JPH05186358A - 血液製剤、その製造法および不活化処理のウイルス不活化能の決定法 - Google Patents
血液製剤、その製造法および不活化処理のウイルス不活化能の決定法Info
- Publication number
- JPH05186358A JPH05186358A JP4160948A JP16094892A JPH05186358A JP H05186358 A JPH05186358 A JP H05186358A JP 4160948 A JP4160948 A JP 4160948A JP 16094892 A JP16094892 A JP 16094892A JP H05186358 A JPH05186358 A JP H05186358A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- inactivation
- virus
- blood product
- treatment
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 感染性物質に関して不活化した血液製剤、そ
の製造法および不活化処理のウイルス不活化能の決定法
を提供する。 【構成】 ａ)血液製剤を少なくとも２％、好ましくは
少なくとも５％の界面活性剤を含有する水性溶液中で処
理した後、固体状態で加熱するか、もしくは ｂ)血液製剤を固体状態で加熱した後、これを少なくと
も２％、好ましくは少なくとも５％の界面活性剤を含有
する水溶液中で処理する；ことからなる不活化処理によ
って、少なくとも４０の総ウイルス減少係数と、感染性
物質の不活化を実行する前の活性に基づいて少なくとも
５０％の生物学的活性を有する、感染性物質に関して不
活化された血液製剤が得られることを明らかにした。血
液製剤の固体および乾燥状態での加熱処理は、水含量
０.０５〜０.７０の条件下で行うことが好ましい。１不
活化処理中に繰り返し試験ウイルスを添加し、個々の減
少係数を合計して総ウイルス減少係数を得ることからな
る不活化処理のウイルス不活化能の決定法についても開
示する。
の製造法および不活化処理のウイルス不活化能の決定法
を提供する。 【構成】 ａ)血液製剤を少なくとも２％、好ましくは
少なくとも５％の界面活性剤を含有する水性溶液中で処
理した後、固体状態で加熱するか、もしくは ｂ)血液製剤を固体状態で加熱した後、これを少なくと
も２％、好ましくは少なくとも５％の界面活性剤を含有
する水溶液中で処理する；ことからなる不活化処理によ
って、少なくとも４０の総ウイルス減少係数と、感染性
物質の不活化を実行する前の活性に基づいて少なくとも
５０％の生物学的活性を有する、感染性物質に関して不
活化された血液製剤が得られることを明らかにした。血
液製剤の固体および乾燥状態での加熱処理は、水含量
０.０５〜０.７０の条件下で行うことが好ましい。１不
活化処理中に繰り返し試験ウイルスを添加し、個々の減
少係数を合計して総ウイルス減少係数を得ることからな
る不活化処理のウイルス不活化能の決定法についても開
示する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はウイルス不活化血液製
剤、その製造法ならびに不活化処理のウイルス不活化能
の決定法に関する。
剤、その製造法ならびに不活化処理のウイルス不活化能
の決定法に関する。
【０００２】血液製剤とは、治療、予防または診断的適
用を意図したヒトまたは動物の血液または血漿から得た
製造物を意味する。このような製剤は、酵素、凝固因
子、酵素補因子、酵素阻害剤、免疫グロブリン、アルブ
ミン、プラスミノーゲン、フィブリノーゲン、フィブロ
ネクチンを含むプロ酵素あるいは血漿を含有し得る。
用を意図したヒトまたは動物の血液または血漿から得た
製造物を意味する。このような製剤は、酵素、凝固因
子、酵素補因子、酵素阻害剤、免疫グロブリン、アルブ
ミン、プラスミノーゲン、フィブリノーゲン、フィブロ
ネクチンを含むプロ酵素あるいは血漿を含有し得る。
【０００３】
【従来の技術とその課題】血液製剤の投与には、供給者
の血漿中に存在するかも知れない感染性物質(例えば肝
炎ウイルスやＡＩＤＳウイルスなど)による感染の危険
を伴う。これらの感染性物質が存在しないことを試験し
た血漿だけを使用するとしても、試験法の感度に限界が
あるので、患者が感染するかも知れないという危険性は
排除できない。したがって血液製剤を生産する場合に
は、存在するかも知れない感染性物質の不活化を避ける
ことはできない。
の血漿中に存在するかも知れない感染性物質(例えば肝
炎ウイルスやＡＩＤＳウイルスなど)による感染の危険
を伴う。これらの感染性物質が存在しないことを試験し
た血漿だけを使用するとしても、試験法の感度に限界が
あるので、患者が感染するかも知れないという危険性は
排除できない。したがって血液製剤を生産する場合に
は、存在するかも知れない感染性物質の不活化を避ける
ことはできない。
【０００４】血液製剤中の病原体の不活化に関する刊行
物は数多く存在する。種々の方法には次のものが含まれ
る： ・水溶液中の血液製剤を、場合によって殺ウイルス剤と
共に、加熱すること。 ・水溶液中の血液製剤を、安定化剤の存在下で加熱する
こと。 ・血液製剤を有機溶媒および／または界面活性剤で処理
すること。 ・血液製剤を乾燥状態および湿状態で加熱すること。 ・有機溶媒／界面活性剤による血液製剤の処理を、血液
製剤を乾燥状態で加熱することと組み合わせること。
物は数多く存在する。種々の方法には次のものが含まれ
る： ・水溶液中の血液製剤を、場合によって殺ウイルス剤と
共に、加熱すること。 ・水溶液中の血液製剤を、安定化剤の存在下で加熱する
こと。 ・血液製剤を有機溶媒および／または界面活性剤で処理
すること。 ・血液製剤を乾燥状態および湿状態で加熱すること。 ・有機溶媒／界面活性剤による血液製剤の処理を、血液
製剤を乾燥状態で加熱することと組み合わせること。
【０００５】これらの不活化法はすべて、その調製物の
潜在的感染性を除去する一方で、その生物学的活性をで
きる限り維持することを目指している。しかし現在まで
のところこの目的は、アルブミン水溶液を６０℃で１０
時間加熱することによって、アルブミン調製物の場合に
のみ達成され得る。なぜならアルブミンは他のどの血液
タンパク質よりも熱の影響に関して十分に安定だからで
ある。詳述すると、例えば次の刊行物を先行技術として
引用できる。
潜在的感染性を除去する一方で、その生物学的活性をで
きる限り維持することを目指している。しかし現在まで
のところこの目的は、アルブミン水溶液を６０℃で１０
時間加熱することによって、アルブミン調製物の場合に
のみ達成され得る。なぜならアルブミンは他のどの血液
タンパク質よりも熱の影響に関して十分に安定だからで
ある。詳述すると、例えば次の刊行物を先行技術として
引用できる。
【０００６】ＤＥ-Ａ-２９１６７１１は、アミノ酸また
は単糖、オリゴ糖または糖アルコールを凝固因子の溶液
に混合して、３０〜１００℃の温度をかけることによっ
て水溶液中の凝固因子含有調製物を処理する方法につい
て記述している。
は単糖、オリゴ糖または糖アルコールを凝固因子の溶液
に混合して、３０〜１００℃の温度をかけることによっ
て水溶液中の凝固因子含有調製物を処理する方法につい
て記述している。
【０００７】ＥＰ-Ａ２-００５３３３８は、因子IＸお
よびＸを含有する調製物中の肝炎ウイルスを不活化する
方法について記述している。この方法では、血液調製物
の水溶液をカルシウムイオンおよび場合によってアミノ
酸および／または糖あるいは糖アルコールの存在下で１
００℃までの温度で加熱する。
よびＸを含有する調製物中の肝炎ウイルスを不活化する
方法について記述している。この方法では、血液調製物
の水溶液をカルシウムイオンおよび場合によってアミノ
酸および／または糖あるいは糖アルコールの存在下で１
００℃までの温度で加熱する。
【０００８】ＥＰ-Ａ２-００３５２０４には、因子ＶII
I、フィブロネクチン、グロブリン、フィブリノーゲン
および他のタンパク質を含有してもよいタンパク質水溶
液を不活化する方法が開示されている。この方法では、
その組成物をポリオールと混合し、その混合物を６０〜
７５℃の温度に加熱する。
I、フィブロネクチン、グロブリン、フィブリノーゲン
および他のタンパク質を含有してもよいタンパク質水溶
液を不活化する方法が開示されている。この方法では、
その組成物をポリオールと混合し、その混合物を６０〜
７５℃の温度に加熱する。
【０００９】ＥＰ-Ａ２-００５２８２７には、因子IIお
よびＶIIを含有する水溶液中の肝炎ウイルスを、キレー
ト剤および場合によってアミノ酸および／または糖もし
くは糖アルコールの存在下で不活化する方法が記述され
ている。
よびＶIIを含有する水溶液中の肝炎ウイルスを、キレー
ト剤および場合によってアミノ酸および／または糖もし
くは糖アルコールの存在下で不活化する方法が記述され
ている。
【００１０】ＵＳ-Ａ-４３７９０８５には、クエン酸カ
リウムまたはクエン酸アンモニウムの存在下における、
Ｃ1-阻害因子または因子IＸなどの血漿タンパク質の熱
不活化法が開示されている。
リウムまたはクエン酸アンモニウムの存在下における、
Ｃ1-阻害因子または因子IＸなどの血漿タンパク質の熱
不活化法が開示されている。
【００１１】ＥＰ-Ａ２-００７７８７０には、因子ＶII
I含有水溶液をアミノ酸類、単糖類、オリゴ糖類、糖ア
ルコール類および３〜１０個の炭素原子を有する炭化水
素カルボン酸またはヒドロキシ-炭化水素カルボン酸と
共に、５０〜８０℃の温度に加熱する不活化法が記述さ
れている。
I含有水溶液をアミノ酸類、単糖類、オリゴ糖類、糖ア
ルコール類および３〜１０個の炭素原子を有する炭化水
素カルボン酸またはヒドロキシ-炭化水素カルボン酸と
共に、５０〜８０℃の温度に加熱する不活化法が記述さ
れている。
【００１２】ＰＣＴ出願ＷＯ８３／０４３７１には肝炎
ウイルスの不活化法が開示されており、この方法ではこ
のウイルスを含有する調製物をハロ炭化水素(具体的に
はクロロホルム)と共に４〜４０℃の温度で処理する。
ウイルスの不活化法が開示されており、この方法ではこ
のウイルスを含有する調製物をハロ炭化水素(具体的に
はクロロホルム)と共に４〜４０℃の温度で処理する。
【００１３】ＥＰ-Ｂ１-００１５０５５は、存在するあ
らゆる微生物を不活化するために、製剤に対して無水条
件下でのマイクロ波照射処理を行う血液製剤処理法を開
示している。
らゆる微生物を不活化するために、製剤に対して無水条
件下でのマイクロ波照射処理を行う血液製剤処理法を開
示している。
【００１４】ＸIIに関する論文;“International Congr
ess on Blood Transfusion,Abstracts"(“MIR" Publish
ers,Moscow 1969,473-475頁))で、Rosenbergらは乾燥状
態のアルブミン含有調製物およびフィブリノーゲンを６
０℃で１０時間加熱することによる不活化法を開示して
いる。
ess on Blood Transfusion,Abstracts"(“MIR" Publish
ers,Moscow 1969,473-475頁))で、Rosenbergらは乾燥状
態のアルブミン含有調製物およびフィブリノーゲンを６
０℃で１０時間加熱することによる不活化法を開示して
いる。
【００１５】ＥＰ-Ａ２-００９４６１１は、存在するす
べての肝炎ウイルスを不活化するために少なくとも６０
℃の温度をかけることによる、乾燥状態(例えば凍結乾
燥状態)の因子ＶIII含有組成物の処理法を開示してい
る。
べての肝炎ウイルスを不活化するために少なくとも６０
℃の温度をかけることによる、乾燥状態(例えば凍結乾
燥状態)の因子ＶIII含有組成物の処理法を開示してい
る。
【００１６】公開ＰＣＴ出願ＷＯ８２／０３８７１は、
血液凝固酵素を含有する調製物の処理法であって、存在
する感染性ウイルスを不活化するためにその調製物を乾
燥状態で加熱する方法について記述している。ここでの
“乾燥状態"は、水が５重量％(０.０５)未満である状態
に限定されている。
血液凝固酵素を含有する調製物の処理法であって、存在
する感染性ウイルスを不活化するためにその調製物を乾
燥状態で加熱する方法について記述している。ここでの
“乾燥状態"は、水が５重量％(０.０５)未満である状態
に限定されている。
【００１７】凍結乾燥した因子ＶIII濃縮物を６０℃で
１０時間乾燥加熱する方法は、いくらかのウイルス不活
化をもたらすが、それでもこれらの乾燥加熱製剤を投与
することによって肝炎ウイルスおよびＡＩＤＳウイルス
が伝染することがわかっている(Eur.J.Epidemiol.3,103
-118(1987))。乾燥加熱の有効性を増大させるために、
ＰＣＴ出願ＷＯ８８／０８７１０は連続熱処理を提案し
ている。
１０時間乾燥加熱する方法は、いくらかのウイルス不活
化をもたらすが、それでもこれらの乾燥加熱製剤を投与
することによって肝炎ウイルスおよびＡＩＤＳウイルス
が伝染することがわかっている(Eur.J.Epidemiol.3,103
-118(1987))。乾燥加熱の有効性を増大させるために、
ＰＣＴ出願ＷＯ８８／０８７１０は連続熱処理を提案し
ている。
【００１８】さらにＥＰ-Ａ-０３７８２０８では、タン
パク質含有組成物を、乾燥加熱処理と組み合わせてトリ
アルキルリン酸での処理にかける。
パク質含有組成物を、乾燥加熱処理と組み合わせてトリ
アルキルリン酸での処理にかける。
【００１９】ＥＰ-Ｂ-０１５９３１１の方法は、固体湿
状態の血液製剤の処理を提案している。０.０５(５重量
％)より高く、０.７０(７０重量％)より低い水、メタノ
ールまたはエタノールの含量を調節し、密閉容器中５０
〜１２１℃の範囲で加熱を行う。
状態の血液製剤の処理を提案している。０.０５(５重量
％)より高く、０.７０(７０重量％)より低い水、メタノ
ールまたはエタノールの含量を調節し、密閉容器中５０
〜１２１℃の範囲で加熱を行う。
【００２０】ＥＰ-Ｂ-００５００６１は、生物学的およ
び医薬的生産物を０.２５〜１０重量％の非変性性両親
媒性物質(界面活性剤)で処理することからなる方法を開
示している。以下、％界面活性剤濃度は重量％を意味す
る。しかしＥＰ-Ｂ-０１３１７４０には、界面活性剤の
みによる処理がウイルス不活化に関して比較的非効果的
であることが示されている。この刊行物は、効果的な処
理のために界面活性剤とジ-またはトリ-アルキルリン酸
の混合物を提案している。この場合、界面活性剤の濃度
は１％であり、溶媒の濃度は０.１％であった。
び医薬的生産物を０.２５〜１０重量％の非変性性両親
媒性物質(界面活性剤)で処理することからなる方法を開
示している。以下、％界面活性剤濃度は重量％を意味す
る。しかしＥＰ-Ｂ-０１３１７４０には、界面活性剤の
みによる処理がウイルス不活化に関して比較的非効果的
であることが示されている。この刊行物は、効果的な処
理のために界面活性剤とジ-またはトリ-アルキルリン酸
の混合物を提案している。この場合、界面活性剤の濃度
は１％であり、溶媒の濃度は０.１％であった。
【００２１】有機溶媒／界面活性剤による処理と、血液
製剤を乾燥状態で加熱する処理を組み合わせた処理も文
献(American Journal of Hematology 35,142(1990))に
報告されている。
製剤を乾燥状態で加熱する処理を組み合わせた処理も文
献(American Journal of Hematology 35,142(1990))に
報告されている。
【００２２】現在、高投与量の(例えば、凝固因子調製
物中約１０5の最大可能力価に相当する)試験ウイルスと
混合した血液製剤試料にあるウイルス不活化法を適用し
た後、もはやウイルスを全く検出できない場合、したが
ってウイルス力価が検出限界未満に減少した場合に、そ
のウイルス不活化法は有効であると称される。
物中約１０5の最大可能力価に相当する)試験ウイルスと
混合した血液製剤試料にあるウイルス不活化法を適用し
た後、もはやウイルスを全く検出できない場合、したが
ってウイルス力価が検出限界未満に減少した場合に、そ
のウイルス不活化法は有効であると称される。
【００２３】不活化の尺度としていわゆる減少係数が知
られており、これは試験ウイルスの単一添加後、初期お
よび最終ウイルス力価の商の常用対数から計算される。
さらにザ・コミッション・オブ・ザ・ヨーロピアン・コ
ミュニティー(the Commission of the European Commun
ities)の指導的ＥＣ III／８１１５／８９-ＥＮから、
いわゆる総減少係数が知られている。これは個々の不活
化測定後の減少係数の和から計算される。
られており、これは試験ウイルスの単一添加後、初期お
よび最終ウイルス力価の商の常用対数から計算される。
さらにザ・コミッション・オブ・ザ・ヨーロピアン・コ
ミュニティー(the Commission of the European Commun
ities)の指導的ＥＣ III／８１１５／８９-ＥＮから、
いわゆる総減少係数が知られている。これは個々の不活
化測定後の減少係数の和から計算される。
【００２４】現代医学では、多くの血液製剤を長期間に
わたって(多くの場合には永続的治療としてさえ)大量
に、予防的理由からも投与する必要がある。これは必然
的に感染性粒子の蓄積を導き、したがってたとえ既にウ
イルスが不活化されている調製物を投与したとしても、
感染の危険性が本質的に増大する。
わたって(多くの場合には永続的治療としてさえ)大量
に、予防的理由からも投与する必要がある。これは必然
的に感染性粒子の蓄積を導き、したがってたとえ既にウ
イルスが不活化されている調製物を投与したとしても、
感染の危険性が本質的に増大する。
【００２５】減少係数は、全血漿プールのウイルス汚染
に関していわゆる“最悪状況"と比較されなければなら
ない。Zeitschrift fur Allgemeine Medizin 65,429-43
3(1989)から、試験してＨＩＶ陰性であることがわかっ
ている血漿の使用にもかかわらず、１０5ＩＤ／ml(１ml
あたりの感染単位)のＨＩＶ含量が血漿誘導物中に存在
し得ることが知られている。患者がその人生の間に１０
０lの因子ＶIII調製物を投与されると仮定すると、ＡＩ
ＤＳウイルスによるその患者の感染を避けるためには、
血漿誘導物のウイルス不活化法は少なくとも１０10のウ
イルス力価減少を可能にしなければならない。
に関していわゆる“最悪状況"と比較されなければなら
ない。Zeitschrift fur Allgemeine Medizin 65,429-43
3(1989)から、試験してＨＩＶ陰性であることがわかっ
ている血漿の使用にもかかわらず、１０5ＩＤ／ml(１ml
あたりの感染単位)のＨＩＶ含量が血漿誘導物中に存在
し得ることが知られている。患者がその人生の間に１０
０lの因子ＶIII調製物を投与されると仮定すると、ＡＩ
ＤＳウイルスによるその患者の感染を避けるためには、
血漿誘導物のウイルス不活化法は少なくとも１０10のウ
イルス力価減少を可能にしなければならない。
【００２６】本発明の目的は、アルブミンを除くウイル
ス安全な(ウイルス感染の危険がない)血液製剤であっ
て、大量に投与したとしてもその血液製剤からの感染性
物質の伝染は排除され、それでもなお高い生物学的活性
を有する血液製剤を提供することにある。
ス安全な(ウイルス感染の危険がない)血液製剤であっ
て、大量に投与したとしてもその血液製剤からの感染性
物質の伝染は排除され、それでもなお高い生物学的活性
を有する血液製剤を提供することにある。
【００２７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、この目
的は、 ａ)血液製剤を少なくとも２％、好ましくは少なくとも
５％の界面活性剤を含有する水性溶液中で処理した後、
固体状態で加熱するか、もしくは ｂ)血液製剤を固体状態で加熱した後、これを少なくと
も２％、好ましくは少なくとも５％の界面活性剤を含有
する水溶液中で処理する； という不活化処理によって得られる血液製剤であって、
少なくとも４０の総ウイルス減少係数に従い、感染性物
質の不活化を実行する前の活性に基づいて少なくとも５
０％の生物学的活性を有する、感染性物質に関して不活
化された血液製剤によって達成される。
的は、 ａ)血液製剤を少なくとも２％、好ましくは少なくとも
５％の界面活性剤を含有する水性溶液中で処理した後、
固体状態で加熱するか、もしくは ｂ)血液製剤を固体状態で加熱した後、これを少なくと
も２％、好ましくは少なくとも５％の界面活性剤を含有
する水溶液中で処理する； という不活化処理によって得られる血液製剤であって、
少なくとも４０の総ウイルス減少係数に従い、感染性物
質の不活化を実行する前の活性に基づいて少なくとも５
０％の生物学的活性を有する、感染性物質に関して不活
化された血液製剤によって達成される。
【００２８】好ましくは、本発明は、感染性物質に関し
て不活化された血液製剤であって、その血液製剤が１０
％より高濃度の界面活性剤を含有する水溶液中で処理さ
れ、固体状態で加熱されることにある。
て不活化された血液製剤であって、その血液製剤が１０
％より高濃度の界面活性剤を含有する水溶液中で処理さ
れ、固体状態で加熱されることにある。
【００２９】もう１つの態様は、感染性物質に関して不
活化されたアルブミン以外の血液製剤であって、その血
液製剤が少なくとも４０の総ウイルス減少係数に従い、
感染性物質の不活化を実行する前の活性に基づいて少な
くとも５０％の生物学的活性を有し、少なくとも１つの
方法が０.０５から０.７０までの水含量を有する固体お
よび乾燥状態の血液製剤の加熱処理である２以上の異な
る不活化法からなる不活化処理によって得られる血液製
剤である。この態様では少なくとも１つの方法が水性界
面活性剤溶液による処理であることが有利である。
活化されたアルブミン以外の血液製剤であって、その血
液製剤が少なくとも４０の総ウイルス減少係数に従い、
感染性物質の不活化を実行する前の活性に基づいて少な
くとも５０％の生物学的活性を有し、少なくとも１つの
方法が０.０５から０.７０までの水含量を有する固体お
よび乾燥状態の血液製剤の加熱処理である２以上の異な
る不活化法からなる不活化処理によって得られる血液製
剤である。この態様では少なくとも１つの方法が水性界
面活性剤溶液による処理であることが有利である。
【００３０】生物学的活性は酵素活性(例えば血液凝固
酵素および補因子の酵素活性)として、(免疫グロブリン
の)結合活性として、あるいは(おそらく活性または抗原
標識の使用による)抗原性活性として決定される。
酵素および補因子の酵素活性)として、(免疫グロブリン
の)結合活性として、あるいは(おそらく活性または抗原
標識の使用による)抗原性活性として決定される。
【００３１】本発明の血液製剤は、少なくとも４０の総
ウイルス減少係数を得るに足る時間不活化処理を実行す
ることによって、従来の血液製剤から製造できる。この
時間は、ある量の試験ウイルスをその処理中に反復して
添加し、その際、ウイルス力価がある値に減少した時、
好ましくは検出限界未満に減少した時だけに各反復を行
うことによって、血液製剤試料で実験的に決定できる。
総ウイルス減少係数は個々の減少係数の和から得られ
る。
ウイルス減少係数を得るに足る時間不活化処理を実行す
ることによって、従来の血液製剤から製造できる。この
時間は、ある量の試験ウイルスをその処理中に反復して
添加し、その際、ウイルス力価がある値に減少した時、
好ましくは検出限界未満に減少した時だけに各反復を行
うことによって、血液製剤試料で実験的に決定できる。
総ウイルス減少係数は個々の減少係数の和から得られ
る。
【００３２】このようにウイルス不活化のための処理中
に試験ウイルスを選択した時間間隔で繰り返し生物学的
産物に添加すれば、初期および最終ウイルス力価を決定
した後、そのウイルス力価比の常用対数に間隔(反復)数
を掛け、その減少係数を合計することによって総ウイル
ス減少係数になり得る。この計算には、最終試験ウイル
ス添加後のウイルス力価減少がそれ以前の力価減少を越
えないことが必要であり、このことは最終以前のウイル
ス力価減少についても同様である。
に試験ウイルスを選択した時間間隔で繰り返し生物学的
産物に添加すれば、初期および最終ウイルス力価を決定
した後、そのウイルス力価比の常用対数に間隔(反復)数
を掛け、その減少係数を合計することによって総ウイル
ス減少係数になり得る。この計算には、最終試験ウイル
ス添加後のウイルス力価減少がそれ以前の力価減少を越
えないことが必要であり、このことは最終以前のウイル
ス力価減少についても同様である。
【００３３】試験ウイルスとして、例えばＡＩＤＳウイ
ルスまたはシンドビス・ウイルス(肝炎ウイルスのモデ
ルウイルスとして)を使用することができる。
ルスまたはシンドビス・ウイルス(肝炎ウイルスのモデ
ルウイルスとして)を使用することができる。
【００３４】本発明は、血液製剤を追加のウイルス不活
化法にかけない場合には、１０％未満の界面活性剤濃度
で実行されるツウィーン(Tween)または先行技術の界面
活性剤での処理が十分な結果を与えないという発見に基
づいている。これはウイルス上のタンパク質の不活化試
薬(界面活性剤など)に対する保護効果によるものであろ
う。しかしこの保護効果は、それぞれ、より高濃度のツ
ウィーンまたは界面活性剤によって、本質的にタンパク
質の生物学的活性を損なうことなく排除され得る。この
ような方法は、例えば毒性効果が知られている溶媒など
の追加物質を添加することなく実行することを可能にす
る。
化法にかけない場合には、１０％未満の界面活性剤濃度
で実行されるツウィーン(Tween)または先行技術の界面
活性剤での処理が十分な結果を与えないという発見に基
づいている。これはウイルス上のタンパク質の不活化試
薬(界面活性剤など)に対する保護効果によるものであろ
う。しかしこの保護効果は、それぞれ、より高濃度のツ
ウィーンまたは界面活性剤によって、本質的にタンパク
質の生物学的活性を損なうことなく排除され得る。この
ような方法は、例えば毒性効果が知られている溶媒など
の追加物質を添加することなく実行することを可能にす
る。
【００３５】ツウィーンまたは界面活性剤による処理を
１０％より高く、２５％より低い質量濃度で、１〜３０
分間、特に５.５〜８のｐＨ、０〜５６℃の温度(１５〜
３７℃の範囲が有利である)で、任意に７〜２０mSの電
気伝導度で実行すれば、有利であることを立証した。
１０％より高く、２５％より低い質量濃度で、１〜３０
分間、特に５.５〜８のｐＨ、０〜５６℃の温度(１５〜
３７℃の範囲が有利である)で、任意に７〜２０mSの電
気伝導度で実行すれば、有利であることを立証した。
【００３６】本発明の不活化血液製剤を製造する好まし
い方法は、血液製剤を、水性界面活性剤溶液での処理の
前または後に、熱蒸気で処理することであり、その際、
固体状態のその血液製剤を０.０５(５質量％)より高く
０.７０(７０質量％)(好ましくは０.４０(４０質量％))
より低い水、メタノールまたはエタノール含量に調節
し、密閉容器中５０〜１２１℃の温度で処理する。
い方法は、血液製剤を、水性界面活性剤溶液での処理の
前または後に、熱蒸気で処理することであり、その際、
固体状態のその血液製剤を０.０５(５質量％)より高く
０.７０(７０質量％)(好ましくは０.４０(４０質量％))
より低い水、メタノールまたはエタノール含量に調節
し、密閉容器中５０〜１２１℃の温度で処理する。
【００３７】本発明は、試験ウイルスを用いてその減少
係数を決定することによる、少なくとも１つの不活化法
からなる不活化処理のウイルス不活化能を決定する方法
であって、試験ウイルスを少なくとも１つの不活化法の
間、繰り返し添加し、任意に少なくとも１つの不活化法
の個々の減少係数を追加の不活化法の減少係数と合計す
ることによって、総ウイルス減少係数を得ることを特徴
とする方法にも関連する。
係数を決定することによる、少なくとも１つの不活化法
からなる不活化処理のウイルス不活化能を決定する方法
であって、試験ウイルスを少なくとも１つの不活化法の
間、繰り返し添加し、任意に少なくとも１つの不活化法
の個々の減少係数を追加の不活化法の減少係数と合計す
ることによって、総ウイルス減少係数を得ることを特徴
とする方法にも関連する。
【００３８】以下の実施例で本発明をより詳細に説明す
る。
る。
【００３９】
【実施例】実施例１ ＡＴ-Ｂ ３９１８０８に開示された方法に従って、ヒト
血漿から凝固因子ＶIIIを含有する低温沈殿物溶液を製
造した。この溶液を８％ツィーン８０に調節し、２分間
隔でＨＩＶ-１ウイルス懸濁液と７回混合した。２５℃
で１４分間の総インキュベーション時間の後、ウイルス
を遠心分離し、その力価を決定した。ツィーンを添加し
ないこの調製物の対照値は１０5.1であった。ツィーン
処理の後、ウイルス力価は１０0.5の検出限界未満であ
り、逆転写酵素による陰性試験に基づいて０であると称
することができた。これは７ｘ５.１＝３５.７のウイル
ス減少係数をもたらす。
血漿から凝固因子ＶIIIを含有する低温沈殿物溶液を製
造した。この溶液を８％ツィーン８０に調節し、２分間
隔でＨＩＶ-１ウイルス懸濁液と７回混合した。２５℃
で１４分間の総インキュベーション時間の後、ウイルス
を遠心分離し、その力価を決定した。ツィーンを添加し
ないこの調製物の対照値は１０5.1であった。ツィーン
処理の後、ウイルス力価は１０0.5の検出限界未満であ
り、逆転写酵素による陰性試験に基づいて０であると称
することができた。これは７ｘ５.１＝３５.７のウイル
ス減少係数をもたらす。
【００４０】ツィーンを除去した溶液を再度ＨＩＶ-１
懸濁液と混合し、凍結乾燥し、ＥＰ-Ａ-０１５９３１１
の方法に従って、８％の水含量で、６０℃で１０時間加
熱した。ウイルス力価は１０6.2から０に低下した。
懸濁液と混合し、凍結乾燥し、ＥＰ-Ａ-０１５９３１１
の方法に従って、８％の水含量で、６０℃で１０時間加
熱した。ウイルス力価は１０6.2から０に低下した。
【００４１】このように両不活化操作は、４１.９の総
ウイルス減少係数をもたらした。したがって、上述の条
件下での界面活性剤処理および加熱処理にかけた因子Ｖ
III調製物は４１.９の総ウイルス減少係数に従い、ウイ
ルス安全であると見ることができる。
ウイルス減少係数をもたらした。したがって、上述の条
件下での界面活性剤処理および加熱処理にかけた因子Ｖ
III調製物は４１.９の総ウイルス減少係数に従い、ウイ
ルス安全であると見ることができる。
【００４２】因子ＶIIIの残存活性の決定を、トロンボ
プラスチン形成試験(２段階試験)を用いて達成した。因
子ＶIIIの残存活性は、加熱した試料の因子ＶIII活性
と、ツィーン処理前の出発物質の因子ＶIII活性の商を
作ることによって計算し、８０％になった。
プラスチン形成試験(２段階試験)を用いて達成した。因
子ＶIIIの残存活性は、加熱した試料の因子ＶIII活性
と、ツィーン処理前の出発物質の因子ＶIII活性の商を
作ることによって計算し、８０％になった。
【００４３】実施例２ Vox.Sang.33,37-50(1977)に開示されている方法に従
い、ＤＥＡＥセファデックスへの吸着、そのイオン交換
体の洗浄および複合体の溶出によって、ヒト血漿から凝
固因子II、IＸおよびＸ(部分的プロトロンビン複合体、
ＰＰＣ)を含有する調製物を回収した。
い、ＤＥＡＥセファデックスへの吸着、そのイオン交換
体の洗浄および複合体の溶出によって、ヒト血漿から凝
固因子II、IＸおよびＸ(部分的プロトロンビン複合体、
ＰＰＣ)を含有する調製物を回収した。
【００４４】２２％ツィーン８０を含有する溶液中でこ
のＰＰＣをＨＩＶ-１ウイルスと混合し、２５℃でイン
キュベートした。ウイルス懸濁液を２０秒間隔で１５回
添加した。ツィーンを添加しない対照のウイルス力価は
１０5.7であった。ツィーン処理後、最終ウイルス力価
は１０0.5の検出限界未満であった。これから、少なく
とも１５ｘ５.２＝７８の総ウイルス減少係数が計算さ
れる。したがって、上記のツィーン処理にかけたＰＰＣ
調製物は７８の総ウイルス減少係数に相当し、ウイルス
安全であると見るべきである。
のＰＰＣをＨＩＶ-１ウイルスと混合し、２５℃でイン
キュベートした。ウイルス懸濁液を２０秒間隔で１５回
添加した。ツィーンを添加しない対照のウイルス力価は
１０5.7であった。ツィーン処理後、最終ウイルス力価
は１０0.5の検出限界未満であった。これから、少なく
とも１５ｘ５.２＝７８の総ウイルス減少係数が計算さ
れる。したがって、上記のツィーン処理にかけたＰＰＣ
調製物は７８の総ウイルス減少係数に相当し、ウイルス
安全であると見るべきである。
【００４５】これらの凝固因子の活性を、試験すべき試
料を因子IＸ欠乏血漿に添加し、活性化した部分的トロ
ンボプラスチン時間を決定することによる因子IＸ法(１
段階試験)で決定した。これらの凝固因子の活性はツィ
ーン処理による影響をほとんど受けなかった。非処理Ｐ
ＰＣ中の因子IＸ活性に対する処理試料の活性比は約１
００％であった。
料を因子IＸ欠乏血漿に添加し、活性化した部分的トロ
ンボプラスチン時間を決定することによる因子IＸ法(１
段階試験)で決定した。これらの凝固因子の活性はツィ
ーン処理による影響をほとんど受けなかった。非処理Ｐ
ＰＣ中の因子IＸ活性に対する処理試料の活性比は約１
００％であった。
【００４６】実施例３ 実施例２に記述したＰＰＣ調製物を１２％ジメチルオク
チルアミン-Ｎ-オキシルと共に、モデルウイルス(シン
ドビスおよび小胞性口内炎ウイルス＝ＶＳＶ)の存在下
で２５℃でインキュベートした。このウイルス懸濁液の
添加を５分間隔で１０回行った。この界面活性剤による
処理の後、ウイルス力価はそれぞれ１０1.5の検出限界
未満であった。界面活性剤を添加しない対照値はそれぞ
れ１０6.4および１０6.1であった。これから少なくとも
１０ｘ４.９＝４９および１０ｘ４.６＝４６の総ウイル
ス減少係数が計算された。
チルアミン-Ｎ-オキシルと共に、モデルウイルス(シン
ドビスおよび小胞性口内炎ウイルス＝ＶＳＶ)の存在下
で２５℃でインキュベートした。このウイルス懸濁液の
添加を５分間隔で１０回行った。この界面活性剤による
処理の後、ウイルス力価はそれぞれ１０1.5の検出限界
未満であった。界面活性剤を添加しない対照値はそれぞ
れ１０6.4および１０6.1であった。これから少なくとも
１０ｘ４.９＝４９および１０ｘ４.６＝４６の総ウイル
ス減少係数が計算された。
【００４７】生物学的活性は界面活性剤処理によってほ
とんど損なわれず、約１００％になった。
とんど損なわれず、約１００％になった。
【００４８】実施例４ Cohnに従って血漿を分画し、フィブリノーゲン含有ＣＯ
ＨＮ Ｉ画分をモデルウイルス(それぞれシンドビスまた
はＶＳＶ)と混合した。凍結乾燥後、８％の水含量を有
するその濃縮物をＥＰ-Ａ-０１５９３１１の方法に従っ
て６０℃で１０時間加熱し、次いで８０℃で３時間加熱
した。ウイルス力価は凍結乾燥によってそれぞれ１０
5.5および１０6から、それぞれ１０4.9および１０5.5に
低下し、さらに６０℃での処理によって１０0.5の検出
限界未満に低下した。
ＨＮ Ｉ画分をモデルウイルス(それぞれシンドビスまた
はＶＳＶ)と混合した。凍結乾燥後、８％の水含量を有
するその濃縮物をＥＰ-Ａ-０１５９３１１の方法に従っ
て６０℃で１０時間加熱し、次いで８０℃で３時間加熱
した。ウイルス力価は凍結乾燥によってそれぞれ１０
5.5および１０6から、それぞれ１０4.9および１０5.5に
低下し、さらに６０℃での処理によって１０0.5の検出
限界未満に低下した。
【００４９】８０℃における第２処理段階の不活化能を
平行調製物で決定した。凍結乾燥はウイルス力価をそれ
ぞれ１０5.5および１０6.0から１０4.9および１０5.5に
再度低下させ、８０℃での処理はそれをさらに検出限界
未満に低下させた。
平行調製物で決定した。凍結乾燥はウイルス力価をそれ
ぞれ１０5.5および１０6.0から１０4.9および１０5.5に
再度低下させ、８０℃での処理はそれをさらに検出限界
未満に低下させた。
【００５０】減少係数を、それぞれ５または５.５対数
目盛りによる２回の減少引くそれぞれ０.６または０.５
対数目盛りから計算した。なぜなら２段階処理に間、フ
ィブリノーゲン調製物を１回だけ凍結乾燥にかけたから
である。したがって減少係数はそれぞれ９.４および１
０.５であった。
目盛りによる２回の減少引くそれぞれ０.６または０.５
対数目盛りから計算した。なぜなら２段階処理に間、フ
ィブリノーゲン調製物を１回だけ凍結乾燥にかけたから
である。したがって減少係数はそれぞれ９.４および１
０.５であった。
【００５１】次いで、その粉末を５％オクチルグルコシ
ドを含有する媒質中に溶解し、これに、５分間隔でそれ
ぞれシンドビスまたはＶＳＶを９回添加した。このイン
キュベーション(２５℃で合計４５分間)の後、ウイルス
力価を決定した。この界面活性剤による処理はウイルス
力価を１０0.5の検出限界未満の値に減少させた。界面
活性剤を添加しない調製物の対照値はそれぞれ１０6.9
および１０6.0であった。これから、少なくともそれぞ
れ５７.６および４９.５のウイルス減少係数が計算され
た。したがって総ウイルス減少係数は少なくともそれぞ
れ６７.０および６０.０であった。上記の条件下で加熱
処理および界面活性剤処理に付したフィブリノーゲン調
製物は少なくとも６０.０の総ウイルス減少係数に従
い、ウイルス安全であると見なすべきである。
ドを含有する媒質中に溶解し、これに、５分間隔でそれ
ぞれシンドビスまたはＶＳＶを９回添加した。このイン
キュベーション(２５℃で合計４５分間)の後、ウイルス
力価を決定した。この界面活性剤による処理はウイルス
力価を１０0.5の検出限界未満の値に減少させた。界面
活性剤を添加しない調製物の対照値はそれぞれ１０6.9
および１０6.0であった。これから、少なくともそれぞ
れ５７.６および４９.５のウイルス減少係数が計算され
た。したがって総ウイルス減少係数は少なくともそれぞ
れ６７.０および６０.０であった。上記の条件下で加熱
処理および界面活性剤処理に付したフィブリノーゲン調
製物は少なくとも６０.０の総ウイルス減少係数に従
い、ウイルス安全であると見なすべきである。
【００５２】このオクチル-グルコシド含有画分から８
％エチルアルコールで沈殿する沈殿物中で、フィブリン
-α-鎖の架橋試験(K.Schimpf“Fibrinogen,Fibrin und
Fibrinkleber"(F.K.Schattauer Verlag,Stuttgart-New
York)中のT.Seelich,H.Redl"Theoretische Grundlagen
des Fibrinklebers" 199-208,1980)を用いてフィブリノ
ーゲンの生物学的活性を決定し、トロンベラストグラフ
ィー(thrombelastography)(H.Hartert,“Thrombosis an
d Bleeding Disorders"(N.U.Bangら共編,Georg Thieme
Verlag Stuttgart,Acad.Press New York London)中,70-
76,1971)を用いて、それぞれの場合に混合されている凝
固因子ＸIIIを決定した。
％エチルアルコールで沈殿する沈殿物中で、フィブリン
-α-鎖の架橋試験(K.Schimpf“Fibrinogen,Fibrin und
Fibrinkleber"(F.K.Schattauer Verlag,Stuttgart-New
York)中のT.Seelich,H.Redl"Theoretische Grundlagen
des Fibrinklebers" 199-208,1980)を用いてフィブリノ
ーゲンの生物学的活性を決定し、トロンベラストグラフ
ィー(thrombelastography)(H.Hartert,“Thrombosis an
d Bleeding Disorders"(N.U.Bangら共編,Georg Thieme
Verlag Stuttgart,Acad.Press New York London)中,70-
76,1971)を用いて、それぞれの場合に混合されている凝
固因子ＸIIIを決定した。
【００５３】処理したフィブリノーゲンの生物学的活性
は、ＣＯＨＮ Ｉ画分の生物学的活性に基づいて、架橋
によって測定した場合８７％であり、トロンベラストグ
ラムで測定した場合５６％であった。
は、ＣＯＨＮ Ｉ画分の生物学的活性に基づいて、架橋
によって測定した場合８７％であり、トロンベラストグ
ラムで測定した場合５６％であった。
【００５４】実施例５ 選択した血漿をCohnに従って分画した。抗破傷風トキソ
イド・ガンマグロブリンを含有するＣＯＨＮ III画分
を、１５％トリトン(Triton)Ｘ-１００の存在下で、そ
れぞれＨＩＶ-１およびシンドビス・ウイルスと混合
し、２５℃でインキュベートした。ウイルス添加を１分
間隔で３０回行った。合計３０分間のインキュベーショ
ン期間の後、ウイルス力価はそれぞれ１０2.5および１
０1.5の検出限界未満であった。界面活性剤を添加しな
い調製物の対照値はそれぞれ１０5.7および１０7.5であ
った。これから少なくともそれぞれ３０ｘ３.２＝９６
および３０ｘ６＝１８０の総ウイルス減少係数が計算さ
れる。上記の界面活性剤処理に付したガンマグロブリン
調製物は少なくとも９６の総ウイルス減少係数に相当
し、ウイルス安全と見るべきである。
イド・ガンマグロブリンを含有するＣＯＨＮ III画分
を、１５％トリトン(Triton)Ｘ-１００の存在下で、そ
れぞれＨＩＶ-１およびシンドビス・ウイルスと混合
し、２５℃でインキュベートした。ウイルス添加を１分
間隔で３０回行った。合計３０分間のインキュベーショ
ン期間の後、ウイルス力価はそれぞれ１０2.5および１
０1.5の検出限界未満であった。界面活性剤を添加しな
い調製物の対照値はそれぞれ１０5.7および１０7.5であ
った。これから少なくともそれぞれ３０ｘ３.２＝９６
および３０ｘ６＝１８０の総ウイルス減少係数が計算さ
れる。上記の界面活性剤処理に付したガンマグロブリン
調製物は少なくとも９６の総ウイルス減少係数に相当
し、ウイルス安全と見るべきである。
【００５５】結合活性で生物学的活性を決定した。この
ために破傷風トキソイドを微量滴定プレート上に吸着さ
せ、ゼラチンで覆い、洗浄した。次いで、試験すべきガ
ンマグロブリンをこの被覆微量滴定プレートに数倍希釈
で適用し、非吸着免疫グロブリンを洗浄除去した。破傷
風トキソイドに結合したガンマグロブリンを、この免疫
グロブリンのＦｃ部分に対する抗ヒトＩｇＧペルオキシ
ダーゼ複合体の吸着、さらにジアミノベンジジンおよび
Ｈ2Ｏ2によるペルオキシダーゼの発色反応、およびそれ
に続く光学密度の測定によって決定した。
ために破傷風トキソイドを微量滴定プレート上に吸着さ
せ、ゼラチンで覆い、洗浄した。次いで、試験すべきガ
ンマグロブリンをこの被覆微量滴定プレートに数倍希釈
で適用し、非吸着免疫グロブリンを洗浄除去した。破傷
風トキソイドに結合したガンマグロブリンを、この免疫
グロブリンのＦｃ部分に対する抗ヒトＩｇＧペルオキシ
ダーゼ複合体の吸着、さらにジアミノベンジジンおよび
Ｈ2Ｏ2によるペルオキシダーゼの発色反応、およびそれ
に続く光学密度の測定によって決定した。
【００５６】破傷風トキソイドに対するガンマグロブリ
ンの結合活性は界面活性剤による処理によってほとんど
影響を受けなかった。この処理の前後で結合活性の有意
な相違は検出できなかった。
ンの結合活性は界面活性剤による処理によってほとんど
影響を受けなかった。この処理の前後で結合活性の有意
な相違は検出できなかった。
【００５７】実施例６ Ｃ1エステラーゼ阻害因子を含有する溶液０.９５ml(Vog
elaar E Fら(1973) Vox Sang.26,118-127“Contributio
ns to the Optimasl Use of Human Blood"に従って製造
した)をトリトンＸ-１００ ２０mgと混合し、２５℃で
インキュベートした。ウイルス不活化能を決定するため
に、ＶＳＶウイルス(１０μl)を５分間隔で繰り返し混
合した。ウイルスを５回混合した時、ウイルス力価が１
０0.5の検出限界未満であることがわかった。界面活性
剤を添加しない調製物の対照値は１０7.5であった。こ
れから、少なくとも５ｘ７＝３５のウイルス減少係数が
計算される。
elaar E Fら(1973) Vox Sang.26,118-127“Contributio
ns to the Optimasl Use of Human Blood"に従って製造
した)をトリトンＸ-１００ ２０mgと混合し、２５℃で
インキュベートした。ウイルス不活化能を決定するため
に、ＶＳＶウイルス(１０μl)を５分間隔で繰り返し混
合した。ウイルスを５回混合した時、ウイルス力価が１
０0.5の検出限界未満であることがわかった。界面活性
剤を添加しない調製物の対照値は１０7.5であった。こ
れから、少なくとも５ｘ７＝３５のウイルス減少係数が
計算される。
【００５８】Ｃ1エステラーゼ阻害因子をＤＥＡＥセフ
ァデックスに吸着させ、８.８９g／lＮａＣｌ溶液で界
面活性剤を含有しなくなるまで洗浄した。この阻害因子
を５９g／l ＮａＣｌ溶液で脱離させた後、これを１.０
g／l クエン酸ナトリウムおよび０.４g／l ＮａＣｌを
含有する緩衝液(ｐＨ６.８)に対して透析した。この溶
液を凍結乾燥する前に、この溶液に再度ＶＳＶウイルス
を混合した。この調製物を７２℃で２４時間乾燥加熱し
た。凍結乾燥とそれに続く熱処理の間に、ウイルス力価
は１０7.2から１０0.5の検出限界未満に減少した。した
がってウイルス減少係数は少なくとも６.７であった。
ァデックスに吸着させ、８.８９g／lＮａＣｌ溶液で界
面活性剤を含有しなくなるまで洗浄した。この阻害因子
を５９g／l ＮａＣｌ溶液で脱離させた後、これを１.０
g／l クエン酸ナトリウムおよび０.４g／l ＮａＣｌを
含有する緩衝液(ｐＨ６.８)に対して透析した。この溶
液を凍結乾燥する前に、この溶液に再度ＶＳＶウイルス
を混合した。この調製物を７２℃で２４時間乾燥加熱し
た。凍結乾燥とそれに続く熱処理の間に、ウイルス力価
は１０7.2から１０0.5の検出限界未満に減少した。した
がってウイルス減少係数は少なくとも６.７であった。
【００５９】この界面活性剤処理および熱処理のウイル
ス減少係数から、少なくとも４１.７の総ウイルス減少
係数が計算される。この阻害剤の生物学的活性はＶＳＶ
ウイルスの不活化によってほとんど損なわれず、およそ
１００％であった。
ス減少係数から、少なくとも４１.７の総ウイルス減少
係数が計算される。この阻害剤の生物学的活性はＶＳＶ
ウイルスの不活化によってほとんど損なわれず、およそ
１００％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェンドラ・リンナウ オーストリア、アー−1224ヴィーン、ラー フェンデルヴェーク24番 (72)発明者 ギュンター・ヴェーバー オーストリア、アー−2522オーバーヴァル ターズドルフ、カロルスシュトラーセ23番
Claims (9)
- 【請求項１】 総ウイルス減少係数が少なくとも４０で
あり、感染性物質の不活化を実行する前の活性と比較し
て少なくとも５０％の生物学的活性を有する、感染性物
質を不活化したアルブミン以外の血液製剤であって、 ａ)血液製剤を少なくとも２％の界面活性剤を含有する
水性溶液中で処理した後、固体状態で加熱するか、もし
くは ｂ)血液製剤を固体状態で加熱した後、これを少なくと
も２％の界面活性剤を含有する水溶液中で処理する； ことからなる不活化処理によって得られる血液製剤。 - 【請求項２】 該水性溶液が少なくとも５％の界面活性
剤を含有する請求項１の血液製剤。 - 【請求項３】 該血液製剤が１０％より高い濃度の界面
活性剤を含有する水性溶液中で処理され、固体状態で加
熱される請求項１または２の血液製剤。 - 【請求項４】 総ウイルス減少係数が少なくとも４０で
あり、感染性物質の不活化を実行する前の活性と比較し
て少なくとも５０％の生物学的活性を有する、感染性物
質を不活化したアルブミン以外の血液製剤であって、少
なくとも１つの不活化法が０.０５から０.７０までの水
含量の固体および湿状態での血液製剤の加熱処理である
少なくとも２つの異なる不活化法からなる不活化処理に
よって得られる血液製剤。 - 【請求項５】 該不活化法の少なくとも１つが水性界面
活性剤溶液による血液製剤の処理である請求項４の血液
製剤。 - 【請求項６】 ａ)血液製剤を少なくとも２％の界面活
性剤を含有する水性溶液中で処理した後、固体状態で加
熱するか、もしくは ｂ)血液製剤を固体状態で加熱した後、これを少なくと
も２％の界面活性剤を含有する水性溶液中で処理する； ことからなる不活化処理であって、該加熱が熱蒸気を用
いて行われ、固体状態の該血液製剤が０.０５(５質量
％)より高く０.７０(７０質量％)より低い水、メタノー
ルまたはエタノール含量に調節され、処理が密閉容器中
５０〜１２１℃の範囲の温度で行われる不活化処理から
なる、総ウイルス減少係数が少なくとも４０であり、感
染性物質の不活化を実行する前の活性と比較して少なく
とも５０％の生物学的活性を有する、感染性物質を不活
化したアルブミン以外の血液製剤の製造方法。 - 【請求項７】 該水、メタノールまたはエタノール含量
が０.４０(４０質量％)未満である請求項６の方法。 - 【請求項８】 減少係数が試験ウイルスを用いて決定さ
れる、少なくとも１つの不活化法からなる不活化処理の
ウイルス不活化能の決定法であって、該試験ウイルスを
少なくとも１つの不活化法の間に繰り返して添加し、総
ウイルス減少係数を得るために、少なくとも１つの不活
化法の個々の減少係数を合計することからなる方法。 - 【請求項９】 追加の不活化法をさらに含む請求項８の
ウイルス不活化能の決定法であって、総ウイルス減少係
数を得るために該不活化法のすべての個々の減少係数を
合計することからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0123791A AT402891B (de) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| AT1237/91 | 1991-06-20 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25419499A Division JP3512163B2 (ja) | 1991-06-20 | 1999-09-08 | ウイルス不活化能の決定法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186358A true JPH05186358A (ja) | 1993-07-27 |
| JP3011819B2 JP3011819B2 (ja) | 2000-02-21 |
Family
ID=3509572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4160948A Expired - Fee Related JP3011819B2 (ja) | 1991-06-20 | 1992-06-19 | 血液製剤、その製造法および不活化処理のウイルス不活化能の決定法 |
| JP25419499A Expired - Fee Related JP3512163B2 (ja) | 1991-06-20 | 1999-09-08 | ウイルス不活化能の決定法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25419499A Expired - Fee Related JP3512163B2 (ja) | 1991-06-20 | 1999-09-08 | ウイルス不活化能の決定法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5614405A (ja) |
| EP (2) | EP0519901B1 (ja) |
| JP (2) | JP3011819B2 (ja) |
| AT (2) | AT402891B (ja) |
| AU (1) | AU648414B2 (ja) |
| CA (1) | CA2071567C (ja) |
| CZ (2) | CZ285115B6 (ja) |
| DE (1) | DE59209735D1 (ja) |
| DK (1) | DK0519901T3 (ja) |
| ES (1) | ES2137178T3 (ja) |
| FI (2) | FI98491C (ja) |
| HU (2) | HU213470B (ja) |
| NO (2) | NO305933B1 (ja) |
| SK (1) | SK281412B6 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10502943A (ja) * | 1995-05-08 | 1998-03-17 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | １以上の血漿誘導体を含む、品質保証された薬物 |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5629287A (en) * | 1991-01-18 | 1997-05-13 | University College London | Depot formulations |
| US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
| AU6653094A (en) * | 1992-12-16 | 1994-07-04 | Immuno Aktiengesellschaft | Process for preparing a virus-safe biological composition |
| ES2118386T3 (es) | 1993-02-09 | 1998-09-16 | Octapharma Ag | Procedimiento para la inactivacion de virus que no estan provistos de envolventes lipidicas. |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| AT402788B (de) * | 1993-08-03 | 1997-08-25 | Immuno Ag | Virussichere blutgerinnungsfaktor xiii-präparation |
| DE4342132C1 (de) | 1993-12-10 | 1994-11-03 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung virusinaktivierte Vitamin K abhängige Plasmakomponenten sowie Protein C und Protein S enthaltender Mittel durch Membran-Chromatographie |
| DE4435485C1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
| DE19531637A1 (de) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
| US6005077A (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-21 | Immuno Aktiengesellschaft | Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation |
| EP0796623B1 (de) * | 1996-03-20 | 2005-05-25 | Baxter Aktiengesellschaft | Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen |
| US6068838A (en) * | 1996-04-29 | 2000-05-30 | Baxter Aktiengesellschaft | Purified multimerase |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| US5837519A (en) * | 1996-11-21 | 1998-11-17 | Bayer Corporation | Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions |
| AT405485B (de) | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT405739B (de) | 1997-09-19 | 1999-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur reinigung von antithrombin iii |
| CA2362513C (en) | 1999-02-12 | 2011-04-26 | Baxter Aktiengesellschaft | A method for producing a preparation based on fibrinogen and fibronectin as well as protein compositions obtainable according to this method |
| AT410218B (de) | 1999-08-20 | 2003-03-25 | Baxter Ag | Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben |
| FR2806910B1 (fr) * | 2000-04-03 | 2003-01-24 | Dolisos Lab | Procede d'inactivation virale de solutions hydro-alcooliques |
| US6635679B2 (en) * | 2001-05-14 | 2003-10-21 | Akzo Nobel N.V. | Methods and compositions for inactivating viruses |
| US7753945B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-07-13 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Deployment system for an endoluminal device |
| ES2403357T3 (es) | 2003-12-11 | 2013-05-17 | Isto Technologies Inc. | Sistema de cartílago particulado |
| JP5292533B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-09-18 | ジンマー・インコーポレイテッド | インプラントおよび関節疾患の治療、置換および治療方法 |
| US20080154233A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Apparatus for delivering a biocompatible material to a surgical site and method of using same |
| US8163549B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-04-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Method of obtaining viable small tissue particles and use for tissue repair |
| US20090012629A1 (en) | 2007-04-12 | 2009-01-08 | Isto Technologies, Inc. | Compositions and methods for tissue repair |
| JP5555626B2 (ja) | 2007-08-13 | 2014-07-23 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病を処置するためのケモカインのｉｖｉｇ調節 |
| CN110343171A (zh) | 2012-02-29 | 2019-10-18 | 百深公司 | 周围神经的IgG刺激髓鞘再生 |
| US20140178343A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Jian Q. Yao | Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants |
| KR102238133B1 (ko) * | 2013-11-15 | 2021-04-09 | 제넨테크, 인크. | 환경-친화적 세제를 사용한 바이러스 불활성화 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051116A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-03-22 | ニユ−ヨ−ク ブラツド センタ−，インコ−ポレイテイド | 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法 |
| JPH01224323A (ja) * | 1988-01-12 | 1989-09-07 | Immuno Ag Chem Med Prod | 血漿製剤中の複製し得る濾過性病原体の不活化法 |
Family Cites Families (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5714653B2 (ja) * | 1974-06-21 | 1982-03-25 | ||
| AT350726B (de) * | 1976-08-30 | 1979-06-11 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
| US4250139A (en) * | 1979-02-01 | 1981-02-10 | Collagen Corporation | Microwave sterilization of dry protein |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4314997A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-09 | Edward Shanbrom | Purification of plasma protein products |
| DE3173208D1 (en) * | 1980-10-06 | 1986-01-23 | Edward Shanbrom | Method of reducing undesirable activities of biological and pharmaceutical products |
| US4315919A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-16 | Edward Shanbrom | Depyrogenation process |
| DE3043857A1 (de) * | 1980-11-21 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii |
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| US4495278A (en) * | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
| US4480029A (en) * | 1981-04-27 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Biological indicators and their use |
| JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 |
| US4456590B2 (en) * | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
| US4481189A (en) * | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
| US4379085A (en) * | 1982-05-14 | 1983-04-05 | American National Red Cross | Heat stabilization of plasma proteins |
| US4511556A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inactivation of a lipid virus |
| JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第８因子の加熱処理法 |
| CA1213827A (en) * | 1983-04-29 | 1986-11-12 | Ricardo H. Landaburu | Process for pasteurizing fibronectin |
| ATE36457T1 (de) * | 1983-05-02 | 1988-09-15 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen krankheitserregern. |
| JPS6054287B2 (ja) * | 1983-10-19 | 1985-11-29 | 株式会社ミドリ十字 | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
| US4490361A (en) * | 1983-12-02 | 1984-12-25 | Alpha Therapeutic Corporation | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions |
| AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| DE3432083A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0669961B2 (ja) * | 1984-09-25 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
| JPH0825902B2 (ja) * | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
| US4673733A (en) * | 1985-04-11 | 1987-06-16 | Sudhish Chandra | Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents |
| AT391808B (de) * | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
| DE3704550A1 (de) * | 1987-02-13 | 1988-08-25 | Behringwerke Ag | Verfahren zur inaktivierung huellhaltiger viren in mittels einer zelle in vitro hergestellten protein-praeparationen |
| AU2251288A (en) * | 1987-05-15 | 1988-12-06 | Alan I. Rubinstein | Sequential improved method for treatment of human blood- clotting factor products |
| IL86417A (en) * | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
| DE3730533A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
| FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
| DE3878227D1 (de) * | 1988-05-27 | 1993-03-18 | Centre Regional De Transfusion | Verfahren zur herstellung eines hochreinen, virusfreien antihaemophiliefaktors mittels chromatographie. |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| AT390801B (de) * | 1988-07-28 | 1990-07-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von lys-plasminogen |
| US5156973A (en) * | 1988-11-23 | 1992-10-20 | Edward Shanbrom | Antiviral blood sampling process and apparatus |
| DE3843126C3 (de) * | 1988-12-22 | 1994-10-06 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Thrombinkonzentrates |
| EP0378208B2 (en) * | 1989-01-13 | 2003-01-15 | Mitsubishi Pharma Corporation | Production method for protein-containing composition |
| FR2644476A1 (fr) * | 1989-03-15 | 1990-09-21 | Sainte Agathe Nicolas De | Procede de detection et/ou d'identification de micro-organismes vivants par vibrometrie |
| JP3297433B2 (ja) * | 1989-06-15 | 2002-07-02 | ローヌ−プーラン ローラー インターナショナル （ホウルディングス） インコーポレイテッド | ウイルスで汚染された薬理組成物中のウイルスの不活性化方法 |
| IE73210B1 (en) * | 1990-01-24 | 1997-05-07 | Warner Lambert Co | Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained |
| US5418130A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| FR2679251B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1993-11-12 | Nord Assoc Essor Transfusion San | Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique. |
| FR2681867B1 (fr) * | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
| AT398079B (de) * | 1991-11-04 | 1994-09-26 | Immuno Ag | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH06507078A (ja) * | 1992-02-10 | 1994-08-11 | バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド | ウイルス汚染について血液単位を試験するための方法 |
| US5376633A (en) * | 1992-09-30 | 1994-12-27 | Lezdey; John | Method for deactivating viruses in blood component containers |
| FR2841484B1 (fr) * | 2002-06-26 | 2004-09-10 | Boucq De Beaudignies Ghisla Le | Dispositif et procede de filtration de l'air et des gaz avec regeneration des particules captees |
-
1991
- 1991-06-20 AT AT0123791A patent/AT402891B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-15 HU HU9201986A patent/HU213470B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 DK DK92890145T patent/DK0519901T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 ES ES92890145T patent/ES2137178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-16 DE DE59209735T patent/DE59209735D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-16 EP EP92890145A patent/EP0519901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-16 AT AT92890145T patent/ATE183396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 EP EP98111667A patent/EP0882455A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-17 AU AU18306/92A patent/AU648414B2/en not_active Ceased
- 1992-06-18 FI FI922850A patent/FI98491C/fi active IP Right Grant
- 1992-06-18 CA CA002071567A patent/CA2071567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 CZ CS921902A patent/CZ285115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 NO NO922420A patent/NO305933B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 JP JP4160948A patent/JP3011819B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 CZ CZ941279A patent/CZ285552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 SK SK1902-92A patent/SK281412B6/sk unknown
-
1994
- 1994-06-10 US US08/258,367 patent/US5614405A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-28 US US08/281,110 patent/US5864016A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00458P patent/HU211545A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-24 FI FI962613A patent/FI105076B/fi active
-
1997
- 1997-09-01 NO NO973996A patent/NO973996D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-09-08 JP JP25419499A patent/JP3512163B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6051116A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-03-22 | ニユ−ヨ−ク ブラツド センタ−，インコ−ポレイテイド | 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法 |
| JPH01224323A (ja) * | 1988-01-12 | 1989-09-07 | Immuno Ag Chem Med Prod | 血漿製剤中の複製し得る濾過性病原体の不活化法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH10502943A (ja) * | 1995-05-08 | 1998-03-17 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | １以上の血漿誘導体を含む、品質保証された薬物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3512163B2 (ja) | ウイルス不活化能の決定法 | |
| US4687664A (en) | Method of inactivating reproducible pathogens | |
| US4640834A (en) | Method of inactivating reproducible filterable pathogens in blood products as well as a method of producing blood products | |
| EP0094611B1 (en) | A method for the heat treatment of plasma of plasma fractions and compositions obtained thereby | |
| US5639730A (en) | Method of producing a virus-safe biological preparation | |
| EP0177836A2 (en) | Process for the inactivation of virus in immunoglobulins | |
| KR890000165B1 (ko) | 혈장분획을 열처리하는 방법 | |
| JPH03218322A (ja) | 蛋白質含有組成物の製造方法 | |
| JPS6237010B2 (ja) | ||
| JPS6281327A (ja) | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 | |
| CA1207662A (en) | Hepatitis b and non-a-non-b-safe biological products | |
| JPS62289523A (ja) | 静脈投与用免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
| AU663641B2 (en) | A blood product, a method of producing the same and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment | |
| HUT70476A (en) | Process for defining virus-inactivating capacity | |
| JPH0585524B2 (ja) | ||
| JPS62228024A (ja) | 免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
| IE55182B1 (en) | Heat treatment of plasma | |
| JPS59500812A (ja) | 血漿蛋白質の熱安定化 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |