CZ285115B6 - Virově inaktivovaný krevní produkt - Google Patents
Virově inaktivovaný krevní produkt Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285115B6 CZ285115B6 CS921902A CS190292A CZ285115B6 CZ 285115 B6 CZ285115 B6 CZ 285115B6 CS 921902 A CS921902 A CS 921902A CS 190292 A CS190292 A CS 190292A CZ 285115 B6 CZ285115 B6 CZ 285115B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- blood product
- weight
- detergent
- virus
- solution containing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Krevní produkt s výjimkou albuminu, inaktivovaný vůči infekčním agens, kde krevní produkt odpovídá celkovému virus, redukčnímu faktoru nejméně 40, s biologickou aktivitou nejméně 50 %, vztaženo na aktivitu před provedením inaktivace infekčních agens, připravitelný inaktivačním zpracováním, při kterém a) se krevní produkt zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 % výhodně nejméně 5 % detergentu a potom se zahřívá v pevném stavu, nebo b) krevní produkt se zahřívá v pevném stavu a potom se zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 %, zejména nejméně 5 % detergentu.ŕ
Description
Krevními produkty se rozumějí produkty z lidské nebo zvířecí krve, zejména plazma, které jsou určeny k terapeutickému, profylaktickému nebo diagnostickému použití. Takové produkty mohou obsahovat enzymy, proenzymy včetně srážecích faktorů, enzym-kofaktory, inhibitory enzymů, imunoglobuliny, albumin, plazminogen, fibronektin nebo plazmu.
Podávání krevních produktů sebou přináší riziko infekce vzhledem k infekčním agens, případně přítomným v dárcově plazmě. Ani při konečném zpracování plazmy, která byla otestována jako prostá těchto infekčních agens, nelze vzhledem k omezené citlivosti testovacích metod vyloučit nebezpečí infekce u pacientů (jako je například hepatitida nebo AIDS). Při výrobě krevních produktů je nutné inaktivovat případně přítomná infekční agens různými způsoby.
Z literatury je známo mnoho postupů, týkajících se inaktivace ohnisek chorob v krevních produktech. Tyto postupy zahrnují:
- zahřívání krevních produktů ve vodném roztoku, popřípadě za přítomnosti virocidní substance,
- zahřívání krevních produktů ve vodném roztoku, za přítomnosti stabilizátorů,
- zpracování krevních produktů s organickými rozpouštědly a/nebo detergenty,
- zahřívání krevních produktů v suchém nebo vlhkém stavu, a
- kombinované zpracování krevních produktů s organickým rozpouštědlem/detergentem a zahřívání krevních produktů v suchém stavu.
Cílem všech těchto inaktivačních způsobů je odstranění potenciální infekčnosti přípravků, přičemž by měla být zachována jejich biologická aktivita. Tohoto cíle bylo zatím dosaženo pouze u albuminových přípravků, a sice zahříváním vodného roztoku albuminu na teplotu 60 °C po dobu 10 hodin, neboť albumin je výrazně stabilnější vůči zahřívání, než všechny ostatní krevní produkty.
Ke stavu techniky lze například uvést následující literaturu:
DE-A-2916711 popisuje způsob zpracování srážecí faktory obsahujících přípravků ve vodném roztoku za použití teploty 30 až 100 °C, přičemž roztoky srážecích faktorů byly přidány k aminokyselině a mono-, oligosacharidu nebo alkoholickému cukru.
EP-A-0053338 popisuje způsob inaktivace virů hepatitidy v přípravcích, obsahujících faktory IX a X, přičemž se zahřívání vodného roztoku krevního preparátu provádí za přítomnosti iontů vápníku a popřípadě aminokyseliny a/nebo sacharidu nebo alkoholického cukru při teplotě až do 100 °C.
-1 CZ 285115 B6
V EP-A2-0035204 je popsán způsob inaktivace vodných roztoků proteinů, které mohou obsahovat faktor VIII, fibronektin, globulin, fibrinogen a jiné proteiny, při kterém se přípravek smísí s polyolem a směs se zahřívá na teplotu 60 až 75 °C.
V EP-A2-0052827 je popsán způsob inaktivace virů hepatitidy ve vodném roztoku, obsahujícím faktor II a VIII, za přítomnosti chelátotvomého činidla a popřípadě aminokyseliny a/nebo sacharidu a alkoholického cukru.
V US-A^I379085 je popsán způsob tepelné inaktivace plazmových proteinů, jako Ci-inhibitoru nebo faktoru IX, ve vodném roztoku za přítomnosti citrátu draselného nebo amonného.
V EP-A2-0077870 je popsán způsob inaktivace, při kterém se vodný, faktor VIII obsahující, roztok zahřívá s aminokyselinami, monosacharidy, oligosacharidy a alkoholickými cukiy a uhlovodíkovými nebo hydroxyuhlovodíkovými kyselinami se 3 až 10 atomy uhlíku na teplotu 50 až 80 °C.
V PCT přihlášce WO 83/04371 je popsán způsob inaktivace viru hepatitidy, při kterém se zpracuje preparát, obsahující virus, při teplotě 4 až 40 °C halogenovaným uhlovodíkem, zejména chloroformem.
EP-B1-0015055 popisuje způsob zpracování krevního produktu, při kterém se produkt v bezvodém stavu zpracuje mikrovlnným zářením pro dezaktivaci přítomného mikroorganismu.
Rosenber a kol. popisují ve Sborníku XII. Intemational Congress on Blood Transfusion, Abstracts, MIR Publishers, Moskva 1969, str. 473-475, způsob inaktivace přípravků, obsahujících albumin a fibrinogen, v suchém stavu desetihodinovým zahříváním na 60 °C.
EP-A2-0094611 popisuje způsob zpracování přípravku, obsahujícího faktor VIII, v suchém, popřípadě lyofilizovaném stavu, za použití teploty nejméně 60 °C za účelem inaktivace přítomných virů hepatitidy.
Zveřejněná PCT přihláška WO 82/03871 popisuje způsob zpracování přípravků, obsahujících enzym srážení krve, při kterém se zahřívají tyto přípravky pro inaktivaci přítomného infekčního viru v suchém stavu, přičemž suchým stavem je míněn takový stav, kde je přítomno méně než 5 % hmotnostních (0,05) vody.
Ukázalo se, že metoda zahřívání za sucha lyofilizovaného koncentrátu faktoru VIII po 10 hodinách na 60 °C sice působí inaktivaci viru, ale přesto se podáním za sucha zahřívaných produktů přenáší viry hepatitidy a také AIDS (Eur. J. Epidemiol. 3, 103-118 (1987)). Pro zvýšení stupně účinnosti zahřívání za sucha je navrženo v PCT přihlášce WO 88/08710 úspěšné zpracování teplem.
Rovněž tak byly v EP-A-0378208 zpracovány přípravky, obsahující protein, s tralkylfosfátem v kombinaci se zahříváním v suchém stavu.
Způsob EP-B-059311 představuje zpracování krevních produktů v pevném, vlhkém stavu. Obsah vody, methanolu nebo ethanolu se nastaví na více než 0,05 (5 % hmotn.) a méně než 0,70 (70 % hmotn.) a zahřívá se v uzavřeném kontejneru na teplotu v rozsahu 50 až 121 °C.
V EP-B-0050061 je popsán způsob, který zahrnuje zpracování biologického a farmaceutického produktu s 0,25 až 10 % hmotn. denaturovaného Amphiphilu (detergent).
V EP-B-0131740 je však uvedeno, že zpracování s detergentem samotným je s ohledem na inaktivaci viru relativně neúčinné. Pro účinné zpracování je v této literatuře navržena směs
-2CZ 285115 B6 detergentu a di- nebo trialkylfosfátu. Koncentrace detergentu činí přitom 1 % rozpouštědla 0,1 %.
Kombinované zpracování s organickými rozpouštědly/detertenty a teplem, při kterém je krevní produkt zahříván v suchém stavu, je popsáno v literatuře (Američan Joumal of Hematology 35, 142(1990)).
Způsoby inaktivace virů se v současné době označují jako účinné, jestliže po použití způsobu u vzorku, ke kterému byla přidána velká dávka testovaného viru (například odpovídající maximálnímu možnému titru asi 105 v přípravku se srážecím faktorem), se již ve vzorku nedají prokázat žádné viry a titr viru se tak sníží pod hranici průkaznosti.
Mírou inaktivace je takzvaný redukční faktor, který se vypočte po jednom přídavku testovaného viru z dekadického logaritmu podílu počátečního a konečného titru. Z nařízení CE III/8115/89EN komise Evropského společenství je dále znám takzvaný celkový redukční faktor. Vypočítá se ze součtu redukčních faktorů jednotlivých popsaných inaktivací.
V moderní medicíně je nezbytné uchovávat mnoho krevních produktů po delší dobu, v mnoha případech také jako přípravky pro dlouhodobé použití, ve velkých množstvích, mimo jiné také pro profylaxi. Toto vede ke kumulaci infekčních částic a k podstatně vyššímu riziku infekce, zejména při použití dříve virově inaktivovaných preparátů.
Redukční faktory mohou být v souladu s takzvanou worst čase situation pro virovou kontaminaci celé povolované plazmy. Z časopisu Zeitschrift fur allgemeine Medizin 65,429-433 (1989) je známo, že přes zpracování testované a HlV-negativní plazmy, je možný obsah HIV 105 sID/ml (infekční jednotky na mililitr) v plazmových derivátech. Za předpokladu, že pacienti během svého života budou potřebovat asi 100 1 přípravku faktoru VIII, musí být proto nalezen způsob inaktivace viru v derivátech plazmy, umožňující titr viru nejméně 1010, aby se zabránilo infekci pacientů AIDS-viry.
Vynález řeší úkol přípravy krevního produktu s výjimkou albuminu, prostého viru, u kterého současně bude očekáváno, že je přenos infekčních agens při potřebě velkých množství krevního produktu vyloučen a který přesto ještě má vysokou biologickou aktivitu.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je krevní produkt, inaktivovaný vůči infekčním agens, s výjimkou albuminu, kde tento krevní produkt odpovídá celkovému virus-redukčnímu faktoru nejméně 40, s biologickou aktivitou nejméně 50 %, vztaženo na aktivitu před provedením inaktivace infekčních agens, připravitelný inaktivačním zpracováním, při kterém se
a) krevní produkt zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 % hmotnostní, výhodně nejméně 5 % hmotnostních detergentu, a potom se zahřívá v pevném stavu při teplotě v rozmezí 50 až 121 °C, nebo se
b) krevní produkt se zahřívá v pevném stavu na teplotu v rozmezí 50 až 121 °C a potom se zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 % hmotnostní, výhodně nejméně 5 % hmotnostních, detergentu.
Výhodně se vynález týká krevního produktu, inaktivovaného vůči infekčním agens, připravitelného zpracováním ve vodném roztoku, obsahujícím více než 10% hmotnostních detergentu, přičemž je zahříván v pevném stavu.
-3 CZ 285115 B6
Dále se vynález výhodně týká krevního produktu, inaktivovaného vůči infekčním agens, s výjimkou albuminu, kde tento krevní produkt odpovídá celkovému virus-redukčnímu faktoru nejméně 40, s biologickou aktivitou nejméně 50 %, vztaženo na aktivitu před provedením inaktivace infekčních agens, připravitelného inaktivačním zpracováním, které zahrnuje alespoň dvě inaktivační metody, přičemž nejméně jedna metoda spočívá v tepelném zpracování krevního produktu v pevném a vlhkém stavu s obsahem vody 5 až 70 % hmotnostních, a jako nejméně jednou metodou se krevní produkt zpracuje vodným roztokem detergentu, který obsahuje alespoň 2 % hmotnostní, výhodně alespoň 5 % hmotnostních detergentu.
Biologická aktivita se stanoví jako enzymatická aktivita (např. krevními srážecími enzymy a kofaktory), jako avidita (imunoglobulinů) nebo jako antigenní aktivita -ev. použitím markérů aktivity nebo antigenu.
Krevní produkt může být vyroben obvyklým způsobem tak, že se inaktivační zpracování provede během doby, která postačí k dosažení celkového virus-redukčního faktoru nejméně 40. Vyšetřují se vzorky krevního produktu, do kterých bylo během zpracování opakovaně přidáváno určité množství testovaného viru, přičemž se každé opakování provádí teprve tehdy, když titr viru klesne na stanovenou hodnotu. Celkový virus-redukční faktor se získá ze součtu jednotlivých 20 redukčních faktorů.
Když se během virově-inaktivačního zpracování přidává testovaný virus ve zvolených časových intervalech k biologickému produktu, může být po stanovení počátečního a konečného titru viru násoben dekadický logaritmus poměru titru viru počtem intervalů a redukční faktory mohou být 25 připočteny k celkovému virus-redukčnímu faktoru. Tento výpočet předpokládá, že redukce titru viru po posledním přídavku testovaného viru není větší, než je předchozí redukce titru.
Jako testované viry mohou být například použity virus AIDS nebo Sindbis-virus (jako model pro viry hepatitidy).
Vynález je založen na poznatku, že zpracování Tweenem nebo detergentem podle stavu techniky, které se provede při koncentracích pod 10%, nevede k uspokojivému výtěžku, když není krevní produkt zpracováván žádnou další metodou inaktivace viru. Toto může vést ke chránícímu efektu virových proteinů vůči inaktivačním činidlům jako detergentům. Tento 35 chránící účinek může ale být odstraněn vyšší koncentrací Tweenu, popř. detergentů, aniž by se podstatně snížila biologická aktivita proteinu. Takovým způsobem je možné upustit od přídavku dalších substancí, jako např. rozpouštědla, jejichž toxické působení je známé.
Výhodný způsob výroby podle vynálezu inaktivovaného krevního produktu spočívá v tom, že se 40 krevní produkt před nebo po ošetření vodným roztokem detergentu zpracuje s horkou párou, přičemž krevní produkt v pevném stavu je upraven na obsah vody, methanolu nebo ethanolu na více než 0,05 (5 % hmotn.) a méně než 0,70 (70 % hmotn.), výhodně méně než 0,40 (40 % hmotn.), a zpracovává se v uzavřené nádobě při teplotě v rozsahu 50 až 121 °C.
Jako výhodné se ukázalo takové provedení, kdy se zpracování s Tweenem popř. detergentem provádí při koncentraci více než 10 % a méně než 25 % hmotn., zatímco doba zpracování je mezi 1 min a 30 min, zejména při pH mezi 5,5 a 8, při teplotě mezi 0 °C a 56 °C, zejména mezi 15 °C a 37 °C a popřípadě při elektrické vodivosti 7 až 20 mS.
-4CZ 285115 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Z lidské plazmy byl vyroben kryoprecipitovaný roztok, obsahující srážecí faktor VIII, způsobem popsaným v AT-B 391 808. Roztok byl upraven na obsah 8 % Tweenu a smísen s virovou suspenzí HIV-1 sedmkrát ve dvouminutových intervalech. Po celkové době inkubace 14 minut při teplotě 25 °C byl virus odstředěn a stanoven titr. Kontrolní hodnota vzorku bez přídavku Tweenu činila 105’1. Titr viru po zpracování Tweenem leží pod hranicí průkaznosti 10°'5 a mohl být na základě testu reverzní transkriptázou označen 0. Toto poskytlo virus-redukční faktor 7 x 5,1 =35,7.
Roztok zbavený Tweenu byl opět smísen se suspenzí viru, lyofilizován a způsobem podle EP-A 159 311 zahříván s obsahem vody 8 % po dobu 10 hodin na teplotu 60 °C. Titr viru klesl z 106,2 na 0.
Oba inaktivační stupně poskytly dohromady celkový virus-redukční faktor 41,9. Takto je prokázáno, že přípravek faktoru VIII, který byl zpracován výše uvedeným způsobem pomocí detergentu, odpovídá celkovému virus-redukčnímu faktoru 41,9 a lze jej považovat za bezpečný vzhledem k viru.
Stanovení zbytkové aktivity faktoru VIII se provádělo za pomoci tromboplastin-vázajícího testu (2-stupňový test). Zbytková aktivita faktoru VIII byla spočtena jako podíl aktivity faktoru VIII zahřívaného vzorku a aktivity faktoru VIII výchozího materiálu před zpracováním s Tweenem a činila 80 %.
Příklad 2
Přípravek, obsahující srážecí faktory II, IX a X (dílčí prothrombinový komplex, PPK), byl získán metodou, popsanou ve Vox. Sang. 33, 37-50 (1977), z lidské plazmy adsorpcí na DEAESephadex promytím iontoměničem a elucí komplexu.
PPK byl smísen s roztokem viru HIV-1 ve 22% roztoku Tweenu 80 a inkubován při teplotě 25 °C. Suspenze viru byla přidávána patnáctkrát v intervalech 20 s. Titr viru kontroly bez Tweenu činil 105’7. Konečný titr viru byl po zpracování Tweenem pod hranicí průkaznosti 10°’5. Z toho se vypočte celkový virus-redukční faktor nejméně 15 x 5,2 = 78. PPK-přípravek, který byl podroben výše uvedenému zpracování, tak odpovídá celkovému virus-redukčnímu faktoru 78 a je považován za bezpečný vzhledem k viru.
Aktivita srážecích faktorů byla stanovena na příkladu faktoru IX přídavkem faktoru IXnedostatkové plazmy a stanovením aktivované dílčí tromboplastinové doby (1-stupňový test) a byla zpracováním s Tweenem téměř neovlivněna. Poměr aktivity zpracovaného vzorku k aktivitě faktoru IX v neošetřeném PPK leží téměř u hodnoty 100 %.
Příklad 3
PPK-přípravek, popsaný v příkladě 2, byl inkubován s 12% roztokem dimethyloktylamin-Noxidu za přítomnosti modelového viru (Sindbis nebo virus vesikulámí stomatitidy = VSV) při teplotě 25 °C. Přídavek suspenze viru se prováděl desetkrát v intervalech 5 minut. Po zpracování s detergentem je titr viru právě pod hranicí průkaznosti 101'5. Kontrolní hodnoty bez přídavku
-5 CZ 285115 B6 detergentu jsou IO6,4 až 106’1. Celkový virus-redukční faktor je potom 10 x 4,9, popř. 10 x 4,6, tedy 49, popř. 46.
Biologická aktivita byla zpracováním detergentem téměř neovlivněna a blíží se 100 %.
Příklad 4
Plazma byla frakcionována podle Cohna a frakce I podle Cohna, obsahující fibrinogen, byla 10 smísena s modelovými viry (Sindbis nebo VSV). Po lyofilizaci byl koncentrát s obsahem vody % zahříván způsobem podle EP-A 159 311 po dobu 10 hodin na teplotu 60 °C a potom po dobu 3 h na teplotu 80 °C. Titr viru poklesl z IO5,5 nebo IO6,0 lyofilizaci na IO4,9 nebo 105’5 a dále zpracováním při teplotě 60 °C pod hranicí průkaznosti IO0,5.
Inaktivační kapacita druhého stupně zpracování při teplotě 80 °C byla stanovena v paralelním vzorku. Lyofilizaci byl titr viru opět zredukován z 105’5, popřípadě IO6,0 na 104’9, popřípadě 105,5 a dále při tepelném zpracování pod hranici průkaznosti.
Redukční faktor se vypočte ze dvojnásobné redukce o 5, popřípadě 5,5 log-stupňů, minus 0,6, 20 popřípadě 0,5 log-stupňů, protože přípravek byl během dvoustupňového postupu zpracování podroben pouze jedné lyofilizaci. Redukční faktor tak činí 9,4, popřípadě 10,5.
Prášek byl potom rozpuštěn v médiu, obsahujícím 5% oktylglukosidu a v pětiminutových intervalech byl devětkrát smísen se Sindbis, popřípadě VSV. Po inkubaci (celkem 45 minut při 25 teplotě 25 °C) byl stanoven titr viru. Zpracování s detergentem redukovalo titr viru pod hranici průkaznosti IO0,5. Hodnota kontrolního vzorku bez přídavku detergentu byla 106’9, popřípadě IO6,0. Z toho spočítaný virus-redukční faktor činí nejméně 57,6, popřípadě 49,5. Celkový virusredukční faktor tak činí nejméně 67,0, popřípadě 60,0. Fibrinogenový přípravek, který byl podroben výše uvedenému zpracování teplem a detergentem, je tedy považován za bezpečný 30 vzhledem k viru.
Biologická aktivita fibrinogenu byla stanovena ve sraženině, vyloučené v 8% ethylalkoholu z frakce, obsahující oktylglukosid, zesíťovacím testem fibrin-a-řetězců (T-Seelich, H. Redl Theoretische Grundlagen des Fibrin- klebers v K. Schimpf Fibrinogen, Fibrin und Fibrin35 kleber, F.K. Schattauer Verlag, Stuttgart-New York, 199-208, 1980) a pomocí Tromelastografie (H. Hartet v Trombosid and Bleeding Disorders (N.U. Bang a spol., vyd. (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Acad. Press New York London, 70-76, 1971), s přídavkem srážecího faktoru XIII.
Biologická aktivita zpracovaného fibrinogenu, vztaženo na biologickou aktivitu frakce I podle Cohna, činila 87 %, měřeno podle zesítění, a 56 %, měřeno v trombelastogramu.
Příklad 5
Selektovaná plazma byla frakcionovaná podle Cohna. Frakce III podle Cohna, obsahující antitetanus-toxoid gama-globulin, byla za přítomnosti 15% Tritonu X-100 smísena se Sindbisvirem a inkubována při teplotě 25 °C. Přídavek viru byl prováděn třicetkrát v minutových intervalech. Po celkové době inkubace 30 minut byl titr viru pod hranicí průkaznosti 102’5, 50 popřípadě 101’5. Hodnota kontrolního vzorku bez přídavku detergentu byla 105’7, popřípadě 107’5.
Z toho se vypočte celkový virus-redukční faktor 30 x 3,2 = 96, popřípadě 30 x 6 = 180. Gamaglobulinový přípravek, který byl podroben výše uvedenému zpracování s detergentem, odpovídá celkovému virus-redukčnímu faktoru nejméně 96 a je považován za bezpečný, pokud jde o virus.
-6CZ 285115 B6
Biologická aktivita byla stanovena testem avidity. K tomu účelu byl toxoid tetanu adsorbován na mikrotitrační destičku, pokryt želatinou a promyt. Potom byl testovaný gamaglobulin v mnoha ředěních nanesen na mikrotitrační destičku a neadsorbovaný imunoglobulin byl vymyt. Na tetanový toxoid navázaný gamaglobulin byl stanoven adsorpcí anti-humánního-IgGperoxidázového konjugátu na Fc-část imunoglobulinu a dále barevnou reakcí peroxidázy s diaminobenzidinem a H2O2 a potom měřením extinkce.
Avidita gamaglobulinu pro tetanový toxoid byla zpracováním s detergentem jen málo ovlivněna. Nebyly pozorovány žádné výrazné rozdíly avidity před a po zpracování.
Příklad 6
0,95 ml roztoku, obsahujícího C]-esterázový inhibitor (vyroben podle Vogelaara E. F. a kol., Vox. Sang. 26, 118 až 127, Contributions to the Optimal Use of Human Blood), byl smísen se 20 mg Tritonu X-100 a inkubován při teplotě 25 °C. Pro stanovení virus-inaktivační kapacity byl opakovaně po 5 minutách přidáván VSV-virus (10 μΐ). Po pětinásobném přídavku viru byl titr viru pod hranicí průkaznosti 10°’5. Hodnota kontrolního vzorku bez přídavku detergentu byla 107,5. Z toho byl vypočten virus-redukční faktor nejméně 5 x 7 = 35.
Cj-esterázový inhibitor byl adsorbován na DEAE-Sephadexu a promýván roztokem 8,89 g/1 chloridu sodného tak dlouho, až byl prostý detergentu. Po desorpci inhibitoru roztokem chloridu sodného 59 g/1 byl dialyzován proti pufru, obsahujícímu 1,0 g/1 citrátu sodného a 0,4 g/1 chloridu sodného. K tomuto roztoku byl znovu přidán VSV-virus před tím, než byl lyofilizován. Preparát se potom za sucha zahřívá po dobu 24 hodin při teplotě 72 °C. Během lyofilizace a následného zpracování teplem byl titr viru redukován z 1O7,2 na hodnotu pod hranicí průkaznosti 10°’5. Virus redukční faktor tedy činí nejméně 6,7.
Z virus-redukčních faktorů zpracování detergentem a teplem se vypočte celkový virus-redukční faktor nejméně 41,7. Biologická aktivita inhibitoru nebyla inaktivací VSV-viru téměř ovlivněna a blíží se 100 %.
Claims (5)
1. Krevní produkt, inaktivovaný vůči infekčním agens, s výjimkou albuminu, kde tento krevní produkt odpovídá celkovému virus-redukčnímu faktoru nejméně 40, s biologickou aktivitou nejméně 50 %, vztaženo na aktivitu před provedením inaktivace infekčních agens, připravitelný inaktivačním zpracováním, při kterém se
a) krevní produkt zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 % hmotnostní, výhodně nejméně 5 % hmotnostních detergentu, a potom se zahřívá v pevném stavu při teplotě v rozmezí 50 až 121 °C, nebo se
b) krevní produkt zahřívá v pevném stavu na teplotu v rozmezí 50 až 121 °C a potom se zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 % hmotnostní, výhodně nejméně 5 % hmotnostních, detergentu.
-7CZ 285115 B6
2. Krevní produkt, inaktivovaný vůči infekčním agens, podle nároku 1, připravitelný zpracováním ve vodném roztoku, obsahujícím více než 10 % hmotnostních detergentu, přičemž se zahřívá v pevném stavu.
3. Krevní produkt, inaktivovaný vůči infekčním agens, s výjimkou albuminu, kde tento krevní produkt odpovídá celkovému virus-redukčnímu faktoru nejméně 40, s biologickou aktivitou nejméně 50 %, vztaženo na aktivitu před provedením inaktivace infekčních agens, připravitelný inaktivačním zpracováním, které zahrnuje alespoň dvě inaktivační metody, přičemž nejméně jedna metoda spočívá v tepelném zpracování krevního produktu v pevném a vlhkém stavu s obsahem vody 5 až 70 % hmotnostních a jako nejméně jednou metodou se krevní produkt zpracuje vodným roztokem detergentu, který obsahuje alespoň 2 % hmotnostní, výhodně alespoň 5 % hmotnostních detergentu.
4. Způsob výroby krevního produktu podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se
a) krevní produkt zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 % hmotnostní, výhodně nejméně 5 % hmotnostních detergentu, a potom se zahřívá v pevném stavu při teplotě v rozmezí 50 až 121 °C, nebo se
b) krevní produkt zahřívá v pevném stavu na teplotu v rozmezí 50 až 121 °C a potom se zpracuje ve vodném roztoku, který obsahuje nejméně 2 % hmotnostní, výhodně nejméně 5 % hmotnostních, detergentu.
5. Způsob výroby krevního produktu podle nároku 4, vyznačující se tím, že se krevní produkt zpracuje s horkou párou, přičemž tento krevní produkt v pevném stavu má obsah vody, methanolu nebo ethanolu více než 5 % hmotnostních a méně než 70 % hmotnostních, výhodně méně než 40 % hmotnostních, a zpracovává se v uzavřené nádobě při teplotě v rozmezí 50 až 121 °C.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0123791A AT402891B (de) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ190292A3 CZ190292A3 (en) | 1993-01-13 |
CZ285115B6 true CZ285115B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=3509572
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS921902A CZ285115B6 (cs) | 1991-06-20 | 1992-06-19 | Virově inaktivovaný krevní produkt |
CZ941279A CZ285552B6 (cs) | 1991-06-20 | 1992-06-19 | Způsob stanovení virus-inaktivační kapacity inaktivačního zpracování krevních produktů |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ941279A CZ285552B6 (cs) | 1991-06-20 | 1992-06-19 | Způsob stanovení virus-inaktivační kapacity inaktivačního zpracování krevních produktů |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5614405A (cs) |
EP (2) | EP0882455A1 (cs) |
JP (2) | JP3011819B2 (cs) |
AT (2) | AT402891B (cs) |
AU (1) | AU648414B2 (cs) |
CA (1) | CA2071567C (cs) |
CZ (2) | CZ285115B6 (cs) |
DE (1) | DE59209735D1 (cs) |
DK (1) | DK0519901T3 (cs) |
ES (1) | ES2137178T3 (cs) |
FI (2) | FI98491C (cs) |
HU (2) | HU213470B (cs) |
NO (2) | NO305933B1 (cs) |
SK (1) | SK281412B6 (cs) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
US5629287A (en) * | 1991-01-18 | 1997-05-13 | University College London | Depot formulations |
AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
JP3133338B2 (ja) * | 1992-12-16 | 2001-02-05 | イムノ・アクチエンゲゼルシャフト | ウイルス的に安全な生物学的組成物の調製方法 |
EP0683678B1 (de) | 1993-02-09 | 1998-07-15 | Octapharma Ag | Verfahren zur inaktivierung von viren, die nicht mit lipidhüllen versehen sind |
DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
AT402788B (de) * | 1993-08-03 | 1997-08-25 | Immuno Ag | Virussichere blutgerinnungsfaktor xiii-präparation |
DE4342132C1 (de) * | 1993-12-10 | 1994-11-03 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung virusinaktivierte Vitamin K abhängige Plasmakomponenten sowie Protein C und Protein S enthaltender Mittel durch Membran-Chromatographie |
DE4435485C1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
AT406019B (de) * | 1995-05-08 | 2000-01-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend ein oder mehrere plasmaderivate |
DE19531637A1 (de) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
US6005077A (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-21 | Immuno Aktiengesellschaft | Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation |
ES2241030T3 (es) * | 1996-03-20 | 2005-10-16 | Baxter Aktiengesellschaft | Preparado farmaceutico para el tratamiento de alteraciones de la coagulacion sanguinea. |
US6068838A (en) * | 1996-04-29 | 2000-05-30 | Baxter Aktiengesellschaft | Purified multimerase |
DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
US5837519A (en) * | 1996-11-21 | 1998-11-17 | Bayer Corporation | Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions |
AT405485B (de) | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
AT405739B (de) | 1997-09-19 | 1999-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur reinigung von antithrombin iii |
DE60027695T2 (de) | 1999-02-12 | 2007-04-26 | Baxter Ag | Verfahren zur herstellung von fibrinogen und fibronectin sowie proteinzusammesetzungen, welche damit herstellbar sind |
AT410218B (de) | 1999-08-20 | 2003-03-25 | Baxter Ag | Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben |
FR2806910B1 (fr) * | 2000-04-03 | 2003-01-24 | Dolisos Lab | Procede d'inactivation virale de solutions hydro-alcooliques |
US6635679B2 (en) * | 2001-05-14 | 2003-10-21 | Akzo Nobel N.V. | Methods and compositions for inactivating viruses |
US7753945B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-07-13 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Deployment system for an endoluminal device |
EP2338442B1 (en) | 2003-12-11 | 2013-01-30 | Isto Technologies Inc. | Particulate cartilage system |
US8480757B2 (en) | 2005-08-26 | 2013-07-09 | Zimmer, Inc. | Implants and methods for repair, replacement and treatment of disease |
US8163549B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-04-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Method of obtaining viable small tissue particles and use for tissue repair |
US20080154233A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Apparatus for delivering a biocompatible material to a surgical site and method of using same |
WO2008128075A1 (en) * | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Isto Technologies, Inc. | Compositions and methods for tissue repair |
US7968293B2 (en) | 2007-08-13 | 2011-06-28 | Baxter International Inc. | IVIG modulation of chemokines for treatment of multiple sclerosis, alzheimer's disease, and parkinson's disease |
CN109966488A (zh) | 2012-02-29 | 2019-07-05 | 百深公司 | 周围神经的IgG刺激髓鞘再生 |
US20140178343A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Jian Q. Yao | Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants |
RU2707951C1 (ru) * | 2013-11-15 | 2019-12-02 | Дженентек, Инк. | Способы инактивации вируса с использованием экологичных детергентов |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5714653B2 (cs) * | 1974-06-21 | 1982-03-25 | ||
AT350726B (de) * | 1976-08-30 | 1979-06-11 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
US4250139A (en) * | 1979-02-01 | 1981-02-10 | Collagen Corporation | Microwave sterilization of dry protein |
DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
US4314997A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-09 | Edward Shanbrom | Purification of plasma protein products |
DE3173208D1 (en) * | 1980-10-06 | 1986-01-23 | Edward Shanbrom | Method of reducing undesirable activities of biological and pharmaceutical products |
US4315919A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-16 | Edward Shanbrom | Depyrogenation process |
DE3043857A1 (de) * | 1980-11-21 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii |
DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
US4480029A (en) * | 1981-04-27 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Biological indicators and their use |
US4495278A (en) * | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第7因子含有水溶液の加熱処理方法 |
US4456590B2 (en) * | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
US4481189A (en) * | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
US4379085A (en) * | 1982-05-14 | 1983-04-05 | American National Red Cross | Heat stabilization of plasma proteins |
US4511556A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inactivation of a lipid virus |
JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第8因子の加熱処理法 |
CA1213827A (en) * | 1983-04-29 | 1986-11-12 | Ricardo H. Landaburu | Process for pasteurizing fibronectin |
ATE36457T1 (de) * | 1983-05-02 | 1988-09-15 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen krankheitserregern. |
US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
JPS6054287B2 (ja) * | 1983-10-19 | 1985-11-29 | 株式会社ミドリ十字 | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
US4490361A (en) * | 1983-12-02 | 1984-12-25 | Alpha Therapeutic Corporation | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions |
AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
DE3432083A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung |
JPH0669961B2 (ja) * | 1984-09-25 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
JPH0825902B2 (ja) * | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
US4673733A (en) * | 1985-04-11 | 1987-06-16 | Sudhish Chandra | Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents |
AT391808B (de) * | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
DE3704550A1 (de) * | 1987-02-13 | 1988-08-25 | Behringwerke Ag | Verfahren zur inaktivierung huellhaltiger viren in mittels einer zelle in vitro hergestellten protein-praeparationen |
AU2251288A (en) * | 1987-05-15 | 1988-12-06 | Alan I. Rubinstein | Sequential improved method for treatment of human blood- clotting factor products |
IL86417A (en) * | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
DE3730533A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
AT391809B (de) * | 1988-01-12 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutplasmaprodukten |
FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
ATE85220T1 (de) * | 1988-05-27 | 1993-02-15 | Centre Regional De Transfusion | Verfahren zur herstellung eines hochreinen, virusfreien antihaemophiliefaktors mittels chromatographie. |
AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
AT390801B (de) * | 1988-07-28 | 1990-07-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von lys-plasminogen |
US5156973A (en) * | 1988-11-23 | 1992-10-20 | Edward Shanbrom | Antiviral blood sampling process and apparatus |
DE3843126C3 (de) * | 1988-12-22 | 1994-10-06 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Thrombinkonzentrates |
CA2007545A1 (en) * | 1989-01-13 | 1990-07-13 | Yahiro Uemura | Production method for protein-containing composition |
FR2644476A1 (fr) * | 1989-03-15 | 1990-09-21 | Sainte Agathe Nicolas De | Procede de detection et/ou d'identification de micro-organismes vivants par vibrometrie |
EP0431129B1 (en) * | 1989-06-15 | 1996-05-29 | Rorer International (Overseas) Inc. | Methods for the inactivation of viruses in viral-contaminated pharmaceutical compositions |
IE73210B1 (en) * | 1990-01-24 | 1997-05-07 | Warner Lambert Co | Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained |
US5418130A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
FR2679251B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1993-11-12 | Nord Assoc Essor Transfusion San | Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique. |
FR2681867B1 (fr) * | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
AT398079B (de) * | 1991-11-04 | 1994-09-26 | Immuno Ag | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
ATE203058T1 (de) * | 1992-02-10 | 2001-07-15 | Baxter Int | Verfahren zur testung von blutkonserven auf virale verunreinigung |
US5376633A (en) * | 1992-09-30 | 1994-12-27 | Lezdey; John | Method for deactivating viruses in blood component containers |
FR2841484B1 (fr) * | 2002-06-26 | 2004-09-10 | Boucq De Beaudignies Ghisla Le | Dispositif et procede de filtration de l'air et des gaz avec regeneration des particules captees |
-
1991
- 1991-06-20 AT AT0123791A patent/AT402891B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-15 HU HU9201986A patent/HU213470B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 DK DK92890145T patent/DK0519901T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 AT AT92890145T patent/ATE183396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 ES ES92890145T patent/ES2137178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-16 EP EP98111667A patent/EP0882455A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-16 DE DE59209735T patent/DE59209735D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-16 EP EP92890145A patent/EP0519901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 AU AU18306/92A patent/AU648414B2/en not_active Ceased
- 1992-06-18 CA CA002071567A patent/CA2071567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-18 FI FI922850A patent/FI98491C/fi active IP Right Grant
- 1992-06-19 SK SK1902-92A patent/SK281412B6/sk unknown
- 1992-06-19 JP JP4160948A patent/JP3011819B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 NO NO922420A patent/NO305933B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 CZ CS921902A patent/CZ285115B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 CZ CZ941279A patent/CZ285552B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-10 US US08/258,367 patent/US5614405A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-28 US US08/281,110 patent/US5864016A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00458P patent/HU211545A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-24 FI FI962613A patent/FI105076B/fi active
-
1997
- 1997-09-01 NO NO973996A patent/NO973996D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-09-08 JP JP25419499A patent/JP3512163B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ285115B6 (cs) | Virově inaktivovaný krevní produkt | |
CA1223203A (en) | Protein compositions substantially free from infectious agents | |
US5011695A (en) | Sterilization of blood and its derivatives with vitamins | |
CA1239583A (en) | Method of inactivating reproducible filterable pathogens in blood products as well as a method of producing blood products | |
DK171796B1 (da) | Fremgangsmåde til behandling af et blodstørkningsfaktor VIII koncentrat | |
JPS61275228A (ja) | 治療用タンパク組成物中のビ−ルスの光動的不活性化 | |
US5639730A (en) | Method of producing a virus-safe biological preparation | |
EP0050061A2 (en) | Method of reducing undesirable activities of biological and pharmaceutical products | |
JPH0438730B2 (cs) | ||
Lee et al. | New methods for inactivation of lipid‐enveloped and nonenveloped viruses | |
AU663641B2 (en) | A blood product, a method of producing the same and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment | |
JPS59110627A (ja) | B型及び非a非b型肝炎の危険の無い生物学的生産物 | |
HU217083B (hu) | Vírusinaktivált vérkészítmény | |
Nazari et al. | Virus reduction of human plasma-derived biological medicines | |
WO1998009660A1 (en) | Viral inactivation of biological fluids with biomolecule activity retention | |
JPS59206314A (ja) | 血液製剤中の病原体不活化法 | |
JPS62283933A (ja) | 静注用非化学修飾免疫グロブリンの加熱処理方法 | |
IE55182B1 (en) | Heat treatment of plasma | |
Sofer | Part 3a, Plasma and Plasma Products |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020619 |