NO305933B1 - Virusinaktivert blodprodukt, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav - Google Patents
Virusinaktivert blodprodukt, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO305933B1 NO305933B1 NO922420A NO922420A NO305933B1 NO 305933 B1 NO305933 B1 NO 305933B1 NO 922420 A NO922420 A NO 922420A NO 922420 A NO922420 A NO 922420A NO 305933 B1 NO305933 B1 NO 305933B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- blood product
- virus
- detergent
- inactivation
- treated
- Prior art date
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 71
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 title claims abstract description 46
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 20
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims abstract 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 34
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 10
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 9
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 9
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 8
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 8
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 7
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 7
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 6
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 4
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 description 3
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122601 Esterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002096 anti-tetanic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940105784 coagulation factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 halogen hydrocarbon Chemical class 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- RSVIRMFSJVHWJV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyloctan-1-amine oxide Chemical compound CCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] RSVIRMFSJVHWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N triammonium citrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O YWYZEGXAUVWDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Electric Means (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører et virusinaktivert blodprodukt som angitt i krav 5, samt en fremgangsmåte ved fremstilling av dette, som angitt i krav 1.
Med blodprodukt skal det forstås produkter av humant eller animalsk blod hhv. plasma til terapeutisk, profylaktisk eller diagnostisk bruk. Slike produkter kan inneholde enzymer, proenzymer samt koaguleringsfaktorer, enzymkofak-torer, enzyminhibitor<p.>r, immunglobuliner, albumin, plas-minogen, fibrinogen, fibronektin eller plasma.
Administrasjonen av blodprodukter innebærer en infeksjonsrisiko på grunn av de i giverplasma eventuelt foreliggende infeksjonsfremkallende agenser såsom hepatitt- eller AIDS-virus. Selv om det utelukkende brukes plasma som er testet på at det er fritt for infeksjonsfremkallende agenser, kan det ikke utelukkes en infeksjonsfare hos pasienten på grunn av testmetodens begrensede sensitivitet. Ved fremstilling av blodprodukter er man således tvunget til å inaktivere eventuelt foreliggende infeksjonsfremkallende agenser ved hjelp av forskjellige forholdsregler.
Det foreligger en omfangsrik litteratur vedrørende inaktivering av sykdomskilder i blodprodukter.
De forskjellige fremgangsmåter omfatter:
Oppvarmning av blodproduktene i vandig oppløs-
ning, eventuelt ved tilsetning av virucide substanser,
oppvarmning av blodproduktene i vandig oppløsing
i nærvær av stabilisatorer,
behandling av blodproduktene med organiske opp-løsnigsmidler og/eller detergenter,
oppvarmning av blodproduktene i tørr og i våt
tilstand,
kombinert behandling av blodproduktene med et organisk oppløsningsmiddel/detergent og oppvarm-
ning av blodproduktene i tørr tilstand.
Formålet med alle disse inaktiveringsfremgangsmåter går ut på å oppheve preparasjonenes potensielle infektivitet, men å opprettholde mest mulig deres biologiske aktivitet. Dette mål kunne hittil bare oppnås ved albuminpreparater, nemlig ved oppvarmning av vandige albuminoppløsninger ved en temperatur på 60°C i 10 timer, fordi albumin er vesentlig mer stabil overfor varmepåvirkning enn alle andre blod-proteiner.
Når det gjelder teknikkens stand skal det anføres eksempel-vis følgende publikasjoner: DE-A - 29 16 711 beskriver en fremgangsmåte ved behandling av preparater som inneholder koaguleringsfaktorer i vandig oppløsning under anvendelse av en temperatur på 30 til 100°C, idet det til oppløsningen av koaguleringsfaktorene tilsettes en aminosyre og en mono-, oligosakkarid eller sukkeralkohol.
EP-A2-0 053 338 beskriver en fremgangsmåte ved inaktivering av hepatittvirus i preparater som inneholder faktor IX og X, idet det foretas en oppvarmning av den vandige oppløs-ning av et blodpreparat i nærvær av kalsiumioner og eventuelt en aminosyre og/eller et sakkarid eller en sukkeralkohol ved temperaturer på inntil 100°C.
I EP-A2-0 035 204 beskrives en fremgangsmåte ved inaktivering av vandige proteinoppløsninger som kan inneholde faktor VIII, fibronektin, globulin, fibrinogen og andre proteiner, idet komposisjonen blandes med en polyol og blandingen oppvarmes til en temperatur på 60 til 75°C.
I EP-A2-0 052 827 er det beskrevet en fremgangsmåte ved inaktivering av hepatittvirus i en vandig oppløsning som inneholder faktor II og VII, i nærvær av en chelatdanner og eventuelt en aminosyre og/eller et sakkarid eller en sukkeralkohol.
I US-A-4,379,085 er det beskrevet en fremgangsmåte ved varmeinaktivering av et plasmaprotein, såsom C^-inhibitor eller faktor IX, i en vandig oppløsning i nærvær av kalium-eller ammoniumcitrat.
I EP-A2-0 077 870 er det beskrevet en inaktiveringsfrem-gangsmåte hvor det oppvarmes en vandig oppløsning som inneholder faktor VIII, med aminosyrer, monosakkarider, oligosakkarider, sukkeralkoholer og hydrokarbon- eller hydroksyhydrokarbon-karboksylsyrer med 3 til 10 karbona-tomer til en temperatur på 50 til 80°C.
I PCT-ansøkning WO 83/04371 er det beskrevet en fremgangsmåte ved inaktivering av hepatittvirus, idet det behandles et preparat som inneholder viruset, ved en temperatur på 4 til 40°C med et halogenhydrokarbon, spesielt kloroform.
EP-Bl-0 015 055 beskriver en fremgangsmåte ved behandling av et blodprodukt, idet produktet utsettes i vannfritt tilstand for en mikrobølgebestråling for å inaktivere foreliggende mikroorganismer.
Rosenberg et al. beskriver i en avhandling av XII. Inter-national Congress on Blood Transfusion, Abstracts, "MIR" Publishers, Moscow 1969, pp. 473-475 en fremgangsmåte ved inaktivering av albuminholdige preparater og fibrogen i tørr tilstand ved 10 timers oppvarmning til 60°C.
EP-A2-0 094 611 beskriver en fremgangsmåte ved behandling av en komposisjon som inneholder faktor VIII, i tørr, f.eks. lyofilisert tilstand, under anvendelse av en temperatur på minst 60°C for å inaktivere tilstedeværende hepatittvirus .
Den offentliggjorte PCT-ansøkning WO82/03871 beskriver en fremgangsmåte ved behandling av tilberedelser som inneholder blodkoaguleringsenzymer, idet disse oppvarmes i tørr tilstand for å inaktivere tilstedeværende infeksjonsfremkallende virus; i tørr tilstand defineres denne med mindre enn 5 vekt% (0,05) vann.
Det har vist seg at metoden med tørroppvarmning av lyofilisert faktor III-konsentrat i 10 timer ved 60°C riktignok bevirker en viss virusinaktivering, men ved administrasjon av tørroppvarmede produkter overføres hepatitt- og også AIDS-virus (Eur. J. Epidemiol. 3, 103-118 (1987)). For å øke tørroppvarmningens virkningsgrad, foreslås det i PCT-ansøkningen WO 88/08710 en følge av varmebehandlinger.
Likeledes underkastes ifølge EP-A-0 378 208 proteinholdige komposisjoner en behandling med trialkylfosfat i kombina-sjon med en tørroppvarmningsbehandling.
Fremgangsmåten i EP-B - 0 159 311 går ut på en behandling av blodprodukter i fast, våt tilstand. Det innstilles et innhold av vann, metanol eller etanol på mere enn 0,05 (5 vekt%) og mindre enn 0,70 (70 vekt%) og oppvarmes i en lukket beholder ved en temperatur mellom 50 og 121°C.
I EP-B - 0 050 061 er det beskrevet en fremgangsmåte som omfatter behandlingen av biologiske og farmasøytiske produkter med 0,25 til 10 vekt% av en ikke denaturerende amphifil (detergent). I EP-B - 0131 740 vises imidlertid at behandlingen med en detergent alene med hensyn til virusinaktivering er relativt uvirksom. For en effektiv behandling foreslås det i denne publikasjon en blanding av en detergent og et di- eller trialkylfosfat. Her utgjorde konsentrasjonen av detergenten1% og av oppløsningsmid-delet 0,1 %.
En kombinert behandling med et organisk oppløsnings- middel/detergent og med varme, hvor blodproduktet oppvarmes i tørr tilstand, er likeledes beskrevet i litteraturen (American Journal of Hematology 3_5, 142 (1990)) .
Vi rus inaktive rings f remgangsmåter betegnes idag som virksom-me, når det efter anvendelsen av fremgangsmåten på en blodprodukt-prøve som er blitt blandet med en høy dose av et testvirus (f.eks. tilsvarende en maksimal titer på ca. IO<5>i et koaguleringsfaktor-preparat), ikke lengre kan påvises virus i prøven, og virustiteren således er redusert til under påvisningsgrensen.
Som målestokk for inaktivering er den såkalte reduksjonsfaktor kjent, som beregnes efter en engangs-tilsetning av testvirus fra den dekadiske logaritme av kvotienten fra start- og sluttvirustiter. Fra retningslinjen EC III/8115/89-EN fra Kommission der Europåischen Gemeinschaf-ten er den såkalte total-reduksjonsfaktor kjent. Den beregnes fra summen av reduksjonsfaktorene av enkelte subse-kvente inaktiveringsforholdsregler.
I den moderne medisin er det nødvendig å administrere mange blodprodukter over lang tid - i mange tilfeller også som permanent behandling - i store mengder, også for profy-lakse. Dette fører tvangsmessig til en kumulasjon av infek-sjonsf remkallende partikler og således til en vesentlig øket infeksjonsrisiko, selv ved administrasjon av allerede virusinaktiverte preparater.
Reduksjonsfaktorer må sammenlignes med den såkalte "worst case situation" for en viruskontaminasjon av den totale plasmamengde. Fra tidsskriftet for Allgemeine Medizin 65., 429-433 (1989) er det kjent at det til tross for bearbeid-else av testet og HIV-negativt plasma, er mulig et HIV-innhold på IO<5>ID/ml (infeksjonsfremkallende enheter pr. milliliter) i plasmaderivater. Ved å anta at en pasient i løpet av sitt liv inntar totalt ca. 100 1 av et faktor VI11-preparat, må således en fremgangsmåte ved virusinaktivering av plasmaderivater tillate en virustiterreduk-sjon på minst IO<10>for å unngå en infeksjon av en pasient med AIDS-virus.
Oppfinnelsens oppgave består i å tilveiebringe et virussikkert blodprodukt, unntatt albumin, fra hvilket det kan forventes at overføring av infeksjonsfremkallende agenser er utelukket selv ved administrasjon av store mengder blodprodukt, og som allikevel har en høy biologisk aktivitet.
Denne oppgave løses ifølge oppfinnelsen ved hjelp av et i forhold til infeksjonsfremkallende agenser inaktivert blodprodukt, unntatt albumin, hvilket blodprodukt tilsvarer en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 40, med en biologisk aktivitet på minst 50 % i forhold til aktiviteten før gjen-nomføringen av inaktiveringen av de infeksjonsfremkallende agenser, og som er særpreget ved en inaktiveringsbehandling hvor
a) blodproduktet behandles i en vandig oppløsning som inneholder minst 2 %, fortrinnsvis minst 5 % detergent, og derefter oppvarmes i fast tilstand, eller b) blodproduktet oppvarmes i fast tilstand og behandles derefter i en vandig oppløsning som inneholder minst 2 %, fortrinnsvis minst 5 % detergent, eventuelt hvor
c) inaktiveringen omfatter to eller flere forskjellige inaktiveringsmetoder hvorved minst en metode består av
varmebehandling av blodproduktet i fast og fuktig tilstand med et vanninnhold på fra 0,05 til 0,70.
Oppfinnelsen består fortrinnsvis i et i forhold til infeks-jons f remkallende agenser inaktivert blodprodukt, idet blodproduktet behandles i en vandig oppløsning som inneholder mere enn 10 % detergent, og oppvarmes i fast tilstand. Ved denne utførelsesform angitt i punkt c) ovenfor skal fortrinnsvis minst én metode være behandling med en vandig detergentoppløsning.
Den biologiske aktivitet bestemmes som enzymatisk aktivitet (f.eks. av blodkoaguleringsenzymer og kofaktoren), som avi-ditet (av immunglobuliner) eller som antigen aktivitet - eventuelt ved anvendelse av aktivitets- hhv. antigenmarkør.
Blodproduktet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles av konvensjonelle blodprodukter, idet inaktiveringsbehandlingen gjennomføres under en tidsperiode som er tilstrekkelig til å oppnå en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 40. Denne tidsperiode kan bestemmes eksperimentelt på en blodprodukt-prøve, idet det under behandlingen tilsettes gjentatte ganger bestemte mengder testvirus, idet hver gjentagelse foretas først når virustiteren er sunket til en bestemt verdi, fortrinnsvis under påvisningsgrensen. Total-virus-reduksjonsfaktoren fremkommer av summen av de enkelte re-duksj onsfaktorer.
Når det således under en behandling for virusinaktivering tilsettes testvirus i utvalgte tidsintervaller gjentatte ganger til et biologisk produkt, kan det efter bestemmelse av start- og sluttvirustiter multipliseres den dekadiske logaritme av virustiter-forholdene med antallet av inter-vallene, og reduksjonsfaktorene adderes til en total-virus-reduksjonsfaktor. Denne beregning forutsetter at virus-titerreduksjonen efter den siste testvirustilsetning ikke er større enn den forutgående titerreduksjon, noe som også har vist seg.
Som test-virus kan f.eks. AIDS-virus eller Sindbis-virus (som modellvirus for hepatitt-virus) være aktuelt.
Oppfinnelsen beror på den erkjennelse at en behandling med "Tween" eller detergent ifølge teknikkens stand, som foretas ved detergent-konsentrasjoner under 10 %, ikke fører til noe tilfredsstillende resultat, når blodproduktet ikke underkastes noen ytterligere metode for virusinaktivering. Dette kan føres tilbake til en beskyttelseseffekt av pro teiner for virus mot inaktiverende agenser, f.eks. detergenter. Denne beskyttelseseffekt kan imidlertid fjernes ved en høyere "Tween-" hhv. detergentkonsentrasjon, uten at proteinenes biologiske aktivitet blir påvirket vesentlig. En slik fremgangsmåte muliggjør å gi avkall på tilsetningen av ytterligere substanser, såsom f.eks. oppløsningsmidler hvis toksiske virkning er kjent.
Det har vist seg som fordelaktig å gjennomføre behandlingen med "Tween" hhv. detergenten ved en konsentrasjon på mere enn 10 % og mindre enn 25 % masse, i løpet av mellom 1 min. og 30 min., spesielt ved en pH-verdi mellom 5,5 og 8, ved temperaturer mellom 0°C og 56°C, fortrinnsvis mellom 15°C og 37°C og eventuelt ved en elektrisk ledningsevne på 7 til 20 mS.
En foretrukket fremgangsmåte ved fremstilling av inakti-verte blodprodukter ifølge oppfinnelsen består i at blodproduktet før eller efter behandlingen med den vandige detergentoppløsning behandles med varm damp, idet blodproduktet innstilles i fast tilstand på et innhold av vann, metanol eller etanol på mere enn 0,05 (5 % masse) og mindre enn 0,70 (70 % masse), fortrinnsvis mindre enn 0,40 (40 % masse), og behandles i en lukket beholder ved en temperatur på mellom 50 og 121°C.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av de efter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Fra humanplasma ble det fremstilt en kryopresipitatoppløs-ning, inneholdende koaguleringsfaktor VIII efter en fremgangsmåte beskrevet i AT-B 391 808. Oppløsningen ble innstilt på 8 % "Tween 80" og blandet med en HIV-1 virussuspensjon 7 ganger i 2 min. intervaller. Efter en inkuba- sjonstid på 14 min. ved 25°C ble viruset sentrifugert og titeren bestemt. Kontrollverdien av satsen uten "Tween"-tilsetning var på IO<5,1>. Virustiteren efter "Tween"-behandlingen lå under påvisningsgrensen på IO<0,5>og kunne på grunn av den negative test av reversen transkriptase betegnes med 0. Dette gav en virus-reduksjonsfaktor på 7 x 5,1 = 35,7.
Oppløsningen som var fri for "Tween", ble igjen blandet med HIV-1 virussuspensjon, lyofilisert og oppvarmet med et vanninnhold på 8 % i 10 timer ved 60°C ifølge fremgangsmåten som angitt i EP-A-0 159 311. Virustiteren ble senket fra IO<6>'<2>til 0.
Begge inaktiveringstrinn gav således en total-virus-reduksjonsfaktor på 41,9. Således er det påvist at en faktor VIII-preparasjon som under de ovenfor angitte betingelser underkastes detergent- og varmebehandlingen, tilsvarer en total-virus-reduksjonsfaktor på 41,9 og må ansees som virussikker.
Bestemmelsen av restaktiviteten av faktor VIII ble gjen-nomført ved hjelp av tromboplastin-dannelsestest (2-trinn-test).
Faktor Vlll-restaktiviteten ble beregnet ved dannelse av kvotienten fra faktor VIII-aktiviteten av den oppvarmede prøve og faktor VIII-aktiviteten av utgangsmaterialet før "Tween"-behandlingen, og utgjorde 80 %.
Eksempel 2
Et preparat som inneholder koaguleringsfaktorene II, IX og X (partial protrombinkompleks, PPK) ble dannet efter den i Vox. Sang. 33, 37-50 (1977) beskrevne metode fra humanplasma ved adsorpsjon på DEAE-Sephadex i, vaskning av ione-utbytteren og eluering av komplekset.
PPK ble i en 22 % Tween 80-holdig oppløsning blandet med HIV-l virus og inkubert ved 25°C. Virussuspensjonen ble tilsatt 15 ganger i 20 sek. intervaller. Virustiteren i kontrollen uten Tween-tilsetning var på IO<5>'<7>. Derav beregnes en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 15 x 5,2 = 78. Et PPK-preparat som underkastes den ovenfor angitte "Tween"-behandling, tilsvarer således en total-virus-reduksjonsfaktor på 78 og må betraktes som virussikker.
Aktiviteten av koaguleringsfaktorene ble bestemt på eksem-pelet for faktor I over tilsetningen av prøven som skal testes, til et faktor IX-mangelplasma og bestemmelsen av den aktiverte partiale tromboplastintid (1-trinn-test), og den ble neppe påvirket av behandlingen med "Tween". For-holdet mellom aktiviteten av den behandlede prøve og aktiviteten av faktor IX i ubehandlet PPK lå tilærmet på 100 %.
Eksempel 3
Det i eksempel 2 beskreven PPK-preparat ble inkubert med 12 % dimetyloktylamin-N-oksyd i nærvær av modellvirus (Sindbis hhv. vesikulært stomatitt virus = VSV) ved 25°C. Tilsetningen av virussuspensjon ble foretatt 10 ganger i 5 min. intervaller. Efter behandlingen med detergent lå virustiteren under påvisningsgrensen på IO<1>'<5>. Kontrollverdiene uten detergenttilsetning lå ved 10<6,4>hhv. IO<6,1>. Derav beregnes en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 10 x 4,9 = 49 hhv. 10 x 4,6 = 46.
Den biologiske aktivitet ble neppe påvirket av detergent-behandlingen og utgjorde tilnærmet 100 %.
Eksempel 4
Plasma ble efter "Cohn" fraksjonert, og COHN I-fraksjonen som inneholder fibrinogen ble blandet med modellvirus
(Sindbis hhv. VSV). Efter lyofilisasjon ble konsentratet med et vanninnhold på 8 % oppvarmet efter fremgangsmåten ifølge ET-A-0 159 311 i 10 timer ved 60°C og derefter i3timer ved 80°C. Virustiteren ble fra IO<5,5>hhv. IO<6>senket ved lyof ilisasjon til IO<4,9>hhv. IO5,<5>og dessuten på grunn av behandlingen ved 60°C til under påvisningsgrensen påIO<0>'<5>.
Inaktiveringskapasiteten i det andre behandlingstrinn ved 80°C ble bestemt i parallellsatsen: På grunn av lyofilisa-sjonen ble virustiteren igjen redusert fra IO<5,5>hhv. IO<6,0>til IO<4,9>hhv. IO5,<5>, og i den videre følge på grunn av behandlingen ved 80°C til under påvisningsgrensen.
Reduksjonsfaktoren beregner seg fra to ganger reduksjon med 5 hhv. 5,5 log-trinn minus 0,6 hhv. 0,5 log-trinn, da fibrinogen-preparasjonen under totrinns behandlingsfremgangs-måten ble underkastet bare en eneste lyofilisasjon.
Reduksjonsfaktoren var således 9,4 hhv. 10,5.
Pulveret ble derefter oppløst i et 5 % oktylglukosid-holdig medium og blandet i intervaller på 5 min. 9 ganger med "Sindbis" hhv. VSV. Efter inkubasjon (totalt 45 min. ved 25°C) ble virustiteren bestemt. Behandlingen med detergent reduserte virustiteren til en verdi på under påvisningsgrensen på IO<0,5>. Kont roi lverdien av en sats uten detergenttilsetning var IO<6>'<9>hhv. IO<6,0>. Derav beregnet en virus-reduksjonsfaktor på minst 57,6 hhv. 49,5. Total-virus-reduksjonsfaktoren var således minst 67,0 hhv. 60,0. En fibrinogen-preparasjon som underkastes varme- og detergent behandl ingen under de ovenfor angitte betingelser, tilsvarer en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 60,0 og må betraktes som virussikker.
Fibrinogenets biologiske aktivitet ble bestemt i det med 8 % etylalkohol utfelte bunnfall fra den oktylglukosidholdige fraksjon med en fornetningstest av fibrin-a-kjedene (T.Seelich, H. Redl "Theoretisene Grundlagen des Fibrin-klebers" i K. Schimpf "Fibrinogen, Fibrin und Fibrin-kleber", F.K. Schattauer Verlag, Stuttgart-New York, 199-208, 1980) og ved hjelp av trombelastografi (H. Hartert i "Thrombosis and Bleeding Disorders", (N.U. Bang et al., eds.) Georg Thieme Verlag Stuttgart, Acad. Press New York London, 70-76, 1971), hver ved tilsetning av koaguleringsfaktor XIII.
Den biologiske aktivitet av det behandlede fibrinogen i forhold til den biologiske aktivitet av COHN I-fraksjonen, var 87 % målt på fornetningen og 56 % målt i trombelasto-grammet.
Eksempel 5
Selektert plasma ble fraksjoner efter "Cohn". COHN III-fraksjonen, inneholdende anti-tetanus-toxoid-gamma-glubu-lin, ble blandet i nærvær av 15 % "Triton X-100" med HIV-1 hhv. "Sindbis"-virus og inkubert ved 25°C. Virustilset-ningen ble foretatt 30 ganger i minutt-avstander. Efter inkubasjonstiden på totalt 3 0 min., lå virustiteren under påvisningsgrensen påIO2,5hhv. IO<1,5>. Satsens kontrollverdi uten detergent tilsetning var på IO<5,7>hhv. IO<7,5>. Derav beregnes en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 30 x 3,2 = 96 hhv. 30 x 6 - 180. En gamma-globulin-preparasjon som underkastes den ovenfor angitte detergentbehandling, tilsvarer en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 96 og må anses som virussikker.
Den biologiske aktivitet ble bestemt med en aviditets-test. Til dette ble en tetanus-toxoid adsorbert på en mikrotiter-plate, tildekket med gelatin og vasket. Derefter ble gamma-globulinet som skal testes, påført i flere fortynninger på de preparerte mikrotiterplater, og ikke adsorbert immun-globulin ble vasket bort. Gamma-globulinet som er bundet til tetanus-toxoidet, ble bestemt ved adsorpsjon av et anti human-IgG-peroksidase konjugat på Fc-delen av immunglobuli-net og dessuten ved farvereaksjon av peroksidasen med dia-minobenzidin og H202og derefter ekstinksjonsmåling.
Aviditeten av gamma-globulinet for tetanus-toxoidet ble neppe påvirket av behandlingen med detergent. Det ble ikke iakttatt noen siginfikante aviditets-forskjeller før og efter behandlingen.
Eksempel 6
0,95 ml av en oppløsning inneholdende C-L-esterase-inhibitor (fremstilt efter Vogelaar E F et al (1973) Vox Sang 26, 118-127 "Contributions to the Optimal Use of Human Blood") ble blandet med 20 mg "Triton X-100" og inkubert ved 25°C. For bestemmelse av virusinaktiveringskapasiteten ble det tilsatt VSV-virus (10fil) gjentatte ganger med 2 min. av-stand. Efter 5-gangers virustilsetning lå virustiteren under påvisningsgrensen på IO<0,5>. Kont roi lverdien av satsen uten detergenttilsetning var på IO<7,5>. Derav beregnes en virus-reduksjonsfaktor på minst 5 x 7 = 35.
C-L-esterase-inhibitoren ble adsorbert på DEAE-Sephadex og vasket med 8,89 g/l NaCl-oppløsning til den er fri for detergent. Efter inhibitorens desorpsjon med 59 g/l NaCl-oppløsning ble det dialysert mot en buffer som inneholder 1,0 g/l natriumcitrat og 0,4 g/l NaCl (pH 6,8). Til denne oppløsning ble det tilsatt på nytt VSV-virus før den ble lyofilisert. Preparatet ble tørt oppvarmet i 24 timer ved 72°C. Under lyofiliseringen og den påfølgende varmebehandling ble virustiteren redusert fraIO<7,2>til under påvisningsgrensen på 10<0,5.>Virus-reduksjonsfaktoren utgjorde således minst 6,7.
Fra virus-reduksjonsfaktorene av detergent- og varmebehandlingen beregnes en total-virus-reduksjonsfaktor på minst 41,7. Inhibitorens biologiske aktivitet ble neppe påvirket
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et i forhold til infeksjonsdyktige agenser inaktivert blodprodukt unntatt albumin med en total virusreduksjonsfaktor på minst 40, hvorved den biologiske aktivitet, i forhold til aktiviteten før gjennomføring av inaktiveringen av de infeksjonsdyktige agenser, er minst 50%
karakterisert vedat a) blodproduktet behandles i en vandig oppløsning som inneholder minst 2%, fortrinnsvis minst 5% detergens, og deretter blir varmet opp i fast tilstand, eller b) blodproduktet oppvarmes i fast tilstand og behandles deretter i vandig oppløsning som inneholder minst 2%, fortrinnsvis 5% detergens, eventuelt hvor c) inaktiveringen omfatter to eller flere forskjellige inaktiveringsmetoder hvorved minst en metode består av varmebehandling av blodproduktet i fast og fuktig tilstand med et vanninnhold på fra 0,05 til 0,70.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av et i forhold til infeksjonsdyktige agenser inaktivert blodprodukt unntatt albumin med en total virusreduksjonsfaktor på minst 40, hvorved den biologiske aktivitet, i forhold til aktiviteten av før gjennomføring av inaktiveringen av de infeksjonsdyktige agenser, er minst 50%,karakterisert vedat blodproduktet behandles i vandig oppløsning som inneholder mer enn 10% detergens, og eventuelt oppvarmes i fast tilstand.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter minst et trinn hvor blodproduktet blir behandlet med en , minst 2%-ig, fortrinnsvis 5%-ig vandig detergensoppløsning.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3,karakterisert vedat blodproduktet behandles med varm damp, hvorved blodproduktet i fast tilstand blir innstilt til et innhold av vann, metanol eller etanol på mer enn 0,05 (5% masse), og blir behandlet i en lukket beholder ved en temperatur i området fra 50 til 121°C.
5. Blodprodukt, unntatt albumin som er inaktivert i forhold til infeksjonsdyktige agenser,karakterisert vedat det er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvilket blodprodukt er fritt for toksiske oppløsnings-midler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0123791A AT402891B (de) | 1991-06-20 | 1991-06-20 | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO922420D0 NO922420D0 (no) | 1992-06-19 |
| NO922420L NO922420L (no) | 1992-12-21 |
| NO305933B1 true NO305933B1 (no) | 1999-08-23 |
Family
ID=3509572
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO922420A NO305933B1 (no) | 1991-06-20 | 1992-06-19 | Virusinaktivert blodprodukt, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav |
| NO973996A NO973996D0 (no) | 1991-06-20 | 1997-09-01 | Fremgangsmåte ved bestemmelse av virusinaktivering |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO973996A NO973996D0 (no) | 1991-06-20 | 1997-09-01 | Fremgangsmåte ved bestemmelse av virusinaktivering |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5614405A (no) |
| EP (2) | EP0519901B1 (no) |
| JP (2) | JP3011819B2 (no) |
| AT (2) | AT402891B (no) |
| AU (1) | AU648414B2 (no) |
| CA (1) | CA2071567C (no) |
| CZ (2) | CZ285552B6 (no) |
| DE (1) | DE59209735D1 (no) |
| DK (1) | DK0519901T3 (no) |
| ES (1) | ES2137178T3 (no) |
| FI (2) | FI98491C (no) |
| HU (2) | HU213470B (no) |
| NO (2) | NO305933B1 (no) |
| SK (1) | SK281412B6 (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5629287A (en) * | 1991-01-18 | 1997-05-13 | University College London | Depot formulations |
| US5610148A (en) * | 1991-01-18 | 1997-03-11 | University College London | Macroscopically oriented cell adhesion protein for wound treatment |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
| AU6653094A (en) * | 1992-12-16 | 1994-07-04 | Immuno Aktiengesellschaft | Process for preparing a virus-safe biological composition |
| JPH08506498A (ja) | 1993-02-09 | 1996-07-16 | オクタファルマ・アクチエンゲセルシャフト | 非脂質被覆ウイルスの失活方法 |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| AT402788B (de) * | 1993-08-03 | 1997-08-25 | Immuno Ag | Virussichere blutgerinnungsfaktor xiii-präparation |
| DE4342132C1 (de) | 1993-12-10 | 1994-11-03 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung virusinaktivierte Vitamin K abhängige Plasmakomponenten sowie Protein C und Protein S enthaltender Mittel durch Membran-Chromatographie |
| DE4435485C1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-03-21 | Immuno Ag | Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor |
| AT406019B (de) * | 1995-05-08 | 2000-01-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend ein oder mehrere plasmaderivate |
| DE19531637A1 (de) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
| US6005077A (en) * | 1995-11-10 | 1999-12-21 | Immuno Aktiengesellschaft | Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation |
| ATE296109T1 (de) * | 1996-03-20 | 2005-06-15 | Baxter Ag | Pharmazeutisches präparat zur behandlung von blutgerinnungsstörungen |
| US6068838A (en) * | 1996-04-29 | 2000-05-30 | Baxter Aktiengesellschaft | Purified multimerase |
| DE19617369A1 (de) * | 1996-04-30 | 1997-11-06 | Immuno Ag | Lagerstabile Fibrinogen-Präparate |
| US5837519A (en) * | 1996-11-21 | 1998-11-17 | Bayer Corporation | Dry-heat viral inactivation under controlled moisture conditions |
| AT405485B (de) | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| AT406120B (de) | 1997-08-28 | 2000-02-25 | Immuno Ag | Gewebekleber |
| AT405739B (de) | 1997-09-19 | 1999-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur reinigung von antithrombin iii |
| ES2263451T3 (es) * | 1999-02-12 | 2006-12-16 | Baxter Aktiengesellschaft | Metodo para producir un preparado basado en fibrinogeno y fibronectina, asi como composiciones proteinicas que se pueden obtener segun este metodo. |
| AT410218B (de) | 1999-08-20 | 2003-03-25 | Baxter Ag | Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben |
| FR2806910B1 (fr) * | 2000-04-03 | 2003-01-24 | Dolisos Lab | Procede d'inactivation virale de solutions hydro-alcooliques |
| US6635679B2 (en) * | 2001-05-14 | 2003-10-21 | Akzo Nobel N.V. | Methods and compositions for inactivating viruses |
| US7753945B2 (en) * | 2003-01-17 | 2010-07-13 | Gore Enterprise Holdings, Inc. | Deployment system for an endoluminal device |
| ES2403357T3 (es) | 2003-12-11 | 2013-05-17 | Isto Technologies Inc. | Sistema de cartílago particulado |
| JP5292533B2 (ja) | 2005-08-26 | 2013-09-18 | ジンマー・インコーポレイテッド | インプラントおよび関節疾患の治療、置換および治療方法 |
| US20080154233A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Apparatus for delivering a biocompatible material to a surgical site and method of using same |
| US8163549B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-04-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Method of obtaining viable small tissue particles and use for tissue repair |
| WO2008128075A1 (en) | 2007-04-12 | 2008-10-23 | Isto Technologies, Inc. | Compositions and methods for tissue repair |
| JP5555626B2 (ja) | 2007-08-13 | 2014-07-23 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病を処置するためのケモカインのｉｖｉｇ調節 |
| KR102673154B1 (ko) | 2012-02-29 | 2024-06-05 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 말초 신경의 IgG 자극된 재수초화 |
| US20140178343A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Jian Q. Yao | Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants |
| KR102238133B1 (ko) * | 2013-11-15 | 2021-04-09 | 제넨테크, 인크. | 환경-친화적 세제를 사용한 바이러스 불활성화 방법 |
Family Cites Families (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5714653B2 (no) * | 1974-06-21 | 1982-03-25 | ||
| AT350726B (de) * | 1976-08-30 | 1979-06-11 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
| US4250139A (en) * | 1979-02-01 | 1981-02-10 | Collagen Corporation | Microwave sterilization of dry protein |
| DE2916711A1 (de) * | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0035204B2 (en) * | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
| US4314997A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-09 | Edward Shanbrom | Purification of plasma protein products |
| US4315919A (en) * | 1980-10-06 | 1982-02-16 | Edward Shanbrom | Depyrogenation process |
| DE3173208D1 (en) * | 1980-10-06 | 1986-01-23 | Edward Shanbrom | Method of reducing undesirable activities of biological and pharmaceutical products |
| DE3043857A1 (de) * | 1980-11-21 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii |
| DE3045153A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-07-08 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x |
| US4495278A (en) * | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
| US4480029A (en) * | 1981-04-27 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Biological indicators and their use |
| JPS5874617A (ja) * | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法 |
| US4456590B2 (en) * | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
| US4481189A (en) * | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
| US4379085A (en) * | 1982-05-14 | 1983-04-05 | American National Red Cross | Heat stabilization of plasma proteins |
| US4511556A (en) * | 1982-06-10 | 1985-04-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inactivation of a lipid virus |
| JPS59134730A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第８因子の加熱処理法 |
| CA1213827A (en) * | 1983-04-29 | 1986-11-12 | Ricardo H. Landaburu | Process for pasteurizing fibronectin |
| DE3473407D1 (en) * | 1983-05-02 | 1988-09-22 | Immuno Ag | Method of inactivating pathogens |
| US4540573A (en) * | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
| JPS6054287B2 (ja) * | 1983-10-19 | 1985-11-29 | 株式会社ミドリ十字 | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
| US4490361A (en) * | 1983-12-02 | 1984-12-25 | Alpha Therapeutic Corporation | Virus inactivating heat treatment of plasma fractions |
| AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
| DE3432083A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH0669961B2 (ja) * | 1984-09-25 | 1994-09-07 | 株式会社ミドリ十字 | 免疫グロブリンの加熱処理方法 |
| JPH0825902B2 (ja) * | 1985-02-21 | 1996-03-13 | 株式会社ミドリ十字 | γ−グロブリンの加熱処理方法 |
| US4673733A (en) * | 1985-04-11 | 1987-06-16 | Sudhish Chandra | Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents |
| AT391808B (de) * | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
| DE3704550A1 (de) * | 1987-02-13 | 1988-08-25 | Behringwerke Ag | Verfahren zur inaktivierung huellhaltiger viren in mittels einer zelle in vitro hergestellten protein-praeparationen |
| AU2251288A (en) * | 1987-05-15 | 1988-12-06 | Alan I. Rubinstein | Sequential improved method for treatment of human blood- clotting factor products |
| IL86417A (en) * | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
| DE3730533A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
| AT391809B (de) * | 1988-01-12 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutplasmaprodukten |
| FR2630115B1 (fr) * | 1988-04-14 | 1994-10-28 | Merieux Inst | Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue |
| DE3878227D1 (de) * | 1988-05-27 | 1993-03-18 | Centre Regional De Transfusion | Verfahren zur herstellung eines hochreinen, virusfreien antihaemophiliefaktors mittels chromatographie. |
| AT397203B (de) * | 1988-05-31 | 1994-02-25 | Immuno Ag | Gewebeklebstoff |
| AT390801B (de) * | 1988-07-28 | 1990-07-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von lys-plasminogen |
| US5156973A (en) * | 1988-11-23 | 1992-10-20 | Edward Shanbrom | Antiviral blood sampling process and apparatus |
| DE3843126C3 (de) * | 1988-12-22 | 1994-10-06 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Thrombinkonzentrates |
| DE69011136T3 (de) * | 1989-01-13 | 2003-10-23 | Mitsubishi Pharma Corp | Verfahren zur Herstellung einer Protein enthaltenden Zusammensetzung. |
| FR2644476A1 (fr) * | 1989-03-15 | 1990-09-21 | Sainte Agathe Nicolas De | Procede de detection et/ou d'identification de micro-organismes vivants par vibrometrie |
| DE69027187T2 (de) * | 1989-06-15 | 1996-10-31 | Rorer Int Overseas | Verfahren zur inaktivierung von viren in mit viren verunreinigten pharmazeutischen zusammensetzungen |
| IE73210B1 (en) * | 1990-01-24 | 1997-05-07 | Warner Lambert Co | Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained |
| US5418130A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
| AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
| FR2679251B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1993-11-12 | Nord Assoc Essor Transfusion San | Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique. |
| FR2681867B1 (fr) * | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
| AT398079B (de) * | 1991-11-04 | 1994-09-26 | Immuno Ag | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0587832B1 (en) * | 1992-02-10 | 2001-07-11 | Baxter International Inc. | Method for testing blood units for viral contamination |
| US5376633A (en) * | 1992-09-30 | 1994-12-27 | Lezdey; John | Method for deactivating viruses in blood component containers |
| FR2841484B1 (fr) * | 2002-06-26 | 2004-09-10 | Boucq De Beaudignies Ghisla Le | Dispositif et procede de filtration de l'air et des gaz avec regeneration des particules captees |
-
1991
- 1991-06-20 AT AT0123791A patent/AT402891B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-15 HU HU9201986A patent/HU213470B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 DK DK92890145T patent/DK0519901T3/da not_active Application Discontinuation
- 1992-06-16 EP EP92890145A patent/EP0519901B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-16 DE DE59209735T patent/DE59209735D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-16 EP EP98111667A patent/EP0882455A1/de not_active Withdrawn
- 1992-06-16 AT AT92890145T patent/ATE183396T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-16 ES ES92890145T patent/ES2137178T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 AU AU18306/92A patent/AU648414B2/en not_active Ceased
- 1992-06-18 CA CA002071567A patent/CA2071567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-18 FI FI922850A patent/FI98491C/fi active IP Right Grant
- 1992-06-19 CZ CZ941279A patent/CZ285552B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 SK SK1902-92A patent/SK281412B6/sk unknown
- 1992-06-19 NO NO922420A patent/NO305933B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 JP JP4160948A patent/JP3011819B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-19 CZ CS921902A patent/CZ285115B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-10 US US08/258,367 patent/US5614405A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-28 US US08/281,110 patent/US5864016A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00458P patent/HU211545A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-24 FI FI962613A patent/FI105076B/fi active
-
1997
- 1997-09-01 NO NO973996A patent/NO973996D0/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-09-08 JP JP25419499A patent/JP3512163B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO305933B1 (no) | Virusinaktivert blodprodukt, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav | |
| DK171796B1 (da) | Fremgangsmåde til behandling af et blodstørkningsfaktor VIII koncentrat | |
| US4640834A (en) | Method of inactivating reproducible filterable pathogens in blood products as well as a method of producing blood products | |
| CA1223203A (en) | Protein compositions substantially free from infectious agents | |
| US4687664A (en) | Method of inactivating reproducible pathogens | |
| JPS61275228A (ja) | 治療用タンパク組成物中のビ−ルスの光動的不活性化 | |
| JP2002275090A (ja) | 安定化蛋白質調製物およびその調製方法 | |
| JPH04501429A (ja) | ウイルスで汚染された薬理組成物中のウイルスの不活性化方法 | |
| HRP931496A2 (en) | Process for the preparation of biological preparations not containing (active) viruses | |
| JPH0438730B2 (no) | ||
| JPS59134730A (ja) | 血液凝固第８因子の加熱処理法 | |
| JPS6281327A (ja) | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 | |
| JPS6054287B2 (ja) | 血漿蛋白の加熱処理方法 | |
| JP4629831B2 (ja) | ウィルスの不活化方法 | |
| AU663641B2 (en) | A blood product, a method of producing the same and a method of determining the virus inactivation capacity of an inactivation treatment | |
| JPS59110627A (ja) | Ｂ型及び非ａ非ｂ型肝炎の危険の無い生物学的生産物 | |
| HUT70476A (en) | Process for defining virus-inactivating capacity | |
| JPS6210019A (ja) | 人血液凝固第９因子含有製剤の加熱処理方法 | |
| Wickerhauser et al. | Heat stability of lyophilized C1 inactivator concentrates | |
| Hoppe | Hepatitis safety of a new prothrombin complex preparation, sterilized according to the method of LoGrippo: Results of a prospective clinical trial | |
| IE55182B1 (en) | Heat treatment of plasma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2003 |