につき、第１９サイクルのＢｏｃ−２−
ＮａｌをＢｏｃ−ｐ−ＮＨ（Ｚ）−Ｐｈｅ（１６６ｍ
ｇ、０．４ミリモル）と、及び第２３サイクルのＢｏｃ
−ＰｈｅをＢｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ（１１３ｍｇ、０．
４ミリモル）と置換する以外は、実施例１７と同様にし
て１０回のカップリングサイクルを行い、０．８４ｇを
得た。
【０２６１】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、１８２ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１６０ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、４７．２ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３２７９．７、測定値３２７９．８。
【０２６２】実施例２０ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌ
ｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａ
ｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）−Ｎ
Ｈ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（１．２５ｇ、１．０ミリモ
ル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）
につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成を行
った。それぞれＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（１．
６６ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ
−Ｚ）（１．６６ｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ（９２５ｍｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ
（ＯＦｍ）（８２３ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｓｎ（５１１ｍｇ、２．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ（９２５ｍｇ、４．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ
（２，６−ＤＣＢ）（１．７６ｇ、４．０ミリモル）、
及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）（９３７ｍｇ、２．０
ミリモル）を用いた１サイクルづつの８回のカップリン
グサイクルを行った。
【０２６３】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（８８５ｍｇ、
２．０ミリモル）と２時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２の段階１
３−１６を用いて洗浄した。
【０２６４】この樹脂につき、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃ
ｌ−Ｚ）（１．６６ｇ、４．０ミリモル）を用いて１回
のカップリングサイクルを行い、真空下で乾燥して２．
７ｇのＢｏｃ−ノナペプチド樹脂を得た。
【０２６５】この樹脂の０．５４ｇ（０．２ミリモル）
につき、実施例８と同様にＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド合成器上で固相合成
を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４６２ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（８５６
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４９９ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）Ｂｏｃ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５３１ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３０ｍｇ、
２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（５９
０ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１回づつのサイクル
の１８回のカップリングサイクルを行い、１．１６ｇの
Ｂｏｃ−ヘプタコサペプチド樹脂を得た。
【０２６６】この樹脂の０．５４ｇ（０．１ミリモル）
につき、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）（８１９ｍｇ、２．
０ミリモル）を用いて１回のカップリングサイクルを行
い、原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰ
ＥＡ／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で
６０分間処理した。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄
し、真空下で乾燥し、０．５ｇを得た。
【０２６７】ペプチド樹脂を、５ｍＬのＨＦ及び０．５
ｍＬのアニソールを用いる以外は実施例７と同様にして
脱保護し、１２７ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、７４．６
ｍｇの半精製生成物を得た。この材料を、２４−３４％
の直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取
ＨＰＬＣによりさらに精製し、１７．１ｍｇの白色非晶
質粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３３３３．８、測定値３３３３．４。
【０２６８】実施例２１ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：３９）−ＮＨ2〕の合成 実施例２０からの０．５８ｇ（０．１ミリモル）のＢｏ
ｃ−ヘプタコサペプチド樹脂につき、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ
−Ａｌａ（８１ｍｇ、０．４ミリモル）を用いて１回の
カップリングサイクルを行い、原案１の段階１−８を行
い、２０ｍＬのＤＭＦ中でＢＯＰ（４４３ｍｇ、１．０
ミリモル）、酢酸（５７ｍＬ、１．０ミリモル）及びＤ
ＩＰＥＡ（５２３ｍＬ、３．０ミリモル）で６時間、及
び２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の
０．５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。樹脂を原
案１の段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、０．４ｇを得た。
【０２６９】ペプチド樹脂を、実施例２０と同様にして
脱保護し、１６５ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１０１ｍ
ｇの半精製生成物を得た。この材料を、２４−３４％の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、１９．８ｍｇの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２８１．８、測定値３２８１．９。
【０２７０】実施例２２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌ
ｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：４
０）−ＮＨ2〕の合成 実施例２０からの０．５４ｇ（０．２ミリモル）のＢｏ
ｃ−ノナペプチド樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐ
ｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌ
ａ（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４
６２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）（６７
５ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５
３１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１
回づつのサイクルの１８回のカップリングサイクルを行
い、０．５８ｇのＢｏｃ−ヘプタコサペプチド樹脂を得
た。
【０２７１】この樹脂につき、Ｂｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏ
ｓ）（１６４ｍｇ、０．４ミリモル）を用いて１回のカ
ップリングサイクルを行い、原案１の段階１−８を行
い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の
０．５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。樹脂を原
案１の段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、０．５３ｇを得た。
【０２７２】ペプチド樹脂を、５ｍＬのＨＦ及び０．５
ｍＬのアニソールを用いる以外は実施例７と同様にして
脱保護し、１５１ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１１０ｍ
ｇの半精製生成物を得た。この材料を、２３．５−３
３．５％の直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同
様の分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、２２．８ｍｇの
白色非晶質粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより
均一であり、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ＭＨ計算値３３４７．９、測定値３３４７．０。
【０２７３】実施例２３ Ａｃ−〔Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシク
ロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ Ｎ
ｏ：４１）−ＮＨ2〕の合成 実施例１７からの１．８４ｇ（０．３ミリモル）のＢｏ
ｃ−ノナペプチド樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐ
ｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌ
ａ（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４
６２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）及
びＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリ
モル）を用いた１サイクルづつの９回のカップリングサ
イクルを行い、２．２ｇのＢｏｃ−オクタデカペプチド
樹脂を得た。
【０２７４】この樹脂の０．７３ｇ（０．１ミリモル）
につき、それぞれＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｏ−Ｍｅ）（５９ｍ
ｇ、０．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（１０２ｍｇ、
０．４４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（１
２６ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚ
ｌ）（１２４ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ
（１０６ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（８
７ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（７６ｍ
ｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（１２６ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｚｌ）（１１８ｍｇ、０．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈ
ｉｓ（Ｔｏｓ）（１６４ｍｇ、０．４ミリモル）を用い
た１回づつのサイクルの１０回のカップリングサイクル
を行った。ペプチド樹脂につき原案１の段階１−８を行
い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の
０．５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。樹脂を原
案１の段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、０．７７ｇを得た。
【０２７５】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、１８７ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１３１ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２６−３６％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、５．３ｍｇの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３
２９１．８、測定値３２９１．７。
【０２７６】実施例２４ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ａｌａ29-31〕−Ｖ
ＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ
ＩＤ：４２）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（１．１ｇ、０．５ミリモ
ル、２００−４００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂｉｏｍｅｇ
ａ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）
（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４
９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦ
ｍ）（８２３ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ
（５１１ｍｇ、２．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４
９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６
−ＤＣＢ）（８８１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）（９３６ｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０
ミリモル）及びＢｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミ
リモル）を用いた１サイクルづつの１３回のカップリン
グサイクルを行った。
【０２７７】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（４４３ｍｇ、
１．０ミリモル）と１時間反応させた。Ｋａｉｓｅｒニ
ンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２の段階１
３−１６を用いて洗浄し、真空下で乾燥して２．０２ｇ
のＢｏｃ−トリデカペプチド樹脂を得た。
【０２７８】この樹脂の０．８ｇ（０．２ミリモル）に
つき、実施例８と同様にＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド合成器上で固相合成を
行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４６２ｍｇ、２．０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（８５６
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４９９ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５３１ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミ
リモル）、及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）を用いた１回づつのサイクルの１
６回のカップリングサイクルを行い、１．２ｇのＢｏｃ
−ノナコサペプチド樹脂を得た。
【０２７９】この樹脂の０．６ｇ（０．１ミリモル）に
つき、それぞれＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（５９０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）
（８１９ｍｇ、２．０ミリモル）を用いて２回のカップ
リングサイクルを行い、０．７２ｇを得た。この樹脂に
つき原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰ
ＥＡ／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で
６０分間処理した。樹脂を原案１の段階１０−１４を用
いて洗浄し、真空下で乾燥し、０．６４５ｇを得た。
【０２８０】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２８０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１６０ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２２−３２％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、２３．１ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３５６１．１、測定値３５６０．８。
【０２８１】実施例２５ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28Ａｌ
ａ29-31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４３）−ＮＨ2〕の合
成 実施例２４からの０．６ｇ（０．１ミリモル）のＢｏｃ
−ノナコサペプチド樹脂につき、それぞれＢｏｃ−Ｓｅ
ｒ（Ｂｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）及びＢｏ
ｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）（８１９ｍｇ、２．０ミリモル）
を用いて上記の通り２回のカップリングサイクルを行
い、０．６８ｇを得た。この樹脂につき原案１の段階１
−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロ
リド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。
樹脂を原案１の段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下
で乾燥し、０．５６ｇを得た。
【０２８２】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、１６０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、７０ｍｇの半
精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の直線状
濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬＣ
によりさらに精製し、２１．８ｍｇの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３
５４５．１、測定値３５４５．３。
【０２８３】実施例２６ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌ
ｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕
−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（Ｓ
ＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４４）−ＮＨ2〕の合成 実施例２０からの１．１ｇ（０．４ミリモル）のＢｏｃ
−ノナペプチド樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド
合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３
７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４６２
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３
０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５
３１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１回づつのサ
イクルで１７回のカップリングサイクルを行い、２．２
４ｇのＢｏｃ−ヘキサコサペプチド樹脂を得た。
【０２８４】この樹脂の１．１ｇ（０．２ミリモル）に
つき、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（２３８ｍｇ、０．８
ミリモル）及びＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ（１６３ｍ
ｇ、０．８ミリモル）を用いた２回のカップリングサイ
クルを行い、原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬＤＭ
Ｆ中のＢＯＰ−Ｃ１（１００ｍｇ、０．２ミリモル）、
酢酸（２３ｍＬ、０．２ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１
４０ｍＬ、０．４ミリモル）で１時間処理した。樹脂を
原案１の段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、０．９５ｇを得た。
【０２８５】このペプチド樹脂を、実施例７と同様にし
て脱保護し、２４５ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１６５ｍ
ｇの半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、３３．７ｍｇの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２９５．８、測定値３２９４．５。
【０２８６】実施例２７ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−
ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥ
Ｑ ＩＤ Ｎｏ：４５）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（２．４９ｇ、２．０ミリモ
ル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅｍ）
につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成を行
った。それぞれＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（３．
３２ｇ、８．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ
−Ｚ）（８．３２ｇ、８．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅ
ｕ（１．８５ｇ、８．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ
（ＯＦｍ）（８２３ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ａｓｎ（１．０２ｇ、４．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌ
ｅｕ（１．０５ｇ、８．０ミリモル）を用いた１サイク
ルで６回のカップリングサイクルを行った。樹脂を乾燥
し、０．４ミリモルを取り出した。それぞれＢｏｃ−Ｔ
ｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（２．５２ｇ、６．４ミリモ
ル）及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）（１．８７ｇ、
６．４ミリモル）及びＢｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）
（２．６５ｇ、６．４ミリモル）を用いた１サイクルの
３回のカップリングサイクルを行った。
【０２８７】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、２０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（１．４２ｇ、
３．２ミリモル）と４．５時間反応させた。Ｋａｉｓｅ
ｒニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２の段
階１３−１６を用いて洗浄し、乾燥して６．５６ｇのＢ
ｏｃ−ノナペプチド樹脂を得た。
【０２８８】この樹脂の１．６４ｇ（０．４ミリモル）
につき、実施例８と同様にＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド合成器上で固相合成
を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４６２ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（８５６
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（４９９ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．
０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）を用いた１サイクルづつの１３回
のカップリングサイクルを行い、２．５６ｇのＢｏｃ−
ドコサペプチド樹脂を得た。
【０２８９】この樹脂の０．６４ｇ（０．１ミリモル）
につきそれぞれ、Ｂｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ（２８３ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（２１８ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（３１５ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（２
９５ｍｇ、１．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏ
ｓ）（８１８ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１回づつ
のサイクルの６回のカップリングサイクルを行った。こ
の樹脂につき原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６
％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸
無水物で６０分間処理した。樹脂を段階１０−１４を用
いて洗浄し、真空下で乾燥し、０．６９ｇを得た。
【０２９０】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２２４ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、２１３ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２７−３７％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、７０．５ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３３６５．９、測定値３５６５．６。
【０２９１】実施例２８ Ａｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，
Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩ
Ｐシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ
ＩＤ Ｎｏ：４６）−ＮＨ2〕の合成 実施例２７のＢｏｃ−ドコサペプチド樹脂の１．２８ｇ
（０．２ミリモル）につき、第１サイクルのＢｏｃ−ｐ
−Ｆ−ＰｈｅをＢｏｃ−１−Ｎａｌ（３１５ｍｇ、１．
０ミリモル）に置換する以外は、実施例２７と同様に６
回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂につ
き原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥ
Ａ／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で６
０分間処理した。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄
し、真空下で乾燥し、１．４１ｇを得た。
【０２９２】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、４２０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、３０５ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、６６．９ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３３９８．０、測定値３３９８．８。
【０２９３】実施例２９ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎ
ｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４５）−ＮＨ2〕の合
成 実施例２７からの１．６４ｇ（０．４ミリモル）のＢｏ
ｃ−ノナペプチド樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐ
ｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌ
ａ（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４
６２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）及
びＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリ
モル）を用いた１回づつのサイクルで９回のカップリン
グサイクルを行い、２．２ｇのＢｏｃ−オクタデカペプ
チド樹脂を得た。
【０２９４】この樹脂の１．１ｇ（０．２ミリモル）に
つき、それぞれＢｏｃ−ｐ−ＮＨ（ＣＢＺ）−Ｐｈｅ
（４１５ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（５
１２ｍｇ、２．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚ
ｌ）（６７５ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（６２０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｐｈｅ（５３２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａ
ｌ（４３６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ
ｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓ
ｅｒ（Ｂｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）及びＢ
ｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）（１．６４ｇ、４．０ミリモ
ル）を用いた１回づつのサイクルで１０回のカップリン
グサイクルを行った。ペプチド樹脂につき原案１の段階
１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンク
ロリド中で０．５ｍＬの酢酸で６０分間処理した。樹脂
を段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、
１．４５ｇを得た。
【０２９５】このペプチド樹脂を、実施例７と同様にし
て脱保護し、５８０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、４００ｍ
ｇの半精製生成物を得た。この材料を、２２−３２％の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、６０．９ｍｇの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３３４６．９、測定値３３４６．８。
【０２９６】実施例３０ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ12，Ｎ
ｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：４８）−ＮＨ2〕の合
成 実施例２９のＢｏｃ−オクタデカペプチド樹脂の１．１
ｇ（０．２ミリモル）につき、第１サイクルのＢｏｃ−
ｐ−ＮＨ（ＣＢＺ）−ＰｈｅをＢｏｃ−Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙ
ｒ（１４８ｍｇ、０．５ミリモル）に置換する以外は、
実施例２９と同様に１０回のカップリングサイクルを行
った。ペプチド樹脂につき原案１の段階１−８を行い、
２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の０．
５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。樹脂を段階１
０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、１．４５ｇ
を得た。
【０２９７】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、５５５ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、４６０ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、１５２．９ｍｇの白色非晶質粉
末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、
正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算
値３３６１．９、測定値３３６１．７。
【０２９８】実施例３１ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
ｏ：４９）−ＮＨ2〕の合成 実施例１７からの１．２ｇ（０．２ミリモル）のＢｏｃ
−ノナペプチド樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド
合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３
７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４６２
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３
０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１サイクルづ
つの１３回のカップリングサイクルを行い、１．３ｇの
Ｂｏｃ−ドコサペプチドを得た。
【０２９９】この樹脂の０．６５ｇ（０．１ミリモル）
につき、実施例２７と同様の６回のカップリングサイク
ルを行った。ペプチド樹脂につき原案１の段階１−８を
行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中
で０．５ｍＬの酢酸で６０分間処理した。樹脂を段階１
０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、０．８５６
ｇを得た。
【０３００】このペプチド樹脂を、実施例７と同様にし
て脱保護し、５５０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、２２５ｍ
ｇの半精製生成物を得た。この材料を、２７−３７％の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、８０．９ｍｇの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２９５．７、測定値３２９６．２。
【０３０１】実施例３２ Ａｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮ
ｏ：５０）−ＮＨ2〕の合成 実施例３１のＢｏｃ−ドコサペプチド樹脂の０．６５ｇ
（０．１ミリモル）につき、第１サイクルのＢｏｃ−ｐ
−Ｆ−ＰｈｅをＢｏｃ−１−Ｎａｌ（３１５ｍｇ、１．
０ミリモル）に置換する以外は、実施例２７と同様に６
回のカップリングサイクルを行った。ペプチド樹脂につ
き原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥ
Ａ／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で６
０分間処理した。樹脂を段階１０−１４を用いて洗浄
し、真空下で乾燥し、０．８０１ｇを得た。
【０３０２】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２５０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１８８ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２７−３７％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、２８．０ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３３２７．８、測定値３３２８．５。
【０３０３】実施例３３ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28Ｇｌ
ｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓ
ｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：５１）−ＮＨ
2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（１．１ｇ、０．５ミリモ
ル、２００−４００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂｉｏｍｅｇ
ａ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第１サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−Ｔ
ｈｒ（Ｂｚｌ）（６１９ｍｇ、２．０ミリモル）に、第
２サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−Ｇｌｙ（３５０
ｍｇ、２．０ミリモル）に、及び第３サイクルのＢｏｃ
−ＡｌａをＢｏｃ−Ｇｌｙ（３５０ｍｇ、２．０ミリモ
ル）に置換する以外は、実施例２４と同様にして１３回
のカップリングサイクルを行い、２．０３ｇのＢｏｃ−
トリデカペプチド樹脂を得た。
【０３０４】この樹脂の１．２２ｇ（０．３ミリモル）
につき、実施例８と同様にＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド合成器上で固相合成
を行った。第１１サイクルのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨ
ｘ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）（６７５ｍｇ、２．０
ミリモル）に置換する以外は、実施例２４と同様に１６
回のカップリングサイクルを行い、１．９５ｇのＢｏｃ
−ノナコサペプチド樹脂を得た。
【０３０５】この樹脂の０．９７５ｇ（０．１５ミリモ
ル）につき、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミリ
モル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）（８１９ｍｇ、
２．０ミリモル）を用いて上記の通り２回のカップリン
グサイクルを行い、１．０５ｇを得た。この樹脂につき
原案１の段階１−８を行い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ
／メチレンクロリド中の０．５ｍＬの酢酸無水物で６０
分間処理した。樹脂を原案１の段階１０−１４を用いて
洗浄し、真空下で乾燥し、０．８９７ｇを得た。
【０３０６】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２７０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１５０ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２４−３４％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、２８．７ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３５４７．１、測定値３５４６．９ 実施例３４ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28Ｇｌｙ29，Ｔｈｒ31〕
−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（Ｓ
ＥＱ ＩＤ Ｎｏ：５２）−ＮＨ2〕の合成 実施例３３のＢｏｃ−ノナコサペプチド樹脂の０．９７
５ｇ（０．１５ミリモル）につき、第１サイクルのＢｏ
ｃ−ＡｌａをＢｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（５９０ｍｇ、
２．０ミリモル）に置換する以外は、実施例３３と同様
に２回のカップリングサイクルを行い、０．９１５ｇを
得た。
【０３０７】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、３０３ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１８０ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、４２．８ｍｇの白色非晶質粉末
を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正
しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値
３５６３．１、測定値３５６２．６。
【０３０８】実施例３５ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌ
ａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ
Ｎｏ：５３）−ＮＨ2〕の合成 実施例２０からの０．２７ｇ（０．１ミリモル）のＢｏ
ｃ−ノナペプチド樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐ
ｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチ
ド合成器上で固相合成を行った。それぞれＢｏｃ−Ａｌ
ａ（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ
（３７８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（４
６２ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（４９３
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ
（Ｔｏｓ）（８５６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｌｅｕ（４９９ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（８３０ｍｇ、２．０ミリモル）、
Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（８８０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、
２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）（６７５
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）
（６１８ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５
３１ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５
ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍ
ｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
（６３０ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂ
ｚｌ）（５９０ｍｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈ
ｉｓ（Ｔｏｓ）（８１８ｍｇ、２．０ミリモル）を用い
た１サイクルづつの１９回のカップリングサイクルを行
い、０．５７ｇのＢｏｃ−オクタコサペプチドを得た。
【０３０９】この樹脂につき原案１の段階１−８を行
い、２０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中で
０．５ｍＬの酢酸で６０分間処理した。樹脂を原案１の
段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、０．
５０６ｇを得た。
【０３１０】このペプチド樹脂を、実施例７と同様にし
て脱保護し、１６０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１００ｍ
ｇの半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、１７．１ｍｇの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３３３１．９、測定値３３３２．０。
【０３１１】実施例３６ Ａｃ−〔ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，
Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ
Ｎｏ：５４）−ＮＨ2〕の合成 実施例１７からの０．６ｇ（０．１ミリモル）のＢｏｃ
−ノナペプチド樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐｌ
ｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド
合成器上で固相合成を行った。実施例２３と同様の９回
のカップリングサイクルを行い、０．７２ｇのＢｏｃ−
オクタデカペプチド樹脂を得た。この樹脂につき、Ｂｏ
ｃ−ｐ−ＮＨ（ＣＢＺ）−Ｐｈｅ（１６６ｍｇ、０．４
ミリモル）を用いて１回のカップリングサイクルを行
い、０．７９ｇのＢｏｃ−ノナデカペプチド樹脂を得
た。この樹脂につき、実施例８と同様にＡｐｐｌｉｅｄ
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａペプチド合成器
上で固相合成を行った。実施例２３と同様の９回のカッ
プリングサイクルを行い、０．７２ｇのＢｏｃ−オクタ
デカペプチド樹脂を得た。この樹脂につき、実施例８と
同様にＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３
０Ａペプチド合成器上で固相合成を行った。それぞれＢ
ｏｃ−Ａｓｎ（４６４ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｂｏｃ
−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（６１８ｍｇ、２．０
ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（５３１ｍｇ、２．０ミリ
モル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（４３５ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（３７８ｍｇ、２．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（６３０ｍｇ、２．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（５９０ｍ
ｇ、２．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）
（８１８ｍｇ、２．０ミリモル）を用いた１サイクルづ
つの９回のカップリングサイクルを行い、０．９１ｇを
得た。 この樹脂につき原案１の段階１−８を行い、２
０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中で０．５
ｍＬの酢酸で６０分間処理した。樹脂を原案１の段階１
０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥し、０．８５ｇ
を得た。
【０３１２】このペプチド樹脂を、実施例７と同様にし
て脱保護し、３５０ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチド
を、実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１３８ｍ
ｇの半精製生成物を得た。この材料を、２５−３５％の
直線状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取Ｈ
ＰＬＣによりさらに精製し、２５．２ｍｇの白色非晶質
粉末を得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２７６．８、測定値３２７６．２。
【０３１３】実施例３７ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−ＯＣＨ3
−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ：５５）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。それぞれＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（３１０
ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２６７ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（２１７ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＦｍ）（２１２
ｍｇ、０．５ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（２５５ｍ
ｇ、１．１ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２４９ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ（Ｂ
ｚｌ）（８０ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ
（Ｆｍｏｃ）（２３４ｍｇ、０．５ミリモル）及びＢｏ
ｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１５ｍｇ、１．０ミリ
モル）を用いた１サイクルづつの９回のカップリングサ
イクルを行った。
【０３１４】その後この樹脂を原案２の段階１−１１を
用いて処理することにより選択的に脱保護し、１０ｍＬ
の１％ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ中でＢＯＰ（１３２ｍｇ、
０．３ミリモル）と３．５時間反応させた。Ｋａｉｓｅ
ｒニンヒドリン分析は、負であった。樹脂を原案２の段
階１３−１６を用いて洗浄した。
【０３１５】それぞれＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｎｌｅ（２３１ｍｇ、１．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｎ（２７０ｍｇ、１．１ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１５ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）（４２８
ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ（２６７ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−
Ｚ）（４１５ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ
（Ｂｚｌ）（３１０ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−
Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（２２０ｍｇ、０．５ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｎ（２５６ｍｇ、１．０ミリモ
ル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（３１５ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（３１０ｍ
ｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（２６５ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｖａｌ（２１７ｍｇ、１．
０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミ
リモル）、Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）（３１５ｍｇ、
１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（２９５
ｍｇ、１．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ）
（４０９ｍｇ、１．０ミリモル）を用いた１回づつのサ
イクルの１９回のカップリングサイクルを行った。
【０３１６】この樹脂につき原案１の段階１−８を行
い、１０ｍＬの６％ＤＩＰＥＡ／メチレンクロリド中の
０．５ｍＬの酢酸無水物で６０分間処理した。樹脂を原
案１の段階１０−１４を用いて洗浄し、真空下で乾燥
し、０．８１４ｇを得た。
【０３１７】ペプチド樹脂を、実施例７と同様にして脱
保護し、２６５ｍｇの粗ペプチドを得た。ペプチドを、
実施例３と同様のゲル濾過により精製し、１５０ｍｇの
半精製生成物を得た。この材料を、２３−３３％の直線
状濃度勾配で行う以外は、実施例３と同様の分取ＨＰＬ
Ｃによりさらに精製し、８．１ｍｇの白色非晶質粉末を
得た。この化合物は、ＨＰＬＣにより均一であり、正し
いアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ計算値３
３０７．８、測定値３３０６．８。
【０３１８】実施例３８ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−Ｆ−Ｌ−
Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ
Ｎｏ：５６）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第７サイクルのＢｏｃ−ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙ
ｒ（Ｂｚｌ）をＢｏｃ−ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）
（７８ｍｇ、０．２ミリモル）に置換する以外は、実施
例３７と同様に２８回のカップリングサイクルを行い、
０．７５４ｇを得た。
【０３１９】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２５４ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
１４ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２７−
３７％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、１５．１ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２９５．７、測定値３２９５．５。
【０３２０】実施例３９ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ
−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：５７）−ＮＨ2〕の合
成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第１サイクルのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）を
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１５ｍｇ、１．０
ミリモル）に、第２サイクルのＢｏｃ−ＬｅｕをＢｏｃ
−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１５ｍｇ、１．０ミリモ
ル）に、第３サイクルのＢｏｃ−ＶａｌをＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ（２６８ｍｇ、１．０ミリモル）に、及び第２１サイ
クルのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）をＢｏｃ−Ｇｌｕ
（Ｏ−Ｂｚｌ）（３３７ｍｇ、１．０ミリモル）に置換
する以外は、実施例３７と同様に２８回のカップリング
サイクルを行い、０．９０ｇを得た。
【０３２１】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２７０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
５５ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２５−
３５％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、２９．６ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３３７７．９、測定値３３７７．９。
【０３２２】実施例４０ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ
−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，
28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：５８）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第７サイクルのＢｏｃ−ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｈ
ｒ（Ｂｚｌ）をＢｏｃ−ｍ−Ｆ−ＤＬ−Ｔｙｒ（Ｂｚ
ｌ）（７８ｍｇ、０．２ミリモル）に置換する以外は、
実施例３９と同様に２８回のカップリングサイクルを行
い、０．８３ｇを得た。
【０３２３】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２４０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
００ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２５−
３５％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、３７．２ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３３６５．９、測定値３３６５．８。
【０３２４】実施例４１ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ Ｎｏ：５９）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第５サイクルのＢｏｃ−ＡｓｎをＢｏｃ−Ａ
ｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）に、第７サイクル
のＢｏｃ−ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）をＢｏｃ−
Ｔｙｒ（２，６−ＤＣＢ）（４４０ｍｇ、１．０ミリモ
ル）に、及び第２１サイクルのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚ
ｌ）をＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）
に置換する以外は、実施例３９と同様に２８回のカップ
リングサイクルを行い、０．８５ｇを得た。
【０３２５】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２５５ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
１２ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２５−
３５％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、１２．０ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２４６．８、測定値３２４６．７。
【０３２６】実施例４２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｓ
ｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙ
ｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６
０）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第５サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−Ａ
ｓｎ（２５６ｍｇ、１．１ミリモル）に、第１２サイク
ルのＢｏｃ−ＮｌｅをＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、
１．０ミリモル）に、第１３サイクルのＢｏｃ−Ｇｌｎ
をＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）に、
及び第２１サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−Ｇｌｕ
（ＯＢｚｌ）（３３７ｍｇ、１．０ミリモル）に置換す
る以外は、実施例４１と同様に２８回のカップリングサ
イクルを行い、０．８０ｇを得た。
【０３２７】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２５４ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
１５ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２０−
３０％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、３２．１ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２４８．７、測定値３２４８．３。
【０３２８】実施例４３ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６１）−ＮＨ2〕の合
成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第１３サイクルのＢｏｃ−ＧｌｎをＢｏｃ−
Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）に置換する以外
は、実施例４１と同様に２８回のカップリングサイクル
を行い、０．９３ｇを得た。
【０３２９】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２５０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
００ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２７−
３７％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、２３．６ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３１８９．８、測定値３１８９．９。
【０３３０】実施例４４ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌ
ａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ
Ｎｏ：６２）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第１２サイクルのＢｏｃ−ＮｌｅをＢｏｃ−
Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）に置換する以外
は、実施例４３と同様に２８回のカップリングサイクル
を行い、０．７６２ｇを得た。
【０３３１】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２４０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
５０ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２２−
３２％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、５５．３ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３１４７．７、測定値３１４８．０。
【０３３２】実施例４５ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａ
ｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ
シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ Ｎｏ：６３）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第１２サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−
Ｎｌｅ（２３１ｍｇ、１．０ミリモル）に置換する以外
は、実施例４２と同様に２８回のカップリングサイクル
を行い、０．７７５ｇを得た。
【０３３３】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２０３ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
００ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２７−
３７％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、４０．０ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２９０．８、測定値３２９０．５。
【０３３４】実施例４６ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌ
ａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシ
クロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱＩＤ
Ｎｏ：６４）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第２１サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−
Ｇｌｕ（３３７ｍｇ、１．０ミリモル）に置換する以外
は、実施例４３と同様に２８回のカップリングサイクル
を行い、０．８３７ｇを得た。
【０３３５】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、１２６ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
００ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２０−
３０％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、２４．９ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３２０５．７、測定値３２０５．２。
【０３３６】実施例４７ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａ
ｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈ
ｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ
−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６５）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。それぞれＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）（３１０
ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍ
ｇ、１．０ミリモル）及びＢｏｃ−Ｇｌｙ（１７５ｍ
ｇ、１．０ミリモル）を用いた１サイクルづつの３回の
カップリングサイクルを行った。第７サイクルのＢｏｃ
−ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）をＢｏｃ−Ｔｙｒ
（２，６−ＤＣＢ）（４４０ｍｇ、１．０ミリモル）
に、及び第２１サイクルのＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）
をＢｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−Ｂｚｌ）（３３７ｍｇ、１．０
ミリモル）に置換する以外は、実施例３７と同様に２８
回のカップリングサイクルを行い、０．８９５ｇを得
た。
【０３３７】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、４４０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
２０ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２５−
３５％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、２７．７ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３５０６．９、測定値３２０５．８。
【０３３８】実施例４８ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｔ
ｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ
−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６６）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第１３サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−
Ｖａｌ（２１７ｍｇ、１．０ミリモル）に、及び第２６
サイクルのＢｏｃ−ＰｈｅをＢｏｃ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ
（１４２ｍｇ、０．５ミリモル）に置換する以外は、実
施例４７と同様に２１回のカップリングサイクルを行
い、０．７５４ｇを得た。
【０３３９】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、２８０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
５２ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２７−
３８％の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の
分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、５３．４ｍｇの白色
非晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３５５３．０、測定値３５５２．２。
【０３４０】実施例４９ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓ
ｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ
31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ Ｎｏ：６７）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第４サイクルのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）を
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１４ｍｇ、１．０
ミリモル）に、第５サイクルのＢｏｃ−ＬｅｕをＢｏｃ
−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１４ｍｇ、１．０ミリモ
ル）に、第６サイクルのＢｏｃ−ＶａｌをＢｏｃ−Ｌｅ
ｕ（２４９ｍｇ、１．０ミリモル）に、第１３サイクル
のＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−Ｖａｌ（２１７ｍｇ、１．
０ミリモル）に、及び第３０サイクルのＢｏｃ−Ｓｅｒ
（Ｂｚｌ）をＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリ
モル）に置換する以外は、実施例４７と同様に３１回の
カップリングサイクルを行い、０．８３８ｇを得た。
【０３４１】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、３７０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
９６ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２３−
３３の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の分
取ＨＰＬＣによりさらに精製し、４８．４ｍｇの白色非
晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３５７５．１、測定値３５７４．０。
【０３４２】実施例５０ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｌ
ｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−Ｖ
ＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ
ＩＤ Ｎｏ：６８）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第３０サイクルのＢｏｃ−ＡｌａをＢｏｃ−
Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）（２９５ｍｇ、１．０ミリモル）に置
換する以外は、実施例４９と同様に３１回のカップリン
グサイクルを行い、０．９１３ｇを得た。
【０３４３】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、３７８ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、２
４０ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２５−
３５の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の分
取ＨＰＬＣによりさらに精製し、２８．８ｍｇの白色非
晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３５９１．１、測定値３５９０．３。
【０３４４】実施例５１ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌ
ｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ａｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
ｏ：６９）−ＮＨ2〕の合成 ベンズヒドリルアミン樹脂（０．１２５ｇ、０．１ミリ
モル、１００−２００ＡＳＴＭメッシュ、Ｂａｃｈｅ
ｍ）につき、実施例２と同様に原案１を用いて固相合成
を行った。第１サイクルのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）を
Ｂｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）に、第
２サイクルのＢｏｃ−ＧｌｙをＢｏｃ−Ａｌａ（１８９
ｍｇ、１．０ミリモル）に、第３サイクルのＢｏｃ−Ｇ
ｌｙをＢｏｃ−Ａｌａ（１８９ｍｇ、１．０ミリモル）
に、第４サイクルのＢｏｃ−Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）をＢｏｃ
−Ｌｙｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１４ｍｇ、１．０ミリモ
ル）に、第５サイクルのＢｏｃ−ＬｅｕをＢｏｃ−Ｌｙ
ｓ（２−Ｃｌ−Ｚ）（４１４ｍｇ、１．０ミミリモル）
に、第６サイクルのＢｏｃ−ＶａｌをＢｏｃ−Ｌｅｕ
（２４９ｍｇ、１．０ミリモル）に、及び第２４サイク
ルのＢｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）をＢｏｃ−Ａｓｐ（Ｏ
ｃＨｘ）（３１５ｍｇ、１．０ミリモル）に置換する以
外は、実施例４７と同様に３１回のカップリングサイク
ルを行い、０．８４４ｇを得た。
【０３４５】このペプチド樹脂を実施例７と同様にして
脱保護し、３６０ｍｇの粗ペプチドを得た。このペプチ
ドを、実施例３と同様にしてゲル濾過により精製し、１
１５ｍｇの半−純粋生成物を得た。この材料を、２４−
３４の直線状濃度勾配を行う以外は実施例３と同様の分
取ＨＰＬＣによりさらに精製し、３４．７ｍｇの白色非
晶質粉末を得た。化合物は、ＨＰＬＣにより均一であ
り、正しいアミノ酸分析を示した。ＦＡＢ−ＭＳ：ＭＨ
計算値３５４７．１、測定値３５４６．０。
【０３４６】実施例５２ ＶＩＰ類似体の気管弛緩活性 モルモットの気管を用いたモデルでＶＩＰ類似体の弛緩
活性を調査した〔Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ
ａｌ．，Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓ．Ｉ．Ｓａｉｄ，ｅｄ．Ｒａｖｅ
ｎＰｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．１９８２，ｐｐ１７７−１８
４〕。すべての組織は、ウレタンで麻酔した（２ｇ／ｋ
ｇ、腹腔内注射）体重が４００−６００ｇの雄の白子モ
ルモットから採取した。無痛化後、気管を取り出し、４
個の環状切片に分けた（長さ３ｍｍ）。各環を、３０ゲ
ージのステンレススチールワイアにより１０ｍＬのジャ
ケット付き組織浴中に懸濁し、張力をアイソメトリツク
（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ）に記録するために、４−０絹糸
を経てＧｒａｓｓ力変換トランスジューサー（ｆｏｒｃ
ｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｔｒａｎｓｄｕｃｅ
ｒ）（モデルＦＴ０３Ｃ、Ｇｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒａｍ
ｅｎｔｓ Ｃｏ．，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）に結合した。
平滑筋を、以下の組成の修正クレブス溶液に浸けた：Ｎ
ａｃｌ，１２０ミリモル；Ｋｃｌ，４．７ミリモル；Ｃ
ａｃｌ2，２．５ミリモル；ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ，１．
２ミリモル；ＮａＨＣＯ3，２５ミリモル；Ｋ2ＨＰＯ4
一塩基性，１．２ミリモル；及びデキストロース，１０
ミリモル。組織浴は、３７℃に保ち、９５％Ｏ2及び５
％ＣＯ2で常に泡立てた。応答は、８チャンネル及び４
チャンネルのＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（それぞ
れモデル７７０２Ｂ及び７７５４Ａ）レコーダー（Ｈｅ
ｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪ）
に記録した。気管環を、予備実験により最適又はその近
辺であると決定した１．５ｇの静止張力下に置いた。そ
の後の６０分の安定化の間に張力を度々再調節すること
が必要であった。組織を、１５分間隔で濯いだ。
【０３４７】各組織につき、ＶａｎＲｏｓｓｕｍの方法
〔Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１４
３，２９９−３３０（１９６３）〕に従って、ＶＩＰ又
はＶＩＰ類似体の浴中の濃度を連続的にμＬ増加させる
ことにより、累積収縮応答曲線を得た。１個の組織でひ
とつの累積投薬量応答曲線のみを得た。組織間の変動を
最小にするために、各収縮応答実験の最後に加えたＶＩ
Ｐ（１０-6Ｍ＝１００％）に対して得られた最高応答に
対するパーセンテージとして弛緩応答を表した。３個の
組織から得られた応答を集め、直線回帰によりＥＣ50値
を決定した。
【０３４８】表Ｉにまとめた結果は、本来のＶＩＰと比
較したＶＩＰ類似体の気管弛緩活性を示す。
【０３４９】
【表５】 表Ｉ モルモット気管平滑筋へのＶＩＰ類似体の弛緩活性 ＥＣ50 化合物 （ナノモル） ─────────────────────────────────── ＶＩＰ〔（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）−ＮＨ2〕 １０ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰ シクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）−ＮＨ2〕 １４ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）−ＮＨ2〕 ３４ Ａｃ−〔Ａｓｎ8，Ａｓｐ9，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26， Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ9→Ｌｙｓ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）−ＮＨ2〕 １７ Ａｃ−〔Ｏｒｎ12，，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰ シクロ（Ａｓｐ8→Ｏｒｎ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）−ＮＨ2〕 ４０ Ａｃ−〔Ｌｙｓ8，Ａｓｐ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ8→Ａｓｐ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）−ＮＨ2〕 ３８ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｇｌｕ8→Ｏｒｎ12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）−ＮＨ2〕 １６ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｇｌｕ16，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ12→Ｇｌｕ16） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）−ＮＨ2〕 ３７ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ24，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ20→Ａｓｐ24） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７−ＮＨ2〕 ５．３ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）−ＮＨ2〕 ３．１ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26， Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）−ＮＨ2〕 ０．７０ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，２−Ｎａｌ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｍｅｔ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌ ｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）−ＮＨ2〕 １．３ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26， Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）−ＮＨ2〕 ２．２ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｃｙｓ（Ａｃｍ）31〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２−ＮＨ2〕 ０．４４ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）−ＮＨ2〕 １．２ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）−ＮＨ2〕 ０．７１ Ａｃ−〔Ｎａｌ10，Ｌｅｕ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）−ＮＨ2〕 ４．２ Ａｃ−〔Ｏ−ＣＨ3−Ｔｙｒ10，Ｌｅｕ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６−ＮＨ2〕 ０．８４ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｅｕ12， Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）−ＮＨ2〕 ４．４ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26， Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）−ＮＨ2〕 ０．１３ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）−ＮＨ2〕 ０．９５ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）−ＮＨ2〕 ０．４５ Ａｃ−〔Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）−ＮＨ2〕 ２．６ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ａｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２−ＮＨ2〕 ０．６１ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，ＡＬａ29-31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）−ＮＨ2〕 ０．５５ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）−ＮＨ2〕 ０．３６ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）−ＮＨ2〕 ０．４７ Ａｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６−ＮＨ2〕 ０．２６ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）−ＮＨ2〕 ０．３２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏ−ＣＨ3−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）−ＮＨ2〕 ０．４１ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）−ＮＨ2〕 ０．３９ Ａｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）−ＮＨ2〕 ２．９ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）−ＮＨ2〕 ０．９２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２−ＮＨ2〕 ０．３５ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）−ＮＨ2〕 ０．７８ Ａｃ−〔ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）−ＮＨ2〕 ０．９６ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）−ＮＨ2〕 ０．３１ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６−ＮＨ2〕 ０．５２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）−ＮＨ2〕 ０．２９ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）−ＮＨ2〕 ０．３１ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｌａ24， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９−ＮＨ2〕 １．１ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）−ＮＨ2〕 ０．２６ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）−ＮＨ2〕 ２．４ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌａ24， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）−ＮＨ2〕 ０．１ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）−ＮＨ2〕 ０．９ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌａ24， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）−ＮＨ2〕 ０．２２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５−ＮＨ2〕 ０．８８ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ2） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）−ＮＨ2〕 ０．５７ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）−ＮＨ2〕 ０．１９ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26， Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）−ＮＨ2〕 ０．４３ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｙｓ26， Ｌｙｓ27，28Ａｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−ＮＨ2〕 ０．４２ 実施例５３ ＶＩＰ類似体の気管支拡張活性 モルモットにおけるＶＩＰ及びＶＩＰ類似体の生体内気
管支拡張活性を、気管注入経路を用いた投与により評価
した。この方法では、体重が４００−６００ｇの雄のモ
ルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ種、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ）を用いた。動物を腹腔内投与によるウレタン（２
ｇ／ｋｇ）を用いて麻酔し、静脈内投与のためにポリエ
チレンカニューラを頸静脈に挿入した。
【０３５０】動物を気管切開し、蒸留水又は蒸留水に溶
解した試験化合物の投薬溶液を、カリナまで約４分の３
の距離の位置で、ピペットを用いて気管中に投与した。
投薬溶液の濃度を調節し、１００ｍＬの一定の量を投与
した。薬剤が肺に行き渡るのを助けるために、動物を１
分間仰向けに置いた。１分後、スクシニルコリンクロリ
ド（１．２ｍｇ／ｋｇ）を静脈注射により投与して自然
の呼吸を止め、Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ６８０小
動物呼吸器セットを用いて４０呼吸／分、及び４．０ｃ
ｍ3ストローク体積で動物を換気した。動物に最高収縮
投薬量のヒスタミン（５０ｍｇ／ｋｇ、静脈注射）を与
え、気管圧力（水のｃｍ）をＳｔａｔｈａｍ圧力トラン
スジューサー（Ｐ ３２ ＡＡ）から記録した。
【０３５１】少なくとも３匹の標準、及び３匹の薬剤−
処理動物に関して気管圧力の変化を平均し、パーセント
阻害を算出した。種々の投薬量の試験化合物を投与し、
５０％有効量（ＥＤ50値）を算出することにより、注入
経路により投与した化合物の相対的効力を決定した。Ｅ
Ｄ50は、１０−９０％の阻害効果を与える少なくとも３
種類の投薬量により形成した投薬量−応答の対数曲線か
ら決定した。各化合物の回帰線に関する相関係数は、常
に０．９５以上であった。
【０３５２】種々の化合物の場合の阻害の時間的経過を
決定するために、化合物の投与と、ヒスタミンの攻撃の
間の時間を変化させた。活性の時間経過を、阻害が４０
％に減少した時間として算出した。
【０３５３】表ＩＩにまとめた結果は、本来のＶＩＰと
比較したＶＩＰ類似体の生体内気管支拡張活性を示す。
【０３５４】
【表６】 表ＩＩ モルモットに対するＶＩＰ類似体の気管支拡張活性 ＥＣ50 化合物 （μｇ） ─────────────────────────────────── ＶＩＰ〔（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）−ＮＨ2〕 ７．３ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｇｌｕ16，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ12→Ｇｌｕ16） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）−ＮＨ2〕 ３７ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ24，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ20→Ａｓｐ24） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７−ＮＨ2〕 ２．３ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）−ＮＨ2〕 １．２ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26， Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）−ＮＨ2〕 ０．３４ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，２−Ｎａｌ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｍｅｔ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌ ｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）−ＮＨ2〕 ０．９０ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26， Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）−ＮＨ2〕 ０．１９ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｃｙｓ（Ａｃｍ）31〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２−ＮＨ2〕 ０．１９ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）−ＮＨ2〕 ０．６ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）−ＮＨ2〕 １．０ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26， Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）−ＮＨ2〕 ０．０９ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）−ＮＨ2〕 ０．０６ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）−ＮＨ2〕 ０．０２２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ａｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２−ＮＨ2〕 ０．０７２ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，ＡＬａ29-31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）−ＮＨ2〕 ０．１４ Ａｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）−ＮＨ2〕 ０．０９７ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）−ＮＨ2〕 ０．０２６ Ａｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６−ＮＨ2〕 ０．０３６ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）−ＮＨ2〕 ０．０７５ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏ−ＣＨ3−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）−ＮＨ2〕 ０．０９４ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）−ＮＨ2〕 ０．２６ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）−ＮＨ2〕 ０．１ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２−ＮＨ2〕 ０．１ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）−ＮＨ2〕 ０．１４ Ａｃ−〔ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）−ＮＨ2〕 ０．３５ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）−ＮＨ2〕 ０．１４ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６−ＮＨ2〕 ７．２ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）−ＮＨ2〕 ０．０１９ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）−ＮＨ2〕 ０．０３ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｌａ24， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９−ＮＨ2〕 ０．１７ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）−ＮＨ2〕 ０．１７ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）−ＮＨ2〕 ０．０４５ Ａｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌａ24， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）−ＮＨ2〕 ０．２４ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）−ＮＨ2〕 Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ16，17，19，Ａｌａ24， Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21 →Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）−ＮＨ2〕 ０．１３ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25， Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５−ＮＨ2〕 ０．８４ Ａｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17， Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕 −ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ2） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）−ＮＨ2〕 ０．１２ Ａｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25， Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰ シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）−ＮＨ2〕 ０．０７７ Ａｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26， Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ （Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）−ＮＨ2〕 ０．０４ Ａｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｙｓ26， Ｌｙｓ27，28Ａｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９−ＮＨ2〕 ０．０４ 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０３５５】１．次式
【０３５６】
【化５８】
【０３５７】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；Ｒ12
はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＡｓｐであり；Ｒ17はＭ
ｅｔ又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであ
り；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水
分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は
加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチ
ド又は製薬学上許容しうるその塩。
【０３５８】２．第１項に記載の環状ペプチドにおい
て、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28が
Ｔｈｒである環状ペプチド。
【０３５９】３．第２項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）−ＮＨ2〕であるペ
プチド。
【０３６０】４．第２項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖ
ａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ
12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０３６１】５．第２項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがＡｃ−〔Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ 17，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ12） 〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３−ＮＨ2〕であるペプ
チド。
【０３６２】６．第２項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ8，Ａｓｐ12，Ｎｌｅ17，Ｖ
ａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ
12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０３６３】７．第２項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏｒｎ12，Ｎｌｅ17，Ｖ
ａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ8→Ｌｙｓ
12） 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０３６４】８．次式
【０３６５】
【化５９】
【０３６６】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ又はＡｓｎであり；Ｒ17はＭｅｔ
又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
製薬学上許容しうるその塩。
【０３６７】９．第８項に記載のペプチドにおいて、該
ペプチドがＡｃ−〔Ａｓｎ8，Ａｓｐ9，Ｌｙｓ12，Ｎｌ
ｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ａｓｐ9
→Ｌｙｓ12）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）−
ＮＨ2〕であるペプチド。
【０３６８】１０．次式
【０３６９】
【化６０】
【０３７０】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ17はＭｅｔ又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ
又はＶａｌであり；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘ
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒ
ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩。
【０３７１】１１．第１０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｇｌｕ16，Ｎｌｅ
17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ12→
Ｇｌｕ16）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０３７２】１２．次式
【０３７３】
【化６１】
【０３７４】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ12はＡｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ17はＭｅｔ
又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
製薬学上許容しうるその塩。
【０３７５】１３．第１２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ
24，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ20→
Ａｓｐ24）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０３７６】１４．次式
【０３７７】
【化６２】
【０３７８】〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）−
Ｙ〕 〔式中、Ｒ1はＨｉｓ、Ｎ−ＣＨ3−Ａｌａであり；Ｒ2
はＳｅｒ又はＡｌａであり；Ｒ6は
【０３７９】
【化６３】
【０３８０】であり、ここでＱは低級アルキルシクロヘ
キシル又は低級アルキルアリールであり；Ｒ8はＡｓ
ｐ、Ｇｌｕ又はＡｌａであり；Ｒ10はＴｙｒ又はＲ6で
あり；Ｒ12はＡｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ16はＧｌｎ又
はＡｌａであり；Ｒ17はＭｅｔ、Ｎｌｅ又はＡｌａであ
り；Ｒ19はＶａｌ又はＡｌａであり；Ｒ22はＴｙｒ又は
Ｒ6であり；Ｒ24はＡｓｎ又はＡｌａであり；Ｒ26はＩ
ｌｅ、Ｖａｌ又はＬｅｕであり；Ｒ27はＬｅｕ又はＬｙ
ｓであり；Ｒ28はＡｓｎ、Ｔｈｒ又はＬｙｓであり；Ｘ
は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒ
ドロキシル、加水分解可能なカルボキシ保護基、あるい
はＲ29−Ｒ30−Ｒ31−Ｚであり；Ｒ29はＧｌｙ又はＡｌ
ａであり；Ｒ30はＧｌｙ又はＡｌａであり；Ｒ31はＡｌ
ａ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ（Ａｃｍ）又はＴｙｒであり；Ｚは
ヒドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
る〕の環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩。
【０３８１】１５．第１４項に記載の環状ペプチドにお
いて、Ｑがメチルシクロヘキシルであるペプチド。
【０３８２】１６．第１４項に記載の環状ペプチドにお
いて、Ｑがアルキルアリールであるペプチド。
【０３８３】１７．第１６項に記載の環状ペプチドにお
いて、ＱがＣ1-2アルキルフェニルであり、フェニル環
が非置換、又はＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ3、
ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から選んだ１個又はそ
れ以上の置換基により置換されているペプチド。
【０３８４】１８．第１６項に記載の環状ペプチドにお
いて、ＱがＣ1-2アルキルナフチルであり、ナフチル環
が非置換、又はＯＨ、ＯＣＨ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ3、
ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＣＨ3、
ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から選んだ１個又はそ
れ以上の置換基により置換されているペプチド。
【０３８５】１９．第１４項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28がＴｈｒである〔Ｘ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）−Ｙ〕ペプチド。
【０３８６】２０．第１４項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28が
Ｔｈｒである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）−
Ｙ〕ペプチド。
【０３８７】２１．第１４項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ17がＶａｌであり、Ｒ28がＴｈｒである〔Ｘ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）−ＮＨ2〕ペプチド。
【０３８８】２２．第２０項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ12がＬｅｕであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19が
Ａｌａであり、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28がＴｈｒであ
る〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）−Ｙ〕ペプチ
ド。
【０３８９】２３．第２２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔２−Ｎａｌ10，Ｌｅｕ12，Ｎ
ｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−
ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：３５）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０３９０】２４．第２２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ10，Ｌｅｕ
12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ
28〕−ＶＩＰシクロ 〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：
３６）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０３９１】２５．第２２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，ｐ−ＮＨ2
−Ｐｈｅ10，Ｌｅｕ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓ
ｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21
→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：３７）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０３９２】２６．第２０項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ26が
Ｖａｌであり、Ｒ28がＴｈｒである〔Ｘ−（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：１４）−Ｙ〕ペプチド。
【０３９３】２７．第２６項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ
25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→
Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０３９４】２８．第２６項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，２−Ｎａ
ｌ10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈ
ｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｍｅｔ31〕−ＶＩＰ（１−３１）
−ＮＨ2シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：３０）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０３９５】２９．第２６項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，
Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，
Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→
Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０３９６】３０．第２０項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19が
Ａｌａであり、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28がＴｈｒであ
る〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）−Ｙ〕ペプチ
ド。
【０３９７】３１．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ
19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：２９）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０３９８】３２．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈ
ｒ28，Ｇｌｙ29，30，Ｃｙｓ（Ａｃｍ）31〕−ＶＩＰ
（１−３１）−ＮＨ2シクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２）−ＮＨ2〕であ
るペプチド。
【０３９９】３３．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ2，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−ＶＩ
Ｐシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：３３）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０４００】３４．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ
12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ
28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）−ＮＨ2〕であるペプチ
ド。
【０４０１】３５．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ10，Ｌｙｓ
12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ
28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）−ＮＨ2〕であるペプチ
ド。
【０４０２】３６．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈ
ｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）−ＮＨ2〕であるペプチ
ド。
【０４０３】３７．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｌｙｓ12，Ｎ
ｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−
ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：５０）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０４０４】３８．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ10，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈ
ｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）−ＮＨ2〕であるペプチ
ド。
【０４０５】３９．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ
19，ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔ
ｈｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ
−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）−ＮＨ2〕であるペプ
チド。
【０４０６】４０．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ
19，ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈ
ｒ28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）−ＮＨ2〕であるペプチ
ド。
【０４０７】４１．第３０項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28，Ｇｌｙ
29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０４０８】４２．第１４項記載のペプチドにおいて、
Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙｓで
ある〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）−Ｙ〕ペプチ
ド。
【０４０９】４３．第４２項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＡｌａであり、Ｒ19が
Ａｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両
方ともＬｙｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ−ＩＤ−ＮＯ：１
７）−Ｙ〕ペプチド。
【０４１０】４４．第３４３に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ，Ｌｙｓ12，Ａｌ
ａ16，17，19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−
ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：６０）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０４１１】４５．第４３項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ
16，17，19，Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）−ＮＨ2〕であるペ
プチド。
【０４１２】４６．第４３項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ
16，17，19，Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）−ＮＨ2〕であるペ
プチド。
【０４１３】４７．第４２項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ26が
Ｌｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙｓである
〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）−Ｙ〕ペプチド。
【０４１４】４８．第４７項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，
Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→
Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：６７）−ＮＨ
2〕であるペプチド。
【０４１５】４９．第４７項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌ
ｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓ
ｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０４１６】５０．第４７項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19が
Ａｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両
方ともＬｙｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
９）−Ｙ〕ペプチド。
【０４１７】５１．第５０項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ16がＧｌｎであり、Ｒ17が
Ｎｌｅであり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであ
り、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙｓである〔Ｘ−（ＳＥ
Ｑ ＩＤ ＮＯ：７０）−Ｙ〕ペプチド。
【０４１８】５２．第５１項に記載のペプチドにおい
て、Ｒ2がＳｅｒであり、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ16が
Ｇｌｎであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19がＡｌａであ
り、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙ
ｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：７１）−Ｙ〕ペプ
チド。
【０４１９】５３．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ
19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシク
ロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：３８）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０４２０】５４．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｌｙｓ
12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ
27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ
−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）−ＮＨ2〕であるペプ
チド。
【０４２１】５５．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−
ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ
ＩＤ ＮＯ：４０）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０４２２】５６．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ａ
ｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）−ＮＨ2〕であ
るペプチド。
【０４２３】５７．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ1，Ｇｌ
ｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅ
ｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓ
ｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０４２４】５８．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ6，Ｇｌｕ8，
Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，
Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）
〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）−ＮＨ2〕であ
るペプチド。
【０４２５】５９．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔１−Ｎａｌ6，Ｇｌｕ8，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）−ＮＨ2〕であるペ
プチド。
【０４２６】６０．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，ｐ−ＮＨ2−Ｐｈｅ
10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ
26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：４７）−ＮＨ2〕で
あるペプチド。
【０４２７】６１．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｏ−Ｍｅ−Ｔｙｒ
10，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ
26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０４２８】６２．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，Ｇｌｙ
29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０４２９】６３．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌ
ｅｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａ
ｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：５７）−Ｎ
Ｈ2〕であるペプチド。
【０４３０】６４．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙｒ22，Ａｓｐ25，Ｌｅ
ｕ26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓ
ｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：５８）−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０４３１】６５．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ
17，Ａｌａ19，Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ
27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ
−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９）−ＮＨ2〕であるペプ
チド。
【０４３２】６６．第５２項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ
19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ａｌ
ａ29-31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）−ＮＨ2〕であるペ
プチド。
【０４３３】６７．第５１項１に記載のペプチドにおい
て、Ｒ2がＡｌａであり、Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ16が
Ｇｌｎであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19がＡｌａであ
り、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙ
ｓである〔Ｘ−ＳＥＱ ＩＤＮＯ：７２）−Ｙ〕ペプチ
ド。
【０４３４】６８．第６７項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28，Ａｌａ29-31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→
Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤＮＯ：４３）−ＮＨ
2〕であるペプチド。
【０４３５】６９．第６７項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ
（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
Ｏ：５１）−ＮＨ2〕であるペプチド。
【０４３６】７０．第６７項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ2，Ｇｌｕ8，Ｌｙ
ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
ｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａ
ｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）−ＮＨ2〕であるペ
プチド。
【０４３７】７１．第５項に記載のペプチドにおいて、
Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ16がＡｌａであり、Ｒ17がＮｌ
ｅであり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであり、
Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙｓである〔Ｘ−ＳＥＱ Ｉ
Ｄ ＮＯ：７３）−Ｙ〕ペプチド。
【０４３８】７２．第７１項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ａｌａ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ
16，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｌａ24，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ
26，Ｌｙｓ27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ
25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）−ＮＨ2〕
であるペプチド。
【０４３９】７３．第７１項に記載のペプチドにおい
て、該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ａｌａ
16，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ
27，28〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ
−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）−ＮＨ2〕であるペプ
チド。
【０４４０】７４．治療薬としての、第１，８，１０，
１２又は１４項のいずれかに記載の環状ペプチド。
【０４４１】７５．気管支拡張剤としての、第１，８，
１０，１２又は１４項のいずれかに記載の環状ペプチ
ド。
【０４４２】７６．治療薬としての、環状ペプチドＡｃ
−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ
25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔｈ
ｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−
（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）−ＮＨ2〕。
【０４４３】７７．気管支拡張剤としての、環状ペプチ
ドＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，
Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙｓ27，28，Ｇｌｙ29，30，Ｔ
ｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ
−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）−ＮＨ2〕。
【０４４４】７８．第１，８，１０，１２又は１４項の
いずれかに記載の環状ペプチドの製造法において、 ａ）対応するアミノ酸配列の保護、及び樹脂結合ペプチ
ドを選択的に脱保護して遊離の側鎖アミノ基及び遊離の
側鎖カルボキシル基を形成し； ｂ）遊離の側鎖アミノ基及び遊離の側鎖カルボキシル基
を適したアミド形成試薬を用いて共有結合させ、； ｃ）適した脱保護剤及び切断剤を用いて、必要ならさら
に適した添加剤、例えばカチオン捕捉剤の存在下で処理
することにより、環状ペプチドを脱保護し、樹脂から切
断し、必要なら環状ペプチドを製薬上許容できる塩に変
換する方法。
【０４４５】７９．第１−７３項のいずれかに記載の環
状ペプチド、及び無毒性で不活性な、治療上許容できる
担体材料を含む薬剤組成物。
【０４４６】８０．気管支収縮異常の治療のための薬剤
組成物において、有効量の第１−７３項のいずれかに記
載の環状ペプチド、及び無毒性で不活性な、治療上許容
できる担体材料を含む組成物。
【０４４７】８１．第１−７３項のいずれかに記載の環
状ペプチドの、種々の異常の治療のための利用。
【０４４８】８２．気管支収縮異常の治療のための、第
１−７３項のいずれかに記載の環状ペプチド。
【０４４９】８３．第７８項に記載の方法に従って製造
した、第１−７３項のいずれかに記載の環状ペプチド。
【０４５０】
【配列表】
（１）一般： （ｉ）出願人： （Ａ）名前：Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ
ＡＧ （Ｂ）ストリート：Ｇｒｅｎｚａｃｈｅｒｓｔｒａｓｓ
ｅ １２４ （Ｃ）市：Ｂａｓｌｅ （Ｄ）州：ＢＤＳ （Ｅ）国：スイス （Ｆ）郵便番号（ＺＩＰ）：ＣＨ−４００２ （Ｇ）電話：０６１−６８８ ２４ ０３ （Ｈ）ファックス：０６１−６８８ １３ ９５ （Ｉ）テレックス：９６２２９２／９６５５４２ ｈｌ
ｒ ｃｈ （ｉｉ）発明の名称：環状血管作働性ペプチド （ｉｉｉ）配列の数：７３ （ｉｖ）コンピューター読み取りフォーム： （Ａ）媒体タイプ：フロッピーディスク （Ｂ）コンピューター：ＩＢＭ ＰＣ コンパチブル （Ｃ）オペレートシステム：ＰＣ−ＤＯＳ／ＭＳ−ＤＯ
Ｓ （Ｄ）ソフトウェア：ＰａｔｅｎｔＩｎ Ｒｅｌｅａｓ
ｅ ＃１．０，バージョン ＃１．２５（ＥＰＯ） （ｖｉ）先行出願データ： （Ａ）出願番号：ＵＳ ０７／７７３，７４７ （Ｂ）出願日：１１−ＯＣＴ−１９９１ （２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：直鎖状 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｖｉ）起源： （Ａ）生物：サス スクロファ（Ｓｕｓ ｓｃｒｏｆ
ａ） （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１：
【０４５１】
【化６４】
【０４５２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ，Ｇｌｕ又は
Ｌｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｒｇ，Ｌｙｓ，Ｏ
ｒｎ又はＡｓｐ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称：キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｍｅｔ又はＮｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｉｌｅ又はＶａｌ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＴｈｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２：
【０４５３】
【化６５】
【０４５４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ，Ｇｌｕ又は
Ｌｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｒｇ，Ｌｙｓ，Ｏ
ｒｎ又はＡｓｐ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３：
【０４５５】
【化６６】
【０４５６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：９．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖９及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ又はＡｓｎ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｍｅｔ又はＮｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｉｌｅ又はＶａｌ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＴｈｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４：
【０４５７】
【化６７】
【０４５８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：９．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖９及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５：
【０４５９】
【化６８】
【０４６０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２．．１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖１２及び１６
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｍｅｔ又はＮｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｉｌｅ又はＶａｌ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＴｈｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６：
【０４６１】
【化６９】
【０４６２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２．．１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖１２及び１６
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７：
【０４６３】
【化７０】
【０４６４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２０．．２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２０及び２４
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｒｇ又はＬｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｍｅｔ又はＮｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｉｌｅ又はＶａｌ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置＝２８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＴｈｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８：
【０４６５】
【化７１】
【０４６６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２０．．２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９における関連残基：１８
−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９：
【０４６７】
【化７２】
【０４６８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｒｇ又はＬｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｍｅｔ、Ｎｌｅ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１９ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｖａｌ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｉｌｅ、Ｖａｌ又は
Ｌｅｕ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｌｅｕ又はＬｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置＝２８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ、Ｔｈｒ又は
Ｌｙｓ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０：
【０４６９】
【化７３】
【０４７０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｒｇ又はＬｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｍｅｔ、Ｎｌｅ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１９ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｖａｌ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｌｅｕ又はＬｙｓ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１：
【０４７１】
【化７４】
【０４７２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｒｇ又はＬｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１９ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｖａｌ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｌｅｕ又はＬｙｓ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２：
【０４７３】
【化７５】
【０４７４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｌｅｕ又はＬｙｓ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３：
【０４７５】
【化７６】
【０４７６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１９ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｖａｌ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｌｅｕ又はＬｙｓ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４：
【０４７７】
【化７７】
【０４７８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｌｅｕ又はＬｙｓ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５：
【０４７９】
【化７８】
【０４８０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｒｇ又はＬｙｓ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｍｅｔ、Ｎｌｅ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１９ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｖａｌ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６：
【０４８１】
【化７９】
【０４８２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７：
【０４８３】
【化８０】
【０４８４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１９ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｖａｌ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８：
【０４８５】
【化８１】
【０４８６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されているメチルフェニ
ル又はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであ
るアミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｇｌｎ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９：
【０４８７】
【化８２】
【０４８８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０：
【０４８９】
【化８３】
【０４９０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１：
【０４９１】
【化８４】
【０４９２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：９．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖９及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２：
【０４９３】
【化８５】
【０４９４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｏｒｎ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３：
【０４９５】
【化８６】
【０４９６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４：
【０４９７】
【化８７】
【０４９８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８．．１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖８及び１２の
反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／鍵：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｏｒｎ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５：
【０４９９】
【化８８】
【０５００】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２．．１６ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖１２及び１６
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６：
【０５０１】
【化８９】
【０５０２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２０．．２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２０及び２４
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７：
【０５０３】
【化９０】
【０５０４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８：
【０５０５】
【化９１】
【０５０６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９：
【０５０７】
【化９２】
【０５０８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝２−Ｎａｌ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０：
【０５０９】
【化９３】
【０５１０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｏｒｎ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１：
【０５１１】
【化９４】
【０５１２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：３１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｃｙｓ（Ａｃｍ）” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２における関連残基：１
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【０５１３】
【化９５】
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【０５１５】
【化９６】
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の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎ−メチル−Ａｌ
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の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８おける関連残基：１８
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の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｏ−メチル−Ｔｙ
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【０５３２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２における関連残基：１
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の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３における関連残基：１
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【０５３５】
【化１０６】
【０５３６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎ−メチル−Ａｌ
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【０５３８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５における関連残基：１
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【０５３９】
【化１０８】
【０５４０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝１−Ｎａｌ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６における関連残基：１
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【０５４１】
【化１０９】
【０５４２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｐ−ＮＨ2−Ｐｈ
ｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７：
【０５４３】
【化１１０】
【０５４４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｏ−メチル−Ｔｙ
ｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８：
【０５４５】
【化１１１】
【０５４６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９：
【０５４７】
【化１１２】
【０５４８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝１−Ｎａｌ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０：
【０５４９】
【化１１３】
【０５５０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１：
【０５５１】
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【０５５２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２における関連残基：１
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【０５５３】
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【０５５４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
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【０５５６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｐ−ＮＨ2−Ｐｈ
ｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４における関連残基：１
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【０５５７】
【化１１７】
【０５５８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｍ−ＯＣＨ3−Ｔｙ
ｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５：
【０５５９】
【化１１８】
【０５６０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙ
ｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６：
【０５６１】
【化１１９】
【０５６２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｍ−メトキシ−Ｔｙ
ｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７：
【０５６３】
【化１２０】
【０５６４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｍ−Ｆ−Ｌ−Ｔｙ
ｒ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８：
【０５６５】
【化１２１】
【０５６６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９：
【０５６７】
【化１２２】
【０５６８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０：
【０５６９】
【化１２３】
【０５７０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１：
【０５７１】
【化１２４】
【０５７２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２：
【０５７３】
【化１２５】
【０５７４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３：
【０５７５】
【化１２６】
【０５７６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４：
【０５７７】
【化１２７】
【０５７８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５：
【０５７９】
【化１２８】
【０５８０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６：
【０５８１】
【化１２９】
【０５８２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７：
【０５８３】
【化１３０】
【０５８４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８：
【０５８５】
【化１３１】
【０５８６】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：３１アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９：
【０５８７】
【化１３２】
【０５８８】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０：
【０５８９】
【化１３３】
【０５９０】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１：
【０５９１】
【化１３４】
【０５９２】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２：
【０５９３】
【化１３５】
【０５９４】（２）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）配列の長さ：２８アミノ酸 （Ｂ）配列の型：アミノ酸 （Ｄ）トポロジー：両者 （ｉｉ）分子の種類：ペプチド （ｉｉｉ）仮定：なし （ｉｖ）アンチ−センス：なし （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２１．．２５ （Ｄ）他の情報：／注＝“アミノ酸の側鎖２１及び２５
の反応により環状構造を形成” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｈｉｓ又はＮ−メチ
ル−Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：６ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝側鎖がメチルシクロ
ヘキシル、フェニル環が独立してＨ，ＯＨ，ＯＣＨ3，
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，ＣＨ3，ＣＦ3，ＮＯ2，Ｎ（ＣＨ3）2，
ＮＨＣＯＣＨ3，ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ（ＣＨ3）3から
選んだＸ１及びＸ２により置換されたメチルフェニル又
はエチルフェニル、あるいはメチルナフタレンであるア
ミノ酸” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｓｅｒ又はＡｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：８ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｐ、Ｇｌｕ又は
Ａｌａ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１０ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：１７ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｎｌｅ” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２２ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ｔｙｒ又は位置６と
同一” （ｉｘ）特徴： （Ａ）名称／キー：修正部位 （Ｂ）存在位置：２４ （Ｄ）他の情報：／注＝“Ｘａａ＝Ａｓｎ又はＡｌａ” （ｘ）公開情報： （Ｈ）書類番号：ＥＰ ３２５ ０４４ Ａ Ａ （Ｉ）出願日：２２−ＤＥＣ−１９８７ （Ｊ）公開日：２６−ＪＵＬ−１９８９ （Ｋ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３における関連残基：１
８−２３ （ｘｉ）配列：ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３：
【０５９５】
【化１３６】

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式 【化１】 〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＬｙｓであり；Ｒ12
    はＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＡｓｐであり；Ｒ17はＭ
    ｅｔ又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであ
    り；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水
    分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は
    加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチ
    ド又は製薬学上許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ26がＶａｌであ
    り、Ｒ28がＴｈｒである請求項１記載の環状ペプチド。
  3. 【請求項３】 次式 【化２】 〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ8はＡｓｐ又はＡｓｎであり；Ｒ17はＭｅｔ
    又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
    28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
    能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
    解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
    製薬学上許容しうるその塩。
  4. 【請求項４】 該ペプチドがＡｃ−〔Ａｓｎ8，Ａｓ
    ｐ9，Ｌｙｓ12，Ｎｌｅ17，Ｖａｌ26，Ｔｈｒ28〕−Ｖ
    ＩＰシクロ（Ａｓｐ9→Ｌｙｓ12）〔Ａｃ−（ＳＥＱ
    ＩＤ ＮＯ：２２）−ＮＨ2〕である請求項３記載のペ
    プチド。
  5. 【請求項５】 次式 【化３】 〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ17はＭｅｔ又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ
    又はＶａｌであり；Ｒ28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘ
    は水素又は加水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒ
    ドロキシル又は加水分解可能なカルボキシ保護基であ
    る〕の環状ペプチド又は製薬学上許容しうるその塩。
  6. 【請求項６】 次式 【化４】 〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ12はＡｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ17はＭｅｔ
    又はＮｌｅであり；Ｒ26はＩｌｅ又はＶａｌであり；Ｒ
    28はＡｓｎ又はＴｈｒであり；Ｘは水素又は加水分解可
    能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル又は加水分
    解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペプチド又は
    製薬学上許容しうるその塩。
  7. 【請求項７】 次式 【化５】 〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）−Ｙ〕 〔式中、Ｒ1はＨｉｓ、Ｎ−ＣＨ3−Ａｌａであり；Ｒ2
    はＳｅｒ又はＡｌａであり；Ｒ6は 【化６】 であり、ここでＱは低級アルキルシクロヘキシル又は低
    級アルキルアリールであり；Ｒ8はＡｓｐ、Ｇｌｕ又は
    Ａｌａであり；Ｒ10はＴｙｒ又はＲ6であり；Ｒ12はＡ
    ｒｇ又はＬｙｓであり；Ｒ16はＧｌｎ又はＡｌａであ
    り；Ｒ17はＭｅｔ、Ｎｌｅ又はＡｌａであり；Ｒ19はＶ
    ａｌ又はＡｌａであり；Ｒ22はＴｙｒ又はＲ6であり；
    Ｒ24はＡｓｎ又はＡｌａであり；Ｒ26はＩｌｅ、Ｖａｌ
    又はＬｅｕであり；Ｒ27はＬｅｕ又はＬｙｓであり；Ｒ
    28はＡｓｎ、Ｔｈｒ又はＬｙｓであり；Ｘは水素又は加
    水分解可能なアミノ保護基であり；Ｙはヒドロキシル、
    加水分解可能なカルボキシ保護基、あるいはＲ29−Ｒ30
    −Ｒ31−Ｚであり；Ｒ29はＧｌｙ又はＡｌａであり；Ｒ
    30はＧｌｙ又はＡｌａであり；Ｒ31はＡｌａ、Ｍｅｔ、
    Ｃｙｓ（Ａｃｍ）又はＴｙｒであり；Ｚはヒドロキシル
    又は加水分解可能なカルボキシ保護基である〕の環状ペ
    プチド又は製薬学上許容しうるその塩。
  8. 【請求項８】 Ｑがメチルシクロヘキシルである請求項
    ７記載の環状ペプチド。
  9. 【請求項９】 Ｑがアルキルアリールである請求項７記
    載の環状ペプチド。
  10. 【請求項１０】 ＱがＣ1-2アルキルフェニルであり、
    そのフェニル環は非置換であるか、又はＯＨ、ＯＣ
    Ｈ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ
    （ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ
    （ＣＨ3）3から選ばれる１個又はそれ以上の置換基によ
    り置換されている請求項９記載の環状ペプチド。
  11. 【請求項１１】 ＱがＣ1-2アルキルナフチルであり、
    そのナフチル環は非置換であるか、又はＯＨ、ＯＣ
    Ｈ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ
    （ＣＨ3）2、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ6Ｈ5又はＣ
    （ＣＨ3）3から選ばれる１個又はそれ以上の置換基によ
    り置換されている請求項９記載の環状ペプチド。
  12. 【請求項１２】 Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28がＴｈｒで
    ある〔Ｘ−（ＳＥＱＩＤ ＮＯ：１１）−Ｙ〕請求項７
    記載のペプチド。
  13. 【請求項１３】 Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ26がＶａｌで
    あり、Ｒ28がＴｈｒである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ Ｎ
    Ｏ：１２）−Ｙ〕請求項７記載のペプチド。
  14. 【請求項１４】 Ｒ12がＬｅｕであり、Ｒ17がＮｌｅで
    あり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28
    がＴｈｒである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）−
    Ｙ〕請求項１３記載のペプチド。
  15. 【請求項１５】 Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅで
    あり、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28がＴｈｒである〔Ｘ−
    （ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）−Ｙ〕請求項１３記載の
    ペプチド。
  16. 【請求項１６】 Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅで
    あり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26がＶａｌであり、Ｒ28
    がＴｈｒである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）−
    Ｙ〕請求項１３記載のペプチド。
  17. 【請求項１７】 Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が
    両方ともＬｙｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１
    ６）−Ｙ〕請求項７記載のペプチド。
  18. 【請求項１８】 Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＡｌａで
    あり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27
    及びＲ28が両方ともＬｙｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ−ＩＤ
    −ＮＯ：１７）−Ｙ〕請求項１７記載のペプチド。
  19. 【請求項１９】 Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅで
    あり、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬ
    ｙｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）−Ｙ〕
    請求項１７記載のペプチド。
  20. 【請求項２０】 Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ17がＮｌｅで
    あり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27
    及びＲ28が両方ともＬｙｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ
    ＮＯ：１９）−Ｙ〕請求項１９記載のペプチド。
  21. 【請求項２１】 Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ16がＧｌｎで
    あり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26
    がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙｓである
    〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）−Ｙ〕請求項２０
    記載のペプチド。
  22. 【請求項２２】 Ｒ2がＳｅｒであり、Ｒ12がＬｙｓで
    あり、Ｒ16がＧｌｎであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19
    がＡｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が
    両方ともＬｙｓである〔Ｘ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７
    １）−Ｙ〕請求項２１に記載のペプチド。
  23. 【請求項２３】 該ペプチドがＡｃ−〔Ｇｌｕ8，Ｌｙ
    ｓ12，Ｎｌｅ17，Ａｌａ19，Ａｓｐ25，Ｌｅｕ26，Ｌｙ
    ｓ27，28Ｇｌｙ29，30，Ｔｈｒ31〕−ＶＩＰシクロ（Ｌ
    ｙｓ21→Ａｓｐ25）〔Ａｃ−（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５
    ２）−ＮＨ2〕である請求項２２記載のペプチド。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2がＡｌａであり、Ｒ12がＬｙｓで
    あり、Ｒ16がＧｌｎであり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19
    がＡｌａであり、Ｒ26がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が
    両方ともＬｙｓである〔Ｘ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７
    ２）−Ｙ〕請求項２１記載のペプチド。
  25. 【請求項２５】 Ｒ12がＬｙｓであり、Ｒ16がＡｌａで
    あり、Ｒ17がＮｌｅであり、Ｒ19がＡｌａであり、Ｒ26
    がＬｅｕであり、Ｒ27及びＲ28が両方ともＬｙｓである
    〔Ｘ−ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）−Ｙ〕請求項２０記
    載のペプチド。
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