HU213470B - Process for producing virus-inactivated blood-product - Google Patents

Process for producing virus-inactivated blood-product Download PDF

Info

Publication number
HU213470B
HU213470B HU9201986A HU9201986A HU213470B HU 213470 B HU213470 B HU 213470B HU 9201986 A HU9201986 A HU 9201986A HU 9201986 A HU9201986 A HU 9201986A HU 213470 B HU213470 B HU 213470B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
detergent
virus
blood
solution containing
Prior art date
Application number
HU9201986A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201986D0 (en
HUT61477A (en
Inventor
Johann Eibl
Friedrich Elsinger
Yendra Linnau
Guenther Woeber
Original Assignee
Immuno Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immuno Ag filed Critical Immuno Ag
Publication of HU9201986D0 publication Critical patent/HU9201986D0/hu
Publication of HUT61477A publication Critical patent/HUT61477A/hu
Priority to HU9403397A priority Critical patent/HU217083B/hu
Priority to HU9500158A priority patent/HUT70476A/hu
Publication of HU213470B publication Critical patent/HU213470B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A61L2/0088—Liquid substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0023—Heat

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

A találmány vírusinaktivált vérkészítmény előállítására vonatkozik - kivéve az albumin készítményeket-, amely vérkészítmény összvírus-redukciós faktora legalább 40, biológiai aktivitása a fertőző anyagok inaktiválásának a megvalósítása előtti aktivitására vonatkoztatva legalább 50%-os, oly módon, hogy (a) a vérkészítményt 2-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezelik, majd szilárd állapotban 50 °C fölötti hőmérsékleten melegítik, vagy (b) a vérkészítményt szilárd állapotban 50 °C fölötti hőmérsékleten melegítik, majd 2-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezelik.
A leírás terjedelme: 6 oldal
HU 213 470 B
HU 213 470 Β
A találmány vírusinaktivált vérkészítmény előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
Vérkészítmény alatt olyan emberi vagy állati vér-, illetve plazmaeredetü termékeket értünk, amelyeket terápiás, profilaktikus vagy diagnosztikus alkalmazásra szánunk. Az ilyen termékek enzimeket, proenzimeket, beleértve az alvadási faktorokat, továbbá enzim-kofaktorokat, enzim inhibitorokat, immunglobulinokat, albumint, plazminogént, fibrinogént, fibronektint vagy plazmát tartalmazhatnak.
A vérkészítmények alkalmazása fertőzési kockázatot rejt magában, a véradó plazmájában esetleg jelenlévő fertőző anyagok, így a hepatitis vagy AIDS vírus miatt. Ha kizárólag olyan plazma kerül is feldolgozásra, amelynek a vizsgálata azt mutatta, hogy ezen fertőző anyagoktól mentes, a vizsgálati módszerek korlátozott érzékenysége miatt mégsem lehet kizárni a betegeknél a fertőzési veszélyt. A vérkészítmények előállítása során arra kényszerülnek, hogy az esetleg jelenlévő fertőző anyagokat különböző műveletekkel inaktiválják.
A vérkészítményekben lévő kórokozók inaktiválásával bőséges szakirodalom foglalkozik.
A különböző eljárások az alábbi módszereket tartalmazzák:
vérkészítmények melegítése vizes oldatban, adott esetben virucid anyagok hozzáadása mellett, vérkészítmények melegítése vizes oldatban, stabilizátorok jelenlétében, vérkészítmények kezelése szerves oldószerekkel és/vagy detergensekkel, vérkészítmények melegítése száraz vagy nedves állapotban, vérkészítmények kombinált kezelése szerves oldószer/detergens használatával és e vérkészítmények melegítése száraz állapotban.
Ezen inaktiváló eljárásokkal arra törekednek, hogy a készítmények potenciális fertőzőképességét megszüntessék biológiai aktivitásuk messzemenő megtartása mellett. Ezt a célt eddig azonban csak albumin készítmények esetén lehetett elérni, mégpedig úgy, hogy a vizes albumin-oldatokat 10 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítették, minthogy az albumin lényegesen stabilabb hőbehatással szemben, mint az összes többi vér-protein.
A technika mai állását illetően például az alábbi szakirodalmi adatokat ismertetjük.
A DE 29.16.711 számú közrebocsátási irat eljárást ír le véralvadási faktorokat tartalmazó készítmények vizes oldatban való kezelésére 30-100 °C hőmérséklet alkalmazásával, amikor is a véralvadási faktorok oldatához egy aminosavat és egy mono- vagy oligo-szaccharidot vagy cukoralkoholt adnak.
Az Ep 0.053.338 számú közrebocsátási irat IX és X faktort tartalmazó készítményekben a hepatitis vírus inaktiválására ismertet eljárást, amely szerit a vérkészítmény vizes oldatát kalcium-ionok és adott esetben egy aminosav és/vagy egy szaccharid vagy cukoralkohol jelenlétében melegítik egészen 100 °C hőmérsékletig.
Az E 0.035.204 számú közrebocsátási irat vizes protein-oldatok inaktiválására szolgáló eljárás szerepel. Ezek az oldatok VIII faktort, fibronektint, globulint, fibrinogént és más proteineket tartalmazhatnak. A készítményhez egy poliolt kevernek és a keverékeket 60-75 °C hőmérsékletre melegítik fel.
Az EP 0.052.827 számú közrebocsátási irat hepatitis vírusok inaktiválására szolgáló eljárást ír le, II és VII faktort tartalmazó vizes oldatban, kelátképző anyag és adott esetben egy aminosav és/vagy egy szaccharid vagy cukoralkohol jelenlétében.
Az US 4.379.085 számú leírás eljárást ír le plazmaproteinek - ilyen a Cj -inhibitor vagy a IX faktor hőinaktiválására vizes oldatban, kalcium-citrát vagy ammónium-citrát jelenlétében.
Az EP 0.077.870 számú közrebocsátási irat inaktiváló eljárást ír le, ebben egy VIII faktort tartalmazó vizes oldatot aminosavakkal, monoszaccharidokkal, oligoszaccharidokkal, cukoralkoholokkal és 3-10 szénatomos szénhidrogén- vagy hidroxi-szénhidrogénkarbonsavakkal 50—80 °C hőmérsékletre melegítenek.
A WO 83/04371 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bejelentés hepatitis vírusok inaktiválására szolgáló eljárást ismertet. A vírust tartalmazó készítményt 4-40 °C hőmérsékleten halogénezett szénhidrogénnel, főként kloroformmal kezelik.
Az EP 0.015.055 közrebocsátási irat eljárást ír le vérkészítmény kezelésére. Az eljárás szerint a terméket vízmentes állapotban mikrohullám besugárzásnak vetik alá a jelenlévő mikroorganizmusok inaktiválása céljából.
A XII. Nemzetközi Vértranzfúziós Kongresszusra készített értekezésben [„MIR” Kiadó, Moszkva (1969.), Kivonatok, 473—475. oldal] Rosenberg és munkatársai leírtak egy eljárást albumin-tartalmú készítmények és fibrinogén inaktiválására száraz állapotban, 10 órán át 60 °C-on végzett kezeléssel.
Az EP 0.094.611 számú közrebocsátási irat VIII faktort tartalmazó készítmény kezelésére - a jelenlévő hepatitis vírusok inaktiválására - szolgáló eljárást ismertet. A készítményt száraz állapotban - például liofilizáltan legalább 60 °C hőmérsékleten kezelik.
A WO 82/03871 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi szabadalmi bej elentés véralvadási enzimeket tartalmazó készítmények kezelésére szolgáló eljárást ír le. A készítményeket száraz állapotban hevítik a jelenlévő fertőző vírusok inaktiválása céljából, a száraz állapotot úgy határozták meg, hogy az 5 tömeg%-nál kevesebb vizet jelent.
Kitűnt, hogy a liofilizált VIII faktor koncentrátum száraz hővel 10 órán át 60 °C-on végzett kezelésének ugyan van bizonyos vírus inaktiváló hatása, azonban a száraz hővel kezelt termék beadásával hepatitis és AIDS vírust is át lehet vinni [Eur. J. Epidemiol., 3., 103/118. (1987.)]. Annak érdekében, hogy a száraz hővel végzett kezelés hatásfokát emeljék, a WO 88/08710 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi bejelentésben a hőkezelések sorozatát javasolják. Ez az eljárás sem eredményez azonban vírusbiztos terméket.
Az EP 0.378.208 számú közrebocsátási iratban a protein-tartalmú készítményeknél ugyancsak száraz hővel végzett kezeléssel kombinált trialkil-foszfátos kezelést írnak elő.
HU 213 470 Β
Az EP 0.159.311 számú közrebocsátási irat szerint a vérkészítményeket szilárd vagy nedves állapotban hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület jelenlétében hőkezelik. A készítmény víz-, metanol- vagy etanol-tartalmát 5-70 tömeg%-ra állítják be, például a készítményt gőzzel kezelik, majd zárt edényben 50-121 °C hőmérsékleten melegítik.
Megállapítható azonban, hogy a hőkezelést alkalmazó eljárások egyike sem ad megbízható eredményt.
Az EP 0.050.061 számú közrebocsátási irat biológiai készítmények és gyógyszerek nem denaturáló amfifil (detergens) 0,12-10 tömeg% mennyiségével való kezelését ismerteti. Az EP 0.131.740 számú szabadalmi leírás azonban bemutatja, hogy vírus inaktiválás céljából az egyedül egy detergenssel végzett kezelés viszonylag hatástalan. A hatékony kezeléshez ez a szabadalmi leírás egy detergenssel és egy di- vagy trialkil-foszfát oldószerrel végzett kezelést javasol. Itt a detergens koncentrációja 1%, az oldószeré 0,1%.
A szakirodalomban [American Journal of Hematology, 35., 142. (1990.)] is egy szerves oldószeres/detergenses kezelés (úgynevezett S/D eljárás) és hőkezelés kombinálását ismertetik. Az S/D eljárásban, amint az az EP 0.131.170 számú szabadalmi leírásban is szerepel, a detergens az oldószer hatását növeli, mennyisége nem lényeges. Az S/D eljárás hátránya, hogy a szerves oldószer mérgező, ezért a vírusinaktiváló lépés után el kell választani.
Ma azt a vírusinaktiváló eljárást nevezik hatékonynak, amikor egy vérkészítmény-mintához nagy dózisban tesztvírust adnak (például véralvadási faktor készítményben körülbelül 105 maximális lehetséges titemek megfelelően) és az illető eljárás alkalmazásával való kezelés után a mintában már nem lehet vírust kimutatni, minthogy a vírus titer a kimutathatósági határ alá csökkent.
Az inaktiválás mértékéül az úgynevezett redukciós faktor szolgál, amelyet egy tesztvírus egyszeri hozzáadása után a kezdeti és végső vírus titer hányadosának tizes alapú logaritmusából számítanak ki. Az Európai Közösség bizottságának EC III/8115/89-ENjelű irányelveiből is ismeretes az úgynevezett összredukciós faktor. Ezt a faktort az egyes egymást követő inaktivitási eljárások redukciós faktorainak az összegéből számítják ki.
A modem orvoslásban fennáll annak a szükségessége, hogy számos vérkészítményt hosszú ideig - sok esetben tartós kezelésként - nagy mennyiségben, megelőzésre is, alkalmazzanak. Ez szükségszerűen a fertőző patikulák felhalmozódásához vezet, ezáltal lényegesen megnő a fertőződés kockázata még a már vírusinaktivált készítmények adása esetén is.
A redukciós faktorokat a teljes plazmapool vírus fertőzöttségét tekintve az úgynevezett „worst case situation” eshetőséggel kell összevetni. A szakirodalomból [Allgemeine Medizin, 65., 429-433. (1989.)] ismert, hogy vizsgált és HÍV negatívnak talált plazma feldolgozása esetén a plazmaszármazékoknak 105 ID/ml (ID = infektiv dózis) HÍV tartalma lehet. Feltételezve, hogy egy betegnek élete folyamán összesen körülbelül 100 liter VIII faktor készítményt adnak be, a plazmaszármazékokat olyan vírusinaktiváló eljárásnak kell alávetni, amely legalább 10'° vírus titer redukciót biztosít, hogy a beteg AIDS vírussal való fertőzése elkerülhető legyen.
A találmány azt a feladatot tűzi ki célul, hogy olyan vírusbiztos vérkészítményt - kivéve az albumin készítményeket - bocsásson rendelkezésre, amelytől el lehet várni, hogy a fertőző anyagok átvitele még nagy mennyiségű vérkészítmény adása esetén is ki van zárva és amely mégis nagy biológiai hatásfokkal rendelkezik.
A találmány szerint ezt a feladatot fertőző anyagok ellen inaktivált olyan vérkészítménnyel - kivéve az albumin készítményeket - oldjuk meg, amelynek az össz-vírusredukciós faktora legalább 40 és biológiai aktivitása, a fertőző anyagok inaktiválásának megvalósítása előtti aktivitásra vonatkoztatva, legalább 50%-os. Ezt a vérkészítményt a következő inaktiváló kezelésnek vetjük alá:
(a) a vérkészítményt 2-25 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezeljük, majd, adott esetben víz-, metanol- vagy etanoltartalmának 5 és 70 tömeg% közötti értékre történő beállítása után, szilárd állapotban - előnyösen 1 másodperc és 100 óra közötti időn át - 50 °C fölötti hőmérsékleten melegítjük, vagy (b) a vérkészítményt, adott esetben víz-, metanolvagy etanoltartalmának 5 és 70 tömeg% közötti értékre történő beállítása után, szilárd állapotban - előnyösen 1 másodperc és 100 óra közötti időn át - 50 °C fölötti hőmérsékleten melegítjük, majd 2-25 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezeljük.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a vérkészítményt több, mint 10 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezeljük és szilárd állapotban melegítjük.
A biológiai aktivitást mint enzimatikus aktivitást (például véralvadási enzimek és kofaktorok esetén) vagy mint aviditást (immunglobulinok esetén) vagy mint antigén aktivitást - esetleg aktivitás-marker, illetve antigén-marker alkalmazása révén - határozzuk meg.
A találmány szerinti vérkészítményeket a hagyományos vérkészítményekből úgy állíthatjuk elő, hogy az inaktiválást annyi ideig végezzük, amennyi elégséges ahhoz, hogy elérjük a legalább 40-es összvírus-redukciós faktort. Az időtartamot a vérkészítmény egy mintáján kísérletileg határozhatjuk meg. A kísérleti kezelés alatt meghatározott mennyiségű tesztvírust adunk ismételten a mintához és minden kezeléshez csak akkor fogunk hozzá, ha a vírus titer egy meghatározott értékre - előnyösen a kimutathatósági határ alá - csökkent. Az összvírus-redukciós faktor az egyes redukciós faktorok összegéből adódik.
Ha tehát a vírusinaktiválást célzó kezelés folyamán tesztvírust adunk meghatározott időközönként egy biológiai termékhez, a kezdeti és végső vírus titer meghatározása után a vírus titer arányok tizes alapú logaritmusát az időközök számával megszorozzuk és a redukciós faktorokat hozzáadjuk az összvírus-redukciós faktorhoz. Ez a számítás feltételezi, hogy az utolsó tesztvírus adása után a vírus titer redukció nem nagyobb, mint az előző titer redukció volt. Ez így is volt.
HU 213 470 Β
Tesztvírusként felhasználható például az AIDS vírus vagy a Sindbís vírus (a hepatitis vírusok modell-vírusa).
A találmány alapja az a felismerés, hogy a technika állása szerinti egyetlen kezelés detergens használatával nem vezet megnyugtató eredményre, ha a vérkészítményt további vírusinaktiváló módszerrel nem kezeljük, mert a proteinek védöhatást gyakorolnak a vírusokra az inaktiváló hatóanyagokkal, így a detergensekkel szemben. Ezt a védöhatást azonban magasabb detergens koncentrációval ki lehet küszöbölni anélkül, hogy a proteinek biológiai aktivitása lényegesen károsodna. Ha pedig a kezelést hőkezeléssel egészítjük ki, kitűnő vírusinaktiváló hatást érünk el és elkerülhetjük további anyagok, például toxikus hatású oldószerek adagolását.
Előnyösnek bizonyult, ha a detergenssel való kezelést 10 tömeg%-nál magasabb és 25 tömeg%-nál alacsonyabb koncentrációval hajtjuk végre, 1-30 perc időtartam alatt, leginkább 5,5-8 pH-értéken, 0 °C és 56 °C közötti hőmérsékleten és adott esetben 7-20 mS vezetőképesség mellett.
Detergensként biológiailag elviselhető anionos, kationos, nem-ionos vagy ikerionos detergenseket alkalmazhatunk. Példaképpen megemlíthetjük az alábbiakat: poli-oxi-etilén-szorbitán-észterek (Twen-készítmények), alkil-fenol-polietilén-glikol-éterek és azok formaldehidpolimerjei, poli-oxi-etilén-poli-oxi-propilén tömbpolimerek, alkil-glükozidok, savamid-származékok, a nátrium-dezoxi-kolát mint anionos detergens, a benzil-trimetil-ammónium-klorid vagy benzil-dimetil-2-hidroxi-etil-ammónium-klorid mint kationos detergens és az N-dodecil-N',N-dimetil-ammonio-3-propán-szulfonát mint ikerionos detergens.
A találmány szerinti inaktivált vérkészítmények előállításának egy előnyös foganatosítási módja abban áll, hogy a vérkészítmény víz-, metanol- vagy etanol-tartalmát 5 tömeg% és 70 tömeg% közötti értékre állítjuk be, például a szilárd állapotú vérkészítményt vízgőzzel kezeljük, majd zárt tartályban 50-121 °C hőmérséklet-tartományon belül hevítjük.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
Humán plazmából VIII faktort tartalmazó krioprecipitátum-oldatot állítunk elő az AT 391.808 számú szabadalmi leírás szerint. Az oldat Tween 80 koncentrációját 8 tömeg%-ra állítjuk be és HIV-1 vírus szuszpenziót adunk hozzá hétszer 2 perces időközönként. Az ossz inkubációs idő 14 percig tart 25 °C-on, majd ezután a vírust centrifugáljuk és titerét meghatározzuk. A kontroll minta titer értéke Tween hozzáadása nélkül 105,1 volt. Tween-kezelés után a vírus titer a 10°·5 kimutathatósági határ alá csökkent és a negatív reverz transzkriptáz teszt alapján 0-nak minősült. Ez 7x5,1 = 35,7 vírus redukciós faktornak felel meg.
A Tween-mentesített oldathoz újból HIV-1 vírus szuszpenziót adunk, majd az oldatot liofilizáljuk és az EP 0.159.311 számú közrebocsátási iratban leírt módon vízgőzzel kezelve víztartalmát 8 tömeg%-ra beállítjuk, ezután 10 órán át 60°C-on melegítjük. A vírus titer 106,2 értékről 0-ra csökkent.
Tehát a két inaktiváló lépés után az össz-vírus-redukciós faktor 41,9. Ezzel bemutattuk, hogy egy VIII faktor készítménynek, amelyet a fenti feltételek mellett detergenssel és hővel kezeltünk, összvírus-redukciós faktora 41,9 és vírusbiztosnak tekinthető.
A VIII faktor maradék aktivitásának a meghatározását a tromboplasztin képződési vizsgálat (2-lépcsős vizsgálat) segítségével végeztük el. A VIII faktor maradék aktivitását a hevített minta VIII faktor aktivitásának és a Tween-kezelés előtti kiindulási anyag VIII faktor aktivitásának a hányadosából számítottuk ki. A kapott aktivitás 80%-os volt.
2. példa
Emberi plazmából a Vox Sanguinis [33., 37/50. (1977.)] című folyóiratban leírt módszer szerint II, IX és X alvadási faktort tartalmazó készítményt (parciális protrombin komplex, PPK) állítunk elő DEAESephadex-re való adszorbeállással, az ioncserélő mosásával és a komplex eluálásával.
A PPK-oldathoz, amely 22% Tween 80-at tartalmazott, HIV-1 vírust adunk és az oldatot 25 °C-on inkubáljuk. A vírus szuszpenziót 20 másodperces időközönként 15-ször adagoljuk. A Tween-t nem tartalmazó kontroll vírus titere 1O5·7 volt. A Tween-kezelés utáni végső vírus titer a 10°·5 kimutathatósági határ alá esett. Az ebből számított összvírus-redukciós faktor legalább 15*5,2 = 78. Tehát egy PPK készítménynél, amelynél a fenti Tween-kezelést alkalmaztuk, az összvírus-redukciós faktor 79-et tett ki, és ezt a készítményt vírusbiztosnak tekintjük.
Az alvadási faktorok aktivitását a IX faktor példáján határoztuk meg oly módon, hogy a vizsgálandó mintát egy IX faktor hiányos plazmához adtuk hozzá, és meghatároztuk az aktivált parciális tromboplasztin időt (1lépcsős vizsgálat), amelyet a Tween-kezelés alig befolyásolt. A kezelt minta aktivitásának és a kezeletlen PPK IX faktor aktivitásának a viszonya közel 100%-os volt.
3. példa
A 2. példa szerinti PPK készítményt modell-vírusok jelenlétében (Sindbis, illetve vezikuláris stomatitis vírus = VSV) 12 tömeg% dimetil-oktil-amin-N-oxiddal inkubáltuk 25 °C-on. A vírus szuszpenziót 5 perces időközönként 10-szer adagoltuk. Detergens kezelés után a vírus titer mindig a 10°·5 kimutathatósági határ alatt volt. A kontrollértékek detergens adagolás nélkül az alábbiak voltak: 106·4, illetve 106·1. Az ebből számított összvírus-redukciós faktor legalább 10*4,9 = 49, illetve 10*4,6 = 46.
A biológiai aktivitást a detergens kezelés alig károsította és közelítőleg 100%-os maradt.
4. példa
Plazmát Cohn szerint frakcionálunk és fibrinogént tartalmazó Cohn I frakcióhoz modell-vírust (Sindbis, illetve VSV) adunk. Liofilizálás után a 8 tömeg% vizet tartalmazó koncentrátumot az EP 0.159.311 számú köz4
HU 213 470 Β rebocsátási iratban leírt eljárás szerint kezeljük, ezután 10 órán át 60 °C-on, majd 3 órán át 80 °C-on melegítjük. A vírus titer 1055-röl, illetve 106-ról a liofilizálás révén 104’9-re, illetve 105,5-re csökkent, majd a 60 °C-on végzett kezelés után a 10°·5 kimutathatósági határ alá csökkent.
A 80 °C-on végzett második inaktiváló kezelés kapacitását párhuzamos mintában határoztuk meg: liofilizálás után a vírus titer 105 5-ről, illetve 106’°-ról újból 104’9-re, illetve 105’5-re csökkent, és az ezt követő 80 °Cos kezelés hatására a kimutathatósági határ alá csökkent.
A redukciós faktor a kétszeri redukció logaritmusából számítva 5, illetve 5,5 mínusz 0,6, illetve 0,5, mivel a fibrinogén készítményt a kétlépcsős kezelés folyamán csak egyszer liofilizáltuk. Tehát a redukciós faktor 9,4, illetve 10,5.
A port ezután 5 tömeg%-oktil-glükozidot tartalmazó közegben oldjuk fel, és az oldathoz 5 perces időközönként 9-szer adunk Sindbis vírust, illetve VSV-t. Inkubálás után (összesen 45 perc 25 °C-on) meghatározzuk a vírus titert. A detergens kezelés a vírus titert a 100,5 kimutathatósági határ alá csökkentette. A kontroll minta - detergens adás nélkül - titere 106·9, illetve 106,° volt. A számított vírus redukciós faktor tehát legalább 57,6, illetve 49,5, az összvírus-redukciós faktor 67,0, illetve 60,0. Tehát egy fibrinogén készítmény esetén, amelynél a fenti feltételek mellett hőkezelést és detergens kezelést alkalmazunk, az összvírus-redukciós faktor 60,0 és a készítmény vírusbiztosnak tekinthető.
A fibrinogén biológiai aktivitását az oktil-glükozidot tartalmazó frakció 8% etilalkohollal kicsapott csapadékában határoztuk meg a fibrin-alfa-láncok hálósodásának vizsgálatával [Seelich, T., Redl, H.: „Theoretische Grundlagen des Fibrinklebers” a „Fibrinogén, Fibrin und Fibrinkleber” c. kiadványban, szerkesztette: Schimpf, K., Schattauer Verlag, Stuttgart-New York, 199-208. oldal (1980.)] és trombelasztográfiával [Hátér, H. értekezése a „Thrombosis and Bleeding Disorders c. kiadványban, szerkesztették: Bang, N. U. és munkatársai, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Acad. Press New York, London, 70-76. oldal (1971.)] minden esetben a XIII alvadási faktor hozzáadásával.
A Cohn I frakció biológiai aktivitására vonatkoztatva a kezelt fibrinogén biológiai aktivitása 87%-os volt hálósodási vizsgálattal és 56%-ot mértünk trombelasztográfiával.
5. példa
Megfelelően választott plazmát Cohn szerint frakcionálunk. A Cohn III frakcióhoz, amely tetanusz toxoid elleni gamma-globulint tartalmaz, 15 tömeg% Triton X-100 jelenlétében HIV-1, illetve Sindbis vírust adunk, majd a frakciót 25 °C-on inkubáljuk. A vírusadagolást 1 perces időközönként végezzük 30-szor. Az összesen 30 perces inkubációs idő után a vírus titer a 102’5, illetve ΙΟ1·5 kimutathatósági határ alá csökkent. A detergens nélküli kontrollminta titere 1O5·7, illetve 107’5 volt. Az ebből számított összvírus-redukciós faktor legalább 30χ3,2 = 96, illetve 30*6 = 180. Egy gamma-globulin készítmény összvírus-redukciós faktora, ha azt a fenti detergens kezelésnek vetjük alá, legalább 96 és vírusbiztosnak tekinthető.
A biológiai aktivitást aviditási vizsgálattal határozzuk meg. Tetanusz toxoidot mikrotitráló lemezre adszorbeálunk, zselatinnal fedjük és mossuk. A vizsgálandó gamma-globulin hígításait rávisszük az előkészített lemezre és a nem abszorbeálódott immunglobulint kimossuk. A tetanusz toxoidhoz kötött gamma-globulin-meghatározását úgy végezzük, hogy az immunglobulin Fo részéhez egy anti-humán IgG-peroxidáz konjugátumot adszorbeálunk, ezt követően a peroxidáz színreakciót ad a diamino-benzidinnel és HiOi-dal és ennek a reakciónak az extinkcióját mérjük.
A gamma-globulin aviditását a tetanusz toxoidhoz a detergens kezelés alig befolyásolja. Nem észleltünk jelentős különbséget a kezelés előtt és után mért aviditás között.
6. péda
Cpészteráz inhibitort (amelyet a Vogelaar, E. F. és munkatársai által leírt módon állítottunk elő, Vox Sang., 26., 118-127., (1973.), „Contributions to the Optimál Use of Humán Blood”) tartalmazó oldat 0,95 ml-éhez hozzáadunk 20 mg Triton Χ-100-at és az oldatot 25 °C-on inkubáljuk. A vírus inaktiváló kapacitás meghatározása céljából az oldathoz 5 perces időközönként VSV vírust (10 μΐ) adunk. Ötször ismételt vírusadagolás után a vírus titer a 10°·5 kimutathatósági határ alá csökkent. A detergens adagolás nélküli kontrollminta titere 1O7·5 volt. Az ebből számított vírus redukciós faktor legalább 5x7 = 35.
A Cj-észteráz inhibitort DEAE-Sephadex-re adszorbeáljuk és 8,89 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó oldattal addig mossuk, amíg detergensmentes nem lesz. Az inhibitor deszorpcióját 59 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó oldattal végezzük, majd az inhibitor-oldatot 1,0 g/liter nátrium-citrátot és 0,4 g/liter nátrium-kloridot tartalmazó oldattal (pH = 6,8) szemben dealizáljuk. Ehhez az oldathoz liofilizálás előtt újra VSV vírust adunk. A készítményt száraz állapotban 24 órán át 72 °C-on hevítjük. A liofilizálás folyamán és az ezt követő hőkezelés alatt a vírus titer 107>2-ről a 10°’5 kimutathatósági határ alá csökkent. A vírus redukciós faktor tehát legalább 6,7.
A detergenssel és hővel való kezelés vírus redukciós faktorából számított összvírus-redukciós faktor legalább 41,7. Az inhibitor biológiai aktivitását a VSV vírusok inaktiválása alig károsította. Az aktivitás közel 100%-os maradt.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

1. Eljárás vírusinaktivált vérkészítmény - kivéve az albumin készítményeket - előállítására tenzid felhasználásával, melegítéssel, amely vérkészítmény összvírus-redukciós faktora 40, biológiai aktivitása a fertőző anyagok inaktivitásának a megvalósítása előtti aktivitására vonatkoztatva legalább 50%-os, azzal jellemezve, hogy (a) a vérkészítményt 2-25 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezel5
HU 213 470 Β jük, majd - adott esetben víz-, metanol- vagy etanoltartalmának 5 és 70 tömeg% közötti értékre történő beállítása után - szilárd állapotban 50 °C fölötti hőmérsékleten melegítjük vagy (b) a vérkészítményt - adott esetben víz-, metanolvagy etanoltartalmának 5 és 70 tömeg% közötti értékre történő beállítása után - szilárd állapotban 50 °C fölötti hőmérsékleten melegítjük, majd 2-25 tömeg%, előnyösen 5-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vérkészítményt 5-70 tömeg% víztartalmú, nedves állapotban melegítjük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd állapotú vérkészítmény víz-, metanolvagy etanol-tartalmát 5 és 70 tömeg% közötti, előnyösen
40 tömeg% alatti értékre állítjuk, így vízgőzzel kezeljük, és zárt tartályban 50-121 °C hőmérséklet-tartományban melegítjük.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
5 hogy a vérkészítményt 10-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes oldattal kezeljük és szilárd állapotban melegítjük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a két eltérő inaktiváló eljárás közül az egyik eljárás
10 a vérkészítmény szilárd és nedves, 5-70 tömeg% víztartalmú állapotban, 50 °C fölötti hőmérsékleten történő hőkezeléséből áll.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a másik inaktiváló eljárás a vérkészítmény 2-25 tö15 meg%, előnyösen 5-25 tömeg% detergenst tartalmazó vizes detergens oldattal történő kezeléséből áll.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Gyurcsekné Philipp Clarisse osztályvezető Állami Nyomda Rt. © 260-0451
HU9201986A 1991-06-20 1992-06-15 Process for producing virus-inactivated blood-product HU213470B (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9403397A HU217083B (hu) 1991-06-20 1994-11-28 Vírusinaktivált vérkészítmény
HU9500158A HUT70476A (en) 1991-06-20 1995-01-19 Process for defining virus-inactivating capacity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0123791A AT402891B (de) 1991-06-20 1991-06-20 Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201986D0 HU9201986D0 (en) 1992-09-28
HUT61477A HUT61477A (en) 1993-01-28
HU213470B true HU213470B (en) 1997-06-30

Family

ID=3509572

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201986A HU213470B (en) 1991-06-20 1992-06-15 Process for producing virus-inactivated blood-product
HU95P/P00458P HU211545A9 (en) 1991-06-20 1995-06-27 A blood product, a method of producing the same, and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00458P HU211545A9 (en) 1991-06-20 1995-06-27 A blood product, a method of producing the same, and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5614405A (hu)
EP (2) EP0519901B1 (hu)
JP (2) JP3011819B2 (hu)
AT (2) AT402891B (hu)
AU (1) AU648414B2 (hu)
CA (1) CA2071567C (hu)
CZ (2) CZ285552B6 (hu)
DE (1) DE59209735D1 (hu)
DK (1) DK0519901T3 (hu)
ES (1) ES2137178T3 (hu)
FI (2) FI98491C (hu)
HU (2) HU213470B (hu)
NO (2) NO305933B1 (hu)
SK (1) SK281412B6 (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629287A (en) * 1991-01-18 1997-05-13 University College London Depot formulations
US5610148A (en) * 1991-01-18 1997-03-11 University College London Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment
AT402891B (de) * 1991-06-20 1997-09-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes
AT399818B (de) * 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
AU6653094A (en) * 1992-12-16 1994-07-04 Immuno Aktiengesellschaft Process for preparing a virus-safe biological composition
JPH08506498A (ja) 1993-02-09 1996-07-16 オクタファルマ・アクチエンゲセルシャフト 非脂質被覆ウイルスの失活方法
DE4320294A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Immuno Ag Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen
AT402788B (de) * 1993-08-03 1997-08-25 Immuno Ag Virussichere blutgerinnungsfaktor xiii-präparation
DE4342132C1 (de) 1993-12-10 1994-11-03 Octapharma Ag Verfahren zur Herstellung virusinaktivierte Vitamin K abhängige Plasmakomponenten sowie Protein C und Protein S enthaltender Mittel durch Membran-Chromatographie
DE4435485C1 (de) * 1994-10-04 1996-03-21 Immuno Ag Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor
AT406019B (de) * 1995-05-08 2000-01-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend ein oder mehrere plasmaderivate
DE19531637A1 (de) * 1995-08-28 1997-03-06 Immuno Ag Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung
US6005077A (en) * 1995-11-10 1999-12-21 Immuno Aktiengesellschaft Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation
ATE296109T1 (de) * 1996-03-20 2005-06-15 Baxter Ag Pharmazeutisches präparat zur behandlung von blutgerinnungsstörungen
US6068838A (en) * 1996-04-29 2000-05-30 Baxter Aktiengesellschaft Purified multimerase
DE19617369A1 (de) * 1996-04-30 1997-11-06 Immuno Ag Lagerstabile Fibrinogen-Präparate
US5837519A (en) * 1996-11-21 1998-11-17 Bayer Corporation Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions
AT405485B (de) 1997-05-28 1999-08-25 Immuno Ag Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation
AT406120B (de) 1997-08-28 2000-02-25 Immuno Ag Gewebekleber
AT405739B (de) 1997-09-19 1999-11-25 Immuno Ag Verfahren zur reinigung von antithrombin iii
ES2263451T3 (es) * 1999-02-12 2006-12-16 Baxter Aktiengesellschaft Metodo para producir un preparado basado en fibrinogeno y fibronectina, asi como composiciones proteinicas que se pueden obtener segun este metodo.
AT410218B (de) 1999-08-20 2003-03-25 Baxter Ag Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben
FR2806910B1 (fr) * 2000-04-03 2003-01-24 Dolisos Lab Procede d'inactivation virale de solutions hydro-alcooliques
US6635679B2 (en) * 2001-05-14 2003-10-21 Akzo Nobel N.V. Methods and compositions for inactivating viruses
US7753945B2 (en) * 2003-01-17 2010-07-13 Gore Enterprise Holdings, Inc. Deployment system for an endoluminal device
ES2403357T3 (es) 2003-12-11 2013-05-17 Isto Technologies Inc. Sistema de cartílago particulado
JP5292533B2 (ja) 2005-08-26 2013-09-18 ジンマー・インコーポレイテッド インプラントおよび関節疾患の治療、置換および治療方法
US20080154233A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Zimmer Orthobiologics, Inc. Apparatus for delivering a biocompatible material to a surgical site and method of using same
US8163549B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Zimmer Orthobiologics, Inc. Method of obtaining viable small tissue particles and use for tissue repair
WO2008128075A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Isto Technologies, Inc. Compositions and methods for tissue repair
JP5555626B2 (ja) 2007-08-13 2014-07-23 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病を処置するためのケモカインのｉｖｉｇ調節
KR102673154B1 (ko) 2012-02-29 2024-06-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 말초 신경의 IgG 자극된 재수초화
US20140178343A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Jian Q. Yao Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants
KR102238133B1 (ko) * 2013-11-15 2021-04-09 제넨테크, 인크. 환경-친화적 세제를 사용한 바이러스 불활성화 방법

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5714653B2 (hu) * 1974-06-21 1982-03-25
AT350726B (de) * 1976-08-30 1979-06-11 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma
US4250139A (en) * 1979-02-01 1981-02-10 Collagen Corporation Microwave sterilization of dry protein
DE2916711A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
EP0035204B2 (en) * 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4314997A (en) * 1980-10-06 1982-02-09 Edward Shanbrom Purification of plasma protein products
US4315919A (en) * 1980-10-06 1982-02-16 Edward Shanbrom Depyrogenation process
DE3173208D1 (en) * 1980-10-06 1986-01-23 Edward Shanbrom Method of reducing undesirable activities of biological and pharmaceutical products
DE3043857A1 (de) * 1980-11-21 1982-07-08 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii
DE3045153A1 (de) * 1980-11-29 1982-07-08 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x
US4495278A (en) * 1981-04-27 1985-01-22 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Process for making novel blood clotting enzyme compositions
US4480029A (en) * 1981-04-27 1984-10-30 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Biological indicators and their use
JPS5874617A (ja) * 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4456590B2 (en) * 1981-11-02 1989-05-30 Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate
US4481189A (en) * 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
US4379085A (en) * 1982-05-14 1983-04-05 American National Red Cross Heat stabilization of plasma proteins
US4511556A (en) * 1982-06-10 1985-04-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inactivation of a lipid virus
JPS59134730A (ja) * 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
CA1213827A (en) * 1983-04-29 1986-11-12 Ricardo H. Landaburu Process for pasteurizing fibronectin
DE3473407D1 (en) * 1983-05-02 1988-09-22 Immuno Ag Method of inactivating pathogens
US4540573A (en) * 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
JPS6054287B2 (ja) * 1983-10-19 1985-11-29 株式会社ミドリ十字 血漿蛋白の加熱処理方法
US4490361A (en) * 1983-12-02 1984-12-25 Alpha Therapeutic Corporation Virus inactivating heat treatment of plasma fractions
AT389815B (de) * 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
DE3432083A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0669961B2 (ja) * 1984-09-25 1994-09-07 株式会社ミドリ十字 免疫グロブリンの加熱処理方法
JPH0825902B2 (ja) * 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
US4673733A (en) * 1985-04-11 1987-06-16 Sudhish Chandra Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents
AT391808B (de) * 1986-11-03 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion
DE3704550A1 (de) * 1987-02-13 1988-08-25 Behringwerke Ag Verfahren zur inaktivierung huellhaltiger viren in mittels einer zelle in vitro hergestellten protein-praeparationen
AU2251288A (en) * 1987-05-15 1988-12-06 Alan I. Rubinstein Sequential improved method for treatment of human blood- clotting factor products
IL86417A (en) * 1987-05-22 1992-09-06 Armour Pharma Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers
DE3730533A1 (de) * 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
AT391809B (de) * 1988-01-12 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutplasmaprodukten
FR2630115B1 (fr) * 1988-04-14 1994-10-28 Merieux Inst Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue
DE3878227D1 (de) * 1988-05-27 1993-03-18 Centre Regional De Transfusion Verfahren zur herstellung eines hochreinen, virusfreien antihaemophiliefaktors mittels chromatographie.
AT397203B (de) * 1988-05-31 1994-02-25 Immuno Ag Gewebeklebstoff
AT390801B (de) * 1988-07-28 1990-07-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von lys-plasminogen
US5156973A (en) * 1988-11-23 1992-10-20 Edward Shanbrom Antiviral blood sampling process and apparatus
DE3843126C3 (de) * 1988-12-22 1994-10-06 Octapharma Ag Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Thrombinkonzentrates
DE69011136T3 (de) * 1989-01-13 2003-10-23 Mitsubishi Pharma Corp Verfahren zur Herstellung einer Protein enthaltenden Zusammensetzung.
FR2644476A1 (fr) * 1989-03-15 1990-09-21 Sainte Agathe Nicolas De Procede de detection et/ou d'identification de micro-organismes vivants par vibrometrie
DE69027187T2 (de) * 1989-06-15 1996-10-31 Rorer Int Overseas Verfahren zur inaktivierung von viren in mit viren verunreinigten pharmazeutischen zusammensetzungen
IE73210B1 (en) * 1990-01-24 1997-05-07 Warner Lambert Co Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained
US5418130A (en) * 1990-04-16 1995-05-23 Cryopharm Corporation Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
AT402891B (de) * 1991-06-20 1997-09-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes
FR2679251B1 (fr) * 1991-07-18 1993-11-12 Nord Assoc Essor Transfusion San Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique.
FR2681867B1 (fr) * 1991-09-26 1993-12-31 Pasteur Merieux Serums Vaccins Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues.
AT398079B (de) * 1991-11-04 1994-09-26 Immuno Ag Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP0587832B1 (en) * 1992-02-10 2001-07-11 Baxter International Inc. Method for testing blood units for viral contamination
US5376633A (en) * 1992-09-30 1994-12-27 Lezdey; John Method for deactivating viruses in blood component containers
FR2841484B1 (fr) * 2002-06-26 2004-09-10 Boucq De Beaudignies Ghisla Le Dispositif et procede de filtration de l'air et des gaz avec regeneration des particules captees

Also Published As

Publication number Publication date
ATA123791A (de) 1997-02-15
EP0882455A1 (de) 1998-12-09
NO922420L (no) 1992-12-21
FI922850A (fi) 1992-12-21
EP0519901A2 (de) 1992-12-23
NO973996L (no) 1992-12-21
FI105076B (fi) 2000-06-15
JPH05186358A (ja) 1993-07-27
US5864016A (en) 1999-01-26
EP0519901A3 (en) 1993-05-19
HU211545A9 (en) 1995-12-28
NO922420D0 (no) 1992-06-19
JP3512163B2 (ja) 2004-03-29
CZ190292A3 (en) 1993-01-13
FI922850A0 (fi) 1992-06-18
CA2071567C (en) 2003-04-29
AU1830692A (en) 1992-12-24
HU9201986D0 (en) 1992-09-28
SK190292A3 (en) 1995-05-10
HUT61477A (en) 1993-01-28
DE59209735D1 (de) 1999-09-23
NO973996D0 (no) 1997-09-01
JP2000080042A (ja) 2000-03-21
DK0519901T3 (da) 2000-02-14
FI962613A0 (fi) 1996-06-24
ES2137178T3 (es) 1999-12-16
US5614405A (en) 1997-03-25
AU648414B2 (en) 1994-04-21
JP3011819B2 (ja) 2000-02-21
FI98491C (fi) 1997-07-10
CZ285115B6 (cs) 1999-05-12
FI98491B (fi) 1997-03-27
FI962613A (fi) 1996-06-24
EP0519901B1 (de) 1999-08-18
ATE183396T1 (de) 1999-09-15
CZ285552B6 (cs) 1999-09-15
AT402891B (de) 1997-09-25
CA2071567A1 (en) 1992-12-21
SK281412B6 (sk) 2001-03-12
NO305933B1 (no) 1999-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU213470B (en) Process for producing virus-inactivated blood-product
US4946648A (en) Method of sterilizing plasma or plasma fractions
CA1223203A (en) Protein compositions substantially free from infectious agents
US4640834A (en) Method of inactivating reproducible filterable pathogens in blood products as well as a method of producing blood products
US4721777A (en) Process for the virus-inactivation of immunoglobulin
US4876241A (en) Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
US5011695A (en) Sterilization of blood and its derivatives with vitamins
JP4278861B2 (ja) ウイルス汚染に対する安全性の高いフィブリンのり形成用成分をヒト血漿プールから製造する方法
JP3133338B2 (ja) ウイルス的に安全な生物学的組成物の調製方法
HU218490B (hu) Eljárás vírus inaktiválására poliéter és kaotróp szer jelenlétében
US4579735A (en) Process for the pasteurization of human residual plasma
HU210026B (en) Heparin-free composition for stabilizing blood plasma during pasteurization, and process for pasteurizing blood plasma
US4845199A (en) Process for heat treating chemically unmodified gamma-globulin
JP2605102B2 (ja) ウイルスおよびバクテリア汚染物の熱的不活性化中の生物学的および製薬的生成物の安定化
JPH0376292B2 (hu)
JP4629831B2 (ja) ウィルスの不活化方法
HU217083B (hu) Vírusinaktivált vérkészítmény
AU663641B2 (en) A blood product, a method of producing the same and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment
JPS62289523A (ja) 静脈投与用免疫グロブリンの加熱処理方法
JP2002518462A (ja) 保護剤を添加しない二重失活処理による静脈内注射用の免疫グロブリンの調製法。
JPS62283933A (ja) 静注用非化学修飾免疫グロブリンの加熱処理方法
Sofer Part 3a, Plasma and Plasma Products

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee