TW305846B - - Google Patents

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TW305846B
TW305846B TW081107995A TW81107995A TW305846B TW 305846 B TW305846 B TW 305846B TW 081107995 A TW081107995 A TW 081107995A TW 81107995 A TW81107995 A TW 81107995A TW 305846 B TW305846 B TW 305846B
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Description

305846 A6 B6 修正. 2 本年月ΗΓ 補充 82. 4. 23 五'發明説明（/) 本發明有闞環狀肽，是一種血管作用胜肽（VIP )同類 物，及有關含該環狀肽之藥劑姐合物。該藥劑組合物可用 於治療支氣管收縮病症。 首先自豬小腸發現，分離及純化血管作用性小腸呔。〔 美國專利號3879371 〕。此肽具有28個胺基酸，具有與小 腸内泌素及高血糖原質分解因子廣泛的同質性〔卡奎斯特 (Car 1 qiust )等人，Η〇rm. Metab. Res., 14 > 28 — 29 (1982) 〕 。VIP之胺基酸次序如下： ! 〆
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-
Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-
Leu-Asn-NH2 [ (SEQ ID NO:l)-NH2] (請先聞Ϊ*背面之注意事項再填窩本頁) •災. 已知VIP具有遍及戽腸道及循 。鑑於其與胃腸道荷爾蒙的相似 膽分泌，肝性糖原質分解，高血 泌，並活化胰碳酸根釋出〔凱利
得（Said) ，S.I, Proc. E
X P 1014— 1017 (1972);多許克（ Gastroenterology, 73，4 7 8 — 在内分泌及外分泌系統，小腸 疫檢測分離含V I P之神經元〔波 等人，Gut, 15 ， 720 — 724 ( 一種神遝作用器，引起數種荷爾 弗勞力（F r a w 1 e y ) ，L . S 等人 3 3 - 7 9 - 8 3 ( 1 9 8 1 )〕，甲狀腺 環系统的廣範圍生物活性 性，已發現V I P刺激胰及 糖糖原質分解及胰島素分 因（Kerr丨ns )， C.及塞 Biol. Med ., 142 - Domschke) ，S 等人， 480 ( 1 977 )〕。 及平滑肌之细胞中已由免 泣克（Polak ) ，J. Μ. 1 9 7 4 )〕。已發現V I Ρ是 蒙之釋出，包括激乳素〔 'Neuroendocrinology ， 素〔阿倫（A h r e n ) B .等 •打. 甲 4(210Χ 297 2 .¾)
五、發明說明（>) 人，Nature , 287 ，343 — 345 ( 1980 )〕，及胰島素與 高血糖糖原子分解因子〔許貝林（Schebalin ) ，M.等人 'Am. J. Physiology E., 232 ， 197 — 200 (1977) 3 。亦已發現VIP在活體内及活體外剌激腎臟釋出腎酵素° 〔波特（Porter) * J. P.，等人 * Neuroendocrinology· 36，404 — 40,8 ( 1 983)〕。已知V I P存在於各種物種及 人類之氣道的神經及神經末端。〔迪（Dey ) ，R.D.,及 塞得（Said) ，S. I ., Fed, Proc39，1062 ( 1980)； 塞德，S.I.,等人，Ann. N.Y. Acad. Sci., 221 * 103 — 1 14 ( 1974) 〕 。VIP的心血管及支氣管肺作用具重要 性，因為已發現VIP為強力的血管舒張劑及強效的平滑肌 放鬆劑，作用在週圍*肺*及冠狀血管床〔塞德，S.I等 人，Clin.Res., 20， 29 (1972)]。已發現 VIP 在腦血 管具有血管舒張作用〔李（Lee ) ，T.J,及貝辛（
Berszin ) ，I.，Science, 2 2 4 > 898 一 900 ( 1 984)〕 。活體外研究已證明血管作用性小腸肽，外源性施用至腦 動脈，引發血管擴張，推論VIP對腦血管舒張為一種可能 的傳遞物質。〔李，T.及塞托（Saito) ，Α·.
Science, 224 > 898 - 9pl ( 1 984)〕。在眼睛，亦已發 現VIP為強效血管擴張劑〔尼爾生（Nilsson )， S.F.E.及比爾（Bill) ，A.，Acta Physiol. Scand·， 121 , 385 — 392 ( 1 984 ) 〕 ° V I P可能對免疫糸統具調節作用。歐多利西歐（ 〇 · D 〇「丨s i 〇 )等人已示V I P調節淋巴球之增生及移動。〔 J. Immunol. 135 · 792s—796s (1985) ] ° _一 4 —_ ________ 甲 4f 210X 297 W 沒) {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _装· •打.
五、發明說明（ A6 B6 氣道中，如上所 的內生性調介因 Fed. P r 〇 c .. 者之姐織與來自 此可顯示VIP或 勒雄（ J. Med., 320 · 測試已顯示VIP 如姐織胺及前列 .A.等人， Raven Press, .等人* Amn， 1974)〕。當由 (請先閲讀背面之注意事邛再填寫本页) .^· 既已發現VIP鬆弛平滑肌且正常存在於 知，已假說VIP是支氣管平滑肌鬆弛作用 子。〔迪（Dey.) ，R.D·及塞德，S· I.， 39，1962 (1980)〕。已顯示來自氣喘患 正常者之組織比較不含免疫反應性VIP 。 VIP性神經纖雄之喪失與氣喘有闞。〔歐 0 1 1 e r e n s h a v# ) ，S .等人，N e w E n g 1 a n d 1 244— 1248 ( 1 989)〕。活體外及活體内 放鬆氣管平滑肌並保護對抗支氣管收縮劑 腺素 Fz« 。〔瓦舍門（Wasserman ) * Μ
Vasoactinal Peptide, S. I.塞德，ed. N.Y., 1 982· 177 — 184 頁；塞德，S. I N . Y . Acad . Sc i. , 221 · 103 — 114 ( •打· 靜脈内給予時*已發現VIP保護對抗支氣管收縮劑，如姐 織胺，前列腺素Fze ，白三稀類（丨eukot「ienes)，血 小板活化因子K及抗原引發的支氣管收縮。〔塞德· S. I ,等人，同上，（1982)〕。亦已發現VIP於活體外抑 制人類氣道姐織之粘液分泌。〔科立斯（Ciles ) * S.J.等人，Am. Rev. Re?pi「. Dis., 124， 531 — 536 ( •線. 1981) 〕 〇 在人類，當由靜脈输注至氣喘患者時，已發琨VIP引起 尖峰呼氣流速度增加並保護對抗姐織胺引發的支氣管收縮 〔摩利斯（Morice) ， A.H 及希凡（Sover ) * P.S..
Peptides， 7 · 279 —280 (1986);摩利斯，A 等人，
The Lancet, I 1225—1227 (1983)〕。但是由此VIP 靜 甲 4ί210Χ 29了乂 发） 補充 82. 4. 23 Α6 Β6 五、發明説明（々 脈輸注所觀察得之肺作用*伴生心血管副作用*以低血壓 及心律過速最著，亦有險潮紅。當靜脈内投予不引起心血 管作用之劑量時· VIP無法改變特異的氣道傳専性。〔帕 默（Pulmer) ， J.B.D,等人，Thorak, 41， 663 —666 ( 1986)〕。活性之缺乏解釋為因為投用低劑量，可能因為 此化合物快速退變所致。 當Μ氣溶膠投至人類時，原生的VIP僅邊際性有效地保 護對抗組織胺所引發的支氣管收縮。〔亞提爾利（ Altieri )等人，Pharmacologist， 25， 123 (1983)] 。已發現VIP對基底線氣道參數無具意義作用，但當吸入 投藥至人類時具有保護作用對抗姐織胺引發的支氣管收縮 ° 〔巴尼斯（Bavnes) ，P.J·及迪克生（Dixon ) * C.M.S, Am. Rev. Respir. Dis., 130 * 162 —166 ( 1984) 〕 。V IP ·當由氣溶 氣管擴張併生的心律過速或 in Vasoactive Intestinal Peptid Raven press, N.Y., 1928 ， 185 —191 頁〕。 由於VIF>之令人注意及潛 質已成為數個經報告的合成 膠投藥時*已有報告未有因支 低血壓。〔塞德，S.I.等人， S . I .塞德 * e d ., (請先閲讀背面之注意事項再填窵本頁) .^· .打· 進一個或多個本分子之特性 已報在位置8具有麩胺酸替 現本化合物比天生的V I P效 28 ， 2265—2269 ( e n d 1 b e r g e r )等人已揭述 甲硫胺酸之V I P同類物之製 在臨床可用的生物活性，此物 計削之目標，計剷的目的是增 。塔哥亞馬（Takeyama)等人 代天冬胺酸之V I P同類物。發 力較低。〔Chem. Pharm. 1 9 8 0 )〕。王德伯格（ 具有於位置1 7處新甶胺酸取代 備 ° 〔Peptide, Proc. 16th •哚. Ψ4Ι210Χ 297 ^'j#)
A6 B6 五、發明说明（夯） Eur. Pept. Spmp . , 290 — 295 ( 1 980 )〕。發現此胜脉 其自肝膜製備物置換經放射碘化的VIP之能力與先天VIP 等效。華特斯（Watts )及吳通（Woo ton)已報告一糸列 線性及環狀VIP片段，含六至十二個次序之殘基。〔 Eur. Pat. Nos. 184309 及 325044;美國專利第 4737487 及4866039號〕。特樂（Turner)等人已報告片段VIP ( 10—28)是對 VIP 之括抗劑。〔Pept 丨 des, 7，849 — 854 (1986)〕。經取代之同類物〔4 — Cl— D — PheeLeu17〕一 VIP亦已報告與VIP受體结合並拮抗VIP 之活性。〔帕多（Pandol) ，S.等人，Gastrointest, Liver Physiol.， 13， G553—G557 (1986)〕。苟斯（ Gozes )等人已報告同類物〔Lys1* Pro2，Arg3* Arg4， P「〇5，Ty「e〕一 VIP是一種結合於神經膠質上其受體的 VIP 之競爭性抑制劑。〔Endocrinology ，125 ，2945 — 2949 ( 1 989 )〕。羅伯許特（Robberecht)等人已報告於 天生VIP之N—端中具D —殘基取代的數種VIP 。〔 Peptides· 9 >339 —345 (1988)〕。所有此等同類物 與V I P受體结合較鬆，比C 一 AMP活化作用中的土生V I P 顯示活性較低。塔奇巴那（Tachibana )及尹多（Ito ) 已報告有數個先質分子之VIP同類物。〔於Peptide Chem·, T. Shiba 及 S. Sakakibara， eds·, Prot. Res. Foundation, 1988 ， 481 —486 ，日本專利第 1083012 號，美國專利第4 8 2 2 7 7 4號〕。此等化合物顯示為比V I P 強1至3倍效力的支氣管擴張劑，且具有1至2倍更高程 (請先W"背面之注意事邛再填寫本页) •^· •幻· .ί?· 甲 4ί210Χ 29了乂发） -7- 305S46 五、發明説明（6 ) (清屯間-背面之：;1悉枣項冉塡寫本頁) 度的低血K活性·。木所（Musso )等人亦已報告數種於位 置6 — 7，9一13，15— 17，及19-28處其取代的VIP同 類物。[Biochemistry, 27， 8174—8181 (1988);歐洲 專利第827 1 1 41號；美國專利第4835252號〕。已發現此 等化合物在结合VIP受體及生物反應上與土生VIP效力相 等或較低。巴特發（Batfai)等人已報告一糸列多取代之 〔Leu17〕一VIP同類物〔圔際專利申請案V0 89105857 號〕° 本發明含環狀血管作用肽同類物。環狀肽是一種胜肽， 其中肽鍵中一個胺基酸之側鍵羧基蠼經由醚胺鐽之形成共 價連接至肽鐽中另一個胺基酸之側鍵胺基端。肽鍵中兩個 胺基酸殘基間的共價结合環狀结構。 環狀肽的生物活性與親代線性同類物比較大體不同。環 狀呔構形較穗固，提供界定良好的構造。此等改變反應在 環狀肽的生物廓圈上。胜肽同類物的環化作用可延伸胜狀 作用之持久性，因為穩固性增加，使其較不易受到化學及 酵素退變。由於结構棰固化之結果造成胜肽物理特性之改 變，增加環狀肽之生物可用率。此外，良好界定的環狀肤 之形狀比線性呔對檷的受器有較大的特異性•因此減低伴 釀所懦者產生不良生物活性的傾向。 本發明含下式之新穎環狀肽： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -8- 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 X 297公楚） Αβ ΒΓ» S05S46 五、發明説明（7) (清":'4-、背面之·"-賡碣冉塡寫本頁) X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Re-Asn-Tyr-Thr-R^-
Leu-Arg-Lys-GIn-R17-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [x-(SEQ ID NO: 2)-Y]
Leu-Asp-Ser-R26-Leu-R28-Y 其中 Re 是 Asp ，G 1 u 或 Lys ; R 12 是 Arg ，Ly s . 0 r n 或 Asp ; R17 是 Met 或 Nle ; R2e 是 lie 或 Val ; R28 是
As n或Thr ; X是氫或可水解之胺基保護基團；Y是羥基 或可水解之羧基保護基團；或其槩劑合格鹽。 較佳者為下式之胜肽： Γ- | X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Ra-Asn-Tyr-Thr-Ri2-
Leu-Arg-Lys-GIn-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [x- (SEQ ID N〇：3)-Y]
Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 其中X，Y，及R12如上述式I 本發明亦含下式之斬穎環狀肽： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 ΒΓ) 五、發明説明（8) II.
I I X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Ra-Asp-Tyr-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-GIn-Rτ7-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [X- (SEQ ID NO: 4) -Y]
Leu-Asp-Ser-R26'Leu-R28"Y 其中 Ra是 Asp 或 Asn ; Riy 是 Met 或 Nle ; Rze 是 lie 或 Va 1 ; R 2 8是A s n或T h r ; X是氫SB可水解之胺基保護基 團；Y是羥基或可水解之羧基保護基或其藥劑合格鹽 〇 較佳者為下式之胜肽： X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asn-Asp-Tyr-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-GIn-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [X- (SEQ ID NO: 5) -Y]
Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 其中X及Y如上述式U 。 本發明亦含下式之新穎環狀肽： —1 0 — 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----Γ---^---------U ------裝-------玎------^ 5凊":,4"背面之·;ίώ荠項冉塡寫本頁) A 6 ΗΓ) 305846 五、發明説明（9 ) III .
I X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Lys-
I
Leu-Arg-Ly s-Glu-R ί 7-Ala-V al-Lys-Lys-T yr- [x- (SEQ ID N0:6)-Y]
Leu-Asp-Ser-R26*Leu-R28-Y 其中 R1.7 是 Met 或 Nle ; Rati 是 lie 或 Val ; Rze 是 Asn 或Th r ; X是氫或可水解之胺基保護基團；Y是羥基或可 水解之羧基保ϋ基團；或其槩劑合格鹽。 較佳者為下式之胜肽： I~ X-His-Ser-Asp-Ala-Val- Phe-Thr-Asp-Asn-T yr-Thr-Ly s-
I
Leu-Arg-Lys-Glu-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr* [X—(SEQ ID NO : 7 ) -Y]
Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 其中X及Y如上述式111 。 本發明亦含下式之新穎瑣狀肽： IV. X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Ri2- Γ
Leu-Arg-Ly s-GIn-R! 7-Ala-V al-Lys-Lys-T yr- [x- (SEQ ID NO: 8) -Y]
Leu-Asp-Ser-R26'Leu-R28_Y -11 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、箸） 丨裝· -一IT. _丨飧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 81.9.20,000 Αβ ΗΓ) S05846 五、發明説明（10) 其中 Ri2 是 Arg 或 Lys ; Ri7 是 Met 或 Hie ; R2e 是 lie 或Val ;R2β是Asrl或Thr ;X是氣或可水解之胺基保護 基團；Y是羥基或可水解之羧基保譜基圈；或其藥劑合格 鹽。 較佳者為下式之胜肽： X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-nir-Lys-
I
Leu-Arg-Lys-GIn-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [X- (SEQ ID NO: 9) -Y]
Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 其中X及Y如上述式丨V。 本發明亦含下式之新穎環狀肽： V. X-RrF<2-AsP'Ala'Va,*B6'Trir'R8-Asn-R1〇'Thr'R12-
I
Leu-Arg-Lys-Ri6-RirA|a-Ri9-Lys*LVs'R22- [X- (SEQ ID NO: 10) -Y]
I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
LeU'R24-Asp-R26"R2r^28"Y 試中 R !是 II i s ，N - H 3 -- Λ 1 a ; R 2 M S e r 或 A 1 a ; R ϋ 是 —1 2 — 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) T 4規格（210 X 297公釐） S05846 Λβ ΒΓ) 五、發明説明（13·: Q 人C〆 Η δ a 是 A S p ，G 1 U 或 ys ;Rie 是 Gin 是Va 1或A丨a ; 2 b 是 I 1 e * V a 1 其中Q是環己基低烷基或芳基低烷基； Ala ; Ri。是 Tyr 或 Ra; Ri2 是 Arg 8¾ Ala ; (ί 1 7 是 M e t ’ N 1 e 或 A 1 a ; R Rm 是 Tyr 或 Re; R24 是 Asn 或 Ala ; R2B 或 l.eu ; R27 是 Leu 或 Lys ; R2a 是 Asri ，Thr 或 Lys ;X是氯或可水解之胺基保護基團；Y是羥基或可水解之梭
基保請基團；或R
K R 3 1 Ζ ； 是（Π y或
Ala ;R3〇 是（31y 或 Ala ;R31 是 Ala ，Met ， C y s ( A c m )，或T h r ; Z是羥基或可水解之羧基保護基團 或其藥劑合格鹽。 Q Μ下列較佳 -CH2 -(ch2):
-ch2
----τ---^---------I-------裝------ίτ------46 {清先閲"背面之;,",項冉填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中η = •Cl- 1 1 ，2 ; X,及X2單獨為相等之Μ，ϋΗ · OCIi .(:II 3 - CF3 ，Ν ϋ 2 · Ν ( C II a ) a ，Ν II (:()(: II，
F 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CKS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ΒΓ) 五、發明説明（12 ) N H C 0 C « Η B，或 C ( C Η 丄。 更佳者為，Q是苄基.對一氟笨基、對一胺基帑基，對 —_基1?基，〇 —甲基，1 一甲基萘基或2 一甲基蔡基。 Q Μ苄基最佳。 較佳者為下式之胜肽： -•''"閲-背而之，;1*麥^再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 81.9.20,000 五、發明説明（13) X- R1-R2-Asp-Al3* V si- Rg-Thr- Rq-Asn-R -j 〇-Thr- R ^ 2" 1L6u-Arg-Lys-R-|g-R^7~Al3-Ri9*Lys-Lys*R22"
Leu-R24-Asp-Val-R2rThr-Y A 6 ΒΓ» [X-(SEQ ID NO:11)-Y] X-R^-R2-Asp-Al3-V3l-Rg-Thr-R3-Asn-Ri〇-Thf-R^2·
Leu~Arg'Lys*R^5'Nle-Al3-Rig-Lys*Lys*R22* [X-(SEQ ID NO:12)-Y]
Leu-R24~Asp-Val-R27~Thr-Y X-R1 -R2-Asp~ AI3-V sl-Rg-Thr- Rg-Asn-R ^Q-Thr-Leu*
Leu-Arg-Lys-R16-Nle-Ala-A!a-Lys-Lys-R22* [X-(SEQ ID N〇：13)-Y]
Leu-R24-Asp-Vai-R27-Thr-Y X-Ri-R2~Asp-Ala~V3l-Rg-Thr-Rg-Asn-Ri〇-Thr-Lys· ILeu-Arg-Lys-Ri6-Nl8-Ala-Rig-Lys*Lys-R22~ [X-(SEQ ID NO;14)-Y] ----r---^-----------------裝------訂 S (;st閱二：背曲之：i'u'f項杏塡寫衣π)
Leu-R24-Asp-Val-R2rThr-Y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X-R1 -R2*Asp-AI3-V sl-Rg-Thr-Re-Asn- R1 〇-Thr-Lys*
Leu-Arg-Lys-Rig-Nl6-Al3-A!a-Lys-Lys-R22· [X-(SEQ ID NO:15>-Y】
Leu-R24-Asp-Vai-R2rThr-Y 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父釐） 81.9.20,000 A6 五、發明説明（14 ) X-Ri*R2"Asp-Ala-Val- Re-Thr-RQ-Asn-Ri〇-Thr-R-j2*
Leu· Arg-Ly s-R 1 s*R i y-Ala-R) 9-Lys-Lys-R22' [X-(SEQ ID NO:16)-Y]
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y f^"^···'1背而之;isi項冉塡寫本頁) X-Ri*R2*Asp-Ala-Vai-Rg-Thr-RQ-Asn-Ri〇-Thr-Lys-
Leu~ Arg-Ly s-RiQ-Ai3-Al3-Al3-Lys_Lys-R22- [X-(SEQ ID NO:17)-Y]
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y X-Ri-R2'Asp*Alct-Vsl-Rg-Thr"Ra-Asn-R^Q-Thr-Lys- I Leu-Arg-Lys-Ri6-NIe-AIa-R19-Lys-Lys-R22- [X-(SEQ ID NO:18)-Y] .裝· ,1T.
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y X-R1 *R2~Asp-Ala-Vel-Rg-TTir-Rs-Asn- R ] 〇-Thf-Lys-
I
[X-(SEQ ID NO：19)-Y] Λ
Leu-Arg-Lys-Ri6-N!e-Ala-Ala-Lys-Lys-R22*
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X-R ^ -R2*Asp-Als-Val-Rg-Thr-Rg-Asn- R·) 〇-Thr-Lys-
Leu-Aig-Lys-GIn-Nle-Aia-AIa-Lys-Lys-R22-
Leu-R24-Asp-Leu-Lys*Lys-Y
[X-SEQ ID NO：70-Y1 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〖0 X四7公釐） 81.9.20,000 Αβ ΗΓ. 五、發明説明（15) X-RrSer-Asp-Ala-Val-Re-Thr-Ra-Asn-R^o-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-Gln-NIe-Ala-Ala-Lys-Lys-R22-
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-V [x-SEQ ID No：7l-Y] X-RT-Ala-Asp-Ala-Vai-Re-Thr-Ra-Asn-R^o-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-Gln-Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22-
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y [X-SEQ ID NO:72-Y] X-R^~R2~Asp-Al3*V3i-Rg-Thr*Rg*-Asn-R^〇-Thr_Lys-
Leu-Arg-Lys-Ala-Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22*
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y [X-SEQ ID NO:73-Y] ——-I---^---------i-------裝------.玎------46 (-":,4"背面之·;1念事頊冉塡寫本?,:) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）_ 17 _ 81.9.20,000
五 '發叼説明（I厶） A6 B6 其中 X，Y ，Ri， 最佳之 ，As p 2 5 VIP 環（ NH2 ]。 本發明 有心血管 本發明 增進可持 文中所 鏈飽和脂 文中所 2’ R Θ ' R 8 * Rio ' R 1 2 ' R 1 β ' R 1 R22 ，R24 *及R27如上述式V。 環狀呔是 A c - 〔 G 1 U 8，L y s 1 2 * H 丨 e 1 7 ，Leu20 ，L y s 2 7 * 2 8 ' G1y 2 0·3 0 * Thr3 Lys21 — Asp25 ) [ Ac- ( SEQ ID HO ： 52)
Ala1 〕一 之胜肽 副作用 有關新 續之支 用"低 族烴基 用 '"芳 一或多個位置未 基，單一或二一 代。、、芳 個前述部 單取代， 文中， 基端胺基 之胺基保 有關'' 團々，任 。此等基 基"亦 份取代 或未經 X是胺 酸之羰 護基圑 可水解 何可由 團之實 產生持 *且因 穎血管 氣管擴 烷基" 團。較 基"意 經取代 低烷胺 意多核 。較佳 取代之 基端胺 基基團 。Y可 之胺基 水解去 例出現 續的氣管支 此可用於支 作用性小腸 張活性而無 包括含1 佳之低烷基 為單核芳族 或經低烷基 基*低烷基 芳基基團， 之芳基圑苯 菴基。 基酸之胺基 氮上之取代 為羥基或可 保護基團" 除之習用保 於後，較佳 氣管平滑 氣管收縮 肽（VIP 可見之副 6個碳原 是甲基。 烴基團， ，低烷氧 醯胺基或 如萘基， 基，未羥 弛而未 氣喘。 物，其 肌之鬆 病症如 )同類 作用。 子直鍵及分支 如苯基 基，胺 苯基醢 其可經 取代或 氮上之取代基， 基。X可為氫或 水解之羧基保護 及可水解之梭基 護基團可依本發 之胺基保護苺團 ，可於 基，硝 胺基取 一或多 用氟作 Y是羧 可水解 基團。 保_基 明使用 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _災. *打· •哚. 甲 4(210X 297 乂; 18 〇05S46 Λ6 B6 五、發明説明（17) Λ χ3, 其中X 3是低烷基或鹵低烷基。此等保誰韃中，以其中χ 3是 ,~ C 3烷基或鹵c i — C 3烷基尤佳。 較佳之羧基保_基團為低烷基酯· N IU及低烷基醯胺， M C , — C 3烷基酯N IU及C i — C 3烷基醯胺尤佳。 本發明含下式之新穎環狀肽： X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-R8-Asn-Tyr*Thr-R12-
Leu-Arg-Lys-Gln-R17-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [X-(SEQ ID N0:2)-Y] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Leu-Asp-Ser-R26-Leu-R28-Y 其中 R « 是 A s p ，β 1 υ 成 h y s ; R it 2 是 A r g * L y s ， 〇 r n 或 Asp ; Κι?是 Met 或 Nle ; Rae Mile 3艾 Val ; Rzs 是 Asn或Thr ; X是M或可水解之胺基保謅基團；Y是羥基 或可水解之羧基保護基團；或其藥劑合格鹽。 較佳者為下式之胜肽： 19 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格m〇 X 297么'釐） 81.9.20,000 五、發明説明（18) X-Hi$-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Re-Asn-Tyr-Thr-Ri2* Leu-Arg-Lys-GIn-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 其中X ，Y ，R a及R i 2如上述式[ 本發明亦含下式之新穎環狀肽： A6 Β(ϊ [X-(SEQ ID N0:3)-Y]
II {'"t問·’七背面之：-1¾麥項冉塡寫本頁) X-HiS'Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Re-Asp-Tyr-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-Gln-RirAla'Val-Lys-Lys-Tyr· [X- (SEQ ID NO:4)-Y]
Leu-Asp-Sef-R26~Leu-R28*Y 其中 R» 是 Asp 或 Asri ; R17 是 Met 成 Hie ; 是 I le 8戈 Val ; Km是Asu或Thr ; X是饈或可水解之胺基保護基 ;Y是羥基或可水解之羧基保護基團；或其藥劑合格播 團 較佳者為下式之胜肽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asn-Asp-Tyr-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-Gln-Nle-AIa-Val-Lys-Lys-Tyr- [X-(SEQ ID NO:5)-Y]
Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 2 0 本紙張尺Λ適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 Λ6 ΒΓ) 五、發明説明（19) 其中X及Y如上述式Π 。本發明亦含下式之新穎環狀肽： III . I X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Lys-I Leu-Arg-Lys-Glu-RTrAla-Val-Lys-Lys-Tyr- [x- (SEQ ID NO ： 6) -Y]Leu-Asp-Ser-R26-Leu_R28-Y 其中 R i 7 是 M e t 或 N 1 e ; R 2 b 是 I 1 e 成 V a 1 ί R 2 a 是 A s π m Thr ; X是氫或可水解之胺基保護基團；Y是羥基或可 水解之羧基保護基團；或其藥劑合格鹽°較佳者為下式之胜肽： ----------------i-------裝------.玎------46 〈清"""背面之注念參項再塡寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Lys-Γ Leu-Arg-Lys-Glu-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [X- (SEQ ID NO:7) - Y] Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 其中X及Y如ii述式HI ° 本發明亦含下式之新穎環狀狀： _- 21 - _ 衣紙張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 81.9.20,000 Λ 6 HG 五、發明説明（20 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 IV. X-His-Ser-Asp-Ala-Val*Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-R12-I Leu-Arg-Lys-Gln-R17-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [X-(SEQ ID NO:8)-Y]I Leu-Asp-Ser-R26~Leu-R20'Y 其中 R12 是 Arg 或 Lys ; R1.7 是 Met 或 Nle ; Rza 是 lie 或V a丨；R 2 a是A s n或T h r ; X是1¾成可水解之胺基保護 基刚；Y是羥基或可水解之羧基保護基3¾其藥劑合格 1«。 較佳者為下式之胜肽： X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Lys-I Leu-Arg-Lys-GIn-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- [X- (SEQ ID NO:9)-Y] Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-Y 其中X及Y如丨:.述式丨V ύ 本發明亦含下式之新潁瑁狀肽： 一 2 2 一 本紙張又度適用令國國家標準（CNS)甲4規格（以0 X 297公釐） 81.9.20,000 f-t^、'·'-"面之·;1念麥項冉塡寫本頁) 五、發明説明（21> X- -R2-Asp* Als-V si* R^-Thr- Rg-Asn- R1 〇-Thf- R12*
Leu-Arg-Lys-R t q-R 17-AI3-R -|9-Lys-Lys-R22-
Leu-R^4~Asp-RyQ"Rg7-R2Q-Y A6 m ν· [X-(SEQ ID NO:10)-Y] 其中 R i 是 II i s ，N - Cll3 — Ala ; 是 Ser gi^Ala ; Re 是
Q 其中Q是環己基低烷基或芳基低烷基；R a是As P ，G 1 U或 Ala ; Ki〇 是 Tyr 或 Re; Rw 是 Arg ，Lys ; Rie 是 Gin §SAIa ; R17 是 Met ’ Nle S^Ala ; Kie 是 Val 或 Ala ; Raa 是 Tyr 或Ke; 是 Asn 或 Ala ; Raa 是 lie ’ Val 或 Leu ; R27 是 Leu 成 Lys ; ha 是 Asri ，Thr 或 Lys ; X是氫或可水解之胺基保護基團；Y是羥基或可水解之羧
基保護基團；或R 2 a R
R Z ； 是G 1 y或 -----------------^ ------裝------訂------^f清'"間.，'-!!背面之注念麥^冉塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ala ; (?3。是 Gly 或 Ala ; R31 是 Ala ’ Met ’Cys ( Acm>，或Thr ; Z是羥基或可水解之羧基保護基團 或其藥劑合格馥^ 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 S05S46 Λβ Bf； 五、發明説明（22) Q Μ下列較佳
其中η = 1 , 2 ; X,及）(2單獨為相等之氫，〇丨丨，〇c丨丨a * F .(；1 . I . C H 3 · C F 3 · Η 0 a · Η ( C H a ) 2 · N II C 0 C 11 *N li Γ (H： u H b，或（：（ΠΙ a ) 3 。 更佳者為，Q是苄基，對一氟笨基、對_胺基节基’對 一 If基节基，（）-甲基，1 --甲基萘基或2 —甲基蔡基。 Q K苄基最佳。 較佳者為下式之胜肽： X-R1-R2* Asp-Ala*V 3l- Rg-Th r- Rq-Asn- R ^ 〇-Thr- R \ 2* I Leu-Arg-LyS'Ri6'RirAla-Ri9-Lys-Lys-R22* [X- (SEQ ID NO : 11) -Y] I Leu-R24'Asp-V3l-R27-Thr-Y 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -24 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S)甲4規格（210 X 297公釐) 81.9.20,000 五、發明説明（23) X-Ri-R2*Asp-Ala-Val-RQ-Thr-Rg'Asn-Ri〇-Thr-Ri2" Λ6 B6
Leu-Arg-Lys-Ri6_Nte"Ala-Ri9-Lys-Lys-R22- [X- (SEQ ID NO : 12) - Y]
L8u-R24'Asp-Vai-R27~Thr-Y X-R i -Rg'Asp-Ala-Val-Rg-Thr-Rg-Asn-R iQ-Thf-Leu-
Leu-Arg-Lys-Ri6-Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22- [X- (SEQ ID NO : 13) - Y]
L6U-R24*Asp-Val-R27~Thr-Y X-RrfVAsf^Ala-Val-FVThr-Ra-Asn-RwThr-Lys·
Leu-Arg-Lys*Ri6'N*e_Ala-Ri9rLys-Lys-R22* [X- (SEQ ID NO : 14 ) -Y】
Leu-R24*Asp-Val-R27~Thr-Y X-R ^ -R2~ Asp*Ala-V 3l-Rg-Thr-RQ-Asn- R \ 〇-Thr*Lys-
Leu-Arg-Lys-Ri6_Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22_ [X- (SEQ ID NO : 15) -Y]
Leu-R24'Asp*V 3l-R27-Thr*Y ----------------u ------裝------.玎------^ i靖t w^t¾之：;.rt事項冉罐寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 X- R ^ -R^ Asp-AI3-V si- R^-Tti γ-Rq-Asn- R -¾ 〇*Th r- R ^ 2**
Leu-Arg-Lys-Ri6-Ri7-Ala-Rig-Lys*Lys-R22- [X- (SEQ ID NO : 16) -Y]
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 25 81.9.20,000 五、發明説明（24) X.RrR2-Asp-Ala-Val-R6-Thr-Ra-Asn-R10-Thr-Lys-
Afi ΒΓ»
Leu-Arg-Lys-RwAla-Ala-Ala-Lys-Lys-R；^- [x- (SEQ ID NO: 17) -ϊ]
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y X-RrR2-Asp-Ala-Val-R6-Thr-R8-Asn-R10-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-Ri6-Nle-Ala-Ri9-Lys-Lys-R22- [X- (SEQ 工D NO:18>-Y]
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y X-RrR2-Asp"Ala'Val-R6-Thr-Re-Asn-R10-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-Ri6-Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22* [X- (SEQ ID MO :19)-Y]
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y X-R, -R2-Asp-Ala-Val-R6-Thr-R8-Asn- R! 〇-Thr-Lys-
Leu-Arg-Lys-Gln-Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22-
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y [X-SEQ ID NO: 70-Y] ---1-------------Γ ------裝------iT------f (-tr^-片曲之注-私項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X-RrSer-Asp-Ala-Val-R6-Thr-Re-Asn-Ri〇-Thr-Lys-
Leu-Afg-Lys-Gln-Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22·
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y [X-SEQ ID NO :71-Y] 本紙張尺渡適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 26 五、發明説明（25) X-RrAIa-Asp-Ala-Val-Re-Thr-Re-Asn-Rio-Thf-Lys-
LeU'Arg-Lys-Gln-Nle-AIa-AIa-Lys-Lys*R22- Α(ι ΒΓ»
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y [x-SEQ ID NO: 72-Y] X-R i -R2* Asp-Ala-V al- Rg-Thr- Rq-Asn- R) 〇-Thr-Ly s-
Leu-Arg-Lys-Ala-Nle-Ala-Ala-Lys-Lys-R22'
Leu-R24-Asp-Leu-Lys-Lys-Y [X-SEQ ID NO: 73-Y] f-tu4"mr而之；1‘-麥項冉塡寫本頁) 經濟部中央標準局B工消費合作社印製 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） _ „ 7 _ 81.9.20,000
t請先«讀背面之注意事項再填其本页) 其中 X ’ Y * Ri* R2* Re* R 8 ' Ri〇 * R12 ' Rie * Riv
Ris > R22 ，r24 ，及 R27 如上述式 V。 本發明進一步有翮製備該肽之方法，有關含此種肽之藥 劑姐合物及使用此肽及一種無毒*鈍性，藥劑合格載劑治 療支氣管氣管收縮病症。製備環狀肽之該方法特點為 (a) —種具相當胺基酸次序之經保護且樹脂結合肽選擇性的 去保護產生一種游離側鏈胺基基團及游離側鐽羧基基團； (b】此游離側鐽胺基基團及游離側鏈羧基基團用一種適當之 醢胺形成試劑共價連接；及 用適當之去保護作用及斷裂劑處理，脫去保護並自樹脂 斷裂環狀肽*若需要，在其它適當添加劑如陽離子清除劑 之存在下，及若箱要，將環狀肽轉化成藥劑合格鹽。 訂. 本發明亦有關使用該環狀呔製造一種藥劑姐合物用於治 療支氣管氣管收縮病症。 用K定義胜肽之命名法為一般用於本技藝者，其中位於 N —端之胺基基團出現在左邊，位於C 一端之羧基基團出 現在右邊，天然胺基酸意為蛋白質中天然發現之胺基酸， BP * G 1 y * Ala · V a 1 ，'Leu ，Ile ，Ser ，Thr > L y s ，A r g ，A s n > Glu > Cys ，Met ，P h e ，T y r ，Pro ， Trp ，及His 。胺基酸是異構形時，其代表呈L型.除非 另有指示。 除上述代表胺基酸外，用下列縮寫或苻號代衷保護基， 溶劑，試劑等等。 —2 8 一 甲 210X 297乂发) 305846 Λβ ΗΓ) 五、發明説明（27) 符SL 意義— Ac 乙 醯 基 Π r η 鳥 胺 酸 Η 1 e 新 白 胺 酸 F ID 0 C 9 — 呋 喃 饰 基 甲 氧 基 羰 基 F m 9 - 呋 喃 烯 基 甲 基 Boo 第 二 — 丁 氧 基 羰 基 Bom 苄 氧 基 甲 基 CH?C U 二 氯 甲 烷 C H 3 C N 乙 晴 DMF ___- 甲 基 甲 醯 胺 D I PE A N $ N — ' 異 丙 基 乙 胺 TF A —. 氟 醏 酸 HOBT Η — m 基 笨 駢 二 唑 DCC Ν * N ' — --一 環 己 基 碳 醯 亞 DIG Ν » N， — — 異 丙 基 碳 醯 亞 BOP 氟 m 酸 笨 駢 三 唑 一― 1 — 基 ) 膦 甲胺 -----------------------t-------.玎------^ "'•'''"^-‘-v'r-gti,^^.^1、冉塡."本汀) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 29 本紙張KJi適用中國國家標準（CNS)屮4規格（210 X 297 ) 81.9.20,000
p-F-Phe (-"'"-片而之;1-^項冉塡寫本|1:)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 FAB-MS 快速原子撞擊質譜計 天生V 1 P肽次序之同類物由設定經取代的胺基酸於v V ί P "前面之枯弧内表示。N —端胺基Μ圃之衍生化，即 ，如由卜述X ，示於加上括弧的取代基之左邊°出琨在" V I Ρ "右邊桶句中之次序數目_示胺基酸缺失及對天生次 序數目添加。即，例如，A c — 〔 L y s 1 2 * N le17 ，G丨y 2 β
〕一V I P ( 1 - 2 9 ) — N丨丨2顯示·補具有相當於天生人類V I P 之胺基酸次序之多狀，其中於N --端已由乙酿基基_替代 氫，於位置1 2之精胺酸已由溶胺酸替代’位置1 7之甲硫胺 酸已由新白胺酸取代。此外•甘胺酸已偶合至天冬胺酸 28之羧酸部位，定為位置29。接於、、V 1 P "或括弧後之字 一 3 0 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 81.9.20,000
Bfi 五、發明説明（29) ί請1間"背面之注6麥項再場寫本") 尾* 一 ΟI厂及、、一Ν丨丨2 —分別指多呔的游離酸及酸胺形式 。無字尾使用之狀況下，意表示包含各棰形式。 如七述，環狀肽*如本文所定義，是一棰其中狀中一個 胺基酸側鏈羧基端烴由形成一棰醯胺踺共價連接於狀謎中 另一個胺基_之胺基端。利用數棰命名法及符號W代表環 狀肽。下列為實例：
Ac-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Lys-Leu*Arg-Lys-Gln-Nle-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr- a
Leu-Asp-Ser-Val-Leu-Thr-NH2 [Ac- (SEQ ID bJO:20)-MH2】
Ac-[Lys12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo(8->12> b.
[Ac-(SEQ ID NO:20>-NH2]
Ac-[Lys12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Asp8->Lys12) c. [Ac-(SEQ ID NO:20)-NH2] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I.述三棰構造（a -- c )，及伴隨使用SEQ ID NO :代 表· M及下列次序表，各代表並定義具有相當於天生人類 V ϊ P之胺基酸次序•其中乙醻基團已替代N —端之氲，溶 胺W已替代位置1 2之精胺酸，異白胺酸已替代位置1 7之甲 碕胺酸，纈胺酸B替代位置26之異白胺酸，酥胺酸已替代 位曹2 8之天冬胺酸。此外已於位置β之天冬酸之側鍵羧基 一 3 1 一 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（21〇 χ 297公楚） 修正 t „年月日· 補亦 82.4 2 ^ A6 BG • t···* -Ό 1 * 五、發明説明（30 ) 及位置12之溶肢酸的側鐽胺間形成醯胺鐽 > 如 此 形 成 環 狀 肽 同 類 物 〇 上 述 胜 肽 结 構 之 代 表 被 認 為 是 相 當 物 或 可 交 換 的 〇 如 文 中 所 用 t 、、 Rn // 1 代 表 示 於 文 中 结 構 之 — 的 位 置 η 處 之 胺 基 酸 ) 、、 Xa a // 表 下 列 次 序 表 中 相 關 次 序 中 位 置 η 的 一 個 胺 基 酸 » 於 彼 等 實 例 中 為 相 當 的 且 可 交 換 的 > 其 中 Xa a 代 表 白 二 或 多 個 胺 基 酸 之 一 種 選 擇 〇 本 發 明 之 環 狀 肽 中 ， 除 非 另 有 陳 述 » 使 用 下 列 構 形 〇 辩 中 胺 華 酹 结 Η 形 成 環 狀 狀 胺 華 稱 末 端 Ly S ε 胺 基 C ε = 艾 普 西 龍 ( e ρ si 1 〇 η ) ] Or η δ 胺 基 C δ = 代 爾 他 ( d e It a ) ] A s Ρ β 羧 基 C β = 貝 塔 ( be t a ) ] G 1 U 7 羧 基 C Ί =. 迦 瑪 ( s amm a ) ] 本 發 明 之 代 表 性 化 合 物 包 括 具 有 下 列 胺 基 酸 次 序 之 呔 -32 - (-先.,¥,-舍面之注-爭^再塡寫本頁). 丨裝·
-1T 丨線· 本氓张KJH用中阀闻家找準（CNS) φ 4規格（210 X 297 乂兑） 81.9.20,000 S05S46 A 6 五、發明説明（31) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ac-[Lys12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Asp8->Lys12) [Ac-(SEQ ID NO :20)-NH2] Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Glu8->Lys12) [Ac-(SEQ ID NO:21)-NH2] Ac-[Asn8,Asp9,Lys12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Asp9-^Ly512； [Ac-(SEQ ID NO:22)-NH2] Ac-[Orn12,Nle17,Val2 Thr28]-VIP cyclo (Asp8—>Orn12) [Ac-(SEQ ID NO:23)-NH2] Ac-[Lys8,Asp12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys8-^Asp12) [Ac-(SEQ ID N〇：24)-NH2] Ac-[Glu8,Orn12,Nle17,Val2^,Thr28]-VIP cyclo (Glu8-^Orn12) [Ac-(SEQ ID NO :25)-NH2] Ac-[Lys12,Glu16,Nle17,Val25,Thr28]-VIP cyclo (Lys12-^Glu1 5) [Ac-(SEQ ID NO:26)-NH2] Ac-[Lysl2, Nlel"7, Asp24 , val2 6, Thr28 ] _vip cyclo (Lys2〇—4) [Ac-(SEQ ID NO :27)-NH2] Ac-[Lysl2, Nlel"7, Asp25, val26, Thr28 】-VIP cyclo (Lys〗l-^Asp2 5) [Ac-(SEQ ID NO:28)-NH2] Ac-[Lysl2,Nlel7,Alal9,Asp25,val26,Thr28]_vip cyclo (Lys21—>Asp25) 33 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ~-^'"間·’'·''片而之"-麥碣冉塡寫本頁) 五、發明説明（32> A6 ΒΓ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [Ac-(SEQ ID NO:29)-NH2] Ac_ [p-F_Phe6, 2-NallO, L.ysl2, Nlel7,Asp25,val26,Thr2 8, G]_y2 9, 30, Met] 1 ] - VIP cyclo (Lys^ >Asp^ 5) [Ac-(SEQ ID NO:30)-NH2] Ac-[Glu8,Orn12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:31)-NH2] Ac-[p-F-Phe^,Lys12,Niel?,Alal9,Asp25,val2 6, Thr28, Giy2 9, 30, cys (Acm) 31 】- VIP cyclo (Lys^l—>Asp^^ ) [Ac-(SEQ ID NO:32)-NH2] Ac-[Ala2,Lys12,Niel?,Alal9,Asp25,val2 6,Thr28]—viP cyclo (Lys21—>Asp25 > [Ac-(SEQ ID NO:33)-NH2] Ac-[N-Me-Alal,Lysl2,Nlel7,Alal9,Asp25,val26,Thr28]_viP cyclo-(Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ 工D N〇：34>-NH2] Ac-[2-Nall〇,Leul2,Nlel7,Alal9,Asp25,val26,Thr28]—viP cyclo (Lys^1—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:35)-NH2] Ac-[Ο-ΟΗβ-ΤγΓ10,Leu12/Nle17/Ala19,Asp25, Val26, Thr28]-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:36)-NH2] Ac- [p-F-Phe^p-NH2-Phel〇, Leu3·2, Nle1·?, Ala3·9, Asp2 5, Val2 6, Thr2 8 ] - viP cyclo (Lys^-^-^Asp^S) [Ac-(SEQ ID N〇：37)-NH2]-3 4 — --------^---------l ------裝-------玎------蜂 f-t間Λν片面之;t-i項再塡."本頁) 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（33 ) I ' i Ac-[Lys12,Nle17,Ala1^,Asp^S,Leu^S,Lys27^ 2®]-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:38)-NH2].
Ac- [N-Me-Alal, Lysl2, Nlel、Alal \ Asp25, Leu26, Lys27'28 ] _vip cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:39)-NH2]
Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27'28]-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [AC-(SEQ ID NO:40)-NH2]
Ac-[O-Me-Tyr10,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr23]-VIP cyclo (Lys^^-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:41>-NH2]
Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27^ 28,Ala29-31]-VIP cyclo (Lys?1—>Asp25) [AG-(SEQ ID NO：42)-NH2]
Ac-[Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu25, Lys27/ 28,
Ala29-31]-VIP cyclo (Lys21-»Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:43)-NH2]
Ac-[N-Me-Ala1,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu25, Lys27/ 28]-VI? cyclo (Lys^1—>Asp^^) [Ac-(SEQ ID NO:44)-NH2]
Ac-[p-F-Phe^,G1u8,Lysl2,Nlel7,Alal9,Asp25,Leu26,Lys27,28]_vip cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:45)-NH2]
Ac-[l-Nal6,Glu8,Lysl2,Nie17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27,28]_VIP cyclo (Lys21~^Asp25) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0><297公釐）-35 - ..................................ί .............:¾..............................^.............................A - - ^ (請先M讀计面之注意事項再瑱寫本頁) Λ6 B6 305846 五、發明説明（34 > (-屯閉-脊面之·i'-i^'冉塡寫本w) [Ac-(SEQ ID NO:46)-NH2l
Ac-[Glu8,p-NH2-Phe10,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26, Lys27, 28]-VIP cyclo (Lys^l—»Asp25).
[Ac-(SEQ ID NO:47)-NH2]
Ac-[Glu8,0-CH3-Tyr10,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu2S, Lys27^23]-VIP cyclo (Lys^ 1—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:48)-NH2]
Ac-[p-F-Phe6,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：49)-NH2]
Ac-[l-Nal^,Lys12,Nle17, Ala1Asp25,Val2 Thr2^]-VIP cyclo < Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:50)-NH2]
Ac- [Ala2,Glu8, Ly512,Nle17,Ala19,Asp25,Leu25,Lys27^8,
Gly2 9, 30, <jhr31 ]-VIP cyclo (Lys21—>Asp2 5) [Ac-(SEQ ID NO :51)-NH2]
Ac-[Glu^,Lys1^,Nle17,Ala1Asp2Leu2Lys27 ^ 28,
Gly29, 30,Thr31]-viP cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:52)-NH2]
Ac-[Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala13,Asp25,Leu2^,Lys27^28]-vip 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:53)-NH2]
Ac- [p-NH2-Phel〇, Lysl2, MleU/Alal^Asph'val^S/ThrSSj-vip cyclo (Lys2>Asp2 5) [Ac-(SEQ ID N〇：54)-NH2] -36 _ 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 五、發明説明（35)
^c-[Lys12,Nle17/Ala19im-OCH3-Tyr22/Asp25,Val26,Thr28]-VIP ryclo (Lys21—»Asp25) [Ac- (SEQ ID NO:55>-NH；2] \c-[Lys12,Nle17,Ala19,m-F-L-Tyr22, Asp25, Val26,Thr28]-VIP cyclo ‘(Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：56)-NH2]
Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19/m-OCH3-Tyr22,Asp25,Leu26,
Lys27,28] _vip cyclo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:57)-NH2]
Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,m-F-L-Tyr22, Asp25,Leu2。，Lys27, 28]- VIP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO :58)-NH2]
Ac-[Ala8,Lys12,Nle17,Ala19, Ala24, Asp25, Leu26,Lys27'28]-VIP cyclo (Lys^l—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:59)-NH2】
Ac-[Glu8,Lys12, Ala1。17，19,Asp25, Leu2 6,Lys27，28]-VIP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:60)-NH2]
Ac-[Ala8,Lys12,Ala15,Nle17,Ala19, Ala24,Asp25, Leu26,Lys27^ 28]-VIP cyclo (Lys2>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:61)-NH2]
Ac-[Ala8,Lys12,Ala16^19,Ala24, Asp25, Leu2 6,Lys27 ^ 28]-VIP cyclo (Lys^1—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:62)-NH2]
Ac-[Glu8,Lysl2,Alal6,Nlel7, AlaU，Asp25，Leu2 6,Lys27’28]-vip cyclo (Lys21—>Asp25) -37 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----;l.----；--------^ ------裝------ir------^ (-1"01-"!!向之"-麥^冉塡.寫本頁) 五、發明説明（36 ) Μ ΗΓ) [Ac-(SEQ ID M〇：63)-NH2] Ac-[Glu8,LyS12,Alal6,17,19,Ala24,Asp25,Leu26,Lys27,28]-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：64)-NH2】 Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28, Gly29'30,Thr31]- VIP cyclo (Ly521->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO :65)-NH2] Ac-[p-F-Phe6,Glu8,Lys12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28, Gly29, 30,Thr31]-viP cyclo (.Lys21—Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:66)-NH2] Ac-[Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Asp25,Leu26,Lys27'28, Gly29,30^Thr3l]_VIp CyCi〇 (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:67)-NH2] Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Asp25,Leu26,Lys27，28, Gly29, 30,Thr31]-VIP cyclo (Lys21-4Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:68)-NH2] Ac-[Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27^ 28, Ala29-31]-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:69)-NH2] ----'----；-------U ------裝------.玎----— If (請先閲"背面之;i"笋碩冉場寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — ^ ft 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20 000 A(i [ί(； 五、發明説明（37 ) 7T''l-:a,"mr.i,/ ,.:7?负項办塌.;,';本"、) 本發明化合物可由習用供形成胺基酸間呔接合的任何已 知習用步驟迅速合成。此種習用步驟包括，例如，任何溶 液相步驟*此步驟允許胺基酸之游離α胺基基團或其殘基 (其羧基團或其他反應性基團受保護，Μ及另-個胺基酸 或其殘基（具有受保護的胺基基團或其他反應性基團。 合成本發明化合物之方法可由一種其中各胺基酸接序另 一個胺基酸或殘基Μ所需次序一次添加之步驟，或由其中 具有所需胺基酸次序之胜肽Η段先習用法合成然後經縮聚 Μ得到所需胜肽之步驟進行。 合成本發明化合物之習用步驟包括例如任何固相肽合成 法。此棰方法中，新穎化合物之合成可由一次按序併入所 需胺基酸殘基至成長的肽鏈中，依據固相法之一般原理進 行[馬力非德（1^「「！『1614，1^.1^，1]./\1116「.（^116111·
Soc. 8 5 * 2149 - 2 1 5 4 ( 1 9 6 3):巴尼（Barany)等人，
The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology,
Vol. 2，葛洛斯（Gross ) ， E 及梅霍福（Meienhofer) * J. Rds, Academie Press 1-284 < 1980) 0 經濟部中央標準局員工消費合作杜印变 常見於呔之化學合成者為用適當保護基保護各種胺基酸 部份的反應性側鏈基團，會防止化學反應於此部位發生直 罕移除保護基為lh。亦常見的是於胺基酸成Η段上的α胺 基基_之保護作用，同時整體於羧基基團上反應，接著選 擇性去除《胺基保護基Μ允許於此部位發生接下來之反應 。雖然已揭述有關固相合成法之特定保護基，應知各胺基 酸可由習供溶液相合成的各別胺基酸所用之基團保護。 -39 -81.9.20,000 Λβ ΗΓ) S05S46 五、發明説明（38) „ 一胺基基團可由選自下列之適當保護基團保護；芳族 尿烷型保護基團*如苄氧羰基（Z)及經取代之苄氧羰基 *如對一氯苄氧羰基，對一硝基苄氧羰基，對一溴苄氧羰 基，對一二笨基一異丙氧羰基，9 呋喃烯基甲氧羰基（ Fmoc)，對一甲氧基苄氧羰基（Moz);脂族尿烷型保護 基團，如第三-丁氧羰基（Boc )，二異丙基甲氧基羰基 ，異丙氧基羰基，烯丙氧基羰基，對α胺基保護以Boc最 佳， 梭基基團可由選自下列之適當保護基團保護：芳族酯如 苄基（OBzl)或經烷基，鹵，硝基，硫基，或經取代硫基 ，即，低烷基（1 一 7碳原子）硫基取代之苄基；脂族酯 如低烷基，第三—丁基（01 - B u )環戊基，環己基（ (1 c Η X )，環庚基，及9 一呋喃烯基甲基< 0 F ra )。對麩胺 酸（G 1 u ) Μ 0 B z 1及0 F m為最佳。對天冬胺酸（A s p > K 0 C h X · OBzl 及 OFm 為最佳 15
羥基基圈可由選自下列之適當保護基團保護：醚類如苄 基（B z 1 >或低烷基，鹵素，如2 ，6 —二氯苄基（D C B )，硝皋，或甲氧基取代之苄基；第三一丁基（t 一 Bui ，四氫哌喃基，及三笨基甲基。對酪胺酸（Ty r ) Μ B z 1 與D C Β最佳。 側鏈胺基基團可由選自下列之適當保護基團保護：芳族 尿烷型保護基團，如笮氧羰基（Ζ)及經取代之笮氧羰基 ，如對—氯苄氧羰基，2 —氯苄氧羰基（2 - C L - Ζ )， 對一硝基苄氧羰基，對一溴苄氧羰基，對一二笨基一異丙 -40 - 衣紙張&度適用中阀阀家標平（CNS)甲4规格（:.ΜΠ X 297 X贷） -------------------------^------.玎------^ f-1"1-.·1111-。.m,f .,〔:!〕算項办塡.',';本；C-) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印S衣 81.9.20,000 五、發明説明（39
Af； ΗΓ» 氣羰蓽，9 —呋喃烯基甲氧羰基（Fm〇c> 氧羰蓽（M〇Z> ;脂族尿烷型保護基團， 基（Boc > ，二巽丙基甲氧基羰基，巽丙 氧基羰基。對鳥胺酸（〇 r η ) Μ Z最佳。 > Μ 2 -— C 1 —- Ζ 及 F in o c 最佳。 ，對一甲氧基苄 如第三一 丁氧羰 氧基羰基，烯丙 對溶胺酸（L y s 基（Tos ) ， Z 。對精胺酸（ 護。對天冬醯胺 5ί f 項 冉 本 Τι 裝 訂 Λ 經濟部中央標準局SS工消费合作杜印製 眼基基團可由選自 ，金剛氧基羰基，及 A r g ) Μ T 〇 s 最佳，> 側鍵醢胺基團可由 (A s η >及麩醯胺（ 眯啤基箪_可由選 苯磺醯基（ 2 ， 4 )•對姐胺 除非另有 ，液體中之 稽/體積* 試劑及儀器 它供應者選 所有溶劑 二甲基甲醯 Fisher or 氟乙酸購自 使用。二異 T 〇 s ) · 硝基笨基 酸 M Tos 陳述，下 液體，液 重鼉/體 之提供者 則類似的 ，異丙醇 胺（DMF Burdick 哈洛卡明 丙基乙胺 硝基，對-甲笨磺醯 Boc之適當基團保護 夾氧Μ基（Xan )保 G 1 n ) Μ不保_較佳 自下列之適當保護基 9 一呋喃烯基甲氧羰 (Dnp ) ， Boc 及苄 及B 〇 m最佳。 列所示百分比，對固 體中之固體，分別為 積計。此外•除非另 並不意為委定。精於 試劑及儀器。 (i P r 0 Η )，二氯甲 >皆購自漁人或貝的 & Jackson )，毋需 (Halocarbon) > 毋 (I) I P E A )購自法Η 團保護：對一甲 基三笨基甲基， 氧基甲基（Bom 體混合物之固體 重量/重量，體 有陳述，下述之 本技藝者可自其 烷（CH2C ] 2> 及 克&傑克生（ 再蒸餾使用。三 需進一步純化可 與包爾（ 41 本纸張用中阀阀家標，（CNS) ψ .1規格（:川）X 207 乂、贷） 81.9.20,000 Λ(； Hfi 五、發明説明（4Q)
Pfaltz and Bauer)，使用前自CaO及印二嗣蒸鋪c二環 己基碳二醯亞胺（D C C >及二異丙基碳二醯亞胺（D I C > 購自富卡（Pluka> ，毋需進一步純化可使用。羥基笨駢 三啤（Η 0 B T )及1 ，2 -乙烷二硫醇（E D T )購自西格瑪 (S i g a m a )話學公司，毋需進一步純化可使用。經保護之 胺基酸一般為L構形，購自化學代納密可公司或貝肯（ i: hem i fa 丨 Dynamics (:orp. or Bachem )。此等試劑之純 度於使用前由薄層層析，NMR及熔點確定。Boc — Ο ：-h f jfl 办 本
Me — Tyr > B o c 2
Na 1 及B o c 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 告製備。丨保林（B ο丨i n ) ，D . R .美國專利申請案地 3 7 4 5 0 3 號 1 。B 〇 c /\sp(0Fm> 及 Boc - GIu(OFib)如報告製 備.1 「保林（Bolin > ，D.R.等人，Org. Prep. Proc. T n t · , 2 1 > 6 7 — 7 4 ( 1 9 8 9 }] 二苯甲基胺樹脂 < B H A ) 是一種笨乙烯一1%二乙烯機苯之共聚物（100 —200或 200 — 400 鋪號〕，得自Biomega, Bachem， Omni 或 Advanced Chemt. ech 。此等樹脂之總氮含量一般為0 . 3 — 1 . 2當量/公克間。 薄層層（TLC >於Μ玻璃為底，預先塗装矽膠60 F254 之盤h，利用適當溶劑系统進行。化合物之偵側由U V螢光 猝滅（2 5 4 nm吸收）*碘染色，或萌三_噴霧（對一级及 二级胺）進行。 對胺基酸組合物分析，呔於115 °C，密封，抽空之水解 試管中，於6NHC丨含1 - 4毫克酚中水解2 2 — 2 4小時。在 目克們（Beckman > 121M胺基酸分析器或瓦特司（ 42 本紙張义度適用中阀國家桴肀（CNS)屮4峴格（2in X四7 λ'綾） moo(> 裝 π 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A(. H(； 五、發明説明（41 )
Wat. ers) HP l. C為基之胺基酸分析系統中利用瓦特司蓋特（ Waters Cat)樹脂，或皮爾斯（Puerce) AA511柱及印二 _偵測進行分析。 高功率液體層析法（HPLC)在LDC由康嗣坦計I及I幫 浦，一種梯度馬司特溶劑程式計（Gradient Master solvent programmer)與混合器，Μ及一個光譜監測器（ S p e c t. r 〇 m ο n i t 〇 r ) ffl SJ變波長I】V偵測器姐成之裝置上進行 分析性Η P L C在利用瓦特司u朋達帕克（W a t e r s w Bonpak) C,«柱（0.4 X30公分）之逆相模型中進行。製 備性H0LC分離作用在安装有瓦特司卡巴克C18前柱（ Waters Guard-Pak Cis preco丨um )之華特門馬根（
What; man Magnum)帕提希爾（part, isll)柱（2x25 公分 或2 X 5 0公分）t.進行。凝膠層析使用2 X 8 5供分柱，一 種I.KB variopepex (變沛克丨蠕動幫浦及一種IBM可變波 長II V偵測器進行。 肽Μ由梅瑞非德（Merrifield)所述之方法的固相合成 製備較佳，[J. Arae「. Chem. Soc. , 85 - 5 1 49 ( 1 963 ) 1 ，唯亦可使用本技藝中已知的相當化學合成，如前述。 罔相合成自肽的c -端著手，偶合一個經保護的胺基酸至 _當樹脂。此種起始物質可將α -胺基保護之胺基酸藉酯 連接至氯甲基化樹脂或羥甲基樹脂，或藉醯胺鐽結合至二 笨甲基胺（ΒΗΑ )或對一甲基二笨甲基胺（ΜΒΗΑ)樹脂製 備。羥基甲基樹脂之製備為本技藝所熟知。氯甲基樹脂可 購得，Η製備法為本技藝熟知 ΒΗ Α與MB Η Α樹脂支座可購 -43 - 本紙張&,¾適用中國國家標平UA’S)甲規格（:;川）X 297 Κ犛） 81.9.20,000 ----------------,—— ------裝-------訂---.——丨f -.1· $.ν4η - 經消部中央標準局員工消費合作杜印f A(i 五、發明説明（42) 得，fl —般當正合成的所需樹脂於C -端具有未經取代之 醸胺時使闬。 通常，欲偶合罕Β Η A樹脂上的第一個胺基酸呈Boc —胺 皋酸對稱酐添加，每樹脂氮當量使用2 — 10當量活化胺基 酸。偶合後，清洗樹脂，在真空下乾燥，至樹脂上的胺基 稱負載可由一整份Boc —胺基酸樹脂之胺基酸分析測定。 角載-般範園為0 . 2至0 . 4毫莫耳/公克樹脂。未經反應 之樹脂，可由樹脂與醋酸酐及二異丙基乙胺在二氯甲烷中 反應加罩。 添加Boc -胺基酸後，樹脂進行數次重覆循環Μ按序添 加胺基酸。在酸性條件下去除《 -胺基Β 〇 c保護。三氟醋 酸（TFA )之二氯甲烷溶液，HC1之二噁烷或甲酸/醋酸 混合物可供本目的使用。Κ利用50% TFA二氱甲烷溶液（ ν / ν )較佳。此亦含1 - 5 % Μ體積計EDT或二甲基硫 作第三一 Τ基t離子之清除劑亦吋使用本技藝中已知的 其他標準斷裂試劑。 去除α -胺基保護基後，接讀的經保護之胺基酸Μ所需 次序一步步偶合得到中間性，經保護之肽樹脂。於肽之固 相合成中用Μ偶合胺基酸之活化試劑為本技藝中熟知。例 如*供此棰合成用的適當試劑為六氟磷酸笨駢三唑-1 -蓽一三一（二甲基胺基）辚（Β 0 Ρ )，二瑁己基碳二醯亞 胺（DCC )，及二環丙基碳二_亞胺（DIC )。較佳者為 I) C C及I)丨C 。可利用由巴拉尼（B a r a n y )及梅瑞非德（ Merrifie Id)所述之其他活化劑〔於The Peptides, -44 - 本紙張义Λ適用中围國家桴肀（（:NS) τ .1規格（:M() X的7公货） 81.9.20,000 ___ n n n n I— —i I— n I— I— —1 I n K n I n _ !____ _ _ _ _ _ _ _ _ 16. ,— — I — I i 1 I 1 ί ί .t I I ί — I i — — M-tJ I 会 --^^^4^^.^•''"贤項办塌.·Y,;本抒、) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印" Λ 6 Β(; 五、發明説明（43) V 〇1 , 2，J. Meienhofer, ed , Academic Press, 1 979 ， b 2 84頁〕。可加各種試劑如1 一羥基苯駢三唑（ H0BT> ，N --羥基琥珀醯亞胺（HOSu >及3，4 一二氫-3—羥基一 4 —氧—1 ，2，3--笨駢三嗪（HOOBT ) Μ 充份運行合成循環。較佳者為Η 0 Β Τ。 習用合成循環之方案如下： 方案1 步Μ μ, m 時 間 1 CHZC 1 2 2 X 30秒 2 50¾ TFA/CH2C12 1 分 3 50% TFA/CH2C12 15分 4 CHZC 1 2 2 X 30秒 5 i P r 0 H 2 X 30秒 fi CH2C 1 2 4 X 30秒 7 6 % DTPEA/CH2C 1 2 3 X 2分 8 CH2C 1 2 3 X 30秒 9 coupling 10分 —1 8小時 10 CH^C 1 z 2 X 30秒 11 i P r 0 H 1 X 30秒 12 C H 2 (： 1 2 1 X 30秒 13 DMF 2 X 3 0秒 14 CHaC 1 2 3 X 30秒 -45 - 本紙張又度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（2111 X 297公犛） 81.9.20 000 -----------------------裝------#------f f-tri,‘.'背面>/ :;,-算項冉塡寫本頁) S05S46 Λ 6 Bfi 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ Λ 五、發明説明（ ） 測最供所有清洗與偶合的溶劑至體積10-40毫升/公克 樹脂。使用預先形成的Boc -胺基酸之對稱酐或呈Ο —醢 基異尿素衍生物進行偶合。通常每當量胺樹脂添加2 — 10當最活化的Boc -胺基酸，使用二氯甲烷作溶劑。B 〇 c —Arg ( T 〇 s ) ，B 〇 c —Gin ，Boc — Asn ，Boc — His (Tos )，及 Boc -His ( Bom )於 20— 25%DMF / 中偶合。Boc — Asn ， Boc — Gin ，及 Boc —His (B 〇 m >呈其Η 0 B T活化酯偶合M使已知的副作用減至最少 〇 通常使用本技藝中已熟知之方法Μ下列方式環化肽。於 肽中欲連接側鐽之處的胺基酸部位，使用不同的保護基。 為胺基部位胺基酸，合併Lys及Orn ，N e —及N s — Fmoc衍生物至呔鍵。為羧基部位胺基酸，併入Asp及Glu ，Ο β -及Ο - — F n衍生物。肽，同時仍附著於樹脂，用 20 - 40%六氣吡啶之丨)MF溶液處理，Μ選擇性地去除 Fmod Pm保護基。然後用一棰適當的醯胺形成試劑如二笨 基磷釀基II氮（DPP/U ，DCC ，DIC或Β0Ρ處理，使游離 側鍵胺基與羧基基團在分子内共價連接。K DCC及Β0Ρ較 徉。 供習用環化法的方案如下： 步驟_ 益直羞划 1 DMF 1 X 30秒 —4 6 — 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 81.9.20,000 ------------------ ------裝------訂------城 -ΐ?Γ"背而 >/;;1-货项再塡.:1';衣订) 五、發明説明（45) 2 20 - 40%六氫吡啶/DMF 1 分 ：M 巧 3 DMF 1 X 30秒 ,7_ 1 n-, *J 面 4 20 — 40%六氫吡啶/ DMF 20分 之 5 i P r 0 Η 1 X 30秒 1 jfl B DMF 1 X 30秒 # 塡 Μ 7 i P r 0 Η 2 X 30秒 本 Τι: 8 DMF 2 X 30秒 9 6 % DIPEA/CH2C12 2 X 2分 1 0 CH?C 1 2 1 X 30秒 11 DMF 1 X 30秒 1 2 偶合 1 — 2 4小時 ' 13 i P r 0 H 1 X 30秒 14 CH2C U 1 X 30秒 1 5 DMF 2 X 30秒 1 R CH2C 1 2 3 X 30秒 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 整 個 合 成 中 之 偶 合 反 應 由 開 氏 ( Ka is e r ) 印 二 國 試 驗 監 潮 細 定 完 成 的 程 度 C 開 氏 ( Ka i s e r ) 等 人 f An a 1 • R i 0 0 he m . » 34 t 59 5 — 598 ( 1970 ) ] 〇 可 見 到 Bo C — Ar g ( To S ) 1 Bo C — As η 梦 及 B 〇 c — G 1 η 之 緩 慢 的 反 應 動 力 〇 任 何 未 TC 全 的 偶 合 反 應 可 用 新 製 備 的 活 化 胺 基 酸 再 偶 合 或 用 醋 酸 酐 處 理 肽 樹 脂 加 罩 » 如 前 述 〇 完 全 嚇 合 的 肽 — 樹 脂 在 真 空 中 乾 燥 數 小 時 0 對 各 化 合 物 » 由 下 列 步 驟 去 除 阻 斷 基 團 9 肽 自 樹 脂 裂 開 -47 - Η(» 經濟部中央標準局=貝工消費合作杜印製 五 '發明説明（46) 。通常呔一樹脂每公克樹脂用2 5 — 1 0 0微升乙烷二硫酵， 1毫升茼香醚，及9毫升液體氟化氫處理，於Ot:，45 — 60分鐘，於一棰特弗龍（Tef Un) HF装置〔潘尼素拉（ Peninsula >〕。另外，可使用經改良的兩階段斷裂步驟 「湯(Tam )等人，Tetrahedron Letters, 23 > 2939— 2940(〗982> 1 *其中肽樹脂在用90%HF處理前，用3毫 升二甲基硫及1毫升氟化氫於0 處理2小時，蒸發。然 後於冰浴溫度，真空下去除揮發性試劑。殘餘物用二或三 次20毫升（各為Et20及EtOAc )清洗並過濾。用三或四次 20毫升體積的10% Ac 0H清洗並過《，自樹脂萃取肽。凍乾 合併的水性濾液得到粗產物。 相呔初於西法德斯（Sephadex) G— 25柱基質上由凝膠 層析纯化Μ自寡聚合物質分離單體。此肽溶於最低體積 10¾ AcOH中，施用至凝膠柱上。用10% AcOH溶離，流速為 0.5 — 1.5毫升/分。流出物於25 4 nm監拥I，收集含所需 帶之餾份，凍乾得到半純產物。 半純肽之純化一般由製備性HPLC進行。Μ最低體積之1 % A c 0 Η或0 . 1 % T F Α將呔施用至柱，梯度溶離一般W 1 0 % R鍰衝液開始，10— 2 5%B10分鐘，及25-35%B3小時 (緩衝液 A : 0.1 %TFA / H20 ，緩衝液 B : 0·] %TFA / C H 3 C N ) ，·流速為8 . 0毫升/分 於2 2 0 η m作U V偵側。 Μ 1.5 - 2.5分鐘間隔收集餾份，由分析性HP LC檢査。收 集姅判斷具高純度之豳份，凍乾。 终牽物之純度由分析性H PLC在逆相柱上檢査，如上述， —4 8 — 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2L0 X 297 X釐） 81.9.20,000 Λβ ΗΓ. S05S46 五 '發明説明（47 ) 20-- 40%Β之梯度溶離（緩衡液A : 0.022 %TFA / Η20 ，緩衝液 Β : 0.022 %TFA /'CH3CN )於 15 分鐘内，Μ 2 . 0毫升/分鐘。於2 1 0 n m作U V偵测。判斷所有產物之純 度約97 — 9 9%。進行涸別肽之胺基酸分析，所得數值在可 接受之限度内。通常，所有終產物亦接受快速原子撞擊質 _計（FAB — MS)。所有產物產生預期的母M + H離子在 可接受之限度内。 本發明之新穎化合物具有有價值的藥理特性。其具有氣 管舒鬆性，R是強效的支氣管擴張劑。此化合物亦不具有 心血管副作用。由此等新穎肽所產生支氣管擴張作用可持 鑛超過兩小時。因此，由於是高度的活性支氣管擴張劑， 此化合物是有價值的藥劑供治療支氣管收縮病症，例如， 氣喘。 式T 一 V之新穎化合物可與各種習用的藥劑載劑併用* Μ無毒，鈍性，治療t可用之載劑材料較佳，以提供適用 於治療支氣管收縮症如氣喘的組合物。呈含數種有機成份 投藥形式之此等化合物之劑量依據各種因素而定，如所用 的特定化合物及特定調配物。原本精於本技藝者可自文中 所述的有效濃度（ECft〇)決定有效劑量。於人類的習用劑 最是0 . 0 1 — 1 0 0微克/公斤。對於具有低E D 5 〇如0 . 1微克 之化合物，於人類的習用劑量約0 . 0 2 — 2 0微克/公斤。 式T 一 V之新頴化合物與多種無機及有機酸形成藥劑合 格酸加成鹽，此等酸如，硫酸，磷酸，氫氯酸•氫溴酸> 氣碘除，硝酸，胺基磺酸，檸檬酸•乳酸，丙_酸，草酸 -49 - —裝------訂------ Μ?'":ϊ,-''';,ι·ΓΛ>/卩-箅項冉塡寫本7'·-2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CN\S)甲4規格（2U) X 297公釐） 81.9.20,000 A(； H(； 五、發明説明（4 8) ，圈丁烯二酸，琥珀酸，酒石酸，肉豆蔻酸，酸酸，三氛 乙酸，笨甲酸，水楊酸，葡糖酸，抗壞血酸，及相關酸。 本化合物可由經腸外施用法如靜脈内，皮下，肌肉内， 口眼*或鼻内投藥至患者。經腸道外投藥的較佳途徑是經 口的氣溶膠或》內投藥。 本發明由下列實例進一步舉例證明。 -------------------* ------裝------訂------^ f:''":ϊ,"ΐ 向 >/-:"贤;;!冉堪寫本钉) 經濟部中失標準局員工消費合作社印製 -50 - 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2〖0 X 297公釐） 81.9.20,000 ΗΓ. 五、發明説明（49) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例1 Bo c. — Th r (B z 1 ) — BH A 樹 脂 之 製 備 __· 苯 甲 基 胺 共 聚 笨 乙 烯 — 1 % 二 乙 烯 交 連 樹 脂 C 9 . 5 公 克 ♦ 3 . 6 當 量 i 200 — 400 ASTM 篩 » 維 加 化 學 公 司 ( Ve κ a B i 〇 c h e in ) ] 溶 於 100 毫 升 二 氯 甲 烷 中 膨 脹 f 過 m • 清 洗 % 使 用 方 案 1 之 步 驟 7 — 8 〇 Bo C — Th r (B z 1 ) ( 3 . 3 5公 克 » 10 .8 毫 莫 爾 ) 及 — 環 己 基 碳 醯 亞 胺 ( 1 . 12公 克 t 5 . 4 3 毫 莫 爾 ) 在 50 毫 升 —- 氯 甲 烷 中 反 應 1 小 時 t 過 m « 於 5 0 毫 升 二 氯 甲 烷 中 加 至 此 膨 脹 之 樹 脂 中 〇 混 合 物 於 宰 溫 振 搖 1 8小 時 0 加 D I PEA ( 630 毫 升 9 3 . 6 毫 莫 爾 ) * 再 振 搖 1 小 時 * 過 m m /\w 後 完 成 方 案 1 之 步 驟 10 — 14 〇 開 氏 ( Ka i s e r ) 闭 三 嗣 分 析 為 陰 性 C 用 1 毫 升 醋 酸 酐 及 1 毫 升 D I PE A 之 5 0 毫 升 二 氯 甲 檢 溶 液 處 理 樹 脂 30分 鐘 將 任 何 未 反 應 之 胺 基 基 團 加 罩 * 過 滤 * 清 洗 » 使 用 方 案 1 之 步 驟 13 —— 14 〇 樹 脂 真 空 隔 夜 乾 燥 得 到 9 . 8 公 克 Bo C — Th r ( Β z 1 ) — BH A 樹 m 〇 此 樹 脂 —一 部 份 接 受 胺 基 酸 分 析 i 顯 示 負 載 0 . 17 毫 m 爾 Th Γ / 公 克 〇 賁 例 2 A c — r L y s 1 2 1 N 1 e1 V » Va 1 2 β • Th Γ2 8 ] — VI P 環 ( A s P8 -> ly s 1 2 ) Γ A c — ( SRQ I D N 0 ： 20 ) — NH 2 之 製 備 宵 例 1 之 Bo C — Th r ( B z 1 ) — BH A ( 9 . 8 公 克 » 1 . 7 毫 莫 爾 ) 樹 m 接 受 K 述 方 案 1 之 固 相 合 成 〇 所 有 之 偶 合 使 用 預 先 形 成 自 Bo C —— 胺 基 酸 及 二 環 己 基 碳 . 釀 亞 胺 製 備 之 對 稱 -51- f Λ-":ϊ,ϋ'">/ .丨-'!:'#"!冉塡"本7!) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 S05846
Af> ΗΓ, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ m ο Bo C — 精 胺 酸 y Bo C — 麩 胺 酸 1 Bo c 一 姐 胺 酸 ( 苄 氧 苺 甲 基 ) 如 個 別 之 _ T活 性 酯 —. 樣 偶 合 ο 兀 成 偶 合 步 驟 之 反 應 時 間 般 為 1 一 1 8小 時 〇 完 成 五 個 偶 合 循 環 i 各 單 環 具 Bo C — L e U ( 1 . 5 公 克 > 6 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — Va 1 ( 1 . 3 公 克 * 6 _ 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — Se r ( Β ζ 1 ) ( 1 . 8 公 克 t B . 0 毫 尊 耳 ) * Bo c — As η ( 773 毫 克 > 3 . 3 毫 莫 爾 ) t Bo c. — L e U ( 1 . 5 克 » 6 . 0 毫 莫 爾 ) 完 成 〇 真 空 下 乾 燥 樹 脂 得 到 12 .2公 克 Bo c — -j— 肽 樹 脂 〇 本 樹 脂 8 . 2 公 克 ( K 13 毫 莫 爾 ) 部 份 用 次 循 環 偶 合 ， 各 單 環 具 Bo C — Ty Γ ( 2 . 6 — DCB ) ( 1 · 77公 克 ) 4 . 0 毫 η 爾 ) Bo C — Ly s ( 2 C 1 — Z ) ( 1 . 67公 克 t 4 . 0 毫 尊 爾 ) Bo C — Ly s ( 2 — C 1 —- Z ) ( 1 . 67公 克 » 4 . 0 毫 Μ 爾 ) » Bo C — Va 1 ( 876 毫 克 * 4 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — A I a ( 762 毫 克 » 4 . 0 毫 莫 m ) » 及 Bo C — N 1 e ( 932 毫 克 » 4 . 0 毫 m 爾 ) > 得 到 10 .2公 克 Bo C — 十 二 肽 樹 脂 〇 本 樹 脂 1 . 26公 克 ( 0 . 1 39 毫 莫 爾 ) 部 份 進 行 —* 次 循 環 偶 合 各 單 環 具 Bo c — G 1 η ( 205 毫 克 ♦ 0 . 93 毫 莫 爾 ) Bo C — Ly s ( 2 — Cl ——L Ζ ) ( 627 毫 克 » 1 . 5 毫 莫 爾 ) C· 本 樹 脂 一 半 ( 0 . 069 毫 莫 爾 ) 部 份 進 行 十 四 次 循 環 偶 合 ， 各 單 環 具 Bo C — Ar g (T 0 S ) ( 324 毫 克 » 0 . 76 毫 莫 爾 ) ， Bo C — L e υ ( 188 毫 克 * 0 . 76 毫 莫 爾 ) * Bo C — ly S ( F m 0 c ) ( 3 54 毫 克 > 0 . 76 奄 莫 爾 ) > Bo C — Th Γ ( B 7. ]) ( 234 毫 克 9 0 . 76 毫 m 爾 ) t Bo c — Ty Γ ( 2 1 6 D ( 3 33 毫 克 » 0 . 7 6 毫 莫 爾 ) » Bo c — A s η ( To s ) ( -52 - -r'iy>r·'-!^^冉增.^本.π、) 本紙張尺Λ適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ6 H(； 五、發明説明（51) 97 毫克，0.76 毫莫爾），Boc — Asp(OFm) (311 毫克， 0.76 毫莫爾 >，Boc -Thr(Bzl) (234 毫克，0.76 毫莫爾 > ，B 〇 c — Phe (201 毫克，0.76毫莫爾 >，Boc - Val (1 6 4毫克，0 . 7 6毫莫爾），B o c — A丨a ( 1 4 3毫克， 0.7β毫莫爾），Boc -Asp(OcHx) (238 毫克，0.76毫莫 爾> ，Boc -Ser(Bzl) (223 毫克，0.76毫莫爾）及 Boc —H (15ft毫克，0.76毫莫爾}。此肽樹脂進行方 案1之步驟]—8 *用1.0毫升醋酸酐及66毫升DIPEA ( 0.38毫草爾）之20毫升二氯甲烷溶液處理樹脂30分鐘。使 用步驟1 0 - 1 4清洗樹脂。 然後用方案2之步驟1 - 1 1處理樹脂，選擇性去阻斷， 並與DCC (49毫克，0.24毫莫爾）及Η0ΒΤ (32毫克， 0.24毫莫爾）於20毫升經蒸餾之DMF溶液反懕7次《歷 24小時，開氐（KaiserO闭三嗣分析為陰性。樹脂使用方 案2之步驟1 3 — 1 6。真空乾燥得到0 . 7 2公克。 樹脂用6毫升二甲基硫及2毫升液態HF在Ot：處理2小 時。蒸發反應混合物，殘餘物用苯甲醚及6毫升液態HF在 Ο 1Π處理4 5分鐘。蒸發反應混合物，殘餘物用1 X 1 5毫升 R b 0及3 X 1 5毫升E t 0 A c清洗。樹脂用3 X 2 0毫升1 0 % AcOH萃取。合併之水性濾液經凍乾產生227毫克白色固體 〇 相物質由製備性HPLC，在華特們（Whatman )馬根一 20 (Magnum — 20) 0DS — 3 柱（2x25公分）進行，用線 件梯度之10—40%8(緩衡液六：0.1%丁？/\/1120，緩 -53 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X釐） 81.9.20,000 ----------------- ------裝------訂-------始* (-^^--^:^.^:-:-^^4^^41) :13〇5δ4β Λ 6 Η(； 五、發明説明（ 52 衝液Β :0.1 %ΤΡΑ / CH3CN )溶離4小時。將收集之餾 份作分析性HP LC分析切下主尖峰，聚集並凍乾產生26.7毫 克半純產物。此物質再施用至馬根一20 ( Magnum— 20) 0DS —杵（2 X25公分），用相同梯度溶離。切下主尖峰 ，聚集並凍乾產生9.5毫克白色，非晶形粉末 辉HPLC均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB 算侑3277.8，實驗值3276.1。 此化合物 MS ·· ΜΗ 計 曲 # 塡 寫 木 π A c — G I u 8 * L y s H 1 e 實例3 7 * Va 1
Thr G 1 u 8 4 L y s 1 2 ) [Ac- ( S E Q ID No ： 21) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備 二笨甲基胺共聚笨乙烯_ 克，2.6 當量，200 -400 Vega Biochem)]溶於 160 清洗，使用方案〗之步驟7 二氡甲综中，加B 〇 c — T h r 爾）及二環己基碳二醯亞胺 合物於室溫振搖1 8小時，過 10 — 14 開氏（Kaiser)閉三 酐及5毫升IHPRA之150毫 耱將任何未反應之胺基基團 1 3 — 1 4。樹脂真空隔夜乾燥 ]%二乙烯 ASTM篩，維 毫升二氯甲 8。樹脂 (B z 1 ) ( 6 . (2 . 1 0公克 滤，然後完 酮分析為陰 升二氯甲烷 加罩，過濾 得到1 8 . 0公 T h r ( Β ζ 1) - Β Η Α樹脂。此樹脂一部份接 示負載0 . 1 7毫莫爾T h r /公克。 交連樹脂 加化學公 烷中膨脹 再懸浮於 25公克， ，10 . 1毫 成方案1 性。用5 溶液處理 ，清洗， 克 Β 〇 c ~ 受胺基酸 [1 7 · 7 公 司（ ，過據， 160毫升 20 . 2毫奠 莫爾）混 之步驟 毫升醋酸 樹脂6 0分 使用步驟 分析，顯 裝 訂 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） 81.9,20,000 S05S46 A6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（53) Bo C — Th r ( B z 1 ) — BH A ( 18 .0公 克 « 3 · 06 毫 莫 爾 ) 接 受 卜. 述 方 案 1 之 固 相 合 成 〇 所 有 之 偶 合 使 用 預 先 形 成 白 Bo C — 胺 基 m 及 二 環 己 基 碳 二 醯 亞 胺 製 備 之 對 稱 酐 〇 Bo C — 精 胺 酸 » Bo c — 麩 胺 酸 Bo C — 組 胺 酸 ( 苄 氧 基 甲 基 ) 如 個 別 之 Η 0 B T 活 性 酯 一 樣 偶 合 〇 完 成 五 個 偶 合 循 環 * 各 單 環 具 Bo c — L e u ( 6 . 1 公 克 > 24.5 毫 莫 爾 ) > Bo C — Va 1 ( 5 . 3 2公 克 24 .5 毫 莫 爾 ) » Bo C — Se r ( Β ζ 1 ) ( Ί · 23公 克 ) 2 4 • Γ) 毫 m 耳 ) » Bo C — As η ( 3 . 1 3公 克 » 3 . 3 毫 莫 爾 ) ♦ Bo c 一 L e u ( 6 · 1 公 克 ♦ 24 .5 毫 莫 爾 ) 完 成 0 真 空 下 乾 燥 樹 B旨 得 到 2 2 . 9 公 克 Bo 0 — Jl·. 肽 樹 脂 r, 本 樹 脂 7 . 4 8公 克 ( 1 . 0 毫 莫 爾 ) 部 份 用 十 次 循 環 偶 合 * 各 單 瑁 具 Bo c 一 Ty Γ ( 2 . 6 —— DCB ) ( 1 . 76公 克 4 . 0 毫 m 爾 ) % Ro c — Ly S ( 2 …- C 1 - Ζ ) ( 1 . 6 6公 克 9 4 . 0 毫 m 爾 ) * Bo c — Ly S ( 2 ―― C ] Ζ ) ( 1 . 66公 克 i 4 . 0 毫 m 爾 ) 9 Bo c. — Va 1 ( 869 毫 克 * 4 . 0 毫 莫 爾 ) 9 Bo C — A 1 a ( 1 . 5 公 克 » 4 . 0 毫 莫 蹯 ) > 及 Bo C — N 1 e ( 9 25 毫 克 * 4 . 0 毫 m 爾 ) 9 Bo C — G 1 η ( 1 . 0 8公 克 » 4 . 4 毫 莫 爾 } * Bo c — ly S ( 2 — C 1 —— Z ) ( 1 . 66公 克 > 4 . 0 毫 莫 爾 ) 1 Bo c — Ar g ( To S ) ( 1 . 71 公 克 » 4 . 0 奄 莫 爾 ) » Bo C — L e U ( 988 毫 克 * 4 . 0 毫 莫 爾 ) » 得 到 9 . 6 公 克 Bo C 一 十 A . 狀 樹 脂 O 本 樹 脂 7 . 6 8公 克 ( 0 . 8 毫 莫 爾 ) 部 份 進 行 與 Bo 'c — l-y S ( F τη 0 c ) ( 1 . 5 公 克 t 3 . 2 毫 m 爾 ) 之 一 次 循 環 偶 合 » 得 到 8 . •3 2公 克 Bo c — 十 七 肽 樹 脂 〇 一 5 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 :??'ι:ϊ!-„.ϊΐ-5>/:,1息椤^!冉塡艿本1) .裝- --°. 丄 305846
AfS H(i 經濟部中央標準局員工消费合作社印$ 五、發明説明（54 ) 本樹脂6 . 2 4公克（0 . 6毫莫爾）部份進行二次循環偶合 ，各單環具Boc - Thr(Bzl) (742毫克，2.4毫莫爾）， Boc - Tyr (2 ，6 — D(:B ) (1.06公克，2.4 毫莫爾） ，得到6 . 2 8公克B 〇 c —十九呔樹脂 本樹脂2 . 0 9公克< 0 . 2毫莫爾 > 部份進行九次循環偶合 ，各輩瑁具Boc - Asn (204毫克，0.88毫莫爾），Boc -Asp(0Fm> (340 毫克，0.8 毫莫爾），Boc -Thr(Bzl) (248 毫克，0.8 毫莫爾 > ，Boc — Phe ( 212 毫克，0.8毫莫爾），Boc-Va] (174毫克，0.8毫莫 爾），Boc— Ala (1.5 1 毫克，0.8 毫莫爾），Boc — Asp (OcHx ) (2 5 8 毫克，0.8 毫莫爾），Boc - Ser(Bzl) (236 毫克，0.8 毫莫爾 > 及 Boc — His(Bom)( 330毫克，0 . 8毫莫爾）。此肽樹脂進行方案1之步驟1 —8 ，用0.2 5毫升醋酸酐及70毫升DIPEA之20毫升二氯甲 烷溶液處理樹脂2 0分鐘。使用步驟〗0 — 1 4清洗樹脂。 用方案2之步驟〗-11處理樹脂選擇性地去阻斷。樹脂 之四分之三（0.15毫莫爾）與DCC (77毫克· 0.37毫莫爾 > ί5Η0ΒΤ (51毫克，0.37毫莫爾）於20毫升經蒸豳之DMF 溶液中反應歷2 4小時，開氏（K a i s e r )筘三酮分析為陰性 。樹陏使用方案2之步驟1 3 - 1 6清洗，真空乾燥得到 1 . 7 2公克。 本樹脂1 . 1 4公克（0 . 9 9毫莫爾）部份如實例2處理去阻 斷，伸1毫升闻香醚及9毫升H F用於第二階段。蒸發反應 潖合物，殘餘物用1 Χ15毫升Et20及3 Χ15毫升EtOAc清 -56- 本紙張適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 W釐〉 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Af； ΒΓ» 五、發明説明（55 ) 洗。樹脂用.3 X20毫升10%Ac0H萃取。合併之水性濾液經 凍乾產牛535毫克白色固體。 相物質由西法得斯（Sephadex) G — 25精细（2 — 100 公分杵 > 卜.凝膠過滤純化，由1 0 % A c 0 Η溶離。將收集之餾 份作分析性HP丨分析切下單體尖峰，聚集並凍乾產生 8 3 . 5毫克半純產物。此物質用製備性Η P L C再純化，如實例 2 ·樣，但於3小時中使用線性梯度20 — 40%。將收集之 _份作分析性Η P L C分析切下單體尖峰，聚集並凍乾產生 1 8 . 9毫克白色，非晶形粉末。此化合物經Η P L C均質化，得 到7Ε確之胺基酸分析。FAB - MS: ΚΗ計算值3292.0，實驗 值 3 2 9 1 _ 8。 實例4 he — Γ A s η 8 · Asp® ，I, y s 1 z ，Hie37 ，V a 1 2 β ，T h r 2 8 Ί —VIP 環(Asp8-^ Lys12 ) 〔Ac- f SEQ ID No ： 22) —N H p ]之製備 實例3之Boc —十九肽樹脂1.55公克（0.15毫莫爾）部 份進行九次循環偶合，各單環具Boc — Asn ( 247毫克， O.fi毫草爾> ，Boc - Asn (15 3毫克，0.6 6毫莫爾）， Boo —Thr(Bzl> (248 毫克，0.8 毫莫爾），Boc -- Phe M59毫克，0.6毫莫爾），Boc — Val (130毫克， O.ft毫莫爾），Boc-A】a (Π3毫克，0.6毫莫爾）， Boc — Asp(OcHx) (189 毫克，0.6 毫莫爾 > ，Boc —
Ser(Bzl) (177 毫克，0.6 毫莫爾）及Boc — His(Bom)( 248毫克，0. β6毫莫爾）。此肽樹脂進行方案1之步驟1 -57 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） 81.9.20,000 ---------------------- -------裝------訂------46 (凊1"···-'1曲之:,'&f 項办填寫本F、) 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 ΛΓ) ΗΓ» 五、發明説明（56 ) --fi ，用0.25毫升醋酸酐及70毫升DIPEA之20毫升二氯甲 烷溶液處理樹脂3 0分鐘。使用步驟1 0 — 1 4清洗樹脂。 用方案2之步驟]- U處理樹脂選擇性地去阻斷，並與 DCC (77毫克，0.37毫莫爾 > 及1<(〕81'(51毫克，0.37毫莫 爾 > 於20毫升姅蒸豳之DMF溶液中反應二次歷2 4及72小時 ，於20毫升甲笨中二次歷24小時及48小時，開氏（ K a i s e r >闭三_分析為陰性。樹脂使用方案2之步驟1 3 — 1 6清洗，真空乾燥得到1 . 5 4公克。 本樹脂1.26公克（0.99毫莫爾 > 部份如實例3用HF處理 去阳斷。蒸發反應混合物，殘餘物用1 X 1 5毫升E 12 0及3 X 毫升Et(Ue清洗。樹脂用3 X20毫升10%Ac0H萃取。 合併之水件濾液經凍乾產生485毫克白色固體。 相物質由西法得斯（S e p h a d e X ) G — 2 5精细（2 X 1 0 0 公分柱丨卜.凝膠過濾純化，如實例3 ，得到8 3 . 5毫克半纯 產物。此物質用製備性HPLC再純化，如實例3 —樣，但於 3小時中使用線性梯度20 — 45%。將收集之餾份作分析性 HP LC分析切下單體尖峰《聚集並凍乾產生11.5毫克白色， 非晶形粉末。此化合物經HPLC均質化，得到正確之胺基酸 分析。卩61^-»^:>111計算值3277.8，實驗值3266.6。 實例5 A c - 「0「n12 ，Nle17 ，Val2e ，Thr28 ] — VIP 環（ Asp8-> l.ys12 ) i Ac— (SEQ ID No :23) — HH2 ]之製 備 實例3之B o c —十六呔樹脂〗.9 2公克（0 . 2毫莫爾 > 部 ----------------- ------裝—------訂------ '^"'"--'•讣而乙：：·：^私項冉塡寫本7!、) 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 305846 ΑΓ. 五、發明説明（57 ) 份進行+ .二次循環偶合，各單環具B 〇 c - 0 r n ( F m 〇 c )( 364 毫克，0.8 毫莫爾），Boc — Thr(Bz]) (495 毫克， 1.6 毫莫爾），Boc - Tyr· (2，6 — DCB) (35 毫克， 0.8毫莫爾），Boc— Asn (102毫克，0.44毫莫爾）， Boc —Asp(OFm) (329 毫克，0.8 毫莫爾），Boc — Thr(Bzl)«495 毫克，1.6 毫莫爾），Boc— Phe ( 212 毫克，0.8毫莫爾），Boc-Val (Ϊ74毫克，0.8毫莫 爾> ，B〇c-A]a (15]毫克，1.6 毫莫爾），Boc— A s p ( 0 c H X ) (252 毫克，0.8 毫莫爾），Boc — Ser(BH) (2 3 6 毫克，0.8 毫奠爾）及 Boc — His(Bom)( 3 30毫克，0.88毫莫爾）。此肽樹脂進行方案1之步驟1 …8 ，用0.2毫升醋酸酐及70毫升DIPEA之20毫升二氯甲 烷溶液癍珲樹脂30分鐘。使用步驟10 - 14清洗樹脂。 本樹脂3 8公克（0 . 1 1毫莫爾）用方案2之步驟1 一 11處理樹脂選擇性地去阻斷，並與DCC (55毫克，0.27毫 奠爾）及Η0ΒΤ (37毫克，0.27毫莫爾）於20毫升經蒸餾之 DMF溶液中反應歷24小時，於20毫升甲笨中24小時及於 20毫并姅蒸餾之DMF溶液中歷24小時，開氏（Kaiser)師 三酮分析為微陽性。樹脂使用方案2之步驟1 3 — 1 6清洗， 真空乾燥。 本樹脂0.8公克（0.05毫莫爾）部份如實例3用HF處理 夫P目斷。蒸發反應混合物|殘餘物用1 X 15毫升Et20及3 X 15毫升EtOAc清洗 樹脂用3 X20毫升10%Ac0.H萃取。 合併之水件濾液姅凍乾產生429毫克樹膠固體。 (^""♦-斥曲之""餐項冉場.:,?本?!、) -59 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)屮4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 3u5846 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6Bf, 五、發明説明（58) 粗物質由西法得斯（Sephadex：) G — 25精细（2X100 公分柱）t凝膠過濾純化，如實例3 ，得到1 0 7毫克半純 產物。此物質用製備性Η P L C再純化，如實例3 —樣，但於 3小時中使用線性梯度1 0 — 40%收集之餾份作分析性 HP LC分析切下單體尖峰，聚集並凍乾產生〗7.5毫克白色， 非晶形粉末。此化合物經Η P L C均質化，得到正確之胺基酸 分析‘ F A Β — M S : Μ Η計算值3 2 6 3 . 7，實驗值3 2 6 4 . 1。 實例6 A 〇 * * ΓΙ, ysa ' Asp12 ' Nle17 * Val2® ' Thr28 )— VIP 環（l,ys8— Asp12 ) [Ac- ( SEQ ID No ： 24) 一 NH7 ]之製備 實例3之Boc —十六肽樹脂].0公克（0.1毫莫爾）部 份進行十二次循環偶合，各單環具Boc — Asp(OFm) (165 毫克，0.4 毫莫爾 > ，Boc —Thr(Bzl) (124 毫克，0.4 毫奠爾 > ，Boc-Tyr (2，6 — DCB) (176 毫克， 0.4毫莫爾），Boc-Asn <102毫克，0.44毫莫爾）， Roc — I.ys(Fraoc) (187 毫克，0.4 毫莫爾），Boc — Thr(Bzl) (124 毫克，0.4 毫莫爾），Boc - Phe ( 106 毫克，0.4毫莫爾），Boc — Val (87毫克，0.4奄莫爾 )'Boc — A I a (76毫克，0.4 毫莫爾），Boc — Asp ( 0 ο Η x ) (126 毫克，0.4.毫莫爾），Boc — Ser(Bzl) (118 毫克，0.4 毫莫爾）及 Boc — His(Bom)( 1 5 0毫克，0 . 4毫莫爾）。此肽樹脂進行方案1之步驟1 8 ，用0.5毫升醋酸酐及35毫升DIPEA之20毫升二氯甲 (:Λ''1"·.""面>/ :丨"〕负項冉碣寫本") -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 305846 ,\β Η(； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) 烷溶液處理樹脂3 0分鏞。使用步驟10 - 14清洗樹脂，S隔 夜乾燥得到1 . 2公克。 本樹脂0 . 8公克（0 . 0 6 6毫莫爾）用方案2之步驟1 — 11處珲樹脂選擇性地去阻斷，並與BOP (58毫克，0.13毫 尊爾）於20毫升經蒸餾之DMF溶液反應歷24小時，開氏（ Kaiser)闭三酮分析為陰性。樹脂使用方案2之步驟13 — 1 Γν凊洗，真空乾燥。 本樹脂如實例3用H F處理去阻斷。蒸發反應混合物，殘 餘物用1 X 15毫升Et2〇及3 X 15毫升EtOAc清洗。樹脂用 3 X20毫升10%Ac0H萃取。合併之水性濾液經凍乾產生樹 睽固體。 相物質由西法得斯（Sephadex) G - 2 5精细（2 X 10 0 公分杵> h凝膠過濾純化，如實例3 ，得到4 3 . 8毫克半純 牽物。此物質用製備性Η P L C再純化，如實例3 —樣，但於 3小時中使用線性梯度10-40%。將收集之餾份作分析性 Η Ρ 1. C分析切下主要尖峰，聚集並凍乾產生7 . 5毫克白色， 非晶形粉末。此化合物經Η P L C均質化，得到正確之胺基酸 分析。F A Β — M S : Μ Η計算值3 2 7 7 . 8，實驗值3 2 7 6 . 4。 實例7 Ar— 「Glu8 ，0「n12 ，Nle1.7 ，Val2e ，Thr28 〕一 VIP m ( G 1 u8-^ Orn1 2 ) 〔Ac - ( S E Q ΐ D N o : 2 5 ) — Nh ]之製備 二笨甲基胺共聚苯乙烯一1 %二乙烯交連樹脂i 2 5 . 0公 克，1 7 . 5當最，200 - 400 AS TM篩，維加化學公司（ -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（60) Λ 6 BC) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ve g a B i 〇 c h e m ) :丨 於 160 毫 升 二 氯 甲 烷 中 膨 脹， 過 m * 清 洗 > 使 用 方 案 1 之 步 驟 7 — 8 此 樹 脂 再 懸 浮於 二 氯 甲 烷 中 i 其 内 加 Bo C — Th r (B z 1 ) ( 1 6 .2 公 克 * 52.5 毫 莫 爾 ) 一 m 己 華 碳 —. 醢 亞 胺 ( 5 . 4 公 克 2 6 • 2 毫 莫爾 ) 〇 混 合 物 於 宰 溫 振 榣 6 小 時 > 過 滤 1 m 後 完 成 方 案 1之 步 驟 10 — 14 <：< 開 氏 ( Ka i s e r ) W m 分 析 為 陰 性 〇 用 5毫 升 醋 酸 酐 及 毫 升 0 1 PR A 之 1 50 毫 升 二 氛 甲 烷 溶 液 處 理樹 脂 60分 鐘 將 仵 何 来 反 IB 之 胺 基 基 團 加 罩 過 濾 1 清 洗 ’使 用 方 案 1 之 步 揉 13 ---- 14 ο 樹 脂 真 空 隔 夜 乾 煉 得 到 29 .6公克 Bo C — Th r ( B z I ) — BH A 樹 脂 〇 此 樹 脂 一-. 部 份 接 受 胺 基酸 分 析 1 顯 示 負 載 0 . 21 毫 莫 爾 Th Γ / 公 克 - 樹 脂 14 • 0公 克 ( 2 . 94 毫 莫 爾 ) 部 份 接 受 上 述方 案 1 之 固 相 合 成 〇 如 實 例 2 〇 完 成 十 . 個 偶 合 循 環 * 各單 環 具 Bo C — L e U ( 5 . 9 公 克 • 23 .5 毫 莫 爾 ) I Bo C — Va 1 ( 5 . 1 公 克 * 2 3 .5 毫 Μ 爾 ) * Bo C — Se r ( B z 1 ) ( 6 . 9 公克 * 23 .5 毫 Μ 耳 ) » Bo c. — As η ( 3 . 0 公 克 * 13 .0 毫 莫 爾） » Bo C — K e U ( 5 . 9 公 克 * 23 .5 毫 莫 爾 ) * Bo C — Ty Γ ( 2 6 — DCB ) ( 10 .3公 克 ♦ 23 .5 毫 莫 爾 ) » Bo C — L y s ( 2 Cl Z ) ( 9 . 8 公 克 9 23 .5 ，毫 莫 爾 ) » Bo C -Ly S ( 2 — C 1 -…- Z ) ( 9 . 8 公 克 • 2 3 .5 ，毫 莫 爾 ) i Bo C —V a 1 ( 5 . 1 克 » 2 3 .5 毫 m 爾 ) i Bo C — A 1 a ( 4 . 4 公 克， 23 .5 毫 莫 爾 、 > 及 Bo C — N 1 e { 5 . 4 公 克 ， 23.5 毫 莫 爾） * 得 到 2 6公 克 Bo c — 十 — 肽 樹 脂 〇 本 樹 脂 5 . 5 公 克 ( 0 . 61 毫 莫 爾 ) 部 份 用 四 次循 環 偶 合 » -62 - (-":^二.斤而>/ '丨>.;菸^冉飧.,5木7,:) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 BC. 五、發明説明（61) 各單瑁具Boc — Gin (655公克*2.7毫莫爾> ，Boc — l.ys ( 2 - C 1 ~ Z ) ( 2 · 0 公克，4 · 8 毫莫爾），B o c — Arg(Tos丨（2.1 公克，4.8 毫莫爾），Boc —Leu (1.2 毫克，4 . 8毫莫爾 >，樹脂經真空乾煉得到6 . 1 2公克B o c —十二狀樹脂。 此樹脂2 . 0公克（0 . 2毫莫爾）部份進行十二次循環偶 合，各循環具Boc — Orn(Fmoc) (91毫克，0.2毫莫爾） ，B()c - Thr(Bzl) (250 毫克，0.8 毫莫爾），Boc -Tyr (2 · 6 - DCB ) (352 毫克，0.8 毫莫爾 > ，Boc -Asn (102 毫克，0.44毫莫爾），Boc — Glu(OFin)( 3 40 毫克，0.8 毫莫爾），Boc - Thr(Bzl) (248 毫克， 0.8毫莫爾），Boc - Phe (212毫克，0.8毫莫爾）， Ron - Va 1 <174 毫克，0.8 毫莫爾 >，Boc — Ala ( 152 毫克，0.8 毫莫爾 > ，Boc -Asp(OcHx) (252 毫克 ，0.8 毫莫爾 > ，Boc -Se「（Bzl> (236 毫克，0.8 毫莫 爾 > 及B 〇 c - His(Bom) (150毫克· 0.4毫莫爾）。此狀 樹脂進行方案1之步驟1— 8 ，用0.5毫升醋酸酐及38毫 升1HPRA之30毫升二氯甲烷溶液處理樹脂180分鐘。使用 步驟1 0 — 1 4清洗樹脂，經真空乾煉得到2 . 4公克。 本樹脂1 . 1 5公克（0 . 1毫莫爾 > 用方案2之步驟1 一 11處理樹脂選擇性地去阻斷，並與Β0Ρ (58毫克，0.1 3毫 莫爾）及4 0 0毫升D I P E A於2 0毫升經蒸餾之D M F溶液中反 應二次，歷2 4及6小時，開氏（K a i s e r )郎三酮分析為陰 件。樹脂使用方案2之步驟1 3 — 1 6清洗，真空乾燥，得到 '.;,',1算項#塡.:<;本7!) 裝· -· -63 - 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 S〇5S4e Λ(； Βί; 五、發明説明（62) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . Ο 5公克。 本 樹 脂 用 9 毫 升 HF » 1 毫 升 茴 香 醚 * 及 100 毫升 乙 综 二 碲 酵 於 0 處 理 1 小 時 去 阻 斷 G 蒸 發 反 應 混 合 物， 殘 餘 物 用 1 X 15 毫 升 Et 2 〇 及 3 X 15 毫 升 EtOA C 清 洗 0 樹脂 用 4 X 20 毫 升 10% A c OH萃 取 〇 合 併 之 水 性 m 液 經 凍 乾 產生 385 毫 克 淡 黃 色 固 體 〇 枏 物 質 由 西 法 得 斯 ( Se p h ad e X ) G — 25精 细 柱上 凝 膠 過 m 純 化 * 如 實 例 3 > 得 到 134 毫 克 半 純 產 物 〇 此物 質 用 製 備 性 Η P L C 再 純 化 * 如 實 例 3 — 樣 * 但 於 3 小 時 中使 用 線 性 梯 度 26 — 36% 〇 將 收 集 之 豳 份 作 分 析 性 HPLC 分 析切 下 主 要 尖 峰 * 聚 集 並 凍 乾 產 生 23 • 2 毫 克 白 色 非 晶 形 粉末 〇 此 化 合 物 Η P L {:均 質 化 • 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 FAB — MS MH計 算 值 32 7 7 .8 > 實 驗 值 3 276 .4 〇 實 例 8 A 〇 — Γ L y s 1 2 > G 1 ua > N 1 e 1 7 t Va 1 2 e > Th Γ2 8 ] ~~ VI P 環 ( Ly s1 2 G 1 u1 β ) Γ Ac — ( SEQ ID N 0 : 26) — NH 2 1 之 製 備 二 苯 甲 基 胺 共 聚 苯 乙 4ΰΚ m 一 1 % — 乙 烯 交 連 樹 脂[ 30公 克 t 21 .4 當 量 t 200 — 400 ASTM 篩 1 B i 0 C he m ] 如實 例 22處 理 » 但 使 用 1 9 .9公 克 Bo c 一 Th r f Β z ]) ( 64 .3 毫 箅爾 ) 及 6 · 6 公 克 環 己 基 碳 二 ϋ 亞 胺 ( 32 .1 毫 莫 爾 ) 。混 合 物 於 室 溫 振 搖 18小 時 * 過 濾 t 妖 後 完 成 方 案 1 之 步 驟10 — 14 〇 開 氏 ( Ka is e r ) 酮 分 析 為 陰 性 〇 用 8 毫 升 醋酸 酐 及 8 毫 升 〇 r PEA 之 200 毫 升 二 氯 甲 院 溶 液 處 理 樹 脂 60分 鐘 將 任 -----------------U ------^------、玎------ 7J,,t:v,-.-,!if-i >/ .;'"參項冉碣"本") -64 ~ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公楚） 81.9.20,000 五、發明説明（63 )
AG H(I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 何 未 反 應 之 胺 基 基 團 加 罩 > 過 m 清 洗 1 使 用 方 案 1 之 步 驟 1 3 14 ο 樹 脂 真 空 隔 夜 乾 煉 得 到 34 • 2公 克 Bo C — Th Γ ( Βζ 1 ) — ΒΗ A 樹 脂 〇 此 樹 脂 — 部 份 接 受 胺 基 酸 分 析 t 顯 示 負 載 0 . 4 7 毫 莫 爾 Th Γ / 公 克 〇 此 Bo C 一 Th Γ ( B z 1 ) — ΒΗ A 0 . 85公 克 ( 0 . 4 毫 莫 爾 ) 樹 脂 於 應 用 牛 物 糸 横 型 430A ( A p pi i e d B i 0 S y s t e m mo d e 1 4 30 A ) 胜 狀 合 成 器 h 接 受 固 相 合 成 〇 所 有 之 偶 合 使 用 預 先 形 成 Bo C — 胺 基 酸 及 二 環 己 基 碳 二 醯 亞 胺 製 備 之 對 稱 酐 Bo C — 天 冬 胺 酸 > Bo C — 麩 胺 酸 » Bo C — 精 胺 酸 ( 甲 笨 磺 醯 基 ) 如 個 別 之 _T活 性 酯 —* 樣 偶 合 0 完 成 十 __. 個 偶 合 循 環 各 循 環 具 Bo C — L e U ( 499 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) 1 Bo C — Va 1 ( 435 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — Se Γ ( B z 1 ) ( 59 0 毫 克 t 2 . 0 毫 莫 耳 ) Bo C — As η ( 464 毫 克 ， 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C - L e U ( 499 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo 0 — Ty r ( 2 . 6 — DCB ) ( 830 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) t Bo C — l-y S ( 2 — C 1 — Z ) ( 830 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C. — Ly S ( 2 C 1 Z ) ( 830 毫 克 y 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Va 1 ( 435 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — A 1 a ( 37 8 毫 克 2 · 0 毫 莫 爾 ) 及 Bo C — N 1 e ( 462 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) t 得 到 Bo C — 十 一„- 肽 樹 脂 0 本 樹 脂 進 行 五 次 循 環 偶 合 如 實 例 2 * 各 循 環 具 Bo C — G 1 η ( 3 40 毫 克 * 0 . 8 毫 莫 爾 ) • Bo C — Ly S ( 2 —- C 1 — Z ) ( 664 毫 克 * 1 . 6 毫 莫 爾 ) t Bo C — A r g ( To S ) ( 685 公 克 1 1 . 6 毫 莫 爾 ) > Bo C — L e U ( 398 毫 克 * 1 . 6 毫 莫 65 :-h ：y.i
U’U f 項 # 本 Τί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2UI X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（64〕 爾 Λ(; Ηίϊ 及 Boc — Lys(Fmoc) (37 5 毫克 > 0.8 毫莫爾） 樹脂經真 本樹脂 1 1處理樹 毫莫爾> 反應二次 微陽性。 液處理樹 ，使用方 T h r ( B z 1 ) 應用生物 >胜肽合 Tvr (2 —A s η ( 6 30毫克 空乾燁 1 . 0 6 公 脂選擇 及200 ，歷2 用0 . 5 脂1 0分 案2之 (495 系模型 成器上 ,6 — 464毫 >2.0 得到2 . 1 2公克B 〇 c —十七肽樹脂。 克<0.2毫莫爾 > 用方案2之步驟1 性地去阻斷，並與 毫升IHPEA於20毫 及8小時，開氏（ 毫升醋酸酐於2 0毫 鐘將未反應之胺基 BOP ( 1 17 毫克，0 . 4 升經蒸餾之DMP溶液中 Ka i ser )印三酮分析為 升DIPEA /二氯甲烷溶 基團加罩，過滤，清洗 步驟13 — 16。然後樹脂進行一次與Boc — 毫克，].6毫莫爾）循環偶合，然後放回 4 3 0 A ( Applied Bio-system model 4 3 0 A 。進行十次循環偶 DCB ) (880 毫克 克，2 . 0毫莫爾） 毫奠爾> ，B 〇 c — 各循環具Boc
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裝 ! I 2 . 0毫草爾> ，Boc
Phe I 531
Roc - V a 1 (435 毫克，2.0 毫莫 378毫克，2 . 0毫莫爾），Boc — ，2.0 毫莫爾 > ，Boc —Ser(Bzl) 爾）及Boc Η (Τ o s ) ( 8 1 9 毫克 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ，2 . 0毫莫爾> ，Boc ，Boc — Asp(OcHx)( Thr(Bzl) (618 毫克， 毫克，2 . 0毫莫爾）， 爾）* B o c — A 1 a ( Asp (OcHx) (6 3 0 毫克 (5 90毫克，2.0毫莫 ，2 · 0毫莫爾）。此呔 0.5毫升醋酸酐及100 處理樹脂3 0分鐘。使用 樹脂進行方案1之步驟1 _- 8 ，用 毫井DIPRA之20毫升二氯甲烷溶液 步驟10 - 14清洗樹脂，真空乾燥。 此肽-樹脂如實例7去阻斷得到340毫克粗肽。此胜呔 66 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 訂 I I I I I I 緩 ^05846 A 6 五、發明説明（65) 如實例3中由凝膠過濾純化產生35毫克半純產物。此物質 用製備性Η P L C再純化，如實例3 —樣•但使用線性梯度 2 5 — 3 5 %，產生1 5 · 6毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPI.C均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB — MS : ΜΗ計算 堉3276，實驗値3278.0。實例9 f--""斤而 >/丨-,:''-#^#填舄本?'、) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 A c ――_— Γ Ly s 1 2 * Η 1 e1 V t A s P 2 4 ♦ Va 1 2 Θ « Th r2 8 ] — V I Ρ 環 ( L y s2 〇 — As ρ2 4 ) [ Ac ( SEQ ID N 0 : 27 ) — NH Ί 之 製 備 實 例 8 之 Bo 0 — Th r ( Β z 1 ) 樹 脂 0 . 42公 克 ( 0 . 2 毫 莫 爾 ) 進 行 九 個 偶 合 循 環 f 各 循 環 具 Bo C ~ L e U ( 200 毫 克 * 0 . 8 毫 m 爾 ) « Bo c 一 Va 1 ( 174 毫 克 > 0 . 8 毫 莫 爾 ) f Bo C — S e r ( Β ζ 1 ) ( 2 3 6 毫 克 9 0 . 8 毫 莫 爾 ) « Bo C — As n (OF m ) ( 329 毫 克 » 0 . 8 毫 莫 爾 ) ， Bo C — L e U ( 200 毫 克 • 0 . 8 毫 莫 爾 ) » Bo C 一 Ty Γ ( 2 · 6 — DCB ) ( 352 毫 克 0 . 8 毫 莫 爾 ) > Bo C — Ly S ( 2 — Cl — z ) ( 232 毫 克 * 0 . 8 毫 莫 爾 ) * Bo C 一 L y S ( F m 0 C ) ( 375 毫 克 t 0 . 8 毫 m 爾 ) » Bo c ~ Va 1 ( 174 毫 克 9 0 . 8 毫 奠 爾 ) 〇 本 樹 脂 狀 /ί\\ 後 用 方 案 2 之 步 驟 1 — 11 處 理 樹 脂 * 選 擇 性 地 去 m 斷 1 並 與 Β0Ρ ( 177 毫 克 * 0 . 4 毫 莫 爾 ) 及 200 毫 升 D I PR A 於 20 毫 升 經 蒸 餾 之 DMF 溶 液 反 應 歷 6 小 時 > 開 氐 ( Ka is e r ) 印 —Γ 嗣 分 析 為 陰 性 〇 此 樹 脂 m 後 ntc 臑 闬 於 生 物 糸 模 型 430A ( A ρ Pi i e d Β ί ο - s y St e m m 〇 d el 43 0 A ) 胜 肽 合 成 器 上 接 受 固 相 合 成 -67- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 S05S46 Λβ ΒΓ» 五、發明説明（66 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如 實 例 8 〇 進 行 十 七 個 偶 合 循 環 « 各 循 環 具 Bo C — A 1 a ( 378 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) • Bo C — Ν 1 e ( 462 毫 克 » 2 · 0 毫 莫 爾 ) * Bo C, — G 1 η ( 493 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — l.y S ( 2 — C 1 — Z ) ( 830 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) t Bo C — A r g ( To S ) ( 856 毫 克 • 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — L e υ ( 499 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — 1 y S ( 2 ——— C 1 — Z ) ( 8 30 毫 克 * 1 . 0 毫 m 爾 ) > Bo C — Th r ( B z 1 ) ( 61 8 毫 克 ♦ 2 . 06 毫 m 爾 ) » Bo C — Ty Γ ( 2 » 6 — DCB ) ( 880 毫 克 t 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C — As η ( 464 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — As P ( 0c Hx ) ( 630 毫 克 * 2 · 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — Th r ( B z 1 ) ( 61 8 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) f Bo C — Ph e ( 531 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Va 1 ( 435 毫 克 f 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C — A 1 a ( 372 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — A s P ( 0 c Hx ) ( 630 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — Se r ( R 7 1 ) ( 590 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 本 樹 脂 進 行 —„· 次 與 Bo c — Hi s ( To S ) ( 1 64 毫 克 » 0 . 4 毫 莫 爾 ) 偶 合 1 m /l%\ 後 進 行 方 案 1 之 步 驟 1 — 8 t 用 1 毫 升 醋 酸 酐 及 20 毫 升 6 % D I PR A / 一 氯 甲 烷 溶 液 處 理 樹 脂 30分 鐘 〇 使 用 方 案 1 之 步 驟 1 0 — 1 4清 洗 樹 脂 經 真 空 乾 燥 得 到 1 . 9 4公 克 眈 狀 — 樹 脂 0 . 9 7公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 265 毫 克 相 肽 〇 此 胜 呔 如 實 例 3 中 由 凝 tra礓 膠 過 濾 純 化 產 牛 1 49 毫 克 半 純 產 物 〇 此 物 質 用 製 備 性 HPLC 再 純 化 » 如 實 例 3 --一 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 25 — 35% t 產 生 28 .1 毫 克 白 色 * 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 Η P L C 均 質 化 > 得 到 正 確 之 胺 一 6 8 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------- ------裝------訂------^ (':''屯叨-·背而之 d&^)?!冉墙"本7,0 五、發明説明（67) "''""••ΰΓ.?之：'!£赘項冉塡·"本π) 基酸分析。FAB - MS: MH計算值3278.6，實驗值3278.8。 實例1 0 A c — 「l,ys12 > N 1 e 1 7 ，A s p 2 ，V a 1 2 β ，T h r 2 8〕一 VTP 環（Lys21 ->Asp25 ) [ A c— (SEQ ID No : 28)--NH?]之製備 二笨甲箪胺共聚苯乙烯一 1 %二乙烯交連樹脂〔5 . 0公 克，2.6當鼉，200 - 400 ASTM篩，維加化學公司（ V e g a B i 〇 c h e m ) 1於5 0毫升二氯甲烷中膨脹，過濾，清洗 ，使用方案1之步驟7 - 8。此樹脂再懸浮於二氯甲烷中 •其内加Β 〇 c -- T h r ( Β z 1 > I 2 · 3 2公克* 7 . 5毫莫爾 > 及 二瑁己苺碳二醯亞胺（7 7 4毫克，3 . 7 5毫莫爾）。混合物 於室溫振搖4小時，過濾《然後完成方案1之步驟1 0 -1 4。開氏（K a i s e r )茚三酮分析為陰性。用5毫升醋酸酐 及β毫升DIPEA之50毫升二氯甲烷溶液處理樹脂60分鐘將 仟何未反應之胺基基團加罩，過濾，清洗，使用方案1之 步驟1 3—1 4。樹脂真空隔夜乾燥得到5 . 8公克Β 〇 c —
Thr (Βζ 1 ) — ΒΗΑ樹脂。此樹脂部份接受胺基酸分析，顯 示負載0.276毫莫爾Thr /公克。 此樹脂1 . 4 4公克（0 . 4毫莫爾}部份接受上述方案1之 固相合成，如實例2。進行三偶合循環，各循環具Boc — I. e u (3 99 毫克，1.6 毫莫爾} ，Boc — Val (348 毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，l.fi 毫莫爾），Boc —Asp(OFm) (329 毫克，0.8 毫莫 爾 > 。其中一半樹脂（199毫克，0.8毫莫爾 > 進行四次 偶合循環，各循環具Boc — Asn (204毫克，0.88毫莫爾 -69 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） B() 五、發明説明（68) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ) f Bo C 一 L e υ ( 199 毫 克 ， 0 . 8 毫 莫 爾 ) » Bo C 一 Ty Γ ( 2 • 6 — DCB ) ( 3 52 毫 克 0 · 8 毫 莫 爾 ) « Bo C — L y s ( F hi 0 C ) ( 37 5 毫 克 9 0 . 8 毫 莫 爾 ) 〇 本 樹 脂 然 後 用 方 案 2 之 步 驟 1 -- 1 1 處 理 樹 脂 選 擇 性 去 m 斷 > 並 與 Β0Ρ ( 1 77 毫 克 0 . 4 毫 莫 爾 ) 於 20 毫 升 1 % D I PEA / DMF 溶 液 反 應 歷 2 小 時 開 氏 ( Ka is e r ) 印 二 酮 分 析 為 陰 性 笨 樹 脂 進 行 與 Bo C — Ly S ( 2 — C 1 - Z ) ( 332 毫 克 » 0 . 8 毫 m 爾 ) -一 次 循 環 偶 合 > 然 後 於 應 用 於 生 物 系 模 型 4 30 A ( Ap Pi ϊ e d B i 0 - s y s t e π ID 〇 d el 430A ) 胜 肽 合 成 器 上 接 固 相 合 成 » 如 實 例 8 〇 進 行 十 九 個 偶 合 循 環 * 各 循 環 具 Bo C — Va I ( 435 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C 一 A 1 a ( 378 毫 克 « 2 . 0 毫 Μ 爾 ) » Bo C — Η 1 e ( 462 毫 克 * 2 . 0 毫 m 爾 > » Bo C — G 1 η ( 49 3 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) Bo c — I.y S ( 2 Cl Ζ ) ( 830 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c — Ar g ( To S ) ( 856 毫 克 ϊ 2 . 0 奄 莫 爾 ) » Bo C — L e u ( 499 毫 克 • 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Ly S ( 2 — C 1 — Z ) ( 8 30 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — Th Γ ( B ζ 1 ) ( 61 8 毫 克 ， 2 . 06 毫 莫 爾 ) » Bo C — Ty Γ ( 2 i 6 — DCB ) ( 880 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) 9 Bo C — As η ( 464 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — A s P ( 0c Hx ) ( 630 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) t Bo c — Th r ( B z 1 ) ( 6 1 8 毫 克 9 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C Ph e ( 531 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — Va 1 ( 435 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 m 爾 ) * Bo C 一 A J a ( 372 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo c 一 70 一 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------------裝------，玎------ (-'"^-'',;背而>/;7-#項冉塡寫本?!) 五、發明説明（6ί Λ 6 \Μ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 — A s p ( 0 c Hx ) ( 630 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Se Γ ( Bz 1 ) ( 590 毫 克 2 · 0 毫 莫 爾 ) > Bo C 一 Hi s (To S ) ( 81 9 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) 秋 v>\\ 後 進 行 方 案 1 之 步 驟 1 一― 8 * 用 1 毫 升 醋 酸 酐 於 20 毫 升 6 % D I PEA / 二 氯 甲 院 溶 液 處 理 樹 m 30分 鐘 〇 使 用 方 案 1 之 步 驟 10 — 14 清 洗 樹 脂 > 真 空 乾 燥 0 此 呔 一 樹 脂 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 21 0 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 實 例 3 中 由 凝 膠 過 濾 純 化 產 生 9 3 毫 克 半 純 產 物 C 此 物 質 用 製 備 性 Η P L C 再 純 化 * 如 實 例 3 . 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 27 — η % » 產 生 2 6 .2 毫 克 白 色 非 晶 形 粉 末 0 此 化 合 物 經 HPI.C 均 質 化 » 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 F AB — MS = MH計 算 倩 3 3 0 5 .8 實 驗 值 3 3 0 5 .8 〇 莨 例 11 A c Γ Ly s 1 2 i N 1 e1 Ύ • A 1 a 1 t A s P 2 5 » Va 1 2 & 4 Th r 2 8 1 —- V I P 環 ( Ly s2 1 As P2 & ) C A c ( SEQ ID No ：29) -ΝΗ2 ：3 之製備 0 . 4 公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 二 笨 甲 基 胺 樹 脂 ( 100 — 200 ASTM 蹄 » B 5 0 C h e m ] 接 受 上 述 方 案 之 固 相 合 成 0 所 有 之 偶 合 使 用 等 克 分 子 當 量 Bo C — 胺 基 酸 及 二 環 己 基 碳 __. 觸 亞 胺 形 成 〇 Bo C — 精 胺 酸 * Bo C — 麩 胺 酸 1 如 添 加 1 . 5 克 過 最 H0BT 俩 別 活 性 酯 一 樣 併 入 〇 偶 合 步 驟 之 反 應 時 間 般 為 2 —— 1 8小 時 完 成 九 個 偶 合 循 環 赘 各 循 環 具 Bo C — Th Γ ( R ζ 1 ) ( 30 9 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — L e U ( 249 毫 克 ， 1 . 0 毫 莫 爾 ) « B 〇 C 一 Va 1 ( 21 7 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 奠 一 7 1 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父犛） 81.9.20,000 -----j------------- ------^------,玎------f (^-^^-,-11ΐ .g >/ d-i)!1冉塡"本π) [M) 五、發明説明（70) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印« 爾 ) 9 Bo C — As P ( 0F Π1 ) ( 206 毫 克 » 0 . 5 毫莫 爾 ) * Bo C — As n ( 2 32 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c —L e u ( 249 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Ty r ( 2 . 6 — DCB ) ( 440 毫 克 t 1 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — Ly s ( Fra o C ) ( 234 毫 克 * 0 . 5 毫 m 爾 ) ， Bo C. — 1- y s ( 2 — Cl — Z ) ( 415 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 耳 ) 〇 本 樹 脂 妖 >Λ\\ 後 用 方 案 2 之 步 驟 1 — 11 處 理 樹脂 » 選 擇 性 去 m 斷 ♦ 並 與 Β0Ρ ( 88 毫 克 » 0 . 2 毫 莫 爾 ) 於20 毫 升 1 % D I PR A / DMF 溶 液 反 應 歷 2 小 時 » 開 氐 ( K a i s e r ) 三 酮 分 析 為 陰 性 0 進 行 十 九 個 偶 合 循 環 » 各 循 環 具 Bo c — A 1 a ( 189 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) « Bo C — A 1 a ( 189 毫 克 > 1 . 0 毫 奠 爾 ) » Bo 0 — Ν 1 e ( 231 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) ，Bo c — G 1 η ( 24R 毫 克 > 1 . 0 毫 m 爾 ) > Bo c — L y S ( 2 — Cl — Z ) ( 4 1 5 毫 克 1 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c 一 Ar g ( T o s ) ( 428 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — L e u ( 249 毫 克， 1 . 0 毫 莫 爾 ) « Bo C — Ly S ( 2 — C 1 — Z ) ( 41 5 毫 克， 1 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo a — Th Γ ( B z 1 ) ( 309 毫 克 1 . 0 毫 莫爾 ) » Bo C — Ty r ( 2 y 6 DCB ) ( 4 40 毫 克 y 1 · 0 毫莫 爾 ) » Bo C — A s η ( 232 毫 克 1 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — As P ( 0 c Hx ) ( 31 5 毫 克 * 1 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — Th r ( B z 1)( 309 毫 克 1 . 0 毫 莫 爾 ) ， B 〇 C — ?h 1 e ( 265 毫 克 » 1.0 毫 莫 爾 ) I Bo c — Va 1 ( 21 7 毫 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) > B o c — A 1 a ( 1 89 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 莫 爾 ) • Bo c — A s P ( 0 c Hx ) ( 3 1 5 毫 克 一 Ί2 一 裝- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Τ 4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（71) ，1.0 毫奠爾 > ，Boc — Ser(Bzl) (295 毫克，1.0 毫莫 爾），Boc - His(Tos：)(409 毫克，1.0 毫莫爾）。然後 進行方案1之步驟1 一8 ，用0.毫升醋酸酐於10毫升6% IH P R A /二氯甲烷溶液處理樹脂3 0分鐘使用步驟1 0 — 1 4清洗樹脂，真空乾燥。 此肽—樹脂如實例7去阻斷得到3 0 4毫克粗肽。此胜肽 如實例3中由凝膠過濾純化產生215毫克半純產物。此物 罾闬製備性Η P L C再純化，如實例3 ·樣，但使用線性梯度 2 6 — 3 6 % •產生2 0 . 1毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPLC均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB - MS : ΜΗ計算 堉 3 2 7 7 . 6，宵驗值 3 2 7 7 . 7。 實例1 2 A c·「p - F 1 h e β — 2 — N a 1 1 0 * Lys12 - N 1 e 1 7 ， Asp2B ，Va 1 20 ，Thr28 ，G 1 y20 · 30 * Met,31 〕一VIP ( 1 - 31 ) -- NHa·環(Lys21 -> A s p 2 5 ) 〔Ac.- (SEQ ID N 〇 : 3 0 ) -H ]之製備 0 . 4克（0 .〗毫莫爾）部份二笨甲基胺脂（1 0 0 - 2 0 0 ASTM鋪，Biochem 〕接受上述方案之固相合成。完成三個 偶合循環，各單瓖具Boc — Met (249毫克，1.0毫莫爾 )-B 〇 c - G 1 y (17 5 毫克，1.0 毫莫爾），及 Boc — G I y Μ 7 5毫克，1 . 0毫莫爾） 如實例1 1完成九次偶合 循環及環化。如實例Π完成十九次偶合循環，但第十環之 Bor· — A丨a由Boc — Val (217毫克，1.0毫莫爾）取代 ，第十九環之 Boc — Tyr <2 ，6 — DCB )由 Boc — 2 — (Λ, -‘"^.^办艰：^本1·':) .裝- -73- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5υ564β ΛΓ)
BG 五、發明説明（72 ) N ^ I ( 1 5 8 毫 克 〇. 5 毫 奠 爾 ) 取 代 第 二 十 三 環 之 Bo C — Ph e 由Bo 0 — P ----- F —- Ph e ( 142 毫 克 t 0 . 5 毫 莫 爾 ) 取 代 1： 此 狀 一樹 脂 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 345 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 音 例 ·?中 由 凝 膠 過 m 純 化 產 生 21 5 毫 克 半 純 產 物 〇 此 物 質 闬 製 備件 HPI,C 再 純 化 > 如 實 例 3 一 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 3 0 — 40¾ * 產 生 16 .4 毫 克 白 色 » 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 Η P L C 均 質化 » 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 FAB — MS ·· MH計 算 值 3 5 7 4 • 7， 莨 驗 值 357 5 • Ί 〇 實 例 13 A c 厂 G 1 u 8 t Or η 1 2 * N 1 e1 7 < A s P2 5 9 Va 1 2 © * Th Γ2 8 1 — VI P環 ( L y s2 1 -> A s P 2 B ) [ A c ( SEQ ID N 0 : 3 1 ) — ΝΗβ Ί 之 製 備 0 . 4 克（ 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 — 笨 甲 基 胺 樹 脂 ( 100 — 200 ASTM 篩 « B i 0 0 he m ] 如 實 例 11 接 受 上 述 方 案 之 固 相 合 成 ° 如 實例 11 完 成 十 九 次 偶 合 循 環 * 但 第 十 環 之 Bo C — A I a 由 Β 〇 c — Va 1 ( 21 7 毫 克 I 1 . 0 毫 莫 爾 ) 取 代 t 第 十 七 環 之 Β 〇 c — Ly S ( 2 — C 1 — Z ) 由 Bo 丨C — Or η ( Z ) ( 366 毫 克， 1 . 0 毫 莫 爾 ) 取 代 ， 第 十 一 環 之 Bo C — A s P ( 0c Η X ) 由 Bo C — G 1 u ( B z 1 ) ( 337 毫 克 * 1 · 0 毫 莫 爾 ) 取 代 〇 此 肽 -樹 脂 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 255 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 實 例 3中 由 凝 m 過 m 純 化 產 生 200 毫 克 半 純 產 物 〇 此 物 皙 用 製 備性 HPLC 再 純 化 > 如 實 例 3 一 樣 « 但 使 用 線 性 梯 度 一 7 4 — .裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 81.9.20,000 73 五、發明説明（） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 28 — 38% * 產 生 30 .7 毫 克 白 色 ♦ 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 I1PI.C 均 質 化 » 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 F AB — MS MH計 算 值 3 3 0 5 .8 » 實 驗 值 3 3 0 5 .5 〇 實 例 14 A C ί P —— F — Ph ee i L y s 1 2 > Η 1 e 1 V * Ala1 〇 > A s P2 5 » Va 1 2 Θ ， Th r2 8 » G 1 y2 〇 , 3 Ο t Cy s ( Ac m ) 3 1 ] VI P ( 1 — 31 ) -- NH 2 環 ( Ly s 2 1 -> As p 2 5 ) [ A c — ( SEQ ID Η 0 : 3 2 ) HH 2 "1 之 製 備 —* 苯 甲 基 胺 樹 脂 ( (K 4 克 t 0 . 1 奄 莫 爾 * 100 一 200 ASTM 篩 » B i 0 0 h e m ] 接 受 如 實 例 11 之 固 相 八 Γ3 成 〇 完 成 . 個 偶 合 循 環 » 各 單 環 具 Bo C 一 Cy s ( A c ΠΙ ) ( 292 毫 克 1 1 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C 一 G 1 y ( 175 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) » 及 Bo C — G 1 y ί 1 7 5 毫 克 * 1 . 0 毫 莫 爾 ) ：1 如 實 例 11 完 成 九 次 偶 合 循 環 及 環 化 如 實 例 11 完 成 十 九 次 偶 八 in 循 環 * 但 第 二 十 環 之 Bo C — Ph e 由 Bo C — P F - Ph e ( 142 毫 克 i 0 . 5 毫 Μ 爾 ) 取 代 〇 此 肽 — 樹 脂 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 268 毫 克 粗 肽 。 此 胜 肽 如 實 例 3 中 由 凝 m 過 m 純 化 產 生 1 6 5 毫 克 半 純 產 物 此 物 質 用 製 備 性 Η P L C 再 純 化 « 如 實 例 3 - 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 25 — 3 5% * 產 生 28 .1 毫 克 白 色 .1 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 HPI.C 均 質 化 t 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 FAB — MS : ΜΗ計 算 倌 3 5 8 4 .1 » 實 驗 值 3 5 8 4 .0 I 〇 霣 例 1 5 A r. Γ A I a2 » Ly si 2 ， N 1 e 1 7 Ala1 Q » A s P2 5 * Va I2 6 一 75 一 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 81.9.20,000 -----------------------裝------，玎------娘 f;Λ;,-^-.'βΑ,>/ :;1^贤項冉塡"本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B(； 五、發明説明（74 ) ，Thr28 Ί —VTP 環（Lys21 ->Asp2!5 ) 〔Ac— (SEQ I 1) N 〇 : 3 3 ) - N H 2 〕之製備 二笨甲基胺樹脂（〗.5克，0 . 4毫莫爾，1 0 0 — 2 0 0 ASTM篩，Biochem 〕於應用生物糸模型430A (Applied Biosystem model 4 3 0A)胜狀合成器t接受如實例11之固 相合成。完成八個偶合循環，各單環具Boc — Thr (Bz 1 )( β19 毫克，2.0 毫莫爾）’ Boc — Leu (499 毫克，2.0 毫莫爾），Boc — Val (435毫克，2.0毫莫爾），Boc —Asp ( OFm> ( 8 2 2 毫克，2·0 毫莫爾），Boc —Asn ( 4M 毫克 * 2.0 毫莫爾 > ，Boc — Leu (499 毫克，2.0 畢尊爾），Boc— Tyr (2.6 -- DCB) (880 毫克，2.0 毫尊爾），Boc — Lys (Fmoc) (938毫克，2.0毫莫爾 )° 本樹脂然後用方案2之步驟1 - 1 1處理樹脂，選擇性去 B目斷，並與Β0Ρ (36 5毫克，0.8毫莫爾）於20毫升1 % Dl P R A / D M F溶液反應歷2小時，開氏（K a i s e r >印三_ 分析為陰性。樹脂使用方案2步驟1 3 — 1 6。真空乾燥得到 1 . 9公克B 〇 c —八肽樹脂。 本樹脂0 . 9 5公克（0 . 2毫莫爾）部份再於應用生物系模 型 430A (Applied Bio-system model 430A )胜狀合成器 卜.接受如實例1 1之固相合成。進行十八個偶合循環，各循 環具 Boc -l.ys (2 — Cl — Z) <830 毫克，2.0 毫莫爾 )· Boc -Ala (378 毫克，2·0 毫莫爾 > ，Boc-Ala <3 78 毫克，2.0 毫莫爾 > ，Boc — Hie (462 毫克， ------------------ ------裝------，玎------Μ (清""-’""面之^念赛唄冉塡^^本頁) — 76 — 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)蘩4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ΛΓ) Β(; ^05846 五、發明説明（75 ) 2.0毫莫爾），Boc - Gin (493毫克，2.0毫莫爾）， B 〇 c - L y s ( 2 — C 卜--Z ) ( 8 3 0 毫克，2 . 0 毫莫爾）， Boc — Arg (Tos ) ( 856 毫克，2.0 毫莫爾），Boc — Leu <499 毫克，2.0 毫莫爾），Boc — Lys (2 — Cl — Z ) (830 毫克，2.0 毫莫爾），Boc -Thr(Bzl) (618 毫克，2.06毫莫爾），Boc~Tyr (2，6— DCB)( 880 毫克，2.0 毫箅爾 >，Boc — Asn (464 毫克，2.0 毫莫爾> ，Boc — Asp(OcHx) (630毫克，2.0毫莫爾） ，Boc -Thr(Bzl) (618 毫克，2.0 毫莫爾），Boc — Phe (531 毫克，2.0 毫莫爾），Boc -Val (435 毫克 ，2.0毫莫爾），Boc - Ala ( 3 78毫克，2.0毫莫爾） > Boc - Asp (OcHx) (630 毫克，2.0 毫莫爾），得到 1 . 5 4公克B o c -二十六肽樹脂。 本樹脂0.77公克（0.1毫莫爾）部份接受如實例2所用 之方案之固相合成。進行二涸偶合循環，各循環具有Boc 一 Ala (76毫克，0.4 毫莫爾），Boc — His (Tos) (328 毫克，0 . 8毫莫爾）。此肽樹脂進行方案1之步驟1 — 8 ，用0.5毫升醋酸酐於20毫升6%DIPEA /二氯甲烷溶液 處理樹脂60分鐘。使用步驟10 — 14清洗樹脂，真空乾燥得 到0 . 7 4公克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此肽-樹脂如實例7去阻斷得到1 7 2毫克粗肽。此胜狀 如實例3中由凝膠過濾純化產生U 0毫克半純產物。此物 質用製備性Η P L C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 22- 3 7% *產生40.0毫克白色*非晶形粉末。此化合物經 -77 - 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΛΓ» Β(； 五、發明説明（76 ) H PLC均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB - MS : ΜΗ計算 堉 3 2 . 7，實驗值 3 2 fi 1 . 8。 實例16 A c - Γ N —. Me— Ala2，Lys12 > Nle17 > Ala10 - Asp25 ，Va 1 20 ，Thr28 〕一VIP 環(Lys21 Asp2B ) 〔Ac — (SEQ TD No : 34) ]之製備 啻例1 5之B o c -二f六樹脂0 . 7 7公克（0 . 1毫莫爾）接 捺受如宵例2所用之方案之固相合成。進行二個偶合循環 ，各循環具有Boc -Ser(Bzl) (118毫克，0.4毫莫爾） ，B o c - N - M e - Ala (81毫克·0·4毫莫爾）。此肽樹 脂進行方案1之步驟丨—8，用Β0Ρ (442毫克，1.0毫 莫爾），醋酸（57毫克，1.0毫莫爾）及DIPEA (523毫 克，3.0毫莫爾 > 於20毫升DM F中處理，然後用0.5毫升 _酸酐於2 0毫升6 % IH P E A /二氯甲烷溶液處理樹脂6 0分 _。使用步驟】0 — 1 4清洗樹脂，真空乾燥得到〇 . 7 3公克。 此肽-樹脂如實例7去阻斷得到1 9 1毫克粗肽。此胜狀 如宵例3中由凝膠過濾純化產生1 3 8毫克半純產物。此物 曹用製備件Η P L C再純化|如實例3 —樣*但使用線性梯度 2 2 — 3 7 %，產生2 8 . 0毫克白色 > 非晶形粉末。此化合物經 HPI.C均皙化，得到正確之胺基酸分析。FAB — MS ·· ΜΗ計算 堉 3 2 2 5 . 4，實驗值 3 2 2 5 . 8。 實例17 A c. — Γ 2- Nal10 * Lys12 * Nle17 > Ala1® * Asp2B Val2e ，Thr28 :] — VIP 環（Lys21 — Asp25 ) 〔Ac—( ------------------------^------..玎------線 (''v''L;y,二.-^'"之^立私巧再塡寫本耵) -78 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'犛） 81.9.20,000
Bf； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（77) SRQ iD Ho ： 3 5) - Ν Η 2 ] 二笨甲苺胺樹脂（4 . 0克 ASTM篩，Biochem 〕接受方 完成八個偶合循環，各單環 ，4.3 毫 《爾 > ，Boc-Le -Boc - Va1 (938 毫克， A s p ( f) F m 丨（8 8 9 毫克，2 . 1 牽克，2 . 4奄莫爾），B o c 爾），Boc —Tyr (2 · 6 草爾），Boc — Lys ( F m o c 本樹脂然後用方案2之步 阴斷，並與B 0 P ( 8 8 5毫克 D1PRA / DMF溶液反應歷2 分析為陰性、樹脂使用方案 本樹脂進行與Boc —Lys 4 . 3毫莫爾）一次偶合循環 B 〇 c —九狀樹脂 本樹I旨1 . 8 9公克（0 . 3毫 循瑁具Boc - A]a (227毫 Ala ( 227毫克，1 . 2毫莫 ，1.2 毫莫爾 > ，Boc—G1 'Boc —Lys ( 2 -- Cl — Z * Boc — A r g ( T o s ) (51
之製備 > 1 . 08 毫 莫 爾 9 100 — 200 案 1 之 固 相 合 成 » 如 實 例 2 〇 具 Bo C — Th r ( B z 1 ) ( 1 . 34公 克 U ( 925 毫 克 4 . 3 毫 莫 爾 ) 4 . 3 毫 莫 爾 ) * Bo C — 毫 莫 爾 ) > Bo C — A s π ( 557 — L e U ( 925 毫 克 9 4 . 3 毫 莫 — DCB ) ( 1 . 9 公 克 « 4 . 3 毫 ) ( 1 . 1 公 克 t 4 . 3 毫 莫 爾 ) 驟 1 —— 11 處 理 樹 脂 9 選 擇 性 去 « 2 . 0 毫 莫 爾 ) 於 20 毫 升 1 % 小 時 * 開 氏 ( Ka i s e r ) 印 二 m 2 步 驟 13 — 1 6 〇 ( 2 C 1 — Z ) ( 1 . 79公 克 t * 真 空 下 乾 燥 得 到 6 . 3 公 克 莫 爾 ) 部 份 九 個 偶 合 循 環 » 各 克 » 1 . 2 毫 莫 爾 ) » Bo C — 爾 ) 1 Bo C — N 1 e ( 278 毫 克 η ( 325 毫 克 S 1 . 32 毫 莫 爾 ) ) ( 498 毫 克 f 1 . 2 毫 莫 爾 ) 4 毫 克 1 . 2 毫 莫 爾 ) Bo C 79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 81.9.20,000 ("'·ι:ΰ,"片.？>/ 办塡"本-7,0 裝- 、-η . 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 ΛΓ,
Hfi 五、發明説明（78) -Leu (299 毫克，1.2 毫奠爾），Boc — Lys (498 毫 克，2.0 毫莫爾），Boc - Thr(Bzl) (371 毫克，1.2 毫 草爾 > 得到Boc —十八肽樹脂。 本樹脂0 . 68公克（0 . 1毫箅爾）部份進行十個偶合循環 ，各單環具Boc — 2 — Nal <12 6毫克，0.4毫莫爾> ，
Boc — A s η (Ί02 毫克，0.44毫莫爾 >，Boc —
Asp ( Π c Η x 1 (12fi 毫克，0.4 毫莫爾），Boc —
Th「（Rz 丨丨（124 毫克，0.4 毫莫爾 > ，Boc - - P h e (106 毫克，0.4毫莫爾> ，Boc— Val (87毫克，0.4毫莫爾 )* Boo — A I a (76晕克，0.4 毫莫爾），Boc —
Asp (OcHx ) M 26 毫克，0 . 4 毫莫爾），Boc —
Spr(Bzl) 1118 毫克，0.4 毫莫爾），Boc — His(Tos)( 1 ft 4毫克，0 . 4毫莫爾）。此樹脂然後進行方案1之步驟 1 -- 8 ，用0 . 5毫升醋酸酐於2 0毫升6 % D I P E A /二氯甲 烷溶液處理樹脂6 0分鐘。使用步驟1 0 - 1 4清洗樹脂，真空 乾燥得到〇 . 8 2公克。 此肽-樹脂如宵例7去阻斷得到2 6 1毫克粗呔 此胜狀 如宵例3中由凝膠過滹純化產生1 8 6毫克半純產物·此物 質用製備件Η P I. C再純化*如實例3 ·樣，但使用線性梯度 3 0 — 4 0 <%，產牛6 0 . 1毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPLC均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB — MS : ΜΗ計算 堉 3 2 9 fi . 8，實驗值 3 2 9 5 . 6。 實例1 8 A c - 「Ο -- M e — Tyr2，I, ys12 * Nlelv > Ala10 * Asp26 -80 - 屯:y,l,.:;;i。向>/ :;,-赉項冉塡.:4';本订) I裝. -6. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 AG Βί; 五、發明説明（79 ) ，Va12e ， Thr28 〕 一 V1P 環（Lys21 —Asp25 ) [Ac (S R Q T D N ο : 3 6 ) — N Η 2 1 之製備 啻例1 7之B o c -十八肽樹脂0 . fi 8公克（0 . 1毫莫爾）部 份進行如啻例1 7之偶合循環，但第十九循環具B 〇 c — 2 - Nal 由 Boc — Tyr(0-Me> (59毫克，0.2 毫莫爾 > 替代， 得到0 . 6 1公克、 此狀-樹_如實例7去阴斷得到1 7 5毫克粗肽。此胜肽 如啻例.3中由凝膠過濾純化產生136毫克半純產物。此物 曹用製備件.Η P I. C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 2 8 — 3 8 %，產生4 2 . 4毫克白色*非晶形粉末。此化合物經 HPI.C均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB — MS : ΜΗ計算 倌 3 2 7 Γ) . 7，宵驗值 3 2 7 6 . 0。 實例19 A c - 「P --. F P h e β，ρ - Ν Η ζ Ρ h e 1 ° ，L y s 1 2 ’ NU17 ，Alaie ，Asp25 ，Val2e ，Thr28〕一 VIP 環（ I,vs21 ^ Asp25 ) ί Ac- ( SEQ ID No ： 37) — NH2 〕之 製備 B 〇 c —十八狀樹脂0 . 6 2 5公克（0 . 0 9毫莫爾）部份進行 如實例1 7之十次偶合循環，但第卄九循環具Β 〇 c — 2 — Nal 由 Boc - p — NH(Z) — Phe (166 毫克，0·4 毫莫爾 1替代，第二十三循環之Β o c — P h e由Β o c ~ ρ — F — Phe ( 11 3毫克，0 . 4毫莫爾）取代。得到0 . 8 4公克。 此肽-樹脂如實例7去阻斷得到1 8 2毫克粗肽。此胜狀 如實例3中由凝膠過濾純化產生160毫克半純產物。此物 ------^-------------------裝------訂------線 f Α^^-'ϋ曲之：-:-,13^增寫本Η ) -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 S05S4 A 6 Hfi 五、發明説明（80) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 質 闬 製 備 性 HPLC 再 純 化 如 實 例 3 — 樣 > 但 使 用 線 性 梯 度 2 5 ― 3 5 % » 產 生 47 .2 毫 克 白 色 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 HP1.C 均 質 化 * 得 到 Έ. 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 FAB ― MS ： ΜΗ計 算 信 3 279 .7 * 賓 驗 值 3279 .8 〇 實 例 20 A c ---- Γ Ly s 1 2 t Ν I e 1 V i A 1 a 1 Q » As P2 5 t L e u2 © t K v s 2 7 . 2 8 1 - V Ϊ Ρ 環 ( Ly s2 1 ― As p2 5 ) [ Ac ―― ( SEQ ID N 0 * 3 8 ) ΝΗ ] 之 製 備 . 苯 甲 華 胺 樹 脂 ( 1 . 25克 ， I . 0 毫 莫 爾 ， 100 -- 200 ASTM 篩 » B i 0 C he m 1 接 受 方 案 I 之 固 相 △ a 成 ♦ 如 實 例 2 〇 完 成 八 俩 偶 合 循 環 t 各 單 環 具 Bo C ― L y S ( 2 ― C 1 ―― Z ) ( 1 . 6 6公 克 * 4 . 0 毫 m 爾 ) 1 Bo C ― Ly S ( 2 C 1 ―――. Z ) ( 1 . 66 克 » 4 . 0 毫 莫 爾 ) 9 Bo C ― L e U ( 92 5 毫 克 > 4 . 3 毫 尊 爾 ) * Bo C A s P ( 0F m ) ( 823 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C ― A s η ( 5 1 1 毫 克 * 2 . 2 毫 莫 爾 ) Bo C ― L e U ( 9 2 5 毫 克 ， 4 . 3 毫 m 爾 ) ♦ Bo C ― Ty r ( 2 . 6 ―― DCB ) ( 1 . 76 公 克 4 . 0 毫 轉 爾 ) * Bo C - L y S ( F m 0 C ) ( 937 毫 克 * 2 . 0 毫 Μ 爾 ) ι；· 本 樹 脂 m 後 用 方 案 2 之 步 驟 1 11 處 理 樹 脂 » 選 擇 性 去 m 斷 並 與 Β0Ρ ( 885 毫 克 * 2 · 0 毫 莫 爾 ) 20 毫 升 1 % D I PR A / DMF 溶 液 反 gtg 應 歷 2 小 時 » 開 氏 ( Ka is e r ) 二 m 分 析 為 陰 件 Ο 樹 脂 使 用 方 案 2 步 驟 1 3 ― 1 6 〇 本 樹 脂 進 行 與 Bo C ― L y S ( 2 (:1 ― Z ) ( 1 . 66公 克 * 4 . 0 毫 莫 爾 ) -―-* 次 偶 合 循 環 » 真 空 F 乾 燥 得 到 2 . 7 公 克 —8 2 一 本紙張疋度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X釐） 81.9.20,000 —---------------- ------裝--------訂------^ ^'面 >/ :''^货項#填.,5本1!) 五、發明説明（81 ) ΛΓ) Ηΐί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 β o c —九狀樹脂、 本 樹 m 0 . 5 4公 克 ( 0 . 2 毫 莫 爾 ) 於 應 用 生 物 系 模 型 430 A ( A p pi i e d R i 〇 - s y s t e in m o d e 1 430 A ) 胜 肽 合 成 器 上 接 岡 相 合 成 1 如 宵 例 8 〇 進 行 十 八 個 偶 匕 η 循 環 « 各 循 環 艮 Bo c — A 1 a ( 37 8 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 9 Bo C — A 1 a ( 37 8 毫 克 * 2 . 0 毫 m 爾 ) * Bo C — N 1 e ( 462 毫 克 » 2 . 0 牽 Μ 爾 ) * Bo c — G 1 η ( 493 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — l.y s ( 2 —L Cl —— Z ) ( 830 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — Ar g ( To s ) ( 856 毫 克 • 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — L e U ( 499 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — 1 y S ( 2 C 1 — Z ) ( 8 30 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C — Th Γ ( Bz 1 ) ( 61 8 毫 克 * 2 . 0 毫 m 爾 ) * Bo C — Ty Γ ( 2 赘 6 —— DCB ) ( 880 毫 克 » 2 · 0 毫 m 爾 ) » Bo C — A s .η ( 464 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) f Bo c 一 A s P ( 0c Hx ) ( 630 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) 1 Bo C Th r ( B 7‘ η ( 6 1 8 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Ph e ( 531 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) y Bo C — Va 1 ( 43 5 毫 克 t 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo c _ A 1 a ( 378 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — As p ( 0c Hx) ( 630 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) $ Bo C Sh r ( B z t ) ( 590 毫 克 i 2 . 0 毫 莫 爾 ) * 得 到 Bo C — 二 十 七 呔 樹 脂 1 . 1 6公 克 本 樹 脂 0 . 4 5公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 進 行 -一 個 與 Bo c — Hi s ( To s ) ( 81 9 毫 克 • 2 . 0 毫 莫 爾 ) 偶 合 循 環 m /U\ 後 進 行 方 案 1 之 朱 驟 1 - 8 ， 用 0 . 5 毫 升 醋 酸 酐 於 20 ，毫 升 6 % D I PR A / 氯 甲 溶 液 處 理 樹 脂 60分 鐘 〇 使 用 步 驟 1 0 1 — -83 一 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ---- ------裝------訂------^ ~-LTt:y,'-';::r.g >/ rv;i菸項典埽"本1!) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 -84 - IU； 五、發明説明（) 82 1 4清洗樹脂，真空乾燥得到〇 . 5公克。 此呔-樹陏如實例7去阻斷，但使用5毫升HF及0.5毫 升Μ番醚，得到127毫克粗肽。此胜肽如實例3中由凝膠 過濾純化產生74.6毫克半純產物。此物質用製備性HPLC再 純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度2 4 — 3 4 %，產生 1 7 毫克白色，非晶形粉末。此化合物經HPLC均質化，得 到7F確之胺基酸分析。FAB - MS: MH計算值333 3.8，實驗 堉：⑴3 . 4。 實例21 A c — Γ N 一― Me 一 A 1 a 1 » Ly s 1 2 » N 1 e 1 > A 1 a1 Θ 9 As P2 5 * L e U2 β 1 Ly S2 V , 2 a ] — VI P 環 ( Ly s2 1 As P2 5 ) [ ft c — ( SEQ ID N 0 3 9 ) —- N Η 2 ：1 之 製 備 官 例 20之 Bo C — 二 十 七 肽 樹 脂 0 . 58公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 進 行 — 次 與 Bo e — N —— Me — A 1 a ( 81 毫 克 0 . 4 毫 莫 爾 ) 之 偶 合 循 環 « 狄 後 進 行 方 案 1 之 步 驟 1 —— 8 » 用 Β0Ρ ( 4 43 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) » 醋 酸 ( 5 7 毫 克 i 1 . 毫 莫 爾 ) • 及 D 1 PF A ( 52 3 毫 克 » 3 . 0 毫 莫 爾 ) 於 20 毫 升 DMF 中 處 理 fi 小 時 * 目. 用 0 . 5 毫 升 醋 酸 酐 於 20 毫 升 6 % D I PEA / —-* 氯 甲 溶 液 處 理 樹 脂 60分 鐘 〇 使 用 步 驟 10 — 14 清 洗 樹 脂 • 真 乾 燥 得 到 0 . 4 公 克 〇 此 狀 — 樹 脂 如 實 例 2 0去 阻 斷 得 到 165 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 實 例 3 中 由 凝 膠 過 m 純 化 產 生 10 ] 毫 克 半 純 產 物 〇 此 物 質 用 製 備 性 HPLC 再 純 化 * 如 實 例 3 一 樣 > 但 使 用 線 性 梯 度 2 4 一 3 4% * 產 生 1 9 丨· 8 毫 克 白 色 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 本紙張又度適用中國國家標準（CN\S)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------------裝------.玎----— 1^ (-'""'-.'"T-i >::'π-ί^冉塡"本钉) BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印$ 五、發明説明（83) Η P L C 均 質 化 » 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 •j F AB 一 MS : ΜΗ計 算 倌 328 1 .8 * 實 驗 值 328 1 .9 ο 實 例 22 Ac — r G 1 ua Ly s1 2 » Ν 1 e 1 7 * Ala1 Θ f As p2 5 1 L e u2 β * I.y s2 7 · 2 8 Ί — V I P 環 ( Ly s 2 1 — As P2 5 ) c Ac — ( SEQ if) N 0 ： 40 ) -- NH 2 j 之 製 備 實 例 20之 Bo C 一 九 肽 樹 脂 o. 5 4公 克 ( 0 , 2 毫 莫 爾 ) 於 應 用 牛 物 系 模 型 4 30 A ( A p ρ 1 i e d B i ο - s y S t e m πι 〇 d el 430 A ) 胖 狀 合 成 器 h 接 受 固 相 合 成 » 如 實 例 8 ° 進 行 十 八 個 偶 合 循 環 ♦ 各 循 環 具 Bo 0 — A 1 a ( 378 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 1 Ro C. — A 1 a ( 37 8 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — N 1 e ( 4 62 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c 一 G 1 η ( 493 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) > Bo c — Ly S ( 2 — Cl Z ) < 830 毫 克 t 2 . 0 毫 m 爾 ) 參 Bo c Ar g ( To s ) ( 8 56 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Ro c — K e U ( 499 毫 克 i 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — L y S ( 2 Cl Z ) ( 830 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo c — Th Γ ( Rz 1 ) ( 6 1 8 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) Bo c — Ty r ( 2 i 6 --- DCR ) ( 880 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) t Bo c — As η ( 464 牽 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo c ~ A s ρ ( 0 c Hx ) ( 630 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 m 爾 ) • Bo C Th r ( B z ]) ί 61 8 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) 1 Ro C — Phe ( 5 3 1 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — Va 1 ( 4 3 5 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo c — A 1 a ( 37 8 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) * Bo c — A s ρ ΐ 0c Hx ) ( 630 毫 克 1 1 · 0 毫 莫 爾 ) i Bo C, Sh Γ ( B z 1 ) ( 590 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) r 得 到 Bo C — 一 85 - 本紙張尺度適用中國國家標準（OVS)甲4規格（210 X 297 i：釐） 81.9.20,000 ----------------'— ------裝------訂·------續 Μ?'·ι-^ΛΤ:'-‘而>/ .rv-贤項冉塡*^本页) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Afi 五、發明説明（84) 二十七呔樹脂Ο . 5 8公克。 本樹脂部份進行一俩與B 〇 c - H i s < T 〇 s ) ( 1 6 4毫克， 〇 . 4毫莫爾）偶合循環，然後進行方案1之步驟1 一 8 ， 用0.5毫升醋酸酐於20毫升6%DIPEA /二氯甲烷溶液處 理樹脂fi〇分鐘。使用步驟〗0—14清洗樹脂，真空乾烽得到 0 . 5 3公克。 此呔-樹脂如實例7去阻斷，但使用5毫升H F及0 . 5毫 升同番醚，得到1 2 7毫克粗呔。此胜肽如實例3中由凝膠 過嫌純化產生15〗毫克半純產物。此物質用製備性HPLC再 純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度2 3 . 5 - 3 3 . 5 %，產 牛2 2 . 8毫克白色，非晶形粉末。此化合物經Η P L C均質化， 得到iF確之胺基酸分析。F A Β - M S : Μ Η計算值3 3 4 7 · 9，實 驗倌 3 3 4 7 . 0 . 實例23 Ae — 「0 --- Me — Tyr^o , Lys12 , Niei7 ，Ala1'** , Asp2*5 ，|,eu2S ，|ys27.28〕— yip 環（Lys21 — Asp25 )「A c (SEQ iDNo :41) - NH2 ]之製備 啻例17之Boc -九肽樹脂1.84公克（0.3毫莫爾）於應 用牛物系模型 4.3 0A (App 丨 ied Bio-system model 430A ) 胖呔合成器卜.接受固相合成，如實例8 -進行九個偶合循 環，各循環具Boc - Ala (378毫克，2.0毫莫爾）， Roc - A 1 a <3 78 毫克，2.0 毫莫爾），Boc - Nle ( 46 2 毫克，2.0 毫莫爾 >，Boc — Gin (493 毫克，2.0 牽草爾），B <) c —丨，y s ( 2 - C 1 - Z ) ( 8 3 0 毫克，2 . 0 ------------------------ 裝------"------織 '''-'ι^ϋΓ'"":''"莽項冉塡寫本1!) 一 8 6 一 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 AG ΗΓ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（85) 毫 m 爾 ) » Bo C — hr g ( To s ) ( 856 毫 克 * 2. 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — L e U ( 499 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) i Bo C — Ly S ( 2 一 Γ l -- 7 ) ( 8 30 毫 克 1 2 · 0 毫 莫 爾 ) t Bo C — Th Γ ( Rz I ) ( 61 8 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 得 到 Bo c — 十 八 肽 樹 脂 〇 本 樹 脂 0 . 7 3公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 進 行 十 個 偶 合 循 環 » 俩 循 環 具 Bo (* 一 Ty Γ ( 0 1 Me ) ( 59 毫 克 * 0 . 2 毫 莫 爾 ) Bo (' 一 A s η ( 1 02 毫 克 * 0 . 44 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — A s p ( 0〇 Hx ) ( 1 26 毫 克 » 0 . 4 毫 轉 爾 ) * Bo C Th r ( B z 1 ) ( 124 毫 克 * 0 . 4 毫 莫 爾 ) ， Bo C — Ph e ( 106 毫 克 1 0 . 4 毫 莫 爾 ) 1 Bo C — Va 1 ( 87 毫 克 * 0 . 4 毫 莫 爾 ) * Bo C — A t a ( 76 毫 克 * 0 . 4 毫 莫 爾 ) » Bo C - A s P ( 0c Hx ) ( 126 毫 克 » 0 . 4 毫 莫 爾 ) 1 Bo C Sh r ( B z ]) ( 11 8 毫 克 * 0 . 4 毫 Μ 爾 ) C 此 樹 脂 進 行 方 案 1 之 步 驟 1 一 8 ， 用 0 . 5 毫 升 醋 除 酐 於 20 毫 升 6 % D I PEA / 二 氯 甲 综 溶 液 處 理 樹 脂 60分 鐘 ο 使 用 步 驟 10 — 1 4清 洗 樹 脂 » 真 空 乾 m 得 到 0 . 7 7公 克 〇 此 呔 — 樹 脂 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 187 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 呔 如 啻 例 3 中 由 凝 m 過 濾 純 化 產 生 妥 1妥Μ克 少 純 產 延 〇 此 延 詈 用 槃 Μ Μ M h Η P 丨X 再 純 化 * 如 實 例 3 —一 樣 * 但 使 用 線 性 梯 度 26 — 36¾ 產 生 5 . 3 毫 克 白 色 ♦ 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 H PI乂均 質 化 » 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 FABMMMMMM7MH迪 算 倩 3 ! 1 .8 { 實 驗 迪 ( • 7 〇 實 例 24 A c — [ G 1 U8 Ly s 1 2 * N 1 e 1 7 » A 1 a 1 〇 » A s P2 & t L e U2 ：β ------------------------裝------訂------^ f-t'^-.ir面之：;,-务項冉塡."本页) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)平4規格（210 X 297公犛） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（86 ) » l,y s 2 V , 2 8 > ή 1 a2 Ο - 3 1 -j — V 1 P ( 1 y s2 1 — A s P2 5 { c A 〇 — ( SRQ II) Ν 0 42 ϊ — ΝΗ 2 .1 之 製 備 _. 笨 甲 募 胺 樹 脂 ( 1 . 1 公 克 » 0 . 5 毫 莫 爾 » 100 200 ASTM 篩 1 B i 0 Π! e g a 1 接 受 方 案 1 之 固 相 合 成 t 如 實 例 2 〇 完 成 十 三 俩 偶 合 循 環 ♦ 各 單 瑁 具 Bo C — A 1 a ( 378 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C — A 1 a ( 378 毫 克 » 2 . 0 毫 奠 爾 ) ， Ro r 一 A 1 a ( 378 毫 克 » 2 . 0 毫 m 耳 ) » Bo c — Ly S ( 2 - Γ 1 -- 7. ) ( 8 30 毫 克 9 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — Ly S ( 2 Π 1 Z ) ( 8 30 毫 克 i 2 . 0 毫 η 爾 ) * Bo c — L e U ( 499 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — As p ( 〇c Hx ) ( 630 毫 克 * 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C As η ( 51 1 毫 克 > 2 . 2 毫 莫 爾 ) » Bo c. — 1, e u ( 499 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) Bo c — Ty Γ ( 2 * R — DCB Ϊ ( 81 1 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Ly S ( F m 0 c ) ( 9 36 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) Bo C — Ly S ( 2 Cl 7 ) ( 830 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c — A 1 a ( 37 8 m 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 本 樹 脂 然 後 用 方 案 2 之 步 驟 1 -- 11 處 理 樹 脂 1 選 擇 性 去 昍 斷 » 並 與 Β0Ρ ( 4 43 毫 克 » 1 . 0 奄 莫 爾 ) 於 20 毫 升 1 % D I PF A / 0HF 溶 液 反 gfc m 歷 2 小 時 * 開 氏 ( K a is e r ) m 二 _ 分 析 為 陰 忡 〇 樹 脂 使 用 方 案 2 步 驟 13 一 1 6 清 洗 > 真 空 下 乾 m 得 到 2 . 0 2公 克 Bo C - 十 :: 肽 樹 脂 本 樹 脂 0 . 8 公 克 ( 〇. 2 毫 莫 爾 ) 部 份 於 應 用 生 物 糸 模 型 430 A ( A p p 1 i e d B i 0 - s y s t e m ϊ m od el 430 A ) 胜 呔 合 成 器 上 接 受 固 相 合 成 t 如 實 例 8 〇 進 行 十 -.1— y λ 個 偶 合 循 環 各 循 環 ------------------- ------裝------訂------44 •'^""i···1-"面，，/ •;,"麥項#埙."本") —8 8 — 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） 81.9.20,000 ΗΓ) 五、發明説明（87 ) 經濟部中央標準局8工消費合作杜印製 具 Bo 0 一 A 1 a ( 37 8 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 9 Bo C — Ν 1 e ( 4R2 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — G 1 η ( 493 毫 克 9 2 · 0 毫 m 爾 ) * Bo C. — Ly K ( 2 C 1 -- 7. ) ( 830 毫 克 « 2 . 0 毫 m 爾 ) 1 Bo C —— Ar g ( To s ) ( 856 毫 克 » Ϊ · 0 毫 莫 爾 ) » Bo c. — L e υ ( 499 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Ly S ( 2 — C 1 — Z ) ( 83 0 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 1 Bo C — Th r ( B 7 1 ) ( 6 1 8 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — Ty Γ ( 2 t 6 — DCR ) ( 880 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) 贅 Bo c — A s η f 464 牽 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — A s P ( OcHx ) ( 630 毫 克 t 2 . 0 毫 m 爾 ) * Bo C Th Γ ( B 2 1 ) ( 618 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) * B 〇 r — Ph e ( 5 3 1 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — Va 1 ( 435 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 爾 ϊ « Bo C — ή ! a ( 378 毫 克 * 2 . 0 牽 M 爾 ) ♦ Bo 0 — A s P ( 0 c Hx ) ( 6 30 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) » 得 到 1 . 2 公 克 Bo C — * 十 九 肽 樹 脂 〇 本 樹 脂 0 . 6 公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 如 上 述 進 行 兩 個 與 Bo c — S e r ( B z 1 ) ( 590 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) 及 Bo C — Η ί s ( To s ) ( 8 1 9 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) 〇 偶 合 循 環 得 到 0 . 7 2公 克 此 樹 m 進 行 方 案 1 之 步 驟 1 8 » 用 0 . 5 毫 升 醋 fit 酐 於 20 毫 升 6 % D IPEA / —^ 氯 甲 烷 溶 液 處 理 樹 脂 60分 m 〇 使 用 方 案 之 步 驟 10 一 1 4 清 洗 樹 脂 真 空 乾 燦 得 到 〇. 645 公 克 ο 此 呔 — 樹 脂 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 280 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 官 例 3 中 由 凝 m 過 m 純 化 產 生 280 毫 克 半 純 產 物 0 此 物 質 用 製 備 性 HPLC 再 純 化 > 如 實 例 3 一 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 —8 9 一 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297父釐） 81.9.20,000 ----------------- ------裝------訂------綺 M^t!y,-.;;:,'',u>/ :;τ-ί % 冉塡肖本页) Λ 6 ΗΓ> 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（88) 22 — Z1%， 產 生 23.1 毫 克 白 色 非 晶 形 粉 末 0 此 化 △ C3 物 經 HPI.C均質化 » 得 到 iF. 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 F AB — MS : ΜΗ計 算 值 3561.8 * 實 驗 值 3 5 6 0 .8 〇 實 例 2 5 A c --- f A 1 a2 i G 1 u 8 » Ly s 1 2 > N 1 e 1 .7 « Ala1 3 » A s Ρ2 5 « u2 β ，L γ s 2 7 , 2 8 i A 1 a 2 Q - 3 1 j V I P 環 ( L y s2 1 A s P 2 5 ) f A c -- ( SF.Q [[) Ν 0 ： 4 3 ) — NH 2 ϊ 之 製 備 窖 例24之 Bo c 一 二 十 九 呔 樹 脂 0 · 6 公 克 ( 0 · 1 毫 莫 爾 ) 部 份 進行兩 俩 與 Bo Γ — Se r ( Bz 1 ) ( 590 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) 及 Β 〇 c — Hi s ( To s ) ( 819 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) 之 偶 合 循 環 得 到0 . 7 2公 克 ·；' 此 樹 脂 進 行 方 案 1 之 步 驟 1 — 8 » 用 0 . 5 毫升醋 m 酐 於 20 毫 升 6 % D I PEA / 一一 氯 甲 烷 溶 液 處 理 榭 m B0分鐘 使 用 方 案 1 之 步 驟 10 — 1 4 清 洗 樹 脂 真 空 乾 燥 得 到0 . 5 6公 克 〇 此 呔—樹 脂 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 1 6 0 毫 克 粗 肽 此 胜 肽 如 宵 例3中 由 凝 膠 vpt, 3¾ 滹 純 化 產 生 70 毫 克 半 純 產 物 0 此 物 質 用 製 備件Η P L C 再 純 化 » 如 實 例 8 一 樣 ， 但 使 用 線 性 梯 度 2 5 — 35% « 產 生 2 3 .1 毫 克 白 色 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 八 α 物 經 HPLC均質化 » 得 到 E 確 之 胺 基 酸 分 析 Γ', F AB — MS Μ Η計 算 m 3545.8, 實 驗 值 35 4 5 .3 實 例 26 A c —- ί 0 -- Me A 1 a 1 » ϋ 1 υ 8 » L y s 1 2 N 1 e 1 7 ， A 1 a 1 G t A s P2 5 * 1, e u2 ! β * Ly S 2 V . 2 a ϊ VI P 環 ( Ly s2 1 A s P 2 ：& Ϊ 厂 A r —( SRQ I D N 0 : 44 ) NH ί> ) 之 製 備 ----------------- ------裝-------訂------線 (^.^^,.^"面>/ πώ菸項办塡舄本頁) -90 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） 81.9.20,000 ύ〇5β4β Λί； ΗΓ» 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（89 ) 實 例 20 之 Bo C — 九 肽 樹 脂 1 . 1 公 克 ( 0 . 4 毫 莫 爾 ) 於 應 用 牛 物 系 樽 型 4 3 0 A ( A p P 1 ί e d B i 〇 - S y St e m m o d e 1 430 A ) 胖 狀 合 成 器 卜. 接 受 固 相 合 成 * 如 實 例 8 ο 進 行 十 七 個 偶 合 循 環 » 各 循 H9 環 具 Bo C — A 1 a ( 378 毫 克 t 2 . 0 毫 莫 爾 ) j Ro C — A 1 a ( 3 78 毫 克 « 2 . 0 毫 m 爾 ) ， Bo c — N 1 e ( 462 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C 一 G 1 η ( 493 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) 1 Bo C — L y S ( 2 —— C 1 — Z ) ( 830 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) > Bo C — Ar g ( To s ) ( 856 奄 克 * 2 . 0 毫 Μ 爾 ) * Bo C — 1. 9 U ( 499 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) y Bo c — L y S ( 2 Cl Z ) ( 830 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c 一 Th Γ ( B z ! ) ( 61 8 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c — Ty r ( 2 * 6 — DCB ) ( 880 毫 克 * 2 · 0 毫 莫 爾 ) y Bo c - A s η ( 464 牽 克 * 2 . 0 毫 m 爾 ) * Bo c — A s P ( 0 c Hx) ( 630 毫 克 ， 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C Th r ( B z 1 ) ( 6 1 8 毫 克 t 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C. — Ph e ( 5 3 1 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) i Bo C — Va 1 ( 4 3 5 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) > Bo C — ή 1 a ( 378 毫 克 1 2 · 0 毫 Μ 爾 ) » Ro C — A s P ( 0 c Hx ) ( 6 30 毫 克 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ 得 到 1 . 2 公 克 Bo c — 二 十 —1— 肽 樹 脂 〇 本 樹 脂 1 . 1 公 克 ( 0 . 2 毫 莫 爾 ) 邰 份 進 行 兩 個 與 Bo C — S e r ( B 7, 1 ) ( 238 毫 克 0 . 8 奄 莫 爾 ) 及 Bo c — N — Me — A 1 a ( 1 6 3 毫 克 * 0 . 8 毫 莫 爾 ) 之 偶 合 循 環 y m 後 進 行 方 案 1 之 驟 1 — 8 1 用 Β0Ρ — C 1 ( 100 毫 克 j 〇. 2 毫 莫 爾 ) * 醋 m ( 2 3 毫 升 * 0 . 2 毫 莫 爾 ) 及 I) I PEA ( 1 4 0 毫 升 ♦ 0 . 4 毫 Μ 爾 » 於 20 毫 升 DMF 溶 液 處 理 樹 脂 1 小 時 〇 使 用 方 -91 一 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'犛） 81.9.20,000 -----------------------裝------，玎------^ Β(»五、發明説明（90) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 案 1 之 驟 10 — 1 4清 洗 樹 脂 * 真 空 乾 燥 得 到 0 . 95公 克 〇 什 呔 — 樹 脂 如 實 例 7 去 m 斷 得 到 2 4 5 毫 克 粗 呔 此 胜 肽 如 啻 例 中 由 凝 m m 纯 化 產 牛 2 4 5 毫 克 半 純 產 物 此 物 質 m 製 備 忡 HPI.C 再 純 化 ♦ 如 實 例 3 -- 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 2 5 — 3 5 % ί 產 生 3 3 .7 毫 克 白 色 t 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 U 物 經 Η P 1. C 均 質 化 » 得 到 丨F. 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 FAB - MS MH計 算 值 3 2 9 5 .9 * 實 驗 值 3 29 4 .5 實 例 27 A c — Γ Ω -- F — A 1 a 1 i G I u8 » Ly s 1 2 t N 1 e 1 V » A 1 a 1 3 t A s P2 & • L θ U2 〇 1 Ly s2 7 . 2 a ] 一— VI P 環 ( Ly S2 1. -> A s P2 S ) Γ A c —- ( SRQ ID N 0 ； 45 ) NH 2 ] 之 製 備 一 苯 甲 基 胺 樹 脂 ( 2 . 4 9公 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 爾 * 100 —_- 200 ASTH 締 » R i 〇 m e g a 1 接 受 方 案 1 之 固 相 合 成 如 實 例 2 〇 成 .丄. 俩 偶 合 循 環 » 各 單 環 具 Bo C — S ( 2 — C 1 — Z ) ί 3 , 3 2公 克 t 8 . 0 毫 m 爾 ) * Bo C — L e U ( 1 . 85 公 克 » 8 . 0 毫 Μ 爾 ) ♦ Bo c — As P ( 0F m ) ( 823 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C A s η ( 1 . 0 2公 克 » 4 . 4 毫 莫 爾 ) 9 Bo C — L e U ( 1 . 0 5 |公 克 1 8 . 0 毫 η 爾 ) 1 此 樹 脂 經 乾 燥 f 去 除 0 · 4 毫 莫 爾 0 完 成 .1. > J、 m 偶 合 循 環 » 各 單 環 具 Bo C 一 Ty Γ ( 2 6 DCR ) ( 2 . 52 毫 克 6 . 4 毫 莫 爾 ) Bo C - Ly S ( F m 0 C ) ( 1 . 8 7公 克 * 6 . 4 毫 莫 爾 ) » Bo C — Ly S ( 2 C 1 -- Z ) ( 2 . 6 5公 克 ♦ 6 . 4 毫 m 爾 ) 〇 本 樹 m m 後 用 方 案 2 之 步 驟 1 11 處 理 樹 脂 > 選 擇 性 去 m 斷 • 並 與 BOP ( I . 4 2公 克 ♦ 3 . 2 毫 莫 爾 ) 於 20 毫 升 1 % -92 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 W犛） 81.9.20,000 ------------------ ------裝------訂-------織 …"'''""•竹面 >/3"杯項冉填."本?!) 五、發明説明（91 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印絮 [HPRA / DMF溶液反應歷45分鐘，開氐（Kaiser)印三_ 分 析 為 陰 性 ο 樹 m 使 用 方 案 2 步 驟 13 — 16 清 洗 » 真 空 乾 燥 得 到 6 , 5 6 克 Bo c — 九 呔 樹 脂 O 本 樹 脂 1 . 6 4公 克 ( 0 . 4 毫 莫 爾 ) 部 份 於 應 用 生 物 糸 模 型 4 30 A ( A p pl i e d B i 0 - s y s t e m m o d el 430Α ) 胜 肽 合 成 器 上 接 受 固 相 合 成 1 如 寅 例 8 ο 進 行 十 三 次 偶 合 循 環 » 各 循 環 具 Bo C — ή 1 a ( 378 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 爾 ) ， Bo C — A 1 a ( 37 8 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c — Ν 1 e ( 462 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) > Bo c — G 1 η ( 493 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — Ι,ν ( 2 Cl — Z ) ( 830 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C - Ar r ( To s ) ( 8 5 R 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — L e υ ( 499 牽 克 * 2 · 0 毫 莫 爾 ) i Bo C 一 Ly S ( 2 C 1 --- ζ ) ( 830 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) t Bo C — Th Γ ( Bz ] ) ( 6 1 8 毫 克 2 . 0 毫 M 爾 ) » Bo C — Ty Γ ( 2 ♦ 6 — DCB ) ( 880 豪 克 1 2 . 0 毫 M 爾 ) * Bo c — As η ( 464 毫 克 • 2 . 0 毫 莫 爾 ) 4 Bo c — As P ( 0c Hx ) ( 6 30 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — Th Γ ( Bz 1 ) ( 6 1 8 毫 克 » 2 . 0 毫 轉 爾 ) 得 到 Bo c — 二 十 —· 狀 樹 脂 ° 本 樹 m o . 64公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 進 行 次 偶 合 循 環 * 各 具 Bo c — P — F —- Ph e ( 283 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — Va 1 ( 21 8 毫 克 * 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C 一 A I a ( 1 89 毫 克 » 1 . 0 毫 m 爾 ) Bo C — A s P ( 0c Hx ) ( 31 5 毫 克 1 1 . 0 毫 Μ 爾 ) 1 Bo C — S e r < B z 1 ) ( 2 95 毫 克 ， 1 . 0 毫 莫 爾 ) 及 Bo c — Hi s ( To s ) ( 81 8 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) ο 此 樹 一 9 3 — ""'""•••''开而之”^^麥^，办塡."本π、) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Afi
HG 五、發明説明（92) _旨_行方案1之步驟1 — 8 ，用0.5毫升醋酸酐於20毫升 6 % D I P R A /二氯甲烷溶液處理樹脂6 0分鐘。使用方案1 之步驟1 0 - 1 4清洗樹脂，真空乾燥得到0 . 6 9公克。 此呔一樹脂如實例7去阻斷得到2 2 4毫克粗呔。此胜肽 如實例3中由凝膠過濾純化產生2]3毫克半純產物。此物 皙用製備性Η P L C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 2 7 — 3 7 %，產牛7 0 . 5毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPI.C均曹化，得到正確之胺基酸分析· FAB - MS : ΜΗ計算 堉 3 3 Γ) 5 . 8，實驗值 3 3 6 5 . 6 . 實例28
Ac -— 「1 - Nale，Glu8，Lys12 . Nle17 ，Alaie ，
Asp25 ，Leu2e ，Lys2Y.28，Ala20-31〕 - V I P 環（ I vs21 ^ Asp25 ) 「Ac— ( SEQ ID No ： 46)—關2 〕之 製備 啻例2 7之B o c -二十二肽樹脂1 . 2 8公克（0 . 2毫莫爾） 部份進行如實例2 7之六次偶合循環，但第一循環中之B 〇 c -P — F — Phe 由 Βο(· — INal (315 毫克，1.0 毫莫爾） 取代。此樹脂進行方案1之步驟1 - 8 ，用0 . 5毫升醋酸 酐於2 0毫升R % [)丨P R A /二氯甲烷溶液處理樹脂6 0分鐘。 使用方案1之步驟1 0 — 1 4清洗樹脂，真空乾燥得到1 . 4 1公 此狀-樹脂如宵例7去阴斷得到4 2 0毫克粗肽。此胜肽 如實例2中由凝膠過滤純化產生3 0 5毫克半純產物。此物 β用製備性HP LC再純化，如實例3 —樣*但使用線性梯度 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------- ------裝------訂------緩 ί清电閲.*.'''!背*之;1*麥項冉填寫本頁) Βί； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（93) 2 5 一 3b% • 產 生 66 .9 毫 克 白 色 9 非 晶 形 粉 末 ο 此 化 合 物 經 HPl.Cft 質 化 1 得 到 ΪΗ 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 F AB — MS : MH計 算 俏 3 3 9 8 .8 t 宵 驗 值 3 3 9 8 .8 〇 實 例 29 A 〇 r G 1 u8 i P — NH P — Ph e1 Ο » Ly s 1 2 1 Ν 1 e 1 Ύ A 1 a 1 0 « As P2 5 * L e u2e » Ly s2 •7 · 2 8 J V IP 環 ( 1 y S2 1 — A s P2 B ) Γ ft c ( SEQ I D N 0 47 ) NH 2 ) 之 製 備 實 例 27 之 Bo c — 九 狀 樹 脂 1 . 64公 克 ( 0 . 4 毫 莫 爾 ) 部 份 於 m 用 牛 物 系 椹 型 430 A ( A p Pi i e d B i 〇 - s y s t e m m 〇 d el 430 A ) 胜 肽 含 成 器 h 接 受 固 相 合 成 » 如 實 例 8 ΰ 進 行 九 次 偶 合 循 環 i 各 循 環 具 Bo C 一 A 1 a ( 378 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) Bo C 一 A 1 a ( 37 8 毫 克 $ 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — N 1 e ( 462 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) t Bo C 一 G 1 η ( 493 毫 克 » 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C — iy S ( 2 —— C 1 — Ζ ) ( 830 毫 克 * 2 · 0 毫 莫 爾 ) f Bo C Ar g ( To s ) ( 856 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — L e u ( 4 99 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — L y S ( 2 ―― C 1 - Z ) ( 830 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Th Γ < B z 1 ) ( 6 1 8 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) * 得 到 2 . 2 公 克 Bo C — 十 八 樹 脂 O 本 樹 脂 1 . 1 公 克 ( 0 . 2 毫 莫 爾 ) 部 份 進 行 十 次 偶 合 循 環 * m 循 環 具 Bo c — P NH ( 41 5 毫 克 2 · 0 毫 莫 爾 ) ) Bo c — A s η ( 5 1 2 毫 克 » 2 . 2 毫 莫 爾 ) » Bo c — A s P ( 0〇 Hx ) ( 620 毫 克 « 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo c Th r ( B ζ 1 ) ( 620 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) t Bo c — Ph e ( 532 毫 克 * 2 · 0 -95 - (':ίΓ-:ΰ,"ΐΛ,>/ rv.u'iI?!冉增：:ti本π、) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81,9.20,000 ΛΓ, ΛΓ, -Ala (378 毫克，2.0 毫 B30 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) , 毫 m 爾 ) 及 Bo c — N -- Me 一 ) 0 此 樹 m 進 行 方 案 1 之 步 於 20 毫 升 R % D I PEA / 二 氯 用 方 案 1 之 步 驟 10 — 1 4清 洗 丨比 狀 — 樹 脂 如 實 例 7 去 阻 如 官 例 .Ί 中 由 凝 P 過 m 純 化 曹 闬 脚 備 忡 HPLC 再 純 化 如 2 2 — 32¾ * 產 牛 60 .9 毫 克 白 HPLC 均 m ίκ * 得 到 W. 確 之 胺 堉 3 3 4 6 .9 » 宵 驗 價 3 3 4 6 .8 1: ‘ 實 A c. — ί G 1 u8 * P — M e ―― Ty r 1 « A s Ρ2 5 » L e U2 » l-y s2 1 . A s P2 5 ) r A c ( SRQ i D N 啻 例 29之 Bo C. — 十 八 肽 樹 份 進 行 如 實 例 29 之 十 偶 合 P ----- ΝΗ (CBZ ) Ph e 由 Bo C 0 . 5 毫 m 爾 ) 取 代 ο 此 樹 脂 0 . 5 毫 升 醋 酸 酐 於 20 毫 升 6 榭陏6 0分鎳。使用方案1之 五、發明説明（94 )毫莫爾> ，Boc — Val (436毫克，2.0毫奠爾），Boc ------------------------^------.玎------^ (-'"問"-1^'(1,>/ :'!-负項冉塡寫本1!') 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 莫爾），Boc —Asp(OcHx)( Boc —Ser (590 毫克，2.0 A 1 a ( 1 . 6 4公克，4 . 0毫莫爾 驟1 一 8 *用0.5毫升醋酸酐 甲烷溶液處理樹脂6 0分鐘。使 樹脂，真空乾燥得到1 . 4 5公克 斷得到5 8 0毫克粗肽。此胜肽 產生4 0 0毫克半純產物。此物 宵例3 —樣，但使用線性梯度 色，非晶形粉末。此化合物經 基酸分析。F A B - M S : Μ Η計算 例30 ° > I. y s 1 2 ' N 1 e 1 7 > ή 1 a 1 s 28 ] —VIP 環（L y s 2 1 〇 o : 4 8 > - N H 2 〕之製備 脂1 . 1公克（0 . 2毫莫爾 > 部 循環，但第一循環中之B 〇 c --Ο — M e — T y r ( 1 4 8 毫克， 進行方案1之步驟1 一 8 ，用 % D I P E A /二氯甲烷溶液處理 步驟10 — 14清洗樹脂，真空乾 96 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 塗） 81.9.20,000 五、發明説明（” ΛΓ, R(i 經濟部中央標準局員工消費合作社印f m 得 到 1 . 4 5公 克 〇 此 肽 — 樹 脂 如 實 例 7 去 咀 斷 得 到 5 55 毫 克 粗 肽 - 此 胜 呔 如 實 例 3 中 由 凝 膠 過 滤 純 化 產 生 460 毫 克 半 純 產 物 c. 此 物 質 用 製 備 性 HPLC 再 純 化 » 如 實 例 3 -- 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 2 5 — 3 Γ) % I 產 牛 15 2. 9 毫 克 白 色 1 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 m Η P L C 均 曹 化 得 到 iF. 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 F AB 一 MS ; ΜΗ計 算 偵 3 3 6 1 .9 * 實 驗 值 3 3 6 1 .7 〇 實 例 3 1 A c …― r P F --- Ph ee ♦ G 1 U8 * 1 y s 1 2 * N 1 e 1 Ύ « A 1 a 1 0 » A r Ρ2 5 « 1. e u2 s * Ly s2 V . 2 8 ] V I Ρ 環 ( Ly s 2 1 A s ρ 2 ) Γ Ac < SRQ I D Η 0 : 49 ) ----- NH 2 1 之 製 備 啻 例 17 之 Bo C — 九 肽 樹 脂 1 . 2 公 克 ( 0 . 2 毫 莫 爾 ) 部 份 於 用 牛 物 系 模 m 4 30 A ( A ρ pi i e d B i 〇 - s y s t e m m 〇 d el 430 A I ) 胜 狀 合 成 器 h 接 受 固 相 八 π 成 » 如 實 例 8 〇 進 行 十 -二 次 偶 合 循 環 » 各 循 環 具 Bo C — A 1 a ( 378 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C 一 A 1 a ( 378 毫 克 « 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — N 1 e ( 4B2 毫 克 « 2 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — G 1 η ( 493 毫 克 2 . 0 毫 M 爾 ) 1 Bo Γ — Ly S ( 2 — C 1 -- Z ) ( 830 毫 克 1 2 . 0 毫 M 爾 ) > Bo C — Ar g ( To s ) ( 856 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — L e U ( 499 毫 克 t 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — i v r ( 2 -- C 1 —— Z ) ( 830 毫 克 1 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — Th Γ ( R z 1 ) ( 61 8 毫 克 • 2 . 0 毫 m 爾 ) > Bo C — Ty r ( 2 9 fi — DCB ) ( 880 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — A s η ( 4R4 毫 克 > 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo c — A s P ( 0c Hx ) ( 630 毫 · ^1裝 . 線 (^""••."rrfu>/ ::1"麥項冉塡."本") -97 - 衣紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局g工消費合作社印f Λ 6 ΗΓ. 五、發明説明（96 ) 克，2.0 毫莫爾），Boc Thr(Bzl) (618 毫克，2.0 毫莫 爾），得到B 〇 c —二十二肽樹脂· 本樹腊0 . 6 5公克< 0 . 1毫莫爾 > 部份進行如實例2 7之六 次偶合循環。此樹脂進行方案1之步驟1 一 8 ，用0 · 5毫 升醋酸酐於20毫升6 % DIPEA /二氯甲烷溶液處理樹脂 6 0分鐘。使用方案1之步驟〗0 — 14清洗樹脂，真空乾煉得 到0 . 8 5 6 公克_ 此肽-樹脂如實例7去阻斷得到5 5 0毫克粗肽。此胜呔 如實例3中由凝膠過濾純化產生225毫克半純產物。此物 質用製備性Η P L C再純化，如賁例3 —樣，但使用線性梯度 27 - 37%，產生80.9毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 Η P L C均質化，得到正確之胺基酸分析。F A Β — M S : M H計算 值 3295.9，實驗值 3396.7。 實例32 Ac — [ 1 ~ Η a 10 - L y s 1 2 ’ N 1 e 1 7 * A 1 a 1 e ’ Asp25 · L e u 2 e ，L y s2 7 · 2 8〕 VIP 環（Lys21 — Asp25 > 〔Ac — (SEQ ID No : 50) — 〕之製備 實例3 1之B o c -二卄二呔樹脂0 . 6 5公克（0 . 1毫莫爾） 部份進行如實例2 7之六次偶合循環，但第一循環中之B 〇 c —p — F-- Phe 由 Boc — 1. -— Nal (315 毫克，1.0 毫莫 爾）取代此樹脂進行方案1之步驟1 - 8 ，用0 . 5毫升 醋酸酐於2 0毫升6 % D ]: P E A /二氯甲烷溶液處理樹脂6 0分 鐘 使用方案1之步驟〗〇 — 1 4清洗樹脂，真空乾燥得到 0.801 公克： ------------------ ------^------，玎------線 ί1-"1""-"'''·^''""•""贺項再場巧本") -9 8 — 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ^05846 Λ 6 ΒΓ, 五、發明説明（97 ) (-^"-.'^^，-•"^私^再碣寫本^,' ) 此狀-樹_如實例7去阱斷得到2 5 0毫克粗肽。此胜肽 加啻例：彳中由凝膠過嫌純化產牛1 8 8毫克半純產物。此物 霄用製備性Η P L C再純化，如實例3 —樣*但使用線性梯度 2 7- 3 7%，產牛28.0毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPLC均質化，得到ίΕ確之胺基酸分析。FAB — MS : ΜΗ計算 倌 3 3 2 7 . 9，宵驗值 3 3 2 8 . 5 ' 實例33 A。 「Ala2，GU8，l,ys12 ，Nle17 ，Ala19 ，Asp2e ， leu2e ，l.ys2.7·28，GIy20.30，Thr31 〕- VIP 環（ I,vs21 ^ Asp25 ) [Ac— (SEQ ID No : 51) -- NH2〕之 製備 二苯甲華胺酸酯（1 . 1公克，0 . 5奄莫爾，2 0 0 — 4 0 0 A S T Μ篩，B i 〇 m e g a ]接受方案1之固相合成，如實例2 | 完成十=俩偶合循環，如實例2 4，但第一循環中之Boc — AU 由 Boc -Thr (Bzl > (619 毫克，2.0 毫莫爾）取 代，第二循環中之B 〇 c — A I a由B 〇 c — G 1 y ( 3 5 0毫克， 2.0毫莫爾）取代，第三循環中之Boc - Ala由8〇(；-G U ( 3 5 0毫克，2 . 0毫莫爾）取代，得到2 . 0 3公克B 〇 c —十Η呔樹脂。 本樹脂1 . 2 2公克（0 . 3毫箅爾）部份於應用生物糸模型 430Α (Applied Bio-system mode丨 430Α )胜狀合成器上 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 接令固相合成，如實例8 。進行如實例2 4之十六次偶合循 環，彳日第+ —循環中之Boc — Asp(OcHx) *Boc — fi 1 » ( B 7 Π ( 6 7 5毫克，2 . 0毫莫爾 > 取代，得到1 · 9 5公克 -99 - 81.9.20,000 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印S衣 ΗΓ> 五、發明説明（98 ) Bor —二-f 九呔樹 本榭脂0.975公克（0.〗5毫莫爾 > 部份進行兩個與Boc -Ala <378 毫克，2.0 毫莫爾）及 Boc - His(Tos)( 8 1 9毫克· 2 . 0毫莫爾）之偶合循環，得到1 . 〇 5公克。然 後進行方案1之步驟1 一 8 ，用0.5毫升醋酸酐於20毫升 R % IH P E A /二氮甲烷溶液處理樹脂6 0分鐘。使用方案1 之步驟1 0 - 1 4清洗樹脂，真空乾燥得到0 . 8 9 7公克 什狀-樹_如實例7去阻斷得到2 7 0毫克粗肽|此胜肽 如宵例3中由凝膠過濾純化產生1 5 0毫克半純產物。此物 質用製備件Η P丨,C再纯化，如宵例3 _ ·樣，但使用線性梯度 24 - 34% *產牛2 8 . 7毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HP1.C均質彳h，得到正確之胺基酸分析。> FAB — MS : ΜΗ計算 堉 3 5 4 7 . 9，實驗俏 3 5 4 β . 9。 實例34 hr'— 「Glu8* i, y s 1 2 > N 1 e 1 7 ，Ala10 ，Asp25 ，L e u 2 e -I.ys27·28* Gly20·30- Thr31] VIP 環（I, y s2 1 Θ Asp2B ) 「A c - (SEQ ID No : 5 2) - N H 2 ]之製備 宵例3 3之B 〇 c -二卜九樹脂0 . 9 7 5公克（0 . 1 5毫莫爾） 部份進行二次偶合循環*如實例3 3，但第u循環中之B 〇 c -AU由Boc — Ser(Bzl) (590毫克，2.0毫莫爾）取代 ，得到0 . 9 1 5公克' 1比呔一樹脂如苜例7去阻斷得到3 0 3毫克粗肽。此胜狀 如宵例3中由凝P過濾純化產生1 8 0毫克半純產物。此物 曹用製備忡Η P I. C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 ----------------- ------裝------訂------缝 (^^^面之：;,*荠項#塡寫本W ) -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 五、發明説明（9 9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 5 — 35% » 產 生 42 .8 毫 克 白 HP Ι.Γ J*I 雪 化 t 得 到 iH 確 之 胺 堉 3 56 3 .9 » 實 驗 堉 3 5 6 2 .6 〇 實 A c — r A l a 2 » G I U8 > L y s1 2 1, e ϋ2 e Ly s2 V , 2 8 Ί - V I P ( SFQ I D N 0 52 ) — HH i? 宵 例 20之 Bo C — 九 呔 樹 脂 於 用 牛 物 系 椹 4 30 A ( A p 4 30 A ) 种 肽 合 成 器 L 接 受 固 次 偶 八 ri 循 環 * 各 循 環 具 Bo C 潑 } * Bo r — A I a ( 37 8 毫 N I e ί 4 62 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 1 2 . 0 牽 m 爾 ) 9 Bo Γ — l-y 1 2 . 0 毫 m 爾 ) t Bo c. - Ar 爾 ) * Bo c — L e u ( 499 毫 l，y s ( 2 - C ] Z ) ( 830 Th r ( Bz ] ) ( 6 1 8 毫 克 t 2 » 6 DCB ) ( 880 毫 克 ( 46 4 毫 克 y 2 · 0 毫 莫 爾 ) ♦ 2 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C — Th 爾 ) ♦ Bo c — Ph e ( 5 3 1 毫 Vs I ( 435 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 t 2 · 0 毫 m 爾 ) i Bo C. —— As 色，非晶形粉末。此化合物經 基 酸 分 析 O FAB MS ： MH計 算 例 3 5 » N 1 e1 7 * A 1 a 1 Q * As p2 & 1 環 ( Ly s2 1 — As P2 5 ) Γ Ac — ] 之 製 備 0 . 2 7公 克 ( 0 . 1 毫 莫 爾 ) 部 份 p 1 i e d B i O - s y s t e m m od e 1 相 △ ΠΙ 成 1 如 實 例 8 O 進 行 十 九 — A 1 a ( 37 8 毫 克 ， 2 . 0 毫 莫 克 * 2 · 0 毫 莫 爾 ) i Bo c — 爾 ) « Bo c — G 1 n ( 493 毫 克 S ( 2 — Cl ——— Z ) ( 830 毫 克 g ( To s ) ( 856 毫 克 » 2 . 0 毫 莫 克 > 2 . 0 毫 m 爾 ) Bo c — 毫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) > Bo C — 2 . 0 毫 M 爾 ) t Bo c — Ty r ( t 2 . 0 毫 莫 爾 ) 9 Bo c — A s η » Bo c — G 1 u ( B z 1 ) ( 675 毫 克 Γ ( fiz 1 ) ( 6 1 8 毫 克 ♦ 2 . 0 毫 莫 克 * 2 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c — 爾 ) Bo c — A 1 a ( 378 毫 克 P ( 0c Hx ) ( 630 毫 克 t 2 . 0 毫 10 1- (^""--'ΐ'".,/ :;,"?麥項再填"本-?!、) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 ί ) 81.9.20,000 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 B(; 五、發明説明（1(^ «爾），Boc — Ser(Bzl) <590 毫克，2.0 毫莫爾）及 B 〇 r — Hi s ( T 〇 s > ( 8 1 8毫克，2 · 0毫莫爾），得到一二十 八狀樹陏。 本樹脂進行方案〗之步驟1 - 8 ，用0.5毫升醋酸酐於 20毫升fi%IHPRA /二氛甲烷溶液處理樹脂60分鐘。使用 方案1之步驟1 0 — 14清洗樹脂 > 真空乾燥得到0 . 5 0 6公克 此肽一樹脂如實例7去阻斷得到1 60毫克粗肽。此胜呔 如啻例.3中由凝膠過濾純化產生100毫克半純產物。此物 曹用製備件Η P丨,C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 2 5 - 3 5 9^，產牛2 7 . 1毫克甶色•非晶形粉末。此化合物經 HPLC均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB _ MS : ΜΗ計算 信 3 3 31 .9，啻驗堉 33 3 2 . 0。 實例36 A r — Γ p -- N H Phe10 * L y s 1 2 · K 1 e 1 7 * Ala1® ’
Asp25 ， Ι』υ2β ， Lys27.28] - VfP 環（Lys21 —Asp25 )「Ar· ( SRQ [ 1) No : 54 > — ΝΗ2 ]之製備 實例1 7之B 〇 c -九狀樹脂0 . 6公克（0 . 1毫莫爾）部份 於應用牛物'系横型 4.30A (Applied Bio-system model 4 3 0 A)胜狀合成器h接受固相合成，如實例8。進行九次 偶合循環，如實例2 3，得到0 . 7 2毫克B 〇 c —十八肽樹脂。 仕樹_進行一次與Boc — p - NH ( CBZ > — Phe ( 166毫克 ，0 . 4毫草爾）之偶合，得到0 . 7 9毫克B 〇 c —十九樹脂： 此樹陏於應用牛：物系模型430A (Applied Bio-system -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 W釐） 81.9.20,000 -----------------------^------,玎丨_丨，---^ ί-"^Λ-打初>/ ';,"贤項冉塡.^本7!) Λ 6 ΗΓ. 五、發明説明（101) m o d ρ 1 4 3 0 A )胜肽合成器h接受固相合成，如實例8。進 行九欠偶合循環，如實例2 3，得到0 . 7 2毫克B 〇 c —十八肽 榭陏。丨比樹脂於應闬牛物系模型4 3 0 A ( A p p 1 i e d R i o m t e m m o d e丨4 3 0 A ) W肽合成器上接受固相合成， 如啻例8。進行九次偶合循瑁，個具B o c — A s η ( 4 6 4毫 克，2 ' 0 毫》爾），B 〇 c - A s f> ( 0 (、Η X > ( 6 3 0 毫克，2 . 0 奉草酾），Boc-Thr ( B z 1 ) (618毫克，2.0毫莫爾 -'Π 而 ;£· f 塡 寫 Τί )，Boo — P h (435毫克， 2 . 0毫草爾） (53 1毫克，2.0毫莫爾），Boc .0 毫莫爾），Boe—A]a (378 毫 B 〇 c - A s p ( 0 c Η X ) (630 毫克，2. 爾 > > Β ο (，一 S p r ( Β ζ I ) ( 5 9 0 毫克，2 . 0 毫莫爾） 一 H i s ( T 〇 s > ( 8 1 8 毫克，2 . 0 毫莫爾），得到 0 . 9 1 -Va 1 克， 0毫莫 及B 〇 c 公克。 裝 木樹陏進行方案1之步驟〗-8 ，用0 . 5毫升醋酸酐於 2 0辜升R % 1)丨P K A / 一.氯甲烷溶液處理樹脂6 0分鐘。使用 方案1之步驟1 0 - 1 4清洗樹脂*真空乾燥得到0 . 8 5公克。 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ft呔-樹脂如實例7去阻斷得到3 5 0毫克粗肽 此胜呔 如啻例2中由凝P過瀘純化產牛：1 3 8毫克半純產物。此物 霄用製備件HP1X再純化，如實例3 —樣*但使用線性梯度 2 5 - 35% *產生2 5 . 2毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 ΗΡΚΠ均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB — MS : MH計算 堉 3 2 7 6 . 9，實驗值 3 2 7 6 . 2。 實例3 7 Η 1 A l rn CCH3 — Ty「 織 103 81.9.20,000 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）
BG 五、發明説明（10? -'-'t問-..--7而之：:,-莽項再塡寫本7'·、) A s P 2 5 ，V a 1 2 β ，T h r 2 8 ] — V I P 環（L y S 2 1 A s P 2 5 ! Ac - ( SRO ID No ： 5 5) N H ?〕之製備 二呆甲蓽胺樹醋（0 .〗2 5公克，0 · 1毫莫爾，100 — 200 ASTM 篩 » B i 〇 m eg a 1 接 受 方 案 1 之 固 相 合 成 y 如 實 例 7T. 成 九 俩 偶 合 循 環 » 各 單 環 具 Bo C — Th Γ ( Β ζ 1 ) ( 309 毫 克 » 1 . 0 毫 m 爾 ) 4 Ro C — L e U ( 267 毫 克 * 1 . 0 毫 莫 爾 ) » Va I » Bo C — Va 1 ( 2 1 7 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 莫 爾 ) I Bo r — As Ρ ( 0F m ) ( 21 2 毫 克 0 . 5 毫 莫 爾 ) i Bo c — As η ( 255 毫 克 » 1 . 1 毫 η 爾 ) « Bo C — L e U ( 249 毫 克 * 1 . 0 毫 Μ 爾 ) 及 Bo 0 一 m ---- 0CH.·, Ty r ( B ζ 1 ) ( 80 毫 克 * 0 . 2 毫 m 爾 ) 1 Ro C — 1. y S ( F m 0 c ) ( 234 毫 克 1 0 . 5 毫 莫 爾 ) > 及 Bo 0 — u S ( 2 C 1 - Ζ ) ( 41 5 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 m 爾 ) 0 本 樹 脂 m 1 · 後 用 方 案 2 之 步 驟 1 —— 1 1 處 理 樹 脂 » 選 擇 性 去 阳 斷 » 並 與 R0P ( 1 3 2 毫 克 t 0 . 3 毫 莫 爾 ) 於 10 毫 升 1 % η τ PR A / DMF 溶 液 反 gfc 懕 歷 3 . 5 小 時 » 開 氏 ( Ka is e r ) 印 -二 m 分 析 為 陰 性 〇 此 樹 脂 用 方 案 2 之 步 m 13 一 16 清 洗 〇 m 行 + 九 俩 偶 八 ΙΊ 循 環 » 各 循 環 具 Bo C — A 1 a ( 189 毫 克 f 1 . 0 毫 m 爾 ) * Bo C — A 1 a ( 189 毫 克 1 . 0 毫 莫 爾 ) i Ro C — N 1 e ( 2 3 1 毫 克 * 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C — G 1 η ( 270 毫 克 1 1 . 1 毫 莫 爾 ) * Bo c — I.y S ( 2 — Cl Z ) ( 41 5 毫 克 1 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo c Ar g ( Τ 〇 S ) ( 428 毫 克 » 1 . 0 毫 Μ 爾 * 9 Bo C — L e U ( 26 7 毫 克 9 1 . 0 毫 莫 爾 ) ， Ro c — I. γ S ( 2 Γ 1 Z ) ( 4 1 Γ) 毫 克 » 1 0 毫 莫 爾 ) » 經濟部中央標準局員工消費合作社印f -104- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS)甲4覘格（210 X 297公釐）
Hf； 五、發明説明（10Ϊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印f
Ro C — Th Γ ( Bz 1 ) ( 3 1 0 毫 克 « 1 . 0 毫 奠 爾 ) » Bo C — Tv r ( 2 R [)CB ) ( 220 毫 克 0 . 5 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — A s n ( 2 36 毫 克 9 1 . 0 毫 莫 爾 ) « Bo C — As P ( 0c Hx ) ( 3 1 5 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo C Th r ( Β z 1 ) ( 3 1 0 毫 克 » 1 . 0 牽 η 爾 } * Bo C — Ph e ( 265 毫 克 > 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Ro c — Va 1 ( 21 7 毫 克 » 1 . 0 毫 m 爾 ) » Bo C — A 1 a ( 1 89 毫 克 i 1 . 0 毫 莫 爾 ) ♦ Bo C — As P ( 0 c Hx ) ( 31 5 毫 克 * 1 . 0 毫 m 爾 ) Bo C — Se Γ ( Β z 1 ) ( 2 95 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) * Bo c — Hi s ( To S ) ( 409 毫 克 1 1 . 0 毫 莫 爾 ) ο 然 後 進 行 方 案 1 之 步 驟 1 — 8 » 用 0 . 5 毫 升 醋 酸 酐 於 10 毫 并 B % D Ϊ PRA / 氯 甲 溶 液 處 理 樹 m 60分 鐘 c· 使 用 方 案 1 之 步 驟 10 — 14 清 洗 樹 脂 » 真 空 乾 燥 * 得 到 0 . 81 4 公 ιί-h 狀 — 樹 脂 如 啻 例 7 去 m 斷 得 到 265 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 啻 例 中 由 凝 m 4JH. m 純 化 產 生 150 毫 克 半 純 產 物 c 此 物 曹 用 製 備 性 HPKC 再 纯 化 如 寅 例 8 一 樣 * 但 使 用 線 性 梯 度 2 3 — 33% 1 產 牛 8 . 1 毫 克 白 色 t 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 ΗΡΙ.Γ 均 質 化 * 得 到 if 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 F AB — MS ΜΗ計 算 憤 3 207 .8 » 宵 驗 堉 3 3 0 6 .8 賁 例 3 8 A r -- Γ l.y s 1 2 ♦ N 1 e 1 Ύ ♦ A 1 a 1 〇 » ΓΠ 一 F — L Ty r 2 2 » A s P2 ：5 * Va 1 2 ：C5 » Th P 2 β 3 — VI P 環 ( L y s2 ：1 — A s Ρ 2 5 ) r A c ( SEQ ί Π N 0 ： 5 6 ) — NH 2 —1 之 製 備 二笨甲基胺樹脂（0 . 1 2 5公克，0 . 1毫莫爾，1 0 0 — -105- 本紙張又度適用中國國家標苹（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------- --------裝------訂------ (^''""'"^•'"."''"ΐ^# 塡"本7|0 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 〇 4) 200 ASTM 篩 t B i 0 IB eg a 1 接 受 方 案 1 之 固 相 △ η 成 ♦ 如 實 例 2 完 成 ___. 十 八 個 偶 △ n 循 環 9 如 宵 例 3 7 但 第 七 循 環 中 之 Bo c 一 m -- n c η s Ty r ( Bz 1 ) 由 Bo C — m —— F —- DL — Tv r ( Rz 1 ) ( 78 毫 克 » 0 . 2 毫 莫 爾 ) 取 代 I 得 到 0 · 754 公 克 Ith 肽 — 樹 3旨 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 254 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 宵 例 3 中 由 凝 膠 過 滤 純 化 產 生 11 4 毫 克 半 純 產 物 〇 此 物 曹 用 製 備 件 HPLC 再 純 化 如 實 例 3 -一 樣 * 但 使 用 線 性 梯 度 27 — 37¾ ， 產 生 1 5 .1 毫 克 白 色 % 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 HPI.C 均 質 化 t 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 0 F AB — MS 二 MH 計 蓴 堉 3295 .7 ， 實 驗 值 3 2 9 5 .8 實 例 39 A c -- r l.y s 1 2 * N 1 e1 7 < A 1 a 1 » » rn — 0CH3 —- Ty r 2 2 > A s P2 & * L e u2 Θ * Ly s 2 .7 , 2 S 1 - V T P 環 ( L y s 2 1 — A s p 2 5 ) r A(> -- ( SRQ I D N 0 - 5 7 ) NH 2 ] 之 製 備 一 甲 蓽 胺 樹 m ( 0 . 1 2 5 公 克 0 . 1 毫 莫 爾 » 100 — 200 ASTM 篩 » B i 0 C h e in ] 接 受 方 案 1 之 固 相 合 成 » 如 實 例 2 完 成 二 + 八 侗 偶 合 循 環 » 如 實 例 37 » 但 第 一- 循 環 中 之 Ro c — Ty r ( B z 1 ) 由 Bo (、 — Ly S ( 2 - C 1 — Z ) ( 415 毫 克 1 1 . 0 毫 尊 爾 ) 取 代 1 第 — 循 環 中 之 Bo e — L e U 由 Bo C — l，y ( 2 一 C 1 —- Z ) ( 4 1 5 毫 克 ♦ 1 . 0 毫 莫 爾 ) 取 代 * 第 一 循 環 中 之 Bo C — Va 1 由 B 〇 C — L e IJ ( 268 毫 克 1 1 . 0 毫 M 爾 ) 取 代 » 第 十 一 循 環 中 之 Bo C — A s ,P ( 0c Ηχ ) 由 Bo ，C 一 G 1 U ( 0 …一 B 7· I ) ( 3 37 毫 克 * 1 . 0 毫 莫 爾 ) 取 代 » 得 一 106 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------------^------‘玎-------線 ί-ι^.ώ"'"之：ϊν-f 項 #塡寫本τ,:) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΛΓ,
Hfi 五、發明説明（L〇5) 到0 . 9 0公克'
Ift呔一樹脂如實例7去眼斷得到2 7 0毫克粗肽。此胜呔 如窖例3中由凝膠過濾純化產生1 5 5毫克半純產物。此物 曹用備件Η P丨,C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 2 5 - 3 5 %，產牛2 9 . 6毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 ΗΡΙ,Π均質化，得到正確之胺基酸分析。F ΑΒ - MS : ΜΗ計算 堉 3 3 7 7 . 9，實驗悄 3 3 7 7 . 9。 實例40
Ac「Glua, Lys12 > K 1 e17 ' Ala10 ，m — F--L — T y r 2 2 ，A s p 2 5 ，L e u 2 e ，L y s 2 7 . 2 8〕 - \Π P 環（L y s 2 1 ^ Asp25 ) 「Ac— (SEQ ID No : 5 8> — N H 2 〕之製備 二笨甲蓽胺樹脂（0 . 1 2 5公克，0 . 1毫莫爾，1 0 〇 — 2 0 0 A S T Μ篩，B i 〇 c h e m Ί接受方案1之固相合成，如實例 2 :完成二+八個偶合循環，如實例39，但第七循環中之 R 〇 (· — m D C Η 3 - Tyr(Bzl)由 Boc — m - - p --- 〇 L - T γ r ( B z H ( 7 8毫克，0 . 2毫莫爾）取代，得到0 . 8 3公克。 此呔一樹脂如實例7去阴斷得到2 4 0毫克粗肽。此胜狀 如首例2中由凝P過滤純化產生1 0 0毫克半純產物此物 朁用製備性Η P丨,C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 2 5 — ,35 %，產生3 7 . 2毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPI.C均質化，得到ιΕ確之胺基酸' 分析。FAB — MS : ΜΗ計算 堉3 3 H 9，宵驗值3 3 β 5 . 8。 實例41 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 --------------------裝-------玎------ (^^^-.^:::曲 >/ ,:1"赉項再塡·"本頁) Λ 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1Q6) Ar fAla8* i.ys12 > N 1 e17 * Ala10 ，m —. F L — Tvr22 ，Asp25 ，Leu2S ，Lys27·28] -- V IP 環（L y s 21 Asp2& ) 「Ac - (SEQ ID No : 59) — NH2 〕之製備 二笨甲蓽胺樹脂（〇 . 1 2 5公克，0 . 1毫莫爾，1 0 0 — 200 ASTM篩，Biochem 1接受方案1之固相合成，如實例 2 .完成二十八俩偶合循環，如實例3 9，但第五循環之 Boc - Asn由Boc — Ala (18 9毫克，1.0毫莫爾）取代 ，第七俩循環中之 Bo(、一m-- OCH3 --Tyr( Bzl)由 Boc — Tvr (2 - 6 - DCB ) (440 奄克，1.0 毫莫爾 >，第二 f- 一循環中之 Boc — G 1 u ( OBz I )由 Boc — /U a (189 毫克 ，1 . 〇毫草爾）取代，得到0 . 8 5公克。 1比肽-樹脂如實例7去眼斷得到2 5 5毫克粗肽。此胜狀 如啻例3中由凝膠過_純化產牛1 1 2毫克半純產物此物 質用恝備件Η P IX再纯化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 ? Γ> - 3 5 %，產生1 2 . 0毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 Η P L C均質化，得到ΐ確之胺基酸分析 F A Β — M S : Μ Η計算 堉 3 2 4 Γ) . 8，啻驗值 3 2 4 6 . 7。 實例42 Arr/Ua^’l'ys12 ’Ala1*5·1?·10 ，Asp2S ,Leu2(i ， 1 vsm ) — V ϊρ 環（！ ys21 — Asp25 ) "c — ( SEQ Η) N 0 : 6 0 ) - N H 2 ]之製備 二笨甲基胺樹胞（0 . 1 2 5公克，0 . 1毫莫爾，1 0 0 — 2 0 0 A S T Μ篩，B i 〇 c h e m 1接受方案1之固相合成，如實例 2。完成二十八俩偶合循環，如實例41，但第五循環之 一丨 0 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------------裝------.玎------f f^l·"""面之·;,"麥項冉塡寫木页) HG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（107) Bo e — Ala 由 Bo C — As η ( 2 56 毫 克 » 1 . 1 毫 莫 爾 取 代 1 第 Ι 一 俩 循 環 中 之 Bo c — Ν 1 e 由 Bo C — A 1 a ( 189 毫 克 « 1 , ο m m 爾 ) > 第 .卜 三 循 環 中 之 Bo C — G 1 η 由 Bo C — A 1 a ( 1 89 m 克 t 1 . 0 奄 莫 爾 ) 取 代 t 第 二 十 一 循 環 中 之 Bo c — A 1 a 由 Bo C — G 1 U ( 0B z 1 ) ( 337 毫 克 $ 1 . 0 毫 莫 爾 ) 取 代 * 得 到 0 . 8 0公 克 ith 狀 — 樹 脂 如 宵 例 7 去 阻 Mr 斷 得 到 254 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 肽 如 甯 m 中 由 凝 m 過 m 純 化 產 生 11 5 毫 克 半 純 產 物 〇 此 物 皙 用 製 備 件 Η P U:再 純 化 » 如 實 例 3 -- 樣 » 但 使 用 線 性 梯 度 20 — 30% 1 產 生 3 2 • 1 毫 克 白 色 ♦ 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 Η P 1, C 均 質 化 * 得 到 正 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 F AB — MS MH計 算 信 3 2 48 .7 » 宵 驗 值 3 2 4 8 .3 (： 實 例 4 3 A c Γ A 1 a8 * I.y s 1 2 * A 1 a 1 β * Η 1 e 1 Ύ ♦ A 1 a 1 〇 » A 1 a 2 Λ 1 A s ρ2 & t L e u2 1 I.y s2 2 8 --- V ί P 環 ( Ly S2 1 -> A s Ρ2 5 ) r A 〇 — ί SEQ T D N 0 ： 6 1 ) NH 2 ； 之 製 備 一 笨 甲 苺 胺 樹 脂 ( 0 . 1 2 5 公 克 » 0 . 1 毫 莫 爾 100 — 200 ASTM 篩 * B i 0 C h e ιπ 3 接 受 方 案 1 之 固 相 合 成 > 如 實 例 2 完 成 /V 俩 偶 △ η 循 環 如 宵 例 41 * 但 第 十 循 Tial 環 之 Bo c - G 1 η 由 B 〇 — A 1 a ( 1 89 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) 取 代 m 到 0 . 9 3公 克 此 狀 — 樹 m 如 宵 例 7 去 阻 斷 得 到 250 毫 克 粗 肽 Cl 此 胜 肽 如 甯 例 中 由 凝 m 過 濾 純 化 產 牛: 100 毫 克 半 純 產 物 0 此 物 皙 用 製 備 性 HPLC 再 純 化 如 實 例 3 樣 * 但 使 用 線 性 梯 度 -109- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------------裝------.玎------46 f-''L:y,<-r曲>/:''^^-)?!典塡"本7'0 五、發明説明（108)
Af； W; 2 7 - 3 7 %，產生2 3 . 6毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPI.C均質化，得到正確之胺基酸分析。FAB — MS : MH計算 堉：Π 8 9 . 8，實驗堉 3189.9。 實 A 1 a 1 8 · VIP NH^
Ac「Ala8，I, ys12 ， !,euze · l.vs2'7-2Rl (SRQ I D No ： R2) 二笨甲蓽胺樹脂（（）.〗2 5 200 A S T Η P · Biorhem 1 接 2 I完成二十八俩偶合循環 之 Bon — Nle 由 Boc — Ala 例44 ι7.,〇 -Ala24 -Asp2B · 環(1. y s2 1 Asp25 ) [Ac—. 〕之製備 公克，0 . 1毫莫爾，1 0 0 _ 受方案1之固相合成，如實例 •如實例43，但第十三循環中 Μ 8 9毫克，1 . 0毫莫爾）取 r-n Μ f 塡 本 Τί I 裝 代 得到0 . 7 R 2公克 I比呔-樹脂如宵例7去阻斷得到2 40毫克粗肽。此胜肽 產生1 5 0毫克半純產物。此物 宵例.3 ·樣*但使用線性梯度 色，非晶形粉末。此化合物經 如實例3中由凝膠過滤純化 曹用製備性HPLC再純化，如 22 - 32¾，產牛5 5 . 3毫克白 HP LC均質化，得到正確之胺 憤：Π 4 7 . 7，實驗堉 31 4 8 . 0。 實 hr.「Ala8 - Lys12 ，A 1 a 1 e l.pu2e ，l.y s2'7 · 28 Ί VIP (SRQ ID No ： 63) KHZ 二苯甲蓽胺樹脂（0 . 1 2 5 ? 0 0 ASTM蹄 > B i o c h e m 1 接 訂 始 經濟部中央標準局Β工消費合作社印製
基酸分析。F A B MS ： MH計算 例45 N 1 e
Ala1
Asp: 環（Lys21 ->Asp25 > [Ac ]之製備 公克，0 . 1毫莫爾，1 0 0 — 受方案1之固相合成 > 如實例 1 10 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么、釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（109) 2。完成二十八俩偶合循環，如實例4 2，但第十二循環中 之Roc - Ala由Boc - NU (231毫克> 1.0毫莫爾）取 代《得到0 . 7 7 Γ>公克。 此狀-樹脂如實例7去阻斷得到2 03毫克粗肽此胜肽 如宵例.3中由凝膠過_純化產生丨0 0毫克半純產物。此物 曹用製備件HPLC再純化，如實例3 ·樣，但使用線性梯度 2 7 — 3 7 % >產牛4 0 . 0毫克甶色|非晶形粉末。此化合物經 HPI.C均質仆，得到ίΚ確之胺基酸分析。FAB — MS : ΜΗ計算 堉 3 ：? 9 0 . 8，啻驗偵 3 2 9 0 . 5。 實例46 Αγ Γ GIu8 - Lvs1 2 * Ala1®·17·10 -Ala24 * Asp26 * 1. pU2e ，Us27 . 28Ί - VTP 環（Lys21 -^Asp25 ) 〔Ac- (SRO ID No ： 64) N H 2 ]之製備 二笨甲苺胺樹_ ( () . 1 2 5公克，0 . 1毫莫爾，1 0 0 — 200 ASTM篩，Biochem 1接受方案1之固相合成，如實例 2。 完成二+八侗偶合循環，如實例43，但第二十一循環 中之 B 〇 c - A I a 由 B 〇 c — G I u ( 0 B z 1 ) ( 3 3 7 毫克，1 · 0 毫 «爾）取代，得到0 . 8 3 7公克 此狀-樹脂如宵例7去阻斷得到〗7 8毫克粗呔。此胜狀 如啻例3中由凝P過濾純化產生1 2 6毫克半純產物「此物 筲用製備件H P L C再純化，如實例3 ·樣•但使用線性梯度 2 0 - 3 0 % ，牽牛2 4 . 9毫克R色，非晶形粉末。此化合物經 Η P 1「均質化，得到if確之胺基酸分析。P A B - M S : Μ Η計算 堉 2 2 0 Γ) . 7，宵驗堉 3 2 0 5 . 2。 ώ. -菸'^冉增^本") .裝. *τ -111- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ΗΓ. 五、發明説明（110 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例47 A c -- ί G 1 u8 « Ly s 1 2 1 H 1 e 1 7 t A 1 a 1 9 * A s pz 5 * Va 1 2 β * Th r2 8 * G 1 y2 〇 , 3 0 1 Th r 3 1 1 — VI P 環 ( Ly s2 1 -> As P2 5 ) Γ A c ( SRQ ID N 〇 6 5 ) ----- NH 2 ) 之 製 備 —* 苯 甲 基 胺 樹 脂 ( 0 . 125 公 克 1 0 . 1 毫 莫 爾 9 100 — 200 ASTH 篩 y B i 0 C he m ! 接 受 方 案 1 之 固 相 合 成 1 如 實 例 2 1 進 行 ：：：： 次 偶 合 循 環 » 個 與 Bo c — Th Γ ( Be 1 ) ( 31 0 毫 克 1 1 , 0 毫 m 爾 ϊ t Bo c — G 1 y ( 175 毫 克 > 1 . 0 毫 莫 爾 ) » Bo C — G 1 V ( 1 7 5 毫 克 » 1 . 0 毫 轉 爾 ) ο 兀 成 ~ 十 八 俩 偶 合 循 環 * 如 普 例 3 7 » 但 第 七 循 環 中 之 Bo C — m — η ο η ν -- Tv Γ ( Rz 1 ) 由 Ro c — Ty Γ ( 2 ， 6 — DCB ) ( 440 毫 克 贅 1 . 0 毫 m 爾 ) 取 代 » 第 . 十 --* 循 環 中 之 Bo C — A s p ( Πχ Hx > 由 Bo C — G 1 u ( OB z 1 ) ( 3 37 毫 克 » 1 . 0 毫 莫 爾 ) 取 代 » 得 到 0 . 89 5 公 克 ο 此 呔 — 樹 m 如 實 例 7 去 阻 斷 得 到 440 毫 克 粗 肽 〇 此 胜 呔 如 實 例 中 由 凝 m 過 m 純 化 產 生 120 毫 克 半 純 產 物 此 物 m 用 製 備 件 HPLC 再 純 化 ， 如 實 例 3 -一 樣 * 但 使 用 線 性 梯 度 2 5 — 35% 牽 牛 27.7 毫 克 ft 色 非 晶 形 粉 末 〇 此 化 合 物 經 HPLC 均 質 fh j 得 到 iF 確 之 胺 基 酸 分 析 〇 FAB — MS : MH計 算 堉 3 5 0 6 .9 實 驗 值 3 2 0 5 .8 ：Ί 實 例 48 A c — r Ό F --- Ph ee n G 1 u 8 * l.y s1 2 » N 1 e 1 7 t As P2 B » Vr 1 2 〇 * 下h r 2 S G 1 y2 O t 3 0 * Th r 3 i 1 Ί — VIP 環 ( L y S2 ：1 — A s P2 ί5 ) Γ A c -—— ( SEQ I D K 0 ： 66 | ) NH 2 ] 之 製 備 -112- 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297么'釐） 81.9.20,000 --------------------------裝-------玎------ (^'"^-疔而.，/ :”-箏項冉塡：^-本") 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΛΓ> Β6 五、發明説明（ill·) 二呆甲箪胺樹脂（Ο · 1 2 5公克，Ο . 1毫莫爾，1〇〇 — ? 0 0 A S T Μ篩，B i 〇 r h e m 1接受方案1之固相合成*如實例 2 完成二. .俩偶it循環，如宵例4 7，但第十三循環之 — Ala由Boc — Vaj (217毫克，〗·0毫莫爾}取代 ，第十六循環中之 Boc — Phe 由 Boc - p — F —_ P h e ( 1 4 2毫克，0 . 5毫莫爾}取代，得到〇 . 7 5 4公克。 此呔-樹脂如官例7去阻斷得到2 8 0毫克粗肽。此胜肽 如啻例.3中由凝_過滤純化產生1 5 2毫克半純產物•此物 宵用_備忡Η P I. C再純化，如實例3 ·樣，但使用線性梯度 2 7 — 3 8 % *產牛5 3 . 4毫克白色，非晶形粉末。此化合物經 HPI Cft筲化，得到（Κ確之胺基酸分析。FAB - MS : ΜΗ計算 堉3 5 H 0，窖驗堉3 Γ) 5 2 . 2 實例49
Ap... 「Ala2，fllu8，l,ys12 ，Nle17 ，Asp25 ，Leu2e ’ I. π 2 7 · 2 8，G 1 y 2 θ 3 °，T h r 3 1 ] -- \Π P 環（L y s 2 1 — Akp25 ) 「Ac—- (SEQ TD No :67) — NH2 〕之製備 二苯甲皋胺樹脂（0 . 1 2 5公克，0 . 1毫莫爾，]0 0 _ 200 ASTM篩，Biochem 〕接受方案1之固相合成，如實例 2 完成三十一個偶合循環，如實例47，但第四循環中之 B 〇 c — Thr(Bzl)由 Boc — Lys (2 - C 1 — Z ) (414 毫克 ，1.0毫莫爾）取代，第五循環中之Boc — Leu由Boc - I, vs ( 2 - Γ I ...... 7. ) ( 41 4毫克，1 . 0毫莫爾）取代，第 六循環中之Bor· — Val由Boc — Leu (249毫克，1.0毫 «爾）取代，第十三循環之Boc -/Ua由Boc — Val ( -113- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 --------------------------裝------，玎------46 (^'ι"ϋΛ,>/::τΐ漭項再塡"本Hr) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（113 217毫克，1 .0毫 Ser(Bzl)Fi3 Boc — 得到0 . 8 3 8公克。 此肽-樹脂如實 如實例3中由凝膠 質用製備性Η P L C再 2 3 - 3 3 %，產牛 4 8 Η P L C均質化•得到 值3 5 7 5 . 1，實驗值 Ac— [Glus, Lys1 Lys27·28， Gly2e· A s p 2 B ) ： Ac ( 二笨甲基胺樹脂 200 ASTM篩· Bioc 2 。完成三十一個 之 B 〇 e — A 1 a 由 B 〇 )取代，得到0 . 9 1 此肽-樹脂如實 如實例3中由凝膠 質用製備性丨IP1.C再 2 5 - 3 5 96，產生 2 8 Η P L C均質化，得到 值3 5 9 1 . 1，實驗值 莫 爾 ) 取 代 第 十 A 1 a ( 189 毫 克 % 1 . 例 7 去 阻 斷 得 到 370 過 濾 純 化 產 生 196 毫 純 化 » 如 實 例 3 ..^ 樣 .4 毫 克 白 色 1 非 晶 形 正 確 之 胺 基 酸 分 析 3 5 7 4 .0 〇 賁 例 5 0 2 < Ν 1 e 1 7 » As P2 5 3 0 » Th r3 1 ) -… VI P SEQ ID Ν 〇 6 8 ) -- ( 0 . 125 克 * 0 . 1 h e m ] 接 受 方 案 1 之 偶 么 α 循 環 ♦ 如 實 例 47 C — S Θ r ( Bz ]) ( 295 3 克 .； 例 7 去 阻 斷 得 到 378 過 滤 純 化 產 牛. 24 0 毫 純 化 « 如 實 例 3 樣 .8 毫 克 白 色 非 晶 形 正 確 之 胺 基 酸 分 析 r, 3590.3 循環中之Boc — 0毫莫爾）取代， 毫克粗呔。此胜肽 克半純產物。此物 ，但使用線性梯度 粉末。此化合物經 FAB —MS: ΜΗ計算 ，1, e u 2 β ， 環（L y s 2 1 N H 2〕之製備 毫莫爾，1 00 — 固相合成，如實例 ，但第三十循環中 毫克* ]. 0毫莫爾 毫克粗肽。此胜狀 克半純產物。此物 ，但使用線性梯度 粉末。此化合物經 FAB -MS: ΜΗ計算 ------------------------裝------ίτ------½ f-""二J1--r而Λ/"·"^^# 塡寫本頁) -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ6 Η(; 五、發明説明（113) 實例5 1 A r riys12 * Nle17 · Ala10 * Asp2B ' Leu28 1 vf - 28，G 1 y2t)-3厂丨—v iP 環（Lys21 — Asp2S )〔 A r ( S R Q Ϊ D N 〇 : 9 ) N H 2 〕之製備 二苯甲基胺樹脂（0 . 1 2 5公克，0 . 1毫莫爾，1 〇 〇 — 2 0 0 A S T Μ篩，B i 〇 c h e m Ί接受方案1之固相合成，如實例 2 完成=十-俩偶合循環，如實例47，但第一循環中之 Roc — Thr(Bzl)由 Bo(. — Ala (189 毫克，1.0 毫莫爾） 取代，第二循環中之R » c — G丨y由B 〇 c — A丨a ( 1 8 9毫克 ，1 . 0毫草爾 > 取代，第三循環中之B 〇 c — G 1 y *Boc_ A 1 a Μ 8 9毫克，1 . 0毫莫爾）取代，第四循環中之B o c —T h r ( B 7. 1 > 由 B o c — L y s (2 Cl Z ) ( 4 1 4 毫克’ 1 , 0牽草爾 > 取代•第五循環中之B (> c — L e u由B o c — !. vs ( 2 - Γ 1 -- 7. ) ( 41 4毫克，1 . 0毫莫爾）取代，第 六循環中之B o c — V a 1由B o c — I, e u ( 2 4 9毫克，1 · 0毫 草爾 > 取代，第二十四循環中之B o c — G 1 u ( 0 B z 1 >由B o c A s p ( 0 c H x I ( 3〗5毫克，1 . 0毫莫爾）取代*得到 0 , 8 4 4公克> I比狀一樹脂如實例7去m斷得到3 6 0毫克粗肽。此胜昧 如窖例3中由凝膠過滤純化產生11 5毫克半純產物。此物 質用製備件Η P丨,C再純化，如實例3 —樣，但使用線性梯度 2 4 - 3 4 % •產牛：3 4 . 7毫克甶色1非晶形粉末。此化合物經 Η Ρ Κ Γ均朁化，得到ιΕ確之胺基酸分析。F A Β — M S : Μ Η計算 信：? 5 4 7 . 1，宵驗偵 3 5 4 β . 0 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4覘格（2丨0 X 297公釐） 81.9.20,000 ------------------------------裝-------，可------始 (""'ν,-.;;;:^而>/:''6箅項冉塡寫本") Λ 6 H(i 五、發明説明（L14) 實例52 V f P同類物之氣管舒鬆性 利用天@鼠氣胥模式研究V丨P同類物之氣管舒鬆性〔瓦 斯門（Wasserman ) ， M.A.等人，於Vasoactive intestinal Peptide, S. I.Said, ed., Raven Press, N.Y. 1982 · 177 — 1 8 4頁]'所有姐織採自重4 0 0 — R00分克，用尿烷府i醉之雄性白天竺鼠。取出氣管，分成 四俩瑁状片段（3毫米長）。各環由3 0標準計量不綉鋼圈 懸散於1 0毫井枣_姐織浴中，並姅由4 - 0絲線附著格拉 斯（Grew )力冒換傳導器ί型FT03C ，格拉斯儀器公司 -Quincy, ΜΑ)，作等積的伸張記錄。平滑肌浸浴於具有 下列組合物的姅改良之克伯氐（K r e b s >溶液中：N a c 1， 1 ?0 πιΜ ； Kc 1 · 4.7 mH ； CaCU * 2.5 mM； HgS04.7H20> 1? mM; NaHd，25mM; K2HP〇4 單鹼，1.2 mM;及右旋糖 ，1 0 ni M 娲織浴保持在3 7 _ Γ ，恆定通9 5 % 0 2及5 % C 0 2氣 n存8埔路及4通路亥為特一沛卡得（H e w 1 e 11 Packard )(型分別為7702B及7754A )記錄器〔亥為特 —沛卡得，P a r a m u s 1 N J ]卜.記錄在休息張力].5公克 T詈氣管環，其姅測定處於初步宵驗之最適當或接近最適 當處_泎接後的6 0分鐘安定期期間需要頻繁的重整張力。 W 1 5分鏡間隔漂洗組嫌「 由V丨P或V丨P同類物之浸浴濃度連績增加微升*依據凡 洛聖（V a n R 〇 s S u m >之方法對各姐織取得積蓄性濃度反應 曲線「Arrh. I n t. . P h a r m a c o d y η . , 143，299 — 3 30 ( -11 6 - 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ::&麥項冉sr-i-iJ 本n) 裝— --訂--- 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 81.9.20,000 五、發明説明P5) 1 9 R 3) 1 . 俩單獨娲織僅得到一個蓄積性劑量反應曲線 為使姐織間變異性減罕最小，Μ所得的最大反應對於各 灣电反應啻驗終丫時所加的V ί Ρ Μ 0 — β Μ = 1 0 0 % )之百 分卜h弄示舒張反應。收集三個姐織中所得之反應，由線性 減退測定R [ 5。堉。 表Τ中總結之結果顯示V I Ρ同類物與天生的VI Ρ比較之 舒張件 M?:L:^-. ν·-:ί'"之：;,<?,項冉塌冩本fi·) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 -117- 81.9.20,000 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297 X釐） 五、發明説明U6 >
Afi ΒΓ, 表I VIP同類物於天竺鼠氣管平濟肌之舒鬆活性 EC5〇 經濟部中央標準局員工消費合作杜印" iba¥S ,_________(nM) VIP[(Seq ID NO:1)-NH2] 10 Ac-[Lys12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Asp8— [Ac-(SEQ ID NO:20)-NH2] 14 Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Glu8-^Lys12) [Ac-(SEQ ID NO:21)-NH2] 34 Ac- [Asn8, Asp9, Lysl2,Nlel7, Val2 6, <phr28 ] - VIP cyclo (Asp9-4Lys12) [Ac-(SEQ ID NO:22)-NH2] 17 Ac-[Orn12,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Asp8-^Orn12) [Ac-(SEQ ID NO:23)-NH2] 40 Ac-[Lys8,Aspl2,Niel?,Val?6,Thr28]-viP cyclo (Lys8-^Asp12) [Ac-(SEQ ID NO:24)-NH2] 38 Ac-[Glu8,〇rnl2,Nlel7,Val26,Thr28]_viP cyclo (Glu8-^Orn12) [Ac-(SEQ ID NO:25)-NH2] 16 Ac-[Lys12,Glu16,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys12-^Glu16) [Ac-(SEQ ID NO:26)-NH2] 37 Ac-[Lysl2,Nlel7,Asp2 4,val2 6f Thr28]-viP cyclo (Lys20->Asp24) [Ac-(SEQ ID NO:27)-NH2] 5.3 --1111¾.·.··片面之;I-f 項冉塡."本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 118 81.9.20,000
五、發明説明（llJ A 6 ΒΓ»
Ac-[Lys12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys21-»Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:28)-NH2] Ac-[Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:29)~NH2] Ac-[p-F-Phe6,2-Nal10,Lys12,Nle17, Asp25, Val26, Thr28, Qiy29, 30, jyjet31]-VIP cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO :30)-NH2] 3. 0.70
Ac-[Glu8,Orn12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28】-VIP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:31)-NH2] 2.2 Ac-[p-F-Phe6,Lys12,Nle17,Alal^,A5P25,val25,Thr28, Giy29, 30,cyS(Acm)31]_VIP cyclo (Lys^l—>Asp25 > [Ac-(SEQ ID NO:32)-NH2] 0.44
Ac-[Ala2,Lysl2,Nie17,Aia19,Asp25,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys21^Asp25) [Ac- (SEQ ID NO : 33)-NH2 ] Ac- [N-Me-Ala1, Lys12,Nle17; Ala19, Asp25, Val26, Thr^S ] -VIP cyclo (Lys^^-—>Asp^^) [Ac-(SEQ ID NO:34)-NH2] 0.71 ---------；--------- ------裝------.玎------線 ->,,^閱冶背面之，;1^_^冉塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ac-[2-Nal10,Leu12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26, Thr28]-VIP cyclo (Lys21-»Asp25) [Ac-(SEQ ID NO ·· 3 5)-NH2 ] Ac-[0-CH3~Tyr10,Leu12,Nle17,Ala19, Asp25, Val26, Thr^S]-VIP cyclo (Lys^1—>Asp^^) [Ac-(SEQ ID NO:36)-NH2] 4.2 0.84 本紙張又度適用中國國家標準（CN'S)甲4规格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 119 五、發明説明（11# A6
Ac- [p-F-Phet p-MHs-PhelO, Leul2, Nlel'Alal9, Asp2 5, Val_2 6, *phr2 8 ] -yip cyci〇 (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：37)-NH2]. .4
Ac- [ I<ysl2, , Alai 9, Asp2 5, Leu2 6, Lys27 / 28 ] — viP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac- (SEQ ID NO :38) -NH2] 0.13
Ac- [M-Me-Alal 'LyslS^lel'AlalD, Asp25 , Leu2 6 丨 Lys27,28 ] _viP cyclo (Lys^l->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:39)-NH2] 0.95
Ac- [ Glu8' ；Lysl2'Nlel7,Alal9' Asp2 5 'Leu26' Lys27 / 28] _ VIP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:40)-NH2] 0.45
Ac-[〇-Me-Tyrl〇,Lysl2,wiel7,Alal^ Asp2 5,val2 6, Thr28] -vip cyclo (Lys^-^—>Asp^^) [Ac-(SEQ ID NO:41)-NH2] Ac- [GluS'LyslS/NleU/Alal^ Asp2 5' Leu%' Lys27 / 28' Ala2 9-31 ] _v工p Gyclo (Lys^l—>Asp^5) [Ac-(SEQ ID NO :42)-NH2] 0.61 -----------------------裝------.玎------^ (清tr4"·背面>/"念菸項冉塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ac-[Ala2,Glu8,Lysl2,Nlel7,Alal9,Asp25,Leu26, LyS27,28' Ala? 9-31 ] 一v工p cyclo (Lys〗1—>Asp25) [Ac- (SEQ 工D NO:43>-NH2] Ac-[N-Me-Alal,G1u8,Lys 丄2,Nle17, Ala19,Asp2 5,Leu2 ^ LyS27,28 ] 一yip cyclo (Lys^>Asp^^) [Ac-(SEQ ID NO:44)-NH2]
Ac-[p —F-Phe 6,Glu8,Lysl2,Nlel7r 9,Asp2 5,Leu2 6,LyS27,28 】—yip CyCi〇 <Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：45)-NH2】 本紙張又度適用中國國家標準（CNS) T 4規格（210 X 297公釐） 0.55 0.36 0.47 81.9.20,000 120 五、發明説明（119)
Λ6 BO 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ac-[1-Nal6,Glua,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26, Lys27,28 ] _viP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:46)-NH2] . 0.26 Ac- [Glu8/P-NH2_Phel〇, Lys^Nlel7,八1丑19, Asp25, Leu2 6, Lys2 7,28】—viP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:47)-NH2] 0.32 Ac-[Glu8/O-CH3-Tyr10/Lys12,Nle17, Ala19,Asp25, Leu26, Lys。？，28]一vip cyclo (Lys^1—>Asp^^) [Ac-(SEQ ID NO:48)-NH2] 0.41 Ac-[p-F-Phe6,Lysl2'Niel?,Alal9'Asp2 5'Val2 6'Thr28]- VIP cyclo (Lys21—>Asp25> [Ac-(SEQ ID NO :4 9)-NH2] Ac-[1-Nal6,Lysl2'Nlel7'Alal9'Asp25'va!2 6'Thr28]- VIP cyclo (Lys^1—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO :50) —NH2] Ac-[Ala2,Glu8/Lys12/Nle17/Ala19/Asp25/Leu26/ Lys2 7,28,Gly2 9,30/Thr31】 _VIP Cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：51>-MH2】 Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27/28, Gly29,30,Thr31]_VIP cyclo Lys21—>Asp2 5) [Ac-(SEQ ID NO:52)-NH2] Ac-[Ala2,Glu^,Lys12,Nle17,Ala1^,Asp25,Leu26, Lys2 7,28]_viP cyclo (Lys21—^Asp25) [Ac-(SEQ 工D N〇：53)-NH2] Ac-[p-NHg-PhelO,Lysl2,Nlel' Aia19, Asp25,val2 6, Thr28】 - VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:54)-NHo] 0.39 2.9 0.92 0.35 0.78 0.96 -----------------：------裝------IT------ιέ . « (清^閱-背面之-汔阜^冉塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 121 Λ 6 ΗΓ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (12()
Ac_[Lysl2,/Alal9,m-〇cH3_Tyr22, Asp2 5,val2 6,
Thr28]-viP cyclo (Lys^-^-^Asp^S) [Ac-(SEQ ID N〇：55)-NH2】. 0.31
Ac- [Lys 12, Niel?, Alal^ m-F-L-Tyr22 , Asp2 5, vaJ_2 6,
Thr28]-vip cyclo (Lys^l—>Asp^5) [Ac-(SEQ ID NO:56)-NH2] 0.52
Ac-[Glu8,Lysl2,Nlel7,Alal9, m-〇CH3-Tyr22,Asp25,
Leu%, Lys2 7,28】-viP cyclo (Lys^l—>Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：57)-NH2】 0.29
Ac- [GluS/Lys^-2/Nle^^,Ala^^,m-F-L-Tyr22 / Asp^S^
Leu2 6,LyS27,28 】一vip cyclo (Lys^ >Asp^ ^) [Ac-(SEQ ID NO:58)-NH2] 0.31
Ac- [ Ala8,Lysl2,Nlel7,Alal9, Ala24,Asp2 5, Leu〗6,
Lys27,28]_viP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO :59)-NH2] 1.1
Ac-[Glu8,Lysl2'Alal6,17,19'Asp25'Leu〗6'Lys27'28] — VIP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac- (SEQ ID NO:60)-NH2] 0.26
Ac-[Ala8,Lysl2,Alal6,Alal9,Ala24,Asp25,
Leu2 6,Lys27,28】_viP cyclo <Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:61)-NH2] 2.4
Ac_Ala8, Lysl2 , Alal^, 17 , 1 9, Ala。，Asp2 5, Leu〗6,
Lys^^/28 j-vip cyclo (Lys^l—>Asp^^) [Ac-(SEQ ID N〇：62)-NH2] 0.1 本紙張又度適用中國國家標準（CN\S)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 ----------------- ------裝------訂------線 -- f清屯間-背面之；;1念麥項冉塡寫本頁) 122 五、發明説明 Λ6 ΗΓ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Ac- [Glua'LyslS'Alal^Nlel?, Alal9, Asp25, Leu2 6, Lys2 7'28]-vip cyclo (Lys^>Asp25) [Ac-SEQ ID NO:63)-NH2] 0.9 Ac-[Glu8,Lys12,Ala16,17'19,Ala24, Asp25,Leu26, Lys2 7,28] _v工p cyclo《Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:64)-NH2] 0.22 Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19Asp25,Val26,Thr28, G]_y2 9, 30, Thr31] - VIP cyclo (Lys^^-^Asp^S) [Ac-(SEQ ID NO:65)-NH2] 0.88 Ac-[p-F-Phe6,Glu8,Lysl2,Niel?,Asp2 5,val2 6,Thr2 8' Gly29,30,Thr31]-VIP cyclo Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:66)-NH2] 0.57 Ac- [ Ala2 'Glu'Lysl^Nle17, AspM' Leu2 6' Lys27'28 ' Gly29, 30,Thr31]一VIP cyclo Lys21->Asp25 ) [Ac-(SEQ 工D NO:67)-NH2] 0.19 Ac-[Glu8,Lys1?,Nle17,Asp25,Leu26,Lys27'28, Giy29, 30, Thr31 ] - VIP cyclo Lys^·^—>Asp^^ ) Ac-(SEQ ID NO:68)-NH2] 0.43 Ac-[Lys12,Nle17, Ala1Asp2Leu2^/Lys^7/28/^ia2 9-31】-vip cyclo (Lys—>Asp25) Ac-(SEQ ID NO:69)-NH2] 0.42 -----------------------裝------ir------^ < I (¾先間-:-tr面之、;1&f項冉塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 123 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α6
BG 五、發明説明（122) 實例2 3 VTP间類物之支氣管擴張活性 由氣管滴灌投_途徑於天竺鼠評估VIP及VIP同類物之 •活91内支氣管擴張活性。本技術使用雄性天竺鼠〔哈得利 (Hart ly)株 ’ Charles River 〕，重 400 - 600 公克。 動物用尿g (2公克/公斤）經腹腔内麻醉，並插聚乙烯 管入頸哌內供靜臟内投藥Λ t7] W # % $管’計最蒸餾水或溶於蒸餾水中之試驗化合 物溶液人氣管，隆凸的距離約四分之三處，用滴量管 ° 2瀵度調整成输送恆定體積100毫升。動物躺 平1 j箱Μ幫肋藥物_送至肺。〗分鐘後，靜脈投用琥珀 蓽I® #氣U . 2毫克/公斤 > 自發地停止呼吸，動物用哈 ίΓ特680型（HarVard Mode丨680 >小動物呼吸器換氣， 設定為40次呼吸/分鐘及4.0 cm3反銜體積。動物用組織 麻f #大收縮劑最（5 〇毫克/公斤，丨.v )挑戰，自史塔汗 (Statham ) ®力傳導器（p 32 AA )記錄氣管壓力（公 分水）。 氣胃變至少就3個控制組及3個經藥物處理動 物平均’計算百分比抑制作用。滴灌途徑所投用的化合物 之相對效力由投用各棰劑量試驗化合物並計算中間有效劑 # (^^值）测定。ΕΙ)β〇由引起抑制作用10%至90%的至 Φ 3侗劑量產生的對數劑量—反應曲線測定。各化合物之 退縮線之枏關係數必定大於0 . 9 5 „ 為_定各棟化合物抑制作用的時間歷程，化合物之投藥 -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----------------------裝——----.玎------^ ί清"^-•"而之注-荠項冉塡寫本頁)
Λ 6 BG 五、發明説明（L23 ) 及組嫌的桃戰間之時間不同。活性的時間過程於當抑制作 用降罕40%時之時間計算。 總结於表Π中之结果顯示活體外VIP同類物之支氣管擴 張活性，與天生的VI P比較。 -----------------；-------^------，玎----HM f清1^.-背面之"-夢項冉塡.寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -125- 81.9.20,000 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） ^05846 Λβ
五、發明説明（124) 表 U VIP同類物在天竺鼠之支氣管擴張性ED5〇 化合物______ VIP[(Seq ID N0:1)**NH2] 7.3 Ac-[Lys12/Glu16,Nle17,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys^-^aiu16) [AC-(SEQ ID NO:26)-NH2] 39 Ac-[Lys12, Nle^7,Asp24,Val2 6,Thr28]-viP cyclo (Lys20_>Asp24) [Ac-(SEQ ID NO:27)-NH2) 2.3 Ac-[Lys12,Nle17,Asp25,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys21-4Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:28)-NH2] 1.2 Ac-[Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val26,Thr28]-VIP cyclo (Lys21-^Asp25) [AC-(SEQ ID NO:29)-NH2] 0.34 i清tw-、背而之注念卞項冉塡寫本页) -—裝‘ .訂. 經濟部中央標準局員工消费合作社印f
Ac-[p-F-Phe6,2-Nal10,Lys12,Nle17,Asp25,Val26, Thr28, Gly29'30, jyjet31】-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:30)-NH2] 0.90 Ac- [GluS/Orn3·2, Niel7, Asp^ val2 6,Thr28] _vtp cyclo (Lys2i—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:31)-NH2] 0.19 Ac- [p-F-Phe6, Lysl2, Nlel' Alal9, Asp25, Val2 6, Gly29'30, cys(Acm)31]-VIP cyclo (Lys^1—) [AC-(SEQ ID NO:32)-NH2】 0.19 Λ 本纸張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 126 S05S46 Λ6 ΗΓ» 五、發明説明（ 125" 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
Ac-[Ala2,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Val2 6,Thr28]-VIP cyclo (Lys2l->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:33)-NH2] 〇· Ac-[N-Me-Alal/Lys12,Niel?, Alai9,ASp2 5,val2 6, Thr^8] -VIP cyclo (Lys^^—>Asp25) [Ac-(SEQ 工D NO:34)-NH2] Ac- [Lysl2, Nle”，Alai 9, Asp2 5 f Leu2 6, hyS2 7, 28 ] - v工p cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac- (SEQ ID NO :38) -NH2] Ac-[N-Me-Alai,Lysl2,, Alai 9,Asp25 , Leu2 6, Lys27,28 j -viP cyclo (Lys^l—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:39)-NH2] Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27/28]-VIP cyclo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:40)-NH2] Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27'28, Ala。9-31 】—vip cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：42)-NH2】 0.072 Ac-[Ala2/Glu8/Lys12,Nle17^Ala1Asp25, Leu26, Lys27/ 28'Aia2 9-31] _v工p cycl〇 (Lysh-^AspM) [Ac-(SEQ ID NO:43)-NH2] 0·14 Ac-[N-Me-Ala1,Glu8/Lys12/Nle17,Ala19,Asp25/Leu26/ Lys2 7,28 】工p cyclo (Lys。1—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:44)-NH2l 0.097 Ac-[p-F-Phe^,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19, Asp2 5, Leu2 6, Lys27/ 28] -vip cyclo (Lys21-»Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：45)-NH2】 0.026 .0 0.09 0.06 0.022 -----------------------------訂^ (請也MA背面之:1.-¾卞項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -127 - 305846 A6 H6 五、發明説明w 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
Ac-[l-Nal6,Glu8,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Leu26, LyS27,28] _VIP cydo (Lys21->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:46)-MH2] 0.036 Ac-[Glu8,p-NH2-Phe10,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Leu26,Lys27^ 28]-VIP cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:47)-NH2] 0.075 Ac-[Glu8,0-CH3-Tyr10,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25, Leu2Lys2"7,28] _v!p cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:48)-NH2] 0.094 Ac-[p-F-Phe6,Lys12,Nle17, Ala19,Asp25,Val26,Thr28]- VIP cyclo (Lys21-^Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:49)-NH2] 0.26 Ac- [Ala2,Glu3,Lys^2/Niel"7,Ala1^/Asp25,Leu2 6, LyS27,28,ciy29, 30,Thr31]-VIP cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:51)-NH2] 0.1 Ac-[Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26,Lys27，28, Gly29, 30, Thr31】-vip cyclo Lys2:L->Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:52)-NH2] 〇 · 1 Ac-[Ala2,Glu8,Lys12,Nle17,Ala19,Asp25,Leu26, Lys”，28] _▽工p cyclo (Lys21—>Asp25) [Ac-(SEQ ID NO:53>-NH2] 0.14 Ac-[p-NHz-PhelO,Lysl2,Nlel' Alal9, Asp25, val2 6, Thr^S]-VIP cyclo (Lys^^—^Asp^S) [Ac-(SEQ ID NO:54)-NH2] 0.35 -----------------------裝------.玎------^ (清先聞‘-νί背面之;.t*i項再塡寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐）_ 128 _ 81.9.20,000 ΒΓ) 五、發明説明（12 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ac-CLya12^!®17, Ala19,m-OCH3-Tyr22/Asp2S, Val2S, Thr28]-vi? cycle (Lys之>Asp25) [Ac- (SEQ ID N〇:55)-NH2] 0.1-5 Ac- [Lys12, Nle17, Ala19, in-F-L-Tyr22, Asp25, Val2 6, Thr^ ^]-VI? cyclo (Lys^l—>A3p^S) [Ac-(SEQ ID NO:56}-NH2】 7.2 Ac-【Glu8rLyal2,Nlel7, Alal9,m-〇CH3-Tyr：22., Asp25, Leu26,1^27,28】_vip cyclo <Ly321_^Sp25〉 [Ac-(SEQ ID NO :57)-NH2] 0.019 Ac-[Glu8,Lys12, Nle17,Ala1^,m-F-L-Tyr22,Asp25, Leu·^ Lys^7/ 28 ] -vi? cyclo >Asp2 5) [Ac-(SEQ ID NO:53)-NH2] 〇,〇3 AC-[Ala8,Ly312,Nla17,Ala19/Alai4/Asp25,Leu2S, LyS27,28j _yjp CyCx〇 (Lys^l—>Asp^5) [Ac-(SEQ ID NO:59>-NH2] 0.17 Ac- [Glu®,Ly312, Ala1^/17,19,Asp^5/Leu2 6iLy327,23^ _ VIP cyclo (Ly321->A3p25) [Ac- (SEQ ID NO: 60) -N«2 3 0.17 Ac-[Ala8/Lysl2,Alal6/Nle17/Alal9,Ala24,Asp25, Leu〗6, Lys27,28 ] _vip cyclo (Lys^^·—)Ά3ρ^^) [Ac-(SEQ ID NO:61)-NH2] 0.045 Ac-Ala®, Lysl2,Alal6，17,19,Aia24,ASp25,Leu25, LyS27,28 j _vjp CyCT.0 (Lys^1'-»Asp2S) [Ac- (SEQ ID NO:62)-NH2] 0.24 -·請先閱"背面之:t-^J-fi-冉塥寫本頁) M3 t ,-°
T 紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公犛） t ir· l ?' π.-
Λ6 BG 五、發明説明（ΐ28)
Ac - [Glu8' Lys!2, Ala1、17, 19, Ala”，Asp2 5, Leu2 6, Lys2 7,28]_vjp CyCj_0 (LyS2l_^^Sp25) [Ac-(SEQ ID NO:64)-NH2] Ag-[G1u8, Lysl2/Nle17/Alal*9Asp25/val26/Thr28, Gly2 9/ 30, Thr31 】一VIP cyclo (Lys。1—>Asp25> [Ac-(SEQ ID NO;65)-NH2] Ac-[p-F-Phe^, Glut Lysl2, Niel?,Asp25,Val2 6,Thr28， Gj_y2 9, 30, Thr31 J - VIP cycl。Lys21—>Asp25 > [Ac- (SEQ ID ΝΟ:66)-·2] Gly29/30,Thr31]-VlP cycl。LysH—>Asp25) [Ac-(SEQ ID N〇：67)-NH2] Ac_[Glu8,Lysl2/Nlel7,Asp25/Leu26,jjys27/28/ Gly2 9,30,Thr31]-VTP cyclo Lys^l—>Asp25) Ac-(SEQ ID NO:68)-NH2] Ac-[Lysl2,Nlel7/Alal9'Asp25,Leu2 6, Lys27'28,Ala2 9- •31]- viP cyclo (Lys^Asp25) Ac-(SEQ ID NO:69)-NH2] 0.13 0.84 0.12 0.07 7 0.04 0.04 ------------------------裝------#----——梭. - ! (諸先聞-·.···背面之;±*.事項再堵寫本頁) 闽家^準（CNS)甲 4 規格（2ί0 x 297 〉 81 .9.：!υ.000 -130 年月^ .ΛΤ~ 第si ίο7"5號專利申請案 84· 11. 1 〇補充 中文補充説明書(Μ年11月) A Β C Ε F α Η 1 J K t Seq β 實例# Ro痛 Ajcp Thr Ser G)u GtY Ala Val 〇Y% 2 3 20 2 23-9000 3.97 2. Μ 2.02 1.17 - 2,14 2.82 • 4 21 3 23-9977 3.13 2. as UW 2.09 - 2.06 3.14 • 5 22 4 24-0166 3.ββ 2.β7 1.57 1.0ί • 1.98 3.01 _ β 23 5 2Λ-Ο70β 3·ω 2.Τ2 1.β0 1.08 - 2.10 2.99 • 7 24 6 24-1751 3.81 2.73 U9 1.02 - 2.05 3.04 • β 25 7 24-25Β0 3.00 2.72 1.5β 2.02 - 2.01 3.09 • 9 2fl a 2Λ-5387 2. Μ 1.β« 1.03 - 2.05 3.03 • 1 0 27 9 24-6291 3.91 2.78 t.73 Ο.ββ - 2.13 3.0β 1 1 28 1 0 24-6583 5.05 3.02 0.84 1.03 - 3.04 • 12 29 11 24-8472 (81 2.87 0.83 1.03 - 2.89 1.98 • 13 30 12 24-3478 4.81 2.90 α.βΛ 1.<Μ 1.34 2.98 1.ββ • 1 A 3 1 13 Γ24-8207 3.β3 2.89 0.87 1.99 - 1.90 2.81 籍 1 5 32 1 4 24-a47S A.7S 2.7» 1 0.73 0.99 α.»3 2.87 1.89 0.68 1 β 33 IS 24-fltOS 4.β3 2.93 • 1.02 • a.oe 1.95 • 17 34 1 β 24-910« 4.1S 2.70 0.95 1.04 - 3.08 2.02 • 1 β 35 17 24<9680 2.89 0.87 1.03 - 2.96 1.M t 9 36 18 24-3651 4.7β 2.92 0.90 1.07 • 3.01 2.02 • 2α 37 1 9 24-9679 4.96 2.80 ο.ββ 1.03 3.05 1.92 • 2 1 3β 20 24-9682 4.5β 1.β« 0.90 1.04 m 3.<K 0.98 22 39 21 24-βββ3 4.77 1.85 Ο-Μ 1.03 • 3.M Q.Q9 • 23 40 22 25-0350 3.94 1.89 0.87 2.02 - 2.96 0·9β • 24 41 23 25-0349 5.1-4 2.a5 0.93 1J1 - 3.22 2.04 25 Λ2 I 24 25-0858 3.Q6 1.β9 0.8« 1.S9 - β.33 1.00 - 26 43 25 2S-0622 4.01 1.83 - 2.04 - 7.12 1.01 - 27 Αλ 2β 25-004β 3.96 1.90 0.78 2.QS - 3.03 1.00 - 28 45 27 25-1395 3.92 !.ββ 0.β5 2.10 - 2.97 0.96 - 29 46 2β 25-1394 3.91 1.87 0.87 2.Π - 2,99 0.99 脅 30 47 29 25-139Τ 4.04 1.98 0.89 2.22 - 3.14 1.03 31 4β 30 25-1392 4.05 1.9β 0.89 2-ia 3.12 1.02 - 32 49 31 25-139S 4.84 2.Β2 0.8β 1.07 - 3.03 2.00 • 33 5α 32 25-1 55S 4.67 2.89 σ.β3 1.0« - 2.93 t.91 - 34 51 33 25-lSO<3 3. Μ 2.91 - 2.10 2.01 3.83 o.se - 3S 52 34 25-1553 3.72 2.72 0.81 2.05 1.拥 2.92 0.»3 - 3β 53 35 25-1554 3.73 1.93 - 2.15 - 3.89 0.07 - 37 54 36 25-2101 4.87 3.00 Ο.β t 1,11 - 3.01 2.03 - 30 55 37 25-1869 4.S2 2.β9 0.β4 1,09 - 3.11 1.97 - 39 5β 38 25-1867 4.71 2-&β 0.8β 1.12 - 3.12 2.15 - 40 57 39 25-t 9S5 3.78 1.91 σ.Μ 2.αβ - 2.92 0,07 Λ 1 5β ΑΟ 25-1866 3.09 1.33 Ο.Μ 2.14 - 3.13 1.07 - 42 59 λ\ 2S-1957 2-Μ 2.00 0.89 1-Ofl 一 4.87 1.02 - 41 60 42 25-1958 3β5 2.00 Ο,Μ 1.07 - 5.00 1.02 - 44 β、 43 25-2101 4.87 3.00 α，9ΐ 1.11 - 3.01 2.03 - 45 62 44 2S-2094 2.β5 1.37 0.90 - * 7.06 1.04 * 46 03 45 2S2293 3,£W i.92? 0.94 - - 3.91 0.03 47 Θ4 4β 25-2193 Ι.9β 0.9Χ - - β，02 1.07 - 4 β 65 47 2S-2J294 3·β2 3.7β α.»2 2.11 1799 2.96 t.M - 49 ββ 49 25-2 J 94 3.75 3.08 0.84 2.12 2. t〇 2.01 2.fl〇 * 50 87 40 25-2195 3.03 3.05 - 2.1β 2.12 3,1Q 2.15 - 5 1 ββ 25-21分β 3.82 2.91 α.β^ 2.14 2.02 2.08 2.〇β - 5 2, 51 2S- 21 92 (7:3 1Λ31 ο.βο 1.09 - 5.98 | t .04 - 胺基酸分析數撼1 —---—" Ρ Q R 3 了 U L Μ Ν Phe His tys Arg 其他 .備註 1 Μβΐ Ν1β Tjtr_ 3 09 0 95 Τβ9* 0.93 1.12 3.79 1.04 3 15 〇 Q7 1.34 ο.οβ 0.98 4.02 1.01 3 13 t 〇β A.9S 0.9S 0.Α2 4.06 1.02 3.08 1.06 1.90^ α.97 0.90 3.03 1.04 0.» i〇m) 3-0« 1.08 1.00 α.βι 3.as ιοο1 3.0β 1.00 2.01 o.na 0.97 2.90 0.09 CL9f7 (Om> 3·Μ 0.99 ι.ββ t.02 1.06 3.9Α 0.W 3 , 1.00 2.ϊ<1 0.91 1.00 3.75 α.οο 參 3.23 奪 0.92 1.971 1.05 0.9β 3.7S 0.97 3.»3 • 1.02 2.07 0.94 0.90 4·0β 1-08 3.ια 0.78 1.01 1.<Π - 1.02 4.08 \.05 Q.94 (pF-Ph«) 3.13 • 1.»9 0.89 1.19 3.09 1.05 1.14 (Orn) 3.08 «· 1.01 2.〇β - 1.20 4.18 1.01 Oufll (pP-Ph«) 3.12 鱗 1.03 2.0β 0.99 ί.07 Λ.10 1.05 3.Q9 麵 1.03 2.02 0.97 - 3.93 1.01 4.09 - 1.03 1.04 U00 1.07 2.BS 1.07 w 4.11 • 1.02 2.〇〇1 1.00 1.12 2.β3 t.02 4.04 - 0.07 1.00 - 2.00」 2.91 1.11 0.7β ipF-Pb«> • ♦ pMH2-Phe 3.17 - 〇,.9β 2.041 0.99 1.01 β.17 1.0t 3.t5 - 0.98 2.02 0.β7 - β.οβ O.ftS 3·11 - 0.96 99 0.94 1.10 5.92 0.89 3.21 - 1.00 2-02 1.01 1.1β 3.09 0.97 3.12 - 1.10 1.79 0.9β \.17 β.03 0.75 3.07 - 1.01 1.β7 0.99 1.0S 5.85 O.QS 3.11 - 1,01 2.00 1.01 - 5.80 1-01 3.0S - 1.05 2.01 - 賓.13 5.81 1.00 0u78 (pF-F"tM) 3.02 - 1.06 2.04 - 1.04 5.75 1.07 3.11 - t.08 1.05 ι.αι 1.9β- 5.29 ι.οβ * ♦ pNH2-Ph« 3.11 - 1·0β 1.90 1.00 ι.οβ 5-38 1.04 3.05 - 1.05 2.01 • 1.03 a.ea 1.02 0-9S (pF-P?>·) 3·αβ - 1.04 1.97 • 1.0β 4.20 1.08 3.0S ί.07 1.98 0.Α7 1.0S 5.Β3 1.01 3.01 - 1.03 2-00 Q.98 1.07 β.22 1.0β 3.07 - 1.02 2.03 0.99 0.09 β.01 1.12 3.G6 - t.07 1.01 0.90 1.β9· 3.75 0.93 * ♦ pWH2-Pb« 3.45 -. 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Μ 1.^β 1.03 - 2.05 3.03 1 0 27 9 24-6291 3.91 Ζ.78 t.73 α.0β - 2.13 3·0β 1 1 28 10 24-β583 5.05 3·α2 0.84 1.03 - 1.09 3.04 1 2 29 1 1 2Λ-8472 (81 2.S7 0.83 1.03 - 2.β9 1.Μ 1 3 30 12 24-847S 4.81 2.90 α.^Λ 1.<Η 1.34 2.9β 1.3β 1 A 3 1 1 3 24-8207 3.83 2.89 0.87 1-99 - 1.90 2.81 15 32 Μ 2Λ-3475 (7β 2.79 0.73 0.99 α.Μ 2,87 1.89 0- 1 β 33 、5 24-8105 4.63 2.93 - 1.02 - 3.98 1.95 1 7 3-4 1 5 24-9106 4.75 2.70 0.95 1.04 - 3.08 2.02 1 β 35 17 24-9680 4-.83 2.8U 0.87 1.03 - 2.96 1.Μ 1 » 36 18 24-0&81 4.7β 2.32 0.90 1.07 - 3.01 2.02 20 37 19 I 24-9679 4.95 2.80 0.83 1.03 - 3.05 1.82 2 1 3a 20 24-8682 4.5β 1.ββ O.flO 1.04 - 3.<Μ 0.98 22 39 21 24-βββ3 4.77 1.85 O.iW 1.03 - 3.04 α.〇9 23 4Q 22 25-0350 3.04 1.89 0.β7 2.02 - 2.96 0·3β 24 41 23 25-03Η9 5-14 2.S5 0.93 1.11 - 3.22 2.04 25 42 24 250858 3.96 1.Β9 Ο.ββ 1.99 - β.3^ 1.00 26 43 25 25-0622 4.01 1,93 - 2·(Μ - 7.12 1.01 27 A4 2β 25-004β 3.95 1.90 0.7β 2.05 - 3.03 1.00 2S 45 27 25-1395 3.92 ιββ 0.85 2.10 - 2.97 0·Μ 29 46 2β 25-1394 3-91 1.07 0.Θ7 2." - 2.99 0.99 30 47 29 25-139Τ 4.04 1.98 0.89 2-22 - 3.14 1.03 3 1 43 30 25-1392 4.05 1·9β 0.89 2.19 - 3.12 1.C2 32 49 31 25-1308 4.84 2. ff2 Ο,θβ 1.07 - 3.03 2,00 33 50 32 25-1 555 4.67 2·β9 0.SJ 1.0β - 2,93 1-91 34 51 33 25-1500 3·Μ 2.81 - 2.10 2.at 3.83 0.9β 35 52 34 | 25-1553 3.72 2.72 0.81 2.05 1.9« 2.92. 0.90 3β 53 35 25-155^ 3.73 <93 • 2.15 - 3.89 0.97 37 5Λ 36 25-2101 4.87 3.00 0,01 1.11 - 3.01 2.03 3 θ 55 37 25-1863 A.S2 2.69 0.84 i.〇g 3.11 1.97 39 5β 38 25-1 867 4.71 2-ββ 0.8β 1.12 - 3.12 2.15 40 57 39 25-1 955 3.76 1.91 a,a« 2.αβ - 2.92 0.07 — A 1 5β 40 25-1β6β 3.Θ9 1.93 Ο.Μ 2.14 - 3.13 1-07 42 59 Λ 1 25-1Q57 2_Μ 2.00 0.99 t.Ofl - 4.87 1.02 43 βα 42 25-195S 3.a5 2.00 0.93 1.07 - 5.00 1.02 4 4 6 ) Λ3 25-2101 4.87 3.00 α·9ΐ 1.11 - 3.01 2.03 4 5 62 44 25-20Q4 2.85 1.37 0.90 - - 7.0β 1.<Μ 4 6 03 4S 25-2293 3JM 1.^2 0.94 - - 3.91 0.Α8 47 θ-i 4 θ 25-21 嗲 3 ΐ.^Α «9Θ 0.91 - - <5.02 1.07 — A 9 Θ5 4 7 25-Ζ234 3.β2 3.7β 0.»2 2.1 1 C99 2.96 1.98 4 9 Ββ 4 a 25-2194 3.7¾ 3.99 0.S4 2.12 2.10 2.01 2.Q0 3 0 67 4 9 2S-21 3.9G 3.05 - 2-1β 2-12 5.13 2.t5 — 3 1 ββ 50 25-2 t 46 3 82 2.91 a.eg 2.14 2.02 2.0β 2.〇β 5 2. 64 5 \ 2 5-21)2 4 71 1.Q1 0.Ά0 ί .09 - 5 9β 1 .04
VC ID ANALYSIS DATA AAA Uatm
K u Ν ο Ρ Q R 3 了 U 1 cy» Leo Mel Νίβ Tyr Ptw His Ly翥 Arg Oliver Hot· - 13.09 一 0.95 1.99 0.93 1.12 3.79 1.04 - 3.15 o.g7 1.94 0·9β α.9β (02 1 .01 - 3.13 • !.0€ 1.9S 0.^5 0.92 (06 1.02 - ^.oa 亀 1.06 1.90 α.97 0.90 3.03 1.04 0.95 i〇m) - 3.06 • ι.αβ 2.02 1.00 α.βι 3.as καο - 3.08 一 1.00 2.01 0.88 0.97 2.80 0.89 0u37 (Om) - 3.M 0.99 1·8β 1.02 1.06 3 0.90 * 3^2 1.00 2.\Ω 0.91 t.oo 3.75 α.οο 3.23 - α,92 t.97 1.05 0.05 3.7S 0.97 3.13 - 1.02 2.07 Q.94 0.99 4.W ι·σβ - 3.1Q 0.7β 1.01 1.01 - 1.02 (08 K0S α.ίΜ (pF-Ph«) - 3.13 • \.04 1.89 0.89 1.19 3.M 1.05 1.14 (Om) 0.68 3.08 - 1.01 2·0β - 1,20 4.ia 1川 0,81 (pP-Phe) - 3.12 1.03 2.0« 0.99 Κ07 (10 1.05 3.09 - 1.03 2.02 0-37 - 3.33 1.01 - 4.09 - 1.03 1.04 \.00 1.07 2.SS 1.07 - 4.11 - 1.02 2.00 1.00 1.12 2.S3 1.02 4.W • 0.07 1.00 - 2.00^ 2.91 1.11 0.7¾ (pF-Pba) * ♦ pMH2-Phe 3.17 - 0.9β 2.04 0,99 1.01 β.17 1.01 - s.ts - 0.98 2.02 0.Α7 - β·οβ 0.95 - 3.11 - 0.96 1.99 0.^4 1.10 5.92 0.89 - 3.21 - 1.00 2.02 1.01 ι.ιβ 3.M 0.97 - 3.12 - 1.10 1.79 0.98 1.17 a· 〇3 0.7S • 3.07 - 1.01 1.87 0,Μ 1.08 5.85 O.flS l » ^ 3.11 • 1,01 2.00 1.01 - 5.80 1.01 - 3.05 - 1.0S 2.01 - <.13 5.81 1.00 0.78 (pF-Ptx»i - 3.02 - ι.οβ 2.04 - 1.04 5.75 1.07 ' 3.11 - t.oa 1.05 1-αι 1.9β· 5.29 1.0β -+ ρΝΗ24>Ι»« * 3.11 - 1.0β 1.90 1.00 1.09 5.33 1.04 1 _ 3.05 - 1.05. 2.01 - 1.03 3.ββ 1.02 0-9S (pf-Pt»«) * 3.αβ - 1.041 1.97 - ΐ.αβ 4.20 1.08 - 3.05 - Ϊ.07 ί.93 0.97 1.05 5.Q3 1.01 3.01 • 1.03 2.00 α,Μ 1.07 β.22 t.oe -. _ 3.07 - 1.02 2.03 0.99 Q.99 101 1.12 - 3.08 1.07 1.01 0.99 1·β9· 3.75 0.93 * ♦ p«H2-PS« - 3.45 -' U04 1.12 0.97 1.10 3_β9 0.94 ---- 3.Π - 1.09 2.06· ί.〇1 1.03 3β1 0.Q8 + mF-Tyi ~ _ 3.87- - 1.03 1.07 0.95 t.oe 5.45 (,02 * ♦ »nOCH3-Tyr 3.14 - t.08 2.04^ 1.01 1.03 5.<4 1.02 • ♦ ir^-TyT —1 — 3,06 - 1.05 t.09 0.Μ 1.04 5 44 1.00 3.0Θ - - 2.01 0.9« 1.Q2 5.4α 0.35 _· 3.08 - 1.07 I.Ot 0.99 t.89- 3.7S 0.93 -* pNH2-Pb· * 3.17 - 2.06 1.03 1.0S 5.71 Γ〇.3β ' 2.97 - 1.05 1.90 0.9β 1.0β 5.90 f.t3 - 3.21 ~ - 2.0Θ 1.CK t J 1 5.31 1-11 - 3.01 - 1.06 1.97 0·ΰβ Κ04 3.9β 1·0β _ 3.13 - ι.οβ 2-0β - ι.αι 3β7 Τ.03 0.97 (pF-Phel — 3-23 导 1.13 2.1 1 1 (Μ 1.11 5.87 1.12 • 3.1 1 1.08 2.05 101 1.05 5, Μ 1.04 3.〇g ' ^ 1 .Οβ 1 2.0t I 1 01 1.0Θ 5 β1 1.09 I

Claims (2)

  1. 中文申琦專利範匾修正本（86年3月） A 8 B8 C8 D8 申請專利範圍r· 年月曰 86. ；]. 1 7 修正補充
    L 一種具下式之環吠肽： X-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Tnr-Re-Asn-Tyr-Thr-Rir Lei j-Arg-Lys-GIn-RTT-Ala-Val-Lys-Lys -Tyr- CX-(SEQ ID N0:2)-Y] Leu-Asp-Ser-R26*Leu-R28*Y 其中Re是Asp ， Glu或Lys R 是 A r g · L y s Orn 或 Asp ; 是 Met 或 Nle ; Rze 是 lie 或 Val ; R2S是Asn或Thr ; X是氫或可水解之胺基保護基團； Y是羥基或可水解之羧基保護基團；或其S藥上可接受鹽 9 a. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4. 根據申請專利範園第1項之瑁狀肽，其中R17是Mle ， R2e 是 Va 丨，及 R2e 是 Thr 。 根據申謫專利範圍第2項之環狀肽，其中該肽是Ac—〔 Lys12 ，Nle17 ，Val2e ，Thr2β ] - V IP 環（Aspβ — Lys12 ) ( Ac— ( SEQ ID Ho ： 20) - HH2 } 〇 根撺申謫專利範圍第2項之環狀肽，其中該肽是Ac—〔 Glu8， Lys12 ， Nle17 * Val2e ， Thr2e 〕 一VIP 瑁（ Glu8^ Lys12 ) 〔 Ac- ( SEQ ID No : 21) — MH2、]。 δ- 根撺申請專利範園第2項之環狀肽，其中該肽是Ac—〔 0「n12 ， Nle17 ， Val2e ， Thr2e ] —VIP 環（Aspe〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） m n ' It i— tmt 1 i ^^^^1 —^ϋ \ ^^^^1 1 ^ 一 V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 4 s 5 o 3 8 8 88 ABCD 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 六、申請專利範圍 Orn12 )C Ac — (SEQ ID Ho : 23)— nh2 i O 根據申 請專利範 圍第2 項之環 狀 肽*其 中該 肽 是Ac — ( L y s a， Asp12 * Hie17 > Va l2 O ，Thr2 8 j — VIP 環 ( L y s 8 Asp12 ) C Ac — (SEQ ID No ： 24) — HH2 ] 0 7. 根據申請專利範圍第2項之環吠肽，其中該呔是Ac—〔 G lua * Orn12 > K 1 e17 » Va 1 2β , Thr28 J — VIP m ( G 1 ua ^ 0 r n 12 ) [Ac- (SEQ ID No ： 25) -HH2 j 〇 S. —種下式之環状呔： II . X-His-Ser-Asp-Aia-Va(-Phe-Thr-Re-Asj>Tyr-Thr-Lys- L^-Arg-Lys-Gln-R^AIa-Vai-Lys-Lys-Tyr- [X-(SEQ ID NO:4)-Y] Leu-Asp-Ser-R26-Leu-R28-Y ' 其中 是 Asp 或 Asn : R17 是 Met 或 Nle ; R2e 是 I]e 或Val ;R2S是Asn或Thr ;X是氫或可水解之胺基保 護基剛；Y是羥基或可水解之羧基保護基團；或其K蕖 上可接受鹽。 ^ a 根撺由請專利範圍第8項之環狀狀，其中該肽是Ac — 〔 As η 8 > Asp® · Lys 1 2 ，N 1 e 1 7 ，Va 1 20 ，Thr28 〕— 本紙伕尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） m vm ml ^^^^1 nn *^—^1 ^^^^1 i i nn ^^^^1 ^^^^1 ^^^^1 —· ?^’vd (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 δδ C8 D8 六、申請專利範圍 VIP 環（Asps— Lys12 ) 〔Ac— (SEQ ID No : 22)— NH2 J 〇 id —種下式之環吠肽： 4 III. X-His-Ser-Asp-Ais-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Lys- [ ' Leu-Arg-Lys-Glu-Ri7-A!a-Val-Lys-Lys-Tyr- Leu-Asp-Ser-A26-Leu-A2B-Y [X-(SEQ ID N0:6)-Y] 其中 R17 是 Met 或 Nle ; R2e 是 lie 或 Val ; R2e 是 Asn或Thr ; X是氫或可水解之胺基保護基團；Y是羥 基或可水解之羧基保護基團；或其醫藥上可接受鹽。 11 根據申請專利範圍第10項之環吠肽，其中該肽是Ac—〔 Lys12 ，Gluie ，Nlew ，Val2e ，Thr23 ] - VIP 環 i Lys12 ^Glu10 ) [Ac- (SEQ ID No ： 26) -HH2 j 〇 12 —種下式之環狀狀： 經濟部t央標準局負工消費合作社印製 Ϊ - - 1----1 _ - I 11--1 - I— I J x^--- . - - - i —I— - - I— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IV. X-His-Ser-Asp-AIs-V sl-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-R 12- I Leu-Arg-Lys-Gln-RvrAIa-Vai-Lys-Lys-Tyr- I Leu-Asp-Ser-R26-Leu-R2s-Y [X二（SEQ ID NO:3)_Y】 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X 297公釐） 305546 !8s D8六、申請專利範圍 經濟部4-央標準局負工消費合作社印策 其中;R17 是 Met 或 Kle ;R2e 是 lie 或 Val ;R2e是Asn或Th「 ；X是氫或可水解之胺基保護 基團；Y是羥基或可水解之羧基保護基團；或其«蕖上 可接受鹽。 13- 根捸由請專利範圍第12項之環狀呔，其中該肽是Ac—〔 Lys12 ， Nle17 ， Asp24 ， Val2e , Thr2e ] —VIP 環 (Lys20 —Asp24) [Ac- (SEQ ID No : 27) -NH2 J 。 W.—種下式之環狀肽·· V. X-R1 - R 2* Asp» Ala· Vai-R^~Th r-Rg-Αέη~ R1 〇-Th r-R12" I L&ij-Ar〇-Lys-R^s-Ri7-AJa-R15-Lys-Lys-R22-.j Leu-R24-Asp-R26-R2rR2B-Y [X-(SEQ ID NO:10)-Y] 其中 Ri 是 His ，N — CH3 — Ala ; Rz 是 Ser 或 Ala〜； Re是 Phe，丨-Nal 戎對- F- Phe; Re是 Asp ，Giu 或 Ala; Rw 是 Tyr，2-Nal, 0-Me-Tyr 或對-NH2-Phe; 是 A r j? ，L y s ; R α © 是 G 1 n 或 A 1 a ; R i 7 是 M e t ，ΚΙ e 或 —/¾ — 裝1τ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 305846 A8 δ$ C8 D8 六、申請專利範圍 HI ml m^i ata^n ^vm —HI— fm nn i ^—.^1— —HI— 一. 々 、ys (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ala ; Rie 是 Val 或 Ala ; R22 是 Tyr, CH3-Tyr或間 -F-L-Tyr ； R24 是 Asη 或 A 1 a ; R2β 是 I 1e * V a 1 或 Leu ; R27 是 Leu 或 Lys ; Rza 是 Asn * T h r 或 Lys ； X是氫或可水解之胺基保護基團；Y是羥基或可水解之 羧基保護基丽；或R20 -R3〇 _R31 — Z ; R2e是Gly 或 Ma ; R3〇 是 G1y 或 A 1 a ; R31 是 A1a ，Met ， Cys(Acm)，或Thr ;Z是羥基或可水解之羧基保護基團 :或其B輻上可接受锂。- 1& 根撺申請專利範圍第14項之環狀肽，其中％是Phe。 ia 根揀申請專利範圍第14項之環狀呔，其中R6是對 -F - P h e 0 17. 根撺申請專利範園第1 4項之環狀肽，其中R6是1 - N a 1。 18. 根撺申請專利範圃第14項之環狀狀，其中R2e是Va 1且 R28 是 Thr 〔X- (SEO ID NO : 11) -Y〕。 19. 根撺申請專利範圍第14項之環狀肽，其中是Nle ， R2« 是 Val 且 R2a 是 Thr 〔X— (SEQ ID HO : 12) — Y ] ° 經濟部中央標隼局男工消費合作社印製 2Q 根揀申請專利篛園第19項之環狀呔•其中該肽是Ac-〔 G 1 u8 · Orn 12 * N le17 , Asp 2 85 > Val2e ，Thr28 〕— V IP 環（Lys21 -> Asp2s ) 〔Ac- (SEQ ID Ho ： 31) —N H 2 ] 0 2L 根撺申謫專利範圍第19項之環狀呔》其中R12是Leu ， R17 是 Nle ’ Rie是 A1 a且 Rze 是 Val ，R2e 是 Thr 〔X -(SEQ ID NO ： 13) - Y ) 〇 本紙張尺度逋用中國國家無準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 22. 根撺申請專利範圍第21項之環狀狀，其中該肽是Ac — [
  2. 2-Hal10 >[.eu12 - Hie17 *Ala10 >Asp25 * Va 1 2 Ο * Th p 2 S j - VIP 環 ( Ly s 2 1 4 A s P2 S ) L A c — (SEQ ID N 0 ： 35) -NF i 2 J 〇 2a 根據 Φ 請專 利範 圍第 21項 之 環 狀 肽 ，其 中 該 肽 是 Ac -L ο — Me —Ty r 10 ，L e u12 » N 1 e 1 7 » Ala1 Θ t A s Pz 5 , Va 1 2 © • Th p 2 e 〕一 VIP 環 L A c 一 (SEQ ID H 0 ： 36) -NH J ° 24 根棟 由 請專 利範 圍第 21項 之 環 狀 肽 ，其 中 該 狀 是 A c -〔 對一 F -Ph e 0 » 對一 NHZ — Ph e 1 ο * L e u1 z > HI e1 7 , Ala1 〇 * As p25 • V a j 2 O Th r2 8 ! —— J VIP 環 ( Ly s2 1 -> As P 2 5 ) [Ac -( SEQ ID N 0 ： 37 ) — NH 2 ] 0 2& 根據由請專利範圍第19項之環狀肽，其中R12是Lys 是 Nle *R2e 是卩31 且 R28 是 Thr 〔X — (SEQ ID HO ： 14) - Y 3 〇 26. 根撺申請專利範圍第25項之環狀肽，其中該肽是Ac-〔 Lys12 ，NU17 ，Asp2s ，Val2e ，Thr28〕一VIP 環 (Lys21 — Asp2s ) 〔 Ac - ( SEQ ID Κ·ο : 2S) — HH2 ，J 。 27. 根撺由請專利範圍第25項之環狀肽，其中該肽是Ac-〔 對—f? — P h e ° * 2 -K a 1 1 ° ，L y s 1 2 ， N 1 e 1 7 ，A_s p 2 s ，Va1“ •丁hr2S ,G 1 y20· 30 > Met31 j —V IP Π-31)-ΝΗ2 瓖（Lys21 — Asp2S ) 〔Ac— (SEQ ID No ： 3 0) — N H 2 j 〇 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） ---------$------iT------^ , I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8〇5846 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2a 根據申請專利範圍第2 5項之環狀肽，其中該呔是Ac-[ 對—p — p h e β * G1υ a » L y s 1 2 ，Hie17 ，Asp25 ， Val2e ， Thr2e ， Gly2e·30， Thr31 〕 一VIP 環（ Lys21 -> Asp28 ) 〔Ac- (SEQ ID Ho : 66) — HH2〕 O 2a 根據申請專利範圍第19項之環狀肽•其中R12是Lys ， Ri7 是 Nle ，Rig 是 Ala 且 ί?2β 是 Val 且 R28 是 Thr 〔 X - ( SEQ ID HO ： 15) - Y ) 〇 3d 根據申請專利範圍第29項之瑁狀肽，其中該肽是Ac —〔 Lys12 ，N 1 e17 ，Alaie , Asp25 , Val2e , Thr2e 3 —VIP 環（Lys21 4Asp2B ) 〔Ac— (SEQ ID No : 29) - NH2 〕。 根搏申請專利範画第29項之環状肽，其中該肽是Ac-〔
    (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    F—Phe®> Lys12 · Nle17 * Ala19 > Asp26 * Val2e · Thrza « Gly20·30· Cys(Acm)31j -VIP (卜 31) - N H 2 環（L y s 2 1 -> As p 2 e ) 〔Ac— (SEQ ID Ho ： 32) — Η H 2 ) 〇 根據申請專利範園第29項之環吠呔，其中該肽是Ac-〔 ^------—...、 彡’，Lys12 ，Nle17 ，Alaie ，Asp2S ，Val2'e ， Thr2e ] — VIP 環（Lys21 ~>Asp2S ) 〔Ac- (SEQ ID No ： 33) - NH2 ] 〇 ， 根捸申請專利範圍第29項之環狀肽，其中該狀'是Ac — 〔 N — Me — Ala1 · Lys12 * Hie17 * Ala1® * Asp28 * Val2e » Thr28〕一 VIP 環（Lys21 4 Asp2s ) [ Ac- -7 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4礼格（210X 297公釐） 305S46 A8 B8 CS D8 申請專利範圍 i SEQ ID Ho ： 34) - HH2 J 〇 34. 根撺申請專利範圍第29項之環狀呔，其中該呔是Ac — C 〇 — He — Tyr10 ，L y s 1 2 ，N 1 e 1 7 ，Ala1® * Asp25 * Va ] 2e ，Thr28 ] - V IP 環（Lys21 4 Asp25 ) [ Ac - (SEQ ID No : 41) — NH2 〕。 3& 根撺申請專利範圍第29項之瑁状肽，其中該呔是Ac-〔 對一F — P h e β > L y s 1 2 N 1 e 17 A 1 a Asp 2 5 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 Val2e ， Th「28 〕 一 VIP 環（Lys21 — Asp25 ) Γ Ac-f SEQ ID No ： 49) - NH2 J 〇 36. 根揀申請專利範圍第29項之環狀肽，其中該呔是Ac—〔 1 —Nale> Lys12 * Kle17 * Ala10 > Asp25 > Val2e ，Thr28 ] — VΐP 環（Lys21 — Asp25 ) [Ac - ( SEQ ID No ： 50) - HH2 ] ° 37. 根撺申請專利範圍第29項之環吠肽，其中該肽是Ac-〔 對一NHz —Phe10， Lys12 ， Nle17 ， Ala10 ， Asp25 * Val2® . Thr28 ] -VIP m (Lys21 -»Asp25 )〔 Ac— (SEQ ID Mo *· 5 4) — Η H 2 } 0 38. 根揀申請專利範圍第29項之環狀肽，其中該肽是AC-〔 .Lys12 , Nle17 , Alaie ，間一〇CH3—Tyr22 , Asp2s -Val2e . Thr28 ] -VIP Μ (Lys21 -^Asp25 )〔 Ac— (SEQ ID No :55) — N H 2 j 。 、 sa 根撺申請專利範圍第29項之環狀肽，其中該肽是Ac-〔 Lys12 Asp25 Nle17. ，Alale ，間一F — L—Tyr22 , Val2e ， Th「2a 〕 一VIP 環（Lys21 —Asp2b 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） ---------1----.--IT------、 I -« (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 305846 六、申請專利範圍 )t Ac - f SEQ ID Ko :56)- NHZ J 0 4a 根據申 請專利範圍第29項之瑁狀 肽， 其 中 該肽 是 Ac — c G 1 u8 * Lys12 ， Hie17 ， A la10 > Asp26 ，V £ 1 l2 ThrZ8 ,g 1 yze·30 > Thr31 ]— VIP 環 ( L y s £ Ϊ 1 — Asp25 )〔Ac - ( SEQ ID No ： 65) — Η\ { 2 3 0 41 根據申 請專利範圍第14項之環狀 呔， 其 中 R 2 β 是 Leu 且 R 2 7及 R28 皆是 Lys 〔 X — -SEQ ID NO ： 16)- -Y〕 o 42 根撺申 請專利範圍第41項之瑁狀 肽丨， 其 中 R 1 2 是 Lys » R 1 7是 Ala * Riq、是 Ala ， R 2 β 是L e ! U 且 R 2 Τ 及 R 2 8 皆 是L y s C X - SEQ ID NO ： 17)- -Y J < 43. 根撺申 請專利範圍第42項之 xga fi ^ .現狀 肽， 其 中 該狀 是 A c — ( (Hu8, Lys12 ' · Ala10·17· i β , Asp2 5 » Leu2 β > Lys27 · 2β〕, 一 VIP 環（Lys: 21 Asp2 5 ) [Ac 一 (SEQ ID No ：6 0) — Η H 2 J 0 44. 根撺申 _專利範圍第42項之 .環狀 肽， 其 中 該呔 是 Ac — c Ala8， Lys12 » A l a 1 β · 1 7·: 1 β , Ala2 4 Asp2 5 > L e u 2 e ,L y s 2 7 . 2 8 'j _ v j p 環（ Lys2 1 Asp2 5 )t Ac —( SEQ ID No ： 62)- nh2 ]° 4S 根據申 請專利範圍第42項之 環狀 肽， 其 中 該肽 是'A c - c G 1 u8 * Lys12 * A 1 a 1 β · 1 7·3 ιβ · A la24 > A SP25 I Leu28 * Lys27,2ej — VIP 瑁（ Lys2 1 -> Asp2 5 )、〔 Ac—( SEQ ID Ho : 64)- KH2 〕、。 4a 根揀申 請專利範園第41項之 環狀 肽， 其 中 R 1 2 是: Lys » R 1 7是 Hie ’ Rze.是 Leu.且 R 2 v 及R 2 β 皆 是L y S 〔X — -9 - — — —— — — — — i 裝 訂— 線 . I, (請先聞讀背面之注意事項再"1「本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4说格（210X29?公釐） 305S46 S D8六、申請專利範圍 SEQ ID NO ： 18) - Y 3 〇 幻.根撺由請專利範圍第46項之環狀呔*其中該肽是Ac — 〔 Ala2，G1υ 8 * L y s 1 2 ， N 1 e 1 7 ，Asp26 ，Leu2® ， » ' Lys27.2e， Gly2e·30， Thr31 〕 一VIP 環（Lys21 4 Aspzs ) C Ac - ( SEQ ID Ho :67) — NH2 j 〇 48. 根撺申請專利範園第46項之環狀呔，其中該肽是Ac-〔 Glue, Lys12 Nle17 » Asp2B » Leu2® * Lys27·28 » Gly20·30 . Thr31 〕 一 VIP 環（Lys21 — Asp2S )〔 Ac - ( SEQ ID No ： 68) — NH2 3 〇 49. 根據申請專利範圍第46項之環狀肽，其中R12是Lys ， R17 是 Hie ，R19，.是 Ala ，R2e 是1^〇 ，及 R2e 皆 是 Lys C X - SEQ ID NO ： 19) - Y ] 〇 肌 根棟申請專利範面第49項之環狀肽，其中該肽是Ac — 〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Lys1 2 ，Nle: 17 , A I a 1β · A s P2 ：5 > L e u2 Ο » Lys2 7 .2 8 j 一 VIP 環 (Lys2 1 As p2 & ) c Ac — (SEQ TD N 0 ：38) -NH 3Ϊ 1 ° 51. 根撺 串 請專利 範圍 第 49項之 環 狀 呔 ♦ 其 中 該 呔是 Ac - 1 N - Me — Ala1* L y s 1 2 · N1 e 1 7 t A1 a1 > Asp2 e , 1 Leu2 V, Lys27.28 ) -VIP 環 ( Ly s2 1 -4 As p25 )c Ac — f SEQ ID No ·· 39)— NH 2 J 〇 52 根揀 諝專利 範圍 第 49項之 環 狀 狀 » 其 中 該 肽是 A-c - i G 1 u8 » Lys12 * ΚΙ e 1 7 , A 1 a1 Q > As P2 5 > Leu2 e , Lys2 7 . 28 J - VIP 環 (Lys2 1 — As P2 5 ) c Ac — (SEQ ID N 0 ：40) -ΜΗ 2 ]° -10 - 本紙張又度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^05846 g D8 六、申請專利範圍 sa 根據申 請 專 利 範 圍 第49項 之環 狀 肽， 其 中 該 肽 是 A c — c G 1 ue， Ly s1 2 • N 1 e 1 7 » Ala1 Q ，A sp2 ：S > Le ：u 2 ! β , L y s 2 7 · 2 8 > AI a29' 31〕一 VIP 環 [A c 一 ( SEQ ID 丨No : 42)— NH 2 j 〇 54.' ^根據申 請 專 利 範 圍 第49項 之瑁 狀 肽， 其 中 該 肽 是 Ac — c N — Me — A1 a 1 * G 1 u 8 ·» L y ! s12 K 1 e 1 7 » A1 a 1 Θ > Aspzb L e u2 e L y s 2 7 ·: 2 β〕 一 VIP 環 Ly s2 1 Asp25 ) c Ac — ( SEQ ID Ho 44) — NH 2 J o 55.. 根據申 請 專 利 範 鬮 第4 9項： 之環 狀 肽， 其 中 該 肽 是 Ac — c 對一F — Ph ee 1 G 1 υ 8 » L y s 1 2 i Hie 1 7 > A 1 a 1 9 * A s p 2 B > L e u2 β t L y s 2 7 · 2 s〕 一 VIP 環 ( Ly s 2 1 — Asp25 ) c A c ( SEQ ID No ： 45 ) — HH 2 ] o S6W 根裤申 m 專 利 範 園 第49項之環 狀 肽。， 其 中 該 肽 是 A c — c 1 — Ka 1° * G 1 u8 L y s 1 2 * N1 e 1 7 , Ala1 Θ 1 As P25 t Leu2e i Ly s2 7 . 28J - V IF ，環 ( Lys: 2 1 As P2 5 i )C Ac- ( SEQ ID N 0 :46)- -NH 2 ]0 57. 根撺申謫專利範圃第49項之環狀肽，其中該肽是Ac-〔 Glue t 對 -nh2 一 P h e 1 〇 • L y s 1 2 , K 1 e1 7 • A： laie · • Asp2 5 * Leu2e ，L y s 2 7 . 2 β j — VIP 環 ( Ly s 2 1 V、 Asp2 6 ) [Ac — (SEQ ID No ： 47) — HH 2 ) O sa 根揀 請 專利範 圍第49項 之環狀 ，肽， 其 中 該 肽 是 A_c —〔 G 1 u8 9 0 —Me — Tyr 10 » Lys12 ，N] 1 e1 7 Ala3 Asp2 5 L e u 2 e ，Ly s 2 7 . 2 8 J 一 VIP 環 ( Ly s2 1 -> Asp2 B ·) 〔Ac — i SEQ ID No : 48) — NH 2 0 -11 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） S0S846 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 59. 根撺申請專利範圍第49項之瑁狀肽4其中該肽是Ac-〔 Glua ， Lys12 N le 1 7 Ala Lys27.2e, , Gjy2S.30, Th] 3 1 Asp25 » L e u 2 ® * UP 環（Lys21 — Asp25 ) [Ac- ( SEQ ID No ： 52) -NH2 J 〇50. /根撺申請專利範圍第49項之環狀肽-，其中該肽是纟(：一〔 Glu8，Lys12" fUe17 , Alaie ，間一0CH3— Tyr22 / Asp25 ， Leu2e ， Lys27·28] —VIP 環（Lys21 4 Asp25 ) [Ac- (SEQ ID No :57) - NH2 j 〇 51. 根撺申請專利範圍第49項之環狀肽，其中該肽是Ac-〔 GUs，Lys12 ,Nle17 ,Alaie ,間一F — L—Tyr*22 ，Asp25 ， Leu2e ， Lys27·28〕'—VIP 環（Lys21 4 Asp28 ) L Ac - (SEQ ID No ： 58) — NH2 ]。 根撺由請專利範圍第49項之環狀肽，其中該肽是Ac — 〔* 62 A ! a I, y s Nle17 · Ala1® · Ala24 Asp 2 5 \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Leu 2 0 Lys 2 7.23 VIP 瑁（Lys21 ->Asp2 63. Ac— (SEQ ID No : 59) — Η H 2 ] 〇 根撺申請專利範圍第49項之環狀呔，其中該呔是Ac__ 〔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 S4 Lys12, Lys27·28 Nle1* ， Alals ， Asp28 ， Leu2e ，-'，Ala2e-31'J — VIP 環（Lys21 — Asp25 )〔 Ac— ( SEQ ID Ho :69) — Η H 2 J 。 根據申請專利範圍第59項之環狀肽〃，其中該肽是^_ 〔 Ala2» Glu8* Lys12 > Nle17 · Ala1® » Asp25 Λ Leu2e，， Lys27·2*， Ala2e_31〕 ，VIP 環（Lys21 +. Asp25 ) 〔Ac- ( SEQ ID Ho ： 43) — NH2 j 〇 -12 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 305846 ABCD 六、申請專利範圍 65 根據申請專利範圍第49項之環狀版*其中該肽是Ac — 〔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ala2, Glu8 ?>Lys12 ,N 1 e17 ，A1 a1' 3， Α: 5P25 » Leu2® * Lys27· «- ,2 S t Gly2a-3 ° * Thr 3 1 ]， -1 /IP環 ( Lys21 〇 -> Asp25 )C Ac - ( SEQ ID Ho ·· 51) 一 \ 2 ) 66. 根據申 請專利範 圍第 49項之環狀 肽 t 其 中 該 肽 是 Ac — C Ala2 * Glu8* r s 1 2 * Kle17 * A i ! a 19 « Asp2 ：5 » L e u 2 e • L y s 2 7 · 2 S J —VIP 環（ L> ^ s 2 1 Asp2 ：5 ) C Ac—( SEQ ID N 10 : 53) —NH2 3 O 67. 根據申 請專利範 圍第 49項之環狀 狀 • 其 中 該 肽 是 A c C Ala8 > Lys12 Ala1 β · Nle17 A la 1 β 梦 A 1 a2 » Asp25 ，Leu2® ，Ly g 2 7 . 2 β j 一 VIP 環 { ly s 2 1 Asp25 )[Ac — (SEQ ID No ： 61 ) — ΗΚ 2 ] 〇 sa 根據申 請專利範 圍第 67項之環狀 呔 9 其 中 該 肽 是 A c — C Glu8， Lys12 * Ala1 β ，H le17 » A la1 9 » As P2 & * L e u z e * L y s 2 7 · 2e) -V IP 環（ Ly s21 — As P2 5 ) C Ac -( SEQ ID N o ： 63) -HH2 ] 〇 6a 一種用 於支氣管 掮張 之«藥組合 物 • 其 包 含 申 請 專 利 範 圍第1 * 8 > 10 • 1 2或1 4項中任 一 項 之 環 吠 肽 〇 τα 一種用 於支氣管 擴張 之B蕖組合 物 » 其 包 含 環 狀 肽 Ac — [Glu8 ,L y s 1 2 ，Η 1 e1T » Ala1 9 » As Ρ2 B » Leo·? 〇 1 Lys27· 28 * G1y2 9,30 ，Thr31 ) — VIP 環 ( Ly S2 1 Asp25 )[Ac — (SEQ ID No ： 52) — ΝΗ 2 3 0 71. 一種用 於治療氣 管支 氣管收縮病 症 之 醫 藥 組 合 物 * 其 包 -13 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 305S46 ab! C8 D8 六、申請專利範圍 含申諝專利範圍第1至68項中任一項之環狀狀及一棰無 毒惰性，治療上可接受之載劑物質。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -14 - 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS > A4規格（210X297公釐）
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